BRPI0613567A2 - composição farmacêutica, comprimido farmacêutico ou prensado ou prensado direto, forma de dosagem sólida, processo para preparação de um comprimido prensado direto - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPRIMIDO FARMACêUTICO OU PRENSADO OU PRENSADO DIRETO, FORMA DE DOSAGEM SóLIDA, PROCESSO PARA PREPARAçãO DE UM COMPRIMIDO PRENSADO DIRETO. A presente invenção refere-se a um inibidor de dipeptidilpeptidase-IV (aqui referido como DPP-IV) que pode ser 98,5-100% puro o qual é um fármaco de dose alta capaz de ser diretamente prensado com uma glitazona e excipientes específicos em formas de dosagem em forma sólida, tais como comprimidos e cápsulas tendo dureza desejada, habilidade de desintegração e características de dissolução aceitáveis. DPP-IV não é inerentemente compressível e então apresenta problemas de formulação. Excipientes usados na formulação aumentam as propriedades de fluxo e compactação do fármaco e mistura de formação de comprimido. Fluxo ótimo contribui para enchimento do molde uniforme e controle de peso. O ligante usado assegura propriedades coesivas suficientes que permitem que o DPP-IV seja prensado usando o método de compressão direta. Os comprimidos produzidos provêem um perfil de dissolução in vitro aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA, COMPRIMIDO FARMACÊUTICO OU PRENSADOOU PRENSADO DIRETO, FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA, PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO PRENSADO DIRETO".

A presente invenção refere-se a comprimidos, especialmentecomprimidos formados através de compressão direta de um composto inibi-dor de dipeptidilpeptidase IV (DDP-IV) e uma glitazona, um processo parasua preparação, a novas formulações farmacêuticas e novos pós de forma-ção de comprimido compreendendo inibidor de DPP-IV e formulações deglitazona capazes de ser diretamente prensados em comprimidos. A inven-ção refere-se ainda a um processo para a preparação dos comprimidos atra-vés de mistura do ingrediente ativo e excipientes específicos em novas for-mulações e então diretamente comprimindo as formulações em comprimidosde compressão direta.

Os compostos inibidores de DPP-IV preferidos aos quais a pre-sente invenção é principalmente direcionada são descritos abaixo:

No presente contexto, um "inibidor de DPP-IV" pretende tambémcompreender seus metabólitos ativos e pró-fármacos, tais como metabólitosativos e pró-fármacos de inibidores de DPP-IV. Um "metabólito" é um deri-vado ativo de um inibidor de DPP-IV produzido quando o inibidor de DPP-IVé metabolizado. Um "pró-fármaco" é um composto que é ou metabolizadopara um inibidor de DPP-IV ou é metabolizado para o(s) mesmo(s) metabóli-to(s) que um inibidor de DPP-IV.

Inibidores de DPP-IV são conhecidos na técnica. Por exemplo,inibidores de DPP-IV são, em cada caso, genérica e especificamente descri-tos, por exemplo, no WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO9938501, WO 9946272, WO 9967278 e W09967279.

Inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedidos depatente que seguem: WO 02053548 especialmente compostos 1001 a 1293e exemplos 1 a 24, WO 02067918 especialmente compostos 1000 a 1278 e2001 a 2159, WO 02066627 especialmente os Exemplos descritos, WO02/068420 especialmente todos os compostos especificamente listados nosExemplos I a LXIII e os análogos correspondentes descritos, os compostosainda mais preferidos são 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos na tabelainformando a IC50, WO 02083128 especialmente exemplos 1 a 13, US2003096846 especialmente os compostos especificamente descritos, WO2004/037181 especialmente exemplos 1 a 33 e compostos das reivindica-ções 3 a 5, WO 0168603 especialmente compostos dos Exemplos 1 a 109,EP 1258480 especialmente compostos dos Exemplos 1 a 60, WO 0181337especialmente exemplos 1 a 118, WO 02083109 especialmente exemplos1A a 1D, WO 030003250 especialmente compostos dos Exemplos 1 a 166,com mais preferência 1 a 8, WO 03035067 especialmente os compostosdescritos nos Exemplos, WO 03/035057 especialmente os compostos des-critos nos Exemplos, US2003216450 especialmente exemplos 1 a 450, WO99/46272 especialmente compostos das reivindicações 12, 14, 15 e 17, WO0197808 especialmente compostos da reivindicação 2, WO 03002553 espe-cialmente compostos dos Exemplos 1 a 33, WO 01/34594 especialmente oscompostos descritos nos Exemplos 1 a 4, WO 02051836 especialmente e-xemplos 1 a 712, EP1245568 especialmente exemplos 1 a 7, EP1258476especialmente exemplos 1 a 32, US 2003087950 especialmente os Exem-pios descritos, WO 02/076450 especialmente exemplos 1 a 128, WO03000180 especialmente exemplos 1 a 162, WO 03000181 especialmenteexemplos 1 a 66, WO 03004498 especialmente exemplos 1 a 33, WO0302942 especialmente exemplos 1 a 68, US 6482844 especialmente osExemplos descritos, WO 0155105 especialmente os compostos listados nosExemplos 1 e 2, WO 0202560 especialmente exemplos 1 a 166, WO03004496 especialmente exemplos 1 a 103, WO 03/024965 especialmenteexemplos 1 a 54, WO 0303727 especialmente exemplos 1 a 209, WO0368757 especialmente exemplos 1 a 88, WO 03074500 especialmente e-xemplos 1 a 72, exemplos 4.1 a 4.23, exemplos 5.1 a 5.10, exemplos 6.1 a6.30, exemplos 7.1 a 7.23, exemplos 8.1 a 8.10, exemplos 9.1 a 9.30, WO02038541 especialmente exemplos 1 a 53, WO 02062764 especialmenteexemplos 1 a 293, de preferência o composto do Exemplo 95 Cloridrato de(2-{{3-(aminometil)-4-butóxi-2-neopentil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolinil}-óxi}acetamida), WO 02308090 especialmente exemplos 1-1 a 1-109, exem-plos 2-1 a 2-9, exemplo 3, exemplos 4-1 a 4-19, exemplos 5-1 a 5-39, exem-plos 6-1 a 6-4, exemplos 7-1 a 7-10, exemplos 8-1 a 8-8, exemplos 7-1 a 7-7da página 90, exemplos 8-1 a 8-59 das páginas 91 a 95, exemplos 9-1 a 9-33, exemplos 10-1 a 10-20, US 2003225102 especialmente compostos 1 a115, compostos dos Exemplos 1 a 121, de preferência compostos a) a z),aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) e da) a dk), WO 0214271 especialmente e-xemplos 1 a 320 e US 2003096857, WO 2004/052850 especialmente oscompostos especificamente descritos tais como Exemplos 1 a 42 e compos-tos da reivindicação 1, DE 102 56 264 A1 especialmente os compostos des-critos tais como Exemplos 1 a 181 e os compostos da reivindicação 5, WO04/076433 especialmente os compostos especificamente descritos, tais co-mo listado na tabela A, de preferência os compostos listados na tabela B, depreferência compostos I a XXXXVII, ou compostos das reivindicações 6 a49, WO 04/071454, especialmente os compostos especificamente descritos,por exemplo, compostos 1 a 53 ou compostos das tabelas Ia a If, ou com-postos das reivindicações 2 a 55, WO 02/068420 especialmente os compos-tos especificamente descritos, tais como os compostos I a LXIII ou Exemplo Ie análogos 1 a 140 ou Exemplo 2 e análogos 1 a 174 ou Exemplo 3 e análo-gos 1 ou Exemplo 4 a 5 ou Exemplo 6 e análogos 1 a 5 ou Exemplo 7 e aná-logos 1-3 ou Exemplo 8 e análogo 1 ou Exemplo 9 ou Exemplo 10 e análo-gos 1 a 531, ainda mais preferidos são compostos da reivindicação 13, WO03/000250 especialmente os compostos especificamente descritos, tais co-mo os compostos 1 a 166, de preferência compostos dos Exemplos 1 a 9,WO 03/024942 especialmente os compostos especificamente descritos, taiscomo compostos 1 a 59, compostos da tabela 1 (1 a 68), compostos dasreivindicações 6,7, 8, 9, WO 03024965 especialmente os compostos especi-ficamente descritos, tais como compostos 1 a 54, WO 03002593 especial-mente os compostos especificamente descritos, tais como compostos databela 1 ou das reivindicações 2 a 15, WO 03037327 especialmente os com-postos especificamente descritos, tais como compostos dos Exemplos 1 a209, WO 03/000250 especialmente os compostos especificamente descritos,tais como os compostos 1 a 166, de preferência compostos dos Exemplos 1a 9,

WO 03/024942 especialmente os compostos especificamentedescritos, tais como compostos 1 a 59, compostos da tabela 1 (1 a 68), com-postos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO 03024965 especialmente os com-postos especificamente descritos, tais como compostos 1 a 54, WO03002593 especialmente os compostos especificamente descritos, tais comocompostos da tabela 1 ou das reivindicações 2 a 15, W003037327 especi-almente os compostos especificamente descritos, tais como compostos dosExemplos 1 a 209, WO 0238541, WO 0230890, Pedido de Patente U.S. N0de Série 09/788.173 depositado em 16 de fevereiro de 2001 ("attorney file"LA50) especialmente os Exemplos descritos, W099/38501 especialmente osExemplos descritos, W099/46272 especialmente os Exemplos descritos eDE19616 486 A1 especialmente val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida,isoleucil-pirrolidida e sais "fumar" de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida, WO 0238541 especialmente os compostos especificamente des-critos, tais como compostos dos Exemplos 1 a 53, WO 03/002531 especial-mente os compostos especificamente descritos, de preferência os compos-tos listados nas páginas 9 a 13, com mais preferência os compostos dosExemplos 1 a 46 e com mais preferência ainda os compostos do Exemplo 9,Patente U.S. N0 6.395.767, de preferência o composto dos Exemplos 1 a109 com mais preferência o composto do Exemplo 60.

Inibidores de DPP-IV preferidos adicionais incluem os Exemplosespecíficos descritos nas Patentes U.S. Números 6124305 e US 6107317,Pedidos de Patente Internacionais, Número de Publicação WO 9819998,WO 95153 09 e WO 9818763; tal como 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e (2S)-1 -[(2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidinacarbonitrila.

O WO 9819998 descreve N-(N'-glicil substituído)-2-ciano pirroli-dinas, em particular 1-[2-[5-cianopiridin-2-il] amino]-etilamino] acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina. Compostos preferidos descritos no WO 03/002553 são lista-dos nas páginas 9 a 11 e são incorporados ao presente pedido a título dereferência. O pedido de patente publicado WO 0034241 e patente publicadaUS 6110949 descrevem N-adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas substi-tuídas e N-(glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas respectivamente. Inibidoresde DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados nas reivindica-ções 1 a 4. Em particular esses pedidos descrevem o composto 1-[[(3-Hidróxi-1 -adamantil) amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (também conhecidocomo LAF237).

O WO 9515309 descreve aminoácido 2-cianopirrolidina amidascomo inibidores de DPP-IV e o WO 9529691 descreve derivados de peptidilade diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfônicos, particularmente aquelescom prolina ou estruturas relacionadas. Inibidores de DPP-IV de interessesão especialmente aqueles citados nas Tabelas 1 a 8. No WO 01/72290,inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados noExemplo 1 e reivindicações 1, 4 e 6. O WO 9310127 descreve ésteres borô-nicos de prolina úteis como inibidores de DPP-IV. Os inibidores de DPP-IVde interesse são especialmente aqueles citados nos Exemplos 1 a 19.O pedido de patente publicado WO 9925719 descreve sulfostin, um inibidorde DPP-IV preparado através de cultura de micro-organismo Streptomyces.O WO 9938501 descreve anéis heterocíclicos de 4 a 8 membrosN-substituídos. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aque-les mencionados nas reivindicações 15 a 20.

O WO 9946272 descreve compostos fosfóricos como inibidoresde DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aquelescitados nas reivindicações 1 a 23.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos dafórmula I, Il ou Ill descritos no pedido de patente WO 03/057200 nas páginas14 a 27. Os inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especi-ficamente descritos nas páginas 28 e 29.

Os pedidos de patente publicados WO 9967278 e WO 9967279descrevem pró-fármacos e inibidores de DPP-IV da forma A-B-C onde C éum inibidor estável ou instável de DPP-IV.De preferência, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um compostoda fórmula Vll

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

j é 0, 1 ou 2;

Re1 representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; e

Re2 representa alcóxi inferior, alquila inferior, halogênio ou nitro;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade bastante preferida da invenção, a N-pepti-dil-O-aroil hidroxilamina é um composto da fórmula Vlla

<formula>formula see original document page 7</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

N-Peptidil-O-aroil hidroxilaminas, por exemplo, da fórmula Vll ouVila, e sua preparação são descritas por H.U. Demuth e outros em J. Enzy-me Inhibition, 1988, Vol. 2, páginas 129-142, especialmente nas páginas130-132.

Com mais preferência, os inibidores são N-(glicil substituído)-2-cianopirrrolidinas da fórmula (I)

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

R é adamantila substituída; e

η é 0 a 3; em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido.

O termo "adamantila substituída" refere-se à adamantila, isto é,1- ou 2-adamantila, substituída por um ou mais, por exemplo, dois substituin-tes selecionados de alquila, -ORi ou -NR2R3, onde R1, R2 e R3 são indepen-dentemente hidrogênio, alquila, (CrC8-alcanoíla), carbamila ou -CO-NR4R5,onde R4 e R5 são independentemente alquila, arila não-substituída ou substi-tuída e onde um de R4 e R5 é adicionalmente hidrogênio ou R4 e R5 juntosrepresentam C2-C7 alquileno.

O termo "arila" representa de preferência fenila. Fenila substituí-da de preferência é fenila substituída por um ou mais, por exemplo, dois,substituintes selecionados de, por exemplo, alquila, alcóxi, halogênio e triflu-ormetila.

O termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-.

O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo eiodo.

O termo "alquileno" refere-se a uma ponte de cadeia reta de 2 a7 átomos de carbono, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono, com maispreferência 5 átomos de carbono.

Um grupo preferido de compostos da invenção são os compos-tos da fórmula (I), onde o substituinte na adamantila é ligado em uma cabeçade ponte ou um metileno adjacente a uma cabeça de ponte. Compostos dafórmula (I), onde a porção glicil-2-cianopirrolidina é ligada a uma cabeça deponte, o substituinte R' na adamantila é de preferência 3-hidróxi. Compostosda fórmula (I), onde a porção glicil-2-cianopirrolidina é ligada em um metilenoadjacente a uma cabeça de ponte, o substituinte R' na adamantila é de pre-ferência 5-hidróxi.

