BRPI0613724A2

BRPI0613724A2 - uso de antagonistas de cininas

Info

Publication number: BRPI0613724A2
Application number: BRPI0613724-5A
Authority: BR
Inventors: Christoph Gibson; Gerd Hummel; Jochen Knolle; Ulrich Reineke; Thomas Tradler
Original assignee: Jerini Ag
Priority date: 2005-07-05
Filing date: 2006-07-04
Publication date: 2011-02-08
Also published as: TW200800249A; WO2007003411A2; IL188316A0; CN101212985A; CA2613627A1; ATE521365T1; JP2009500362A; UA96573C2; EP1901775A2; RU2008104134A; AR054820A1; AU2006265266A1; EP1741444A1; US20080221039A1; SG163564A1; KR20080025120A; EP1901775B1; ZA200711240B; WO2007003411A3

Abstract

USO DE ANTAGONISTAS DE CININAS. A presente invenção refere-se ao uso de um antagonista de re- ceptores de cininas para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de disfunção da bexiga, onde o receptor de cinina é selecio- nado no grupo que compreende os receptores B1 e B2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE ANTAGONISTAS DE CININAS".

A presente invenção refere-se a métodos para usar antagonistasde cininas para tratar e/ou aliviar os padrões de doenças associadas à dis-função da bexiga.

A disfunção da bexiga é causada por uma série de distúrbios, depreferência por distúrbios do trato urinário inferior. A disfunção da bexigaafeta a qualidade de vida de milhões de homens e mulheres. Nos EstadosUnidos, estima-se que 14,8 milhões de pacientes sofrem de incontinênciaurinária devido à disfunção da bexiga. A incidência de incontinência urináriaaumenta com a idade dos pacientes. Assim sendo, o estudo de aspectosmédicos, epidemiológicos, e sociais do envelhecimento (MESA) relatou cer-ca de 35% mulheres selecionadas aleatoriamente com > 60 anos de idadecomo incontinentes (Chaliha & Khullar, Urology, 63(3 Suplemento 1):51-7(março de 2004)).

A disfunção da bexiga pode se dever a vários distúrbios que es-tão descritos na seção que se segue, mas estão limitados a esses distúrbios.

A disfunção de bexiga pode ser causada por distúrbios neoplá-sicos, de preferência por hiperplasia prostática benigna. Em cerca de 45%dos homens ocorre instabilidade do detrusor BPH e causa freqüência, ur-gência e urinação durante a noite (Knutson et al., Neurourol Urodyn.20(3):237-47 (2001)). Freqüentemente, a glândula prostática fica maior àmedida que um homem envelhece. Esta condição é denominada hiperplasiaprostática benigna (BPH), ou hipertrofia prostática benigna. À medida que apróstata aumenta, a camada de tecido circundante faz com que ela pare deexpandir, fazendo com que a glândula comprima a uretra. A parede da bexi-ga fica mais espessa e irritável, e a bexiga começa a contrair, mesmo quan-do ela contém pequenas quantidades de urina, causando urinação mais fre-qüente. Eventualmente, a bexiga enfraquece e perde a capacidade de seesvaziar. A urina permanece na bexiga. Os sintomas irritantes e obstrutivosde BPH, baseados no estreitamento da uretra e esvaziamento parcial dabexiga, causam muitos dos problemas/sintomas associados à BPH, taiscomo urgência e freqüência urinária, noctúria e incontinência urinária, bemcomo menor força urinária e velocidade mais baixa do fluxo da urina. A ocor-rência de BPH aumenta com a expectativa de vida. Em 2000, aconteceram4,5 milhões de consultas médicas sobre BPH nos Estados Unidos ("NationalKidney And Urologic Diseases Information Clearinghouse", Publicação NIH-N2 04-3012, fevereiro de 2004).

A disfunção da bexiga pode se dever também à instabilidade dodetrusor. A instabilidade do detrusor caracteriza-se por contração espontâ-nea e desinibida do músculo detrusor durante o enchimento da bexiga, o quesignifica que a pressão dentro da bexiga sobe subitamente. Os sintomastípicos da instabilidade do detrusor são freqüência, noctúria, urgência, incon-tinência descontrolada, e enurese noturna. A razão da instabilidade do de-trusor pode ser neurogênica, atualmente não conhecida (hiperatividade idio-pática do detrusor), miogênica ou associada à obstrução da saída da bexiga(Bulmer & Abrams, Urol. Int. 72(1):1-12 (2004)). Uma lesão ou disfunção dosistema nervoso central, tal como um acidente vascular cerebral, doença deParkinson, esclerose múltipla e lesões do cordão espinhal, podem levar àdisfunção da bexiga associada com hiper-reflexia da bexiga (hiperatividadeneurogênica do detrusor, instabilidade neurogênica do detrusor Moore &Grav, Nurs. Res. 2004 53(Suplemtento 6):S36-41 (novembro-dezembro de2004)). O termo "hiperatividade idiopática do detrusor" é aqui utilizado quan-do o paciente não tem qualquer anormalidade neurológica manifesta quedistingue este fenômeno da hiperatividade neurogênica do detrusor (Bulmer& Abrams, Urol. Int. 72(1):1-12 (2004)). Freqüentemente, a explicação pos-sível para a instabilidade do detrusor nos pacientes é multifatorial e não umprocesso patológico subjacente.

Além disso, a disfunção da bexiga pode ser causada por obstru-ção da bexiga devido a uma lesão, cirurgia e anormalidades anatômicas,lesões neurológicas, desregulação hormonal, diabetes ou doenças metabóli-cas (Moore & Grav, Nurs. Res., 53(Suplemento 6):S36-41 (novembro-dezembro de 2004); Moghaddas et al., Menopause 12(3):318-24 (maio-junhode 2005)).Além das patologias referidas acima, são observadas tambémdisfunções da bexiga sem patologia comprovada, que são referidas tambémcomo distúrbios idiopáticos do trato urinário inferior (Abrams, P., Urology62(Suplemento 2):28-37 (novembro de 2003); discussão 40-2). Independen-temente das várias patologias, a ocorrência de muitas dessas causas au-menta com o envelhecimento (Yoshida et al., Urology 63(3 Suplemento1): 17-23 (março de 2004)).

Atualmente, a disfunção da bexiga é tratada por estimulaçãoelétrica, treinamento do plexo da bexiga ou pélvico, cirurgia, tal como esfinc-terotomia externa ou remoção da obstrução do detrusor, regulação dietética,e medicação. As medicações, especialmente no campo da bexiga hiperativa,que são comercializadas ou estão em desenvolvimento, são antagonistascolinérgicos, antagonistas ou agonistas adrenérgicos, agonistas de vaso-pressina, antagonistas de neurocininas, ativadores dos canais de cálcio, a-nalgésicos, doadores de NO, moduladores de Ca2+, espasmolíticos, modula-dores do músculo liso, de preferência toxina botulínica, inibidores da reab-sorção de 5HT, antagonistas de receptores purinérgicos, inibidores de PDE,e/ou moduladores de VR1. As medicações principais atuais são anticolinér-gicos. Entretanto, uma porcentagem significativa de pacientes não respondea estas medicações ou descrevem apenas alívio parcial dos sintomas. Porexemplo, 36% das mulheres com incontinência urinária, tratadas comYentreve® (Duloxetin, Eli Lilly and Boehringer Ingelheim) não respondem aotratamento.

Além disso, efeitos colaterais graves são relatados por muitospacientes. São amplamente relatados os efeitos colaterais dé boca seca,olhos secos, vagina seca, palpitações, sonolência, constipação, visão emba-çada, e retenção urinária ou maior volume residual pós-esvaziamento depoisde tratamento crônico. Um subgrupo dos anticolinérgicos, que tem um pa-drão reduzido de efeitos colaterais, consiste em compostos antimuscaríni-cos, alguns deles sendo específicos para os subtipos de receptores M2 e M3ou seletivos contra M2 e/ou M5. Entretanto, muitos dos efeitos colaterais, es-pecialmente boca seca, ainda são relatados por muitos pacientes.Tendo em vista estas limitações dos meios das técnicas anterio-res para o tratamento de disfunção da bexiga, há uma necessidade de seconseguir meios para o tratamento de disfunção da bexiga, que sejam alta-mente eficientes. Além disso, há uma necessidade de se obter meios de tra-tamento de disfunção da bexiga, que têm baixos efeitos colaterais. Existetambém ma necessidade de se obter meios de tratamento de disfunção dabexiga, com alta adesão ao tratamento pelos pacientès. Estas várias neces-sidades são resumidamente aqui referidas como o problema subjacente àpresente invenção.

Os meios e seu uso aqui descritos são apropriados para atendera pelo menos uma dessas necessidades. Até esse ponto, os problemas sub-jacentes à presente invenção são solucionados em um primeiro aspecto.

O problema subjacente à presente invenção é solucionado pelouso de um antagonista de receptores de cininas para a fabricação de ummedicamento para o tratamento e/ou prevenção da disfunção da bexiga, on-de o receptor de Cinina é selecionado no grupo que compreende os recepto-res B1 e B2.

Em uma modalidade, o receptor de cinina é o receptor B1.Em uma modalidade preferida, o antagonista de receptor de ci-nina é, de preferência, um antagonista do receptor B1, e é selecionado nogrupo que compreende

Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-Phe-Ser-D-NaI-IIe-OH (SEQ. ID N5: 1),Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-N-MePhe-Ser-D-NaI-IIe-OH (SEQ. IDN9: 2),

Ac-Lys-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-NMePhe-Ser-D-NaI-IIe-OH (SEQ.ID Ne: 3),

Ac-Orn-Arg-Oic-Pro-GIy-NMePhe-Ser-D-NaI-Phe-OH (SEQ. IDNs: 4),

H-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-GIy-IgI-Ser-D-IgI-Oic-OH (SEQ. ID Ns:5),

H-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-GIy-Cpg-Ser-D-Tic-Cpg-OH (SEQ. IDN5: 6),2-[1 -(3,4-Dicloro-benzenossulfonil)-3-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-2-il]-N-{2-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-etil}-acetamida,

N-{2-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-etil}-2-[1 -(naftalina-2-sulfonil)-3-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-2-il]-acetamida,

3-(3,4-Diclorofenil)-N-{1 -[4-(4,5-diidro-1 H-imídazol-2-il)-benzil]-2-oxo-2^irrolidin-1-il-etil}-3-(naftalina-2-sulfonilamino)-propionamida,

Metil éster do ácido 4'-(1-{3-[(2,2-diflúor-ciclopropanocarbonil)-amino]-4-metil^iridina-2-ilamino}-etil)-5-metil-bifenil-2-carboxílico,

N-(4-Cloro-2-{1-[3'-flúor-2'-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-bifenil-4Hl]-etilamino}-piridina-3-il)-3,3,3-triflúor-propionamida,

3-Benzo[1,3]-dioxol-5-il-N-[2-[4-(2,6-dimetil-piridina-1-ilmetil)-fenil]-1-(isopropil-metil-carbamoil)-etil]-3-(6-metóxi-naftalina-2-sulfonilampropionamida,

{2-(2,2-Difenil-etilamino)-5-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-piperidina-1 -sulfonil]-fenil}-morfolin-4-il-metanona,

{2-(2,2-Difenil-etilamino)-5-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-piperidina-1 -sulfonil]-fenil}-morfolin-4-il-metanona,

Metil éster do ácido 4'-[({1-[(pirimidina-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbonil}-amino)-metil]-bifenil-2-carboxílico,

Metil éster do ácido 4'-[({1-[(5-ΙπίΙυοΓοηιβ^Ι-ρΐπ^ίη3-3-03^οηϊΙ)-amino]-ciclopropanocarbonil}-amino)-metil]-bifenil-2-carboxílico,

N-[4-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-benzil]-2-{2-[(4-metóxi-2,6-dimetil-benzenossulfonil)-metilamino]-etóxi}-N-metil-acetamida,

Metil éster do ácido 3,3'-diflúor-4,-{[5-(4-piridina-4-il-piperazina-1-carbonil)^iridina-2-ilamino]metil}-bifenil-2-carboxílico,

Metil éster do ácido 3,3'-diflúor-4'-{[5-(4-alquila inferior-metil-piperazina-1-carbonil)-pin'dina-2-ilamino]-metil}-bifenil-2-carboxílico, e

N-[6-(t-butilaminometil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il]-2-[1 -(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidin-2-il]-acetamida.

