BRPI0613704A2 - composição para impedir o inìcio e/ou a recorrência de eventos cardiovasculares - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO PARA IMPEDIR O INICIO E/OU A RECORRêNCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES. A presente invenção refere-se a uma composição, contendo icosapentato de etila como seu componente ativo, que é útil em impedir o início e/ou recorrência de eventos cardiovasculares; especialmente esperado é o efeito de impedir o início e/ou a recorrência daqueles que ocorrem ou recorrem independente do tratamento com HMG-CoA em pacientes de hiperlipidemia, e aqueles que ocorrem após o período instável após a angioplastia cardiovascular ter começado.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO PARA IMPEDIR O INÍCIO E/OU A RECORRÊNCIA DE EVENTOSCARDIOV ASCULARES".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a composições para impedir oinício e/ou recorrência de eventos cardiovasculares que contêm pelo menosicosapentato de etila (daqui por diante abreviado como EPA-E).Técnica Anterior
A ocidentalização de dieta tem resultado no aumento de pacien-tes que sofrem de doenças relacionadas ao estilo de vida, tais como diabe-tes, hiperlipidemia e hipertensão. Algumas destas doenças finalmente con-duzem a doenças arteriocleróticas, tais como infarto miocardial, angina pec-toris, e infarto cerebral e, às vezes, resultando em morte. Como tratamentode doenças arterioscleróticas, por exemplo, drogas ou métodos cirúrgicos,tais como angioplastia vascular, são geralmente utilizados.
Para impedir doenças arteriocleróticas ou aperfeiçoar a qualidadede vida, é importante reduzir os fatores de risco, tais como hiperlipidemia, dia-betes, hipertensão, e hábito de fumo. Na maior inspeção epidemiológica ondeas taxas de incidência de hiperlipidemia e doenças de artéria coronária foramexaminadas, a correlação positiva foi verificada entre a concentração de coles-terol total no soro (daqui por diante abreviado como T-Cho) ou concentração detriglicerídeo de soro (daqui por diante abreviado como TG) e o início da doençade artéria coronária. Mais especificamente, correlação positiva ainda mais fortefoi verificada para a concentração de colesterol de lipoproteína de baixa densi-dade de soro (daqui por diante abreviado como LDL-Cho), enquanto correlaçãonegativa foi verificada para a concentração de colesterol de lipoproteína de altadensidade de soro (daqui por diante abreviado como HDL-Cho).
A farmacoterapia de hiperlipidemia tem se tornado relativamentefácil, e a supressão de início de doenças de artéria coronária por uma forteterapia de hiperlipidemia usando inibidor da coenzima A reductase 3-hidróxi-3-metilglutarila (daqui por diante abreviado como HMG-CoA RI) tem sidocomprovada em um ensaio clínico de larga escala. Por exemplo, quandode hiperliupidemia machos com nenhuma história de infartos miocardiaisforam oralmente administrados com pravastatin sódio por um período médiode 4,9 anos, concentração T-Cho de soro diminuída por 20%, concentraçãode LDL-Cho de soro diminuída por 26%, concentração de HDL-Cho de sorodiminuída por 5%, e TG de soro diminuída por 12%, e, como uma conse-qüência, a taxa de incidência total de infarto miocardial não-fatal e mortecardiovascular diminuídas por 31% (The New England Journal of the Medici-ne, 1995, vol. 333, pp. 1301-1307). Quando pacientes com história de angi-na pectoris ou infarto miocardial foram oralmente administrados com simvas-tatin por um período médio de 5,4 anos, concentração de T-Cho de soro di-minuída por 25%, e concentração de LDL-Cho de soro diminuída por 35%,concentração de HDL-Cho de soro diminuída por 8%, e concentração de TGde soro diminuída por 10%, e, como uma conseqüência, a taxa de incidênciade muitos eventos cardiovasculares diminuída por 34% (The Lancet, 1994,vol. 344, a publicação de, pp. 1383-1389). A diminuição na taxa de incidên-cia dos eventos cardiovasculares foi também aproximadamente 20 a 30%em outros ensaios clínicos de larga escala usando HMG-CoA Rl (Archives ofINternaI Medicine, 1999, vol. 159, Nq 1, pp. 1793-1802). Estes resultadosnão podem ser suficientes para prática clínica.
Foi reportado que quando uma cápsula que inclui uma composi-ção de ácido graxo o>3 polinsaturado contendo EPA-E e etil docosahexae-noato (daqui por diante abreviada como DHA-E) em uma quantidade total de850 a 882 mg foi oralmente administrada a pacientes de três meses a partirdo início de infarto miocardial agudo todo dia por 3,5 anos, a taxa de inci-dência combinada de morte cardiovascular, infarto miocardial não-fatal, einfarto cerebral não-fatal diminuiu por 20%, e que, enquanto a morte cardio-vascular diminuiu por 30%, nenhum efeito significante foi observado em e-ventos cardiovasculares não-fatais (The Lancet, vol. 354, 7 de agosto de1999, pp. 447-455). Foi reportado também que sua taxa de morte diminuiuquando 1 g de EPA-E contendo ácidos graxos essenciais e DHA-E em umaquantidade total de 85% foi administrado a pacientes com história de infartomiocardial todo dia por 3,5 anos (WOOO/48592 (JP 2002-537252 A). É tam-bém revelado que o uso de EPA ou DHA em combinação com um inibidor desíntese de colesterol reprimiu eventos cardiovasculares (Patente dos Esta-dos Unidos Ne 6159993).
EPA-E de alta pureza é comercialmente disponível nos nomescomerciais de Epadel e Epadel S (manufaturados por Mochida Pharnaceuti-cal Co., Ltd) como a droga terapêutica para hiperlipidemia. Foi reportado quequando tal EPA-E de alta pureza é oralmente administrado a 600 mg poradministração e três vezes ao dia imediatamente após refeição (quando TGde soro é anormal, a dose pode ser aumentada ao nível de 900 mg por ad-ministração e três vezes ao dia), concentração de T-Cho de soro e Tg desoro pode ser reduzida por 3 a 6% e por 14 a 20%, respectivamente (DrugInterview Form "EPA preparation, Epadel capsule 300", revisada em julho de2002; Janeiro de 2003; pp. 21-22), e que, baseado em tal ação, tal EPA-E dealta pureza é esperado exercer efeitos nos eventos cardiovasculares de pa-cientes de hiperlipidemia (American Heart Journal, 2003, vol. 146, N2 4, pp.613-620).
