BRPI0613606A2 - biomateriais na forma de feltros de não tecido, processo para a preparação e uso dos mesmos e fibras - Google Patents
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Abstract
BIOMATERIAIS NA FORMA DE FELTROS DE NãO TECIDO, PROCESSO PARA A PREPARAçãO E USO DOS MESMOS E FIBRAS. A presente invenção refere-se a biomateriais sob a forma de feltros de não tecidos, compreendendo carboximetiíceíulOse neutralizada com sal de zinco e associada a derivados hialurónicos, em percentuais variados, para uso em cirurgia de tratamento de diversos tipos de feridas, úlceras de pressão, queimaduras e em todas as condições que requeiram associação de cicatrização de uma ferida e proteção contra a ação de bactérias e/ou fungos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BIOMATERI-AIS NA FORMA DE FELTROS DE NÃO TECIDO, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS E FIBRAS".
A presente invenção refere-se a descreve novos materiais provi-dos na forma de feltros de não tecidos, compreendendo carboximetilceluloseneutralizada com sal de zinco e associada a derivados do ácido hialurônico,em percentuais variados, para uso em cirurgia de tratamento de vários tiposde feridas, principalmente de feridas infectadas, úlceras de pressão, quei-maduras e, em todas condições que requeiram associação de a cicatrizaçãoda ferida e proteção contra a ação de bactérias e/ou fungos. A presente in-venção refere-se também ao processo para o preparo destes mesmos bio-materiais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O tratamento de feridas de graus variados de gravidade, carac-terizadas por infecção ou alto risco de infecção, sejam estas abrasões cutâ-neas, queimaduras ou úlceras de tipos variados (úlceras diabéticas, úlceraspor pressão, úlceras venosas ou arteriais), é conduzido pela aplicação deuma série de dispositivos médicos destinados a proteger a lesão, favorecer acicatrização da ferida, prevenir necrose, absorver qualquer exsudato quepossa se formar e, principalmente, liberar substâncias com propriedadesantimicrobianas/antibacterianas/antifúngicas.
Os dispositivos atualmente no mercado contêm prata metálicacomo agente antibacteriano e, dependendo de suas características, podemser subdivididos em:
Hidrocolóides (espumas adesivas e não adesivas): por exemplo,espumas de poliuretano associadas a substâncias hidrocolóides (gelatina,pectina), como Contreet®, produzido pela COLOPLAST.
Comprimidos hipoalergênicos: como Katomed®, com tampão deprata metálica micronizada, produzido pela DEVERGE' M.& M.
Tela de polietileno: como Acticoat® (Smith & Nephew), de múlti-plas camadas, composta por um núcleo absorvente entre duas telas nãoaderentes de polietileno, revestidas por prata microcristalina.Pó tópico e soluções salinas: como Katoxyn® (pó à base de pra-ta metálica micronizada) e Vulnopur® (solução salina contendo prata), ambosproduzidos pela DEVERGE M.& M.
Curativos de hidrofibra: como Aquacel Ag1 curativos feitos deHydrofiber® (fibra de carboximetilcelulose) e íons de prata.
O dispositivo a ser utilizado é escolhido de acordo com as exi-gências a serem atendidas e depende não só do tipo de ferida, como tam-bém da quantidade de prata que deverá ser liberada à mesma, ou seja, onível de infecção ou risco de infecção.
De fato, algumas condições requerem a aplicação imediata deuma quantidade considerável de prata (lesões gravemente infectadas), en-quanto que outras requerem uma liberação lenta, porém constante, do metal(úlceras de pressão em espessura parcial ou total).
O uso de curativos à base de prata, conforme descrito acima éalgo limitado, no sentido de que a prata freqüentemente dá origem ao fenô-meno de sensibilização, (consultar, Chronic exposure to Silver or Silver salts,Patty's Industrial Hygiene and Toxicology, Vol. 2o, G.D. Clayton, F.E. Clay-ton, Eds. Wiley-lnterscience, Nova York, 3§ ed.,1981, pág. 1881 - 1894), es-pecialmente em casos que requerem altas doses do metal para manter ocontrole sobre infecções bacterianas, principalmente no caso de cepas debactérias e/ou fungos, como de S. Aureus\ E. coli, C. albicans; A. niger e P.aeruginosa.
