BRPI0613709A2 - produto de combinação de arilpirazóis substituìdos, uso dos mesmos como agentes parasiticidas e composição farmacêutica - Google Patents

produto de combinação de arilpirazóis substituìdos, uso dos mesmos como agentes parasiticidas e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0613709A2
BRPI0613709A2 BRPI0613709-1A BRPI0613709A BRPI0613709A2 BR PI0613709 A2 BRPI0613709 A2 BR PI0613709A2 BR PI0613709 A BRPI0613709 A BR PI0613709A BR PI0613709 A2 BRPI0613709 A2 BR PI0613709A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyrazol
dichloro
phenyl
carbonitrile
Prior art date
Application number
BRPI0613709-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Billen
Nathan Antony Logan Chubb
David Morris Gethin
Kim Thomas Hall
Lee Richard Roberts
Nigel Derek Arthur Walshe
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of BRPI0613709A2 publication Critical patent/BRPI0613709A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/32—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

PRODUTO DE COMBINAçãO DE ARILPIRAZóIS SUBSTITUIDOS, USO DOS MESMOS COMO AGENTES PARASITICIDAS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a um produto de combinação compreendendo uma faixa de 1-aril-4-ciclopropilpirazóis nos quais há pelo menos um flúor ligado ao anel de ciclopropila, e um ou mais agentes terapéuticos adicionais, particularmente agentes antiparasitários.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTO DECOMBINAÇÃO DE ARILPIRAZÓIS SUBSTITUÍDOS, USO DOS MESMOS COMOAGENTES PARASITICIDAS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de pirazol que têmpropriedades parasiticidas. Os compostos de interesse sãociclopropilarilpirazóis fluorados e, mais particularmente, a invenção refere-se à1-aril-4-ciclopropilpirazois nos quais há peb menos um flúor ligado ao anel de ciclopropila.
A Publicação de Pedido de Patente Internacional N0 (WO)9824767, Publicação de Pedido de Patente Européia N0 (EP) 933363 eEP957094 descrevem arilpirazóis de 4-ciclopropila tendo atividadeparasiticida para o controle de artrópodes.
Os compostos da técnica anterior não demonstram sempre boaatividade ou uma longa duração de ação contra parasitas. Similarmente,alguns agentes parasiticidas são úteis apenas para um espectro reduzido deparasitas. É um objetivo da presente invenção superar várias desvantagensdas ou aperfeiçoar as propriedades de compostos da técnica anterior. Porconseguinte é um objetivo da invenção fornecer um arilpirazol que tenhaatividade melhorada relativo aos compostos da técnica anterior contraparasitas. Os compostos da presente invenção têm capacidadeespecialmente boa para controlar um amplo espectro de artrópodes comomostrado pelos resultados de testes que demonstram a potência e eficáciadeles. Em particular, os compostos da presente invenção são significantementemais ativos contra pulgas do que compostos da técnica anterior similares.
É um objetivo adicional fornecer compostos com uma longaduração de ação. Mais preferivelmente, os compostos controlam infestaçãopor artrópodes durante um período de pelo menos vinte e oito dias. Aduração prolongada de ação geralmente é atribuída a uma meia-vidaprolongada do composto in vivo no mamífero hospedeiro.
Também é desejável que os compostos da presente invençãodevam ter um perfil farmacocinético melhorado, segurança melhorada,persistência melhorada e solubilidade melhorada.
Por conseguinte, de acordo com a presente invenção, nessesentido é fornecido um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1 é CF3, OCF2H1 OCF3, -SCF3, -SOCF3, -SO2CF3, ou SF5;
R2 é H1 flúor, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 átomos dehalogênio independentemente selecionados de cloro e flúor;
R31 R41 R51 e R6 independentemente representam H1 C1-4 alquila opcional-mente substituída por 1 a 5 grupos halogênio independentemente seleciona-dos de cloro e flúor, ou um cloro ou flúor;
R7 é Cl ou flúor;
X é CR8 ou N onde R8 é Cl ou flúor; e
R9 é NRaRb;
Ra é selecionado de hidrogênio, C-|.6 alquila, C2.6 alquenila, C3.8 cicloalquila,C(0)0C-i-6 alquila e Ci-6 alcanoíla, em que cada um dos grupos acima referi-dos pode incluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamente pos-sível independentemente selecionados de halo, het, fenila, hidróxi, -C(O)OH,-C(O)O Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, C1^ haloalquila, C3.8 cicloalquila, Ci-6 alcóxi,C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino alquila e C1-6 dialquilamino;Rb é selecionado de hidrogênio, C-|.6 alquila, C2.6 alquenila, Ci-6 alcanoíla eC(0)0Ci-6 alquila, em que cada um dos grupos acima referidos pode incluirum ou mais substituintes opcionais onde quimicamente possível indepen-dentemente selecionados de halo, fenila, hidróxi, -COOH1-C(O)O Ci-6 alqui-la, Ci-6 alquila, Ci.6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi,amino, C1-6 alquilamino alquila e C1-6 dialquilamino;ou Ra e Rb juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem for-mar um anel heterocíclico de três a sete membros contendo um ou mais á-tomos de Ν, O ou S adicionais e em que o referido anel heterocíclico podetransportar um ou mais substituintes opcionais selecionados de oxo, halo,het, fenila, hidróxi, -COOH, -C(O)O Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila,C3-8 cicloalquila, Cv6 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino alquila eC1-6 dialquilamino; e
het representa um grupo heterocíclico de quatro a sete membros, que é a-romático ou não aromático e que contém um ou mais heteroátomos selecio-nados de nitrogênio, oxigênio, enxofre e misturas destes, e em que o referi-do anel heterocíclico é opcionalmente substituído, onde a valência permite,com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, C1-6 alquila,C1-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, 0C(0)Ci-6 alquila, C(0)Ci-6 alquila, C(0)0Ci-6alquila e NRqRd onde Rc e Rd são independentemente selecionados de hi-drogênio, C1-6 alquila e C2-6 alquenila, em que cada um dos grupos acimareferidos pode incluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamentepossível independentemente selecionados de halo, fenila, hidróxi, -COOH,C(0)0Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, Ci-6 alcóxi,C1.6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino alquila e C1-6 dialquilamino;ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste;com a condição que pelo menos um dentre R2, R3, R4, R5, ou R6 seja flúor.
Nos compostos de acordo com a fórmula (I), C1-6 haloalquila ouC1-6 haloalcóxi significa uma Ci-6 alquila ou C1-6·alcóxi substituído por 1 a 5grupos cloro ou flúor escolhidos independentemente. Também, 'halo' signifi-ca um grupo selecionado de flúor, bromo, cloro, bromo ou iodo.
Adequadamente, R1 é CF3 ou SF5, de preferência CF3.
Adequadamente R2 é CF3 ou CHF2, de preferência CF3. Em umamodalidade adequada alternativa, R2 é flúor.
Adequadamente, R3, R4, R5 e R6 independentemente represen-tam H ou flúor.
De preferência, R2 é CF3 e R3, R4, R5 e R6 independentementerepresentam 2, 3 ou 4 grupos flúor, mais preferivelmente 2 grupos flúor, maispreferivelmente R3 e R4 e R5 e R6 representam H.
Similarmente de preferência, R2 é CHF2 e R3, R4, R5, e R6 inde-pendentemente representam 2, 3 ou 4 grupos flúor, mais preferivelmente 2grupos flúor, mais preferivelmente R3 e R4 e R5 e R6 representam H.
Similarmente de preferência, R2 é flúor e R3, R41 R5, e R6 inde-pendentemente representam 2, 3 ou 4 grupos de flúor, mais preferivelmenteR3 e R4 são igualmente flúor e R5 e R6 representam H ou todos dentre R3,R4, R5, e R6 são flúor.
De preferência X é CR8. Mais preferivelmente R8 é cloro.
Outros compostos preferidos são aqueles nos quais R7 e R8 sãoo mesmo. Mais preferivelmente, tanto R7 quanto R8 são Cl.
Adequadamente, Ra é C(0)0Ci-6 alquila, por exemplo etila, pro-pila ou isopropila, com substituição opcional selecionada de um a cinco gru-pos flúor, por exemplo para formar 2,2,2-trifluoroetila, di-Ci-6 alquilamino, porexemplo dimetilamino e het, por exemplo pirrolidinila, piridila e imidazolila.Mais adequadamente, Ra é etoxicarbonila, dimetilaminoetoxicarbonila, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 4-piridilmetoxicarbonila, 3-piridilmetoxicarbonila, 2-piridilmetoxicarbonila, 1 H-imidazol-5-ilmetoxicarbonila ou 2-pirrolidin-1-iletoxicarbonila.
Igualmente adequadamente, Ra é C1-6 alquila, por exemplo meti-la, com substituição opcional selecionada de um a cinco grupos flúor, porexemplo para formar trifluorometila, C3-8 cicloalquila, por exemplo cicloexila,fenila e het, por exemplo piridila, por exemplo 4-piridila, piperidinila, morfolini-la, pirrolidinila ou piperazinila. Mais adequadamente, Ra é metila ou 4-piridilmetila.
Igualmente adequadamente, Ra e Rb juntos com o átomo de Nao qual eles estão ligados formam um grupo pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, morfolinila ou 2-oxo-oxazolidinila, por exemplo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ila, mais adequadamente, um grupo 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ila.
Adequadamente, Rb é hidrogênio.
De preferência ou alternativamente, R9 é selecionado de NH2,C1-6 alcoxicarbonilamino, com substituição opcional no grupo alcóxi por um acinco grupos flúor, di-Ci-6 alquilamino e het, e C-i-6 alquilamino, com substitu-ição opcional no grupo alquila por um a cinco grupos flúor, C3.8 cicloalquila,fenila e het. Mais preferivelmente, R9 é NH2.
Compostos individuais preferidos da invenção são selecionados de:
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafiuorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-4-(2,2-dicloro-1 -fluorociclopropil)-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2^ϊίΙυοΓθθϊοΙορΓορίΙ)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 -[2,6-diflúor-4-(trifluorometil)fenii]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 H-pirazoI-3-carbonitrila;
5-amino-4-{1 -[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-diflourometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6'dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1-(difluorometitetrafluorociclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(fluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-diflúor-1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de etila;
1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2)2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[2,2-diflúor-1-(triflüorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila;
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2>2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etila,
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetila;
5-amino-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2>2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
1 -[2,6-dicloro-4-(triftuGrometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropi5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(triflüorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de isopropila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4-ilmetila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2-ilmetila;
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-dif!úor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 1 H-imidazol-5-ilmetila;
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1 -iletila; e
5-amino-4-{1 -[cloro(diflúor)metil]-2,2-difluorociclopropÍI}-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável destes.
Compostos individuais mais preferidos da presente invenção sãoselecionados de:
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4'(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
(-)-5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluGrometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-4-{1 -[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila; e
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-t2,2,3,3-tetraflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável destes.
Dentro do escopo da invenção estão os assim chamados 'pró-fármacos' dos compostos de fórmula (I). Por conseguinte certos derivadosde compostos de fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhuma atividadefarmacológica eles próprios podem, quando administrados no ou sobre ocorpo, ser convertidos em compostos de fórmula (I) tendo a atividade dese-jada, por exemplo, através de clivagem hidrolítica. Tais derivados são referi-dos como 'pró-fármacos'. Deve ser observado que certos compostos de fór-mula (I) podem eles próprios agir como pró-fármacos de outros compostosde fórmula (I). Informação adicional sobre o emprego de pró-fármacos podeser encontrada em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACSSymposium Series (T Higuchi e W Stella) e 'Bioreversible Carriers in DrugDesign', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, Associação FarmacêuticaAmericana).
Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo,ser produzidos por substituição do substituinte de 5-amino no anel de pirazolnos compostos de fórmula (I) com certas porções conhecidas para aquelesversados na técnica como 'porções de pró-fármacos' tal como descrito, porexemplo, em "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985); "De-sign and application of prodrugs", Livro didático de Planejamento e Desco-berta de Fármacos, (3§ Edição), 2002, 410-458, (Taylor and Francis Ltd.,Londres); e referências neste.
Pró-fármacos adequados podem ter um grupo contendo N naposição 5 do anel de pirazol de fórmula (I) e são ligados ao anel por meio deΝ. O grupo 5-N pode ser substituído uma ou duas vezes. Exemplos de subs-tituintes incluem: aminas de alquila, aminas de arila, amidas, uréias, carba-matos, carbamatos cíclicos, iminas, enaminas, imidas, imidas cíclicas, sulfe-namidas, e sulfonamidas. A porção de hídrocarboneto destes grupos contémC1-6 alquila, fenila, heteroarila tal como piridila, C2-6 alquenila, e C3-e cicloal-quila; em que cada um dos grupos acima referidos pode incluir um ou maissubstituintes opcionais onde quimicamente possível independentemente se-lecionados de: halo; hidróxi; C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com oexemplo precedente e exemplos de outros tipos de pró-fármacos podem serencontrados nas referências acima mencionadas.
Um pró-fármaco de acordo com a invenção pode ser facilmenteidentificado administrando-se este a um animal de teste e testando um fluidocorporal com relação à um composto de fórmula (I).
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece proces-sos para a preparação de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuti-camente, veterinariamente ou agricolamente aceitável deste, ou um solvatofarmaceuticamente, veterinariamente ou agricolamente aceitável (inclusivehidrato) de qualquer entidade, como ilustrado abaixo.
Deve ficar evidente para aqueles versados na técnica que gru-pos funcionais sensíveis podem precisar ser protegidos e desprotegidos du-rante a síntese de um composto da invenção. Isto pode ser obtido através demétodos convencionais, por exemplo como descrito em "Protective Groupsin Organic'Synthesis'" por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc(1999), e referências neste.
Por conseguinte, os processos seguintes são ilustrativos dosprocedimentos sintéticos gerais que podem ser adotados a fim de obter-seos compostos da invenção.
1. Um composto de fórmula (I) pode ser preparado por ciclopro-panação de um alqueno de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R21 R3, R4, R7 e X são tais como anteriormente definidos para afórmula (I) e R9 representa R9 ou R9 protegido por N, seguida por desprote-ção onde necessário. A proteção adequada inclui proteção de imidoforma-mida, por exemplo empregando-se /V,/V-dimetilimidoformamida, que pode serdesprotegido sob condições padrões. Os compostos de fórmula (II) podemser reagidos com uma espécie carbenóidé: CR5R6, em que R5 e R6 são taiscomo anteriormente definidos para a fórmula (I), que podem ser gerados insitu. Por exemplo, quando R5=R6=F1 uma espécie reativa tal como diflú-or(fluorossulfonil)acetato de trimetilsilila (TFDA) pode ser reagida com umcomposto de fórmula (II), onde R9 representa R9 protegido por N, com umsolvente apoiar opcional à temperatura elevada na presença de fluoreto desódio para produzir um produto de fórmula (I) depois da desproteção. Outrosmétodos específicos incluem tratamento de clorofórmio com base, de prefe-rência sob condições de catálise de transferência de fase, termólise de umprecursor organometálico adequado tal como uma trifluorometila de arila,triclorometila, ou derivado de mercúrio de fenil(trifluorometila) ou tratamentocom um diazoalcano na presença de um catalisador de metal de transição etratamento com um diazoalcano na ausência de um catalisador de metal detransição seguido por termólise da pirazolina intermediária, ou geração deum ilídio de enxofre.
Um composto de fórmula (II), onde R9 representa um grupo pro-tegido por N, pode ser obtido de um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que X' é bromo ou iodo, e R1, R7 e X são tais como anteriormente defini-dos para a fórmula (lia), por exemplo, por uma reação de acoplamento bru-tozado catalisada por metal de transição de (IV) com um reagente de vinila-ção adequado em um solvente adequado, opcionalmente desgaseificado.Adequadamente, o metal de transição é paládio e ó reagente de vinilação éum organoestanho, ácido organoborônico, ou derivado organozinco. Alterna-tivamente, (IV) pode ser aquecido ao refluxo com ácidos alquenilbôronicosadequadamente substituídos na presença de tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) e carbonato de hidrogênio de sódio em um solvente adequado. Alternati-vamente, (IV) pode ser tratado com um composto organozinco, por exemplo,zinco ativado (tal como zinco Rieke) sob uma atmosfera inerte com um bro-moalqueno adequado tal como bromotrifluoroetileno ou bromodifluoroetilenoem um solvente de aprótico na presença de uma espécie de paládio (0) talcomo tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) a temperatura elevada. Alternativa-mente, (IV) pode ser tratado com zinco ativado (zinco Rieke) em um solventede aprótico para produzir o organozincato que pode em seguida ser acopla-mento brutozado ao haloalqueno na presença de uma espécie de paládio (II)tal como paládio (II) de diclorobis(trifenilfosfina) e um agente de redução talcomo hidreto de diisobutilalumínio sob refluxo em um solvente de aprótico.
Compostos da fórmula (IV) pode ser útil para acessar intermedi-ários da fórmula (V).
<formula>formula see original document page 12</formula>
Por conseguinte, a fórmula (IV) pode ser tratada com um rea-gente de Grignard tal como cloreto de isopropilmagnésio sob condições iner-tes empregando-se um solvente de aprótico à temperatura reduzida antes detratamento com um cloreto ácido cloroalcanóico ou anidrido, sobre aqueci-mento à temperatura ambiente a espécie de cetona desejada representadapela fórmula (V) é produzida.
Compostos da fórmula (V) podem ser utilizados para acessarcompostos de fórmula (II) em que R3 e R4 são H e R9 são protegidos por N.Por conseguinte, a fórmula (V) pode ser metilenado através de tratamentocom um reagente de Wittig sob condições inertes a temperatura reduzida emum solvente como tetraidrofurano.
Compostos da fórmula (II), onde R9 é protegido por N, podemtambém ser obtidos dos compostos de fórmula (V), por tratamento com umhaloalqueno tal como dibromodifluorometano na presença de trifenilfosfina ezinco de Rieke em um solvente aprótico.Alternativamente, o composto de fórmula (II), onde R9 é protegi-do por N, pode ser preparado dos compostos de fórmula (IV) por meio de umálcool terciário apropriado seguido por procedimentos de cloração-deidrocloração padrões.
Um composto de fórmula (IV) pode ser obtido de um compostode fórmula (VI) em que R11 R7, e X são tais como anteriormente definidospara a fórmula (I):
<formula>formula see original document page 13</formula>
por meio de duas etapas de proteção e bromação/iodação padrões, ou dosquais podem ser, realizadas primeiro. Os compostos de fórmula (VI) podemser protegidos facilmente, por exemplo como a imidoformamida, e podemser transformados diretamente em compostos de fórmula (V) por reação comum anidrido de ácido reativo, em um solvente apoiar.
2. Um composto de fórmula (!) também pode ser preparado ge-rando-se a espécie carbenóide requerida de um precursor contendo pirazol etratando-a com um alquéno apropriado. Por exemplo, o sal de metal de al-quila, de preferência lítio, de um composto de fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que Ar é fenila ou naftila, ou dentre os quais é opcionalmente substituídocom Ci a C4 alquila, Ci a C4 alcóxi ou halo, e R11 R?, R7, R9 e X são tais co-mo anteriormente definidos, pode ser.termicamente decomposto na presen-ça de um catalisador de metal de transição, tal como acetato de ródio (II), eum alqueno de fórmula (VIII):
Copiar a fórmula da página
em que R31 R4, R5 e R6 são tais como anteriormente definidos para a fórmula(I), opcionalmente em um solvente adequado tal como diclorometano e op-cionalmente sob pressão, para produzir um composto de fórmula (I).
3. Compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela reaçãode Japp-Klingemann. Esta reação está descrita em Org. Rect., 1959, 10, 143a 178. Ela é normalmente necessária para executar também etapas sintéticapara formar pirazóis 3,4,5-trissubstituídos com 4-substituintes mais variados.
Além disso, os grupos que podem ser introduzidos desta maneira estão limi-tados a aqueles deriváveis do 4-substituinte originalmente introduzido. Entre-tanto, foi descoberto um processo pelo qual 1-arilpirazóis 3,4,5-trissubstituídos podem ser produzidos diretamente em uma reação que en-volve acoplamento de uma espécie de arildiazônio com um precursor ade-quadamente substituído transportando um substituinte desejado. O substitu-inte desejado é introduzido concomitantemente na posição de C-4 em umprocesso que não envolve qualquer recombinação. Além disso, a reaçãoproduz o pirazol tri-substituído diretamente. Isto remove a necessidadequanto a um procedimento sintético longo e a necessidade quanto a váriaspreparações dos produtos intermediários e resulta em boas produções. Oprocesso tem a vantagem sigr.ificante de que o substituinte de C-4 pode serconstruído no derivado de etano tetrassubstituído original que é um dos ma-teriais de partida e que é reagido com a espécie de arildiazônio para formaro pirazol. O controle da posição de substituição no anel de pirazol resultanteé desse modo absoluto na reação. Além disso, uma variedade muito amplade 4-substituintes pode ser introduzida convenientemente e diretamente.