Por outro lado, como uma opção para tratamento de doença decoração Isquêmica, um tratamento cirúrgico, angioplastia cardiovascular, talcomo PTCA, e implantação de stent coronário, tem sido amplamente efetua-do principalmente para pacientes sérios, mas eventos cardiovasculares sãofáceis de ocorrer após angioplastia. Por exemplo, o evento cardiovascularapós PTCA é devido a restenose no local de PTCA, que geralmente significaprogressão de estenose em mais do que 50% da região expandida por PT-CA, ou geração de nova lesão em muitos casos. A taxa de estenose é apro-ximadamente 30-40%, e a restenose é usualmente observada em ou dentrode seis meses. A taxa de estenose pode ser reduzida pelo uso de stent, masele não é sempre confiável. (T. Yamaguchi & Kitahara, Kon-nichi no tiryou-shihin, publicado por IGAKUSHOIN, pp. 237, 2003).
Como tratamento médico com drogas após angioplastia cardio-vascular, agentes anti-plaqueta são freqüentemente usados. Por exemplo,combinação de aspirina e Ticlopidina (CIopidogreI) é administrada natural-mente quando um extent é inserido. Para prevenção de trómbina no stent,combinação de aspirina e cilostazol é administrada (T. Yamaguchi & M. Ki-tahara, Kon-nichi no tiryoushishin, publicado por IGAKUSHOIN, pp. 245-246,2003). Em particular, cuidado após a cirurgia é considerado importante.
Embora óleo de peixe ou ômega-3-ácidos graxos tenham sidoadministrados à pacientes com resistência no período instável após angio-plastia cardiovascular, existem relatórios controversos com relação a suaeficácia, enquanto existe uma visão que tem que começar a ser administra-do antes da angioplastia cardiovascular (J Am Coll Cardiol. 17 de maio de2005; 45(10): 1723-8; Am Heart J. Junho de 2002; 143(6): E5; J Am CollCardiol. Maio de 1999 Maio; 33(6): 1619-26; Am J Cardiol 77, 31-36(1996).
Embora fosse reportado que administração por dois anos deHMG-CoA RI, plavastatin, após PTCA reduzia a taxa de restenose e, dessemodo, tinha sido efetiva para repressão dos eventos cardiovasculares (Am JCardiol. 01 de outubro de 2000; 86(7):742(6), bem como que administraçãopor três a quatro anos de fluvastatin imediatamente após intervenção de Ar-téria Coronária Percutânea reprimia o início dos eventos cardiovasculares(JAMA, 26 de junho de 2002; 287(24):3215-22), um tratamento aperfeiçoadoé esperado, que capacita mais repressão dos eventos cardiovasculares.
Resumo da Invenção
Em vista da situação que morte a partir das doenças cardiovas-culares é ainda uma causa maior de morte, e é um problema sério que mui-tos eventos cardiovasculares são ainda impossíveis de impedir pela terapiade HMG-CoA RI, um objetivo da presente invenção é proporcionar umacomposição para impedir início e/ou recorrência dos eventos cardiovasculares.
De modo a selecionar os problemas acima descritos, os invento-res da presente invenção fizeram um estudo extensivo, e verificaram queEPA-E tem um efeito de impedir início e/ou recorrência dos eventos cardio-vasculares, e, em particular, um efeito de impedir início e/ou recorrência doseventos cardiovasculares em pacientes que tenham sobrevivido a períodoinstável após angioplastia cardiovascular. A presente invenção foi, dessemodo, completada com base de tais descobertas. Conseqüentemente, aapresente invenção é dirigida a:
(1) Uma composição para impedir início e/ou recorrência de e-ventos cardiovasculares, contendo etil icosapentato pelo menos como seucomponente efetivo; especificamente,
(2) Uma composição para impedir início e/ou recorrência de e-ventos cardiovasculares em um paciente que sofre de hiperlipidemia e tenhasido tratado com HMG-CoA RI, contendo etil icosapentato pelo menos comoseu componente efetivo deste;
(3) Uma composição para impedir início e/ou recorrência de e-ventos cardiovasculares em um paciente que tem história de infarto miocar-dial agudo, contendo etil icosapentato pelo menos como seu componenteefetivo;
(4) Uma composição para impedir início e/ou recorrência de e-ventos cardiovasculares em um paciente que tenha sobrevivido a períodoinstável após angioplastia cardiovascular, contendo etil icosapentato pelomenos como seu componente efetivo;
(5) Uma composição, de acordo com (4), que começa a ser ad-ministrada após o paciente ter sobrevivido a período instável;
(6) Uma composição para impedir início e/ou recorrência de e-ventos cardiovasculares em um paciente depois de seis meses após a angi-oplastia cardiovascular, contendo etil icosapentato pelo menos como seucomponente efetivo;
(7) Uma composição de acordo com qualquer um de (4) a (6),que começa a ser administrada depois de seis meses após a angioplastiacardiovascular, e continua a ser administrada por dois anos ou mais;
(8) Uma composição de acordo com qualquer um de (4) a (7), aangioplastia cardiovascular sendo angioplastia coronária transluminal percu-tânea (PTCA), recanalização coronária transluminal percutânea (PTCR), ate-rectomia coronária direcional (DCA), implantação de stent coronário (stentingde artéria coronária), e enxerto de bypass de artéria coronária (enxerto debypass de AC).