Em uma modalidade, o receptor de cinina é o receptor B2.

Em uma modalidade preferida, o antagonista de receptor de ci-nina é, de preferência, um antagonista do receptor B2, e é selecionado nogrupo que compreendeMEN 11270,

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-lgl-Ser-D-F5F-lgl-Arg-H .(SEQ. ID N9:7),

H-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-IgI-Ser-D-IgI-Oic-Arg-OH (SEQ. ID NQ:8),

[H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg-HfeBSH(SEQ. ID N2: 9),

4-{2-[({[3-(3-Bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]-piridina-8-iloximetil)-2,4-diclorofenil]-metil-carbamoil}-metil)-carbamoil]-vinil}-N,N-dimetil-benzamida,

3-(6-Acetilamino-piridina-3-il)-N-({[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-iloximetil)-fenil]-metil-carbamoil}-metil)-acrilamida,

[3-(4-carbamimidoil-benzoil-amino)-propil]-amida do ácido 1 -[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico,

Bradizida,

4-(4-{1-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carbonil}-piperazina-1-carbonil)-benzamidina,

2-[5-(4-Ciano-benzoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil-)-fenil]-N-metil-acetamida, e

[4-Amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinoliri-8-iloximetil)-benzenossulfonilamino]-tetraidro-pirano-4-carbonil}-piperazina-1-il)-5-oxo-pentil]-trimetil-amônio.

Em uma modalidade, o antagonista de receptor de cinina é, depreferência, um antagonista do receptor B2, e é um peptídeo da fórmula (I)

Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F-I (I)

onde:

Z é (aO hidrogênio, alquila de CrC8, alcanoíla de CrC8, alcó-xi(CrC8)-carbonila, cicloalquila de C3-C8, cicioalcanoíla de C4-C9 ou al-quil(Ci-C8)-sulfonila,

onde 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio em cada caso são de for-ma opcional, individual, e independente substituídos por 1, 2 ou 3 radicaisidênticos ou diferentes selecionados no grupo que consiste em carboxila,NHR(I)1 KaIquiI(C1-C4)JNR(I) ou [(aríl(Ce-Ci0)-alquil(Ci-C4)]NR(1), onde R(1)é hidrogênio ou um grupo protetor de uretano, ãlquila de CrC4, alquil(Ci-C8)-amino, aril(C6-Cio)-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxila, alcóxi de CrC4, halogênio,dialquil(CrC8)-amino, di[aril(C6-Ci0)-alquil(CrC4)]-amino, carbamoíla, ftali-mido, 1,8-naftalimido, sulfamoíla, alcóxi(CrC4)-carbonila, arila de Ce-Ci4 earil(C6-Ci0)-alquila de (CrC5),

ou onde 1 átomo de hidrogênio em cada caso é opcionalmentesubstituído por um radical selecionado no grupo que consiste em cicloalquilade C3-C8, alquil(CrC6)-sulfonila, alquil(CrC6)-sulfinila, aril(C6-C14)-alquil(CrC4)-sulfonila, aril(C6-Ci4)-alquil(CrC4)-sulfinila, arila de C6-Ci4, arilóxi de C6-Ci4, heteroarila de C3-C13, e heteroarilóxi de C3-C13,

e 1 ou 2 átomos de hidrogênio são substituídos por 1 ou 2 radi-cais idênticos ou diferentes selecionados no grupo que consiste em carboxi-la, amino, alquil(CrC8)-amino, hidroxila, alcóxi de CrC8, halogênio, dial-quil(Ci-C8)-amíno, carbamoíla, alcóxi(CrC4)-carbonila, arila de C6-Ci4 e a-ril(C6-C14)-alquila de (C1-C5);

(a2) arila de C6-Ci4, aroíla de C7-Ci5, aril(C6-C14)-sufonila, hete-roarila de C3-C13 ou heteroaroíla de C3-C13; ou

(a3) carbamoíla que pode ser opcionalmente substituída no ni-trogênio com alquila de CrC8, arila de C6-Ci4, ou aril(C6-Ci4)-alquila de C1-C5;

onde nos radicais dos itens (aO, (a2) e (a3) os grupos arila, hete-roarila, aroíla, arilsulfonila e heteroaroíla são opcionalmente substituídoscom 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados individual e independentemente nogrupo que consiste em carboxila, amino, nitro, alquil(CrC8)-amino, hidroxila,alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, arila de C6-C14, aroíla de C7-C15, halogênio,ciano, dialquil(CrC8)-amino,. carbamoíla, sulfamoíla e alcóxi(CrC6)-carbonila;P é uma ligação covalente ou um radical de fórmula Il

- -NR(2)-(U)-CO- (II)

onde

R(2) é hidrogênio, metila ou um grupo protetor de uretano,

U é cicloalquilideno de C3-C8, arilideno dè C6-C14, heteroarilide-no de C3-Ci3, aril(C6-Ci4)- alquilideno de CrC6, que podem ser de forma op-cional, individual e independente substituídos, ou [CHR(3)]n,

onde η é qualquer número inteiro entre 1 e 8, de preferênciaqualquer número inteiro entre 1 e 6,

qualquer R(3) é selecionado independente e individualmente nogrupo que compreende hidrogênio, alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C8larila de C6-Ci4, heteroarila de C3-Ci3, e, desde que R(3) seja diferente dehidrogênio, a alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C6, arila de C6-Ci4, e a he-teroarila de C3-Ci3 são opcionalmente monossubstituídas com amino, aminosubstituído, amidino, amidino substituído, hidroxila, carboxila, guanidino,guanidino substituído, ureído, mercapto, metil-mercapto, fenila, 4-clorofenila,4-fluorofenila, 4-nitrofenila, 4-metoxifenila, 4-hidroxifenila, ftalimido, 1,8-naftalimido, 4-imidazolila, 3-indolila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila ouciclohexila,

ou

onde R(2) e R(3), em conjunto com os átomos que os portam,formam um sistema anelar mono-, bi- ou tricíclico que tem 2 a 15 átomos decarbono;

A é definido como P;

B é um aminoácido básico na configuração L ou D, que pode sersubstituído na cadeia lateral;

C é um composto da fórmula Illa ou Illb

<formula>formula see original document page 9</formula>onde

P é qualquer número inteiro entre 2 e 8, e

qualquer G' é independentemente um radical da fórmula IV

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde

R(4) e R(5), em conjunto com os átomos que os portam, formamum sistema anelar mono-, bi- ou tricíclico que tem 2 a 15 átomos de carbono;

E é um radical de um aminoácido alifático ou alicíclico-alifáticoneutro, ácido ou básico;

Fé independentemente um do outro um radical de um aminoá-cido alifático ou aromático neutro, ácido ou básico que pode ser substituídona cadeia lateral, ou uma ligação covalente;

(D)Q é D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi ou D-Nal, sendo qualquer umdeles opcionalmente substituído com halogênio, metila ou metóxi, ou é umradical da fórmula (V) abaixo

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde

X é oxigênio, enxofre ou uma ligação covalente;

R é hidrogênio, alquila de CrC8, cicloalquila de C3-Ce, arila deC6-C14, aril(C6-Ci4)-alquila de CrC4, onde o sistema alicíclico pode ser op-cionalmente substituído com halogênio, metila ou metóxi;

G é definido como G' acima ou é uma ligação covalente;

F' é definido como F, é um radical -NH-(CH2)q-, onde q = 2 a 8,ou, se G não é uma ligação direta, é uma ligação direta;I é -OH, -NH2 OU NHC2H5;

K é o radical -NH-(CH2)x-CO-, onde χ = 1 a 4, ou é uma ligaçãocovalente; e

M é definido como F,

ou um seu sal fisiologicamente tolerável.

Em uma modalidade ainda mais preferida, o peptídeo éH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Qic-Arg-OH (SEQ. IDNs: 10),

para-guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(SEQ. ID N2: 11),

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropil)-Oic-Arg-OH (SEQ. IDNe: 12),

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH (SEQ.ID N9: 13),

H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oie-Arg-OH (SEQ. IDNQ: 14),

H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ. ID N2:15),

H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-GIy-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ. IDN2: 16),

H-D-Arg -Arg-Pro-Hyp-GIy-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ. IDNe: 17),

Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ.ID N2: 18),

Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(SEQ. ID N2: 19),

Fmoc-e-aminocaproil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tie-Oie-Arg-OH (SEQ. ID N2: 20),

benzoil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ.ID N2: 21),

ciclohexil-earbonil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oie-Arg-OH (SEQ. ID N2: 22),Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ. ID Ne: 23),

Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(SEQ. ID N9: 24),

indol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tie-Oie-Arg-OH (SEQ. ID N9: 25),

dibenzil-acetil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(SEQ. ID Na: 26),

ou um seu sal fisiologicamente tolerável.

Em uma modalidade particularmente preferida, o peptídeo é

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oie-Arg-OH (SEQ. IDN9: 10) ou

para-guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tie-Oie-Arg-OH(SEQ. ID Ns:.11); de preferência

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (HOE 140)(SEQ. ID N2: 10)

ou um seu sal fisiologicamente tolerado.Em uma modalidade, a disfunção da bexiga está associada aum ou mais padrões doentios selecionados no grupo que compreende fre-qüência urinária, disúria, incontinência urinária, enurese, perda de função dabexiga, e nictúria.

Em uma modalidade preferida, a disfunção da bexiga está asso-ciada à freqüência urinária.

Em outra modalidade preferida, a disfunção da bexiga está as-sociada à urgência urinária.

Em ainda outra modalidade preferida, a disfunção da bexiga es-tá associada à incontinência urinária.

Em uma modalidade, a disfunção da bexiga está correlacionadacom e/ou é causada por um ou mais distúrbios selecionados no grupo quecompreende distúrbios neurogênicos, miogênicos, neoplásicos, de preferên-cia hiperplasia prostática benigna, distúrbios inflamatórios, metabólicos eidiopáticos, hipertrofia da próstata, desregulação hormonal, obstrução dabexiga devido a cirurgia ou lesão, mudanças, anatômicas do trato urogenital,esclerose múltipla, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, diabe-tes e envelhecimento.

Em uma modalidade preferida, a disfunção da bexiga está corre-lacionada e/ou é causada por distúrbios neurogênicos.

Em outra modalidade preferida, a disfunção da bexiga está cor-relacionada e/ou é causada por distúrbios miogênicosie/ou inflamatórios.

Em ainda outra modalidade preferida, a disfunção da bexiga es-tá correlacionada e/ou é causada por distúrbios idiopáticos.

Em outra modalidade preferida, a disfunção da bexiga está cor-relacionada e/ou é causada por distúrbios neoplásicos e/ou metabólicos e/ouestá associada com diabetes ou envelhecimento.

Em ainda outra modalidade preferida, a disfunção da bexiga es-tá correlacionada com ativação e/ou sensibilização de fibras C, de preferên-cia ativação e/ou sensibilização de fibras C patológicas.

Em uma modalidade, a disfunção da bexiga e os padrões dedoenças correlacionadas e/ou causadoras não podem ser tratados ou pre-venidos por um composto selecionado no grupo que compreende antagonis-tas colinérgicos, antagonistas adrenérgicos, agonistas adrenérgicos, agonis-tas de vasopressina, antagonistas de neurocininas, ativadores de canais depotássio, analgésicos, doadores de NO, moduladores de Ca2+, espasmolíti-cos, relaxantes musculares, de preferência a toxina botulina, inibidores dareabsorção de 5HT, antagonistas de receptores purinérgicos, inibidores dePDE, e moduladores de VR1.

Em uma modalidade, o medicamento deve ser administrado a umpaciente que dele necessita em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Em uma modalidade, o medicamento está presente em umaforma de dosagem oral, onde a forma de dosagem oral é selecionada nogrupo que compreende um pó, de preferência um pó dispersável, cápsula,comprimido, solução, e suspensão líquida.