A presente invenção refere-se especialmente a um composto dafórmula (IA) ou (IB)

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

R' representa hidróxi, CrC7 alcóxi, CrC8 alcanoilóxi ou R5R4N-CO-O, onde R4 e R5 são independentemente C1-C7 alquila ou fenila que énão-substituída ou substituída por um substituinte selecionado de CrC7 al-quila, CrC7 alcóxi, halogênio e trifluormetila e onde R4 é adicionalmente hi-drogênio; ou R4 e R5Juntos representam C3-C6 alquileno; e

R" representa hidrogênio; ou

R' e R" representam independentemente C1-C7 alquila;em forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável.

Esses compostos inibidores de DPP-IV da fórmula (I), (IA) ou(IB) são conhecidos e descritos na Patente U.S. N0 6.166.063, publicado em26 de dezembro de 2000 e WO 01/52825. Especialmente descrito é (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina ou (S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF 237). Eles podemexistir em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido. Sais farmaceu-ticamente aceitáveis, isto é, não-tóxicos e fisiologicamente aceitáveis, sãopreferidos, embora outros sais sejam também úteis, por exemplo, no isola-mento e purificação dos compostos da presente invenção. Embora os saisde adição ácido preferidos sejam cloridratos, sais de ácido metanossulfôni-co, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico e acético podem ser também utilizados.

Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por MonaPatel e outros (Expert Opinion Investig. Drugs, abril de 2003;12(4):623-33)no parágrafo 5, especialmente p32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 e outros, cuja publicação é aqui incorporada a título de referência espe-cialmente os inibidores de DPP-IV descritos.

FE-999011 é descrito no pedido de patente WO 95/15309, pági-na 14, como composto N0 18.

Um outro inibidor preferido é o composto BMS-477118 descrito naPatente U.S. N0 6.395.767 (composto do Exemplo 60) também conhecido como(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila, benzoato (1:1) conforme mostrado naFórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 na página 2 e a base livrecorrespondente (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila (M') e seu mono-hidrato(Mn) conforme mostrado na Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850na página 3.

Um outro inibidor preferido é o composto GSK23A descrito noWO 03/002531 (exemplo 9) também conhecido como cloridrato de (2S.4S)-1-((2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluorpirrolidina-2-carbonitrila.

Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos da invenção sãodescritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/076450 (especialmenteos Exemplos 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganics & MedicinalChemistry Letters 14 (2004) 859-863) especialmente o composto 1 e oscompostos listados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o composto21 e (tabela 1) da fórmula

<formula>formula see original document page 10</formula>

P32/98 ou P3298 (número CAS: 251572-86-8) também conheci-do como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina pode ser usadocomo mistura de 3-[(2-2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidinona e(2E)-2-butanodioato (2:1) tal como mostrado abaixo

<formula>formula see original document page 10</formula>

e é descrito no WO 99/61431 em nome de Probiodrug e tambémo composto P 93/01.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos mos-trados no pedido de patente WO 02/083128 tal como nas reivindicações 1 a5. Os inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especifica-mente descritos pelos Exemplos 1 a 3 e as reivindicações 6 a 10.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedi-dos de patente WO 2004/037169 especialmente aqueles descritos nosExemplos 1 a 48 e WO 02/062764 especialmente os Exemplos descritos 1 a293, ainda mais preferidos são os compostos 3-(3-aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-5 isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida descritos na pá-gina 7 e também no pedido de patente WO 2004/024184 especialmente nos

Exemplos de referência 1 a 4.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedidode patente WO 03/004498 especialmente exemplos 1 a 33 e com mais pre-ferência o composto da fórmula

<formula>formula see original document page 11</formula>

descrito pelo Exemplo 7 e também conhecido como MK-0431.

Inibidores de DPP-IV preferidos são também descritos no pedidode patente WO 2004/037181, especialmente exemplos 1 a 33, com maispreferência os compostos descritos nas reivindicações 3 a 5. Inibidores deDPP-IV preferidos são adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substi-tuídas, N(glicil substituído)-4-ciano-pirrolidinas, N-(N'-glicil substituído)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-alo-isoleutil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina e L-alo-isoleucil-pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e seu saisfarmacêuticos.

Especialmente preferidos são dicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2(S)-ciano-pirrolidina (DPP728) da fórmulaespecialmente seu dicloridrato,

e (S)-I -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina(LAF237) da fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

e L-treo-isoleucil tiazolidina (código do composto de acordo como Probiodrug: P32/98 conforme acima descrito), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmente em qualquer caso seussais farmacêuticos.

DPP728 e LAF237 são os compostos mais preferidos e são es-pecificamente descritos no Exemplo 3 do WO 98/19998 e Exemplo 1 do WO00/34241, respectivamente. O inibidor de DPP-IV P32/98 (vide acima) é es-pecificamente descrito em Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 e LAF237podem ser formulados conforme descrito na página 20 do WO 98/19998 ouno WO 00/34241. As formulações preferidas para a administração deLAF237 são descritas no pedido provisório US N0 60/604274.

O termo "vildagliptin" cobre qualquer forma cristalina, de prefe-rência a forma de cristal "A" de vildagliptin.

A forma cristalina de vildagliptin (cristal "Forma A") é caracteriza-da por um padrão de difração de raios X com picos em cerca de 16,6°, 17,1°,17,2° +/- 0,3 graus 2-teta ou caracterizados por um padrão de difração deraios X com picos em cerca de 12,0°, 13,5°, 16,6°, 17,1°, 17,2°, 20,1°, 22,5°,27,4°, 28,1°, +/- 0,3 grau 2-teta. Tal forma em cristal é descrita no pedido depatente internacional N0 PCT/US2006/001473.

Especialmente preferidos são inibidores de DPP-IV oralmenteativos.

Uma glitazona apropriada é, por exemplo, (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona),5-{[4(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropií)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-d(darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclo-hexil)metóxi)-fenil]met^(ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189),5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxa-zolil)-2-hidroxietóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-1-il)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil)-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-d i-h id ro-6-h id róxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil}-tiazolidi(troglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona(MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174)e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-(trifluoirnetil-benzil)benzam(KRP297). Preferidos são pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona.

A dose de ACTOS® (pioglitazona) não deve exceder 45 mg umavez por dia em monoterapia ou em combinação com sulfoniluréia, metforminou insulina. ACTOS em combinação com metformin pode ser iniciado a 15mg ou 30 mg uma vez por dia. ACTOS está disponível em comprimidos demg, 30 mg e45 mg.

AVANDIA® (rosiglitazona) pode ser administrada ou em uma do-se de partida de 4 mg como uma dose diária única ou dividida e administra-da de manhã e à noite. Para pacientes que respondem inadequadamenteseguindo 8 a 12 semanas de tratamento, conforme determinado através deredução em FPG1 a dose pode ser aumentada para 8 mg diariamente comomonoterapia ou em combinação com metformin. A dose de AVANDIA nãodeve exceder 8 mg diários, como uma dose única ou dividida duas vezes pordia. AVANDIA está disponível em comprimidos de 2 mg, 4 mg e 8 mg.

Em cada caso em particular nas reivindicações de composto enos produtos finais dos Exemplos de trabalho, a matéria objeto dos produtosfinais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são incorporadasao presente pedido através de referência às publicações ou pedidos de pa-tente aqui mencionados.

Os compostos inibidores de DPP-IV ou glitazonas, e seus saisde adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, podemser combinados com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e,opcionalmente, um ou mais outros adjuvantes farmacêuticos convencionaise administrados enteralmente, por exemplo, oralmente, na forma de compri-midos, cápsulas, comprimidos revestidos, etc, ou parenteralmente, por e-xemplo, intravenosamente, na forma de soluções ou suspensões injetáveisestéreis. As composições enteral e parenteral podem ser preparadas atravésde meios convencionais.

Os compostos inibidores de DPP-IV, por exemplo, aqueles dafórmula (I) ou glitazonas, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis correspondentes, podem ser formulados em composições farma-cêuticas enteral e parenteral contendo uma quantidade da substância ativaque é eficaz para tratamento de condições mediadas pela inibição de DPP-IV, tais composições em forma de dosagem unitária e tais composiçõescompreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos inibidores de DPP-IV, por exemplo, aqueles dafórmula (I), incluindo aqueles de cada um dos seus subescopos e cada umdos Exemplos, podem ser administrados em forma enantiomericamente pu-ra, por exemplo, >98%, de preferência >99%; ou junto com o enantiômero R,por exemplo, em forma racêmica. As faixas de dosagem acima são basea-das nos compostos da fórmula (I), excluindo a quantidade do enantiômero R.

Em vista de sua habilidade em inibir DPP-IV, os compostos inibi-dores de DPP-IV, por exemplo, aqueles da fórmula (I), e seus sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, são úteis no trata-mento de condições mediadas pela inibição de DPP-IV. Com base no acimae constatações na literatura, é esperado que os compostos descritos aquisejam úteis no tratamento de condições, tais como diabetes mellitus não-insulina dependente, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto e calcito-nina-osteoporose. Em adição, com base nos papéis de peptídeos do tipoglucagon, tais como GLP-1 e GLP-2, e sua associação com inibição de DPP-IV, é esperado que os compostos descritos aqui sejam úteis, por exemplo,para produzirem um efeito sedativo ou ansiolítico ou para atenuar mudançascatabólicas pós-cirúrgicas e respostas hormonais a estresse ou para reduzira mortalidade ou morbidez após infarto do miocárdio ou no tratamento decondições relacionadas aos efeitos acima que podem ser mediadas pelosníveis de GLP-1 e/ou GLP-2.

Mais especificamente, por exemplo, os compostos inibidores deDPP-IV, por exemplo, aqueles da fórmula (I), e seus sais de adição ácidofarmaceuticamente aceitáveis correspondentes, melhoram a resposta à insu-lina inicial a um estímulo com glicose oral e, então, são úteis no tratamentode diabetes mellitus não-insulina dependente.

Os compostos inibidores de DPP-IV, especialmente compostosda fórmula I, IA ou IB (vildagliptin), úteis na presente invenção são higroscó-picos, apresentam problemas de estabilidade e não são inerentemente com-pressíveis. Consequentemente, há uma necessidade em prover uma com-posição de fluxo livre e coesa capaz de ser diretamente comprimida emcomprimidos fortes com um perfil de dissolução in vitro aceitável. Comprimi-dos podem ser definidos como formas farmacêuticas de dosagem sólidacontendo substâncias de fármaco com ou sem cargas adequadas. Eles sãoproduzidos através de compressão ou compactação de uma formulação con-tendo o ingrediente ativo e certos excipientes selecionados para auxiliar noprocessamento e para melhorar as propriedades do produto. Comprimidospodem ser revestidos ou não-revestidos e são feitos de materiais cristalinos,em pó. Eles podem incluir vários diluentes, ligantes, desintegrantes, lubrifi-cantes, agentes de deslizamento e, em muitos casos, corantes. Excipientesusados são classificados de acordo com a função que eles realizam. Porexemplo, um agente de deslizamento pode ser usado para melhorar o fluxode mistura em pó na tremonha e para o molde de comprimido.

Tem havido uso disseminado de comprimidos desde a últimaparte do século 19 e a maioria das formas de dosagem farmacêutica é co-mercializada como comprimidos. As razões principais da popularidade docomprimido como uma forma de dosagem são simplicidade, custo baixo e avelocidade de produção. Outras razões incluem estabilidade do produto defármaco, conveniência em embalagem, transporte e distribuição. Para o pa-ciente ou consumidor, comprimidos oferecem conveniência de administra-ção, facilidade de dosagem precisa, capacidade de compactação, portabili-dade, suavidade de gosto, facilidade de administração e aparência distintivaelegante.

Comprimidos podem ser planos, divididos ao meio revestidoscom película ou açúcar, gravados, em camada, isto é, bicamada (por exem-plo, a presente formulação representa apenas uma camada do comprimido)ou de liberação sustentada. A segunda camada pode estar, por exemplo, naforma de uma camada de revestimento circundando o comprimido núcleo.Eles podem ser feitos em uma variedade de tamanhos, formatos e cores.Comprimidos podem ser engolidos, mastigados ou dissolvidos na cavidadebucal ou em baixo da língua. Eles podem ser dissolvidos em água para apli-cação local ou tópica. Comprimidos estéreis são normalmente usados parasoluções parenterais e para implante por baixo da pele.

Em adição aos ingredientes ativos ou terapêuticos, comprimidospodem conter vários materiais inertes conhecidos como excipientes. Elespodem ser classificados de acordo com o papel que eles desempenham nocomprimido final. A composição principal inclui uma carga, ligante, lubrifican-te e agente de deslizamento. Um excipiente que dá características físicas aocomprimido acabado são agentes de coloração e aromatizantes no caso decomprimidos mastigáveis. Sem excipientes a maioria dos fármacos e ingre-dientes farmacêuticos não pode ser diretamente prensada em comprimidos.Isto é principalmente devido às propriedades de fluxo e coesas pobres damaioria dos fármacos. Tipicamente, excipientes são adicionados a uma for-mulação para dar características de fluxo e compressão boas ao materialsendo comprimido. Tais propriedades são dadas a esses excipientes atravésde etapas de pré-tratamento, tal como granulação a úmido, "slugging", esfe-ronização com secagem por pulverização ou cristalização.

Lubrificantes são tipicamente adicionados para prevenir que osmateriais de formação de comprimido grudem nos perfuradores, minimizar africção durante a compressão do comprimido e permitir a remoção do com-primido prensado do molde. Tais lubrificantes são geralmente incluídos namistura de comprimido final em quantidades geralmente de menos do que1% em peso.

Em adição, comprimidos geralmente contêm diluentes que sãoadicionados para aumentar o peso em volume da mistura resultando em umtamanho prático para compressão. Isto é freqüentemente necessário onde adose do fármaco é relativamente pequena.

Uma outra classe geralmente usada de excipientes em compri-midos são ligantes. Ligantes são agentes que dão qualidades coesas ao ma-terial em pó. Ligantes geralmente usados incluem amido e açúcares, taiscomo sacarose, glicose, dextrose e lactose.

Desintegrantes são freqüentemente incluídos para assegurarque o comprimido tenha uma taxa aceitável de desintegração. Desintegran-tes típicos incluem derivados de amido e sais de carboximetilcelulose.