(9) Uma composição de acordo com qualquer um de (1) a (8), aproporção do etil icosapentato no conteúdo total de ácidos graxos e deriva-dos destes é 96,5% por peso ou mais;
(10) Uma composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9),o etil icosapentato sendo oralmente administrado em uma quantidade de 0,3g/dia a 6,0 g/dia imediatamente após as refeições;
(11) Uma composição, de acordo com qualquer um de (1) a (10),que é usada em combinação com HMG-CoA RI;
(12) Uma composição, de acordo com qualquer um de (1) a (11),o paciente sofrendo de hiperlipidemia;
(13) Uma composição, de acordo com qualquer um de (1) a (12),em que o outro ácido graxo preferido contém DHA-E;
(14) Um método para impedir início e/ou recorrência de eventoscardiovasculares, incluindo administração de uma composição de qualquerum de (1) a (13); e
(15) Uso de EPA-E na preparação de uma composição de um de(1) a (13).
Efeito da Invenção
A composição da presente invenção que contém EPA-E, ou con-tém pelo menos EPA-E como seu componente efetivo, é útil em impedir iní-cio e/ou recorrência dos eventos cardiovasculares. Em particular, a compo-sição e/ou método da presente invenção é útil em impedir início e/ou recor-rência dos eventos cardiovasculares que ocorrem e/ou recorrem em pacien-tes de hiperlipidemia, ou aqueles que ocorrem e/ou decorrem indiferente detratamento com HMG-CoA Rl em pacientes de hiperlipidemia.
A composição da presente invenção é esperada impedir inícioe/ou recorrência dos eventos cardiovasculares de pacientes que tenham so-brevivido ao período instável após angioplastia cardiovascular.
Quando a composição da presente invenção é usada em combi-nação com HMG-CoA RI, a ação é adicionalmente sinergisticamente aumen-tada, e tal uso é esperado aperfeiçoar adicionalmente o efeito de impedirinício e/ou recorrência dos eventos cardiovasculares em pacientes que te-nham experimentado os eventos cardiovasculares, especialmente pacientesdepois de seis meses após a angioplastia cardiovascular. Conseqüentemen-te, tal uso da presente composição com HMG-CoA Rl é clinicamente favorá-vel.
Descrição da Concretização Preferida
Em seguida, a presente invenção é descrita em detalhes.Uma primeira concretização da presente invenção é uma com-posição para impedir início e/ou recorrência dos eventos cardiovascularesque contém EPA-E como seu componente efetivo.
Embora qualquer composição para impedimento de qualquerinício e/ou recorrência de eventos cardiovasculares pelo menos contendoEPA-E como seu componente derivativo esteja dentro do escopo desta in-venção, exemplos preferidos incluem composições para impedir morte car-diovascular, infarto miocardial fatal, morte cardíaca súbita, infarto miocardialnão-fatal, angioplastia cardiovascular, novo ataque de resto de angina e an-gina de esforço, e desestabilização de angina pectoris. O objetivo da admi-nistração da composição inclui todos os humanos que requerem impedimen-to de início de eventos cardiovasculares, e exemplos preferidos incluem pa-cientes de hiperlipidemia. Enquanto o teor de EPA-E no ácido graxo total edose não estão particularmente limitados considerando-se que os efeitospretendidos da presente invenção são alcançados, EPA-E de alta pureza épreferido; por exemplo, a composição tendo uma proporção do EPA-E depreferivelmente 40% por peso ou mais, mais preferivelmente 90% por pesoou mais, e ainda mais preferivelmente 96,5% por peso ou mais no total deácidos graxos e seus derivados. A dose diária em termos de EPA-E é tipi-camente 0,3 a 6,0 g/dia, preferivelmente 0,9 a 3,6 g/dia, e ainda mais prefe-rivelmente 1,8 a 2,7 g/dia.
Outro ácido graxo preferível contido é qualquer ômega-3 ácidograxo insaturado, especialmente DHA-E. A razão de EPA-E/DHA-E na com-posição, o teor de EPA-E e DHA-E nos ácidos graxos totais, e quantidade deadministração de EPA-E e DHA-E, não são limitados, mas a razão é preferi-velmente 0,8 ou mais, mais preferivelmente 1,0 ou mais, ainda mais preferi-velmente 1,2 ou mais. A composição é preferivelmente altamente purificada;por exemplo, a proporção de EPA-E+DHA-E nos ácidos graxos e seus deri-vados é preferivelmente 40% por peso ou mais, mais preferivelmente 80%por peso ou mais, e ainda mais preferivelmente 90% ou mais. A dose diáriaem termos de EPA-E+DHA-E é tipicamente 0,3 a 10,0 g/dia, preferivelmente0,5 a 6,0 g/dia, e ainda mais preferivelmente 1,0 a 4,0 g/dia. O teor baixo deoutros ácidos graxos saturados de cadeia longa é preferido, e entre os áci-dos graxos insaturados de cadeia longa, o teor de ω-6 ácidos graxos, e, emparticular, o teor de ácido aracnóide, é preferivelmente mais baixo do que2% por peso, e mais preferivelmente menor do que 1 % por peso.
Uma segunda concretização da presente invenção é uma com-posição para impedir início e/ou recorrência de eventos cardiovasculares depacientes de hiperlipidemia que está suportando terapia de HMG-CoA RI,que contém pelo menos EPA-E como seu componente efetivo. EnquantoHMG-CoA Rl inclui todos os inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimaA reductase, um inibidor farmaceuticamente administrável é preferivelmenteusado, que é preferivelmente pravastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin,cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, e sais e derivados des-tes, e, mais preferivelmente, pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin,atorvastatin, pitavastatin, ou rosuvastatin, e, mais preferivelmente, pravasta-tin ou simvastatin.
Todos os sais farmaceuticamente administráveis podem ser u-sados, e preferidos são sais de sódio e cálcio, tais como pravastatin sódio,fluvastatin sódio, cerivastatin sódio, atorvastatin cálcio, pitavastatin cálcio, erosuvastatin cálcio. Na presente invenção, "pravastatin" por exemplo, tam-bém inclui o pravastatin na forma de um sal, a menos que de outro modonotado.
Uma terceira concretização da presente invenção é uma compo-sição para impedir início e/ou recorrência de eventos cardiovasculares quetêm história de infarto miocardial agudo, que contêm pelo menos EPA-E co-mo seu componente efetivo.
Nas segunda e terceira concretizações da presente invenção,concretizações preferidas do tipo dos eventos cardiovasculares, proporçãodo EPA-E no ácido graxo total, dose diária, e proporções de outros ácidosgraxos de cadeia longa, são as mesmas conforme aquelas da primeira con-cretização da presente invenção conforme descrito acima.