Em uma modalidade, o medicamento é para administração pa-renteral.Em uma modalidade, o medicamento é para administração locale/ou sistêmica.

Em uma modalidade, o medicamento é para administração aopaciente por uma via selecionada no grupo que compreende administraçãointravenosa, subcutânea, intravesical, intramuscular, intratecal, nasal, retal,sublingual, transuretral, intravaginal perivaginal, intraperitoneal, transmuco-sa, transdérmica, e inalação.

Em uma modalidade, o medicamento compreende pelo menosum outro componente farmaceuticamente ativo.

Em uma modalidade preferida, o outro composto farmaceutica-mente ativo é selecionado no grupo que compreende antagonistas colinérgi-cos, antagonistas ou agonistas adrenérgicos, agonistas de vasopressina,antagonistas de neurocininas, ativadores de canais de potássio, analgésicos,doadores de NO, moduladores de Ca2+, espasmolíticos, relaxantes muscula-res, de preferência a toxina botulina, inibidores da reabsorção de 5HT, anta-gonistas de receptores purinérgicos, inibidores de PDE, e moduladores deVR1.

Em uma modalidade, o antagonista de cininas e/ou o pelo me-nos outro composto farmaceuticamente ativo está ou estão presentes comoum sal, éster, amida, pró-fármaco, ou um solvato farmaceuticamente aceitá-vel.

Em uma modalidade, o antagonista de cinina é metabolizado pa-ra uma ou mais moléculas farmaceuticamente ativas.

Em uma modalidade, o medicamento compreende um carrea-dor, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, o medicamento compreende um multiplici-dade de dosagens e/ou formas de administração individualizadas.

Em uma modalidade, o medicamento é usado para o tratamentoe/ou prevenção de disfunção da bexiga em animais.

Os presentes inventores descobriram surpreendentemente queos antagonistas de receptores de cininas podem ser usados para o trata-mento de disfunção da bexiga. Esta descoberta surpreendente pode ser ex-plicada pelo fato de que os receptores de cininas são expressados constitu-tivamente em fibras C (Steranka et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA85(9):3245-9 (maio de 1988)), as quais, por sua vez, estão envolvidas emvários mecanismos relacionados ou associados à disfunção da bexiga.

Existem basicalmente dois receptores de cininas que estão en-volvidos no sentido mais amplo na disfunção da bexiga, a saber, o receptorde inina B1 e o receptor de cinina B2. Em virtude do envolvimento de ambosreceptores, os antagonistas de ambos receptores podem ser usados para otratamento da disfunão da bexiga. O receptor de cinina B1 receptor estádescrito, dentre outras publicações, em Leeb-Lundberg et al., PharmacoLRev. 57(1 ):27-77 (março de 2005). O receptor de cininas B2 receptor estádescrito, dentre outras publicações, em Leeb-Lundberg et al., PharmacoLRev. 57(1):27-77 (março de 2005).

O termo "antagonista de cininas" é utilizado, de preferência, emseu sentido convencional para se referir a um composto que se liga a e an-tagoniza receptores de cininas. A menos que diferentemente indicado, otermo "antagonista de cininas" pretende incluir os antagonistas do receptorB1 e os antagonistas do receptor B1, como aqui descrito adicionalmente emparticular, bem como seus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, me-tabólitos ativos, e outros derivados. Além disso, deve-se entender quequaisquer seus sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos ououtros derivados são farmaceuticamente aceitáveis bem como farmacologi-camente ativos.

Um antagonista de cinina pode ser caracterizado como tal emum ensaio apropriado. Esse ensaio é conhecido pelos versados nessas téc-nicas, e dentre outros, está descrito em Wieczorek et al., Biochem. Pharma-col. 15;54(2):283-91 (julho de 1997).

Por exemplo, no ensaio de fluxo de cálcio funcional, como aquidescrito, a ativação do receptor B2 dispara a ativação de fosfolipase Ceasubseqüente liberação de fosfato de inositol. Isto inicia a liberação do se-gundo cálcio mensageiro dos estoques no retículo endoplasmático para den-tro do citosol da célula. Os íons de cálcio citosólicos se ligam a corantes docálcio citosólico (por exemplo, Fura-2) e alteram suas propriedades fluores-centes. Desta maneira, as propriedades de fluorescência das células corres-pondem diretamente à concentração de cálcio citosólico. Portanto, depois dapré-incubação e carregamento das células com o corante de cálcio, as mu-danças na concentração de cálcio intracellular, disparadas pela ativação doreceptor de cinina B2, podem ser monitoradas resolvidas no tempo com dis-positivos apropriados, como por exemplo, espectrofotômetro e leitoras defluorescência. Neste tipo de ensaio, a inibição da ativação do receptor, indu-zida pelo agonista, por co-incubação com agonistas do receptor de cinina,evitará ou baixará o aumento, induzido pelo agonista, na concentração decálcio citosólico.

Com relação à presente invenção, os termos que se seguemtêm, de preferência, os significados que se seguem, caso não diferentemen-te indicado.

O termo "trato urinário inferior" significa todas partes do sistemaurinário exceto os rins.

O termo "disfunção da bexiga" significa qualquer condição pato-lógica que envolve a bexiga urinária.

O termo "padrão doentio", como aqui utilizado, é definido comoum sintoma ou situação patológica associada à disfunção da bexiga. Os pa-drões doentios compreendem sintomas individuais ou situações patológicas,bem como combinações de diferentes sintomas ou situações patológicas. Ospadrões doentios associados à disfunção da bexiga podem incluir, porémsem limitações, freqüência urinária, urgência urinária, disúria, incontinênciaurinária, enurese, perda de função, e nictúria, alguns deles resumidos como"bexiga hiperativa".

O termo "urgência urinária" é a ânsia aguda para urinar com ne-nhum ou apenas um pequeno sucesso para retardar a urinação. Os pacien-tes parcialmente independentemente do volume real de urina na bexiga sen-tem a ânsia aguda para urinar.

Caso correlacionado com apenas um pequeno sucesso para re-tardar a urinação, os pacientes sofrem do padrão doentio referido como "fre-qüência urinária", o que significa que a freqüência é mais alta do que aqueladesejada pelos pacientes. Como há considerável variação interpessoal nonúmero de vezes em um dia que um indivíduo esperaria normalmente urinar,o termo "urinação mais alta do que aquela desejada pelos pacientes" é defi-nido ainda como um número maior de vezes por dia do que o referencial his-tórico do paciente. O termo "linha de base histórica" é definido ainda como onúmero médio de que o paciente urinou por dia durarçte um período de tem-po normal ou desejável.

Caso a urgência urinária esteja correlacionada com nenhum su-cesso para retardar a urinação, os pacientes sofrem de "incontinência uriná-ria".

O termo "incontinência ansiada" ou "incontinência urinária ansi-ada" significa a perda involuntária de urina associada com um desejo abrup-to e intenso para esvaziar a bexiga. O termo "incontinência de tensão" ou"incontinência urinária de tensão" significa uma condição médica na qual aurina pinga quando uma pessoa tosse, espirra, ri, se exercita, levanta obje-tos pesados, ou faz qualquer coisa que faz pressão sobre a bexiga.

Na "disúria", os pacientes sentem um desejo penoso para esva-ziar a bexiga junto com micção agravada. Incontinência urinária significa umestado no qual a perda indesejada de urina se transforma em um problemasocialmente e higienicamente relevante (definição da International Continen-ce Society).

O termo "enurese" designa micção indesejada devido à falta decontrole da micção por crianças com mais de 4 anos de idade.

O termo "perda de função" é a perda completa do controle dabexiga pelo paciente, causada freqüentemente por lesões ou doenças neu-rológicas graves.

O termo "nictúria" descreve a maior produção de urina durante anoite, levando a mais fases de despertamento para urinar do que o desejadopelo paciente.

O termo "bexiga hiperativa", como definido na padronização daInternational Continence Society de 2002, como padrão doentio compreendevários sintomas, usualmente com ou sem incontinência ansiada, e na maio-ria dos casos, associada com freqüência e nictúria. Um ponto importantepara diagnóstico de exclusão da bexiga hiperativa é a ausência de infecçãoou outra patologia comprovada (Abrams et ai, Relatório do subcomitê depadronização da Intl. Continence Soc., Urology, 61:37 (2003)).

Os versados nessas técnicas devem entender que, em princípio,qualquer forma de disfunção da bexiga pode ser tratada usando os antago-nistas de cininas aqui descritos. Além das várias formas de disfunção da be-xiga aqui descritas, uma forma específica de disfunção da bexiga é a prosta-tite, prostadinia, e cistite, de preferência cistite intersticial.

Um grupo particularmente preferido de antagonistas de cininas,que pode ser usado de acordo com a presente invenção, são os antagonis-tas do receptor B1.

Os antagonistas do receptor B1 mais preferidos são os seguintes:

H-Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D- NaI-IIe-OH (R715),Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-N-MePhe-Ser-D-NaI-IIe-OH (R892), eAcLys-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-NMePhe-Ser-D-NaI-IIe-OH (R914),como descrito em Gobeil, F., Jr.; Charland, S.; Filteau, C.; Perron, S. I.; Neu-gebauer, W.; Regoli, D. Hypertension 33:823-9 (1999);

AcOrn-Arg-Oic-Pro-GIy-NMePhe-Ser-D-NaI-Phe-OH (R954),como descrito em Gabra, B. H.; Sirois, P. Peptides 24:1131-9 (2003);

H-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-GIy-IgI-Ser-D-IgI-Oic-OH (B9858) eH-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-GIy-Cpg-Ser-D-Tic-Cpg-OH (B9958),-como descrito em Stewart, J. M.; Gera, L.; Hanson, W.; Zuzack,J. S.; Burkard, M.; McCuIIough, R.; Whalley, Ε. T. Immunopharmacology33:51-60(1996);

2-[1 -(3,4-Dicloro-benzenossulfonil)-3-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-2-il]-N-{2-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-etil}acetamida,<formula>formula see original document page 19</formula>

N-{2-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-etil}-2-[1 -(naftaleno-2-sulfonil)-3-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-2-il]-acetamida,

3-(3,4-Diclorofenil)-N-{1-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-benzil]-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil}-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionamida,

Metil éster do ácido 4'-(1-{3-[(2,2-diflúor-ciclopropanocarbonil)-amino]-4-metil^iridina-2Hlamino}-etil)-5-metil-bifenil-2-carboxílico,

N-(4-cloro-2-{1 -[3'-flúor-2'-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-etilamino}-piridina-3-il)-3,3,3-triflúor-propionamida,

como descrito em Hess, J. F.; Ransom, R. W.; Zeng1 Z.; Chang,R. S.; Hey, Ρ. J.; Warren, L.; Harrell, C. M.; Murphy, K. L.; Chen1 T. B.; Miller,P. J.; Lis, E.; Reiss, D.; Gibson1 R. E.; Markowitz, M. K.; DiPardo1 R. M.; Su,D. S.; Bock1 M. G.; Gould, R. J.; Pettibone, D. J. J. PharmacoL Exp. ThGr.310:488-97(2004);

3-Benzo[1,3]-dioxol-5-il-N-[2-[4-(2,6-dimetil-piridina-1 -ilmetil)-fe-nil]-1-(isopropil-metil-carbamoil)-etil]-3-(6-metóxi-naftaleno-2-sulfonilamino)-propionamida, como descrito por Gougat, J.; Ferrari, B.; Sarran, L.; Planche-nault, C.; Poncelet, M.; Maruani, J.; Alonso, R.; Cudennec, A.; Croci, T.;Guagnini, F.; Urban-Szabo, K.; Martinolle, J. P.; Soubrie, P.; Finance, O.; LeFur, G. J. PharmacoL Exp. Ther. 309:661-9 (2004); e