Outras características desejáveis de excipientes incluem o quesegue:

• Alta compressibilidade para permitir que comprimidos fortes se-jam feitos em forças de compressão baixas;

• Boas propriedades de fluxo que podem melhorar o fluxo de ou-tros excipientes na fórmula; e

Coesividade (para impedir que o comprimido se esfarele duran-te processamento, transporte e manuseamento).

Existem três processos comercialmente importantes para fabri-cação de comprimidos prensados: granulação a úmido, compressão direta egranulação a seco (slugging ou compactação com rolo). O método de prepa-ração e tipo de excipientes são selecionados para dar à formulação de com-primido as características físicas desejadas que permitem a compressãorápida dos comprimidos. Após compressão, os comprimidos devem ter vá-rios atributos adicionais, tais como aparência, dureza, capacidade de desin-tegração e um perfil de dissolução aceitável. Escolha de cargas e outros ex-cipientes vai depender das propriedades química e física do fármaco, com-portamento da mistura durante processamento e das propriedades dos com-primidos finais. Estudos de pré-formulação são feitos para determinar acompatibilidade química e física do componente ativo com excipientes pro-postos.

As propriedades do fármaco, suas formas de dosagem e aspec-tos econômicos da operação vão determinar a seleção do melhor processopara formação de comprimido. Em geral, ambas granulação a úmido e com-pressão direta são usadas no desenvolvimento de um comprimido.

O método de granulação a seco pode ser usado onde um dosconstituintes, ou o fármaco ou o diluente, tem propriedades coesas suficien-tes para ser formado em comprimido. O método consiste em mistura, slug-ging dos ingredientes, peneiramento a seco, lubrificação e compressão.

O método de granulação a úmido é usado para converter umamistura em pó em grânulos tendo propriedades de fluxo e coesa adequadas.

Ò procedimento consiste em mistura dos pós em um misturador adequadoseguido por adição da solução de granulação sob cisalhamento aos pós mis-turados para se obter uma granulação. A massa úmida é então peneiradaatravés de uma peneira adequada e seca através de secagem em bandejaou secagem em leito fluidizado. Alternativamente, a massa úmida pode serseca e passada por um moedor. O processo geral inclui pesagem, misturado pó seco, granulação a úmido, secagem, moagem, lubrificação da misturae compressão.

Em geral, pós não têm propriedades adesivas e coesas suficien-tes para formarem grânulos fortes, duros. Um Iigante é geralmente requeridopara ligar as partículas de pó juntas devido às propriedades coesivas pobresda maioria dos pós. Fármacos sensíveis a calor e umidade não podem sergeralmente fabricados usando granulação a úmido. O grande número deetapas de processamento e tempo de processamento são problemas devidoao nível alto de custos de fabricação. Granulação a úmido é também conhe-cida reduzir a compressibilidade de alguns excipientes farmacêuticos, talcomo celulose microcristalina.

Compressão direta é considerada um processo relativamente rá-pido onde os materiais em pó são comprimidos diretamente sem mudançasdas propriedades física e química do fármaco. O(s) ingrediente(s) ativo(s),excipientes de compressão direta e outras substâncias auxiliares, tais comoum agente de deslizamento e lubrificante, são misturados em um misturadorem V ou aparelho de baixo cisalhamento similar antes de serem prensadosem comprimido. Este tipo de mistura foi acreditado ser essencial a fim depreparar formas de dosagem "farmaceuticamente aceitáveis". Alguns cientis-tas farmacêuticos acreditam que a maneira na qual um lubrificante é adicio-nado à formulação deve ser cuidadosamente controlada. Deste modo, lubri-ficantes são adicionados geralmente a uma granulação através de misturasuave. Acredita-se também que mistura prolongada de um lubrificante comuma granulação possa materialmente afetar a dureza e o tempo de desinte-gração para os comprimidos resultantes. Mistura excessiva de lubrificantescom os ingredientes do granulado pode causar impermeabilização do grânu-Io e reduzir a dureza ou resistência do comprimido prensado. Por essas ra-zões, condições de mistura com alto cisalhamento não têm sido usadas parapreparar formas de dosagem de compressão direta.

As vantagens de compressão direta incluem uniformidade damistura, poucas etapas de fabricação envolvidas, isto é, o processo geralenvolve pesagem dos pós, mistura e compressão, então menos custo; elimi-nação de calor e umidade, dissociação de partícula primária e estabilidadefísica.

Fabricantes farmacêuticos prefeririam usar técnicas de compres-são direta aos métodos de granulação a úmido ou a seco por causa do tem-po de processamento rápido e vantagens de custo. No entanto, compressãodireta é geralmente limitada àquelas situações onde o fármaco ou ingredien-te ativo tem características físicas requeridas para formar comprimidos far-maceuticamente aceitáveis. No entanto, um ou mais excipientes devem fre-qüentemente ser combinados com o ingrediente ativo antes do método decompressão direta poder ser usado uma vez que muitos ingredientes nãotêm as propriedades necessárias. Uma vez que cada excipiente adicionadoà formulação aumenta o tamanho do comprimido do produto final, os fabri-cantes são freqüentemente limitados a uso do método de compressão diretaem formulações contendo uma dose baixa do ingrediente ativo por compri-mido prensado.

Uma forma de dosagem sólida contendo um fármaco de dose al-ta, isto é, o próprio fármaco compreende uma porção substancial do peso docomprimido prensado total, poderia ser apenas diretamente comprimida se opróprio fármaco tiver características físicas suficientes, por exemplo, coesivi-dade, para que os ingredientes sejam diretamente comprimidos.

Por exemplo, o inibidor de DPP-IV1 por exemplo, aqueles da fór-mula (I), é considerado um fármaco de dose alta. A maioria das formulaçõesde comprimido inclui uma faixa de 70-85% em peso de inibidor de DPP-IVpor comprimido. Este fármaco de dose alta, combinado com suas caracterís-ticas físicas bastante pobres para compressão direta, não permitiu compres-são direta como um método para preparar o comprimido final. Em adição, osingredientes ativos têm estabilidade pobre na presença de água, um outrofator militante contra o uso do método de granulação a úmido.

Uma outra limitação de compressão direta como um método defabricação de comprimido é o tamanho potencial dos comprimidos prensa-dos. Se a quantidade de ingrediente ativo for alta, um formulador farmacêuti-co pode escolher granular a úmido o ingrediente ativo com outros excipien-tes para atingir um comprimido dimensionado aceitável com a quantidadedesejada do ingrediente ativo. A quantidade de carga, Iigante ou outros exci-pientes necessária em granulação a úmido é menor do que aquela requeridapara compressão direta uma vez que o processo de granulação a úmidocontribui para as propriedades físicas desejadas do comprimido.

Hidroxipropil metilcelulose tem sido utilizada na indústria farma-cêutica como um excipiente de compressão direta para formas de dosagemsólidas. Hidroxipropil metilcelulose é uma celulose processada e controla aliberação de fármaco a partir de formas de dosagem sólidas.Apesar das vantagens da compressão direta, tal como tempo deprocessamento e custo reduzidos, granulação a úmido é amplamente usadana indústria para preparar formas de dosagem sólidas. Granulação a úmidoé freqüentemente preferida à compressão direta porque a granulação a úmi-do tem uma chance maior de superar quaisquer problemas associados comas características físicas de vários ingredientes na formulação. Isto provêmaterial que tem as propriedades de fluxo e coesivas requeridas necessá-rias para se obter uma forma de dosagem sólida aceitável.

A popularidade da granulação a úmido comparada à compressãodireta é baseada em pelo menos três vantagens. Primeiro, granulação a ú-mido provê o material a ser comprimido com melhores propriedades umec-tantes, particularmente no caso de substâncias de fármaco hidrofóbicas. Aadição de excipientes hidrofílicos torna a superfície do fármaco hidrofóbicomais hidrofílica, reduzindo problemas de desintegração e dissolução. Se-gundo, a uniformidade do teor da forma de dosagem sólida é geralmentemelhorada com granulação a úmido porque todos os grânulos geralmentecontêm a mesma quantidade de fármaco. Por último, a segregação de fár-maco(s) de excipientes é evitada.

Segregação poderia ser um problema potencial com compressãodireta. O tamanho e formato de partículas compreendendo o granulado a sercomprimido são otimizados através do processo de granulação a úmido. Istoé porque, quando um sólido seco é granulado a úmido, o Iigante "cola aspartículas juntas", de modo que elas aglomeram em grânulos esféricos.

Apesar das vantagens dadas pela granulação a úmido em geral,devido à instabilidade dos compostos na presença de água, é desejável dire-tamente prensar comprimidos contendo inibidor de DPP-IV em alta dose, porexemplo, como aquele definido na fórmula (I). Há a necessidade na indústriaquanto a técnicas e excipientes farmacêuticos que vão permitir que os fabri-cantes preparem comprimidos de inibidor de DPP-IV de alta dose através decompressão direta.

Devido ao fato do vildagliptin ser um fármaco de dose alta, comcaracterísticas físicas pobres para compressão direta, é altamente difícilcombiná-lo com um outro composto antidiabético, por exemplo, uma glitazo-na para preparar o comprimido final.

É um objetivo da presente invenção prover uma formulação naforma de pó de formação de comprimido coeso, de fluxo livre, capaz de serdiretamente prensado em um comprimido, compreendendo um inibidor deDPP-IV em combinação com uma glitazona.

É um objetivo adicional da invenção prover comprimido prensadodireto compreendendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, em forma dedosagem unitária tendo um perfil de dissolução aceitável, bem como grausaceitáveis de dureza e resistência a lascamento, bem como um tempo dedesintegração curto.

É um objetivo adicional da invenção prover um processo parapreparação de um comprimido prensado compreendendo um inibidor deDpp-iv e uma glitazona, através de compressão direta em forma de dosa-gem unitária.

A presente invenção provê uma formulação de inibidor de DPP-IV em partícula de fluxo livre, de formação de comprimido direta, na forma deum pó de formação de comprimido compreendendo um segundo ingredienteativo que é uma glitazona, capaz de ser diretamente prensada em um com-primido tendo dureza adequada, tempo de desintegração rápido e um pa-drão de dissolução aceitável.

Em adição aos ingredientes ativos, o pó de formação de com-primido contém vários materiais inertes conhecidos como excipientes. Elespodem ser classificados de acordo com o papel que eles desempenham nocomprimido final. A composição primária inclui cargas, Iigantes ou diluentes,lubrificantes, desintegrantes e agentes de deslizamento. Outros excipientesque dão características físicas ao comprimido acabado são agentes de colo-ração e aromatizantes, no caso de comprimidos mastigáveis. Tipicamente,excipientes são adicionados a uma formulação para dar boas característicasde fluxo e compressão ao material sendo comprimido.

A formulação preferida da presente invenção compreende o quesegue: os ingredientes ativos que são um composto inibidor de DPP-IV e aglitazona, os Iigantes ou diluentes que são celulose microcristalina e lactose,o desintegrante que é amido glicolato e o lubrificante que é estearato demagnésio.

Um, dois, três ou mais diluentes podem ser selecionados. Exem-pios de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamenteaceitáveis incluem, mas não estão limitados a, açúcar de confeiteiro, açúcarcompressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose micro-cristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. A carga e/ou diluente,por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de a partir de cercade 15% a cerca de 40% em peso da composição. Os diluentes preferidosincluem celulose microcristalina que é fabricada através da hidrólise contro-lada de alfa-celulose, obtida como uma polpa de materiais de planta fibrosa,com soluções de ácido mineral diluídas. Seguindo a hidrólise, a hidrocelulo-se é purificada através de filtragem e a pasta fluida aquosa é seca com pul-verização para formar partículas porosas, secas, de uma distribuição de ta-manho ampla. Celulose microcristalina adequada terá um tamanho de partí-cula médio de a partir de cerca de 20 nm a cerca de 200 nm. Celulose mi-crocristalina está disponível de vários fornecedores. Celulose microcristalinainclui Avicel HP 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 e AvicelPH 200, fabricadas pela FMC Corporation. Particularmente preferida na prá-tica da presente invenção é Avicel PH 102, que tem as menores área de su-perfície e estrutura de poro. De preferência, a celulose microcristalina estápresente em uma formulação de comprimido em uma quantidade de a partirde cerca de 20% a cerca de 70% em peso. Uma outra faixa preferida destematerial é de a partir de cerca de 23% a cerca de 55% em peso; ainda umaoutra faixa preferida de a partir de cerca de 30% a cerca de 48% em peso.

Um outro diluente é lactose. De preferência, a lactose é moídapara ter um tamanho de partícula médio entre cerca de 50 Mm antes da for-mulação. A lactose está presente na formulação de comprimido em umaquantidade de a partir de cerca de 5% a cerca de 40% em peso, e pode serde a partir de cerca de 18% a cerca de 35% em peso, e com mais preferên-cia, pode ser de a partir de cerca de 20% a cerca de 25% em peso.Um, dois, três ou mais desintegrantes podem ser selecionados.Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas nãoestão limitados a, amidos; argilas; celulose; alginatos; gomas; polímeros reti-culados, por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada, carboximetilcelulose decálcio reticulada e carboximetilcelulose de sódio reticulada; polissacarídeosde soja; e goma guar. O desintegrante, se presente, por exemplo, pode estarpresente em uma quantidade de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 20%,por exemplo, de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 10%, por exemplo,cerca de 7%, em peso da composição. Um desintegrante é também umcomponente opcional, mas útil da formulação de comprimido. Desintegrantesestão incluídos para assegurar que o comprimido tenha uma taxa de desin-tegração aceitável. Desintegrantes típicos incluem derivados de amido e saisde carboximetilcelulose. Amido glicolato de sódio é o desintegrante preferidopara esta formulação. De preferência, o desintegrante, se presente, estápresente na formulação de comprimido em uma quantidade de a partir decerca de 0,5% a cerca de 10% em peso, e pode ser de a partir de cerca de0,5% a cerca de 4% em peso, e, com mais preferência, pode ser de a partirde cerca de 1,5% a cerca de 2,5% em peso.