Uma quarta concretização da presente invenção é uma compo-sição para impedir início e/ou recorrência de eventos cardiovasculares empacientes que tenham sobrevivido a período instável após angioplastia car-diovascular, que contém pelo menos EPA-E como seu componente efetivo.Na presente invenção, o período instável após a angioplastia cardiovascularsignifica o período durante o qual início e/ou recorrência de eventos cardio-vasculares devido a própria angioplastia cardiovascular é fácil de ocorrer, e operíodo está dentro de aproximadamente três meses a partir da angioplastia.Portanto, uma quarta concretização da presente invenção é preferivelmenteuma composição para impedir início e/ou recorrência de eventos cardiovas-culares em pacientes depois de seis meses após a angioplastia cardiovascu-lar. Desse modo, os eventos cardiovasculares, tais como restenose duranteo período instável, que são causadas pela própria angioplastia cardiovascu-lar, são excluídos do escopo desta invenção. O tipo da angioplastia cardio-vascular não é particularmente limitado, e exemplos incluem angioplastiacoronária transluminal percutânea (daqui por diante abreviada como PTCA),recanalização coronária transluminal percutânea (daqui por diante abreviadacomo PTCR), aterectomia coronária direcional (daqui por diante denominadacomo DCA), implante de stent coronário (stenting de artéria coronária), eenxerto de bypass de artéria coronária (daqui por diante abreviado comoenxerto de AC bypass).
Uma quinta concretização da presente invenção é uma compo-sição para impedir início e/ou recorrência de eventos cardiovasculares empacientes que tenham sobrevivido a período instável após angioplastia car-diovascular, que contém pelo menos EPA-E como seu componente efetivo,e, preferivelmente, uma composição para impedir início e/ou recorrência deeventos cardiovasculares devido em pacientes depois de seis meses apósangioplastia cardiovascular.
A composição de acordo com as quarta e quinta concretizaçõesé administrada a pacientes que tenham sobrevivido a período instável apósangioplastia cardiovascular, e, preferivelmente, a pacientes depois de seismeses após a angioplastia cardiovascular.
Os eventos cardiovasculares que ocorrem após o período instá-vel são verificados gerar por um mecanismo que é diferente daquele doseventos cardiovasculares tais como restenose durante o período instável,que são causados pela própria angioplastia cardiovascular. A taxa dos even-tos cardiovasculares que ocorrem após o período instável é relativamentealta. A composição de acordo com as quarta e quinta concretizações é pre-ferível começar a ser administrada após o período instável, especificamentedepois de seis meses após angioplastia cardiovascular, e para ser adminis-trada continuamente por um período longo, especificamente por dois anosou mais, mais preferivelmente por três anos e meio ou mais, ainda mais pre-ferivelmente por cinco anos ou mais, e, desse modo, é efetiva para impedirinício e/ou recorrência de eventos cardiovasculares que ocorrem após o pe-ríodo instável.
Enquanto o teor de EPA-E no ácido graxo total e dose das com-posições de acordo com as quarta e quinta concretizações da presente in-venção não são particularmente limitadas, considerando-se que a composi-ção contém EPA-E como seu componente efetivo, e efeitos pretendidos dapresente invenção são alcançados, EPA-E de alta pureza é preferivelmenteusado: por exemplo, a composição tendo uma proporção do EPA-E de prefe-rivelmente 40% por peso ou mais, mais preferivelmente 90% por peso oumais, e ainda mais preferivelmente 96,5% por peso ou mais no total dos áci-dos graxos e seus derivados. A dose diária em termos de EPA-E é tipica-mente 0,3 a 6,0 g/dia, preferivelmente 0,9 a 3,6 g/dia, e ainda mais preferi-velmente 1,8 a 2,7 g/dia.
Outro ácido graxo preferível contido é qualquer ômega-3 ácidograxo insaturado, especialmente DHA-E. A razão de EPA-E/DHA-E na com-posição, o teor de EPA-E e DHA-E nos ácidos graxos totais, e quantidade deadministração de EPA-E e DHA-E1 não são limitados, mas a razão é preferi-velmente 0,8 ou mais, mais preferivelmente 1,0 ou mais, ainda mais preferi-velmente 1,2 ou mais. A composição é preferivelmente altamente purificada;por exemplo, a proporção de EPA-E+DHA-E nos ácidos graxos e seus deri-vados é preferivelmente 40% por peso ou mais, mais preferivelmente 80%por peso ou mais, e ainda mais preferivelmente 90% ou mais. A dose diáriaem termos de EPA-E+DHA-E é tipicamente 0,3 a 10,0 g/dia, preferivelmente0,5 a 6,0 g/dia, e ainda mais preferivelmente 1,0 a 4,0 g/dia. O teor baixo deoutros ácidos graxos saturados de cadeia longa é preferido, e entre os áci-dos graxos insaturados de cadeia longa, o teor de ω-6 ácidos graxos, e, emparticular, o teor de ácido aracnóide, é preferivelmente mais baixo do que2% por peso, e mais preferivelmente menor do que 1 % por peso.
As composições de acordo com as primeira a quinta concretiza-ções da presente invenção têm o efeito de impedir início e/ou recorrência deeventos cardiovasculares quando oralmente administradas a uma pessoanormal, uma pessoa que sofre de hiperlipidemia, diabetes ou hipertensãocom o risco de eventos cardiovasculares, ou um paciente a quem tratamentocom HMG-CoA Rl foi efetuado, embora aquele que as composições sãoadministradas não esteja limitado a esta. A composição da presente inven-ção também tem o efeito combinado quando usada com HGM-CoA RI, e,conseqüentemente, início e/ou recorrência dos eventos cardiovascularespode ser ainda mais efetivamente impedido pelo uso em combinação com oHGM-CoA RI.