<formula>formula see original document page 20</formula>

<formula>formula see original document page 20</formula>{2-(2,2-Difenil-etilamino)-5-[4-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-piperidina-1 -sulfonil]-fenil}-morfolin-4-il-metanona,

como descrito por Ritchie, T. J.; Dziadulewicz, Έ. K.; Culshaw, A.J.; Muller, W.; Burgess, G. M.; Bloomfield, G. C.; Drake, G. S.; Dunstan, A.R.; Beattie, D.; Hughes, G. A.; Ganju, P.; Mclntyre, P.; Bevan, S. J.; Davis,C.; Yaqoob1 M. J. Med. Chem. 47:4642-4 (2004),

Metil éster do ácido 4'-[({1-[(pirimidina-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbonil}-amino)-metil]-bífenil-2-çarboxílico,

Metil éster do ácido 4,-[({1-[(5-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbonil}-amino)-metil]-bifenil-2-carboxnico,

como descrito em Wood, M. R.; Schirripa, K. M.; Kim, J. J.; Wan,B. L.; Murphy, K. L.; Ransom, R. W.; Chang, R. S.; Tang, C.; Prueksarita-nont, T.; Detwiler1 T. J.; Hettrick1 L. A.; Landis, E. R.; Leonard1 Y. M.; Krue-ger, J. A.; Lewis, S. D.; Pettibone, D. J.; Freidinger, R. M.; Bock, M. G. J.Med. Chem. 49:1231-4 (2006);

<formula>formula see original document page 21</formula>

como descrito em Porreca, F.; Vanderah, T. W.; Guo1 W.; Barth,M.; Dodey, P.; Peyrou, V.; Luccarini, J. M.; Junien, J. L.; Pruneau, D. J.Pharmacol. Exp. Ther. (2006);

<formula>formula see original document page 22</formula>

Metil éster do ácido 3,3'-diflúor-4'4[5-(4-piridina-4-il-piperazina-1 ■carbonil)-piridina-2-ilamino]metil}-bifenil-2-carboxílico,

<formula>formula see original document page 22</formula>

Metil éster do ácido 3,3'-diflúor-4'-{[5-(4-alquila inferior-metil-piperazina-1-carbonil)-piridina-2-ilamino]-metil}-bifenil-2-carboxílico,

<formula>formula see original document page 22</formula>

como descrito em Kuduk, S. D.; Di Marco, C, N.; Chang, R. K.;Wood, M. R.; Kim1 J. J.; Schirripa, K. M.; Murphy, K. L.; Ransom, R. W.;Tang, C.; Torrent, M.; Ha, S.; Prueksaritanont, T.; Pettibone, D. J.; Bock, M.G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2791-2795 (2006); e

N-[6-(t-butilaminometil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il]-2-[1 -(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidin-2-il]-acetamida.

como descrito em Fotsch, C.; Biddlecome, G.; Biswas, K.; Chen,J. J.; D1Amico, D. C.; Groneberg, R. D.; Han, N. B.; Hsieh, F. Y.; Kamassah,A.; Kumar, G.; Lester-Zeiner, D.; Liu, Q.; Mareska, D. A.; Riahi, B. B.; Wang1Y. J.; Yang1 K.; Zhan1 J.; Zhu1 J.; Johnson1 E.; Ng1 G.; Askew1 B. C. Bioorg.Med. Chem. Lett. 16:2071-5 (2006).Os versados nessas técnicas devem entender que, embora al-guns dos compostos supramencionados sejam classificados como antago-nistas do receptor B1 e como antagonistas do receptor B2, um antagonistado receptor B1 pode ser eficaz também como antagonista do receptor B2, eum antagonista do receptor B2 pode ser eficaz também como um antagonis-ta do receptor B1. De preferência, a atividade antagonista do receptor B2 deum antagonista do receptor B1 é significativamente; menos acentuada doque sua atividade antagonista do receptor B1. Além disso, de preferência, aatividade antagonista do receptor B1 de um antagonista do receptor B2 ésignificativamente menos acentuada do que sua atividade antagonista doreceptor B2. Ainda mais preferivelmente, a diferença na atividade é em umfator entre 50 e 500 ou mais, de preferência em um fator maior do que 500.

Um grupo particularmente preferido de antagonistas de cininas,que pode ser usado de acordo com a presente invenção, são os antagonis-tas do receptor B2.

Os antagonistas do receptor B2 mais preferidos são os que seseguem.

<formula>formula see original document page 23</formula>

como descrito em Meini, S.; Quartara,. L.; Rizzi, A.; Patacchini,R.; Cucchi, P.; Giolitti, A.; Calo, G.; Regoli, D.; Criscuoli, M.; Maggi, C. A. J.PharmacoL Exp. Ther. 289:1250-6 (1999);

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-lgl-Ser-D-F5F-lgl-Arg-OH (B-10056), eH-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-IgI-Ser-D-IgI-Oic-Arg-OH (B-9430), comodescrito em Stewart, J. M.; Gera, L.; York, E. J.; Chan, D. C.; Bunn, P. Im-munopharmacoiogy 43:155-61 (1999);

[H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg-OH]2BSH,com BSH=bissuccinimido-hexano (CP-0127Bradycor), como descrito porHeitsch1 Η. Curr. Med. Chem. 9:913-28 (2002)

<formula>formula see original document page 24</formula>

FR 167344; que é 4-{2-[({[3-(3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-8-iloximetil)-2,4-diclorofenil]-metil-carbamoil}-metil)-carbamvinil}-N,N-dimetil-benzamida,

<formula>formula see original document page 24</formula>

FR 173657 ou FK3657 que é 3-(6-acetilamino-piridina-3-il)-N-({[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-fenil]-metil-carbamoil}-meWacrilámida

<formula>formula see original document page 24</formula>

LF-160687ou Anatibant que é [3-(4-carbamimidoil-benzoil-amino)-propil]-amida do ácido

1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benzenossulfo-nil]-pirrolidina-2-carboxílico,<formula>formula see original document page 25</formula>

LF-160335; que é 4-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carbonil}-piperazina-1-carbonil)-benzamidina, como descrito por Pruneau, D.; Luccarini, J. M.; Fouchet1 C.;Defrene, E.; Franck, R. M.; Loillier, B.; Duelos, H.; Robertl C.; Cremers, B.;Belichard, P.; Paquet, J. L. Br. J. Pharmacol. 125 :365-72 (1998);

metil-quinolin-8-iloximetil)-fenil]-N-metil-acetamida, como descrito por R., C.In Medicinal Chemistry - 28th National Symposium (Part II) - Overnight Re-port, IDdb meeting Report: San Diego, 2002; e

2-[5-(4-Ciano-benzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-[4-Amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-climetil-quinolin-8-iloximetil)-benzenossulfonilamino]-tetraidro-pirano-4-carbonil}-piperazina-1-il)-5-oxo-pentil]-trimetil-amônio,

como descrito em Cucchi, P.; Meini, S.; Bressan, A.; Catalani,C.; Bellucci, F.; Santicioli, P.; Lecci1 A.; Faiella, A.; Rotondaro, L.; Giuliani, S.;Giolitti, A.; Quartara, L.; Maggi, C. A. Eur. J. Pharmacol. 528:7-16 (2005).

Um antagonista do receptor B2 particularmente preferido é Icati-bant e seus derivados farmaceuticamente ativos. Icatibant e os ditos deriva-dos estão descritos, dentre outros, descritos também no documento n2 US0564833A.

Em muitas das publicações científicas, demonstrou-se que Icati-bant (que é referido também como Hoe140 ou JE049, Lembeck et ai, Br. J.Pharmacol. 102(2):297-304 (fevereiro de 1991)), é um antagonista altamenteeficiente de receptores de cininas do subtipo B2. Icatibant inibe a ligação debradicinina com uma CI5o 1.07 nM em preparações do íleo do porquinho-da-índia (Hock et ai, Br. J. Pharmacol. 102(3):769-73 (março de 1991)). Empreparações de órgãos isolados do útero do rato, Icatibant inibiu as contra-ções induzidas por bradicinina com valores de Cl50 4,9 nM (Hock etal., Br. J.Pharmacol. 102(3):769-73 (março de 1991)) e com valores de pK"Bde 8,4 naveia umbilical humana (Quartara etal., Eur. J. Med. Chem. 35(11):1001-10(novembro de 2000)). Além disso, Icatibant inibiu eficientemente a geraçãode fosfato de inositol mediada por BK em células INT407 humanas, dispara-da por receptores B2 do porquinho-da-índia (Robert et ai, Br. J. Pharmacol.135(2):462-8 (janeiro de 2002)).

Os versados nessas técnicas devem reconhecer que o uso deantagonistas de cininas de acordo com a presente invenção podem compre-ender também a administração de outro agente ou composto farmaceutica-mente ativò. Tal outro agente farmaceuticamente ativo é selecionado, depreferência, no grupo que compreende antagonistas colinérgicos, antagonis-tas adrenérgicos, agonistas adrenérgicos, agonistas de vasopressina, anta-gonistas de neurocininas, ativadores de canais de potássio, analgésicos,doadores de NO, moduladores de Ca2+, espasmolíticos, relaxantes muscula-res, de preferência a toxina botulina, inibidores da reabsorção de 5HT, anta-gonistas de receptores purinérgicos, inibidores de PDE, e moduladores deVR1,

O termo "antagonista colinérgico", como aqui utilizado, refere-sea qualquer antagonista de receptor de acetilcolina, incluindo antagonistas dereceptores de acetilcolina nicotínicos e/ou muscarínicos. O termo "antagonis-ta de receptores de acetilcolina nicotínicos", como aqui utilizado, refere-se aqualquer antagonista de receptor de acetilcolina nicotínico. O termo "antago-nista de receptores muscarínicos", como aqui utilizado, refere-se a qualquerantagonista muscarínico de receptor de acetilcolina. A menos que diferente-mente indicado, os termos "antagonista colinérgico", "antagonista de recep-tores nicotínicos de acetilcolina" e "antagonista de receptores muscarínicos"pretendem incluir antagonistas colinérgicos, antagonistas de receptores nico-tínicos de acetilcolina e antagonistas de receptores muscarínicos, como aquidescrito adicionalmente, bem como seus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados. Além disso, deve-se en-tender que quaisquer sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativosou outros derivados deles são farmaceuticamente aceitáveis bem como far-macologicamente ativos.

A acetilcolina é um neurotransmissor químico nos sistemas ner-vosas de todos animais. "Neurotransmissão colinérgica" refere-se à neuro-transmissão que envolve acetilcolina, e foi implicada no controle de funçõestão diversas quanto locomoção, digestão, freqüência cardíaca, respostas de"fuga" ou "luta", e aprendizado e memória (Salvaterra (fevereiro de 2000)"Acetylcholine" em Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature PublishingGroup, http:/www.els.net). Os receptores para acetilcolina são classificadosem duas categorias gerais, baseado nos alcalóides vegetais que, de prefe-rência, interagem com eles: 1) nicotínicos (ligação de nicotina); ou 2) musca-rínicos (ligação de muscarina) (vide, por exemplo, Salvaterra, "Acetylcholi-ne", supra).

As duas categorias gerais de receptores de acetilcolina podemser divididas ainda em duas subclasses, baseado em diferenças nas suaspropriedades farmacológicas e eletrofisiológicas. Por exemplo, os receptoresnicotínicos são constituídos de uma série de subunidades que são usadaspara identificar as seguintes subclasses: 1) receptores de acetilcolina nicotí-nicos musculares; 2) receptores de acetilcolina nicotínicos neuronais quenão se ligam ao veneno da serpente α-bungarotoxina; e 3) receptores deacetilcolina nicotínicos neuronais que se ligam ao veneno da serpente oc-bungarotoxina (Dani et al. (julho de 1999), "Nicotinic Acetylcholine Recepto-res in Neurons", In Encyclopedia of Life Sciences. Londres: Nature Publi-shing Group, http:/www.els.net; Lindstrom (outubro de 2001), "Nicotinic Acet-yleholine Receptores", In Encyclopedia of Life Sciences. Londres: NaturePublishing Group, http:/www.els.net). Em contraste, os receptores muscarí-nicos podem ser divididos em cinco subclasses, denominadas MrM5, e depreferência, se acoplam com proteínas G específicas (M-i, M3, e M5 com Gq;M2 e M4 com G/G0) (Nathanson (julho de 1999), "Muscarinic AcetylcholineReceptores", In Encyclopedia of Life Sciences. Londres: Nature PublishingGroup, http:/www.els.net). Em geral, os receptores muscarínicos foram im-plicados na função da bexiga (vide, por exemplo, Appell, Cleve. Clin. J. Med.69:761-9 (2002); Diouf et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:2535-9 (2002);Crandall, J., Womens Health Gend. Based Med. 10:735-43 (2001); Chapple,Urology 55:33-46 (2000)).