Por conseguinte, um composto de fórmula (I) no qual R9 é NH2,pode ser preparado por meio de reação de um composto de fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 14</formula>com um composto de fórmula (X)
<formula>formula see original document page 15</formula>
opcionalmente na presença de um ácido, em que:
R1 para R8 são tais como definidos acima em relação aos compostos defórmula (I);
L é um grupo de ativação; e
Z é um contra-íon compatível, seguido pela remoção do grupo L.
O contra-íon Z" pode ser qualquer contra-íon normalmente ade-quado encontrado em reações de diazônio. De preferência, Z" é halogênio,HSO4", ou tetrafluoroborato e mais preferivelmente é tetrafluoroborato.
O grupo L é um grupo de remoção de elétron que estabiliza ointermediário de ânion no processo. Por conseguinte, de preferência, L é umgrupo que é capaz de estabilizar uma carga negativa em um átomo de car-bono adjacente. O grupo L também deve ser removível. L pode ser removidosob condições básicas, por exemplo através de hidrólise de base ou podeser removido por redução e/ou eliminação. O grupo L é importante visto queele serve para controlar a reação das espécie de diazônio com o compostode fórmula (IX) mas em seguida é removido nas fases subseqüentes da rea-ção. De preferencia L é um grupo éster ou um grupo COR10. Mais preferi-velmente, L é um grupo selecionado de: -S(0)pR11 onde ρ é 1 ou 2,(R11O)2PO, COOR11 e-COR10, em que R10 é selecionado de: Ci-8 alquila di-C-i-8 alquilamino, C-|.8 alquiltio, C3-8 cicloalquila, (CH2)nPh e (CH2)n heteroarilaem que η = 0,1 ou 2, cada um de cujos grupos pode ser opcionalmentesubstituído em qualquer átomo de carbono por um ou mais grupos selecio-nados independentemente de: halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalcóxi, C1-4 alcanoíla, C1-4 haloalcanoíla, C1-4 alquilsulfinila, Ci-4 haloal-quilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, C1-4 haloalquilsulfonila, C3.8 cicloalquila, eC3-S halocicloalquila; e R10 pode ser hidrogênio; e em que R11 é selecionadode: C1-8 alquila, C3-S cicloalquila, (CH2)nPh e (CH2)n heteroarila em que η = O,1 ou 2 cada um de cujos grupos pode ser opcionalmente substituído emqualquer átomo de carbono por um ou mais grupos selecionados indepen-dentemente de: halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4 alcóxi, Cm haloalcóxi,C1-4 alcanoíla, C1.4 haloalcanoíla, C1^ alquilsulfinila, C1.4 haloalquilsulfinila,C1-4 alquilsulfonila, Ci-4 haloalquilsulfonila, C3-8 cicloalquila e C3-8 halocicloal-quila; e R11 pode ser hidrogênio. De preferência L é um grupo selecionadode COR10 e COOR11. Mais preferivelmente L é -COOMe ou-COOEt.
Em certos casos, a natureza do grupo de partida L significa queo intermediário resultante está no estado de oxidação incorreto. Por conse-guinte, onde necessário, uma ou mais etapas de reação podem ser adicio-nadas para assegurar que o correto estado de oxidação seja obtido antes daciclização para formar o pirazol de arila.
O processo de acoplamento acima mencionado pode ser em-pregado para preparar qualquer um dos compostos de fórmula (I). Por e-xemplo, os Esquemas 1 e 2 abaixo ilustram os métodos gerais como aplica-dos na preparação de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trífluorometil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
Esquema 2<formula>formula see original document page 17</formula>
Idealmente, para a reação de acoplamento formar o compostode fórmula (I), o solvente deve ser um solvente polar que não reage com ouo sal ou cátion de diazônio, ou com o composto de fórmula (IX). A reaçãopode opcionalmente ser executada sob condições ligeiramente acídicas.
O sal de diazônio de fórmula (X) pode ser produzido através demeios convencionais e pode ser preparado in situ por reação adicional oupode ser isolado e empregado em uma etapa de reação subsêqüente.
Exemplos específicos de compostos de fórmula (IX) e (XI) sãodescritos no Esquema 1 e 2. Alternativos compostos de fórmula (IX) podemser similarmente obtidos dos compostos de fórmula (XI) em que R21 R3, R4,R51 R6 e L são tais como definidos acima, por exemplo, por tratamento deum composto de fórmula (XI) com uma fonte de íons de cianeto.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Compostos da fórmula (XI) podem ser obtidos por redução e emseguida desidratação de um composto de fórmula (XII).
<formula>formula see original document page 18</formula>
Compostos da fórmula (XII) pode, por exemplo, ser feito porcondensação de um cianoalcanoato de alquila por exemplo cianoacetato demetila com um cloreto ácido em um solvente aprótico tal como diclorometanona presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de magnésio e uma ba-se moderada, tal como trietilamina, a temperatura reduzida.
Alternativamente tal como mostrado no Esquema 1, compostosde fórmula (XI) podem ser acessados por condensação de Knoevenagel deum aldeído adequado com um alcanoato de alquila tal como cianoacetato demetila.
Condições eficazes para preparação de compostos substituídospor ciclopropila empregando-se trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato (TFDA), uma fonte de difluorocarbeno, são descritaspor Dolbier e outros, em J. Fluor Chem., 2004, 125, 459.
Compostos da fórmula (XIII) também podem ser utilizados noJapp Klingemann na reação com os compostos de fórmula (X) de acordocom compostos de sintetizes de fórmula (VI), por analogia com as condiçõesacima.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Compostos da fórmula (XIII) em que L = CO2Ci a C6 alquila sãosintetizados pela adição lenta de glicolonitrila opcionalmente a temperaturasdiminuídas para um cianoacetato de C1 a C6 alquila, em um solvente apróti-co tal como dimetilformamida, seguido pela adição de uma base tal comocarbonato de potássio.
Os intermediários da fórmula (VIII), (XI) e (XII) também pode serobtidos ou por analogia com os Esquemas 1 e 2 ou empregando-se proce-dimentos sintéticos convencionais, de acordo com livros didáticos padrõesem química orgânica ou precedente de literatura, de materiais de partidaprontamente acessíveis empregando-se reagentes apropriados e condiçõesde reação.
4. Em outro aspecto, a invenção fornece processos para a pre-paração de compostos de fórmula (I) de compostos alternativos de fórmula(I). Por exemplo, compostos em que R9 = NRaRb onde Ra e Rb são tais co-mo definidos na fórmula (I) podem ser preparados através de reações pa-drões de um composto de fórmula (I) onde R9 representa NH2.
Compostos da fórmula (VI) podem ser preparados de compostos de fórmula(XIV)
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde CO2R11 representa um grupo de éster adequado, por conversão doéster na amida (XV) sequido por redução com oxicloreto fosforoso a tempe-ratura elevada.
Compostos de fórmula (XIV) podem ser obtidos por reação deum éster de ácido 3-ciano-2-oxo-propiônico adequado, por exemplo éster deetila, com uma hidrazina adequadamente substituída do composto (XVII) emum solvente alcoólico a temperatura elevada seguida por adição de uma ba-se tal como carbonato de sódio e aquecimento adicional.
<formula>formula see original document page 19</formula>
Compostos da fórmula (XVII) são facilmente acessados empre-gando-se condições padrões, por exemplo por substituição do derivado deflúor correspondente com um reagente de hidrazina tal como monoidrato dehidrazina ao refluxo em um solvente alcoólico tal como etanol.
Um composto de fórmula (I), onde R2 é CF3, R3 e R4 são flúor,R5 e R6 são hidrogênio e R9 é NH2, pode convenientemente ser preparadode acordo com o Esquema 3 seguinte:-Esquema 3
<formula>formula see original document page 21</formula>O grupo de proteção de N é um grupo de proteção instável aoácido adequado, por exemplo um grupo de dimetilamidoformamido, que po-de ser incorporado de acordo com os métodos descritos aqui e removido sobcondições ácidas, por exemplo ácido clorídrico em metanol e dioxano à tem-peratura elevada. As transformações descritas são bem-conhedas a aquelesversados na técnica e, em parte, são descritas com mais detalhes aqui.
Pessoas versadas na técnica devem ficar cientes de variaçõesde, e alternativas a, processos descritos que permitem os compostos defini-dos pela fórmula (I) serem obtidos.
Também de ser observado por pessoas versadas na técnicaque, em alguns dos processos descritos, a ordem das etapas sintéticas em-pregadas pode ser variada e dependerá entre outros de fatores tais como anatureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato particular,da disponibilidade de intermediários fundamentais, e da estratégia de grupode proteção (se existir) a ser adotada. Claramente, tais fatores também in-fluenciarão a escolha de reagente para emprego nas referidas etapas sinté-ticas.
A pessoa versada observará que os compostos da invenção po-dem ser feitos por métodos diferentes dáqueles descritos aqui, por adapta-ção dos métodos descritos aqui e/ou adaptação de métodos conhecidos natécnica, por exemplo a técnica descrita aqui, ou enipiegando-se livros-didáti-cos padrões tais como "Comprehensive Organic Transformation - A Guide toFunctional Group Transformations", RC Larock, WiIey-VCH (1999 ou Iatereditions).
Deve ser entendido que os métodos de transformação sintéticosmencionados aqui são apenas exemplares e eles podem ser executados emvárias seqüências diferentes a fim de que os compostos desejados possamser eficientemente agrupados. O técnico versado exercerá seu julgamento eversatilidade quanto à seqüência mais eficiente de reações para a síntese deum determinado composto alvo.
A presente invenção também refere-se a intermediários da fór-mula (IA) abaixo:<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R1 a R7, X e Ra e Rb são tais como definidos em relação a compos-tos de fórmula (I) e onde as preferências aplicadas a R1 a R7 e X aplicam-seigualmente à fórmula (IA). Com referência a fórmula (IA), adequadamente Ra= Rb = metila.
Será entendido que compostos de fórmula (I) podem conter umou mais átomos de carbono assimétricos, desse modo os compostos da in-venção podem existir como dois ou mais estereoisômeros.
Incluído dentro do escopo da presente invenção são todos este-reoisômeros tais como enantiômeros e os diasterômeros, todas as formas deisômeros geométricos e tautoméricos dos compostos de fórmula (I), incluin-do compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de umou mais destes. Também incluídos são sais de base ou adição de ácido emque o contra-íon é opticamente ativo, por exemplo,, D-Iactato ou L-lisina, ouracêmicos, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.
Isômeros geométricos podem ser separados por técnicas con-vencionais bem-conhedas para aqueles versados na técnica, por exemplo,cromatografia e cristalização fracionária.
Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enan-tiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor opticamente pu-ro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou deriva-do) empregando-se, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão qui-ral (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) podeser reagido com um composto ativo opticamente adequado, por exemplo,um álcool, ou, no caso onde os composto de fórmula (I) contém uma porçãoacídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada atra-vés de cromatografia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos do diaste-reoisômeros convertidos ao enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) pormeios bem-conhedos a uma pessoa versada.
Compostos quirais da invenção (e precursores quirais destes)podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida empregando-se cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com umafase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou he-xano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração doeluato fornece a mistura enriquecida.
Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados portécnicas convencionais conhecidas para aqueles versados na técnica - vide,por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley,Nova Iorque, 1994).
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente, veterinariamentee agricolamente aceitáveis de alguns dos compostos de fórmula (I) tambémpodem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, umasolução de uma base livre pode ser tratada com o ácido apropriado, ou puroou em um solvente adequado, e o sal resultante ou isolado ou por filtragemou por evaporação sob pressão reduzida do solvente de reação. Para umarevisão sobre sais adequados, veja "Hanmdbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, e emprego" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Wei-nheim, Alemanha, 2002).
Os compostos da invenção podem existir em ambas as formasnão solvatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é empregado aqui para des-crever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção euma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exem-plo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente é água.Os compostos da invenção, isto é, aqueles de fórmula (I), pos-suem atividade parasiticida em seres humanos, animais e plantas. Eles sãoparticularmente úteis no tratamento de ectoparasitas.
Com respeito ao emprego dos compostos da invenção em ma-míferos, nesse sentido é fornecido:
uma composição parasiticida farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato far-maceuticamente aceitável de qualquer entidade, junto com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável, que pode ser adaptada para adminis-tração oral, parenteral ou tópica;
um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,ou um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer entidade, ou umacomposição farmacêutica contendo qualquer um dos antecedentes, paraemprego como um medicamento;
o emprego de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer en-tidade, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer dos anteceden-tes, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infesta-ção parasitária; e
um método de tratamento de uma infestação parasitária em um mamíferoque compreende o tratamento do referido mamífero com urna quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer entidade,ou uma composição farmacêutica contendo qualquer dos antecedentes.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, nesse sen-tido é fornecido um método para o controle de pestes de artrópodes, nema-tódèos vegetais ou hemintos em um local que compreende o tratamento dolocal (por exemplo por aplicação ou administração) com uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula geral I, ou um sal pesticidamente aceitá-vel deste.
A presente invenção inclui todos os compostos de fórmula (I)isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou maisátomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, masuma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ounúmero de massa normalmente encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostosda invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, taiscomo 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36CI, flúor, tais como 18F1 iodo, tais co-mo 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e18O, fósforo, tais como 32P1 e enxofre, tais como 35S.
Os compostos da invenção também podem ser misturados comum ou mais compostos ou agentes biologicamente ativos incluindo insetici-das, acaricidas, anti-helmínticos, fungicidas, nematocidas, antiprotozoários,bactericidas, reguladores de crescimento, bactérias entomopatogênicas, ví-rus ou fungos para formar um pesticida multi-componente fornecendo umespectro ainda mais amplo deutilidade farmacêutica, veterinária ou agrícola.Por conseguinte, a presente invenção também se refere a uma composiçãocompreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de compostos dainvenção e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou agentebiologicamente ativo adicional e pode também compreender um ou maisdentre tensoativo, um diluente sólido ou um diluente líquido. Compostos ati-vos adicionais específicos incluem aqueles descritos no Pedido de Patentedo Reino Unido N0 GB0406137.0, às páginac 37 a 41.
A lista seguinte de compostos biologicamente ativos junto comos quais os compostos da invenção podem ser empregados é pretendidapara ilustrar as possíveis combinações, mas não para impor qualquer limitação.
Por exemplo, compostos da presente invenção podem ser co-administrados ou empregados em combinação com agentes anti-helmínticos. Tais agentes anti-helmínticos incluem compostos selecionadosda classe de Iactona macrocíclica de compostos tais como ivermectina, a-vermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamec-tina, moxidectina, nemadectina e derivados de milbemicina como descritosem EP-357460, EP-444964 e EP-594291. Agentes anti-helmínticos adicio-nais incluem derivados de avermectina/milbemicina semi-sintéticos e bios-sintéticos tais tais como aqueles descritos em US-5015630, WO-9415944 eWO-9522552. Agentes anti-helmínticos adicionais incluem os benzimidazóiscomo albendazol, cambendazol, fembendazol, flubendazol, mebendazol,oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, e outros membros da classe. Agentesanti-helmínticos adicionais incluem imidazotiazóis e tetraidropirimidinas co-mo tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel ou morantel. Agentesanti-helmínticos adicionais incluem trematocidas, tais como triclabendazol eclorsulona e os cestocidas, tais como praziquantel e epsiprantel.
Compostos desta invenção também podem ser empregados emcombinação com derivados e análogos da classe de para-herquamida/marcfortina de agentes anti-helmínticos, assim como as oxazoli-nas antiparasitárias tais como aquelas descritas em US-5478855, US-4639771 e DE-19520936.
Compostos desta invenção podem ser co-administrados ou em-pregados em combinação com derivados e análogos da classe geral de a-gentes anti-parasitários de dioxomorfolina como descrito em WO-9615121 etambém com depsipeptídeos cíclicos ativos anti-helmínticos tais como aque-les descritos em WO-9611945, WO-9319053, WO-9325543, EP-626375, EP-382173, WO-9419334, EP-382173, e EP-503538.
Compostos -desta invenção podem ser co-administrados ou em-pregados em combinação com outros ectoparasiticidas; por exemplo, fiproni-la; piretróides; organofosfatos; reguladores de crescimento de inseto taiscomo lufenurona; agonistas de eedisona tais como tebufenozida e similares;neonicotinóides tais como imidacloprida e similares.
Os compostos da invenção podem ser co-administrados ou em-pregados em combinação com alcalóides de terpeno, por exemplo aquelesdescritos nas Publicações de Pedidos de Patentes Internacionais NúmerosW095/19363 ou W004/72086, particularmente os compostos descritos nestas.
Outrosexemplosdetaiscompostosbiologicamenteativosinclu-em mas não estão restritos aos seguintes:organofosfatos: acefato, azametifos, azinfos-etila, azinfos-metila, bromofos,bromofos-etila, cadusafos, cloretoxifos, clorpirifos, clorfenvinfos, clormefos,demetona, demetona-S-metila, sulfona de demetona-S-metila, dialifos, diazi-nona, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, dissulfotona, etiona, etoprofos, etrin-fos, fanfur, fenamifos, fenitrotiona, fensulfotiona, fentiona, flupirazofos, fono-fos, formotiona, fostiazato, heptenofos, isazofos, isotioato, isoxationa, mala-tiona, metacrifos, metamidofos, metidationa, metil-parationa, mevinphos,monocrotofos, nalede, ometoato, oxidemetona-metila, paraoxona, parationa,parationa-metila, fentoato, fosalona, fosfolana, fosfocarbe, fosmete, fosfami-dona, forato, foxim, pirimifos, pirimifos-metila, profenofos, propafos, proetan-fos, protiofos, piraclofos, piridapentiona, quinalfos, sulprofos, temefos, terbu-fos, tebupirinfos, tetraclorvinfos, timetona, triazofos, triclorfona, vamidotiona;carbamatos: alanicarbe, aldicarbe, metilcarbamato de 2-sec-butilfenila, ben-furacarbe, carbarila, carbofurano, carbossulfano, cloetocarbe, etiofencarbe,fenoxicarbe, fentiocarbe, furatiocarbe, HCN-801, isoprocarbe, indoxacarbe,metiocarbe, metomila, 5-metil-m-cumenilbutiril(metil)carbamato, oxamila,pirimicarbe, propoxur, tiodicarbe, tiofanox, triazamato, UC-51717;piretróides: acrinatina, aletrina, alfametrina, (E)-(1 R)-cis-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenometil)ciclopropanocarboxilato de 5-benzil-3-furilmetila, bi-fentrina, β-ciflutrina, ciflutrina, a-cipermetrina, β-cipermetrina, bioaletrina, bi-oaletrin5((S)-ciclopentilisômero), bioresmetrina, bifentrina, NCI-85193, ciclo-protrina, cialotrina, cititrina, cifenotrina, deltametrina, empentrina, esfenvale-rato, etofenprox, fenflutrina, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina,fluvalinato (isómero D), imiprotrina, cialotrina, λ-cialotrina, permetrina, feno-trina, praletrina, piretrinas (produtos naturais), resmetrina, tetrametrina,transflutrina, teta-cipermetrina, silafluofeno, τ-fluvalinato, teflutrina, tralome-trina, Zeta-cipermetrina;
reguladores de crescimento de artrópodes: a) inibidores de síntese de quiti-na: benzoiluréias: clorfluazurona, diflubenzurona, fluazurona, flucicloxurona,flufenoxurona, hexaflumurona, lufenurona, novalurona, teflubenzurona, tri-flumurona, buprofezina, diofenolano, hexitiazox, etoxazol, clorfentazina; b)antagonistas de ecdisona: halofenozida, metoxifenozida, tebufenozida; c)juvenóides: piriproxifeno, metopreno, fenoxicarbe; d) inibidores de biossínte-se de lipídeos: espirodiclofeno;
outros antiparasitários: acequinocila, amitraz, AKD-1022, ANS-118, azadirac-tina, Bacillus thuringiensis, bensultape, bifenazato, binapacrila, bromopropila-to, BTG-504, BTG-505, canfeclor, cartape, clorobenzilato, clordimeforma,clorfenapir, cromafenozida, clotianidina, ciromazina, diaclodeno, diafentiuro-na, DBI-3204, dinactina, diidroximetildiidroxipirrolidina, dinobutona, dinocape,endossulfano, etiprol, etofemprox, fenazaquina, flumita, MTI-800, fempiroxi-mato, fluacripirim, flubenzimina, flubrocitrinato, flufenzina, flufenprox, fluproxi-feno, halofemprox, hidrametilnona, IKI-220, canemita, NC-196, "neemguard", nidinorterfurano, nitenpiram, SD-35651, WL-108477, piridarila, pro-pargita, protrifenbute, pimetrozina, piridabeno, pirimidifeno, NC-1111, R-195,RH-0345, RH-2485, RYI-210, S-1283, S-1833, SI-8601, silafluofeno, siloma-dina, espinosade, tebufempirade, tetradifona, tetranactina, tiacloprida, tioci-ciam, tiametoxam, tolfempirade, triazamato, trietoxiespinosina, trinactina,verbutina, vertalec, YI-5301;
fungicidas: acibenzolar, aldimorfo, ampropilfos, andoprim, azaconazol, azo-xistrobina, benalaxila, benomila, bialafos, blasticidina-S, mistura Bordeaux,bromuconazol, bupirimato, carpropamida, captafol, captano, carbendazim,clorfenazol, cloroneb, cloropicrina, clorotalonila, clozolinato, oxicloreto decobre, sais de cobre, ciflufenamida, cimoxanila, ciproconazol,-Giprod-iniía,=-ciprofuram, RH-7281, diclocimete, diclobutrazol, diclomezina, diclorano, dife-noconazol, RP-407213, dimetomorfo, domoxistrobina, diniconazol, dinicona-zol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol,fenbuconazol, fencaramida, fenpiclonila, fempropidina, fempropimorfo, aceta-to de fentina, fluazinam, fludioxonila, flumetover, flumorf/flumorlina, hidróxidode fentina, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flutolanila, flutriafol, fol-pet, fosetil-alumínio, furalaxila, furametapir, hexaconazol, ipconazol, iproben-fos, iprodiona, isoprotiolana, casugamicina, cresoxim-metila, mancozebe,manebe, mefenoxam, mepronila, metalaxila, metconazol, metominostrobi-na/fenominostrobina, metrafenona, miclobutanila, neo-asozina, nicobifeno,orisastrobina, oxadixila, penconazol, pencicurona, probenazol, procloraz,propamocarbe, propioconazol, proquinazida, protioconazol, pirifenox, pira-clostrobina, pirimetanila, piroquilona, quinoxifeno, espiroxamina, enxofre,tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metila, tiram,tiadinila, triadimefona, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobina, triticonazol, vali-damicina, vinclozina;
agentes biológicos: Bacillus thuringiensis ssp aizawai, kurstaki, endotoxinadelta de Bacillus thuringiensis, baculovírus , bactérias entomopatogênicas,vírus e fungos
bactericidas: clortetraciclina, oxitetraciclina, estreptomicina.