As composições da presente invenção contêm uma quantidademenor de impurezas, tais como ácidos graxos saturados e ácido aracnóide,que são desfavoráveis para eventos cardiovasculares, do que óleo de peixeou concentrado de óleo de peixe, e efeitos pretendidos podem ser alcança-dos sem causar problemas similares a super-nutrição ou admissão excessi-va de vitamina A. Em adição, visto que a forma efetiva da presente composi-ção é um éster, que é mais estável a oxidação do que no óleo de peixe noqual sua forma efetiva é um triglicerídeo, uma composição suficientementeestável pode ser produzida pela adição de um antioxidante convencional.Desse modo, o uso do EPA-E tem capacitado a produção de uma composi-ção para impedir início e/ou recorrência de eventos cardiovasculares quepodem ser usadas na prática clínica.
No presente relatório, o termo "ácido icosapentaenóico" designatodos os ácidos cis-5,8,11,14,17-icosapentaenóico.
No presente relatório, o termo "eventos cardiovasculares" é usa-do para se referir geralmente a mudanças patológicas de sistemas cardio-vasculares, e inclui morte cardiovascular (infarto miocardial fatal e mortecardíaca súbita), infarto miocardial não-fatal, angioplastia cardiovascular(PTCA, PTCR, DCA, implante de stent coronário (stenting de artéria coroná-ria), e enxerto de bypass de AC), novo início de resto de angina, ou anginade esforço, e desestabilização de angina pectoris (hospitalização, e PTCA,PTCR, DCA, implante de stent coronário (stenting de artéria coronária), en-xerto de bypass de AC, ou outra angioplastia cardiovascular).
No presente relatório, o termo "paciente de hiperlipidemia" de-signa o paciente que experimenta aumento na concentração de T-Cho desoro, aumento na concentração de LDL-Cho de soro, aumento na concen-tração de HDL-Cho de soro, ou aumento em TG de soro. No sentido restrito,o termo "paciente de hiperlipidemia" designa um paciente que sofre de qual-quer uma de hipercolesterolomia (com a concentração de T-Cho de soro decerca de 220 mg/dl ou mais alta, e, no sentido mais restrito, com a concen-tração de T-Cho de soro de 250 mg/dl ou mais alta), colesterolomia de hiper-LDL (com a concentração de LDL-Cho de soro de 140 mg/dl ou mais alta),colesterolomia de hipo-HDL (com a concentração de HDL-Cho de soro demenos do que 40 mg/dl), e hipertrigliceridemia (com o TG de soro de 150mg/dl ou mais alta).
No presente relatório, o termo "uso em combinação com HMG-CoA RI" inclui ambas a concretização em que a composição contendo EPA-E como seu componente efetivo e o HMG-CoA Rl são simultaneamente ad-ministrados e a concretização em que ambos agentes são separadamenteadministrados. Quando estes agentes são simultaneamente administrados,eles podem ser formulados como uma droga de combinação, ou drogas se-paradas. Quando estes agentes são separadamente administrados, a com-posição contendo EPA-E como seu componente efetivo pode ser adminis-trado ou antes ou após o HMG-CoA RI. A dose e razão da composição con-tendo EPA-E como seu componente efetivo e o HMG-CoA Rl podem serapropriadamente selecionadas. Exemplos preferíveis de uso de HMG-CoARl que é administrado em combinação são os mesmos conforme aquelesmostrados na segunda concretização como exemplo.
As composições de acordo com as primeira a quinta concretiza-ções da presente invenção têm a ação de impedir início e/ou recorrência doseventos cardiovasculares por administração única da composição, e, emparticular, a presente composição é esperada exercer um efeito de impedirinício e/ou recorrência dos eventos cardiovasculares que não podem ser im-pedidos pela administração do HMG-CoA RI. Em adição, EPA-E não temsomente a ação de reduzir a concentração de T-Cho de soro e o TG de soro,mas também ações farmacológicas, tais como supressão de agregação deplaqueta baseado na inibição de cascata de ácido aracdônico, que são dife-rentes daqueles do HMG-CoA RI. Portanto, a ação mais forte de impedir iní-cio e/ou recorrência dos eventos cardiovasculares da presente invenção po-de ser exercida pelo uso em combinação com o HMG-CoA RI.
As composições de acordo com as primeira a quinta concretiza-ções da presente invenção podem conter veículos farmacologicamente acei-tos, bem como seus componente efetivos. Desde que EPA-E e DHA-E sãoaltamente insaturados, inclusão de uma quantidade efetiva de um antioxi-dante, tal como hidroxitolueno butilatado, hidroxianisole butilatado, propilgaiato, ácido gálico, e quinona farmaceuticamente aceitável, e α-tocoferol, épreferível.
A preparação pode ser oralmente administrada aos pacientes naforma de dosagem de tablete, cápsula, microcápsula, grânulos, grânulosfinos, pó, preparação líquida oral, xarope, ou geléia. Preferivelmente, a pre-paração é preenchida em uma cápsula, tal como cápsula macia ou micro-cápsula, e é oralmente administrada.
É para ser notado que cápsula macia de EPA-E de alta pureza(EpadeI™ e Epadel S™) são comercialmente disponíveis no Japão comoagentes terapêuticos seguros para eliminação de arteriosclerose e hiperlipi-demia com efeitos laterais reduzidos, e a proporção de EPA-E no ácido gra-xo total é pelo menos 98,5% por peso. Adicionalmente, cápsula macia (O-macor™, Ross products) contendo cerca de 46% por peso de EPA-E e cercade 38%por peso de DHA-E é comercialmente disponível nos Estados Unidose outros países como o agente terapêutico para hipertrigliceridemia. Estasdrogas podem ser compradas para uso na presente invenção.