Em vista disso, os agentes úteis na presente invenção incluemqualquer agente anticolinérgico, especificamente qualquer agente antimus-carínico. É particularmente útil nos métodos da presente invenção a oxibuti-nina, conhecida também como fenilciclohexilglicolato de 4-diétilamino-2-butinila. Ela tem a seguinte estrutura:

Ditropan® (cloreto de oxibutinina) é a mistura racêmica d,I docomposto acima, que reconhecidamente exerce efeito antiespasmódico so-bre o músculo liso e inibe a ação muscarínica da acetilcolina sobre o múscu-lo liso. Os metabólitos e isômeros da oxibutinina demonstraram também teratividade útil de acordo com a presente invenção. Os exemplos incluem, po-rém sem limitações, N-desetil-oxibutinina e S-oxibutinina (vide, por exemplo,patente US n^ 5.736.577 e 5.532.278).

Os compostos dicionais que foram identificados como agentesantimuscarínicos, e que são úteis na presente invenção, incluem, porém semlimitações:

a. Darifenacina (Daryon®) ou seus ácidos, sais, enantiômeros,análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

b. Solifenacina ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos,ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

c. YM-905 (succinato de solifenacina) ou seus ácidos, sais, e-nantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ederivados;

d. Monocloridrato de solifenacina ou seus ácidos, sais, enantiô-meros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e deri-vados;

e. Tolterodina (Detrol®) ou seus ácidos, sais, enantiômeros, aná-logos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

f. Propiverina (Detrunorm®) ou seus ácidos, sais, enantiômeros,análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

g. Brometo de propantelina (Pro-Banthine®ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados;

h. Sulfato de hiosciamina (Levsin®, Cystospaz® ou seus ácidos,sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitosativos, e derivados;

i. Cloridrato de diciclomina (Bentyl®ou seus ácidos, sais, enanti-ômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e deri-vados;j. Cloridrato de flavoxato (Urispas®ou seus ácidos, sais, enanti-ômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e deri-vados;

k. Fenilciclohexil-glicolato de 4-dietilamino-2-butinila racêmicod,1 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

I. L-tartarato ácido de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenil-propanamina ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análo-gos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

m. Monossuccinato de (+)-(1 S,3'R)-quinuclidin-3,-il-1 -fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolino-2-carboxilato ou seus ácidos, sais, enantiôme-ros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e deriva-dos;

n. Propionato de alfa(+)-4-(dimetilamino)-3-metil-1,2-difenil-2-butanol ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

o. Difenilpropoxiacetato de 1 -metil-4-piperidila ou seus ácidos,sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitosativos, e derivados;

p. Benzilato de 3a-hidróxi-espiro[.1aH,5aH-nortropano-8,1'-pirrolidínio ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

q. Compostos que contêm 4 amino-piperidina, como descrito emDiouf et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:2535-9 (2002);

r. Pirenzipina ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, és-teres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

s. Metoctramina ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos,ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

t. Metiodeto de 4-difenil-acetóxi-N-metil-piperidina;

u. Tropicamida ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos,ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

v. (2R)-N-[1 -(6-amino-piridina-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-[(1 R)-3,3-diflúor-ciclopentil]-2-hidróxi-2-fenil-acetamida ou seus ácidos, sais, enantiô-meros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

w. PNU-200577 ((R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenil-propanamina) ou seus ácidos, sais, enantiômeros,análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

x. KRP-197 (4-(2-metil-imidazolol)-2,2-jdifenil-butiramida) ouseus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, e derivados;

y. Fesoterodina ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos,ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados; e

z. SPM 7605 (o metabólito ativo de fesoterodina), ou seus áci-dos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabóli-tos ativos, e derivados.

Outros compostos que têm atividade antimuscarínica, e que se-riam, portanto, úteis na presente invenção, podem ser identificados ou de-terminados realizando estudos de ligação de receptores muscarínicos, comodescrito por Nilvebrant Pharmacol. ToxicoL 90:260-7 (2002), ou estudos decitometria, como descrito por Modiri et ai, Urology 59: 963-8 (2002).

Uma outra classe de compostos, que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção, são antagonistas ou agonistas adrenérgi-cos. O termo "antagonista ou agonista adrenérgico", como aqui utilizado depreferência, é utilizado em seu sentido convencional para se referir a umcomposto que se liga e antagoniza ou agoniza receptores adrenérgicos. Amenos que diferentemente indicado, o termo "antagonista ou agonista adre-nérgico" significa antagonistas ou agonistas adrenérgicos, como aqui descri-tos, bem como ou seus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabó-litos ativos, e derivados. Além disso, deve-se entender que quaisquer ousais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou outros derivados,são farmaceuticamente aceitáveis bem como farmacologicamente ativos.

Os receptores adrenérgicos são receptores da superfície celularpara dois hormônios e neurotransmissores importantes de catecolamina:noradrenalina e adrenalina (Malbon et al. (fevereiro de 2000) "AdrenergicReceptores", In Encyclopedia of Life Sciences, Londres: Nature PublishingGroup, http:/www.els.net). Os receptores adrenérgicos foram implicados emprocessos fisiológicos críticos, incluindo o controle da pressão sangüínea,contratibilidade do músculo do miocárdio e músculo liso, função pulmonar,metabolismo, e atividade do sistema nervoso central (vide, por exemplo,Malbon et ai, "Adrenergic Receptores", supra). Duas classes de receptoresadrenérgicos forma identificadas, α e β, que podem ser ainda subdivididasem três famílias principais (α1, o2, e β), cada uma com pelo menos três sub-tipos (α1Α, B, e, D; 0C2A, B, e C; e β1, β2, e β3), baseado nas suas caracte-rísticas de ligação a diferentes agonistas e em técnicas de clonagem mole-cular (vide, por exemplo, Malbon et ai, "Adrenergic Receptores", supra).Demonstrou-se que os receptores adrenérgicos β3 são expressados nomúsculo detrusor, e que o músculo detrusor relaxa com um agonista β3 (Ta-keda, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288:1367-1373 (19991)), e em ge-ral, os receptores adrenérgicos β3 foram implicados na função da bexiga(vide, por exemplo, Takeda et al., Neurol. Urodyn. 21: 558-65 (2002); Takedaet al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293:939-45 (2000)).

Outros agentes úteis na presente invenção incluem qualqueragente agonista adrenérgico P3. Os compostos que foram identificados co-mo agentes agonistas adrenérgicos β3 e que são úteis na presente invençãoincluem, porém sem limitações:

a. TT-138 e compostos de fenil-etanol-amina, como descrito napatente US ns 6.069.176,e na publicação do documento PCT n2 WO97/15549, e disponíveis na Mitsubishi Pharma Corp., ou seus ácidos, sais,ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados dosmesmos;

b. FR-149174 e derivados de propanol-amina, como descritonas patente US nsS 6.495.546 e 6.391.915, e disponíveis na Fujisawa Phar-maceutical Co., ou seus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, meta-bólitos ativos, e outros derivados;

c. KUC-7483, disponível na Kissei Pharmaceutical Co., ou seusácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros de-rivados;

d. Derivados de 4'-hidroxinorefedrina, tais como ácido 2-2-cloro-4-(2-((1S,2R)-2-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino)-etel)-fenoxiacéWcomo descrito em Tanaka et al., J. Med. Chem. 46:105-12 (2003) ou seusácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros de-rivados;

e. Compostos de 2-amino-1-fenil-etanol, tais como BRL35135(sal bromidrato de metil éster do ácido (R*R*)-(.+-.)-[4-[2-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]propil]fenóxi]acético, como descrito na publicação da paten-te japonesa n2 26744 de 1988 e na publicação da patente européia n223385), e SR58611A (cloridrato de (RS)-N-(7-etoxicarbonilmetóxi-1,2,3,4-tetraidronaft-2-il)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietanamina, como descrito na publi-cação da patente japonesa aberta ao público n2 66152 de 1989 e na publi-cação da patente japonesa aberta à inspeção pública n2 255415) ou seusácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros de-rivados;

f. GS 332 ((2R)-[3-[3-[2-(3 clorofenil)-2-hidroxietilamino]ciclo-hexil]fenóxi]acetato de sódio), como descrito em Iizuka et al., J. SmoothMuscle Res. 34:139-49 (1998) ou seus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados;

g. BRL-37,344 (4-[-[(2-hidróxi-(3-clorofenil)etil)-amino]propil]-fenoxiacetato), como descrito em Tsujii et al., Physiol. Behav. 63:723-8(1998), e disponível na GIaxoSmithKIine ou seus-ácidos, sais, enantiômeros,análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros deri-vados;

h. BRL-26830A, como descrito em Takahashi, Jpn. Circ. J.56:936-42 (1992), e disponível na GIaxoSmithKIine ou seus ácidos, sais, és-teres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados;

i. CGP 12177 (4-[3-t-butilamino-2-hidroxipropóxi]-benzimidazol-2-ona) (um antagonista adrenérgico de β1./β2, relatado como atuando comoum agonista para o receptor adrenérgico β3), como relatado em Tavernier etal., J. PharmacoL Exp. Ther. 263:1083-90 (1992), e disponível na Ciba-Geigyou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivado;

j. CL 316243 (R,R-5-[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]-5 propil]-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxilato), como descrito em Berlan et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 268:1444-51 (1994) ou seus ácidos, sais, enantiôme-ros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

k. Compostos que têm atividade agonista adrenérgico de β3,como descrito no pedido de patente n2 20030018061 ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e outros derivados;

I. ICI 215,001 (cloridrato do ácido ((S)-4-[2-hidróxi-3-fenoxipropilaminoetóxi]-fenoxiacético), como descrito em Howe, Drugs Futu-re 18:529 (1993), e disponível na AstraZeneca/ICI Labs ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados;

m. ZD 7114 HCI (ΙΟΙ D7114; (S)-4-[2-hidróxi-3-fenoxipropilaminoetóxi]-N-(2-metoxietil)fenoxiacetamida, como descrito emHowe, Drugs Future 18:529 (1993), e disponível na AstraZeneca/lCl Labs ouseus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, e derivados;

n. Pindolol (1-(1H-lndol-4-ilóxi)-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol),como descrito em Blin et al. (1994) Mol. Pharmacol. 44:1094 ou seus áci-dos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabóli-tos ativos, e derivados;

o. (S)-(-)-Pindolol ((S)-1-(1 H-indol-4-ilóxi)-3-[(1-metiletil)-amino]-2-propanol), como descrito em Walter et al., Naunyn-Schmied. Ar-ch.Pharmacol. 327:159 (1984), e Kalkman, Eur. J. Pharmacol. 173: 121(1989) ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

p. SR 59230A HCI (cloridrato de 1-(2-etilfenóxi)-3-[[(1S)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-amino]-(2S)-2-propanol), como descrito em Manara etal., PharmacoL Comm. 6:253 (1995), e Manara et ai, Br. J. Pharmacol.117:435 (1996), e disponível na Sanofi-Midy ou seus ácidos, sais, enantiô-meros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

q. SR 58611 (cloridrato de N[(2s)7-carb-etoximetóxi-1,2,3,4-tetraidronaftil]-(2r)-2-hidróxi-2(3-clorofenil)-etamina), como descrito em Gau-thier et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 290:687-693 (1999), e disponível naSanofi Research; e

r. YM178 disponível na Yamanouchi Pharmaceutical Co. ouseus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e ou-tros derivados;

A identificação de outros compostos que têm atividade agonistaadrenérgica β3, e portanto, seriam úteis na presente invenção, pode ser de-terminada realizando ensaios de ligação de radioligantes e/ou estudos decontratibilidade, como descrito por Zilberfarb et al., J. Cell Sei. 110:801-807(1997); Takeda et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1367-1373 (1999); eGauthier et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 290:687-693 (1999).

Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos "agonistas de vasopressina". O ter-mo "agonista de vasopressina" é utilizado, de preferência, no seu sentidoconvencional para se referir a um composto que se liga e ativa receptores devasopressina. A menos que diferentemente indicado, o termo "agonista devasopressina" pretende incluir agonistas de receptores de vasopressina,bem como seus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitosativos, e outros derivados. Além disso, deve-se entender que quaisquer deseus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, e outros derivados são farmaceuticamente aceitáveisbem como farmacologicamente ativos.

Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos antagonistas de neurocininas.

O termo "antagonista de neurocininas" é utilizado, de preferência, em seusentido convencional para se referir a um composto que se liga e antagonizareceptores de neurocininas. A menos que diferentemente indicado, o termo"antagonista de neurocininas" pretende incluir agentes antagonistas de re-ceptores de neurocininas, como aqui adicionalmente descrito, bem comoseus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e ou-tros derivados. Além disso, deve-se entender que quaisquer dos seus áci-dos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabóli-tos ativos, e outros derivados são farmaceuticamente aceitáveis bem comofarmacologicamente ativos.

As taquicininas (TKs) são uma família de peptídeos estrtural-mente relacionados que incluem a substância P, neurocinina A (NKA) e neu-rocinina B (NKB). Os neurônios são a principal fonte de TKs na periferia. Umefeito genérico importante das TKs é a estimulação neuronal, mas outrosefeitos incluem vasodilatação dependente do endotélio, extravasamento deproteínas plasmáticas, recrutamento de matócitos e desgranulação e estimu-lação de células inflamatórias (vide Maggi, C. A., Gen. Pharmacol., 22:1-24(1991)). In general, tachykinin receptores have been implicated in bladderfunction (See, e.g., Kamo et al. (2000) Eur. J. Pharmacol. 401: 235-40 andOmhura et ai, Urol. Int. 59:221-5 (1997)).

A substância P ativa o subtipo de receptor de neurocinina referi-do como NK-i. A substância P é um undecapeptídeo que está presente emterminais nervosos sensoriais. A substância P tem reconhecidamente múlti-plas ações que produzem inflamação e dor na periferia depois da ativaçãode fibras C, incluindo vasodilatação, extravasamento plasmático e desgranu-lação de matócitos (Levine, J. D. et. al., J. Neurosci. 13:2273 (1993)).

A neurocinina A é um peptídeo que fica co-localizado nos neu-rônios sensoriais com a substância P e que também promove inflamação edor. A neurocinina A ativa o receptor específico de neurocinina referido comoNK2 (Edmonds-AIt, S. et. al., Life Sei. 50:PL101 (1992)). No trato urinário, asTKs são espasmogênios potentes que atuam apenas através do receptorNK2 na bexiga humana, bem como na uretra e ureter humano (Maggi, C. A.,Gen. Pharmacol. 22: 1 -24 (1991)).Até agora, os agentes úteis na presente invenção incluem assimqualquer agente antagonista de receptores de neurocininas. Os antagonistasde receptores de neurocininas para uso na presente invenção, que atuamsobre o receptor NKi, incluem, porém sem limitações: 1-imino-2-(2-metoxifenil)-etil)-7,7-difenil-4-peridroisoindolona(3aR,7aR) ("RP 67580");2S,3S-cis-3-(2-metóxi-benzil-amino)-2-benzidril-quinuclidina ("CP 96,345"); e(aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-8,9,10,11 -tetraJdro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1 -g][1,7]naftiridina-6,13-diona) ("TAK-637").

Os antagonistas de receptores de neurocininas apropriados para uso napresente invenção, que de preferência atuam sobre o receptor NK2, incluem,porém sem limitações: (S)-N-metil-N-4-(4-acetilamino-4-fenil-piperidina)-2-(3,4-diclorofenil)-butil-benzamida ("SR 48968"); Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu("ΜΕΝ 10,627"); e cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met) ("L 659,877"). Os antago-nistas de recetores de neurocininas apropriados para uso na presente inven-ção incluem também os ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, ami-das, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados de qualquer umdos agentes mencionados acima. A identificação de outros compostos quetêm atividade antagonista de receptores de neurocininas e seriam portantoúteis na presente invenção pode ser determinada realizando ensaios de Ii-gação, como descrito em Hopkins et ai., Biochem. Biophys. Res. Comm.180:1110-1117 (1991); e Aharony et ai, Mol. PharmacoL 45:9-19 (1994).

Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos ativadores de canais de potássio. Otermo "ativador de canais de potássio" é utilizado de preferência em seu sen-tido convencional para se referir a um composto que se liga e agoniza canaisde potássio. A menos que diferentemente indicado, o termo "ativador de ca-nais de potássio" pretende incluir agentes ativadores de canais de potássio,bem como seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados. Além disso, deve-se en-tender que quaisquer seus sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitosativos ou outros derivados são farmaceuticamente aceitáveis bem comofarmacologicamente ativos.Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos doadores de NO. O termo "doadorde NO" é utilizado de preferência no seu sentido convencional para se referira um composto que libera óxido nítrico livre quando administrado a um paci-ente. A menos que diferentemente indicado, o termo "doador de NO" preten-de incluir agentes doadores de óxido nítrico, como aqui descrito adicional-mente, bem como ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados. Além disso, deve-seentender que quaisquer seus sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabóli-tos ativos ou outros derivados são farmaceuticamente aceitáveis bem comofarmacologicamente ativos.

Os doadores de óxido nítrico podem ser incluídos na presenteinvenção particularmente quanto à sua atividade antiespasmódica. O óxidonítrico (NO) desempenha um papel crítico como um mediador molecular demuitos processos fisiológicos, incluindo vasodilatação e regulação do tônusvascular normal. A ação de NO está implicada em mecanismos intrínsecosde vasodilatação local. O NO é a menor molécula biologicamente ativa co-nhecida e é o mediador de uma faixa extraordinária de processos fisiológicos(Nathan, Cell 78:915-918 (1994); Thomas Neurosurg. Focus 3: Artigo 3(1997)). O NO é também um conhecido antagonista fisiológico de eridoteli-na-1, que é o vasoconstrictor mamífero mais potente conhecido, tendo pelomenos dez vezes a potência vasoconstritora da angiotensina Il (Yanagisawaet al., Nature 332:411-415 (1988); Kasuya et ai, J. Neurosurg. 79:892-898(1993); Kobayashi et al., Neurosurgery 28:673-679 (1991)). A meia-vida bio-lógica do NO é extremamente curta (Morris et al., Am. J. Physiol. 266:E829-E839 (1994); Nathan, Cell 78:915-918 (1994)). O NO é responsável inteira-mente pelos efeitos biológicos do fator de relaxamento derivado do endotélio(EDRF) e é um vasodilatador extremamente potente que se acredita funcio-nar através da ação de proteínas dependents de cGMP, para efetuar a va-sodilatação (Henry et al., FASEB J. 7:1124-1134 (1993); Nathan, FASEB J.6:3051-3064 (1992); Palmer et ai, Nature 327:524-526 (1987); Snyder et ai,Scientific American 266:68-77 (1992)).Dentro de células endoteliais, uma enzima conhecida como NOsintase (NOS) catalisa a conversão de L-arginina em NO que atua como umsegundo mensageiro difusível e medeia respostas em células do músculoliso adjacentes. O NO forma-se continuamente e é liberado pelo epitélio vas-cular sob condições basais, o que inibe as contrações e controla o tônus ba-sal coronariano, e é produzido no endotélio em resposta a vários agonistas(tal como acetilcolina) e outros vasodilatadores dependentes do endotélio.

Assim sendo, a regulação da atividade de NOS e os níveis resultantes deNO são alvos moleculares importantes que controlam o tônus vascular (Mu-ramatsu et. ai, Coron. Artery Dis. 5:815-820 (1994)).

Até agora, os agentes úteis na presente invenção incluem assimqualquer agente doador de oxido nítrico. Os doadores de óxido nítrico apro-priados para a prática da presente invenção incluem, porém sem limitações:

a. Nitroglicerina ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos,ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

b. Nitroprussiato de sódio ou seus ácidos, sais, enantiômeros,análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

c. FK 409 (NOR-3) ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análo-gos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

d. FR 144420 (NOR-4) ou seus ácidos, sais, enantiômeros, aná-logos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

e. 3-Morfolinossidnonimina ou seus ácidos, sais, enantiômeros,análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

f. Cloridrato de Iinsidomina ("SIN-1") ou seus ácidos, sais, enan-tiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e de-rivados.

g. S-nitroso-N-acetil-penicilamina ("SNAP") ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

h. AZD3582 (composto de chumbo CINOD da NicOx S.A.) ouseus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, e derivados.i. NCX 4016 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

j. NCX 701 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

k. NCX 1022 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

I. HCT 1026 (disponível na NicOx S.A.) òu seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

m. NCX 1015 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

n. NCX 950 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais, e-nantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ederivados.

o. NCX 1000 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

p. NCX 1020 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

q. AZD 4717 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

r. NCX 1510/NCX 1512 (disponível na NicOx S.A.) ou seus áci-dos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabóli-tos ativos, e derivados.

s. NCX 2216 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

t. NCX 4040 (disponível na NicOx S.A.) ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,e derivados.

u. Doadores de oxido nítrico, como descrito na patente US ns5.155.137 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados. !

v. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n95.366.997 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

w. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US ne5.405.919 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

x. doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n95.650.442 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

y. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n95.700.830 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

z. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n95.632.981 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

aa. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n96.290.981 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

bb. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n95.691.423 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

cc. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n95.721.365 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

dd. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n95.714.511 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

ee. Doadores de oxido nítrico, como descrito na patente US n96.511.911 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados; e

ff. Doadores de óxido nítrico, como descrito na patente US n25.814.666.

A identificação de outros compostos que têm atividade de óxidonítrico e que seriam, portanto, úteis na presente invenção pode ser determi-nada pelo perfil de liberação e/ou estudos de vasoespasmos induzidos, co-mo descrito nas patente US nQS 6.451.337 e 6.358.536, bem como em Moon,IBJU Int. 89:942-9 (2002) e em Fathian-Sabet et al., J. Urol. 165:1724-9(2001).

Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos moduladores de cálcio. O termo"modulador de cálcio" ou "modulador de Ca2+", como aqui utilizado, refere-se, de preferência, a um agente que é capaz de interagir com um canal decálcio, incluindo um episódio de ligação, incluindo os subtipos das subunida-des de canais de cálcio, como descrito em Klugbauer et al., J. Neurosci.19:684-691 (1999), para produzir um efeito fisiológico, tal como abertura,fechamento, bloqueio, regulação ascendente da expressão functional, regu-lação descendente da expressão funcional, ou dessensibilização do canal. Amenos que diferentemente indicado, o termo "modulator de cálcio" pretendeincluir, porém sem limitações, análogos de GABA (por exemplo, gabapentinae pregabalina), análogos de aminoácidos bicíclicos ou tricíclicos fundidos degabapentina, compostos de aminoácidos, e outros compostos que interagemcom canais, como aqui descrito adicionalmente, bem como seus ácidos,sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados.Além disso, deve-se entender que quaisquer sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou outros derivados são farmaceuticamenteaceitáveis bem como farmacologicamente ativos.

Os análogos de ácido gama-amino-butírico (GABA) são com-postos que são derivados de ou baseados em GABA. Os análogos de GABAestão facilmente disponíveis ou são facilmente sintetizados usando metodo-logias conhecidas pelos versados nessas técnicas. Os análogos de GABAexemplificativos incluem gabapentina e pregabalina.