Um, dois, três ou mais lubrificantes podem ser selecionados.Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e agentes de desli-zamento farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a,sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribá-sico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, car-bonato de magnésio, óxido de magnésio, polietileno glicol, celulose em pó ecelulose microcristalina. O lubrificante, por exemplo, pode estar presente emuma quantidade de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso dacomposição; enquanto o agente de deslizamento, por exemplo, pode estarpresente em uma quantidade de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 10%em peso. Lubrificantes são tipicamente adicionados para impedir que os ma-teriais de formação de comprimido grudem nos perfuradores, minimizar africção durante a prensagem do comprimido e permitir remoção do compri-mido prensado do molde. Tais lubrificantes são geralmente incluídos na mis-tura de comprimido final em quantidades geralmente de menos do que 1%em peso. O componente lubrificante pode ser hidrofóbico ou hidrofílico.Exemplos de tais lubrificantes incluem ácido esteárico, talco e estearato demagnésio. Estearato de magnésio reduz a fricção entre a parede do molde ea mistura de comprimido durante a compressão e ejeção dos comprimidos.Ele ajuda a prevenir adesão dos comprimidos aos perfuradores e moldes.Estearato de magnésio também auxilia no fluxo do pó na tremonha e para omolde. Ele tem uma faixa de tamanho de partida de 450-550 mícrons e umafaixa de densidade de 1,00-1,80 g/mL. Ele é estável e não polimeriza dentroda mistura de comprimido. O lubrificante preferido, estearato de magnésio, étambém empregado na formulação. De preferência, o lubrificante está pre-sente na formulação de comprimido em uma quantidade de a partir de cercade 0,25% a cerca de 6%; também preferido é um nível de cerca de 0,5% acerca de 4% em peso; e com mais preferência de a partir de cerca de 0,1%a cerca de 2% em peso. Outros lubrificantes possíveis incluem talco, polieti-leno glicol, sílica e óleos vegetais endurecidos. Em uma modalidade opcionalda invenção, o lubrificante não está presente na formulação, mas é pulveri-zado sobre os moldes ou os perfuradores ao invés de ser adicionado direta-mente à formulação.

Outras cargas ou veículos sólidos convencionais tais como ami-do de milho, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, estearato de cálcio, esteara-to de magnésio, ácido esteárico, mono- e diestearato de glicerila, sorbitol,manitol, gelatina, gomas sintéticas ou naturais, tais como carboximetilcelulo-se, metil celulose, alginato, dextrano, goma acácia, goma karaya, goma dealfarroba, tragacanto e similar, diluentes, ligantes, lubrificantes, desintegra-dores, agentes de coloração e aromatizantes poderiam ser opcionalmenteempregados.

Exemplos de ligantes farmaceuticamente aceitáveis incluem,mas não estão limitados a, amidos; celuloses e seus derivados, por exem-pio, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e hi-droxipropilmetil celulose; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarí-deos; e gelatina. O ligante, por exemplo, pode estar presente em uma quan-tidade de a partir de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da composição.

Exemplos adicionais de excipientes úteis são descritos no Hand-book ofpharmaceutical excipients, 3a Edição, editado por A.H. Kibbe1 Publi-cado por: American Pharmaceutical Association, Washington DC1 ISBN: 0-917330-96-X ou Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a edição), Editadopor Raymond C. ROwe - Publisher: Science and Practice que são aqui in-corporados a título de referência.

Deste modo, em uma primeira modalidade, a presente invençãorefere-se a uma composição farmacêutica compreendendo:

(a) dois ingredientes ativos consistindo em i) um inibidor deDPP-IV, de preferência vildagliptin, em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido e ii) glitazona, de preferência pioglitazona ou rosiglitazona,em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido;

(b) um diluente farmaceuticamente aceitável,onde na forma de dosagem unitária, o peso dos ingredientes ati-vos (por exemplo,vildagliptin + pioglitazona) em uma base em peso secopara peso de comprimido de razão de diluente é 0,2 a 1,5, de preferência 0,4a 1,2, com mais preferência 0,4 a 1.

Composições conforme acima descrito, onde pelo menos um di-luente é uma celulose microcristalina e onde na forma de dosagem unitária,o peso dos ingredientes ativos (por exemplo, vildagliptin + pioglitazona) emuma base em peso seco para peso de comprimido de razão de celulose mi-crocristalina é de 1,9 a 0,4, de preferência 1,6 a 0,5, com mais preferência1,5 a 0,6.

Composição conforme acima descrito compreendendo entre 20 e120 mg de LAF237 de preferência entre 25 e 100 m de LAF237 ou um seusal de adição farmaceuticamente aceitável.

Composição conforme acima descrito compreendendo 25, 50,100 ou 150 mg de vildagliptin.

Composição conforme acima descrito compreendendo entre 2 e60 mg de uma glitazona de preferência entre 2 e 45 mg de glitazona ou umseu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.Composição conforme acima descrito compreendendo de prefe-rência entre 7,5 e 45 mg de pioglitazona ou entre 0,5 e 8 mg de rosiglitazo-na.

Composição conforme acima descrito compreendendo 7,5, 15,30 ou 45 mg de pioglitazona ou compreendendo 0,5, 1, 2, 4 ou 8 mg de rosi-glitazona.

Composição conforme acima descrito onde o diluente é selecio-nado de uma celulose microcristalina e lactose, de preferência celulose mi-crocristalina e lactose estão na composição.

Composição conforme acima descrito que compreende em adi-ção:

(c) 0-20% em peso em uma base em peso seco de um de-sintegrante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente,

(d) 0,1-10% em peso em uma base em peso seco de um Iu-brificante farmaceuticamente aceitável.

De preferência composição conforme acima descrito que com-preende em adição:

(c) 0-6% em peso em uma base em peso seco de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente;

(d) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de um lubrifi-cante farmaceuticamente aceitável.

As razões acima foram obtidas em uma base em peso seco paraos ingredientes ativos (inibidor de DPP-IV e glitazona) e diluentes.

A forma de dosagem unitária é qualquer tipo de forma de dosa-gem farmacêutica tal como cápsulas, comprimidos, grânulos, comprimidosmastigáveis, etc.

Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se auma composição farmacêutica compreendendo:

(a) 5-65%, de preferência 10-60%, em peso em uma baseem peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em;

i)um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal de a-dição de ácido;ii) uma giitazona, em forma livre ou em forma de sal de a-dição de ácido;

(b) 30-95% em peso em uma base em peso seco de um di-luente farmaceuticamente aceitável;

(c) 0-20% em peso em uma base em peso seco de um de-sintegrante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente

(d) 0,1-10% em peso em uma base em peso seco de um lu-brificante farmaceuticamente aceitável.

De preferência, a presente invenção refere-se a uma composi-ção farmacêutica compreendendo:

(a) 20-60% de preferência 25-55% ou 30-50% em peso emuma base em peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:

i)um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal de a-dição de ácido;

ii) uma giitazona, de preferência pioglitazona, em forma li-vre ou em forma de sal de adição de ácido;

(b) 30-95% em peso em uma base em peso seco de um di-luente farmaceuticamente aceitável;

(c) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um de-sintegrante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente

(d) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de um lu-brificante farmaceuticamente aceitável.

Com mais preferência, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo:

(a) 25-55% em peso em uma base em peso seco de doisingredientes ativos consistindo em:

i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;

iii) uma giitazona, de preferência pioglitazona, em forma Ii-vre ou em forma de sal de adição de ácido;

(b) 40-80% em peso em uma base em peso seco de um di-luente farmaceuticamente aceitável;(c) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um de-sintegrante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente

(d) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de um lu-brificante farmaceuticamente aceitável.

Com mais preferência a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica conforme aqui descrito compreendendo:

(a) 30-50% em peso em uma base em peso seco de doisingredientes ativos consistindo em;

i)um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal de a-dição;

ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma li-vre ou em forma de sal de adição de ácido;

Com mais preferência a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica conforme descrito aqui compreendendo:

(a) 30-50% em peso em uma base em peso seco de doisingredientes ativos consistindo em:

i)um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal de a-dição de ácido;

ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma Ii-vre ou em forma de sal de adição de ácido; e

(b) 45-75% ou 50-70% em peso em uma base em peso se-co de um diluente farmaceuticamente aceitável.

Uma composição conforme aqui descrito acima onde o inibidorde DPP-IV representa entre 20% a 95% dos ingredientes ativos, de prefe-rência entre 30% e 85% ou 35% e 80% dos ingredientes ativos.

Uma composição conforme aqui descrito acima onde a glitazonaé pioglitazona e o inibidor de DPP-IV é vildagliptin e vildagliptin representaentre 30% a 85% dos ingredientes ativos e de preferência entre 35% e 80%dos ingredientes ativos.

No presente pedido, a referência a um diluente farmaceutica-mente aceitável significa pelo menos um diluente, uma mistura de, por e-xemplo, 2 ou 3 diluentes é também compreendida.Uma composição conforme aqui acima descrito compreendendo:

i) um diluente selecionado de celulose microcristalina e Iactose

ii) os dois diluentes de celulose microcristalina e lactose,

iii) 30-95% de preferência 40-80% em peso em uma baseem peso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitável,

iv) 30-95% de preferência 40-80% em peso em uma baseem peso seco de uma lactose farmaceuticamente aceitável; ou

v) 23-55% de preferência 30-48% em peso em uma baseem peso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitávele 7-33% de preferência 15-25% em peso em uma base em peso seco delactose.

Com mais preferência, as composições descritas acima compre-endem um ou dois diluentes selecionados de celulose microcristalina tal co-mo Avicel PH 102 e lactose.

Uma composição conforme aqui descrito acima compreendendo0,5-20% ou 0,5-10%, de preferência 0,5-6% ou 0,5-4% ou 1,5-2,5% em pesoem uma base em peso seco de um desintegrante farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade preferida adicional, as composições descri-tas aqui compreendem 0,5-4% em peso em uma base em peso seco de umdesintegrante farmaceuticamente aceitável.

Uma composição conforme aqui descrito compreendendo 0,1-10% de preferência 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de umlubrificante farmaceuticamente aceitável;

No presente pedido, a referência a um desintegrante farmaceuti-camente aceitável significa pelo menos um desintegrante, uma mistura de,por exemplo, 2 ou 3 desintegrantes é também compreendida.

No presente pedido, a referência a um lubrificante farmaceutica-mente aceitável significa pelo menos um lubrificante, uma mistura de, porexemplo, 2 ou 3 lubrificantes é também compreendida.

Com mais preferência, as composições farmacêuticas aqui des-critas compreendem o lubrificante farmaceuticamente aceitável (d).

O inibidor de DPP-IV preferido é LAF237, glitazonas preferidassão pioglitazona e rosiglitazona, diluentes preferidos são celulose microcris-talina ou Iactose ou de preferência uma combinação de celulose microcrista-Iina e lactose, desintegrante preferido é amido glicolato de sódio e lubrifican-te preferido é estearato de magnésio.

Os componentes particulares na composição preferida são osque seguem (compreendendo):

(a) 20-60% ou 30-50% em peso em uma base em peso se-co de dois ingredientes ativos consistindo em;

i)um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal de a-dição de ácido;

ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma li-vre ou em forma de sal de adição de ácido;

(b) 23-55% em peso em uma base em peso seco de umacelulose microcristalina farmaceuticamente aceitável;

(c) 7-33% em peso em uma base em peso seco de uma lac-tose farmaceuticamente aceitável;

(d) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um ami-do glicolato de sódio farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente,

(e) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de estea-rato de magnésio.

Os componentes particulares na composição preferida são osque seguem (compreendendo):

(a) 20-60% ou 30-50% em peso em uma base em peso se-co de dois ingredientes ativos consistindo em:

i)um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal de a-dição de ácido;

ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma li-vre ou em forma de sal de adição de ácido;

(b) 30-48% em peso em uma base em peso seco de umacelulose microcristalina farmaceuticamente aceitável;

(c) 15-25% em peso em uma base em peso seco de umalactose farmaceuticamente aceitável;(d) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um ami-do glicolato de sódio farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente,

(e) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de estea-rato de magnésio.

Uma outra composição preferida é a que segue (compreendendo):

(a) 25-55% de preferência 30-50% em peso em uma baseem peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:

i)um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal de a-dição de ácido;

ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma li-vre ou em forma de sal de adição de ácido;

(b) 23-55% de preferência 30-48% em peso em uma baseem peso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitável;

(c) 7-33% de preferência 15-25% em peso em uma base empeso seco de uma Iactose farmaceuticamente aceitável;

(d) 0-4% de preferência 0-2,5% ou 1-4% em peso em umabase em peso seco de um amido glicolato de sódio farmaceuticamente acei-tável; e opcionalmente,

(e) 0,5-4% de preferência 0,1-2% em peso em uma base empeso seco de estearato de magnésio.

Uma composição conforme aqui descrito acima compreendendode a partir de cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso em uma base em pesoseco de estearato de magnésio.

Uma composição conforme aqui descrito acima onde nenhumdesintegrante está presente.

Uma composição conforme aqui descrito acima compreendendo0,5-20% de preferência 0,5-4% em peso em uma base em peso seco de umdesintegrante de preferência amido glicolato de sódio.

Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se aqualquer uma das composições acima descritas onde o lubrificante farma-ceuticamente aceitável (d) está apenas opcionalmente compreendido naformulação. Mas de preferência, o lubrificante farmaceuticamente aceitável(d) está compreendido na composição).

De preferência para comprimidos prensados, especialmente paracomprimidos prensados direto, as composições descritas acima compreen-dem entre 10 e 40%, com mais preferência entre 15 e 30%, em peso emuma base em peso seco de um inibidor de DPP-IV, especialmente LAF237,em forma livre ou na forma de sal de adição de ácido.

Excipientes convencionais adicionais podem ser opcionalmenteadicionados às formulações aqui descritas tais como as cargas ou veículossólidos convencionais descritos acima.

As formulações descritas acima são particularmente adaptadaspara a produção de comprimidos farmacêuticos, por exemplo, comprimidosprensados ou de preferência comprimidos prensados direto, comprimidosrevestidos ou cápsulas e provêm as características físicas, perfis de dissolu-ção de liberação de fármaco necessários conforme requerido por um versa-do na técnica. Deste modo, em uma modalidade adicional, a presente inven-ção refere-se ao uso de qualquer uma das formulações acima descritas paraa fabricação de comprimidos, comprimidos revestidos ou cápsulas farmacêu-ticos em particular para granulação, compressão direta e granulação a seco(slugging ou compactação com rolo).

As formulações acima são também particularmente úteis para aprodução de comprimidos, especialmente comprimidos prensados e commais preferência comprimidos prensados direto.