A dose e período para administração da composição para impe-dir início e/ou recorrência dos eventos cardiovasculares da presente inven-ção deve ser suficiente para a expressão da ação pretendida, e pode seradequadamente ajustada dependendo da forma de dosagem, da rota deadministração, da freqüência da administração, da severidade dos sintomas,do peso corpóreo, da idade, e similares. Quando oralmente administrada, acomposição pode ser administrada em uma quantidade de 0,3 a 6 g/dia, pre-ferivelmente 0,9 a 3,6 g/dia, e, mais preferivelmente, 1,8 a 2,7 g/dia em ter-mos de EPA-E, e enquanto a composição é tipicamente administrada em 3doses, a quantidade total pode opcionalmente ser administrada em um dosesimples, ou em umas poucas doses. A composição é preferivelmente admi-nistrada durante ou após a refeição, e, mais preferivelmente, imediatamente(dentro de 30 minutos) após a refeição. Quando tal dose da composição éoralmente administrada, o período de administração é tipicamente pelo me-nos um ano, preferivelmente pelo menos dois anos, mais preferivelmentepelo menos três anos e meio, e adicionalmente mais preferivelmente pelomenos cinco anos. A administração é preferivelmente continuada conside-rando-se que existe um risco considerável de início e/ou recorrência dos e-ventos cardiovasculares. Se necessário, suspensão da droga de cerca deum dia a três meses, e, preferivelmente, cerca de uma semana a um mês,pode ser dado.
O HMG-CoA Rl que é usado em combinação com a composiçãode acordo com as primeira a quinta concretizações da presente invenção épreferivelmente usado de acordo com o procedimento de administração re-comendado e o tipo de droga, e a forma de dosagem, método de administra-ção, freqüência por dia, podem ser apropriadamente ajustados dependendoda severidade dos sintomas, do peso corpóreo, do sexo, da idade, e simila-res. Quando oralmente administrado, o HMG-CoA Rl é tipicamente adminis-trado 1 ou duas vezes por dia a 0,05 a 200 mg/dia, e preferivelmente 0,1 a100 mg/dia, e a quantidade total pode opcionalmente ser administrada emumas poucas doses. A quantidade pode ser reduzida de acordo com a quan-tidade de administração de EPA-E.
É para ser notado que pravastatin sódio (tabletes de Mavalotin™e grânulos finos, Sankyo Co., Ltd.), simvastatin (tabletes de Lipovas™, Ban-yu Pharmaceutical Co., Ltd.), fIuvastatin sódio (tabletes de Lochol™, NovartisPharma Κ. K. e Tanabe Seiyaku Co., Ltd), atorvastatin cálcio hidrato (table-tes de Lipitor™, Astellas Pharma Inc. e Pfizer), pitavastatin cálcio (tabletesde Livalo™, Kowa Company, Ltd. E Sankyo Co., Ltd.), e rosuvastatin cálcio(tabletes de Crestor™, Astrazeneca Κ. K. e Shionogi & Co., Ltd) são comer-cialmente disponíveis no Japão como drogas para tratamento de hiperlipi-demia, e Iovastatin (tabletes de Mevacor™, Merck) é comercialmente dispo-nível nos Estados Unidos como uma droga para tratamento de hiperlipidemi-a. Pelo menos uma destas drogas pode ser comprada e usada em combina-ção de acordo com as direções recomendadas pelo fabricante.
As doses diárias preferíveis são, por exemplo, 5-60 mg, ou pre-ferivelmente 10-20 mg para pravastatin sódio, 2,5-60 mg, ou preferivelmente,5-20 mg para simvastatin, 10-80 mg, ou preferivelmente 20-60 mg para flu-vastatin, 5-120 mg, ou preferivelmente 10-40 mg para atorvastatin cálcio hi-drato, 0,5-12 mg, ou preferivelmente, 1-4 mg para pitavastatin cálcio, 1,25-60mg, ou preferivelmente, 2,5-20 mg para rosuvastatin cálcio, 5-160 mg, oupreferivelmente, 10-80 mg para lovastatin, e 0,075-0,9 mg, ou preferivelmen-te, 0,15-0,3 mg para cervastatin, mas não limitado a estas.
O composto das primeira a quinta concretizações pode ser usa-do apropriadamente em combinação com pelo menos um selecionado, deacordo com a condição do paciente, de um grupo incluindo drogas anti-plaquetas tais como Aspirina, Triclopidin, clopidogrel, e cilostazol; drogasanti-coagulantes, tais como warfarin, heparina, e ximelagatran; competidorde receptor de angiotensin, tais como candesartan, e losartan; inibidor deenzima de conversão de andiotensin; competidor de canal de cálcio, taiscomo amlodipin e cilnidipin; antihipertensivo, tal como bloqueador a1; agentediabético ou droga de aperfeiçoamento de tolerância de glucose, tal comoinibidor de α glucosidase (por exemplo, voglibose e akarbose), grupo bigani-de, tipo tiazolidindion (por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona, e riboglitazo-na), secretagogue de secreção de insulina de ação rápida (por exemplo, mi-tiglinida e nateglinida); e droga antihiperlipidêmica, tal como HMG-CoA Rl(descrito acima), droga de fibrato, inibidor de sintetase de squaleno (por e-xemplo, tak-475), inibidor de absorção de colesterol (por exemplo, ezetimi-be). A composição de acordo com as primeira a quinta concretizações dapresente invenção pode ser usada em um acondicionamento em combina-ção com pelo uma droga, tal como HMG-CoA Rl e outros.
Exemplos
Em seguida, os efeitos da presente composição são mostradoscom Experimentos e Exemplos, não por meio de limitação da presente in-venção. O Experimento 1 (Ação preventiva de longo prazo de EPA-E no iní-cio de eventos cardiovasculares).
Procedimento teste.