A gabapentina (neurontina, ou ácido 1-(aminometil)-ciclohexano-acético) é um fármaco anticonvulsivante com uma alta afinidade de ligaçãopor algumas subunidades de canais de cálcio, e é representado pela seguin-te estrutura:

A gabapentina é um de uma série de compostos da seguintefórmula:

<formula>formula see original document page 43</formula>

onde Ri é hidrogênio ou um radical alquila inferior e η é 4, 5, or6. Embora a gabapentina tivesse sido originalmente como um composto mi-mético de GABA para tratar espasticidade, a gabapentin não tem qualqueração "GABAérgica" direta e não bloqueia a absorção ou o metabolismo deGABA (para obter uma revisão, vide Rose et al., Analgesia 57:451-462(2002)). A gabapentina demonstrou, entretanto, ser um tratamento eficazpara a prevenção ataques parciais em pacientes que são refratários a outrosagentes anticonvulsivantes (Chadwick (1991) "Gabapentin", In Pedley Τ. A.,Meldrum, B.S. (editores), "Recent Advances in Epilepsy", Churchill Livingsto-ne, New York, páginas 211-222). A gabapentina e o fármaco afim pregabali-na podem interagir com a subunidade <X2Ô de canais de cálcio (Gee et al., J.BioL Chem. 271:5768-5776 (1996)).

Além dos seus conhecidos efeitos anticonvulsivantes, a gaba-pentina demonstrou bloquear a fase tônica da nocicepção induzida por for-malina e carragenina, e exerce um efeito inibitório em modelos de dor neu-ropática com hiperalgesia mecânica e alodinia mecânica/térmica (Rose etal., Analgesia 57:451-462 (2002)). Ensaios duplos-cegos controlados complacebo indicaram que a gabapentina é um tratamento eficaz para sintomasdolorosos associados à neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, e dor neuropática (vide, por exemplo, Backonja et al., JAMA280:1831-1836 (1998); Mellegers et al., Clin. J. Pain 17:284-95 (2001)).

A pregabalina, ácido (S)-(3-aminometil)-5-metil-hexanóico ou(S)-isobutil-GABA, é outro análogo de GABA cujo uso como um anticonvulsi-vante foi explorado (Bryans etal., J. Med. Chem. 41:1838-1845 (1998)).

Os análogos de GABA exemplificativos e os análogos de ami-noácidos bicíclicos ou tricíclicos fundidos de gabapentina, que são úteis napresente invenção, incluem:

1. Gabapentina ou seus sais, enantiômeros, análogos, ésteres,amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados.

2. Pregabalina ou seus sais, enantiômeros, análogos, ésteres,amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados.

3. Análogos de GABA de acordo como a estrutura que se segue,como descrito na patente US n9 4.024.175, ou seus sais, enantiômeros, aná-logos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados,

<formula>formula see original document page 44</formula>

onde R1 é hidrogênio ou um radical alquila inferior e η é 4, 5, or 6;

4. Análogos de GABA de acordo com a estrutura que se segue,como descrito na patente US ns 5.563.175, óu seus sais, enantiômeros, aná-logos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados,

<formula>formula see original document page 44</formula>

onde R1 é um grupo alquila linear ou ramificado que tem entre 1e 6 átomos de carbono, fenila, ou cicloalquila com entre 3 e 6 átomos decarbono; R2 é hidrogênio ou metila; e R3 é hidrogênio, metila ou carboxila;

5. Aminoácidos substituídos de acordo com as estruturas que seseguem, como descrito na patente US n9 6.316.638, ou seus sais, enantiô-meros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou deri-vados,<formula>formula see original document page 45</formula>

onde R1 a R10 são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio ou uma alquila linear ou ramificada com entre 1 e 6 átomosde carbono, benzila, ou fenila; m é um número inteiro entre 0 a 3; η é umnúmero inteiro entre 1 e 2; "o" é um número inteiro entre 0 e 3; ρ é um núme-ro inteiro entre 1 e 2; q é um número inteiro entre 0 e 2; r é um número intei-ro entre 1 2 2; s é um número inteiro entre 1 e 3; t é um número inteiro entre-0 e 2; e u é um número inteiro entre 0 e 1;

6. Análogos de GABA, como descrito na publicação PCT n2 WO-93/23383 ou seus sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados;

7. Análogos de GABA, como descrito em Bryans et al., J. Med.Chem. 41:1838-1845 (1998) ou seus sais, enantiômeros, análogos, ésteres,amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados.

8. Análogos de GABA, como descrito em Bryans et al., Med.Fies. Rev. 19:149-177 (1999) ou seus sais, enantiômeros, análogos, ésteres,amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados.

9. Compostos de aminoácidos, de acordo com a estrutura quese segue, como descrito no pedido de patente US ne 20020111338, ou seussais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitosativos, ou derivados.

<formula>formula see original document page 46</formula>

onde R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou hidróxi; X éselecionado no grupo que consiste em hidroxila e Q2-G-, onde:

G é —O—, -C(O)O- ou —NH-;

Qx é um grupo derivado de um oligopeptídeo linear que com-preende uma primeira porção D e compreendendo ainda entre 1 e 3 amino-ácidos, e onde o dito grupo é clivável do composto de aminoácido sob con-dições fisiológicas;

D é um grupamento análogo a GABA;

Z é selecionado no grupo que consiste em:

(i) um grupo alquila substituída, contendo uma porção que é car-regado negativamente no pH fisiológico, que é selecionado no grupo queconsiste em —COOH, -SO3H1 -SO2H, -P(O)(OR16)(OH), -OP(O)(OR16)(OH),

—OSO3H, e similares, e onde R16 é selecionado no grupo que consiste emalquila, alquila substituída, arila e arila substituída; e

(ii) um grupo da fórmula -M-Qx, onde M é selecionado no grupoque consiste em —CH2OC(O) — e —CH2CH2C(O) —, e onde Qx é um grupoderivado de um oligopeptídeo linear que compreende uma primeira porçãoD1 e compreende ainda entre 1 e 3 aminoácidos, e onde o dito grupo é clivá-vel sob condições fisiológicas; D1 é uma porção análoga de GABA; ou umseu sal farmaceuticamente aceitável; desde que, quando X é hidróxi, então Zé um grupo da fórmula -M-Qx';

10. Compostos de aminoácidos cíclicos, como descrito na publi-cação PCT n- WO 99/08670 ou seus sais, enantiômeros, análogos, ésteres,amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou derivados;

11. Aminoácidos cíclicos de acordo com as estruturas que seseguem, como descrito na publicação PCT n2 W099/21824, ou seus sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,ou derivados;

<formula>formula see original document page 47</formula>

onde R é hidrogênio ou uma alquila inferior; R1 a Ri4 são, cadaum, selecionados independentemente entre hidrogênio, alquila linear ou ra-mificada que tem entre 1 e 6 carbonos, fenila, benzila, flúor, cloro, bromo,hidróxi, hidroximetila, amino, aminometila, trifluorometila, —CO2H, —CO2Ris,—CH2CO2H, —CHCO2Ris, —OR15, onde R15 é uma alquila linear ou ramifi-cada, tendo entre 1 e 6 carbonos, fenila, ou benzila, e R1 a R8 não são simul-taneamente hidrogênio;

12. Aminoácidos bicíclicos de acordo com as estruturas que seseguem, como descrito no pedido de patente publicado n2 de série60/160,725, incluindo aqueles descritos como tendo alta atividade, medidaem um ensaio de ligação de radioligante, usando [3H]-gabapentina e a subu-nidade α2δ derivada de tecido do cérebro porcino, ou seus ácidos, sais,enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos,ou derivados;

<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula>

onde η é qualquer número inteiro entre 2 e 6;

13. Análogos de aminoácidos bicíclicos de acordo com as estru-turas que se seguem, como descrito no pedido de patente do Reino Unido n2GB 2 374 595 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, ami-das, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>

onde R1 e R2 são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo entre 1 e 6 carbonos,fenila, benzila, flúor, cloro, bromo, hidróxi, hidroximetila, àmino, aminometila,trifluorometila, -CO2H, -CO2Ri5, -CH2CO2H, -CHCO2R15, -ORi5, ondeR15 é uma alquila linear ou ramificada, tendo entre 1 e 6 carbonos, fenila, oubenzila, e Ri a Re não são simultaneamente hidrogênio;

Outros agentes úteis na presente invenção incluem qualquercomposto que se liga à subunidade α2δ de um canal de cálcio. Os análogosde GABA que apresentam afinidade de ligação à subunidade α2δ de canaisde cálcio e que são, portanto, úteis na presente invenção, incluem, sem limi-tações, ácido cis-(1S,3R)-(1-(aminometil)-3-metilciclohexano)-acético, ácidocis-(1 R,3S)-(1 -(aminometil)-3-metilciclohexano)-acético, ácido 1 α,3α,5α-(1 -aminometil)-(3,5-dimetilciclohexano)-acético, ácido (9-(aminometil)-biciclo-[3.3.1 ]non-9-il)-acético, e ácido (7-(aminometil)-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-acético(Bryans et ai, J. Med. Chem. 41:1838-1845 (1998); Bryaris et ai, Med. Res.Rev. 19:149-177 (1999)). Outros compostos que foram identificados comomoduladores de canais de cálcio incluem, porém sem limitações, aquelesdescritos nas patente US n9S 6.316.638, US. 6.492.375, US 6.294.533, US6.011.035, US 6.387.897, US 6.310.059, US 6.294.533, US 6.267.945, e naspublicações PCT n22 WO 01/49670, WO 01/46166, e WO 01/45709. A identi-ficação de quais destes compostos têm uma afinidade de ligação pela subu-nidade α2δ dos canais de cálcio pode ser determinada realizando estudos deafinidade de ligação a α2δ, como descrito por Gee et al. (Gee et ai, J. BioiChem. 271:5768-5776 (1996)). A identificação de ainda outros compostos,incluindo outros análogos de GABA, que apresentam afinidade de ligaçãopela subunidade α2δ de canais de cálcio pode ser determinada também rea-lizando estudos de afinidade de ligação a α2δ como descrito por Gee et al.(Gee et ai, J. Bioi Chem. 271:5768-5776 (1996)).

Além disso, as composições e formulações que englobam aná-logos de GABA e análogos de aminoácidos cíclicos de gabapentina e queseriam úteis na presente invenção incluem as composições descritas na pu-blicação PCT n2 WO 99/08670, na patente US ne 6.342.529, as formulaçõescom liberação controlada descritas no pedido de patente US n920020119197 e na patente η 2 5.955.103, e compostos e formulações comliberação prolongada, como decrito nas publicações PCT n— WO 02/28411,WO 02/28881, WO 02/28883, WO 02/32376, WO 02/42414, pedidos de pa-tente US n25 20020107208, US 20020151529, e US 20020098999.

Uma outra classe de compostos que pode ser usada de acordocom a presente invenção é a dos espasmolíticos. O termo "espasmolíticos"(também conhecidos como "antiespasmódicos") é utilizado, de preferência,em seu sentido convencional para se referir a um composto que alivia ouprevine espasmos musculares, especialmente do músculo liso. A menos quediferentemente indicado, o termo "espasmolítico" pretende incluir agentesespasmolíticos como aqui descritos adicionalmente, bem como ou seus áci-dos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabóli-tos ativos, e outros derivados. Além disso, deve-se entender que quaisquersais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou outros derivadossão farmaceuticamente aceitáveis bem como farmacologicamente ativos.

Os espasmolíticos são compostos que aliviam ou previnem es-pasmos musculares, especialmente do músculo liso. Genericamente, os es-pasmolíticos foram implicados como tendo eficácia no tratamento de distúr-bios da bexiga (vide, por exemplo, Takeda et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.293: 939-45 (2000)).