Em particular, os comprimidos obtidos com as formulações des-critas acima especialmente quando processados na forma de comprimidosprensados direto ou os comprimidos prensados direto descritos abaixo têmmuito poucos problemas com friabilidade, resistência à quebra muito boa,robustez de fabricação aperfeiçoada, espessura de comprimido ótima pararazões em peso (comprimidos prensados direto), menos água na formulaçãoespecialmente de comprimido prensado direto, tempo de Desintegração deDispersão DT bom de acordo com a British Pharmacopoeia, 1998, boa Qua-lidade de Dispersão.A presente invenção de compressão direta de um inibidor deDpp-iv e uma glitazona envolve mistura e compressão. A escolha de grausde excipientes levou em consideração tamanho de partícula mantido dentrode uma faixa que permite homogeneidade da mistura em pó e uniformidadede teor de inibidor de DPP-IV e glitazona. Ela previne a segregação de pósna tremonha durante compressão direta. As vantagens de uso desses exci-pientes são que eles dão compressibilidade, coesividade e fluibilidade damistura em pó. Ainda, o uso de compressão direta provê custo de produçãode unidade competitivo, vida de prateleira, elimina calor e umidade, permitedissociação de partícula primária, estabilidade física e assegura uniformida-de de tamanho de partícula.

As vantagens descritas das composições reivindicadas são tam-bém muito úteis para, por exemplo, compactação com rolo ou granulação aúmido ou para encher cápsulas.

No desenvolvimento das composições farmacêuticas aqui descri-tas, a requerente constatou que os comprimidos prensados, especialmentecomprimido prensado direto, são particularmente vantajosos se:

i) as partículas compreendendo o inibidor de DPP-IV tiveremuma distribuição de tamanho de partícula de menos do que 250 pm preferi-velmente 10 e 250 pm, e/ou

ii) o teor de água do comprimido em menos do que 10% apósuma semana a 25°C e 60% de umidade ambiente (RH), e/ou

iii) a razão de espessura do comprimido para altura do compri-mido for de 0,002 a 0,06 mm/mg e/ou

iv) pelo menos 60% da distribuição de tamanho de partícula deglitazona no comprimido for menor do que 250 pm, de preferência entre 10 e250 pm.

Deste modo, a presente invenção refere-se a um comprimidofarmacêutico prensado, de preferência um comprimido farmacêutico prensa-do direto, compreendendo uma glitazona e um inibidor de DPP-IV, em formalivre ou em forma de sal de adição de ácido, tendo propriedades físicas quetornam a formação de comprimido em comprimido farmacêutico prensadodireto improvável ou muito difícil. Inibidorde DPP-IV preferido é LAF237.

Deste modo em uma primeira modalidade (a), a presente inven-ção refere-se a comprimidos prensados, de preferência comprimidos farma-cêuticos prensados direto, compreendendo um inibidor de DPP-IV e umaglitazona, onde a dispersão contém partículas compreendendo inibidor deDPP-IV1 de preferência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adi-ção de ácido, e onde pelo menos 60%, de preferência 80% e com mais pre-ferência 90% da distribuição de tamanho de partícula nos comprimidos sãomenos do que 250 pm ou de preferência entre 10 a 250 pm.

A presente invenção refere-se a comprimidos prensados, de pre-ferência comprimidos farmacêuticos prensados direto, compreendendo uminibidor de DPP-IV e glitazona, onde a dispersão contém partículas contendoinibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, em forma livre ou em forma desal de adição de ácido, e onde pelo menos 60%, de preferência 80% e commais preferência 90% da distribuição de tamanho de partícula no comprimi-do são maiores do que 10 pm.

O termo "onde pelo menos 60%, de preferência 80% e com maispreferência 90%" significa pelo menos 60%, de preferência pelo menos 80%e com mais preferência pelo menos 90%.

O termo "onde pelo menos 25%, de preferência 35% e com maispreferência 45%" significa pelo menos 25%, de preferência pelo menos 35%e com mais preferência pelo menos 45%.

Em particular, a presente invenção refere-se a comprimidosprensados, de preferência comprimidos farmacêuticos prensados direto,compreendendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, onde a dispersãocontém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferênciaLAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde pelomenos 25%, de preferência 35% e com mais preferência 45% da distribuiçãode tamanho de partícula no comprimido estão entre 50 e 150 pm.

Em uma segunda modalidade (b), a invenção refere-se a umcomprimido prensado, de preferência um comprimido farmacêutico prensadodireto, compreendendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, onde a dis-persão contém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferênciaLAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde aespessura do comprimido para razões de peso de comprimido é de 0,002 a0,06 mm/mg, de preferência de 0,01 a 0,03 mm/mg.

A combinação das primeira e segunda modalidades (a) e (b)provê comprimidos prensados, de preferência comprimidos prensados dire-to, com boas características de compactação.

Deste modo, a presente invenção refere-se também a um com-primido prensado, de preferência um comprimido prensado direto, compre-endendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, onde a dispersão contémpartículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, emforma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde:

i) pelo menos 60%, de preferência 80% e com mais preferên-cia 90% da distribuição de tamanho de partícula no comprimido são menoresdo que 250 μιη ou de preferência entre 10 e 250 pm, e

ii) a espessura do comprimido para razões em peso de com-primido é de 0,002 a 0,06 mm/mg ou de 0,01 a 0,03 mm/mg,de preferência onde:

i) pelo menos 25%, de preferência 35% e com mais preferên-cia 45% da distribuição de tamanho de partícula no comprimido estão entre50e150pm, e

ii) a espessura do comprimido para razões em peso de com-primido é de 0,002 a 0,06 mm/mg ou de 0,01 a 0,03 mm/mg,

Em uma terceira modalidade, a presente invenção refere-se aum comprimido prensado, de preferência um comprimido farmacêutico pren-sado direto, compreendendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, onde adispersão contém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de prefe-rência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e on-de:

i) pelo menos 60%, de preferência 80% e com mais preferên-cia 90% da distribuição de tamanho de partícula no comprimido são menoresdo que 250 μιη, de preferência entre 10 e 250 pm,ii) o teor de água do comprimido é menor do que 10%, por e-xemplo, entre 1,5-8% após uma semana a 25°C e 60% de RH, e

iii) a espessura do comprimido para razões em peso de com-primido é de 0,002 a 0,06 mm/mg.

De preferência, a presente invenção refere-se a um comprimidoprensado, com mais preferência um comprimido prensado direto, compreen-dendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, onde a dispersão contém par-tículas compreendendo inibidor de DPP-IV1 de preferência LAF237, em for-ma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde:

i) pelo menos 25%, de preferência 35% e com mais preferên-cia 45% da distribuição de tamanho de partícula no comprimido estão entre50 pm a 150 pm,

ii) o teor de água do comprimido é menor do que 10%, por e-xemplo, entre 1,5-8% após uma semana a 25°C e 60% de RH1 e

iv) a espessura do comprimido para razões em peso de com-primido é de 0,002 a 0,06 mm/mg.

De preferência, a presente invenção refere-se a um comprimidoprensado, com mais preferência um comprimido prensado direto, compreen-dendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, onde a dispersão contém par-tículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, em for-ma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde:

i) pelo menos 25%, de preferência 35% e com mais preferên-cia 45% da distribuição de tamanho de partícula no comprimido estão entre50 a 150 pm,

ii) o teor de água do comprimido é menor do que 7%, por e-xemplo, entre 2-7% após uma semana a 25°C e 60% de RH, e

iii) a espessura do comprimido para razões em peso é de 0,002a 0,06 mm/mg.

De preferência, a presente invenção refere-se a um comprimidoprensado, com mais preferência um comprimido prensado direto, compreen-dendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona, onde a dispersão contém par-tículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, em for-ma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde;

i) pelo menos 25%, de preferência 35% e com mais preferên-cia 45% da distribuição de tamanho de partícula no comprimido estão entre50 a 150 pm,

ii) o teor de água do comprimido é menor do que 7%, porexemplo, entre 2-7% após uma semana a 25°C e 60% de RH, e

iii) a espessura do comprimido para razões em peso é de 0,01a 0,03 mm/mg.

Em uma modalidade preferida, no comprimido prensado aquidescrito, com mais preferência comprimido prensado direto, pelo menos60%, de preferência 80% e com mais preferência 90% da distribuição detamanho de partícula de glitazona no comprimido são menores do que 250pm, de preferência entre 10 a 250 pm.

Em um aspecto muito preferido, as três modalidades descritasaqui, isto é, comprimidos prensados e comprimidos prensados direto, con-têm as composições descritas aqui tal como uma composição farmacêuticacompreendendo:

(a) 5-65%, de preferência 10-60% , em peso em uma baseem peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:

i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de salde adição de ácido;

ii) uma glitazona, em forma livre ou em forma de sal de adi-ção de ácido;

(b) 30-95% em peso em uma base em peso seco de um di-luente farmaceuticamente aceitável;

(c) 0-20% em peso em uma base em peso seco de um de-sintegrante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente

(d) 0-1-10% em peso em uma base em peso seco de um lu-brificante farmaceuticamente aceitável.

De preferência, uma composição farmacêutica compreendendo:

(a) 20-60%, de preferência 25-55% ou 30-50% em peso emuma base em peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de salde adição de ácido;

ii) uma glitazona, em forma livre ou em forma de sal de adi-ção de ácido;

(b) 30-95% em peso em uma base em peso seco de um dilu-ente farmaceuticamente aceitável;

(c) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um desin-tegrante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente

(d) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de um Iu-brificante farmaceuticamente aceitável.

De preferência, as partículas de DPP-IV1 especialmente as partí-culas de LAF237, compreendem mais de 70% de inibidor de DPP-IV, commais preferência mais de 90% ou 95% e com mais preferência ainda maisde 90% de inibidor de DPP-IV.

De preferência, as partículas de LAF237 compreendem mais de70% de LAF237, com mais preferência mais de 90% ou 95% e com maispreferência ainda mais de 98% de LAF237.

Foi constatado que a distribuição de tamanho de partícula sele-cionada de inibidor de DPP-IV, especialmente LAF237, foi particularmenteimportante para prover a melhor compactação dos comprimidos compreen-dendo um inibidor de DPP-IV e uma glitazona. Uma distribuição de tamanhode partícula selecionada apropriada de glitazonas conforme acima descritotambém melhora a compactação dos comprimidos.

Em uma modalidade preferida adicional, a distribuição de tama-nho de partícula dos excipientes selecionados (b), (c) e/ou (d) é similar àdistribuição de tamanho de partícula das partículas de inibidor de DPP-IV, depreferência partículas de LAF237.

O termo "similar" significa que a distribuição de tamanho de par-tícula do excipiente no comprimido está entre 5 e 400 pm ou entre 10 e 300pm, de preferência entre 10 a 250 pm.

Os excipientes preferidos com uma distribuição de tamanho departícula adaptada podem ser obtidos de, por exemplo, Handbook of Phar-maceutical Excipients (4a edição), Editado por Raymond C. Rowe - Publi-sher: Science and Practice.

O tamanho de partícula de fármaco, por exemplo, tamanho departícula de LAF237, é controlado através de cristalização, secagem e/oumoagem/peneiramento (exemplos não-limitantes são descritos abaixo).

O tamanho de partícula pode ser também cominuído usando compactaçãocom rolo e moagem/peneiramento. Produção de tamanho de partícula certoé bem-conhecida e descrita na técnica tal como em "Pharmaceutical dosageforms" volume 2, 2a edição, E.: H.A. Lieberman, L.Lachman, J.B. Schwartz(Capítulo 3: SIZE REDUCTION)".

Tamanhos de partícula múltiplos têm sido estudados e foi cons-tatado que a faixa de tamanho específica descrita aqui provê bons resulta-dos inesperados para compactação direta.

ESTIMATIVA DE DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHO DE PARTÍCU-LA ATRAVÉS DE PENEIRAMENTO ANALÍTICO: A distribuição de tamanhode partícula é medida usando análise de Peneira, Espectroscopia de Corre-lação de Fóton ou difração a laser (padrão internacional ISO 13320-1), ouzona de detecção eletrônica, obstrução de luz, sedimentação ou microscopiaque são procedimentos bem-conhecidos da pessoa versada na técnica. Pe-neiramento é um dos métodos mais antigos de classificação de pós atravésde distribuição de tamanho de partícula. Tais métodos são bem-conhecidose descridos na técnica tal como em livro de química analítica ou através dapublicação da United States Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004- Capítulo786 - (The United States Pharmaeopeia e Convention, Inc., Rockville, MD))que descreve os padrões impostos pela US Food and Drug Administration(FDA). As técnicas usadas são, por exemplo, descritas em Pharmaeeutiealdosage forms: volume 2, 2a edição, Ed.: H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B.Schwartz é um bom exemplo. Ele também menciona (página 187) métodosadicionais: zona de detecção eletrônica, obstrução de luz, permeação de ar,sedimentação em gás ou líquido.

Em uma medição de tamanho de partícula com peneiramento dejato de ar, ar é soprado para cima, através de uma peneira, a partir de umafenda giratória de modo que o material na peneira é fluidizado. Ao mesmotempo, uma pressão negativa é aplicada ao fundo da peneira que removepartículas finas para um dispositivo de coleta. Análises de tamanho e deter-minação de tamanho de partícula médio são realizadas através de remoçãodas partículas da extremidade fina da distribuição de tamanho usando penei-ras únicas consecutivamente. Vide também "Particle Size Measurement", 5aEd., p. 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, Londres, UK1 1997, para maisdetalhes sobre isso. Para uma pessoa versada na técnica, a medição detamanho assim é então de caráter convencional.

O teor de água no comprimido pode ser medido usando o méto-do Perda por Secagem ou método Karl-Fischer que são métodos bem-conhecidos da pessoa versada na técnica (por exemplo, o teor de água podeser medido através de perda por secagem através de termogrametria). Taismétodos são bem-conhecidos e descritos na técnica tal como em qualquerlivro de química analítica (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Seção19, McGraw-HiII, Nova York, 1995) ou pela publicação da United StatesPharmacopoeia (USP) USP-NF (2004) que descreve os padrões impostospela US Food and Drug Administration (FDA) ((2004 - USP - Capítulo 921).

A espessura do comprimido é mensurável usando uma régua, ca-librador de vernier, calibrador de parafuso ou qualquer método eletrônico paramedir dimensões. A espessura do comprimido é tomada em mm e divididapelo peso do comprimido em mg para se ter a razão. Tais métodos são bem-conhecidos e descritos na técnica tal como em livro de química analítica oupela publicação da United States Phamacopeia (USP) USP-NF (2004) quedescreve os padrões impostos pela US Food and Drug Administration (FDA).