Feltros de não tecidos, à base de fibras de derivados de ácidohialurônico, possivelmente em associação com derivados de celulose, já fo-ram descritos como biomateriais, particularmente para a finalidade de forma-ção de tampões ou trombos. Consultar, por exemplo a patente EP 618817, aqual não descreve, contudo, biomateriais contendo íons de metais com ativi-dade antibacteriana.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
As limitações e desvantagens da técnica conhecida foram supe-radas pelos biomateriais que são o objeto da presente invenção e que po-dem ser obtidos pela associação de derivados do ácido hialurônico e carbo-ximetilcelulose (CMC), neutralizada com sal de zinco, preparados por umprocesso que provê dispositivos caracterizados por bioadesividade, elastici-dade, propriedades de absorção, biodegrabilidade/biorreabsorção e amploespectro de atividade antibacteriana.
Os dispositivos da presente invenção permanecem in situ o tem-po suficiente para permitir a cicatrização dos tecidos sobre os quais são apli-cados e, pela absorção e retenção do exsudato proveniente da ferida, impe-dem a contaminação bacteriana graças à presença de zinco em suas fibras.Além disso, os curativos são de fácil manuseio, podem ser adaptados paraferidas de qualquer formato e tamanho e são flexíveis, sendo, por conse-guinte, confortáveis de usar.
De acordo com a presente invenção, CMC, neutralizada com salde zinco, é associada, com êxito, a derivados de ácido hialurônico por umprocesso que provê dispositivos médicos caracterizados por atividade anti-microbiana e adequados para o tratamento de feridas de várias origens.
Sabe-se há muito tempo que o zinco possui atividade antibacte-riana e houve inúmeras publicações sobre o assunto, como:
- Yamamoto et al. "Effect of Iattice constant of zinc oxide on anti-bacterial characteristics" J Mater Sci Mater Med. 2004, 15, 847-851
- Cho YH et ai. "Antibacteriai effect of intraprostatic zinc injectionin a rat model of chronic bactéria! prostatitis" Int J Antimicrob Agents. 2002,19, 576-582.
- G.M. Hill et ai "Effect of pharmacological concentrations of zincoxide with or without the inclusion of an antibacterial agent on nursery pigperformance" J Anim. Sci 2001, 79, 934-941.
Enquanto que outras publicações descrevem a sua capacidadepara melhorar a cicatrização de feridas:
- Kerry A. et ai "Zinc-containing wound dressings encourage au-tolytic debridement ofdermal burns" WOUNDS 1998, 10, 54-58
- Joe A. Vinson et Al. "Age related differences in tópica! zinc ab-sorption from different formulations: Implications for health and disease" JGeriatr Dermatol 1997, 5, 276-280.Ademais, a EP 526541 descreve que o zinco ligado a resinas áci-das é útil para o tratamento de doenças da cavidade oral. Foi relatado queas referidas resinas possuem propriedades alergenicas muito baixas.
A toxicologia do zinco foi amplamente documentada (MINUTADO PERFIL TOXICOLÓGICO DO ZINCO, DEPARTAMENTO DE SAÚDE EDE SERVIÇOS HUMANOS DOS ESTADOS UNIDOS, Agência Pública deServiços de Saúde para Substâncias Tóxicas e Registro de Doença, Setem-bro de 2003).
ESTRUTURA DA CARBOXIMETILCELULOSE
A carboximetilcelulose é um derivado semi-sintético hidrofílico dacelulose (sal de sódio do éter policarboximetilado da celulose) com alto graude viscosidade e PM que varia entre 21.000 e 500,000, cuja aparência ésemelhante à de um pó granulado ou fibroso, branco, amarelado ou acinzen-tado, ligeiramente higroscópico, inodoro e sem sabor.
Os polímeros contêm unidades substituídas de glicose anidrocom a seguinte fórmula geral:C6H702(0R1)(0R2)(0R3) onde R1, R2 e R3podem ser: -H1-CH2COONa1-CH2COOH.