Uma combinação adequada de acordo com a presente invençãoinclui um composto de fórmula (I), mais adequadamente um composto e-xemplificada de fórmula (I), ainda mais adequadamente um composto indivi-dual preferido como listado aqui ateriormente, mais adequadamente 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila em combinação com umou mais, de preferência um, dos compostos ativos descritos acima, adequa-damente um agente anti-helmíntico, tal como um composto selecionado daclasse de Iactona macrocíclica de compostos tais como ivermectina, aver-mectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamecti-na, moxidectina e nemadectina, mais adequadamente doramectina ou sela-mectina.
Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêuticopodem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podemser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou filmes por métodostais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, ou seca-gem por spray, ou secagem por evaporação. Secagem por freqüência demicroonda ou rádio podem ser empregadas para este propósito.
Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação comum ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um oumais outros fármacos (ou como qualquer combinação destes). Geralmente,eles são administrados como uma formulação em associação com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitável. O termo "excipiente" é em-pregado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) compos-to(s) da invenção. A escolha do excipiente em grande parte dependerá defatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipientesobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para a liberação decompostos da presente invenção e métodos para a sua preparação devemser facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composi-ções e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exem-plo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences', 19- Edição (Mack Publi-shing Company, 1995).
Com respeito ao seu emprego em mamíferos, os compostos po-dem ser administrados sozinhos ou em uma formulação apropriada ao usoespecífico considerado, à espécie particular de mamífero hospedeiro sendotratado e o parasita envolvido.
Os métodos pelos quais os compostos podem ser administradosincluem administração oral através de cápsula, bólus, comprimido, pós, lo-sangos, produtos mastigáveis, multi e nanoparticulados, géis, solução sólida,filmes, sprays, ou formulação líquida. Formas líquidas incluem suspensões,soluções, xaropes, purgantes e elixires. Tais formulações podem ser empre-gadas como enchimento em cápsulas macias ou duras e tipicamente com-preendem um veículo, por exemploy áyua, etanol, polielileno glicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsifi-cantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas também podemser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.Purgantes orais são geralmente preparados por dissolução ou suspensão doingrediente ativo em um meio adequado.
Desse modo composições úteis para a administração oral po-dem ser preparadas por agitação do ingrediente ativo com um diluente fina-mente dividido adequado e/ou agentes de desintegração e/ou aglutinantese/ou lubrificante, etc. Outros ingredientes possíveis incluem agentes anti-oxidantes, corantes, aromatizantes, conservantes e agentes de mascara-mento de sabor.Para formas de dosagem orais, dependendo da dose, o fármacopode praparar de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, maistipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Exem-plos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetil ce-lulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, cros-povidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxi-propil celulose substituído por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizadoe alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% empeso a 25% em peso, de preferência de 5% em peso a 20% em peso daforma de dosagem.
Aglutinantes são geralmente empregados para conferir qualida-des coesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados in-cluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomasnaturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose. Exemplos de diluentes incluem Iactose(monoidrato, monoidrato secado por spray, anidroso e similares), manitol,xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e diidratode fosfato de cálcio dibásico.
Formulações orais também podem opcionalmente compreenderagentes tensoativos, tais como sulfato de Iaurila de sódio e polissorbato 80,e deslizantes tais como dióxido de-silício e talco. Quando apresenta, os a-gentes tensoativos podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso docomprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2% em peso a 1% empeso do comprimido.
Lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cál-cio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturas de estea-rato de magnésio com sulfato de Iaurila de sódio. Lubrificantes geralmentecompreendem de 0,25% em peso a 10% em peso, de preferência de 0,5%em peso a 3% em peso do comprimido.
Comprimidos exemplares contêm até aproximadamente 80% defármaco, de aproximadamente 10% em peso a aproximadamente 90% empeso de aglutinante, de aproximadamente 0% em peso a aproximadamente85% em peso de diluente, de aproximadamente 2% em peso a aproximada-mente 10% em peso de desintegrante, e de aproximadamente 0,25% empeso a aproximadamente 10% em peso de lubrificante.
A formulação de comprimidos é discutida em "PharmacuticalDosagem Forms: Tablets, vol. 1". Lieberman e L. Lachman1 Mareei Dekker,N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Os compostos podem ser administrados topicamente à pele oumucosa, que é dermicamente ou transdermicamente. Formulações típicaspara este propósito incluem derramamento, manchamento, imersão, spray,musse, xampu, formulação de pó, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes,ungüentos, pós de polvilhamento, curativos, espumas, filmes, emplastros depele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Li-possomas também podem ser empregados. Veículos típicos incluem álcool,água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propileno glicol. Realçadores de penetração também podem ser in-corporados - vide, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin eMorgan (outubro de 1999). Formulações de derramamento ou machamentopodem ser preparadas por dissolução do ingrediente ativo em um veículo deportador líquido aceitável tal como digol de butila, parafina líquida ou um és-ter não volátil opcionalmente com a adição de um componente volátil talcomo propan-2-ol. Alternativamente, formulações de derramamento, man-chamento ou spray podem ser preparadas por encapsulamento, para deixarum resíduo de agente ativo na superfície do animal. Formulações injetáveispodem ser preparadas na forma de uma solução estéril que pode conter ou-tras substâncias, por exemplo bastante sais ou glicose para fazer a soluçãoisotônico com sangue. Veículos líquidos aceitáveis incluem óleos vegetaistais como óleo de gergelim, glicerídeos tais como triacetina, ésteres tais co-mo benzoato de benzila, miristato de isopropila e derivados de ácido graxode propileno glicol, assim como solventes orgânicos tais como pirrolidin-2-ona e formal de glicerol. As formulações são preparadas por dissolução oususpensão do ingrediente ativo no portador líquido tal que a formulação finalcontém de 0,01 a 10% em peso do ingrediente ativo.Alternativamente, os compostos podem ser administrados paren-teralmente, ou por injeção diretamente no circulação sangüínea, músculo ouem um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral inclu-em intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, in-trauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular e subcutâneo. Dispositivosadequados para administração parenteral incluem agulha (incluindo microa-gulha) injetores, injetores sem agulhas e técnicas de infusão. Formulaçõesparenterais são soluções tipicamente aquosas que podem conter excipientestais como sais, carboidrato e agentes de tamponamento (preferivelmentepara um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser formu-lados mais adequadamente como uma solução não aquosa estéril ou comouma forma seca em pó a ser empregada em conjunção com um veículo a-dequado tal como água sem pirogênio estéril. A preparação de formulaçõesparenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode serfacilmente realizada empregando-se técnicas farmacêuticas padrões bem-conhedas por aqueles versados na técnica. A solubilidade de compostos defórmula (I) empregados na preparação de soluções parenterais pode seraumentada pelo emprego de técnicas de formulação apropriadas, tais comoa incorporação de agentes realçadores de solubilidade.
Tais formulações são preparadas de uma maneira convencional"dê acordo com a prática medicinal ou veterinária padrão.
Estas formulações variarão com relação ao peso do compostoativo contido nestas, dependendo da espécie do animal hospedeiro a sertratado, a gravidade e tipo de infecção e o peso corporal do hospedeiro. Pa-ra administração parenteral, tópica e oral, faixas de doses típicas do ingredi-ente ativo são 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal do animal. De prefe-rência a faixa é 0,1 a 10 mg por kg.
As formulações podem ser de liberação imediata e/ou controladamodificada. As formulações de liberação controlada incluem formulações deliberação modificada incluindo liberação retardada prolongada, pulsada, con-trolada, alvejada, ou programada. As formulações de liberação modificadasadequadas para os propósitos da invenção estão descritas na Patente dosEstados Unidos N2 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberaçãoadequadas tais como altas dispersões de energia e partículas osmóticas erevestidas devem ser encontrados em Verma e outros, Pharmaceutical Tec-nology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O emprego de goma de mascar para seobter liberação controlada é descrito em WO 00/35298. Alternativamente,compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido,ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado for-necendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formula-ções incluem sondas revestidas por fármacos e microesferas de PGLA.
Como uma alternativa, os compostos podem ser administrados aum animal não humano com a comida e para este propósito um suplementoou pré-mistura alimentar concentrada pode ser preparada para misturar aoalimento normal do animal.
Os compostos da invenção têm utilidade no controle de pestesde artrópodes. Eles podem, em particular, ser empregados nos campos demedicina veterinária, administração de criação e a manutenção da saúdepública: contra artrópodes que são internamente ou externamente parasitá-rios em vertebrados, particularmente vertebrados de sangue quente, incluin-do o homem e animais domésticos tais como cachorros, gatos, gado, ovelha,cabras, eqüinos, suínos, aves domésticas e peixe. Também, no campo decontrole de pestes que habitam o solo, e outras pastes ambientais.
As composições líquidas desta invenção podem, além das apli-cações de uso agrícola normais, ser empregadas por exemplo para tratarsubstratos ou sítios infestados ou sujeitos à infestação por artrópodes (ououtras pestes controladas por compostos desta invenção) incluindo prédios,áreas de armazenamento ao ar livre ou em local fechado ou áreas de pro-cessamento, recipientes ou equipamento ou água estagnada ou corrente.
Todas estas dispersões ou emulsões aquosas ou misturas devaporização podem ser aplicadas, por exemplo, a colheitas por quaisquermeios adequados, principalmente por vaporização, a taxas que são geral-mente da ordem de cerca de 100 a cerca de 1.200 litros de mistura de vapo-rização por hectare, mas podem ser mais altas ou mais baixas (por exemplovolume baixo ou ultra-baixo) dependendo da necessidade ou técnica de apli-cação. Os compostos ou composições de acordo com a invenção são con-venientemente aplicados à vegetação e em particular à raízes ou folhas quetêm pestes a serem eliminadas. Outro método de aplicação dos compostosou composições de acordo com a invenção é por quimigação, isto é, a adi-ção de uma formulação contendo o ingrediente ativo à água de irrigação.Esta irrigação pode ser irrigação de borrifador para pesticidas foliares oupode ela pode ser irrigação de solo ou irrigação de sub-solo para pesticidasde solo ou sistêmicos.
As suspensões concentradas, que podem ser aplicadas por va-porização, são preparadas a fim de produzir um produto líquido estável quenão assenta (moagem fina) e normalmente contêm de cerca de 10 a cercade 75% em peso de ingrediente ativo, de cerca de 0,5 a cerca de 30% deagentes tensoativos, de cerca de 0,1 a cerca de 10% de agentes tixotrópi-cos, de cerca de 0 a cerca de 30% de aditivos adequados, tais como agen-tes antiespumação, inibidores de corrosão, estabilizantes, agentes de pene-tração, adesivos e, como o portador, água ou um líquido orgânico nos quaiso ingrediente ativo é fracamente solúvel ou insolúvel. Alguns sólidos orgâni-cos ou sais inorgânicos podem ser dissolvidos no portador para ajudar a im-pedir sedimentação ou como anticongelantes para água.
Os pós umeetávsic (ou pó para vaporização) são normalmentepreparados de modo que eles contenham de cerca de 10 a cerca de 80%em peso de ingrediente ativo, de cerca de 20 a cerca de 90% de um porta-dor sólido, de cerca de 0 a cerca de 5% de um agente umectante, de cercade 3 a cerca de 10% de um agente dispersante e, quando necessário, decerca de 0 a cerca de 80% de um ou mais estabilizantes e/ou outros aditi-vos, tais como agentes de penetração, adesivos, agentes antiaglutinação,corantes ou similares. Para se obter estes pós umectáveis, o(s) ingredien-te(s) ativo(s) é(são) completamente misturado(s) em um misturador adequa-do com substâncias adicionais que podem ser impregnadas no enchimentoporoso e é(são) moído(s) empregando-se um moinho ou outro moedor ade-quado. Isto produz pós umectáveis, cujas umectabilidade e capacidade desuspensão são vantajosas. Eles podem ser suspensos em água para produ-zir qualquer concentração desejada e esta suspensão pode ser empregadamuito vantajosamente em particular para aplicação à folhagem da planta.
Os "grânulos de dispersíveis em água (WG)" (grânulos que sãofacilmente dispersíveis em água) têm composições que são substancialmen-te próximas a aquela dos pós umectáveis. Eles podem ser preparados porgranulação de formulações descritas para os pós umectáveis, ou por umarotina úmida (contactando o ingrediente ativo finamente dividido com a cargainerte e um pouco de água, por exemplo 1 a 20% em peso, ou com uma so-lução aquosa de um agente dispersante ou aglutinante, seguido por seca-gem e peneiragem), ou por uma rotina seca (compactação seguida por mo·agem e peneiragem).
As taxas e concentrações das composições formuladas podemvariar de acordo com o método de aplicação ou a natureza das composiçõesou emprego destas. Em geral, as composições para aplicação para controlarpestes de artrópodes, nematódeos vegetais, helminto ou protozoários nor-malmente contêm de cerca de 0,0000 1% a cerca de 95%, mais particular-mente de cerca de 0,0005% a cerca de 50% em peso de um ou mais com-postos de fórmula (I), ou sais pesticidamente aceitáveis destes, ou de ingre-dientes ativos totais (isto é o composto de fórmula (I), ou um sal pesticida-mente-aceitávol deste, junto com: outras substâncias tóxico à artrópodes ounematódeos vegetais, anti-helmínticos, anticocídicos, sinergistas, elementosde traço ou estabilizantes). As composições atuais empregadas e sua taxade aplicação devem ser selecionadas para obter-se o(s) efeito(s) deseja-do(s) pelo fazendeiro, produtor de gado, clínico médico ou médico veteriná-rio, operador de controle de peste ou outra pessoa versada na técnica.
Os compostos da invenção também têm utilidade no controle depestes de artrópodes de plantas. O composto ativo é geralmente aplicada aolocal no qual a infestação de artrópode deve ser controlada a uma taxa decerca de 0,005 kg a cerca de 25 kg de ingrediente ativo por hectare (ha) dolocal tratado, de preferência 0,02 a 2 kg/ha. Sob condições ideais, depen-dendo da peste a ser controlada, a taxa mais baixa pode oferecer proteçãoadequada. Por outro lado, condições de tempo adversas e outros fatorespodem exigir que o ingrediente ativo seja empregado em proporções maiselevadas. Para aplicação foliar, uma taxa de 0,01 a 1 kg/ha pode ser empre-gada.
De preferência, o local é a superfície da planta, ou a solo ao re-dor da planta a ser tratada.
Os compostos da invenção são de valor particular no controle deartrópodes que são prejudiciais ao, ou disseminam ou agem como vetoresde doenças em, homem e animais domésticos, por exemplo aqueles aquianteriormente mencionados, e mais especialmente no controle de carrapa-tos, acarinos, piolhos, pulgas, mosquitos pólvoras e moscas picadoras, in-cômodas e de miíase. Eles são particularmente úteis no controle de artrópo-des que estão presentes dentro de animais hospedeiros domésticos ou quese alimentam dentro ou sobre a pele ou sugam o sangue do animal, paracujo propósito eles podem ser administrados oralmente, parenteralmente,percutaneamente ou topicamente.
Eles também são valiosos na proteção de madeiras (em pé, cor-tadas, convertida, armazenadas ou estruturais) do ataque por vespões oubesouros ou cupins. Eles têm aplicações na proteção de produtos armaze-nados tais como grãos, frutas, nozes, temperos e tabaco, seja inteiro, moídoou composto em produtos, de ataque de traça, besouro e ácaro. Tambémsão protegidos os produtos animais armazenados tais como peles, cabelo, lãe penas na forma natural ou convertida (por exemplo, como tapetes ou teci-dos) do ataque de traça e besouro; também carne e pescado armazenadosdo ataque de besouro, ácaro e mosca. Composições sólidas ou líquidas paraaplicação topicamente à madeira, produtos armazenados ou bens domésti-cos normalmente contêm de cerca de 0,00005% a cerca de 90%, mais parti-cularmente de cerca de 0,001% a cerca de 10%, em peso de um ou maiscompostos de fórmula (I) ou sais pesticidamente aceitáveis destes.
A presente invenção também refere-se a um método de limpezade animais em boa saúde compreendendo a aplicação ao animal de com-posto de fórmula (I) ou um sal veterinariamente aceitável. O propósito de tallimpeza é reduzir ou eliminar a infestação de seres humanos com parasitastransportados pelo animal e melhorar o ambiente que os seres humanos ha-bitam.
Os compostos da invenção têm utilidade no controle de pestesde artrópodes. Eles podem, em particular, ser empregados nos campos demedicina veterinária, administração de criação de gado e a manutenção dasaúde pública: contra artrópodes que são parasitários internamente ou ex-ternamente em vertebrados, particularmente vertebrados de sangue quente,incluindo o homem e animais domésticos tais como cachorros, gatos, gado,ovelha, cabras, eqüinos, suínos, aves domésticas e peixe, por exemplo Aca-rinos, incluindo carrapatos (por exemplo Ixodes Spp., Boophilus spp. por e-xemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., e Rhipiee-phalus spp. por exemplo Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalisspp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por exemplo Omithodorus mou-bata), ácaros (por exemplo Damalinia sp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptesspp. por exemplo Sareoptes seabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., De-modex spp., Eutrombieula spp.y, Dípteros (por exemplo Aedes spp., Anophe-les spp., Muscidae spp. por exemplo Stomoxis ealeitrans e Haematobia irri-tans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.y, Hemípteros (porexemplo Triatoma spp.y, Ftirápteros (por exemplo Damalinia spp., Linogna-thus spp.y, Sifonápteros (por exemplo Ctenocephalides sppfy Dictiópteros-(por exemplo Periplaneta spp.,Blatella spp.) e Himenópteros (por exemploMonomorium pharaonis).
Para se evitar dúvidas, as referências anexas à "tratamento" in-cluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático, referências a"controle" (de parasitas e/ou pestes etc.) incluem exterminar, repelir, expul-sar, incapacitar, deter, eliminar, aliviar, minimizar, erradicar.
A análise de alimentação de membrana de pulga é empregadapara medir as atividades biológicas dos compostos reivindicados. O ensaioenvolve teste in vitro contra Ctenocephalides felis conduzido de acordo como procedimento geral seguinte.
Pulgas são cultivadas in vitro empregando-se sangue de cachor-ro. 25 a 30 Ctenocephalides felis adultas (pulga de gato) foram coletadas ecolocadas em uma câmara de teste (tubo de poliestireno de 50 ml com ma-lha de náilon fina fechando a extremidade). Sangue de cachorro citratado foipreparado por adição de solução de citrato de sódio aquosa (10 ml, 20%peso/volume, 20 g de citrato de sódio em 100 ml água) ao sangue de ca-chorro (250 ml). Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxi-do para produzir uma solução de matéria-prima de trabalho de 4 mg/ml. Asolução de matéria-prima (12,5 μΙ) foi adicionada à sangue de cachorro citra-tado (5 ml) para produzir uma concentração de teste inicial de 10 pg/ml. Pa-ra teste a 30 pg/ml, soluções de matéria-prima de trabalho de 12 mg/ml fo-ram preparadas.