A presente invenção provê em particular um comprimido prensa-do ou comprimido prensado direto, compreendendo um inibidor de DPP-IV euma glitazona, que é capaz de dispersar em água dentro de um período de 5a 15 minutos para prover uma dispersão que é capaz de passar através datela de uma peneira com uma abertura de malha de 710 pm de acordo como teste da British Pharmaeopoeia aqui definido para comprimidos dispersá-veis.Um comprimido de acordo com a invenção, bem como sendo ra-pidamente dispersável em água, tem a vantagem adicionada de que ele sa-tisfaz o teste da British Pharmacopoeia (B.P.) para comprimidos dispersáveiscom relação a tempos de dispersão e qualidade de dispersão (isto é, passa-gem por uma peneira de 710 μιτι).

De preferência, o tempo de dispersão de um comprimido de a-cordo com a invenção é menor do que 15 minutos, com mais preferênciamenor do que 12 minutos e com mais preferência menor do que 10 minutos.

Uma vantagem adicional dos comprimidos de acordo com a in-venção é que, por causa de uma dispersão relativamente fina ser formada, ocomprimido terá um tempo de dissolução menor e então o fármaco pode serabsorvido na corrente sangüínea muito mais rápido. Ainda, os tempos dedispersão rápidos e dispersões relativamente finas obtidos com comprimidosde acordo com a invenção são também vantajosos para comprimidos masti-gáveis. Deste modo, comprimidos de acordo com a invenção podem ser apre-sentados ambos para dispersão em água e também para engolir diretamente.Aqueles comprimidos de acordo com a invenção que são pretendidos ser en-golidos são de preferência revestidos com película para auxiliar a engolir.

Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se aum comprimido prensado com taxas de dissolução aperfeiçoadas (dissolu-ção do fármaco), onde a dispersão contém substância de fármaco glitazonaou partículas e partículas de inibidor de DPP-IV, especialmente partículas deLAF237, compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, emforma livre ou em forma de sal de adição de ácido, onde pelo menos 60%,de preferência 80% e com mais preferência 90% do tamanho do inibidor deDPP-IV, de preferência LAF237, no comprimido estão entre 10 a 250 mm,e onde

i) entre 0 e 10 minutos 85 a 99,5% dos ingredientes ativos sãoliberados, e

ii) entre 10 e 15 minutos 90 a 99,5% de ingredientes ativos sãoliberados,

de preferência onde,i) entre O e 10 minutos 88 a 99,5% dos ingredientes ativos sãoliberados, e

ii) entre 10 e 15 minutos 95 a 99,5% dos ingredientes ativossão liberados,

ou de preferência

i) entre 0 e 10 minutos 89 a 94% dos ingredientes ativos sãoliberados, e

ii) entre 10 e 15 minutos 96 a 99% dos ingredientes ativos sãoliberados.

O método Paddle para medir a taxa de dissolução de fármaco (%de liberação) é usado com 1000 ml de HCI a 0,01 N. Tais métodos são bem-conhecidos e descritos na técnica tal como em qualquer livro de química a-nalítica ou pela publicação da United State Pharmacopoeia (USP) USP-NF(2004 - Capítulo 711) que descreve os padrões impostos pela US Food andDrug Administration (FDA).

A invenção também provê um processo para preparação de umcomprimido prensado em forma de dosagem unitária compreendendo uminibidor de DPP-IV e uma glitazona, e onde:

i) pelo menos 60%, de preferência 80% e com mais preferên-cia 90% das partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferênciaLAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, no compri-mido têm uma distribuição de tamanho de partícula entre 10 a 250 pm,

ii) o teor de água do comprimido é menor do que 10% apósuma semana a 25°C e 60% de RH, e

iii) a espessura do comprimido para razões em peso de com-primido é de 0,002 a 0,06 mm

que compreende

(a) mistura como uma % em peso em uma base em peso seco:

i) 5-65%, de preferência 10-60% em peso, em uma base empeso seco, de dois ingredientes ativos consistindo em:

1) um inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, em forma li-vre ou em forma de sal de adição de ácido;2) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;

ii) pelo menos um excipiente selecionado de um diluente, umdesintegrante e/ou lubrificante opcionalmente,

para formar uma formulação de inibidor de DPP-IV e glitazona naforma de um pó de formação de comprimido, capaz de ser diretamenteprensado em um comprimido; e

(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a)para formar o comprimido de inibidor de DPP-IV/glitazona em forma de do-sagem unitária.

De preferência, o processo acima descrito compreende:

(a) mistura como uma % em peso em uma base em peso seco:

(i) 20-60%, de preferência 25-55% ou 30-50%, em peso, emuma base em peso seco, de dois ingredientes ativos consistindo em:

1. um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;

2. uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;

(ii) 30-95%, de preferência 40-80%, em peso em uma base empeso seco, de um diluente farmaceuticamente aceitável;

(iii) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente

(iv) 0,1-10% em peso em uma base em peso seco de um lubrifi-cante farmaceuticamente aceitável,

para formar uma formulação de inibidor de DPP-IV na forma deum pó de formação de comprimido, capaz de ser diretamente prensado emum comprimido; e

(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a)para formar o comprimido de inibidor de DPP-IV prensado em forma de do-sagem unitária.

Com mais preferência, o processo compreende:

(a) mistura como uma % em peso em uma base em peso seco:(i) 20-60%, de preferência 25-55% ou 30-50%, em peso emuma base em peso seco, de dois ingredientes ativos consistindo em:

1) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;

2) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;

(ii) 40-80% em peso em uma base em peso seco de um diluentefarmaceuticamente aceitável;

(iii) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável;

e opcionalmente

(iv) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de um lubrifi-cante farmaceuticamente aceitável

para formar uma formulação de inibidor de DPP-IV na forma deum pó de formação de comprimido, capaz de ser diretamente prensado emum comprimido; e

(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a) pa-ra formar o comprimido inibidor de DPP-IV em forma de dosagem unitária.

De preferência, a composição misturada usada na etapa (a) éselecionada das formulações preferidas descritas aqui.

O inibidor de DPP-IV preferido é LAF237, glitazonas preferidassão pioglitazona e rosiglitazona, diluentes preferidos são celulose microcris-talina ou celulose ou de preferência uma combinação de celulose microcris-talina e lactose, desintegrante preferido é amido glicolato de sódio, e Iubrifi-cante preferido é estearato de magnésio.

Em uma melhor modalidade o processo compreende:

(a) mistura como uma % em peso em uma base em peso seco:

(i) 20-60%, de preferência, 25-55% ou 30-50%, em peso, emuma base em peso seco, de dois ingredientes ativos consistindo em:

1) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;

2) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;

(ii) 23-55% em peso ou de preferência 30-48% em peso emuma base em peso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamenteaceitável tal como Avicel PH 102;

(iii) 7-33% em peso ou de preferência 15-25% em peso em umabase em peso seco de uma Iactose farmaceuticamente aceitável;

(iv) 0-10% em peso ou de preferência 1-4% em peso em umabase em peso seco de um amido glicolato de sódio farmaceuticamente acei-tável; e opcionalmente

(v) 0,25-6% em peso ou de preferência 0,5-4% em peso em umabase em peso seco de um estearato de magnésio farmaceuticamente acei-tável,

para formar uma formulação de inibidor de DPP-IV na forma deum pó de formação de comprimido, capaz de ser diretamente prensado emum comprimido; e

(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a) pa-ra formar o comprimido de inibidor de DPP-IV/glitazona em forma de dosa-gem unitária.

A invenção também provê um processo para preparação de umaforma de dosagem unitária de comprimido prensado compreendendo uminibidor de DPP-IV e uma glitazona, o qual compreende:

(a) mistura como uma % em peso em uma base em peso seco:

(i) 30-32% em peso em uma base em peso seco de 20-60%,de preferência 25-55% ou 30-50% em peso, em uma base em peso seco, dedois ingredientes ativos consistindo em:

1) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;

2) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;

(ii) 23-55% em peso ou de preferência 30-48% em peso emuma base em peso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamenteaceitável (Avicel PH 102);(iii) 7-33% em peso ou de preferência 15-25% em peso em umabase em peso seco de uma Iactose farmaceuticamente aceitável;

(iv) 1-4% em peso em uma base em peso seco de um amidoglicolato de sódio farmaceuticamente aceitável; e

(v) 0,1-2% em peso em uma base em peso seco de estearatode magnésio,

para formar uma formulação de inibidor de DPP-IV na forma deum pó de formação de comprimido, capaz de ser diretamente prensado emum comprimido; e

(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a)para formar o comprimido de inibidor de DPP-IV/glitazona em forma de do-sagem unitária.

Antes da etapa (b) de compressão, uma etapa de peneiramentoé de preferência aplicada à formulação para desagregação, isto é, para selivrar de quaisquer aglomerados/tortas.

Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se aqualquer uma das composições descritas acima onde o inibidor de DPP-IVespecialmente vildagliptin, em forma livre ou em forma de sal de adição deácido, tem uma distribuição de tamanho de partícula conforme definido paraos comprimidos prensados acima descritos.

Deste modo, em uma modalidade adicional, a invenção refere-sea uma composição conforme aqui descrito, onde a dispersão contém partícu-las compreendendo um inibidor de DPP-IV, especialmente vildagliptin, emforma livre ou em forma de sal de adição de ácido onde:

i) pelo menos 40%, de preferência 60%, da distribuição de ta-manho de partícula na formulação são menores do que 250 pm, e/ou

ii) pelo menos 40%, de preferência 60%, da distribuição de ta-manho de partícula na formulação estão entre 10 a 250 pm, e/ou

iii) pelo menos 60%, de preferência pelo menos 80%, da distribui-ção de tamanho de partícula na formulação estão entre 10 a 250 Mm, e/ou

iv) pelo menos 25% ou pelo menos 35% da distribuição de ta-manho de partícula na formulação estão entre 50 a 150 pm.Em uma modalidade adicional, a distribuição de tamanho de partí-cula dos excipientes farmacêuticos na formulação acima está entre 5 e 400 pm.

Em uma outra modalidade, a presente invenção compreendecápsulas compreendendo as composições farmacêuticas descritas acima ede preferência onde:

i) pelo menos 60%, de preferência 80% e com mais preferên-cia 90% das partículas compreendendo o inibidor de DPP-IV , de preferênciaLAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, na cápsulatêm uma distribuição de tamanho de partícula entre 10 a 500 pm,

ii) o teor de água do comprimido é menor do que 10% apósuma semana a 25°C e 60% de RH.

Processos conforme descrito onde o inibidor de DPP-IV, de prefe-rência LAF237, é usado em uma forma onde pelo menos 60%, de preferência80% e com mais preferência 90%, das partículas compreendendo inibidor deDPP-IV, de preferência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adiçãode ácido, têm uma distribuição de tamanho de partícula entre 10 a 250 pm.

Com mais preferência cápsula compreendendo as composiçõesfarmacêuticas acima descritas e de preferência onde:

i) pelo menos 60%, de preferência 80% e com mais preferên-cia 90%, das partículas compreendendo o inibidor de DPP-IV, de preferênciaLAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, na cápsulatêm uma distribuição de tamanho de partida de 10 a 250 pm,

ii) o teor de água do comprimido é menor do que 5% após umasemana a 25% e 60% de RH.

O produto final é preparado na forma de comprimidos, cápsulasou similar empregando maquinário de formação de comprimido convencionalou similar.

Com mais preferência, o inibidor de DPP-IV para as formulaçõesaqui descritas, comprimidos, comprimidos prensados ou processos é sele-cionado de dicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,L-treo-isoleucil tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminome-til)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcio-nalmente em qualquer caso seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Com mais preferência, o inibidor de DPP-IV é 1-[-3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila (LAF237 ou vildaglip-tin). De preferência entre 25 e 100 mg de vildagliptin, de preferência 25, 50ou 100 mg de vildagliptin ou um seu sal.

Com mais preferência, a glitazona para as formulações, compri-midos, comprimidos prensados ou processos descritos aqui é selecionadade pioglitazona e rosiglitazona ou um seu sal. De preferência entre 2 e 60mg de uma glitazona, de preferência entre 2 e 45 mg de uma glitazona ouum seu sal de adição farmaceuticamente aceitável. De preferência entre 7,5e 45 mg de pioglitazona e entre 0,5 e 8 mg de rosiglitazona ou 7,5, 15, 30 ou45 mg de pioglitazona e 0,5, 1, 2, 4 ou 8 mg de rosiglitazona, 8,25, 33 ou49,5 mg de sal de HCI de pioglitazona.

Composições, comprimidos ou cápsulas conforme aqui descritoque compreendem:

(c) 0,5-20%, de preferência 0,5-6%, com mais preferência, 0,5-4% ou 1,5-2,5% em peso em uma base em peso seco de um desintegrantefarmaceuticamente aceitável, por exemplo, amido glicolato de sódio; e/ou

(d) 0,1-10%, de preferência 0,25-6% ou 0,5-4%, em peso, emuma base em peso seco, de um lubrificante farmaceuticamente aceitável,por exemplo, estearato de magnésio.

A presente invenção também compreende as formulações farma-cêuticas ou comprimidos aqui descritos onde um agente terapêutico adicional éadicionado à formulação, por exemplo, um antidiabético tal como metformin.

A formulação farmacêutica ou comprimidos descritos aqui podemestar na forma de uma camada em um comprimido multi- ou de 2 camadas.Tal comprimido multi- ou de 2-camadas pode conter um agente terapêuticoadicional, por exemplo, um antidiabético, tal como metformin ou uma glitazo-na, tal como pioglitazona ou rosiglitazona, ou uma sulfoniluréia, na, porexemplo, segunda camada.A formulação ou comprimidos descritos aqui descritos podemconter adicionalmente partículas contendo o mesmo agente terapêutico ouum outro, por exemplo, um antidiabético, tal como metformin.