Ela é amplamente utilizada como agente em suspensões e e-mulsões, como excipiente de comprimidos e como agente para aumentar aviscosidade em preparados farmacêuticos. Além de estar presente em inú-meros preparados de esteróides injetáveis, ela é administrada por via oral,como laxativo, e pela via oral ou a retal como componente em um preparadode bário, utilizado como meio de contraste em exames de radiologia. Foidemonstrada a presença de IgE circulante, específica para carboximetilcelu-lose e pacientes que sofreram reações imediatamente após a ingestão deesteróides contendo este excipiente, apresentaram resultado positivo no tes-te cutâneo por punção.
O ácido hialurônico (HA) é há muito conhecido. Ele é um hetero-polissacarídeo composto por resíduos alternados de ácido D-glucurônico eN-acetil-D-glicosamina. Possui cadeia linear e peso molecular que varia en-tre 50.000 e 13 χ 106 Da, de acordo com a fonte de que foi extraído e/ou dométodo utilizado em seu preparo. Está presente na natureza nos géis perice-lulares, na substância fundamental do tecido conjuntivo em organismos ver-tebrados (do qual é um dos principais componentes), no líquido sinovial dearticulações, no humor vítreo e no cordão umbilical.
O HA é, por conseguinte, fundamentalmente importante para oorganismo biológico, especialmente como suporte mecânico para as célulasde muitos tecidos, como a pele, tendões, músculo e cartilagem.
O ácido hialurônico modula, por intermédio de seu receptor demembrana, CD44, muitos processos diferentes, relativos à fisiologia e biolo-gia de células, como a proliferação, migração e diferenciação celular e angi-ogênese, além de suas outras funções, como hidratação de tecidos e Iubrifi-cação de articulações. Além disso, foi demonstrado que o HA desempenhaum papel fundamental no processo de reparo de tecidos, tanto do ponto devista estrutural (na organização da matriz extracelular e na regulação de suahidratação) como no estímulo a uma ampla gama de processos, nos quaisintervém direta ou indiretamente (formação de trombo, atividade de fagóci-tos, proliferação de fibroblastos, neovascularização, reepitelização, etc.)(Weigel P. et al., J Theoretical Biol, 1986:219-234; Abatangelo G. et aí., JSurg Res, 1983, 35:410-416; Goa K. et ai, Drugs, 1994, 47:536-566).
Estas propriedades amplamente reconhecidas têm sido explora-das para o preparo de curativos para feridas, úlceras e lesões cutâneas deorigens variadas.
O ácido hialurônico foi quimicamente modificado de várias ma-neiras, dando origem a polímeros que mantêm as características biológi-cas/farmacológicas do polímero inicial, porém mais fáceis de serem proces-sados e exibindo melhor desempenho mecânico. Os derivados do ácido hia-lurônico, particularmente adequados para a finalidade da presente, são obti-dos por:
esterificação com álcoois das séries alifáticas, aralifáticas, ci-cloalifáticas, aromáticas, cíclicas e heterocíclicas, com percentual de esterifi-cação que pode variar entre 0,1 e 100%, preferencialmente, entre 50 e100%, de acordo com o tipo e comprimento do álcool utilizado, enquanto queo percentual restante de HA não esterificado pode ser neutralizado com ba-ses orgânicas e/ou inorgânicas. (HYAFF® - EP 216453 B1). As excelentespropriedades de absorção destes materiais foram também reconhecidas (EP999859 B1);
percarboxilação, obtida pela oxidação da hidroxila primária dafração N-acetil-glicosamina, com grau de percarboxilação entre 0 e 100% e,preferencialmente, entre 25 e 75% (HYOXX® - pedido de patente N9 EP1339753).
O ácido hialurônico, utilizado na presente invenção, pode serobtido de qualquer fonte, por exemplo, pela extração de cristas de galo (EP138572 B1), por fermentação (EP 716688 B1), ou por meios técnicos, e seupeso molecular pode variar no intervalo de 400 a 3x10 Da.