Sangue de cachorro citratado contendo o composto de teste (5ml, 10 pg/ml) foi colocado em uma tampa de placa de Petri de plástico, quefoi mantida a 37-C em uma almofada aquecida. Parafilme foi esticado sobreo topo aberto para formar uma membrana apertada para as pulgas se ali-mentar através desta. A câmara de teste contendo as pulgas foi colocadacuidadosamente sobre a membrana de parafilme e as pulgas começaram aalimentarem-se.
As pulgas foram deixadas a se alimentar durante 2 horas e ascâmaras de teste foram em seguida removidas e armazenadas durante anoite à temperatura ambiente:
As pulgas foram observadas e a porcentagem de pulgas mortasregistrada. Os compostos ativos a 10 pg/ml foram testados em doses maisbaixas. Para moléculas ativas, 4 respostas à dose pontuais (10, 3, 1, 0,3, 0,1pg/ml) foram repetidas η = 5. Os dados foram plotados para gerar valores deED80-
Todos os compostos exemplificados da presente invenção queforam testados têm valores de ED8O de pulga menores do que ou igual a 3em comparação com compostos de comparação pertinentes na técnica ante-rior, por exemplo, compostos de arilpirazol de 3-ciano-5-amino nos quais háum halogênio no anel de 4-ciclopropila descrito em W098/24767. Por exem-plo, 5-amino-3-ciano-4-(2,2-dibromociclopropil)-1-(2,6-diclorofenil-4-trifluorometil)pirazol foi inativo na análise de ED8O de pulga descrita acima a30 μg/ml.
Nos detalhes experimentais seguintes, os dados espectrais deressonância magnética nuclear foram obtidos empregando-se espectrôme-tros Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unity-plus 400, Bruker AC 300MHz, Bruker AM 250MHz ou Varian T60 MHz, es-tando os desvios químicos observados consistentes com as estruturas pro-postas. Dados espectrais de massa foram obtidos em um espectrômetroFinnigan Masslab Navigator, um Fisons Instrument Trio 1000, ou um Siste-ma Hewlett Packard GCMS Modelo 5971. Os íons calculados e observadoscitados referem-se à composição isotópica de massa mais baixa. HPLC sig-nifica cromatografia líquida de alto desempenho. Temperatura ambiente sig-nifica 20 a 25-C.
Exemplo 1
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 1 (62 mg, 0,12 mmol) em metanol(10 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,5 g, 2,63 mmolss) e amistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de rea-ção foi despejada em solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada(50 ml) e a mistura resultante foi extraída-com acetato de etila (2 χ 20 ml).Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. Oproduto bruto foi dissolvido em acetonitrila (1,5 ml) e água (0,9 ml) e a solu-ção foi purificada através de cromatografia líquida preparativa automatizada(Sistema Gilson, coluna de 150 mm χ 30 mm Phenomenex LUNA C18(2))empregando um gradiente de água : acetonitrila [45:55 a 5:95]. As fraçõesapropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir com-posto do título racêmico (22 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 523,2; massa esperada para CuH6CI2F10N4S + H é523,0
1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,20 (1H), 2,42 - 2,53 (1H), 3,83 - 3,99 (2H), 7,87 -7,93 (2H)O Exemplo Racêmico 1 foi dissolvido em etanol/hexano (2:3) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10μm) empregando etanol/hexano [5:95] como a fase móvel. As frações apro-priadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtos enri-quecidos enantiomericamente Exemplo 1a e Exemplo 1b.
Exemplo 1a: MS (ES): MH+ 523,0, C14H6CI2F10N4S + H re-quer 523,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 10,73 minutos, pureza enantioméri-ca 100%
Exemplo 1b: MS (ES): MH+ 523,0, C14H6CI2F10N4S + H re-quer 523,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 12,23 minutos, pureza enantioméri-ca 100%
Exemplo 2
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorome-til)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 2 (234 mg, 0,45 mmol) em meta-nol (10 ml) foi adicionado ácido de p-toluenossulfônico (500 mg, 2,63mmolss) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. Àmistura de reação foi adicionado acetato de etila (100 ml) e a fase orgânicafoi separada, lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio a-quosa saturada (2 χ 100 ml), secada (MgSO4) e concentrado a vácuo. O re-síduo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica, 20 g), eluindocom diclorometano/pentano [2:1]. As frações apropriadas foram combinadase concentradas para produzir composto do título racêmico (160 mg) comoum sólido amarelo claro.
MS (ES): M/Z [MH+] 465,1; massa esperada para C15H6CI2F8N4 + H é465,0
1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,20 (1H), 2,42 - 2,53 (1H), 3,86 - 3,95 (2H), 7,74 -7,79 (2Η)
O Exemplo Racêmico 2 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD,10 pm) empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações a-propriadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtosenriquecidos enantiomericamente Exemplo 2a e Exemplo 2b.
Exemplo 2a: MS (ES): MH+ 464,8, C15H6CI2F8N4 + H requer465,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 12,09 minutos, pureza enantiomérica99%, (-) isômero.
Exemplo 2b: MS (ES): MH+ 464,8, C15H6CI2F8N4 + H requer465,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 14,63 minutos, pureza enantiomérica100%, (+) isômero.
Similarmente preparados são:
Exemplo 3
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da preparação 3 (22 mg, 0,047mmol) para produzir o composto do título (9,4 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 415,1; massa esperada para C14H6CI2F6N4 + H é415,0
1H-RMN (CDCI3): 2,16 - 2,27 (2H), 4,02 - 4,12 (2H), 7,76 - 7,80 (2H)
Exemplo 4
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da preparação 4 (32 mg, 0,063mmol) para produzir o composto do título (10 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 451,1; massa esperada para C14H4CI2F8N4 + H é451,0
1H-RMN (CDCI3): 4,16 - 4,24 (2H), 7,77 - 7,81 (2H)Exemplo 5
5-amino-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da prepa-ração 5 (29 mg, 0,06 mmol) para produzir o composto do título (5 mg) comoum sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 446,8; massa esperada para C14H6CI4F4N4 + H é447,0
1H-RMN (CDCI3): 2,25 - 2,34 (1H), 2,41 - 2,47 (1H), 4,09 - 4,18 (2H), 7,75 -7,80 (2H)
Exemplo 6
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da preparação 6 (40 mg, 0,07mmol) para produzir o composto do título (20 mg) como um sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 509,2; massa esperada para C13H4CI2F10N4S + H é509,0
1H-RMN (CDCI3): 4,16 - 4,22 (2H), 7,91 - 7,93 (2H)
Exemplo 7
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazoi-3-carbonitrila; a partir do composto da preparação 7 (92 mg, 0,17mmol) para produzir o composto do título (46 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 472,9; massa esperada para G13H6CI2F8N4S-+ H é473,0
1H-RMN (CDCI3): 2,14 - 2,27 (2H), 4,05 - 4,14 (2H), 7,89 - 7,92 (2H)
Exemplo 8
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 23 (4,0 g, 8,0 mmols) em 1,4-dioxano (50 ml) foi adicionado metanol (5 ml) e ácido clorídrico (10% em á-gua, 5 ml). A mistura de reação foi em seguida aquecida ao refluxo durante 4horas.
À mistura de reação foi adicionado solução de carbonato de hi-drogênio de sódio aquosa saturada e a fase aquosa foi separada e extraídacom acetato de etila (3 χ 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram emseguida secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna (sílica, 70 g) com eluição gradiente, éterde petróleo: éter de dietila [1:0 a 0:1]. As frações apropriadas foram combi-nadas e concentradas para produzir o exemplo racêmico 8 (3,2 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 448,9; massa esperada para C15H7CI2F7N4 + H é447,0
1H-RMN (CDCI3): 2,04 - 2,11 (1H), 2,13 - 2,20 (1H), 3,82 - 3,90 (2H), 5,63 -5,89 (1H), 7,73-7,79 (2H)
Exemplo racêmico 8 (88 mg) foi dissolvido em etanol/hexano(1:1) e os enantiômeros foram separados através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiral-cel OD1 10 pm) empregando etanol/hexano [2:8] como a fase móvel. As fra-ções apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir o Exem-pio 8a (40 mg) e Exemplo 8b (40 mg).
Exemplo 8a: MS (ES): MH+ 446,8, C15H7CI2F7N4 + H requer 447,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 7,3 minutos, pureza enantiomérica100%.
Exemplo 8b: MS (ES): MH+ 446,8, C15H7CI2F7N4 + H requer447,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 17,4 minutos, pureza enantiomérica100%.
Exemplo 9
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 31 (560 mg, 1,40 mmol) e fluoretode sódio (4,0 mg, 0,12 mmol) em tolueno (0,8 ml), a 100gC, foi adicionadotrimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato (700 mg, 2,8 mmols) duranteum período de 1 hora, empregando uma seringa. A mistura de reação foi emseguida aquecida ao refluxo durante 1 hora.
A a mistura de reação resfriada foi adicionado sílica e a soluçãofoi concentrada a vácuo. A mistura de produto/sílica foi purificada parcial-mente através de cromatografia de coluna, eluindo com éter de dieti-la/hexano [1:1], e as frações contendo produto foram concentradas a vácuo.Ao resíduo foi adicionado metanol (5 ml) e ácido clorídrico (2N, 5 ml) e amistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. A mistura de rea-ção foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre éter de dietila e água(20 ml). As duas camadas foram separadas e a camada orgânica secada(MgSO4) e concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna comeluição gradiente, éter de dietila: hexano [1:2 a 1:1]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o exemplo 9 (96 mg) comoum sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 397,1; massa esperada para C14H7CI2F5N4 + H é397,0
1H-RMN (CDCI3): 1,74 - 1,83 (1H), 1,95 - 2,05 (1H), 2,44 - 2,56 (1H), 3,72 -3,84 (2H), 7,76 - 7,81 (2H)
Preparado similarmente ao exemplo 2 foi:
Exemplo 10
5-amino-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluororaetil)ciclopropil]-1 -[2,6-diflúor-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da prepa-ração 10 (250 mg, 0,51 mmol) para produzir o composto do título (11 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 433,0; massa esperada para C15H6F10N4 + H é 433,1
1H-RMN (CDCI3): 2,02 - 2,09 (2H), 2,29 - 2,42 (1H), 4,63 - 4,76 (1H), 7,30 -7,37 (2H)
Preparado similarmente ao exemplo 8 foi:
Exemplo 11
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da prepa-ração 11 (655 mg, 1,17 mmol) para produzir o composto do título racêmico(284 mg).MS (ES): M/Z [ΜΗ+] 504,9; massa esperada para C14H7CI2F9N4S + H é505,0
1H-RMN (CDCI3): 2,00 - 2,09 (1H), 2,12 - 2,20 (1H), 3,87 - 3,96 (2H), 5,61 -5,90 (1H), 7,88-7,91 (2H)
O exemplo racêmico 11 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD,10 pm) empregando etanol/hexano [2:8] como a fase móvel. As frações a-propriadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtosenriquecidos enantiomericamente, Exemplo 11 a e Exemplo 11 b.
Exemplo 11a: MS (ES): MH+ 504,9, C14H7CI2F9N4S + H re-quer 505,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 6,40 minutos, pureza enantiomérica100%
Exemplo 11b: MS (ES): MH+ 504,9, C14H7CI2F9N4S + H re-quer 505,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 13,89 minutos, pureza enantiomérica100%
Exemplo 12
5-amino-4-{1-[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da prepa-ração 12 (100 mg, 0,19 mmol) para produzir composto do título racêmico (20mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 462,8; massa esperada para C15H7CI3F6N4 + H é463,0
1H-RMN (CDCI3): 2,03 - 2,11 (1H), 2,16 - 2,25 (1H), 3,84 - 3,95 (2H), 6,02 -6,16 (1H), 7,73 -7,80 (2H)
O Exemplo racêmico 12 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD,10 μm) empregando etanol/hexano [2:8] como a fase móvel. As frações a-propriadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtosenriquecidos enantiomericamente exemplo 12a e exemplo 12b.
Exemplo 12a: MS (ES): MH+ 462,9, C15H7CI3F6N4 + H requer 463,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 7,07 minutos, pureza enantiomérica 99%
Exemplo 12b: MS (ES): MH+ 462,9, C15H7CI3F6N4 + H requer 463,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 21,44 minutos, pureza enantiomérica 100%
Exemplo 13
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da pre-paração 13 (48 mg, 0,09 mmol) para produzir o composto do título (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 482,7; massa esperada para C15H5CI2F9N4 + H é483,0
1H-RMN (CDCI3): 3,84 - 3,91 (2H), 5,95 - 6,24 (1H), 7,76 - 7,79 (2H)
Exemplo 14
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto dapreparação 14 (7 mg, 0,01 mmol) para produzir o composto do título (4 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 500,9; massa esperada para C15H4CI2F10N4 + H é501,0
Exemplo 15
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução do exemplo 2 (500 mg, 1,08 mmol) em ortoformi-ato de trietila (13,4 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (poucasgotas). A mistura de reação foi em seguida aquecida ao refluxo durante 2,5horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi re-dissolvido em tolueno e re-concentrado (x 2). A uma solução do resíduo emetanol (10 ml), a OeC1 foi adicionado boroidreto de sódio (90 mg, 2,37mmols). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambientedurante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido acético (0,5 ml) eágua (10 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram secadas (MgS04) e concentradas a vácuo.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica), carre-gamento em tolueno e eluição com tolueno. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir o exemplo racêmico 15 (323 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 478,8; massa esperada para C16H8CI2F8N4 + H é479,0
1H-RMN (CDCI3): 2,07 - 2,23 (1H), 2,42 - 2,58 (1H), 2,71 - 2,76 (3H), 3,51 -3,66 (1H), 7,73-7,77 (2H)
Exemplo racêmico 15 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e osenantiômeros foram separados através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10μm) empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações apro-priadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtos enri-quecidos enantiomericamente Exemplo 15a e Exemplo 15b.
Exemplo 15a: MS (ES): MH+ 473,0, C16H8CI2F8N4 + H requer 479,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 μηη),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 8,67 minutos, pureza enantiomérica100%
Exemplo 15b: MS (ES): MH+ 478,9, C16H8CI2F8N4 + H requer 479,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD1 10 pm),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 11,26 minutos, pureza enantiomérica100%
Preparados similarmente ao exemplo 8 foram:
Exemplo 165-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto dapreparação 15 (1,0 g, 1,86 mmol) para produzir o composto do título racêmi-co (630 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 480,9; massa esperada para C15H6CI2F8N40 + H é481,0
1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,18 (1H), 2,41 - 2,52 (1H), 3,87 - 3,95 (2H), 7,37 -7,40 (2H)
O Exemplo Racêmico 16 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD,10 μm) empregando etanol/hexano [5:95] como a fase móvel. As fraçõesapropriadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtosenriquecidos enantiomericamente Exemplo 16a e Exemplo 16b.
Exemplo 16a: MS (ES): MH+ 480,9, C15H6CI2F8N40 + H requer 481,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 μιη),etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 8,86 minutos, pureza enantiomérica99%
Exemplo 16b: MS (ES): MH+ 480,9, C15H6CI2F8N40 + H requer 481,0
HPLC: (Sistema Gilsonr ccíuna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 9,91 minutos, pureza enantiomérica 100%
Exemplo 17
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da pre-paração 16 (50 mg, 0,09 mmol) para produzir o composto do título (10 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 498,9; massa esperada para C15H5CI2F9N40 + H é499,0
1H-RMN (CDCI3): 3,86 - 3,91 (2H), 5,95 - 6,23 (1H), 7,38 - 7,40 (2H)Exemplo 18
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da prepa-ração 17 (3,6 g, 7,0 mmols) para produzir o composto do título racêmico (3,0 g)·
MS (ES): M/Z [MH+] 463,0; massa esperada para C15H7CI2F7N40 + H é463,0
1H-RMN (CDCI3): 2,00 - 2,08 (1H), 2,10 - 2,19 (1H), 3,82 - 4,00 (2H), 5,60 -5,90 (1H), 7,35-7,40 (2H)
O Exemplo Racêmico 18 foi dissolvido em etanol/hexano (1:2) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD,10 pm) empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações a-propriadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtosenriquecidos enantiomericamente Exemplo 18a e Exemplo 18b.
Exemplo 18a: MS (ES): MH+ 463,0, C15H7CI2F7N40 + H requer 463,0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 μηη),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 13,35 minutos, pureza enantiomérica99%
Exemplo 18b: MS (ES): MH+ 463,0, C15H7CI2F7N40 + H re-quer 463,0
HPLC: (Sistema Gilson, celuna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 31,58 minutos, pureza enantiomérica100%
Exemplo 19
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto dapreparação 18 (100 mg, 0,21 mmol) para produzir o composto do título ra-cêmico (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 428,9; massa esperada para C15H8CI2F6N4 + H é429,0
1H-RMN (CDCI3): 1,84 - 1,93 (1H), 1,93 - 2,02 (1H), 3,68 - 4,06 (2H), 4,42 -4,82 (2H), 7,73 - 7,78 (2H)O Exemplo Racêmico 19 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD110 pm) empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações a-propriadas foram combinadas e concentradas para produzir dois produtosenriquecidos enantiomericamente Exemplo 19a e Exemplo 19b.
Exemplo 19a: MS (ES): MH+ 429,0, C15H8CI2F6N4 + H requer429.0
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 14,99 minutos, pureza enantiomérica100%
Exemplo 19b: MS (ES): MH+ 429,0, C15H8CI2F6N4 + H requer429.01
HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm),etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 20,89 minutos, pureza enantiomérica100%
Exemplo 20
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-diflúor-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da preparação 19 (80 mg,0,17 mmol) para produzir o composto do título (56 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 411,0; massa esperada para C15H9CI2F5N4 + H é411,0
1H-RMN (CDCI3): 1,46 - 1,50 (3H), 1,56 - 1,63 (1H), 1,69 - 1,78 (1H), 3,62 -3,76 (2H), 7,72 - 7,77 (2H)
Exemplo 21
5-amino-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto dapreparação 20 (1,8 g, 3,3 mmols para produzir o composto do título (1,1 g).MS (ES): M/Z [MH+] 496,9; massa esperada para C15H6CI2F8N4S + H é496,9
1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,18 (1H), 2,42 - 2,52 (1H), 3,86 - 3,97 (2H), 7,75 -7,80 (2H)Exemplo 22
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-ítrifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-l -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de etila
A uma solução do exemplo 2a (100 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (10 mg, 0,20 mmol),seguido por carbonato de etila de 1-cloroetila (37 mg, 0,24 mmol). A misturade reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em ace-tonitrila (2 ml). A solução foi purificada através de cromatografia líquida pre-parativa automatizada (Sistema Gilson, coluna de 150 mm χ 30 mm LUNA IlC18 10 pm) empregando um gradiente de acetonitrila: água [60:40 a 95:5].