Os ditos agentes terapêuticos para diabetes (antidiabéticos) inclu-em, por exemplo, preparações de insulina (por exemplo, preparações de insu-lina animal extraída do pâncreas de um bovino ou suíno; preparações de insu-lina humana sintetizada em engenharia genética sing E. coli ou levedura; insu-lina de zinco; insulina de zinco protamina; fragmentos ou derivados de insulina(por exemplo, INS-1, etc)), agentes de aperfeiçoamento de resistência à insu-lina (por exemplo, Cloridrato de pioglitazona, Lociglitazona (maleato), Gl-262570, Reglixane (JTT-501), Netoglitazona (MCC-555), YM-440, KRP-297,CS-011, FK-614, Regaglitazar (NN-622), Tesaglitazar (AZ-242), DMS-298585,EML-16336, compostos descritos no WO 99/58510 (por exemplo, ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetóxi)benziloxiimino]-4-fenilbutírico)), agonista dePPARy, antagonista de PPARy, agonista duplo de PPARy/o, inibidores de a-glicosidase (por exemplo, Vogligose, Acarbose, Migritol, Emiglitato, agentesbiguanida (por exemplo, Fenformin, Metformin, Buformina ou seus sais) (porexemplo, cloridrato, fumarato, succinato)), aceleradores de secreção de insu-lina (agentes sulfoniluréia (por exemplo, Tolbutamina, Gilbenclamida1 Gliclazi-da, Clorpropamida, Tolazamida, Aceto-hexamida, Glicopiramida, Glimepirida,Glipizida, Glibuzol, etc), Repaglinida, Senaglinida, Nateglinida, Mitiglinida eseus hidratos de sal de cálcio), agonistas de receptor GLP-1 (por exemplo,GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exedin-4), BIM-51077, Alb (8, 35) h GLP-1 (7,37)NH2); agonistas de amilina (por exemplo, Planlintida, inibidores de fosfotirosi-na fosfatase (por exemplo, ácido vanádico), agonistas de β3 (por exemplo,CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085,AZ40140, inibidores de neoaçúcar (por exemplo, inibidor de glicogênio fosfori-lase, inibidor de glicose-6-fosfatase, antagonista de glucagon, agonista de re-ceptor de somatostatina, inibidores de cotransportador de glicose de sódio(SGLT) (por exemplo, T-1095), etc.

Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao usodas formulações, cápsulas, comprimidos, comprimidos prensados, comprimi-dos prensados direto aqui descritos para o tratamento de condições, tais co-mo diabetes mellitus não-insulina dependente, artrite, obesidade, transplantede aloenxerto, calcitonina-osteoporose, Falência Cardíaca, Metabolismo deGlicose Alterado), IGT (Tolerância à Glicose Alterada), doenças neurodegene-rativas tais como doença de Alzheimer e Parkinson, hiperlipidemia com modu-lação, condições de modulação associadas com hiperlipidemia ou para a di-minuição dos níveis de VLDL, LDL e Lp(a), doenças cardiovasculares ou re-nais, por exemplo, cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquerdaou direita, espessamento mediai hipertrófico em artérias e/ou em vasos gran-des, hipertrofia da vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, distúrbiosneurodegenerativos e distúrbios cognitivos, para produzir um efeito sedativoou ansiolítico, para atenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostashormonais a estresse, para reduzir a mortalidade e morbidez após infarto domiocárdio, para o tratamento de condições relacionadas aos efeitos acimaque podem ser mediadas por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.

Em cada caso, em particular nas reivindicações de composto, osprodutos finais de exemplos de trabalho, a matéria objeto dos produtos finais,os métodos analíticos e de medição (por exemplo, documentos USP) os méto-dos para se obter o tamanho de partícula certo, as preparações farmacêuticas,os excipientes e as reivindicações são aqui incorporados ao presente pedidoatravés de referência às publicações ou pedidos de patente mencionados.

A presente invenção é ilustrada mais pelos Exemplos que seguem:

Exemplo 1

Para preparar o tamanho de comprimido de vildagliptin de 25 mg(comprimido diretamente prensado), um tamanho de batelada de 7 kg é pre-parado usando quantidades correspondendo às por unidade que seguem: 25mg por unidade do composto 1-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila e 15 mg por unidade de pioglitazona são mistura-dos com 35,1 mg de celulose microcristalina, 17,5 mg de Iactose anidra e 1,6mg de amido glicolato de sódio. Os ingredientes são pré-misturados juntosem um misturador comercial, então peneirados através de uma peneira de500 μm ou 850 pm. A mistura é misturada novamente no misturador, então aquantidade necessária do estearato de magnésio para dar 0,8 mg de estea-rato de magnésio por 25 mg de tamanho de comprimido é adicionada. Mistu-ra em cada etapa é conduzida em cerca de 150-450 rotações, para assegu-rar homogeneidade da mistura. Seguindo a mistura novamente no mistura-dor, a mistura pode ser transformada em comprimido em uma máquina decomprimido convencional. A mistura é um pó que tem excelente compressi-bilidade em tamanho de comprimido desejado.

Exemplo 2

O mesmo processo conforme acima descrito no Exemplo 1 podeser aplicado para produzir os comprimidos descritos abaixo, de preferênciacomprimidos diretamente prensados, compreendendo entre 25 e 100 mg devildagliptin e entre 7,5 e 45 mg de pioglitazona.

Os pesos nas tabelas abaixo são expressos em mg.

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Mcc: celulose microcristalinaPio: pioglitazonaLaf: vildagliptinWt: peso

MgSt: Estearato de magnésioEm uma alternativa preferida, um desintegrante tal como Amidoglicolato de sódio (USP, Ph. Eur. - Explotab)) está contido nos comprimidosacima descritos em uma quantidade conforme descrito no relatório. De pre-ferência em torno de 2% de Amido glicolato de sódio (USP, Ph. Eur.) estãotambém contidos na formulação descrita acima.

O comprimido A em adição conteria 2 mg de Amido glicolato desódio e teria um peso total de 107,5 mg.

O comprimido B em adição conteria 2,5 mg de Amido glicolatode sódio e teria um peso total de 130,5 mg.

O comprimido C em adição conteria 2,8 mg de Amido glicolatode sódio e teria um peso total de 145,8 mg.

O comprimido D em adição conteria 4,5 mg de Amido glicolatode sódio e teria um peso total de 230,5 mg.

O comprimido E em adição conteria 4,8 mg de Amido glicolatode sódio e teria um peso total de 245,8 mg.

O comprimido F em adição conteria 8,4 mg de Amido glicolato desódio e teria um peso total de 430,4 mg.

O comprimido G em adição conteria 8,7 mg de Amido glicolato

<table>table see original document page 53</column></row><table>PIO/HCI: sal de HCI de pioqlitazona: correção da razão de sal 1.1 (razão =HCI de pioqlitazona/base livre de pioqlitazona). No presente pedido, corre-ções de razão têm que ser realizadas se um ingrediente ativo for usado naforma de um sal.

Outras formulações preferidas aue são reivindicadas são descri-tas abaixo:

<table>table see original document page 54</column></row><table> HCI de pioglitazona 45 mg = 49,59 mg 7,5 mg = 8,265 mg

Exemplo 3: Os comprimidos preparados de acordo com a Descrição acima eexemplos podem ser testados como segue.

Métodos de Avaliação de Comprimido

1. Peso do comprimido médio. Vinte comprimidos são pesadosem um equilíbrio analítico e o peso do comprimido médio calculado.

2. Resistência à quebra do comprimido ("kilo Bond-kp"). 5 com-primidos são individualmente testados usando um testador de resistência aesmagamento Schleuniger, e a resistência à quebra média calculada.

3. Friabilidade (% de perda). 10 comprimidos, precisamente pesa-dos, são submetidos a teste de friabilidade de 10 minutos usando um RocheFriabilator. Os comprimidos têm o pó retirado, repesados e a perda de pesodevido à friabilidade é calculada como uma porcentagem do peso inicial.

4. Tempo de desintegração de dispersão DT (O teste para com-primidos dispersáveis definido na British Pharmacopoeia, 1988, Volume II,página 895 - BP 1988). 6 comprimidos são testados de acordo com o testeBP acima definido (sem discos) para comprimidos dispersáveis. Este utilizaágua em uma temperatura de 19°-21°C.5. Qualidade de Dispersão. De acordo com o teste de uniformi-dade de dispersão BP para comprimidos dispersáveis (BP 1988 Volume Ilpágina 895), dois comprimidos são postos em 100 ml de água a 19°-21°C edeixados dispersar.

Métodos de Avaliação de Grânulo

1. Perda em secagem (LOD). O teor de umidade residual dogrânulo (LOD) pode ser determinado em uma amostra de 3-4 g usando umanalisador de umidade Computrac ajustado a 90°C operado de acordo como procedimento do fabricante.

2. Diâmetro Médio Ponderado (WMD (Weight Median Diameter)).

Uma amostra de 10 g de grânulo é peneirada por 2 minutos em pulso ade-quado e amplitudes de peneira em um peneirador sônico Allen Bradley deacordo com as instruções do fabricante. Peneiras de 30 pm, 250 pm, 200pm, 150 pm, 100 pm, 53 pm e 40 pm são usadas. O WMD é calculado a par-tir da distribuição de tamanho subdimensionado da porcentagem cumulativausando um programa de computador.

Exemplo 4:

Robustez de fabricação aperfeiçoada

Uma avaliação de compatibilidade preliminar é realizada em umaprensa Carver usando formulações diferentes bem como misturas de LAF237+ (pioglitazona ou rosiglitazona) com excipientes diferentes, por exem-plo, celulose microcristalina (Avicel PH102).

Os dados demonstram que as composições reivindicadas pelarequerente ao serem prensadas com níveis altos de pressão (força de com-pressão) mostram um aumento substancialmente útil na resistência de com-primido. Em particular, por exemplo, mistura de (LAF237 + pioglitazona) eAvicel mostra um aumento substancialmente útil em resistência de compri-mido. Esses resultados indicaram que a partir do ponto de vista de compati-bilidade, a celulose microcristalina, por exemplo, Avicel, seria um excipientepreferido a ser combinado com LAF237 e a glitazona, por exemplo, pioglita-zona ou rosiglitazona. Com pressão alta (força de compressão) as formula-ções reivindicadas e faixas selecionadas mostram um aumento substancial-mente útil em resistência de comprimido.

Um estudo de compatibilidade (D. Becker, comunicação pessoal)é realizado em uma prensa de estação única Korsch instrumentada comsensores de força e deslocamento em ambos perfuradores superior einferior.

Uma indicação clara é dada a partir desses dados que compri-midos de LAF237 + (pioglitazona ou rosiglitazona) são muito prováveis deter dureza de comprimido/resistência a esmagamento pobres a menos quediluídos usando carga suficiente com excelente compatibilidade. As formula-ções reivindicadas e faixas selecionadas pela requerente são particularmen-te adaptadas para prover a compatibilidade requerida. Celulose microcrista-Iina1 por exemplo, Avicel, é uma boa escolha para uma carga com relação aisso.

Exemplo 5: Friabilidade

Avaliação é realizada usando um Manesty Betapress em 6 ajus-tes diferentes: ajustes de taxa de tensão de 66-90 rpm (63.000-86.000 TPH)e força de 7,5-15 kN. Os testes usam ferramenta de borda Chanfrada deface Plana (FFBE) de 9 mm de diâmetro para comprimidos de 250 mg e 100mm de diâmetro para comprimidos de 310 mg (outros diâmetros são usadosdependendo do peso do comprimido testado). Os pesos de comprimido to-tais foram selecionados de modo que ambos comprimidos FFBE de 9 e 10mm teriam 100 mg de LAF237 e espessura de comprimido idêntica. Friabili-dade, Perfil de compressão, Perfil de taxa de deformação e Variação de pe-so são resultados medidos. O projeto do estudo e os resultados de friabilida-de obtidos do estudo são usados para determinar as variáveis (distribuiçãode tamanho de partícula na formulação, peso do comprimido, espessura epeso do comprimido, teor de água no comprimido, etc) que impactam o re-sultado de dureza.

Exemplo 6: Estresse mecânico (distribuição de tamanho de partícula)

O material na faixa de tamanho de partícula desejado pode serproduzido a partir de qualquer forma de vildagliptin, por exemplo, vildagliptinamorfo, através de estresse mecânico. Este estresse pode ser mediado porimpacto, cisalhamento ou compressão. Na maioria dos equipamentos demoagem comercialmente disponíveis, uma combinação desses princípiosacontece. Para vildagliptin de preferência um moedor de impacto mecânicoou a jato é usado. O moedor de impacto mecânico mais preferido pode serequipado com tipos diferentes de agitadores, peneiras, revestimentos oucom placas de pino. Para o processo da requerente, de preferência um mo-edor de impacto com agitador de placa e uma tela de fenda de 5 * 2,5 cm éusado. A velocidade de impacto deve ser variável entre 20 e 100 m/s (comovelocidade periférica) para se adaptar a qualquer variação de batelada parabatelada. No presente caso, uma velocidade periférica de agitador de cercade 40-50 m/s é usada.

Claims (72)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende:(a) 5-65% em peso em uma base em peso seco de dois ingredi-entes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;(b) 30-95% em peso em uma base em peso seco de um diluentefarmaceuticamente aceitável;(c) 0-20% em peso em uma base em peso seco de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente(d) 0,1-10% em peso em uma base em peso seco de um Iubrifi-cante farmaceuticamente aceitável.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende:(a) 20-60%, de preferência 25-55% ou 30-50% , em peso, emuma base em peso seco, de dois ingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;(b) 30-95% em peso em uma base em peso seco de um diluentefarmaceuticamente aceitável;(c) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável; e, opcionalmente,(d) 0,25-10% em peso em uma base em peso seco de um lubrifi-cante farmaceuticamente aceitável.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) 25-55% em peso em uma base em peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;(b) 40-80% em peso em uma base em peso seco de um diluentefarmaceuticamente aceitável;(c) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável; e, opcionalmente,(d) 0,1-10% em peso em uma base em peso seco de um lubrifi-cante farmaceuticamente aceitável.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) 30-50% em peso em uma base em peso seco de dois ingre-dientes ativos consistindo em;i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que compreende:(a) 30-50% em peso em uma base em peso seco de dois ingre-dientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;e(b) 45-75% ou 50-70% em peso em uma base em peso seco deum diluente farmaceuticamente aceitável.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que compreende: 40-80% ou 45-75% em peso em umabase em peso seco de um diluente farmaceuticamente aceitável.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV representa entre- 20% a 95% dos ingredientes ativos, de preferência entre 30% e 85% ou 35%e 80% dos ingredientes ativos.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a glitazona é pioglitazona e o inibidorde DPP-IV é vildagliptin e vildagliptin representa entre 30% a 85% dos ingre-dientes ativos, e de preferência entre 35% e 80% dos ingredientes ativos.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende:i) um diluente selecionado de celulose microcristalina e Iactoseii) os dois diluentes de celulose microcristalina e lactose,iii) 30-95%, de preferência 40-80%, em peso em uma base empeso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitável,iv) 30-95%, de preferência 40-80%, em peso em uma base empeso seco de uma lactose farmaceuticamente aceitável; ouv) 23-55%, de preferência 30-48%, em peso em uma base empeso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitável e 7-- 33%, de preferência 15-25%, em peso em uma base em peso seco de lactose.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende 0,5-20%, de preferência- 0,5-6% ou 0,5-4%, em peso em uma base em peso seco de um desintegran-te farmaceuticamente aceitável.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende 0,1-10%, de preferência- 0,25-6% ou 0,5-4%, em peso em uma base em peso seco de um lubrificantefarmaceuticamente aceitável.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende:(a) 20-60% ou 30-50% em peso em uma base em peso seco dedois ingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;(b) 23-55% em peso em uma base em peso seco de uma celulo-se microcristalina farmaceuticamente aceitável;(c) 7-33% em peso em uma base em peso seco de uma Iactosefarmaceuticamente aceitável;(d) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um amidoglicolato de sódio farmaceuticamente aceitável; e, opcionalmente,(e) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de estearatode magnésio.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende:(a) 20-60% ou 30-50% em peso em uma base em peso secode dois ingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de salde adição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livreou em forma de sal de adição de ácido;(b) 30-48% em peso em uma base em peso seco de uma ce-lulose microcristalina farmaceuticamente aceitável;(c) 15-25% em peso em uma base em peso seco de umalactose farmaceuticamente aceitável;(d) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um ami-do glicolato de sódio farmaceuticamente aceitável; e, opcionalmente,(e) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de estea-rato de magnésio.