Os derivados descritos neste pedido são associados a CMC desal de zinco, em percentuais adequados e, por meio de um processo de ex-trusão úmida, são obtidas fibras da mesma, utilizadas para produzir os no-vos dispositivos médicos biocompatíveis e biodegradáveis, altamente absor-ventes, elásticos, flexíveis e bioadesivos, os quais podem ser adaptados pa-ra feridas de quaisquer formatos e tamanhos e de tipos variados, possuindo,ainda, atividade antibacteriana e/ou antifúngica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos biomateriais e o processopara o seu preparo, na forma de feltros de não tecidos, adequados para opreparo de dispositivos médicos a serem utilizados isoladamente ou em as-sociação a outros, no tratamento de feridas de tipos variados (por exemplo,abrasões cutâneas, escoriações profundas, cortes) e queimaduras que estãoinfectadas ou em risco de se tornarem infectadas. Os biomateriais da pre-sente invenção são complemente biocompatíveis e biodegradáveis (não pre-cisando, portanto, serem removidos do local em que foram aplicados), bioa-desivos, elásticos, flexíveis, adaptáveis para acomodar a ferida, altamenteabsorventes e capazes de exercer atividade antibacteriana e/ou antifúngica.Estas características são resultantes dos polímeros que compõem os novosmateriais, ou seja, CMC neutralizado com zinco e um derivado de ácido hia-lurônico, misturados juntos em percentuais específicos e processados porextrusão úmida, conforme descrito abaixo.
Conforme foi referido antes, a CMC é capaz de formar hidrogéisquando a celulose é carboxilada até um grau entre 15 e 40%; estas são ascondições ideais nas quais se obtêm compostos com excelentes proprieda-des para a absorção de soluções líquidas fisiológicas.
É fato bem-conhecido que o ácido hialurônico foi modificado qui-micamente de várias maneiras, visando obter polímeros que mantenham aspropriedades biológicas/farmacológicas do polímero inicial, porém com pro-priedades mecânicas melhores (por exemplo, resistência melhor e proces-samento e manuseio mais fáceis), além de biodegradabilidade ajustável.
Derivados particularmente preferidos da presente invenção, emtermos de serem mais fáceis de serem hidratados, são aqueles obtidos por:
- Esterificação com álcoois de vários tipos, particularmente comálcool benzílico (HYAFF® "11), esterificado até um grau entre 0,1 e 100%,preferencialmente entre 50 e 100%;
- percarboxilação (HYOXX®) da fração de N-acetil-glicosaminacom um grau de percarboxilação entre 0 e 100% e preferencialmente entre25 e 75%.
A capacidade de hidratação da fração de ácido hialurônico éfundamental para a manutenção de um ambiente úmido, favorecendo a curade feridas e sustentando a ação do sal de zinco de CMC de absorver o ex-sudato, de forma a prevenir infecções, necrose do novo tecido e cicatrizaçãoanormal. O ácido hialurônico exerce a sua atividade biológica/farmacológicapela intervenção em diversas frentes. Ele é ativo de fato na organização damatriz extracelular e na regulação de uma ampla gama de processos, nosquais interfere direta ou indiretamente (formação de trombo, atividade defagócitos, proliferação de fibroblastos, neovascularização, reepitelização). Asua presença prolongada in situ, decorrente da baixa biodegradabilidade daCMC intensifica a combinação destes efeitos.
Se desejado, outros polímeros, como ácido algínico ou sais domesmo, gelana e colágeno podem ser acrescentados à CMC e derivados doácido hialurônico.
O processo para o preparo do biomaterial, de acordo com a in-venção, possibilita que os polímeros sejam processados com eficiência, tor-nando-os mais facilmente adaptados para exigências industriais. Resultatambém na produção de dispositivos médicos com características vantajo-sas, em comparação aos produtos conhecidos, disponíveis correntemente.
O processo da invenção compreende a extrusão úmida de umamistura de polímeros em condições adequadas. Particularmente, o processocompreende duas etapas separadas:
1 - PREPARO DA SOLUÇÃO DOS POLÍMEROS EM UM SOLVENTE A-PRÓTICO APOLAR (POR EXEMPLO. DIMETIL SULFÓXIDO - DMSO).