As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir oExemplo 22 (50 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 536,9; massa esperada para C18H10CI2F8N402 + H é537,0
1H-RMN (CDCI3): 1,07 - 1,14 (3H), 2,09 - 2,19 (1H), 2,48 - 2,57 (1H), 3,99 -4,06 (2H), 6,16 - 6,24 (1H), 7,71 - 7,76 (2H)
Similarmente preparado foi:
Exemplo 23
1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do compostodo exemplo 2a (135 mg, 0,30 mmol) e cloroformiato de 2-bromoetila (60 mg,0,33 mmol) para produzir o composto do título (47 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 534,9; massa esperada para C18H8CI2F8N402 + H é535,0
1H-RMN (CDCI3): 2,31 - 2,39 (1H), 2,54 - 2,64 (1H), 4,00 - 4,10 (2H), 4,43 -4,50 (2H), 7,75 - 7,78 (2H)
Preparado similarmente ao exemplo 8 foi:
Exemplo 24
5-amino-1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto dapreparação 22 (164 mg, 0,34 mmol para produzir o composto do título (60mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 432,0; massa esperada para C14H6CIF8N5 + H é432.0
1H-RMN (CDCI3): 2,02 - 2,19 (1H), 2,40 - 2,54 (1H), 5,13 - 5,22 (2H), 8,19 -8,23 (1H), 8,63-8,67(1 H)
Exemplo 25
Sal de cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etila
A uma solução do exemplo 2a (100 mg, 0,22 mmol) em dicloro-metano/tolueno anidroso (3:2, 2 ml) foi adicionado piridina (40 μΙ, 0,50 mmol)e peneiras moleculares (4A). Esta solução foi adicionada a fosgênio (20%em tolueno, 1,7 N, 300 μΙ, 0,50 mmol), a OqC e sob nitrogênio, e a mistura dereação foi deixada repousar durante 1 hora. 2-(dimetilamino)etanol (1 ml) foiadicionado e a mistura de reação foi deixada repousar durante a noite antesde ser concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1,8 ml)e a solução foi purificada através de cromatografia líquida preparativa auto-matizada (Sistema Gilson, coluna de 150 mm χ 30 mm LUNA Il C18 10 μιτι)empregando um gradiente de acetonitrila : ácido trifluoroacético a 0,1%[35:65 a 95:5]. As frações apropriadas foram combinadas e foram concen-tradas e ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico para produzir o Exemplo25 (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 580,0; massa esperada para C20H15CI2F8N502 + H é580.1
1H-RMN (CDCI3): 2,21 - 2,30 (1H), 2,47 - 2,56 (2H), 2,84 - 2,88 (6H), 3,19 -3,24 (2H), 4,27 - 4,39 (2H), 7,71 - 7,74 (2H)
Similarmente preparado foi:
Exemplo 26
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetila; docomposto do exemplo 2a (100 mg, 0,22 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanol paraproduzir o composto do título (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 590,9; massa esperada para C18H7CI2F11N402 + H é591,0
1H-RMN (DMSO): 2,61 - 2,71 (1 Η), 2,89 - 2,99 (1 Η), 4,62 - 4,73 (2Η), 8,26 -8,29 (2Η), 10,89-10,97(1 Η)
Exemplo 27
5-amino-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila
Uma mistura do exemplo 21 (600 mg, 1,2 mmol) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (929 mg, 5,4 mmols) em diclorometano (20 ml) foi agi-tada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi Iava-da com solução de hidróxido de sódio aquosa, seguida por água e salmoura.A fase orgânica foi em seguida secada e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia instantânea (sílica) com eluição gradien-te, tolueno : diclorometano [1:0 a 0:1], As frações apropriadas foram combi-nadas e concentradas a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água (1 ml) e a soluçãofoi purificada através de cromatografia líquida preparativa automatizada (Sis-tema Gilson, coluna de 150 mm χ 30 mm LUNA Il C18 10 pm) empregandoum gradiente de acetonitrila: água [60:40 a 95:5]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o Exemplo 27 (27 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 529,0; massa esperada para C15H6CI2F8N402S + H é529,0
1H-RMN (DMSO): 2,11 - 2,22 (1H), 2,59 - 2,70 (1H), 6,68 -6,73 (2H), 8,55 -8,59 (2H)
Exemplo 28
1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 25 (200 mg, 0,36 mmol) em me-tanol anidroso (10 ml), sob nitrogênio e a 0eC, foi adicionado boroidreto desódio (34 mg, 0,90 mmol). A mistura de reação foi em seguida agitada àtemperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionadoágua e a mistura foi ajustada para pH 2 por adição de ácido clorídrico (4N).A mistura foi em seguida neutralizada por adição de solução de carbonatode sódio aquosa saturada, extraída com acetato de etila (3 χ 10 ml) e os ex-tratos combinados secados (MgS04) e concentrados a vácuo. O resíduo foidissolvido em acetonitrila/água (3,6 ml) e a solução foi purificada através decromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna de150 χ 30 mm, LUNA Il C18 10 μιτι) empregando um gradiente de acetonitri-la:água [55:45 a 95:5]. As frações apropriadas foram concentradas para pro-duzir o Exemplo 28 (34 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 556,0; massa esperada para C21H11CI2F8N5 + H é556,0
1H-RMN (CDCI3): 2,20 - 2,34 (1H), 2,53 - 2,67 (1H), 4,10 - 4,17 (1H), 4,18 -4,28 (2H), 7,01 - 7,05 (2H), 7,60 - 7,63 (2H), 8,44 - 8,48 (2H)
Preparados similarmente ao exemplo 2 foram:
Exemplo 29
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto dapreparação 26 (110 mg, 0,21 mmol) para produzir o composto do título (48 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 463,0; massa esperada para C15H7CI2F7N40 + H é463,0
1H-RMN (CDCI3): 2,01 - 2,19 (1H), 2,38 - 2,51 (1H), 3,83 - 3,98 (2H), 6,38 -6,77 (1H), 7,27-7,32 (2H)
Exemplo 30
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da pre-paração 27 (138 mg, 0,23 mmol) para produzir o composto do título (100mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 541,0; massa esperada para C14H5CI2F11N4S + H é541,0
1H-RMN (DMSO): 6,51 - 6,71 (1H), 6,73 - 6,76 (2H), 8,43 - 8,46 (2H)
Preparados similarmente ao exemplo 25 foram:
Exemplo 31
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de isopropila; a partir docomposto do exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e 2-propanol para produzir ocomposto do título (44 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 551,0; massa esperada para C19H12CI2F8N402 + H é551,0
1H-RMN (DMSO): 0,96 - 1,04 (6H), 2,61 - 2,71 (1H), 2,87 - 2,99 (1H), 4,59 -4.67 (1H), 8,28 - 8,32 (2H), 10,15 - 10,22 (1H)
Exemplo 32
Sal de cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato; a partir do composto doexemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e piridina-4-metanol para produzir o com-posto do título (5 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600,0; massa esperada para C22H11CI2F8N502 + H é600,0
1H-RMN (CD30D): 2,24 - 2,35 (1H), 2,55 - 2,65 (1H), 5,21 - 5,23 (2H), 7,65 -7.68 (2H), 7,92 - 7,94 (2H), 8,64 - 8,68 (2H).
Exemplo 33
Sal de cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetila; apartir do composto do exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e piridina-3-metanolpara produzir o composto do título (24 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600,0; massa esperada para C22H11CI2F8N502 + H é600,0
1H-RMN (DMSO): 2,63 - 2,73 (1H), 2,84 - 2,95 (1H), 5,11 - 5,16 (2H), 7,68 -7,74 (1H), 7,95 - 8,01 (1H), 8,20 - 8,26 (2H), 8,61 - 8,64 (1H), 8,68 - 8,73(1H), 10,55- 10,68 (1H)
Exemplo 34
Sal de cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2-ilmetila; apartir do composto do exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e piridina-2-metanolpara produzir o composto do título (31 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600,0; massa esperada para C22H11CI2F8N502 + H é600,0
1H-RMN (DMSO): 2,65 - 2,75 (1H), 2,86 - 2,97 (1H), 5,05 - 5,11 (2H), 7,11 -7,16 (1 Η), 7,31 - 7,37 (1H), 7,77 - 7,82 (1H), 8,21 - 8,28 (2H), 8,46 - 8,51(1 Η), 10,56 - 10,70 (1Η).
Exemplo 35
Sal de cloridrato de ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 1 H-imidazol-5-ilmetila; a partir do composto do exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e 5-(hidroximetil)imidazol para produzir o composto do título (2 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 589,0; massa esperada para C20H10CI2F8N602 + H é589.0
Exemplo 36
Sal de cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletila; apartir do composto do exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e 1-(2-hidroxietil)piridina para produzir o composto do título (10 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 606,1; massa esperada para C22H17CI2F8N502 + H é 606.1
1H-RMN (CD30D): 1,93-2,01 (4H), 2,31 - 2,38 (1H), 2,56 - 2,64 (1H), 3,18-3,23 (4H), 3,30 - 3,35 (2H), 4,21 - 4,26 (2H), 7,95 - 7,99 (2H)
Preparado similarmente ao exemplo 8 foi:
Exemplo 37
5-amino-4-{1-[cloro(diflúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir de um composto da pre-paração 55 (124 mg, 0,23 mmol) para produzir o composto do título (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 480,9; massa esperada para C15H6CI3F7N4 + H é480,96
1H-RMN (CDCI3): 2,08 - 2,24 (1H), 2,46 - 2,61 (1H), 3,87 - 4,00 (2H), 7,75 -7,79 (2H)
O Exemplo Racêmico 37 foi dissolvido em etanol/hexano (1:4) eos enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida prepara-tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel IA, 5μm) empregando etanol/hexano [5:95] como a fase móvel. As frações apro-priadas foram combinadas e concentradas para produzir um produto enanti-omericamente puro, Exemplo 37a, e várias frações misturadas.
Exemplo 37a: MS (ES): MH+ 481,0, C15H6CI3F7N4 + H requer 481,0HPLC: (Sistema Gilson, coluna de 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD, 10 μm),etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 10,55 minutos, pureza enantioméri-ca 98%.
As Preparações seguintes ilustram a síntese de certos interme-diários empregados na preparação dos Exemplos precedentes.
Preparação 1
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Uma mistura de preparação 32 (264 mg, 0,5 mmol), benzoato demetila (100 μΙ) e fluoreto de sódio (6 mg) foi aquecida a 105-C sob nitrogê-nio. Trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato (197 μΙ, 1,0 mmol) foiadicionado em gotas durante 1 hora e a mistura de reação foi agitada a105-C. Além disso trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato (700 μl, 3,6mmols) foi adicionado durante 7 horas, mantendo a temperatura da misturade reação a 105-C. À mistura de reação foi adicionado diclorometano (15 ml)e a solução foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso satura-do. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado empregando um cartucho Isolute™ (sílica, 20 g), eluin-do com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradaspara produzir a preparação 1 (62 mg) como um sólido quase branco.MS (ES): M/Z [MH+] 578,3; massa esperada para C17H11CI2F10N5S + H é578,0
1H-RMN (CDCI3): 2,15 - 2,20 (1H), 2,45 - 2,55 (1H), 2,79 - 2,81 (3H), 3,01 -3,03 (3H), 7,79 - 7,81 (2H), 7,88 - 7,90 (1H)
Similarmente preparada foi:
Preparação 2
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partirdo composto da preparação 33 (160 mg, 0,34 mmol) para produzir o com-posto do título (94 mg) como um sólido amarelo claro.
MS (ES): M/Z [MH+] 520,2; massa esperada para C18H11CI2F8N5 + H é 520,0
1H-RMN (CDCI3): 1,99 - 2,31 (2H), 2,74 - 2,80 (3H), 2,99 - 3,00 (3H), 7,64 -7,69 (2H), 7,82 - 8,02 (1H)
Preparação 3
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(1 R)-1,2,2-trifluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 34 (11 mg, 0,026 mmol) em tolue-no (0,2 ml), sob nitrogênio, foi adicionado fenil-(trifluorometil)-mercúrio (45mg, 0,13 mmol) e iodeto de sódio (59 mg, 0,39 mmol). A mistura de reaçãofoi em seguida aquecida a 85-C durante 18 horas. À mistura de reação foiadicionado tolueno (5 ml) e a solução foi filtrada através de Arbocel, pararemover qualquer resíduo de Hg. O filtrado foi concentrado a vácuo paraproduzir a preparação 3 (22 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470,2; massa esperada para C17H11CI2F6N5 + H é470,0
1H-RMN (CDCI3): 2,08 - 2,31 (2H), 2,81 - 2,84 (3H), 3,04 - 3,08 (3H), 7,65 -7,69 (2H), 7,85-7,88(1 H)
Similarmente preparada foi:
Preparação 4
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação35 (46 mg, 0,1 mmol) para produzir o composto do título (35 mg) como umsólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 506,2; massa esperada para C17H9CI2F8N5 + H é506,0
1H-RMN (CDCI3): 2,85 - 2,87 (3H), 3,07 - 3,09 (3H), 7,67 - 7,69 (2H), 7,69 -7,71 (1H)
Preparação 5
N'-{3-ciano-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 34 (42 mg, 0,1 mmol) e fenil(triclorometil)mercúrio(40 mg, 0,1 mmol) para produzir o composto do título (29 mg) como um sóli-do branco.
1H-RMN (CDCI3): 2,31 - 2,34 (1H), 2,35 - 2,38 (1H), 2,82 - 2,86 (3H), 3,09 -3,13 (3H), 7,66 - 7,69 (2H), 7,99 - 8,03 (1H)Preparação 6
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 37 (102 mg, 0,20 mmol) em ben-zoato de metila (4 ml) foi adicionado fluoreto de sódio (3 mg). A mistura foiaquecida a 130eC e trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato (1 ml,0,33 mmol) foi adicionado durante 10 horas.
A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna (sílica, IOg), eluindo com tolueno.
As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzirPreparação 6 (75 mg) como um sólido amarelo claro.MS (ES): M/Z [MH+] 564,2; massa esperada para C16H9CI2F10N5S + H é564,0
1H-RMN 2,86 - 2,90 (3H), 3,07 - 3,10 (3H), 7,69 - 7,72 (1H), 7,80 - 7,85 (2H)
Preparada similarmente a preparação 3 foi:
Preparação 7
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da prepara-ção 38 (100 mg, 0,21 mmol) para produzir o composto do título (90 mg) co-mo um sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 527,9; massa esperada para C16H11CI2F8N5S + H é528,0
1H-RMN (CDCI3): 2,09 - 2,29 (2H), 2,82 - 2,86 (3H), 3,04 - 3,09 (3H), 7,79 -7,83 (2H), 7,85-7,88(1 H)
Preparação 8
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A uma suspensão de brometo de fosfônio de trifenil de metila(8,9 g, 25,0 mmols) em tetraidrofurano (80 ml), a -10eC, foi adicionado butillítio em gotas (1,6 M em hexano, 16 ml, 25,0 mmols). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 20 minutos, antes da adição de preparação39 (7,6 g, 16,7 mmols) em tetraidrofurano (16,5 ml). A mistura de reação foiem seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura dereação foi adicionado água e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ50 ml). As fases orgânicas combinadas foram separadas e concentradassobre sílica. A mistura de silica/produto foi purificada através de cromatogra-fia de coluna, eluindo com diclorometano. As frações apropriadas foram emseguidas combinadas e concentradas para produzir a preparação 8 (5,2 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 454,0; massa esperada para C17H12CI2F5N5 + H é452,1
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,76 (3H), 2,91 - 2,94 (3H), 5,77 - 5,79 (1H), 5,91 -5,94 (1H), 6,16 - 6,45 (1H), 7,62 - 7,64 (1H), 7,65 - 7,68 (2H)
Preparação 9
éster de etila de ácido 3-ciano-2-oxo-propiônico pode ser preparado de a-cordo com Achmatowicz, O. Jr; Szymoniak, J., Tetrahedron (1982), 38(9),1299-1302
Preparada similarmente a preparação 1 foi:
Preparação 10
N'-{3-ciano-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-diflúor-4-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 40 (250 mg, 0,57 mmol) para produzir o compostodo título (250 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 488,1; massa esperada para C18H11F10N5 + H é488,1
Preparada similarmente a preparação 3 foi:
Preparação 11
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 41 (820 mg, 1,61 mmol) para produzir o compostodo título (655 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 559,9; massa esperada para C17H12CI2F9N5S + H é560,0
1H-RMN (CDCI3): 1,81 - 1,90 (1H), 2,03 - 2,12 (1H), 2,76 - 2,79 (3H), 2,99 -3,01 (3H), 5,64 - 5,93 (1H), 7,78 - 7,81 (2H), 7,87 - 7,89 (1H)Preparação 12
N'-{4-{1-[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 42 (150 mg, 0,32 mmol) para produzir o compostodo título (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 517,9; massa esperada para C18H12CI3F6N5 + H é518,0
1H-RMN (CDCI3): 1,86 - 1,97 (1H), 2,05 - 2,15 (1H), 2,73 - 2,80 (3H), 2,95 -3,01 (3H), 6,06 - 6,22 (1H), 7,63 - 7,71 (2H), 7,88 - 7,94 (1H)
Preparação 13
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 43 (200 mg, 0,41 mmol) para produzir o compostodo título (48 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 537,8; massa esperada para C18H10CI2F9N5 + H é538,0
Preparação 14
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partirdo composto da preparação 44 (28 mg, 0,06 mmol) para produzir o compos-to do título (7 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 555,8; massa esperada para C18H9CI2F10N5 + H é556,0
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,81 (3H), 2,99 - 3,00 (3H), 7,65 - 7,67 (1H), 7,67 -7,69 (2H)Preparação 15
N-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilmidoformamida
Empregando um kit de Diazald®, uma solução de Diazald® eméter de dietila (45 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de hidróxido depotássio (1 M1 89 ml) em água e etanol (10 ml), a aproximadamente 50SC. Aarmadilha foi resfriada a -30QC e depois da adição completa de Diazald®,éter de dietila (10 ml) foi adicionado à mistura. A destilação foi continuadaaté que o destilado ficasse incolor e a solução de diazometano foi adiciona-da a preparação 45 (1,0 g, 1,92 mmol) em éter de dietila (30 ml). A misturade reação foi em seguida deixada repousar à temperatura ambiente durantea noite. Diazometano excessivo foi extinguido por adição de ácido acético ea mistura de reação foi deixada evaporar para produzir a preparação 15 (1,09)·
MS (ES): M/Z [MH+] 536,0; massa esperada para C18H11CI2F8N50 + H é536,0
Preparadas similarmente a preparação 3 foram:
Preparação 16
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 47 (650 mg, 1,3 mmol) em tolueno para produzir ocomposto do título (50 mg) como uma mistura de produtos.
MS (ES): M/Z [MH+] 553,9; massa esperada para C18H10CI2F9N50 + H é554,0
Preparação 17
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 48 (3,60 g, 7,7 mmols) para produzir o compostodo título (3,6 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 518,1; massa esperada para C18H12CI2F7N50 + H é518,0
1H-RMN (CDCI3): 1,82 - 1,91 (1H), 2,02 - 2,11 (1H), 2,74 - 2,79 (3H), 2,97 -3,00 (3Η), 5,64 - 5,93 (1 Η), 7,26 - 7,31 (2Η), 7,83 - 7,87 (1 Η)Preparação 18
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(fluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partirdo composto da preparação 49 (100 mg, 0,23 mmol), para produzir o com-posto do título (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 484,0; massa esperada para C18H13CI2F6N5 + H é484,1
Preparação 19
N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-diflúor-1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do com-posto da preparação 50 (137 mg, 0,33 mmol) para produzir o composto dotítulo (80 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 466,0; massa esperada para C18H14CI2F5N5 + H é466,1
Preparadas similarmente a preparação 15 foram:
Preparação 20
N'-{3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partirdo composto da preparação 51 (2,50 g, 4,6 mmols) para produzir o compos-to do título (1,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 552,9; massa esperada para C18H11CI2F8N5S + H é552,0
Preparação 21
(2,6-Diflúor-4-trifluorometil-fenil)-hidrazina
Uma mistura de 1,2,3-triflúor-5-(trifluorometil)benzeno (300 g, 1,5mmol) e monoidrato de hidrazina (300 g, 6,0 mmols) em etanol (1200 ml) foiaquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada avácuo e o resíduo foi recristalizado de 2-propanol para produzir a preparação21 (194 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 213,2; massa esperada para C7H5F5N2 + H é 213,11H-RMN (CDCI3): 3,81 - 4,08 (2H), 5,23 - 5,41 (1H), 7,03 - 7,14 (2H)Preparadas similarmente a preparação 3 foram:
Preparação 22
N'-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partirdo composto da preparação 52 (800 mg, 1,83 mmol) para produzir o com-posto do título (260 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 487,2; massa esperada para C17H11CIF8N6 + H é487,1
Preparação 23
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 8 (4,52 g, 10,0 mmols), para produzir o compostodo título (4,0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 501,92; massa esperada para C18H12CI2F7N5 + H é502,04
1H-RMN (CDCI3): 1,82 - 1,91 (1H), 2,03 - 2,11 (1H), 2,73 - 2,78 (3H), 2,97 -3,01 (3H), 5,66 - 5,93 (1H), 7,63 - 7,69 (2H), 7,85 - 7,89 (1H)
Preparação 24
2,3-Dicianopropanoato de etila pode ser preparado de acordo com Hainzl,D.; Cole, L. M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxixology (1998),11(12), 1529-1535.