Uma observação de longo prazo de cinco anos de início e/ourecorrência dos eventos cardiovasculares foi conduzida pela administraçãode EPA-E a pacientes de hiperlipidemia exibindo uma concentração de T-Cho de soro de 250 mg/dl, ou mais alta, incluindo machos na idade de 40 a75 anos, e fêmeas pós-menopausal na idade de 75 anos, ou mais jovens. Aobservação foi conduzida por um ensaio controlado não-cego aleatório degrande escala do grupo de EPA-E (9.326 casos) e o grupo de controle(9.319 casos). Os pacientes foram escolhidos aleatoriamente nos grupos nocomeço do ensaio de modo que nenhuma diferença significante é encontra-da entre os grupos nos fatores do histórico dos pacientes, a saber, idade,razão de sexo, história e complicação, tipo e proporção do HMG-CoA RI,concentração de lipídeo de soro, e similares. Os pacientes de ambos os gru-pos estavam sob recomendação nutricional, e HMG-CoA Rl foi administradoa eles como uma droga base.Os dados foram coletados de 18.465 pacientes participantes porcerca de 4.900 médicos participantes em cerca de 2.900 facilidades partici-pantes com número de caso suficiente, escolha aleatória, e a exatidão re-querida para o ensaio controlado. Por exemplo, na escolha dos pacientesparticipantes, a concentração de T-Cho de soro foi medida duas vezes emum intervalo de duas a quatro semanas, exceto para casos onde os pacien-tes suportaram uma consulta nutricional adequada com alta complicação eos casos onde o sangue em jejum foi coletado após cessamento da drogaantilipidêmica, em que a medição foi conduzida somente uma vez. Enquantopacientes não-tratados foram preferíveis, no caso de pacientes que tinhamtomado uma droga antilipidêmica mais do que seis meses antes do início doensaio, quatro semanas de suspensão de droga (oito semanas no caso deprobucol) foram dadas. Os pacientes que foram administrados com a drogaantilipidêmica dentro de seis meses antes do início do ensaio foram admiti-dos no ensaio com nenhuma suspensão de droga, e quando a droga foiHMG-CoA RI, sua administração foi continuada enquanto outras drogas fo-ram mudadas para HMG-CoA RI.
De modo a excluir eventos cardiovasculares no período instávelapós o início de infartos miocardiais e eventos cardiovasculares, tal comorestenose no período instável que é concebido para ser causada pela pró-pria angioplastia, os pacientes em ou dentro de seis meses após o infartomiocardial agudo, e pacientes em ou dentro de seis meses após a angio-plastia cardiovascular, foram excluídos a partir dos objetos de ensaio, e so-mente pacientes que são depois de seis meses após tais eventos e que sãoconcebidos para estarem no período instável foram incluídos no ensaio. Emadição, pacientes que são inadequados para o exame da ação de impedi-mento de início de eventos cardiovasculares para um longo período que é oobjetivo deste ensaio, por exemplo, pacientes de angina pectoris instável,pacientes com história ou complicação de doenças de coração sérias (taiscomo arritmia severa, falha do coração, cardiomiopatia, doença valvular, edoença congênita do coração), pacientes em ou dentro de seis meses a par-tir do início de enfermidade cerebrovascular, e pacientes com complicaçãode doença séria de fígado ou doença de rim, bem como os pacientes cujaparticipação foi julgada ser inapropriada pelo médico atendente, foram exclu-ídos do ensaio.
Epadel™ (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd) foi oralmente admi-nistrado como EPA-E tipicamente em uma dose adulta de 600 mg imediata-mente após a refeição três vezes ao dia. No caso de Tg de soro anormal,contudo, a dose pode ser aumentada para 900 mg por administração e trêsvezes ao dia.
Pravastatin sódio (tabletes de Mevalotin™ e grânulos finos,Sankyo Co., Ltd.), simvastatin (tabletes de Lipovas™, Banyu PharmaceuticalCo., Ltd.), ou atorvastatin cálcio hidratro (tabletes de Lipitor™, AsatellasPharma Inc. e Pfizer) foi usado para o HMG-CoA RI, e estas drogas foramoralmente administradas de acordo com o regime de dosagem predetermi-nado.
Para cinco anos a partir de antes do início do ensaio ao final doensaio, a concentração do lipídeo de soro (T-Cho, HDI-Cho e TG) foi perio-dicamente medida, e LDL-Cho foi calculado pela equação de T-Cho-HDL-Cho-(TG/5). Em adição, início de eventos cardiovasculares (morte cardio-vascular (infarto miocardial fatal e morte cardíaca súbita), infarto miocardialnão-fatal, angioplastia cardiovascular, novo início de resto de angina ou an-gina de esforço, e desestabilização de angina pictoris (hospitalização e angi-oplastia cardiovascular)) foi observado.
É para ser notado que este ensaio foi consistente com "GoodPost Marketing Surveillance Practice (GPMSP" e "Good Clinicai Practice(GCP)", e foi conduzido sob organização de ensaio com um diretor de en-saio. Antes do ensaio ser iniciado, o teor do ensaio foi explanado aos paci-entes, e os pacientes que participaram do ensaio por sua própria vontadeserão informados.
Resultados
No período de observação de cinco anos, as concentrações deT-Cho de soro, LDL-Cho e TG diminuíram em ambos os grupos, e nenhumamudança significante na concentração de HDL-Cho foi notada. Em particu-lar, a diminuição na concentração de TG de soro foi mais significante nogrupo EPA-E.
O número de incidência e taxa de incidência (%) dos eventoscardiovasculares, e a razão excedente calculada para o grupo de EPA-E emrelação grupo de controle no período de observação de cinco anos, sãomostrados na Tabela 1. A razão excedente foi calculada pela equação de(taxa de incidência do grupo de EPA-E)/(taxa de incidência do grupo de con-trole), e a taxa de inibição de início dos eventos cardiovasculares foi calcula-da pela equação de {(taxa de incidência dos eventos cardiovasculares dogrupo de controle - taxa de incidência dos eventos cardiovasculares do gru-po de EPA-E)/taxa de incidência dos eventos cardiovasculares do grupo decontrole} χ 100.
[Tabela 1]
Como um resultado da administração de EPA-E, a taxa de inci-dência dos eventos cardiovasculares sobre cinco anos em relação a todosos casos reduziu para 2,81%, comparado a taxa de incidência dos eventoscardiovasculares no grupo de controle de 3,48%. A razão excedente foi0,808, e a administração de EPA-E reduziu a taxa de incidência dos eventoscardiovasculares por cerca de 19%, comparado ao grupo de controle.