A solução é preparada pela mistura de derivados de amônio deCMC, como o sal de tetrabutilamônio ou sal de benzalcônio, com derivadosde ácido hialurônico em um percentual de 95 e 5% respectivamente, prefe-rencialmente, 90 e 10% e, mais preferencialmente, 80 e 20%. A CMC utiliza-da é do tipo à disposição no mercado, como Walocel® CRT 1000 (Bayer),enquanto que o derivado do ácido hialurônico é um éster, preferencialmenteum benzil éster, esterificado em graus variados, por exemplo, 75% (HYAFF®"11p75) ou 100% (HYAFF® 11). Um outro polímero pode ser acrescentado àreferida mistura, por exemplo, ácido algínico ou gelana, também em formaneutralizada (tetrabutilamônio ou benzalcônio), em percentuais que variamde 5 a 50% em peso da mistura de CMC/Hyaff®. A gelana pode ser encon-trada no mercado, fornecida por CP Kelco US (Goma gelana Kelcogel CG-LA), enquanto que o ácido algínico, principalmente alginato de sódio, é fabri-cado por PRONOVA. Os produtos são dissolvidos, em seguida, em concen-trações que variam entre 100 e 140 mg/ml, em um solvente aprótico apoiar(DMSO).2 -EXTRUSÁO
A solução é colocada em um tanque e introduzida, através deuma bomba dosadora, até uma máquina de extrusão úmida fiandeira (spin-rteref) com 300 orifícios, cujo diâmetro mede 65 μ.
A extrusão ocorre em um banho de coagulação contendo cloretode zinco ou brometo de zinco em solução alcoólica a 5-10% (álcool absolu-to). A massa de fios que deixa a máquina fiandeira (spinneret) é transporta-da por roletes e lavada em dois banhos sucessivos, contendo somente álco-ol absoluto.
No final da etapa de lavagem, a massa de fios é secada em cor-rente de ar quente.
As fibras, assim obtidas, são cardadas de forma a produzir umtêxtil não tecido.
As fibras obtidas pelo referido processo possuem diâmetro quevaria entre 10 e 60 μ, enquanto que o têxtil não tecido pode pesar entre 20 e500 g/m2 e possuir espessura entre 0,2 e 5 mm.
O biomaterial pode ser esterilizado na etapa de embalagem pe-los métodos convencionais (por exemplo, raios γ).
Abaixo, é apresentado o relato em detalhes de exemplos para opreparo de fibras da invenção.
EXEMPLO 1. PREPARO DE UM TÊXTIL NÃO TECIDO. COMPOSTO PORUMA MISTURA DE SAL DE ZINCO DE CMC (90%i E HYAFF® 11 P75(10%)
9 g de sal de tetrabutilamônio de CMC, obtidos por troca iônicaem uma resina sulfônica forte, Dowex M 15, carregada com hidróxido de te-trabutilamônio e o CMC inicial, proveniente de Walocel® CRT 1000, forammisturados a 1 g de HYAFF® 11 p75, em pó, e solubilizados com 100 ml deDMSO.
Uma vez concluída a solubilização, a solução foi colocada emum tanque e introduzida, através de uma bomba dosadora, até uma máquinade extrusão úmida fiandeira com 300 orifícios, cujo diâmetro mede 65 μ. Aextrusão ocorreu em banho de coagulação, contendo cloreto de zinco emsolução alcoólica de etanol absoluto a 5%.
A massa de fios que saiu da fiandeira foi transportada, por role-tes, e transferida para ser lavada em dois banhos sucessivos contendo eta-nol absoluto e, em seguida, secada em corrente de ar quente.
As fibras assim obtidas foram cardadas de forma a produzir umtêxtil não tecido.
O têxtil não tecido final possuía 2 mm de espessura, e foi corta-do em pedaços de 10 χ 10 cm e esterilizado por raios γ.
EXEMPLO 2. PREPARO DE UM TÊXTIL NÃO TECIDO. COMPOSTO DEUMA MISTURA DE SAL DE ZINCO DE CMC (95%) E HYAFF® 11 P75 (5%)
19 g de sal de benzalcônio de CMC, obtidos por troca iônica deCMC inicial, proveniente de Walocel® CRT 1000, com cloreto de benzalcô-nio, foram misturados com 1 g de HYAFF® 11 p75 em pó e solubilizadoscom 160 ml de DMSO.
Uma vez concluída a solubilização, a solução foi colocada emum tanque e introduzida, através de uma bomba dosadora, até uma máquinade extrusão úmida fiandeira com 300 orifícios, cujo diâmetro mede 65 μ. Aextrusão ocorreu em banho de coagulação, contendo brometo de zinco emsolução alcoólica de etanol absoluto a 7%.