Preparação 25
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-{[(1E)-piridin-4-ilmetileno]amino}-1H-pirazol-3-carbonitrila
Ao Exemplo 2a (120 mg, 0,26 mmol) e peneiras moleculares 4Aem tolueno (10 ml) foi adicionado isonicotinaldeído (550 μΙ, 6,71 mmols) eácido p-toluenossulfônico (quantidade catalítica, 5 mg). A mistura de reaçãofoi em seguida aquecida ao refluxo empregando um mecanismo Dean Starkdurante 9 dias. À mistura de reação foi adicionado água e a mistura foi ajus-tado para pH 2 por adição de ácido clorídrico (4N). A mistura foi em seguidaneutralizada por adição de solução de carbonato de sódio aquosa saturada,extraída com acetato de etila (3 χ 20 ml) e os extratos combinados secados(MgSO4) e concentrados a vácuo para produzir a preparação 25 (200 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 554,0; massa esperada para C21H9CI2F8N5 + H é554,0
Preparada similarmente a preparação 15 foi:
Preparação 26
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partirda preparação 53 (104 mg, 0,21 mmol) para produzir o composto do título(110 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 518,0; massa esperada para C18H12CI2F7N50 + H é518,0
1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,21 (1H), 2,41 - 2,55 (1H), 2,77 - 2,81 (3H), 2,98 -3,00 (3H), 6,36 - 6,72 (1H), 7,18 - 7,21 (2H), 7,22 - 7,24 (1H)
Preparadas similarmente a preparação 3 foram:
Preparação 27
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 54 (618 mg, 1,13 mmol), para produzir o compostodo título (138 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 596,1; massa esperada para C17H10CI2F11N5S + H é596,0
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3H), 2,99 - 3,02 (3H), 5,95 - 6,24 (1H), 7,76 -7,79 (1H), 7,79-7,82 (2H)
Preparação 28
2,6-Dicloro-4-difluorometóxi-anilina
A uma solução de 4-[(difluorometóxi)metil]anilina (15,0 g, 94,3mmols) em acetonitrila (150 ml) foi adicionado N-clorosuccinimida (25,2 g,18,9 mmols) e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dividido en-tre éter de dietila (500 ml) e água (125 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com solução de tiossulfato de sódio aquosa, água e salmoura, seca-da (MgSO4) e tratada com carvão vegetal. A solução foi em seguida filtradae concentrada a vácuo. O resíduo foi extraído com hexano (2 χ 300 ml) e osextratos combinados foram concentrados a vácuo para produzir a prepara-ção 28 (13,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 228; massa esperada para C7H5CI2F2NO + H é 227,98Preparação 29
5-amino-1 -[2,6-diflúor-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etila
A uma solução de preparação 9 (92,6 g, 0,66 mmol) em etanol(2 I) foi adicionado a preparação 21 (95,0 g, 0,45 mmol) e a mistura de rea-ção foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriadae carbonato de hidrogênio de sódio (36,0 g, 0,43 mmol) foi adicionado. Amistura foi em seguida aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de re-ação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado éter de dietila (1 I).A solução foi filtrada, lavada com água, ácido clorídrico e mais água, secadae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna (sílica, 70 g), eluindo com tolueno. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir a preparação 29 (40 g).MS (ES): M/Z [MH+] 336,1; massa esperada para C13H10F5N302 + H é336,1
Preparação 30
5-amino-1 -(2,6-dicloro-4-difluorometóxi-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila
Ao ácido sulfúrico (21 ml concentrado), a 15SC, foi adicionadonitrito de sódio (4,8 g, 69,6 mmols). Após agitação durante 1 hora, ácido acé-tico glacial (17,3 ml) foi adicionado, seguido pela preparação 28 (13,8 g, 60,3mmols) em ácido acético (33,8 ml), adicionada em gotas, mantendo a tem-peratura da mistura abaixo de 259C. A solução foi aquecida a 50eC durante 1hora, resfriaa e adicionada em gotas a uma mistura de preparação 24 (10,6g, 69,6 mmols), ácido acético (42,8 ml) e gelo/água (55 ml), a O9C. A misturade reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. Àmistura de reação foi adicionado diclorometano (300 ml) e a mistura foi agi-tada. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavadacom água. À camada orgânica foi adicionado hidróxido de amônio (125 mlconcentrado) e gelo e a mistura foi agitada a 59C durante 4 horas. A camadaorgânica foi novamente separada e agitada durante a noite com carvão ve-getal ativado. A mistura foi filtrada através de Celita® e o filtrado foi concen-trado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna(Biotage, sílica, 90 g), eluindo com diclorometano. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir a preparação 30 (3,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 319,0; massa esperada para C11H6CI2F2N40 + H é319.0
1H-RMN (CDCI3): 3,60 - 3,88 (2H), 6,38 - 6,75 (1H), 7,22 - 7,23 (1H), 7,27 -7,29 (2H)
Preparação 31
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-vinil-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Uma solução de preparação 57 (500 mg, 1,44 mmol) em dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (6 ml) foi aquecida ào refluxo durante 1 hora.
A mistura de reação foi resfriada e concentrada a vácuo. Ao re-síduo foi adicionado éter de dietila (10 ml), seguido por hexano, até que aprecipitação ocorresse. A solução foi em seguida concentrada sob um fluxode nitrogênio para produzir o produto bruto. O produto bruto foi lavado comhexano e secado sob vácuo para produzir a preparação 31 (560 mg) comoum sólido amarelo-claro.
MS (ES): M/Z [MH+] 402,2; massa esperada para C16H12CI2F3N5 + H é402.1
1H-RMN (CDCI3): 2,81 - 2,87 (3H), 3,00 - 3,05 (3H), 5,29 - 5,36 (1H), 5,91 -6,00 (1H), 6,35 - 6,46 (1'H), 7,64 - 7,67 (1H), 7,68 - 7,72 (2H)
Preparação 32
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-[1 -(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Uma mistura de preparação 58 (4,0 g, 7,1 mmols), Preparação59 (3,0 g, 14,0 mmols), solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa(1M, 40 ml), tolueno (100 ml) e metanol (40 ml) foi desgaseificada e coloca-da sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura foi adicionado tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (360 mg) e a mistura de reação foi desgaseifica-da e aquecida ao refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi divididaentre água (50 ml) e éter de dietila (75 ml). As duas camadas foram separa-das e a camada aquosa foi reextraída com éter de dietila (3 χ 50 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentrada a vácuo.O resíduo foi purificado empregando um cartucho Isolute® (sílica, 25 g) comeluição gradiente, acetato de etila: cicloexano [1:3 a 1:1]. As frações apropri-adas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi re-cromatografadoempregando um cartucho Isolute® (sílica, 70 g), eluindo com tolueno. Asfrações contendo produto foram concentradas para produzir a preparação 32(1,34 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 528,0; massa esperada para C16H11CI2F8N5S + H é528,0
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,78 (3H), 2,92 - 2,97 (3H), 5,85 - 5,89 (1H), 6,20 -6,24 (1H), 7,63 - 7,66 (1H), 7,79 - 7,82 (2H)
Preparadas similarmente a preparação 31 foram:
Preparação 33
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação60 (170 mg, 0,41 mmol) para produzir o composto do título (140 mg) comoum sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 470,2; massa esperada para C17H11CI2F6N5 + H é470,0
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,80 (3H), 2,96 - 3,00 (3H), 5,90 - 5,92 (1H), 6,23 -6,26 (1H), 7,66 - 7,68 (1H), 7,69 - 7,72 (2H)
Preparação 34
N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1 -fluorovinil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 62 (2,9 g, 5,7 mmols) e Prepara-ção 61 (2,5 g, 7,5 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml), sob nitrogênio,foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládío(0) (330 mg, 0,3 mmol). A misturade reação foi em seguida aquecida a 80QC durante 4 horas. À mistura dereação foi adicionado água (150 ml) e a mistura foi extraída com acetato deetila (150 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 χ 100 ml)e solução de salmoura saturada (100 ml), secados (MgSO4) e concentradosa vácuo. O resíduo foi triturado com hexano e o precipitado coletado por fil-tragem e secado para produzir a preparação 34 (2,35 g) como um sólidomarrom.
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,78 (3H), 2,99 - 3,01 (3H), 4,92 - 5,10 (2H), 7,66 -7,68 (2H), 7,70-7,73(1 H)
Preparação 35
N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorovinil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A uma suspensão de diclorobis(trifenilfosfina) paládio Il (70 mg)em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1,5 Mem tolueno, 133 μΙ). A esta solução foi adicionado bromofluoroetileno (200mmols), seguido pela preparação 64 (1,0 mmol) e a mistura de reação foiaquecida ao refluxo, sob nitrogênio, durante a noite. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila (50 ml) e água e a fase orgânica foi separada,lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado empregando uma coluna Isolute® (sílica, 20 g), eluindo com diclo-rometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e oresíduo foi dissolvido em hexano. O precipitado resultante foi isolado e se-cado para produzir a preparação 35 (200 mg) como um sólido cristalino.
MS (ES): M/Z [MH+] 456,2; massa esperada para C16H9CI2F6N5 + H é456,0
1H-RMN (GDCI3): 2,77 - 2,80 (3H), 3,02 - 3,05 (3H), 7,67 - 7,69 (2H), 7,74 -7,77 (1H)
Preparação 36
2,6-dicloro-4-trifluorometiltio-anilina
A uma solução da preparação 97 (4,8 g, 25,0 mmols) em aceto-nitrila (50 ml), a 509C, foi adicionado N-clorossuccinimida (6,7 g, 50,0mmols). A mistura de reação foi em seguida agitada a 50QC durante 1 hora.À mistura de reação foi adicionado água (150 ml) e a mistura foi extraídacom diclorometano (100 ml). Os extratos combinados foram secados (Mg-SO4) e concentrados a vácuo para produzir a preparação 36 (1,0 g).
Preparação 37
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fehil]-(triflourovinil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
Uma suspensão de Zinco Rieke® em tetraidrofurano (5%, 26 ml,20 mmols) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. A atmosfera de ni-trogênio foi permutada para bromotrifluoroetileno (aproximadamente 40mmols) e a solução foi agitada durante um adicional de 3 horas. Nitrogêniofoi passado através da solução e o zinco excessivo foi deixado assentar,deixando uma solução sobrenadante do reagente de zinco desejado. A umasolução de preparação 58 (2,24 g, 4,0 mmols) e tetra-cis(trifenilfosfina)palàdio(0) (231 mg) em tetraidrof urano (5 ml) foi adicionadoa solução de reagente de zinco (12 ml, aproximadamente 5,0 mmols). A mis-tura de reação foi em seguida aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 5horas. À mistura de reação foi adicionado ácido acético aquoso excessivo(diluído) e a mistura foi extraída com diclorometano (150 m1)T-Os extratosforam lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. Oresíduo foi purificado empregando uma coluna Isolute® (sílica, 50 g), eluindocom tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir a preparação 37 (913 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 514,2; massa esperada para C15H9CI2F8N5S + H é514,0
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,82 (3H), 3,03 - 3,06 (3H), 7,75 - 7,77 (1H), 7,80 -7,83 (2H)
Preparadas similarmente a preparação 34 foram:
Preparação 38
N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1 -fluorovinil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir dos compostos de preparação 58 (380mg, 0,68 mmol) e Preparação 61 (295 mg, 0,88 mmol) para produzir o com-posto do título (85 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 477,9; massa esperada para C15H11CI2F6N5S + H é478,01H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,81 (3Η), 2,99 - 3,03 (3Η), 4,92 - 5,09 (2Η), 7,70 -7,73 (1 Η), 7,79-7,82 (2Η)
Preparação 39
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(clifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 62 (12,5 g, 25,0 mmols) em tetrai-drofurano (50 ml), a 309C, foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio emgotas (2M em tetraidrofurano, 13,75 ml, 27,5 mmols). A mistura de reação foiagitada a -30eC durante 30 minutos, antes da adição de cloreto de ácido di-fluoroacético (2M em tetraidrofurano, 18,75, 37,5 mmols). A mistura de rea-ção foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. À mistura dereação foi adicionada a solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosasaturada e a mistura foi extraída com acetato de etila (x 3). As fases orgâni-cas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada,secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizado de éterde dietila, por adição de éter de petróleo, para produzir a preparação 39 (7,69).
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,82 (3H), 3,08 - 3,12 (3H), 6,41 - 6,69 (1H), 7,67 -7,71 (2H), 8,49-8,52 (1H)
Preparação 40
N'-{3-ciano-1 -[2,6-diflúor-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A preparação 66 (2,0 g, 4,26 mmols) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (246 mg, 0,21 mmol) em N,N-dimetilformamida(70 ml) foi adicionada uma solução de preparação 65 em tetraidrofurano(15,75 ml, 6,3 mmols). A mistura de reação foi em seguida aquecida a 110SCdurante a noite em mecanismo equipado com uma armadilha Dean-Stark. Amistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado atravésde cromatografia instantânea (sílica), eluindo com tolueno. As frações apro-priadas foram combinadas e concentradas para produzir a preparação 40(1.5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 438,0; massa esperada para C17H11F8N5 + H é 438,11H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3Η), 2,95 - 2,99 (3Η), 5,84 - 5,87 (1Η), 6,20 -6,23 (1 Η), 7,28 - 7,33 (2Η), 7,64 - 7,68 (1 Η)
Preparação 41
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1 -(difluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,80 g, 5,05mmols) em tetraidrofurano (20 ml), a OeC, foi adicionado n-butilítio (1,6 N emhexano, 3,2 ml, 5,05 mmols) por meio de seringa. Após agitação durante 15minutos, a preparação 67 (1,72 g, 3,37 mmols) em tetraidrof urano (10 ml) foiadicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante2,5 horas. À mistura de reação foi adicionado água (50 ml) e a mistura foiextraída com acetato de etila (3 χ 30 ml). As fases orgânicas combinadasforam secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna (sílica) com eluição gradiente, acetato deetila: hexano [1:4 a 1:2]. As frações apropriadas foram combinadas e con-centradas para produzir a preparação 41 (1,40 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 509,9; massa esperada para C16H12CI2F7N5S + H é510,0
1H-RMN (CDCI3): 2,75 - 2,78 (3H), 2,91 - 2,95 (3H), 5,76 - 5,78 (1H), 5,91 -5,94 (1H), 6,14 - 6,43 (1H), 7,63 - 7,65 (1H), 7,79 - 7,82 (2H)
Preparada similarmente a preparação 41 foi:
Preparação 42
N,-{4-{1-[cloro(flúor)metil]vinil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da prepara-ção 68 (800 mg, 1,70 mmol) para produzir o composto do título (800 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 468,1; massa esperada para C17H12CI3F4N5 + H é468,0
1H-RMN (CDCI3): 2,75 - 2,78 (3H), 2,91 - 2,94 (3H), 5,67 - 5,70 (1H), 5,91 -5,95 (1H), 6,72 - 6,86 (1H), 7,65 - 7,68 (2H), 7,70 - 7,73 (1H)
Preparação 43
N'-{3-ciano-l-[2,6dicloro-4-trifluorometil)fenil]-4-[1-difluorometil)-2,2difluorovinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamidaA uma solução de trifenilfosfina (524 mg, 2,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (5 ml), sob nitrogênio, foi adicionado dibromodifluorometa-no (420 mg, 2,0 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante 30 minutos, antes da adição da preparação 39 (454 mg, 1,0 mmol) emN,N-dimetilformamida (1 ml). À mistura foi adicionado zinco Rieke® (130 mg,2,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura dereação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado através de croma-tografia instantânea (sílica), eluindo com diclorometano. As frações apropri-adas foram combinadas e concentradas para produzir a preparação 43 (410mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 487,8; massa esperada para C17H10CI2F7N5 + H é488,0
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,77 (3H), 2,95 - 2,98 (3H), 6,43 - 6,72 (1H), 7,66 -7,68 (2H), 7,69-7,70(1 H)
Preparação 44
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Uma suspensão de zinco Rieke® em tetraidrofurano (15,6 ml,12,0 mmols) foi deixada assentar e tanto tetraidrofurano quanto possível re-movido. Ao zinco Rieke® foi em seguida adicionada N,N-dimetilformamidaseca (25 ml) e a solução foi agitada sob nitrogênio. 2-bromopentafluoropropeno (1,05 g, 5,0 mmols) foi condensado em um recipi-ente resfriado, sob nitrogênio, e adicionado lentamente à solução de zincopor meio de seringa. A mistura de reação foi em seguida agitada à tempera-tura ambiente durante 12 horas. A preparação 62 (1,04 g, 2,0 mmols) e te-tracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (120 mg), sob nitrogênio, foi adicionado a so-lução do reagente de zinco em N,N-dimetilformamida (12 ml, aproximada-mente 4,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 90-C durante 3 horas eem seguida a 100-C durante 6 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e ácido clorídrico diluído. A camada orgânica foi separada,secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado empregan-do uma coluna Isolute® (sílica, 50 g), eluindo com tolueno. As frações con-tendo produto foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água/ sulfóxido de dimetila (12:1:3, 1,6 ml). Esta solução também foi purifi-cada através de cromatografia líquida preparativa automatizada (SistemaGilson, coluna de 150 χ 30 mm Luna C18 5 μ) empregando um gradiente deacetonitrila: água [65:35 a 95:5]. As frações apropriadas foram concentradasa vácuo para produzir preparação 44 (28 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 506,0; massa esperada para C17H9CI2F8N5 + H é506,0
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,81 (3H), 2,96 - 3,02 (3H), 7,62 - 7,66 (1H), 7,66 -7,71 (2H)
Preparação 45
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluoro-metil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 71 (6,7 g, 13,7 mmols) em N,N-dimetilformamida (60 ml) foi adicionado trifenilfosfina (21,6 g, 82,3 mmols) edibromodifluorometano (8,6 g, 41,2 mmols). A mistura de reação foi em se-guida agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 5 dias. A mis-tura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia instantânea (sílica), com eluição gradiente, tolueno: diclorome-tano [1:0 a 1:2]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradaspara produzir a preparação 45 (2,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 522,0; massa esperada para C17H9CI2F8N50 + H é522,0
Preparação 46
2,3-dicianopropanoato de etila
A uma solução de cianoacetato de etila (916,0 g, 8,10 mois) emN,N-dimetilformamida (2,5 L) foi adicionado glicolonitrila lentamente (700,0 g,6,75 mol) em água (solução a 55%). À mistura foi adicionado carbonato depotássio (932,7 g, 6,75 mois), durante 1,5 horas, assegurando que a tempe-ratura de reação não se eleve acima de 30QC. A mistura de reação foi emseguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de rea-ção foi filtrada e o filtrado ajustou para pH 3 por adição de ácido. A fase or-gânica foi separada e parcialmente concentrada a vácuo. Ao concentrado foiadicionado éter de dietila (1L) e a solução foi lavada com água (5 χ 1 L), se-cada (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir a preparação 46 (803 g).1H-RMN (CDCI3): 1,28 - 1,34 (3H), 2,95 - 3,01 (2H), 3,84 - 3,89 (1H), 4,27 -4,33 (2H)
Preparadas similarmente a preparação 43 foram:
Preparação 47
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorovinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do compostoda preparação 72 (1,1 g, 2,3 mmols) para produzir o composto do título (650mg).
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,78 (3H), 2,93 - 2,98 (3H), 6,42 - 6,71 (1H), 7,28 -7,31 (2H), 7,65-7,69(1 H)
Preparação 48
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1 -(difluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Uma mistura de terc-butóxido de potássio (solução a 1 M, 11,7ml, 11,7 mmols) e brometo de metiltrifenilfosfônio (3,91 g, 14,0 mmols) emcicloexano (50 ml) foi agitada a 50eC durante 45 minutos e em seguida res-friada a 10eC. Uma solução de preparação 72 (4,40 g, 9,36 mmols) em diclo-rometano (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o re-síduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica) com eluiçãogradiente, tolueno: diclorometano [1:0 a 0:1]. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir a preparação 48 (3,6 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 468,0; massa esperada para C17H12CI2F5N50 + H é468,0
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,78 (3H), 2,90 - 2,95 (3H), 5,76 - 5,80 (1H), 5,89 -5,93 (1H), 6,16 - 6,46 (1H), 7,27 - 7,31 (2H), 7,58 - 7,62 (1H)
Similarmente preparada foi:
Preparação 49
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(fluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação73 (370 mg, 0,85 mmol) para produzir o composto do título (242 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 434,0; massa esperada para C17H13CI2F4N5 + H é434,1
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3H), 2,92 - 2,95 (3H), 4,95 - 4,98 (1H), 5,07 -5,10 (1H), 5,61 - 5,64 (2H), 7,61 - 7,64 (1H), 7,65 - 7,68 (2H)
Preparação 50
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluoromN,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de cloreto de tetrabutilamônio (204 mg, 0,69mmol) em acetonitrila (7 ml) foi adicionado peneiras moleculares (4Á, 3,0 g).