Conseqüentemente, o efeito de impedir início e/ou recorrênciados eventos cardiovasculares pela administração de EPA-E foi demonstrado.Nos casos dos pacientes com história de infarto miocardial e dospacientes com história de angioplastia cardiovascular, as taxas de incidênciados eventos cardiovasculares no grupo de controle foram 20,12% e 21,54%,respectivamente, e as taxas de incidência dos eventos cardiovasculares fo-ram significantemente mais altas do que as taxas de incidência dos eventoscardiovasculares nos pacientes sem história de infarto miocardial e nos pa-cientes sem história de angioplastia cardiovascular que foram 2,53 e 2,44%,respectivamente. Entretanto, como um resultado da administração de EPA-E, a razão excedente foi 0,744 nos pacientes com história de infarto miocar-dial e 0,671 nos pacientes com história de angioplastia cardiovascular, queforam significantemente mais baixa do que 0,811 nos pacientes sem históriade infarto miocardial e 0,862 nos pacientes sem história de angioplastia car-diovascular; e conseqüentemente, a administração de EPA-E resultou nadiminuição da taxa de incidência dos eventos cardiovasculares por cerda de26% nos pacientes com história de infarto miocardial e cerca de 33% nospacientes com história de angioplastia cardiovascular comparado ao grupode controle.
A partir dos resultados conforme descrito acima, o efeito signifi-cante da administração de EPA-E no impedimento do início dos eventoscardiovasculares foi demonstrado para os pacientes com história de, infartomiocardial, e os pacientes com história de angioplastia cardiovascular.
Claims (10)
1. Composição para impedir o início e/ou a recorrência de even-tos cardiovasculares em um paciente que sobreviveu a um período instávelapós angioplastia cardiovascular, caracterizada pelo fato de que compreen-de icosapentato de etila como componente eficaz desta.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição começa a ser administrada após o pacienteter sobrevivido ao período instável.
3. Composição para impedir o início e/ou a recorrência de even-tos cardiovasculares em um paciente depois de seis meses após a angio-plastia cardiovascular, caracterizada pelo fato de que compreende icosapen-tato de etila como componente eficaz desta.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição começa a ser adminis-trada depois de seis meses após a angioplastia cardiovascular e continua aser administrada por dois anos ou mais.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a angioplastia cardiovascular é angio-plastia coronária transluminal percutânea (PTCA)1 recanalização coronáriatransluminal percutânea (PTCR)1 aterectomia coronária direcional (DCA)1implantação de stent coronário (stenting de artéria coronária), ou enxerto debypass de artéria coronária (enxerto de bypass de AC).
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o paciente sofre de hiperlipidemia.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a proporção do icosapentato de etila noteor total de ácidos graxos e derivados destes é 96,5% em peso ou mais.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o icosapentato de etila é oralmenteadministrado em uma quantidade de 0,3 g/dia a 6,0 g/dia.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição é usada em combinaçãocom um inibidor para 3-hidróxi-3-metilglutaril coenzima A reductase.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que o inibidor é pravastatina ou simvastatina.
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|---|---|---|---|---|
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| WO2010028067A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Amarin Corporation Plc | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
| KR101383006B1 (ko) * | 2009-02-10 | 2014-04-08 | 아마린 파마, 인크. | 고중성지방혈증 치료 방법 |
| ES2894340T3 (es) | 2009-03-09 | 2022-02-14 | Basf As | Composiciones que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y un tensioactivo, y métodos y usos de las mismas |
| AU2014200070B2 (en) * | 2009-04-29 | 2016-06-16 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| SG175390A1 (en) * | 2009-04-29 | 2011-12-29 | Amarin Corp Plc | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| AU2016203375B2 (en) * | 2009-04-29 | 2017-11-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
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| CN106074486A (zh) | 2009-06-15 | 2016-11-09 | 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 | 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl‑c水平的组合物和方法 |
| US20110071176A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-24 | Amarin Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
| US9370493B2 (en) * | 2009-10-23 | 2016-06-21 | Pronova Biopharma Norge As | Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture |
| US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| NZ778131A (en) | 2010-11-29 | 2023-03-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| EP2775837A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| ES2891473T3 (es) | 2012-01-06 | 2022-01-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto |
| CN104271127A (zh) | 2012-05-15 | 2015-01-07 | 持田制药株式会社 | 高血中高敏c反应蛋白患者的心血管疾病初级预防剂 |
| EP2861227A4 (en) | 2012-06-17 | 2016-01-27 | Matinas Biopharma Inc | OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| EP4338805B1 (en) | 2012-06-29 | 2025-06-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Eicosapentaenoic acid ethyl ester for use in reducing the risk of non-fatal myocardial infarction in a subject on statin therapy |
| CN102824636A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-12-19 | 四川大学 | 一种含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的药物组合物及其用途 |
| WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
| US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
| US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
| US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
| US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
| US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
| US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
| US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
| WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
| CN104083354A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-08 | 李玉芬 | 一种含有佛波醇型二萜化合物的组合物 |
| US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| WO2018213663A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
| US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
| KR20210110890A (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-09 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
| US12427134B2 (en) | 2019-11-12 | 2025-09-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject with atrial fibrillation and/or atrial flutter |
| US11505424B2 (en) | 2019-12-03 | 2022-11-22 | Lonny SNYDER | Powered rewind apparatus |
| AU2022263358A1 (en) | 2021-04-21 | 2023-11-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861399A (en) | 1996-07-17 | 1999-01-19 | Heart Care Partners | Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function |
| US20020055539A1 (en) * | 1996-10-02 | 2002-05-09 | Bockow Barry I. | Compositions and methods for treating cardiovascular conditions |
| GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
| IT1308613B1 (it) * | 1999-02-17 | 2002-01-09 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari. |
| JP2001322933A (ja) * | 2000-05-15 | 2001-11-20 | Ucb Sa | Ｃｄ４０シグナル遮断剤 |
| GB0111282D0 (en) * | 2001-05-09 | 2001-06-27 | Laxdale Ltd | Potentiation of therapeutic effects of fatty acids |
| ITMI20012384A1 (it) * | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
| FR2846886A1 (fr) * | 2002-11-08 | 2004-05-14 | Merck Sante Sas | Utilisation de fosinopril pour diminuer les evenements cardiovasculaires chez des patients dialyses |
| WO2004078166A2 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients |
| JP4751257B2 (ja) * | 2005-07-08 | 2011-08-17 | 持田製薬株式会社 | 心血管イベント発症予防用組成物 |
| EP1982710B1 (en) * | 2006-02-07 | 2013-12-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for prevention of recurrence of stroke |
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