A massa de fios que saiu do spinneret foi transportada, por role-tes, e transferida para ser lavada em dois banhos sucessivos contendo eta-nol absoluto e, em seguida, secada em corrente de ar quente.
As fibras assim obtidas foram cardadas de forma a produzir umtêxtil não tecido.
O têxtil não tecido final possuía 1 mm de espessura, e foi corta-do em pedaços de 5 χ 5 cm e esterilizado por raios γ.
EXEMPLO 3. PREPARO DE UM TÊXTIL NÃO TECIDO. COMPOSTO DEUMA MISTURA DE SAL DE ZINCO DE CMC (95%) E HYOXX®(5%)
9,5 g de sal de benzalcônio de CMC, obtidos por troca iônica deCMC inicial, proveniente de Walocel® CRT 1000, com cloreto de benzalcô-nio, foram misturados com 0,5 g de HYOXX® em pó e solubilizados com 100ml de DMSO.Uma vez concluída a solubilização, a solução foi colocada emum tanque e introduzida, através de uma bomba dosadora, até uma máquinade extrusão úmida fiandeira com 3000 orifícios, cujo diâmetro mede 65 μ. Aextrusão ocorreu em banho de coagulação, contendo cloreto de zinco emsolução alcoólica de etanol absoluto a 5%.
A massa de fios que saiu da fiandeira foi transportada, por role-tes, e transferida para ser lavada em dois banhos sucessivos contendo eta-nol absoluto e, em seguida, secada em corrente de ar quente.
As fibras assim obtidas foram cardadas de forma a produzir umtêxtil não tecido.
O têxtil não tecido final possuía 1 mm de espessura, e foi corta-do em pedaços de 5 χ 5 cm e esterilizado por raios .
EXEMPLO 4. PREPARO DE UM TÊXTIL NÃO TECIDO. COMPOSTO DEUMA MISTURA DE SAL DE ZINCO DE CMC (90%). HYAFF® 11 P75 (10%)E ÁCIDO ALGÍNICO (40% NA MISTURA DE CMC/HYAFF®)
9 g de sal de tetrabutilamônio de CMC, obtidos por troca tônicaem uma resina sulfônica forte, Dowex M 15, carregada com hidróxido de te-trabutilamônio e CMC inicial, proveniente de Walocel®CRT 1000, foram mis-turados a 1 g de HYAFF® 11 p75, em pó, e solubilizados com 100 ml deDMSO. 4 g do sal de benzalcônio de ácido algínico, obtidos por troca iônicacom cloreto de benzalcônio, foram solubilizados separadamente em 40 mlde DMSO e acrescentados à mistura de CMC/HYAFF®. sendo obtido pelomesmo, uma mistura contendo também ácido algínico, cuja quantidade era ade 40% do peso da mistura de CMC/HYAFF®.
A massa resultante foi colocada em um tanque e introduzida a-través de uma bomba dosadora até uma máquina de extrusão úmida fiandei-ra com 300 orifícios, cujo diâmetro mede 65 μ. A extrusão ocorreu em banhode coagulação, contendo cloreto de zinco em solução alcoólica de etanolabsoluto a 5%.
EXEMPLO 5. PREPARO DE UM TÊXTIL NÃO TECIDO. COMPOSTO DEUMA MISTURA DE SAL DE ZINCO DE CMC (80%). HYAFF® 11 P75 (20%)E GELANA (25%) NA MISTURA DE CMC/HYAFF®8 g de sal de tetrabutilamônio de CMC, obtidos por troca iônicaem uma resina sulfônica forte, Dowex M 15, carregada com hidróxido de te-trabutilamônio e CMC inicial, proveniente de Walocel®CRT 1000, foram mis-turados a 2 g de HYAFF® 11 em pó e solubilizados com 100 ml de DMSO.2,5 g de gelana, obtidos por troca iônica em uma resina sulfônica forte, Do-wex M 15, carregada com hidróxido de tetrabutilamônio, obtido de KelcogelCG-LA em 25 ml de DMSO, foram solubilizados separadamente em 25 ml deDMSO e acrescentados à mistura de CMC/HYAFF®. sendo obtido, pelomesmo, uma mistura contendo também gelana, cuja quantidade era a de25% do oeso da mistura de CMC/HYAFF®.