Depois de 30 minutos, a solução foi decantada e adicionada a preparação74 (100 mg, 0,23 mmol). Esta mistura foi resfriada a -IO9C e cloreto de tioni-la (33,5 μl, 0,46 mmol) foi adicionado em gotas. Após agitação durante 15minutos, metilmercaptida de sódio (32 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicio-nado diclorometano (50 ml). A solução foi lavada com água (3 χ 35 ml), se-cada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi passado através de umtampão de sílica, eluindo com diclorometano. O filtrado foi concentrado avácuo para produzir a preparação 50 (137 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 416,0; massa esperada para C17H14CI2F3N5 + H é416,1
1H-RMN (CDCI3): 2,01 - 2,03 (3H), 2,76 - 2,78 (3H), 2,93 - 2,97 (3H), 5,20 -5,22 (1H), 5,30 - 5,33 (1H), 7,59 - 7,60 (1H), 7,64 - 7,67 (2H)
Preparada similarmente a preparação 43 foi:
Preparação 51
N'-{3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 75 (6,50 g, 12,9 mmols) para produzir o compostodo título (2,5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 537,9; massa esperada para C17H9CI2F8N5S + H é538,0
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,77 (3Η), 2,96 - 2,99 (3Η), 7,60 - 7,63 (1 Η), 7,68 -7,72 (2Η)
Preparada similarmente a preparação 48 foi:
Preparação 52
N'-{1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[1 -(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação76 (1,00 g, 2,3 mmols) para produzir o composto do título (820 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 437,0; massa esperada para C16H11CIF6N6 + H é437,1
1H-RMN (CDCI3): 2,89 - 2,91 (3H), 2,98 - 3,01 (3H), 5,96 - 5,98 (1H), 6,26 -6,28 (1H), 7,65 - 7,68 (1H), 8,14 - 8,16 (1H), 8,69 - 8,71 (1H)
Preparada similarmente a preparação 43 foi:
Preparação 53
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 77 (425 mg, 0,9 mmol) para produzir o compostodo título (107 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 504,0; massa esperada para C17H10CI2F7N50 + H é504,0
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,80 (3H), 2,96 - 2,99 (3H), 6,36 - 6,72 (1H), 7,20 -7,22 (2H), 7,58 -7,60(1 H)
Preparação 54
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorovinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do compostoda preparação 67 (1,02 g, 2,0 mmols) para produzir o composto do título(612 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 546,1; massa esperada para C16H10CI2F9N5S + H é546,0
Preparada similarmente a preparação 3 foi:
Preparação 55
N'-{4-{1-[cloro(diflúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir docomposto da preparação 78 (100 mg, 0,2 mmol) para produzir o compostodo título (124 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 535,9; massa esperada para C18H11CI3F7N5 + H é536,0
Preparação 56
5-amino-1-[2,6-diflúor-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida
Uma mistura de preparação 29 (600 mg, 1,79 mmol), metanol (5ml) e hidróxido de amônio (5 ml) foi aquecida a 509C durante 5 horas. A mis-tura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna (sílica), eluindo com diclorometano/acetato de etila[1:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produ-zir o composto do título (210 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 307,1; massa esperada para C11H7F5N40 + H é307,06
1H-RMN (CD30D): 5,93 - 5,95 (1H), 7,58 - 7,64 (2H)
Preparação 57
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-vinil-1H-pirazo1-3-carbonitrilapode ser preparado de acordo com EP933363 A1, W09824767 ouW09804530.
Preparada similarmente a preparação 31 foi:
Preparação 58
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-iodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimídoformamida; a partir do composto da preparação 79 (52 g, 103mmols) para produzir o composto do título (45 g) como um sólido marrom-claro.
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,81 (3H), 3,02 - 3,05 (3H), 7,78 - 7,81 (2H), 8,21 -8,24 (1H)
Preparação 59
Ácido 1-(trifluorometil)vinilborônico
À torneamentos de magnésio (5,83 g, 0,24 mol) em tetraidrofu-rano (400 ml) foi adicionado borato de trimetila em gotas (68,13 ml, 0,6 mol).A mistura de reação foi resfriada a OqC e 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno(20,75 ml, 0,2 mol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi em se-guida deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite sobnitrogênio. A mistura de reação foi resfriada novamente a OgC e ácido clorí-drico (5 M, 200 ml) foi adicionado em gotas, assegurando que a temperaturada solução permanecesse abaixo de 109C. A mistura de reação foi em se-guida agitada sob nitrogênio durante 48 horas. À mistura de reação foi adi-cionado éter de dietila (100 ml) e água (200 ml) para produzir duas fases. Acamada aquosa foi separada e extraída com éter de dietila (100 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), secadas (Mg-SO4) e concentradas a vácuo. Ao resíduo foi adicionado cicloexano (50 ml),resultando na formação precipitada. O precipitado foi isolado decantando asolução, lavado com cicloexano, e secado a vácuo para produzir a prepara-ção 59 (2,62 g, 0,02 mol) como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO): 5,50 - 5,57 (1H), 5,80 - 5,88 (1H), 6,22 - 6,36 (2H)
Preparação 60
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma mistura de preparação 82 (223 mg, 0,5 mmol) e Prepara-ção 59 (212 mg, 1,0 mmol) foi adicionado, sob nitrogênio, uma solução dedesgaseificada de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2 mol%, 23 mg) em tolu-eno (10 ml) e metanol (2 ml). A esta mistura foi adicionado solução de car-bonato de sódio aquosa (1 M, 2 ml) e a mistura de reação bifásica foi aque-cida sob nitrogênio, a 85ÕC, durante 22 horas. A mistura de reação foi resfri-ada, diluída com éter de dietila e a camada orgânica foi separada. Esta foiem seguida lavada com água (2x5 ml), secada (MgSO4) e concentrada sobum fluxo de nitrogênio. O resíduo foi purificado empregando um cartuchoIsolute® (sílica, 10 g) com eluição gradiente, cicloexano: diclorometano [3:2a 1:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para pro-duzir a preparação 60 (138 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 415,1; massa esperada para C14H6CI2F6N4 + H é415,01H-RMN (CDCI3): 3,90 - 3,98 (2Η), 5,96 - 5,99 (1 Η), 6,25 - 6,28 (1Η), 7,80 -7,82 (2Η)
Preparação 61
tributil(1 -fluorovinil)estanano
A uma solução de preparação 83 (4,7 g, 19,4 mmols) em N,N-dimetilformamida seco (50 ml), sob nitrogênio, foi adicionadobis(tributilestanho)óxido (6 ml, 11,7 mmols) e fluoreto de césio (500 mg, 1,94mmol). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraídacom uma mistura de hexano e éter de dietila (3:1, 150 ml). Os extratos foramlavados com água (2 χ 50 ml) e solução de salmoura saturada (50 ml), seca-da (MgSC>4) e concentrada a vácuo para produzir a preparação 61 (5,1 g)como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3): 0,85 - 0,89 (9H), 0,91 - 1,06 (6H), 1,27 - 1,35 (7H), 1,40 -1,63(6H), 4,41 -4,64 (1H), 5,14-5,43(1 H)
Preparadas similarmente a preparação 31 foram:
Preparação 62
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-iodo-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 82 (0,5 g, 1,12mmol) para produzir o composto do título como um sólido cristalino amarelo.MS (ES): M/Z [MH+3 502,1; massa esperada para C14H9CI2F3IN5 + H é501,9
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,82 (3H), 3,03 - 3,08 (3H), 7,67 - 7,71 (2H), 8,23 -8,27 (1H)
Preparação 63
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 30 (3,1 g, 9,7mmols) para produzir o composto do título (3,5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 374,0; massa esperada para C14H11CI2F2N50 + H é 374,0
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,80 (3H), 2,99 - 3,03 (3H), 6,14 - 6,17 (1H), 6,35 -6,72 (1H), 7,11 - 7,15 (1H), 7,21 - 7,24 (1H), 7,70 - 7,73 (1H)Preparação 64
(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{[(1 £)-(dimetilamino)metileno]amino}-1 H-pirazol-4-il)(iodo)zinco
A uma solução de preparação 62 (5,02 g, 10,0 mmols) em tetrai-drofurano (24 ml), sob nitrogênio, foi adicionado zinco Rieke® (1,31 g, 20,0mmols) como um suspensão em tetraidrofurano (26 ml). A mistura de reaçãofoi em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. O metal dezinco excessivo foi deixado assentar e a solução contendo a preparação 64(0,2 mol por litro) foi diretamente empregada na próxima fase.
Preparação 65
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de zinco Rieke® (5% em tetraidrof urano, 7,8 g,157 ml, 120,0 mmols) em tetraidrof urano (43 ml), sob nitrogênio, foi adicio-nado 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (14,0 g, 80,0 mmols). A mistura dereação foi agitada durante a noite e a solução de preparação 65 empregadasem purificação adicional.
Preparada similarmente a preparação 31 foi:Preparação 66
N'-{3-ciano-1-[2,6-diflúor-4-(trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 84 (2,2 g, 5,3mmols) para produzir o composto do título (2,3 g).
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,82 (3H), 3,03 - 3,06 (3H), 7,27 - 7,33 (2H), 8,22 -8,25 (1H)
Preparadas similarmente a preparação 39 foram:
Preparação 67
N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(difluoroacetil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 58 (2,50g, 4,47 mmols) isopropilmagnésio (1,72 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 511,8; massa esperada para C15H10CI2F7N50S + H é512,0
1H-RMN (CDCI3): 2,81 - 2,83 (3H), 3,09 - 3,13 (3H), 6,41 - 6,69 (1H), 7,82 -7,85 (2Η), 8,51 -8,54(1 Η)
Preparação 68
N'-{4-[cloro(flúor)acetil]-3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação62 (1,0 g, 1,99 mmol) isopropilmagnésio (800 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470,0; massa esperada para C16H10CI3F4N50 + H é470,0
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,84 (3H), 3,07 - 3,12 (3H), 7,20 - 7,24 (1H), 7,67 -7,71 (2H), 8,45-8,48(1 H)
Preparação 69
5-amino-1 -(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-pirazol-3-carbonitrila podeser preparado de acordo com EP 500209.
Preparação 70
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrila
Nitrito de sódio (224 mg, 3,25 mmols) foi adicionado cuidadosa-mente ao ácido sulfúrico (1 ml concentrado), assegurando que a temperaturanão se eleve acima de 30-C. Após agitação a 15-C durante 1 hora, ácidoacético (2 ml) foi adicionado, seguido pela preparação 36 (850 mg, 3,24mmols) em ácido acético (3 ml). A mistura de reação foi em seguida aqueci-da a 50-C durante 1 hora e resfriada à temperatura ambiente. A uma solu-ção de preparação 24 (500 mg, 3,29 mmols) em ácido acético (5 ml) foi adi-cionado água gelada (5 ml), seguido pela solução do sal de diazônio, adicio-nada em gotas a 0-C. Após adição completa, hidróxido de amônio (6 ml) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durantea noite.
A mistura de reação foi filtrada através de Arbocel® e o filtradofoi concentrado a vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água ea fase orgânica foi separada, secada (NagSO4) e concentrada a vácuo paraproduzir a preparação 70 (1,0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 353,0; massa esperada para C11H5CI2F3N4S + H é353,0
1H-RMN (CDCI3): 6,01 - 6,03 (1H), 7,75 - 7,78 (2H)Preparação 71
N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-(trifluoroacetil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 87 (6,0 g, 15,3 mmols) em piridina(75 ml) foi adicionado anidrido trifluoroacético em gotas (4,32 ml, 6,4 g, 30,6mmols). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambien-te, sob nitrogênio, durante a noite. A mistura de reação foi concentrada avácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica),eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concen-tradas para produzir uma mistura de produto protegida e desprotegida. Aoresíduo foi adicionado diclorometano, seguido por dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente duran-te a noite e em seguida concentrada a vácuo para produzir a preparação 71(6,7 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 488,0; massa esperada para C16H9CI2F6N502 + H é488,0
1H-RMN (CDCI3): 2,80 - 2,84 (3H), 3,09 - 3,13 (3H), 7,30 - 7,33 (2H), 8,30 -8,34 (1H)
Preparada similarmente a preparação 39 foi:
Preparação 72
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-(difluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 89(6,20 g, 12,0 mmols) isopropilmagnésio (4,4 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 470,0; massa esperada para C16H10CI2F5N502 + H é 470,0
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,83 (3H), 3,08 - 3,12 (3H), 6,41 - 6,69 (1H), 7,30 -7,33 (2H), 8,46-8,49(1 H)
Preparação 73
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(fluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A preparação 91 (550 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (10 ml)foi adicionado Dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (190 mg, 1,59 mmol) ea mistura de reação foi agitada a 35-C durante 1 hora. A mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo e o resíduo foi passado através de um tampão desílica, eluindo com diclorometano. O filtrado foi concentrado a vácuo paraproduzir a preparação 73 (370 mg).
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,79 (3H), 3,08 - 3,11 (3H), 5,43 - 5,46 (1H), 5,55 -5,57 (1H), 7,67 - 7,70 (2H), 8,63 - 8,66 (1H)
Preparação 74
N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 62 (1,0 g, 2,0 mmols) em tetrai-drofurano (15 ml), a -30-C e sob nitrogênio, foi adicionado cloreto de isopro-pilmagnésio em gotas (2M em tetraidrofurano, 1,2 ml, 2,4 mmols). Após agi-tação durante 1 hora, acetona (5 ml) foi adicionada por meio de seringa e amistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. À mistura dereação foi adicionado água (7 ml) e carbonato de sódio sólido (aproximada-mente 20 g). A mistura foi agitada durante 15 minutos, filtrada e o resíduo foilavado com diclorometano. A fase orgânica foi em seguida separada, secadae concentrada a vácuo. O resíduo foi passado através de um tampão de síli-ca, eluindo com diclorometano, seguido por éter de dietila. O filtrado foi con-centrado a vácuo para produzir o composto do título (280 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 434,0; massa esperada para C17H16CI2F3N50 + H é434,1
1H-RMN (CDCI3): 1,65 - 1,69 (6H), 2,79 - 2,82 (3H), 2,85 - 2,88 (3H), 3,36 -3,41 (1H), 7,40 - 7,42 (1H), 7,65 - 7,69 (2H)
Preparação 75
N'-[3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A uma solução de preparação 92 (8,50 g, 20,8 mmols) em piridi-na anidrosa (100 ml) foi adicionado anidrido trifluoroacético em gotas (8,75g, 41,6 mmols). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e oresíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica) com elui-ção gradiente, tolueno: diclorometano [1:0 a 1:1]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir a preparação 75 (7,1 g).MS (ES): M/Z [MH+] 504,0; massa esperada para C16H9CI2F6N50S + H é 504.0
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3H), 3,09 - 3,12 (3H), 7,70 - 7,73 (2H), 8,34 -8,37 (1H)
Preparada similarmente a preparação 31 foi:
Preparação 76
N'-[1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-(trifluoroacetil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 93(5,98 g, 15,6 mmols) para produzir o composto do título (6,3 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 439,0; massa esperada para C15H9CIF6N60 + H é 439.1
1H-RMN (CDCI3): 2,83 - 2,86 (3H), 3,11 - 3,14 (3H), 8,13 - 8,15 (1H), 8,33 -8,35 (1H), 8,76-8,79(1 H)
Preparada similarmente a preparação 39 foi:
Preparação 77
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 94(0,50 g, 1,0 mmol) para produzir o composto do título (425 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470,0; massa esperada para C16H10CI2F5N502 + H é470,0
Preparada similarmente a preparação 48 foi:
Preparação 78
N'-{4-{1 -[cloro(diflúor)metil]vinil}-3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da prepara-ção 96 (1,20 g, 2,5 mmols) para produzir o composto do título (1,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 485,9; massa esperada para C17H11CI3F5N5 + H é486,0
1H-RMN (CDCI3): 2,72 - 2,75 (3H), 2,93 - 2,95 (3H), 5,76 - 5,78 (1H), 6,18 -6,20 (1H), 7,66 - 7,68 (2H), 7,74 - 7,77 (1H)Preparação 79
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-iodo-1H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 95 (40,0 g, 106 mmols) em aceto-nitrila (400 ml) foi adicionado N-iodossuccinimida (26,4 g, 117 mmols) e amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mis-tura de reação foi diluída com acetato de etila (1 I) e lavada com solução detiossulfato de sódio aquosa (10%, 3 χ 500 ml) e salmoura (500 ml). A faseorgânica foi secada (MgSO^ e concentrada a vácuo para produzir a prepa-ração 79 (53 g) como um sólido marrom.
1H-RMN (CDCI3): 3,87 - 3,94 (2H), 7,88 - 7,90 (2H)
Preparação 80
5-amino-4-(2-bromo-acetil)-1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila pode ser preparada de acordo com US 6069157 ou EP846686
Preparada similarmente a preparação 79 foi:
Preparação 81
5-amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometóxi-fenil)-4-iodo-1H-pirazol-3-carbonitrila;a partir do composto da preparação 88 (5,0 g, 14,8 mmols) para produzir ocomposto do título (6,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 462,8; massa esperada para C11H4CI2F3IN40 + H é462,9
Preparação 82
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-iodo-1 H-pirazol-3-carbonitrilapode ser preparada de acordo com US6069157, EP933363, W09828278.
Preparação 83
(1 -fluorovinil)(metil)difenilsilano
A uma solução de fio de lítio (2,08 g, 300 mmols) em tetraidrofu-rano seco (150 ml) foi adicionado cloreto de metildifenilsilila (15,8 ml, 75mmols) e uma quantidade catalítica de iodo. A mistura de reação foi sonica-da durante 40 minutos e em seguida agitada à temperatura ambiente duran-te a noite. A mistura de reação foi resfriada a -78-C e 1,1 -difluoroetileno (a-proximadamente 225 mmols) foi passado através de uma mistura durante 30minutos. A mistura foi agitada a -78-C durante 2 horas e em seguida aqueci-da à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinguida com soluçãode cloreto de amônio saturada e extraída com cicloexano (x 2). Os extratoscombinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO^ e concentradosa vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica,1 kg) eluindo com hexano, seguido por cicloexano. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir a preparação 83 (7 g) comoum óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3): 0,76 - 0,81 (3H), 4,82 - 5,01 (1H), 5,48 - 5,60 (1H), 7,39 -7,51 (6H), 7,61 - 7,71 (4H)
Preparada similarmente a preparação 79 foi:
Preparação 84
5-amino-1 -(2,6-diflúor-4-trifluorometil-fenil)-4-iodo-1 H-pirazol-3-carbonitrila; apartir do composto da preparação 90 (2,00 g, 6,9 mmols) para produzir ocomposto do título (2,2 g).
1H-RMN (CDCI3): 3,89 - 4,04 (2H), 7,39 - 7,45 (2H)
Preparação 85
Cloreto de diflúor-acetila
Ao ácido difluoroacético (6,0 g, 3,93 ml, 62,5 mmols) a -10-C, foiadicionado pentacloreto fosforoso (14,3 g, 68,8 mmols). A mistura de reaçãofoi agitada a O2C durante 10 minutos e em seguida aquecida a 809C.
A mistura de reação foi destilada e a fração de produto coletadaa -78eC para produzir a preparação 85 (30 g) [ponto de ebulição 25 - 309C].1H-RMN (CDCI3): 5,76 - 6,07 (1H)
Preparação 86
Cloreto de clorofluoroacetila
Ao pentacloreto de fósforo (10,2 g, 49,1 mmols) foi adicionadoácido clorofluoroacético em gotas (5,0 g, 44,6 mmols) a 0eC.
A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambientee destilada a pressão ambiente (x 2) para produzir a preparação 86 (5,0 g,ponto de ebulição 659C).
1H-RMN (CDCI3): 6,29 - 6,44 (1H)Preparada similarmente a preparação 31 foi:Preparação 87
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 88 (7,0 g, 20,8mmols) para produzir o composto do título (6,2 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 392,0; massa esperada para C14H10CI2F3N50 + H é392,0
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,82 (3H), 3,00 - 3,04 (3H), 6,15 - 6,17 (1H), 7,27 -7,31 (2H), 7,70-7,75(1 H)
Preparação 88
5-amino-1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometóxi-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila
Ao ácido sulfúrico (18M, 54 ml) foi adicionado nitrito de sódio(13,9 g, 201,2 mmols) e a solução foi agitada a 159C durante 1 hora. À solu-ção foi adicionada ácido acético (200 ml), seguido por 2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)anilina (45,0 g, 182,9 mmols) em ácido acético (90 ml), asse-gurando que a temperatura da solução não se eleve acima de 20eC. Depoisque adição foi concluída, a mistura foi aquecida a 50-C durante 1 hora, res-friada à temperatura ambiente e adicionada em gotas a uma solução de pre-paração 46 (27,8 g, 182,9 mmols) em ácido acético (115 ml) e água gelada(145 ml). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambien-te durante a noite. À mistura de reação foi adicionado diclorometano (500 ml)e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As duas fases foram separadas ea fase orgânica foi lavada com água (200 ml) e amônia (0,88, 400 ml) foi a -dicionada em gotas, mantendo a temperatura da mistura abaixo de 109C.Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e a fase or-gânica foi separada e concentrada a vácuo.
O resíduo foi recristalizado de tolueno/pentano [2:1] para produ-zir a preparação 88 (22,4 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 337,0; massa esperada para C11H5CI2F3N40 + H é337,0
1H-RMN (CDCI3): 3,66 - 3,82 (2H), 5,99 - 6,01 (1H), 7,35 - 7,38 (2H)Preparada similarmente a preparação 31 foi:Preparação 89
N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 81 (6,8 g, 14,7mmols) para produzir o composto do título (6,2 g).