14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende:(a) 25-55%, de preferência 30-50%, em peso em uma baseem peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de salde adição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livreou em forma de sal de adição de ácido;(b) 23-55%, de preferência 30-48%, em peso em uma baseem peso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitável;(c) 7-33%, de preferência 15-25%, em peso em uma baseem peso seco de uma Iactose farmaceuticamente aceitável;(d) 0-4%, de preferência 0-2,5%, em peso em uma base empeso seco de um amido glicolato de sódio farmaceuticamente aceitável; e,opcionalmente,(e) 0,5-4%, de preferência 0,1-2%, em peso em uma baseem peso seco de estearato de magnésio.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-12 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de-0,1% a cerca de 2% em peso em uma base em peso seco de estearato demagnésio.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 15, caracterizada pelo fato de que nenhum desintegrante está presente.

17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 1-4% em peso em uma baseem peso seco de um desintegrante, de preferência amido glicolato de sódio.

18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 17, caracterizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é selecionado dedicloridrato de l-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida eopcionalmente em qualquer caso seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é- 1-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carboniltrila ou um seusal farmaceuticamente aceitável.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a glitazona é selecionada de pioglita-zona ou rosiglitazona.

21. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto, caracterizado pelo fato de que compreende doisingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;onde a dispersão contém partículas compreendendo um inibidorde DPP-IV1 em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e ondepelo menos 60% da distribuição de tamanho de partícula no comprimido sãomenos do que 250 μηι.

22. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto, caracterizado pelo fato de que compreende doisingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;onde a dispersão contém partículas compreendendo inibidor deDPP-IV, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde a es-pessura do comprimido para razões de peso de comprimido é de 0,002 a 0,06 mm/mg, de preferência 0,01 a 0,03 mm/mg.

23. Comprimido farmacêutico prensado ou um comprimido far-macêutico prensado direto, caracterizado pelo fato de que compreende doisingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;onde a dispersão contém partículas compreendendo inibidor deDpp-iv, em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e onde:j) pelo menos 60% da distribuição de tamanho de partícula nocomprimido são menos do que 250 pm, de preferência entre 10 a 250 pm, eii) espessura do comprimido para razões de peso de comprimi-do é de 0,001 a 0,06 mm/mg ou de 0,01 a 0,03 mm/mg

24. Comprimido farmacêutico prensado ou um comprimido far-macêutico prensado direto, caracterizado pelo fato de que compreende doisingredientes ativos consistindo em:i) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;ii) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;onde a dispersão contém partículas compreendendo inibidor deDPP-IV, de preferência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adi-ção de ácido, e onde:i) pelo menos 60% da distribuição de tamanho de partícula nocomprimido são menos do que 250 pm, de preferência entre 10 a 250 pm,ii) o teor de água do comprimido é menor do que 10% apósuma semana a 25°C e 60% de RH, eiii) a espessura do comprimido para razões de peso de compri-mido é de 0,002 a 0,06 mm/mg.

25. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 24, caracterizado pelo fato de que a distribuição de tamanho de partículano comprimido está entre 50 a 150 pm.

26. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 25, caracterizado pelo fato de que pelo menos 60% da distribuição de ta-manho de partícula de glitazona no comprimido são menos do que 250 pm,de preferência entre 10 a 250 pm.

27. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 26, caracterizado pelo fato de que o teor de água do comprimido é menordo que 5% após uma semana e 25°C e 60% de RH.

28. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 27, caracterizado pelo fato de que a espessura do comprimido para razõesde peso de comprimido é de 0,01 a 0,03 mm/mg.

29. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15a 28, caracterizado pelo fato de que pelo menos 60% ou pelo menos 80% dadistribuição de tamanho de partícula de DPP-IV no comprimido estão entre- 10 a 250 pm.

30. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 29, caracterizado pelo fato de que pelo menos 25% ou pelo menos 35% dadistribuição de tamanho de partícula de DPP-IV no comprimido estão entre- 50 a 150 pm.

31. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 30, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende uma compo-sição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.

32. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 31, caracterizado pelo fato de quei) entre 0 e 10 minutos 85 a 99,5% dos ingredientes ativos sãoliberados, eii) entre 10 e 15 minutos 90 a 99,5% dos ingredientes ativos sãoliberados.

33. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 31, caracterizado pelo fato de que a distribuição de tamanho de partículados excipientes farmacêuticos no comprimido está entre 5 e 400 pm.

34. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é selecionado dedicloridrato de 1 -{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2-(S)-ciano-pir-rolidina, (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcio-nalmente em qualquer caso seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

35. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é N-(glicil substitu-ído)-2-cianopirrolidina, l-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina--2(S)-carbonitrila ou seus sais farmacêuticos.

36. Comprimido farmacêutico prensado de acordo com qualqueruma das reivindicações 21 a 35, caracterizado pelo fato de que é um com-primido prensado direto.

37. Comprimido farmacêutico prensado ou comprimido farma-cêutico prensado direto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 36, caracterizado pelo fato de que glitazona é selecionada de pioglitazonaou rosiglitazona.

38. Forma de dosagem sólida caracterizada pelo fato de que éda composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.

39. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 38,caracterizada pelo fato de que é um comprimido.

40. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 38,caracterizada pelo fato de que é uma cápsula.

41. Forma de dosagem sólida da composição, como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que é umcomprimido prensado, de preferência um comprimido prensado direto.

42. Processo para preparação de um comprimido prensado dire-to, como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 36, em forma dedosagem unitária, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) mistura como uma % em peso em uma base em peso seco;(i) 5-65%, de preferência 10-60%, em peso em uma base empeso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:-1) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;-2) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livreou em forma de sal de adição de ácido; eii) pelo menos um excipiente selecionado de um diluente, umdesintegrante e um lubrificante,para formar formulação na forma de um pó de formação de com-primido, capaz de ser diretamente prensado em um comprimido; e(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a)para formar o comprimido prensado em forma de dosagem unitária.

43. Processo para preparação de um comprimido prensado dire-to, como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 36, em forma dedosagem unitária, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) mistura como uma % em peso em uma base em peso seco:(i) 20-60% em peso em uma base em peso seco de dois in-gredientes ativos consistindo em:-1) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;-2) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livreou em forma de sal de adição de ácido;(ii) 30-95%, de preferência 40-80%, em peso em uma base empeso seco de um diluente farmaceuticamente aceitável;(iii) 0-10% em peso em uma base em peso seco de um de-sintegrante farmaceuticamente aceitável; e, opcionalmente,(iv) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de um lubri-ficante farmaceuticamente aceitável,para formar uma formulação de inibidor de DPP-IV na forma deum pó de formação de comprimido, capaz de ser diretamente prensado emum comprimido; e(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a)para formar o comprimido de inibidor de DPP-IV prensado em forma de do-sagem unitária.

44. Processo de acordo com a reivindicação 43, caracterizadopelo fato de que a formulação misturada compreende:(i) 25-55% ou de preferência 30-50% em peso em uma baseem peso seco de dois ingredientes ativos consistindo em:1) um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal deadição de ácido;2) uma glitazona, de preferência pioglitazona, em forma livre ouem forma de sal de adição de ácido;(ii) 23-55% em peso ou de preferência 30-48% em peso em umabase em peso seco de uma celulose microcristalina farmaceuticamente acei-tável tal como A vicei PH 102;(iii) 7-33% em peso ou de preferência 15-25% em peso em umabase em peso seco de uma Iactose farmaceuticamente aceitável;(iv) 0-10% em peso ou de preferência 1-4% em peso em umabase em peso seco de um amido glicolato de sódio farmaceuticamente acei-tável; e opcionalmente(v) 0-25-6% em peso ou de preferência 0,5-4% em peso em umabase em peso seco de um estearato de magnésio farmaceuticamente aceitável.

45. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizadopelo fato de que a composição misturada usada na etapa (a) é selecionadadas composições como definidas nas reivindicações 1 a 20.

46. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 43a 45, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é selecionado dedicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2-(S)-ciano-pir-rolidina, (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcio-nalmente em qualquer caso seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 43a 45, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é 1-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis.

48. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 43a 47, caracterizado pelo fato de que a glitazona é selecionada de pioglitazo-na ou rosiglitazona.

49. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende:(a) dois ingredientes ativos consistindo em i) um inibidor deDPP-IV em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido e ii) uma glita-zona em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido;(b) um diluente farmaceuticamente aceitável,onde na forma de dosagem unitária, o peso dos ingredientes ati-vos em uma base em peso seco para peso de comprimido de razão de dilu-ente é de 0,2 a 1,5, de preferência 0,4 a 1,2, com mais preferência 0,4 a 1.

50. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de que pelo menos um diluente é uma celulose mi-crocristalina e onde na forma de dosagem unitária, o peso dos ingredientesativos em uma base em peso seco para peso de comprimido de razão decelulose microcristalina é de 1,9 a 0,4, de preferência 1,6 a 0,6, com maispreferência 1,5 a 0,6.

51. Composição de acordo com a reivindicação 49 ou 50, carac-terizada pelo fato de que compreende Iactose como diluente em adição auma celulose microcristalina.

52. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-49 a 51, caracterizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é selecionado dedicloridrato de 1 -{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-- 1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(ami-nometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmenteem qualquer caso seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

53. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 49 a 51, caracterizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é 1-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila ou seus sais farma-cêuticos.

54. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 49 a 53, caracterizada pelo fato de que a glitazona é selecionada de pioglita-zona ou rosiglitazona.

55. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 49 a 54, caracterizada pelo fato de que compreende ainda:(c) 0,5-20% em peso em uma base em peso seco de um desin-tegrante farmaceuticamente aceitável;e/ou(d) 0,1-10% em peso em uma base em peso seco de um lubrifi-cante farmaceuticamente aceitável.

56. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 49 a 54, caracterizada pelo fato de que compreende ainda:(c) 0,5-6% em peso em uma base em peso seco de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável;e/ou(d) 0,25-6% em peso em uma base em peso seco de um Iubrifi-cante farmaceuticamente aceitável.

57. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações- 49 a 54, caracterizada pelo fato de que compreende ainda:(c) 0,5-4% ou 1,5-2,5% em peso em uma base em peso seco deum amido glicolato de sódio farmaceuticamente aceitável;e/ou(d) 0,5-4% em peso em uma base em peso seco de estearato demagnésio.

58. Comprimido farmacêutico prensado de acordo com qualqueruma das reivindicações 21 a 41, caracterizado pelo fato de que compreendeuma composição como definida nas reivindicações 49 a 57.

59. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-49 a 57, caracterizada pelo fato de que é um comprimido.

60. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-49 a 57, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula.

61. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41 ou 49 a 60, caracterizado pelo fato de que com-preende entre 20 e 120 mg, de preferência entre 25 e 100 mg, de 1-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila ou um seu salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

62. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41 ou 49 a 61, caracterizado pelo fato de que com-preende 25, 50, 100 ou 150 mg de 1-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila (vildagliptin) ou um seu sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável.

63. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41 ou 49 a 62, caracterizado pelo fato de que com-preende entre 7,5 e 45 mg de pioglitazona ou entre 0,5 e 8 mg de rosiglitazona.

64. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41 ou 49 a 62, caracterizado pelo fato de que com-preende 7,5, 15, 30 ou 45 mg de pioglitazona ou 0,5, 1, 2, 4 ou 8 mg de rosi-glitazona.

65. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação-62, caracterizado pelo fato de que compreende entre 7,5 e 45 mg de piogli-tazona ou entre 0,5 e 8 mg de rosiglitazona.

66. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação-62, caracterizado pelo fato de que compreende 7,5, 15, 30 ou 45 mg de pio-glitazona ou 0,5, 1, 2, 4 ou 8 mg de rosiglitazona.

67. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 66, caracterizado pelo fato de que a dispersão con-tém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, especialmente vildaglip-tin, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável onde:i) pelo menos 40%, de preferência 60%, da distribuição detamanho de partícula na formulação são menos do que 250 pm, e/ouii) pelo menos 40%, de preferência 60%, da distribuição detamanho de partícula na formulação estão entre 10 a 250 pm, e/ouiii) pelo menos 60%, de preferência pelo menos 80%, da dis-tribuição de tamanho de partícula na formulação estão entre 10 a 250 pm,e/ouiv) pelo menos 25% ou pelo menos 35% da distribuição detamanho de partícula na formulação estão entre 50 e 150 pm.

68. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação- 67, caracterizado pelo fato de que a distribuição de tamanho de partícula dosexcipientes farmacêuticos na formulação está entre 5 e 400 pm.

69. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41 ou 49 a 68, caracterizado pelo fato de que o inibi-dor de DPP-IV é vildagliptin ou um seu sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável.

70. Formulação de comprimido farmacêutico, como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracterizada pelo fato de que aformulação está na forma de uma camada em um comprimido de multi- ou 2-camadas.

71. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41 ou 49 a 70, caracterizado pelo fato de que com-preende 8,25, 33 ou 49,5 mg de sal de HCI de pioglitazona.

72. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 69, caracterizado pelo fato de que a formulação estáem na forma de uma camada em um comprimido de multi- ou 2-camadas e acamada adicional contém metformin, uma sulfoniluréia ou uma glitazona.