A massa resultante foi colocada em um tanque e introduzida a-través de uma bomba dosadora até uma máquina de extrusão úmida fiandei-ra com 3000 orifícios, cujo diâmetro mede 65 μ. A extrusão ocorreu em ba-nho de coagulação, contendo cloreto de zinco em solução alcoólica de eta-nol absoluto a 5%.
Cada um destes feltros de não tecidos assim preparados foi sub-metido a testes específicos para avaliar a quantidade de zinco contido e libe-rado pelas fibras de CMC e para demonstrar o nível de eficiência do zincoem inibir o crescimento de algumas espécies de bactérias e fungos.Os testes são descritos abaixo.
AVALIAÇÃO DA QUANTIDADE DE ÍON DE ZINCO. CONTIDA NO TÊXTILNÃO TECIDO DE SAL DE ZINCO DE CMC COM HYAFF®11P75 EM UMAMISTURA COM A PROPORÇÃO DE 95/5. APÓS TRATAMENTO EMPLASMA ARTIFICIAL A 37 °C.
O têxtil não tecido obtido como descrito no Exemplo 2 foi testadoquanto à liberação cinética dos íons presentes na fibra, por tratamento complasma artificial, a uma temperatura de 37 0C e em intervalos definidos de 2,4, 6, 24, 48 e 72 horas.
100 mg do têxtil não tecido foram colocados em frascos de vidroestéreis de 6 10-ml e, em seguida, tratados com 5 ml de plasma artificial.Todos os frascos foram mantidos em uma temperatura de 37 0C, durante osintervalos definidos de tempo. Após o período de incubação, cada amostrafoi filtrada através de um filtro de 0,2 μ e a solução foi secada por congela-mento. Em relação ao tempo 0, somente o plasma artificial foi filtrado atravésdo filtro de 0,2 μ e secado por congelamento.
A quantidade de zinco liberada durante o experimento é apre-sentada na figura 1.
O zinco é liberado uniformemente do têxtil não tecido durante asprimeiras 2 horas em contato com o plasma artificial (7,6% versus 14%, nototal, sendo este o percentual de íons de zinco presentes nas fibras) e, aseguir, progressivamente ao longo das 48-72 horas seguintes, até que todoo zinco tenha sido liberado.
ANÁLISE POR DIFUSÃO EM ÁGAR DA ATIVIDADE INIBIDORA DE UMTÊXTIL NÃO TECIDO DE SAL DE ZINCO DE CMC COM HYAFF®11P75EM UMA MISTURA NA PROPORÇÃO DE 90/10.
O têxtil não tecido obtido de acordo com o Exemplo 1 foi testadoquando a sua atividade antibacteriana contra cepas de P. aeruginosa; E.coli; S. aureus, C. albicans, A. niger.
Foi utilizado como controle negativo, Walocel®CRT 1000 como oCMC inicial.
O procedimento foi repetido, em condições assépticas, para ca-da cepa microbiana.
Foram preparadas duas placas de Petri, cada uma contendouma camada de 15 ml de meio ágar solidificado, específico e incompleto,acrescentado de 5 ml de meio contendo nutrientes específicos e fundido a45°C, previamente inoculado com os microorganismos em teste, para serobtida uma concentração no meio de aproximadamente 104 UFC/ml. O meiofoi deixado em repouso para que solidificasse.
Foram feitas três cavidades, com 10 mm de diâmetro, em cadaplaca de Petri.
Uma placa foi utilizada para a amostra e a outra para o controlenegativo.
A amostra em teste e o controle negativo foram preparados daseguinte maneira: 0,6 g foi dissolvida em 9 ml de água destilada estéril parafornecer uma mistura de consistência gelatinosa. Foram despejadas alíquo-tas (aproximadamente 100 μl) desta mistura até a borda das cavidades fei-tas nas cavidades Petri.