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,79 (3H), 3,01 - 3,04 (3H), 7,27 - 7,30 (2H), 8,17 -8,20 (1H)
Preparação 90
5-amino-1-(2,6-diflúor-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrila
Uma solução de preparação 56 (400 mg, 1,19 mmol) em oxiclo-reto de fósforo (20 ml) foi aquecido ao refluxo durante 1 hora. A mistura dereação foi extinguida por adição a água e a mistura subseqüente foi extraídacom diclorometano. Os extratos combinados foram em seguida secados(MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna (sílica), eluindo com diclorometano. As frações apropria-das foram combinadas e concentradas para produzir a preparação 90 (250 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 289,0; massa esperada para C11H5F5N4 + H é 289,11H-RMN (CDCI3): 3,76 - 3,87 (2H), 6,02 - 6,04 (1H), 7,37 - 7,43 (2H)
Preparação 91
5-amino-1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(2-flúor-acetil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 80 (800 mg, 1,80 mmol) em tolue-no (20 ml) foi adicionado 18-coroa-6 (85,6 mg, 3,24 pmol) e fluoreto de po-tássio (anidroso, 210 mg, 3,60 mmols) em tolueno (20 ml). A mistura de rea-ção foi em seguida aquecida a 90QC durante 2 dias.
A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi pas-sado através de um tampão de sílica, eluindo com éter de dietila. O filtradofoi concentrado a vácuo para produzir a preparação 91 (500 mg).MS (ES): M/Z [MH+] 380,9; massa esperada para C13H6CI2F4N40 + H é 381,0
1H-RMN (CDCI3): 5,38 - 5,40 (1H), 5,50 - 5,52 (1H), 5,84 - 5,90 (2H), 7,79 -7,81 (2H)Smilarmente preparado para a preparação 31 foi:Preparação 92
N'-(3-ciano-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1 H-pirazol-5-il)-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 70 (1,0 g, 2,93mmols) para produzir o composto do título (720 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 408,0; massa esperada para C14H10CI2F3N5S + H é408,0
1H-RMN (CDCI3): 2,80 - 2,84 (3H), 3,01 - 3,06 (3H), 6,18 - 6,22 (1H), 7,68 -7,70 (2H), 7,71 -7,73(1 H)
Preparação 93
5-amino-1 -(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-4-(2,2,2-triflúor-acetil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de preparação 69 (4,50 g, 15,6 mmols) em piridi-na (45 ml), a 0-C, foi adicionado anidrido trifluoroacético em gotas (8,8 ml,62,6 mmols). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura am-biente durante 3 horas.
A mistura de reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foiadicionado tetraidrofurano (20 ml) e ácido clorídrico (10%, 20 ml). A misturade reação foi em seguida aquecida ao refluxo durante 1,5 horas.
À mistura de reação foi adicionado acetato de etila e as duascamadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato deetila (3 χ 30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácidoclorídrico (10%, 2 χ 30 ml) e solução de carbonato de hidrogênio de sódioaquosa (3 χ 30 ml), secadas (MgSO^ e concentradas a vácuo para produzira preparação 93 (6,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 383,9; massa esperada para C12H4CIF6N50 + H é384,0
1H-RMN (CDCI3): 7,54 - 7,64 (2H), 8,24 - 8,27 (1H), 8,67 - 8,69 (1H)
Preparada similarmente a preparação 79 foi:
Preparação 94
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação 63 (2,44 g, 6,5mmols) para produzir o composto do título (3,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 500,0; massa esperada para C14H10CI2F2IN50 + H é499,9
Preparação 95
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila podeser preparada de acordo com WO 9306089, EP605469.
Preparada similarmente a preparação 39 foi:
Preparação 96
N'-{4-[cloro(diflúor)acetil]-3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir do composto da preparação62 (5,0 g, 10,0 mmols) para produzir o composto do título (2,9 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 487,9; massa esperada para C16H9CI3F5N50 + H é488,0
1H-RMN (CDCI3): 2,80 - 2,83 (3H), 3,09 - 3,13 (3H), 7,68 - 7,71 (2H), 8,28 -8,31 (1H)
Preparação 97
4-Trifluorometiltio-anilina pode ser preparado de acordo com EP546391 A2
Preparação 98
5-amino-1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(1 -Hidróxi-2,2,2-triflúor-1 -trifluorometil-etil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol, videEP295117, (15 g, 46 mmols, 1 eq) foi solubilizado em sesquiidrato de hexa-fluoroacetona e a mistura de reação foi aquecida a 100°C. Depois de 2 ho-ras, Uma LC-MS indicou conclusão (único pico [487]). Depois de resfriar àtemperatura ambiente, acetato de etila (500 ml) foi adicionado, e a totalidadebrutoa foi lavada com água (50 ml) em seguida salmoura (2 χ 50 ml), emseguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vá-cuo, produzindo o composto do título como um sólido marrom, contendo tra-ços de solvente (22 g), que é empregado como na etapa seguinte.
Preparação 99
N'-[4-(1-Hidróxi-2,2,2-triflúor-1-trifluorometil-etil)-5-ciano-2-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidina
O composto da preparação 99 (22 g brutos do acima citado, es-timativa 46 mmols, 1 eq) é suspenso em diclorometano (DCM) sob nitrogê-nio. Dimetilformamida de dimetoxiacetal (99+, 7 g, 8 ml, 56 mmols, 1,2 eq) éem seguida adicionado lentamente à mistura de reação (durante 1 minuto).A mistura de reação é aquecida a 40 0C e é deixada agitar durante uma ho-ra. A mistura brutoa é em seguida concentrada sob vácuo e diluída com éter(600 ml), em seguida lavada com água (2 χ 50 ml) e secada sobre MgSÜ4em pó, filtrada e concentrada sob vácuo, conduzindo ao composto do títulocomo sólido marrom (20,5 g).
Preparação 100
N'-[4-(1 -Cloro-2,2,2-triflúor-1 -trifluorometil-etil)-5-ciano-2-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidina
O composto da preparação 99 (20,5 g, 37 mmols, 1 eq) foi solu-bilizado em acetonitrila anidrosa e cloreto de tionila foi adicionado lentamen-te por meio de seringa (44 g, 27 ml, 370 mmols, 10 eq). A mistura de reaçãofoi aquecida a 85°C durante duas horas, ao término 200 ml de cilcoexanoforam em seguida adicionados à mistura resfriada e o pó amarelo claro foifiltrado (9 g). O produto bruto restante foi em seguida adsorvido em sílica,secado e eluído em uma almofada de sílica com DCM. As frações desejadasforam combinadas e concentradas para produzir um óleo amarelo claro quesolidificou em repouso (11 g) para produzir uma produção combinada docomposto do título de 20 g.
LCMS [561]
Preparação 101
N'-[5-Ciano-2-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(2,2-diflúor-1-trifluorometil-vinil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidina
O composto da preparação 100 (20 g, 35 mmols) foi dissolvidoem 500 ml THF anidroso e 150 ml de uma suspensão a 5 g/100 ml de Zincode Rieke (7,5 g, 110 mmols, 3 eq) foram adicionados. Depois de 3 horas,LCMS indicou conversão quantitativa para o composto de perfluoroisoprope-nila (único pico [506]). A mistura brutoa foi filtrada através de uma almofadade celita e em seguida adsorvida em sílica. A almofada de sílica foi em se-guida eluída com tolueno produzindo o composto do título como um sólidobranco (16 g)
Preparação 102
N'-[5-Ciano-2-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(2,2-diflúor-1-trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidína
Diazometano é gerado empregando o kit de diazald de Aldrich(procedimento AL-180) em 15 gramas de diazald. O solução preparada re-centemente de diazometano é misturada com o composto da preparação101 (16 g, 31 mmols, solubilizada em THF anidroso) e a solução amarelaresultante é deixada repousar durante 2 horas à temperatura ambiente. UmaLC-MS indicou conversão completa (91% do composto do título [520], 5% deum subproduto assumido como sendo a pirazolina correspondente [548], e4% de um subproduto desconhecido). Após concentração sob vácuo, o sóli-do amarelo resultante (17 g) foi empregado sem purificação adicional na e-tapa seguinte.

Claims (13)

1. Produto de combinação, caracterizado pelo fato de quecompreende um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 96</formula> em que:R1 é CF3, OCF2H, OCF3, -SCF3, -SOCF3, -SO2CF3, ou SF5;R2 é H, flúor, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 átomos dehalogênio independentemente selecionados de cloro e flúor;R3, R4, R5, e R6 independentemente representam H, C1-4 alquilaopcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio independentementeselecionados de cloro e flúor, ou um cloro ou flúor;R7 é Cl ou flúor;X é CR8 ou N em que R8 é Cl ou flúor; eR9 é NRaRb;Ra é selecionado de hidrogênio, C-ι-β alquila, C2-6 alquenila, C3.e cicloalquila,C(0)0Ci-6 alquila e C-ι-β alcanoíla, em que cada um dos grupos acimareferidos pode incluir um ou mais substituintes opcionais em quequimicamente possível independentemente selecionados de halo, het, fenila,hidróxi, -C(O)OH, -C(O)O C1-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8cicloalquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, amino, Ci-6 alquilamino e C-i-6dialquilamino;Rb é selecionado de hidrogênio, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, Ci-6 alcanoíla eC(0)0Ci-6 alquila, em que cada um dos grupos acima referidos pode incluirum ou mais substituintes opcionais em que quimicamente possívelindependentemente selecionados de halo, fenila, hidróxi, -COOH, -C(O)OC1-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-S cicloalquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6haloalcóxi, amino, Ci-β alquilamino e Ci-6 dialquilamino;ou Ra e Rb juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados podemformar um anel heterocíclico de três a sete membros contendo um ou maisátomos de Ν, O ou S adicionais e em que o referido anel heterocíclico podetransportar um ou mais substituintes opcionais selecionados de oxo, halo,het, fenila, hidróxi, -COOH, -C(O)O Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila,C3-8 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino e C1-6dialquilamino; ehet representa um grupo heterocíclico de quatro a sete membros, que éaromático ou não aromático e que contém um ou mais heteroátomosselecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre e misturas dos mesmos, e emque o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído, em que avalência permite, com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano,nitro, C-i-6 alquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, 0C(0)Ci-6 alquila, C(0)C-i-6alquila, C(0)0Ci-6 alquila e NRcRd, em que Rc e Rd são independentementeselecionados de hidrogênio, Ç1-6 alquila e C2-6 alquenila, em que cada umdos grupos acima referidos pode incluir um ou mais substituintes opcionaisem que quimicamente possível independentemente selecionados de halo,fenila, hidróxi, -COOH, C(0)0Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, Ci-β alquilamino e C1-6dialquilamino;ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos;com a condição que pelo menos um dentre R2, R3, R41 R5, ou R6 seja flúor,com um ou mais outros agentes terapêuticos.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que R1 é CF3 ou SF5.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de que R2 é F, CF3 ou CHF2.
4. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R3 e R4 igualmente representam flúor eR5 e R6 representam hidrogênio.
5. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que R2 é CF3, R3 e R4 igualmenterepresentam flúor e R5 e R6 representam hidrogênio.
6. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que X é CR8 e R7 e R8 ambos são cloro.
7. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que R9 é selecionado de NH2, Ci-6alcoxicarbonilamino, com substituição opcional no grupo alquila por um oumais grupos flúor, Ci-6 dialquilamino e het, Ci-β alquilamino, com substituiçãoopcional no grupo alquila por um ou mais grupos flúor, C3-8 cicloalquila, fenilae het.
8. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que R9 é NH2.
9. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado de:- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-4-(2,2-dicloro-1 -fluorociclopropil)-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-diflúor-4-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-4-{1-[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-l-^.e-dicloro^-ítrifluorometiOfenilJ^-fl-ídifluorometiO^^.S.S-tetrafluorociclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-- 5-(metilamino)-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)^^tetrafluorociclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,^difluorociclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(fluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fe^^- 1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1-(trifluoromciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;- 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de etila;- 1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopròpin- 5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etila;- 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetila;- 5-amino-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;- 1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-- 5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(difluorometóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;- 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;- 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de isopropila;- 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4-ilmetila;- 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetila;- 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2-ilmetila;- 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 1 H-imidazol-5-ilmetila;- 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletila; e- 5-amino-4-{1-[cloro(diflúor)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
10. Combinação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,e um ou mais outros agentes antiparasitários.
11. Combinação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentesantiparasitários são selecionados de ivermectina, avermectina, abamectina,emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxidectina,nemadectina, albendazol, cambendazol, fembendazol, flubendazol,mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, tetramisol, levamisol,pamoato de pirantel, oxantel, morantel, triclabendazol, praziquantel,epsiprantel, fipronila, lufenurona, ecdisona, tebufenozida e imidacloprida.
12. Uso de um composto de fórmula (I), como definido nareivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que é na produção de um medicamento, emcombinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais comodefinidos na reivindicação 1, 10 ou 11, para o tratamento de infecçõesparasitárias.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais agentesterapêuticos adicionais como definidos na reivindicação 1, 10 ou 11 e umexcipiente farmaceuticamente adequado.
BRPI0613709-1A 2005-06-15 2006-06-06 produto de combinação de arilpirazóis substituìdos, uso dos mesmos como agentes parasiticidas e composição farmacêutica BRPI0613709A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/153,103 2005-06-15
US11/153,103 US7514464B2 (en) 2003-12-18 2005-06-15 Substituted arylpyrazoles
PCT/IB2006/001579 WO2006134466A1 (en) 2005-06-15 2006-06-06 Substituted arylpyrazoles as parasiticidal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0613709A2 true BRPI0613709A2 (pt) 2011-02-01

Family

ID=36925247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0613709-1A BRPI0613709A2 (pt) 2005-06-15 2006-06-06 produto de combinação de arilpirazóis substituìdos, uso dos mesmos como agentes parasiticidas e composição farmacêutica

Country Status (16)

Country Link
US (4) US7514464B2 (pt)
EP (1) EP1901608A1 (pt)
JP (1) JP2007008930A (pt)
KR (1) KR20080016646A (pt)
CN (1) CN101203134A (pt)
AR (1) AR057071A1 (pt)
AU (1) AU2006257645B2 (pt)
BR (1) BRPI0613709A2 (pt)
CA (1) CA2612286C (pt)
IL (1) IL187556A0 (pt)
MX (1) MX2007015115A (pt)
NO (1) NO20076109L (pt)
RU (1) RU2381218C2 (pt)
TW (1) TW200716600A (pt)
WO (1) WO2006134466A1 (pt)
ZA (1) ZA200710133B (pt)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
DE102004053964A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Mittel gegen Demodikose
GB0501220D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Norbrook Lab Ltd Anthelmintic composition
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
CN101228134A (zh) * 2005-06-15 2008-07-23 辉瑞有限公司 用作杀寄生虫剂的取代芳基吡唑
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
CN101600687B (zh) * 2007-02-09 2012-10-31 辉瑞股份有限公司 抗寄生物剂
KR20110098012A (ko) 2007-02-09 2011-08-31 화이자 리미티드 구충제
KR20100094482A (ko) * 2007-11-28 2010-08-26 니혼노야쿠가부시키가이샤 농업용 및 원예용 살충제 조성물
US7986196B2 (en) 2008-07-07 2011-07-26 Bae Systems Information And Electronic Systems Integration Inc. Method and apparatus for digital synthesis of long multi-cycle microwave pulses
GB0905365D0 (en) 2009-03-27 2009-05-13 Norbrook Lab Ltd A topical parasiticide composition
EP2266973A1 (de) 2009-05-29 2010-12-29 Bayer CropScience AG Pyrazinylpyrazole
EP2499130A1 (de) 2009-11-11 2012-09-19 Bayer CropScience AG Neue diazinyl-pyrazolylverbindungen
CN101919857B (zh) * 2010-05-05 2012-05-30 四川宝盛康药业有限公司 一种复方阿苯达唑咀嚼片及其应用和制备方法
CN101919856B (zh) * 2010-05-05 2012-02-29 四川宝盛康药业有限公司 一种包含阿苯达唑的颗粒剂及其应用和制备方法
CN102453043A (zh) * 2010-10-28 2012-05-16 桂林南药股份有限公司 右旋四咪唑碱的消旋方法
CN103619171B (zh) 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
PH12013500886A1 (en) 2010-11-03 2019-07-03 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
AU2012247128B2 (en) * 2011-04-25 2016-07-07 Gharda Medical and Advanced Technologies Foundation A process for preparation of dicyanocarboxylate derivatives
EP2725899B1 (de) 2011-06-30 2016-09-28 Hansen-AB GmbH Mittel zur bekämpfung von parasiten an tieren
JP6027128B2 (ja) 2011-10-26 2016-11-16 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除組成物およびそれに関連した方法
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN104822266B (zh) 2012-04-27 2017-12-05 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
MX363173B (es) * 2012-12-12 2019-03-12 Zoetis Services Llc Composiciones inyectables de fenilpirazol.
BR102013021210B1 (pt) 2013-01-25 2015-12-01 Fundação Universidade Fed De São Carlos processo de obtenção de nanopartículas biopoliméricas contendo óleo e extratos de azadirachta indica a. juss (neem), nanopartículas biopoliméricas e micropartículas em pó
JP2016536295A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
US9174962B2 (en) 2013-10-17 2015-11-03 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058028A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058024A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058022A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
TW201519786A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及相關方法（一）
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
US9282740B2 (en) 2013-10-22 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074633A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
MX2016005317A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
KR20160074640A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
RU2016119560A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
JP2016538266A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
MX2016005304A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
AU2014340437B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074635A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
MX385974B (es) 2013-10-22 2025-03-18 Corteva Agriscience Llc Composiciones pesticidas y métodos relacionados.
JP2017523168A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
BR112017000565A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-07 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3183238A4 (en) 2014-08-19 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017004613A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-05 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CN105640891B (zh) * 2016-01-27 2018-09-28 成都乾坤动物药业有限公司 一种阿苯达唑干乳剂及其制备方法和用途
WO2018125815A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
KR102109148B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 N-아릴피라졸 화합물 및 이의 제조방법
EP4208157A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Elanco Us Inc. Palatable formulations
CN114213329B (zh) * 2021-12-29 2023-08-22 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种芳基吡唑类化合物的制备方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713769D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
EP0273862B1 (de) 1986-12-05 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-wässrige Pour-on-Flüssigformulierung
DE3706993A1 (de) 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
US6495357B1 (en) 1995-07-14 2002-12-17 Novozyme A/S Lipolytic enzymes
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
AU6655196A (en) 1995-08-11 1997-03-12 Novo Nordisk A/S Novel lipolytic enzymes
JPH0987111A (ja) 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
DE69627281T2 (de) 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience S.A., Lyon Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5858387A (en) 1996-03-29 1999-01-12 Rhone Merieu N-phenylpyrazole-based antiparasitic external device for cattle, in particular ear-rings
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
GR1002899B (el) 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
GR970100096A (el) 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
IE970215A1 (en) 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
JP2002220376A (ja) * 2000-07-25 2002-08-09 Sankyo Co Ltd ５−（ｍ−シアノベンジルアミノ）ピラゾール誘導体
WO2003027099A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal anthranilamides
BRPI0308189B1 (pt) * 2002-03-05 2015-12-29 Bayer Cropscience Sa derivados de alquilaminopirazol 5-substituídos como pesticidas
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
CN101228134A (zh) * 2005-06-15 2008-07-23 辉瑞有限公司 用作杀寄生虫剂的取代芳基吡唑
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
TW200716600A (en) 2007-05-01
US20090312371A1 (en) 2009-12-17
KR20080016646A (ko) 2008-02-21
US7902232B2 (en) 2011-03-08
US20060014802A1 (en) 2006-01-19
AR057071A1 (es) 2007-11-14
CA2612286A1 (en) 2006-12-21
RU2007146113A (ru) 2009-07-20
US8084486B2 (en) 2011-12-27
US20110196011A1 (en) 2011-08-11
IL187556A0 (en) 2008-03-20
MX2007015115A (es) 2008-04-10
NO20076109L (no) 2007-12-28
AU2006257645A1 (en) 2006-12-21
EP1901608A1 (en) 2008-03-26
US7514464B2 (en) 2009-04-07
JP2007008930A (ja) 2007-01-18
ZA200710133B (en) 2009-03-25
CA2612286C (en) 2011-04-26
RU2381218C2 (ru) 2010-02-10
US20090137524A1 (en) 2009-05-28
CN101203134A (zh) 2008-06-18
WO2006134466A1 (en) 2006-12-21
US7960426B2 (en) 2011-06-14
AU2006257645B2 (en) 2009-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0613709A2 (pt) produto de combinação de arilpirazóis substituìdos, uso dos mesmos como agentes parasiticidas e composição farmacêutica
KR100815637B1 (ko) 살충제로서 치환된 아릴피라졸
AU2007331173B2 (en) Substituted arylpyrazoles
KR20080016648A (ko) 기생충 방제용 치환된 아릴피라졸
WO2006134459A1 (en) Substituted arylpyrazoles
HK1113060A (en) Substituted arylpyrazoles as parasiticidal agents
HK1096824B (en) Substituted arylpyrazoles as parasiticidal agents

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUI DADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2214 DE 11/06/2013.