Em paralelo ao procedimento do teste descrito acima, cada cepamicrobiana foi testada quanto à fertilidade do meio, pelo preparo de umaplaca de Petri com uma camada de menos de 15 ml do meio ágar específicoe incompleto e uma camada de mais de 5 ml de meio contendo nutrientesespecíficos, previamente inoculado com o microorganismo em teste, de for-ma a ser obtida uma concentração de aproximadamente 104UFC/ml no meio.
As placas preparadas desta maneira foram incubadas a 30°C ±1°C por 48-72 horas.
No final do período de incubação, as placas foram inspeciona-das visualmente para a presença de halos, provocados pela inibição, emtorno das cavidades. Além disso, o crescimento microbiano foi avaliado nasplacas preparadas para controlar a fertilidade do meio.
Um halo evidente de inibição foi observado nas placas contendoamostras de S. aureus, E. coli, C. albicans e A. niger, enquanto que um haloum pouco mais limitado foi observado na placa inoculada com P. aeruginosa.
Não foi detectado halo de inibição em quaisquer das placas decontrole negativo.
Foi observado crescimento microbiano em todas as placas quetestaram a fertilidade do meio.
Em conclusão, nas condições testadas descritas acima, o produ-to em teste provou possuir excelente atividade bactericida contra as cepasde S. aureus e E. coli, atividade bacteriostática mais moderada contra P.aeruginosa e atividade fungicida contra A. niger e C. albicans.
Claims (17)
1. Biomateriais na forma de feltros de não tecido, caracterizadospelo fato de que são constituídos por associação de derivados do ácido hia-lurônico com carboximetilcelulose (CMC), neutralizada com sal de zinco.
2. Biomateriais de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de que os derivados do ácido hialurônico são ésteres com álcoois.
3. Biomateriais de acordo com a reivindicação 2, caracterizadospelo fato de que os derivados do ácido hialurônico são ésteres benzílicos.
4. Biomateriais de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteri-zados pelo fato de que o percentual de esterificação é de 0,1 a 100%.
5. Biomateriais de acordo com a reivindicação 4, caracterizadospelo fato de que o percentual de esterificação é de 50 a 100%.
6. Biomateriais de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de que os derivados do ácido hialurônico são derivados percarboxi-lados da fração N-acetil-glicosamina.
7. Biomateriais de acordo com a reivindicação 6, caracterizadospelo fato de que o grau de percarboxilação é de entre 25 e 75%.
8. Biomateriais de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 7, caracterizados pelo fato de que a carboximetilcelulose possui grau decarboxilação entre 15 e 40%.
9. Biomateriais de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 8, caracterizados pelo fato de que o percentual em peso da carboximetil-celulose é entre 95 e 5% daquele do derivado do ácido hialurônico.
10. Biomateriais de acordo com a reivindicação 9, caracterizadospelo fato de que o percentual em peso da carboximetilcelulose é entre 90 e- 10% daquele do derivado do ácido hialurônico.
11. Biomateriais de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-dos pelo fato de que o percentual em peso da carboximetilcelulose é entre- 80 e 20% daquele do derivado do ácido hialurônico.
12. Biomateriais de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizados pelo fato de que compreendem ainda um polí-mero selecionado dentre ácido algínico ou sais do mesmo, gelana e coláge-no.
13. Processo para o preparo de biomateriais como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que in-clui:a) preparo de uma solução de sais de amônio de carboximetilce-lulose e a do derivado do ácido hialurônico e, opcionalmente, a do outro po-límero da reivindicação 12 em um solvente aprótico apoiar;b) extrusão úmida em uma fiandeira em um banho de coagula-ção, contendo cloreto de zinco ou brometo de zinco, em uma solução alcoó-lica de etanol de 5 a 10%;c) lavagem dos fios obtidos por extrusão em etanol;d) secagem em corrente de ar quente;e) cardagem dos fios secos.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que os sais de carboximetilcelulose são sais de tetrabutilamônioou de benzalcônio.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracteri-zado pelo fato de que o solvente é dimetil sulfóxido.
16. Fibras que podem ser obtidas pelo processo como definidoem qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizadas pelo fato deque o diâmetro varia entre 10 e 60 μ.
17. Uso dos biomateriais como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é no preparo de aces-sórios ou dispositivos para o tratamento de feridas de várias origens e dequeimaduras.
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