Outros agentes úteis na presente invenção incluem qualquer agenteespasmolítico. Os compostos que foram identificados como agentes espasmolíti-cos e são úteis na presente invenção incluem, porém sem limitações:

a. 4-(N-metil-piperidil)-ésteres de ácido α-α-difenil-acético, comodescrito na patente US ne 5.897.875 ou seus ácidos, sais, enantiômeros,análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

b. Polipeptídeos espasmolíticos humanos e porcinos na formaglicosilada e suas variantes, como descrito na patente US nQ 5.783.416 ouseus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, e derivados;

c. Derivados de dioxazocina, como descrito na patente US n94.965.259 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

d. Éteres quaternários de 6,11-diidro-dibenzo-[b,e]-tiepino-11-N-alquil-norscopina, como descrito na patente US ne 4.608.377 ou seus ácidos,sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitosativos, e derivados;

e. Sais quaternários de dibenzo[1,4]diazepinonas, pirido-[1,4]benzodiazepinonas, pirido[1,5]benzodiazepinonas, como descrito napatente n2 4.594.190 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres,amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

f. Sais endo-8,8-dialquil-8-azoniabiciclo(3.2.1 )octano-6,7-exo-epóxi-3-alquil-carboxilato, como descrito na patente US nQ 4.558.054 ouseus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, e derivados;

g. Polipeptídeos espasmolíticos pancreáticos, como descrito napatente US ns 4.370.317 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, éste-res, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

h. Triazinonas, como descrito na patente US ns 4.203.983 ouseus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, e derivados;

i. 2-(4-Bifenilil)-N-(2-dietilamino-alquil)-propionamida, como des-crito na patente US n9 4.185.124 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análo-gos, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

j. Piperazina-pirimidinas, como descrito na patente US n94.166.852 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

k. Ácidos aralquilaminocarboxílicos, como descrito na patenteUS n9 4.163.060 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres,amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

I. Aralquilamino-sulfonas como descrito na patente US ns4.034.103 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados;

m. Agentes espasmolíticos do músculo liso, como descrito napatente US n9 6.207.852 ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, éste-res, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados; e

n. Papaverina ou seus ácidos, sais, enantiômeros, análogos, és-teres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e derivados.

A identificação de outros compostos que têm atividade espas-molítica e seriam, portanto, úteis na presente invenção, pode ser determina-da realizando estudos de contratibilidade de fitas da bexiga, como descritona patente US n9 6.207.852; Noronha-Blob et al., J. Pharmacoi Exp.Ther.256: 562-567 (1991); e/ou Kachur et al., J. PharmacoL Exp. Ther. 247:867-872(1988).Uma outra classe de compostos, que podem ser usados deacordo com a presente invenção, é a dos moduladores do músculo liso.

O termo "modulador do músculo liso", como aqui utilizado, de preferência,refere -se a qualquer composto que inibe ou bloqueia a contração de múscu-los lisos, incluindo, porém sem limitações, antimuscarínicos, agonistas adre-nérgicos β3, espasmolíticos, antagonistas de receptores de neurocininas,antagonistas de receptores de bradicinina, e doadores de oxido nítrico. Osmoduladores de músculos lisos podem ser "diretos" (também conhecidoscomo "musculotrópicos") ou "indiretos" (também conhecidos como "neurotró-picos"). Os "moduladores de músculos lisos diretos" são moduladores domúsculo liso que atuam inibindo ou bloqueando mecanismos contráteis den-tro do músculo liso, incluindo, porém sem limitações, a modificação da inte-ração entre actina e miosina. Os "moduladores do músculo liso indiretos" sãomoduladores do músculo liso que atuam inibindo ou bloqueando a neuro-transmissão que resulta na contração do músculo liso, incluindo, porém semlimitações, o bloqueio da facilitação pré-sináptica da liberação de acetilcolinano terminal axônico de neurônios motores que terminam no músculo liso.

Uma outra classe de compostos que podem ser usados deacordo com a presente invenção é a dos inibidores da reabsorção de 5HT.O termo "inibidor da reabsorção de 5HT", como aqui utilizado, de preferên-cia, refere-se a qualquer composto que pode inibir a função do receptor de5-HT (5-hidróxi-triptamina, serotonina), de preferência alvejando os subtiposde receptores 5-HT2c e 5-HT3. A menos que indicado, o termo "inibidores dareabsorção de 5HT" pretende incluir agentes inibidores da reabsorção de5HT, bem como seus ácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabóli-tos ativos, e outros derivados. Além disso, deve-se entender que quaisquersais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, ou outros derivadossão farmaceuticamente aceitáveis bem como farmacologicamente ativos.

Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos antagonistas de receptores purinér-gicos. O termo "antagonista de receptor purinérgico" é utilizado, de preferên-cia, em seu sentido convencional para se referir a um composto que se ligae antagoniza receptores purinérgicos. A menos que diferentemente indicado,o termo "antagonista de receptor purinérgico" pretende incluir agentes anta-gonistas de receptores purinérgicos, bem como ou seus ácidos, sais, éste-res, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados. Além dis-so, deve-se entender que quaisquer sais, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, ou outros derivados são farmaceuticamente aceitáveisbem como farmacologicamente ativos.

Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos inibidores de PDE. O termo "inibidorde PDE" é utilizado, de preferência, no seu sentido convencional para sereferir a um composto que se liga e antagoniza fosfodiesterases (PDEs). Amenos que diferentemente indicado, o termo "inibidor de PDE" pretende in-cluir agentes inibidores de PDE, bem como seus ácidos, sais, ésteres, ami-das, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados. Além disso, deve-se entender que quaisquer sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitosativos, ou outros derivados são farmaceuticamente aceitáveis bem comofarmacologicamente ativos.

Uma outra classe de compostos que podem ser usados de a-cordo com a presente invenção é a dos modulares de VR1. O termo "modu-lador de VR1" é aqui utilizado, de preferência, em seu sentido convencionalpara se referir a um composto que se liga e modula a atividade do receptorvanilóide 1 (VR1, otencial transiente de receptor vanilóide-1, TRPV-1). Osexemplos de moduladores de VR1 são agonistas de VR1 (capsaicina e resi-niferatoxina [RTX], Lopez-Rodriguez et al., Mini Rev. Med. Chem. (7):729-48(novembro de 2003)). Depois de uma fase inicial de excitação do nervo, osagonistas de VR1 são capazes de induzir um estado dessensibilizado nosnervos (por exemplo, fibras C sensórias), no qual as terminações nervosassão não-responsivas a estímulos e os neurotransmissores não são libera-dos, levando desta forma a um analgesia duradoura. Os antagonistas deVR1 (por exemplo, capsazepina (Valenzano & Sun, Curr. Med. Chem.11 (24):3185-202 (dezembro de 2004))) bloqueiam a ativação de receptoresde VR1. A menos que diferentemente indicado, o termo "modulador de VR1"pretende incluir agentes moduladores de VR1, bem como seus ácidos, sais,ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros derivados. Alémdisso, deve-se entender que quaisquer sais, ésteres, amidas, pró-fármacos,metabólitos ativos, ou outros derivados são farmaceuticamente aceitáveisbem como farmacologicamente ativos.

Uma outra classe de compostos que podem ser usados deacordo com a presente invenção é a dos analgésicos! O termo "analgésico",como aqui utilizado, de preferência, refere-se a qualquer composto ou fár-maco cujo propósito primário é o alívio da dor. Os exemplos de classes pri-márias de analgésicos são, porém sem limitações, fármacos antiinflamató-rios não-esteróides (NSAIDs), incluindo inibidores de COX-2, opiáceos, anti-depressivos e anticonvulsivantes. A menos que diferentemente indicado, otermo "analgésico" pretende incluir agentes analgésicos, bem como seusácidos, sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metabólitos ativos, e outros de-rivados. Além disso, deve-se entender que quaisquer sais, ésteres, amidas,pró-fármacos, metabólitos ativos, ou outros derivados são farmaceuticamen-te aceitáveis bem como farmacologicamente ativos.

Como aqui utilizados, cada um dos termos que se seguem, usa-dos isoladamente ou em conjunto com outros termos, são de preferênciadefinidos da seguinte maneira (exceto quando diferentemente assinalado):

O termo "alquila" refere-se a um radical alifático saturado quecontém entre 1 e 14 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto alifáti-co monoinsaturado ou poliinsaturado que contém 2 a 12 átomos de carbono,contendo pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente. "Alquila"refere-se a grupos alquila ramificados e não-ramificados. Os grupos alquilapreferidos são grupos alquila com cadeia linear, contendo entre 1 e 8 átomosde carbono. Os grupos alquila mais preferidos são grupos alquila linearescom 1 a 6 átomos de carbono, contendo entre 1 e 6 átomos de carbono egrupos alquila ramificados, contendo entre 3 e 6 átomos de carbono. Deve-se entender que qualquer combinação de termos usando um prefixo "ale" ou"alquila" refere-se a análogos de acordo com a definição acima de "alquila".Por exemplo, os termos tais como "alcóxi", "alquiltio" referem-se a um grupoalquila ligado a um segundo grupo por intermédio de um átomo de oxigênioou enxofre. "Alcanoíla" refere-se a um grupo alquila ligado a um grupo car-bonila (C=O). O termo "alquila substituída" refere-se a grupos alquila linearese ramificados que portam ainda um ou mais substituintes. Um substituintesignifica significa monossubstituído e mais substituintes significam polissubs-tituído. Deve-se entender que qualquer combinação de termos usando umprefixo "alquila substituída" refere-se a análogos de acordo com a definiçãoacima de "alquila substituída". Por exemplo, um termo tal como "arilalquilasubstituída" refere-se a um grupo alquila substituído ligado a um grupo arila.

O termo "alquila inferior", como aqui utilizado, é de preferênciaqualquer alquila como aqui descrita, onde a alquila compreende 1 a 6, depreferência 1 a 5, e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.

O termo "cicloalquila" refere-se ao análogo cíclico de um grupoalquila, como definido acima, opcionalmente insaturado e/ou substituído. Osgrupos cicloalquila preferidos são grupos cicloalquila saturados, mais parti-cularmente aqueles que contêm entre 3 e 8 átomos de carbono, e aindamais preferivelmente, 3 a 6 átomos de carbono. O termo "cicloalquila substi-tuída" refere-se a grupos cicloalquila que portam ainda um ou mais substitu-intes. "cicloalquila monoinsaturada" refere-se a uma cicloalquila que contémuma ligação dupla ou uma ligação tripla. O termo "cicloalquila poliinsaturada"refere-se a uma cicloalquila que contém pelo menos duas ligações duplas oupelo menos das ligações triplas ou uma combinação de pelo menos umaligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.

O termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insatu-rado que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindogrupos com cadeia linear, ramificada e cíclica. Os grupos alquenila preferi-dos têm 1 a 12 carbonos. Os grupos alquenila mais referidos têm 1 a 6 car-bonos. O termo "alquenila substituída" refere-se a grupos alquenila que por-tam ainda um ou mais substituintes.

O termo "cicloalquenila" refere-se a análogos cíclicos de umgrupo alquenila, como definido acima, opcionalmente substituído. Os gruposciclo-aquenila preferidos contêm entre 4 e 8 átomos de carbono. O termo"cicloalquenila substituída" refere-se a grupos cicloalquenila que portam ain-da um ou mais substituintes. O termo "cicloalquenila monoinsaturada" refere-se uma cicloalquenila que contém uma ligação dupla. O termo "cicloalquenilapoliinsaturada" refere-se a uma cicloalquenila que contém pelo menos duasligações duplas.

O termo "alquinila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insatu-rado que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, incluindogrupos com cadeia linear, remificada e cíclica. Os grupo alquinila preferidostêm 1 a 12 carbonos. Os grupos alquinila mais preferidos têm 1 a 6 carbo-nos. O termo "alquinila substituída" refere-se a grupos alquinila que portamainda um ou mais substituintes.

O termo "arila" refere-se a grupos aromáticos que têm uma faixaentre 6 e 14 átomos de carbono e "arila substituída" refere-se a grupos arilaque portam ainda um ou mais substituintes. Deve-se entender que qualquercombinação de termos usando um prefixo "ar" ou "arila" refere-se a análogosde acordo com a definição acima de "arila". Por exemplo, um termo tal como"arilóxi" refere-se a um grupo arila ligado a um Segundo grupo por intermé-dio de um oxigênio.

Cada um dos termos definidos acima, "alquila", "cicloalquila", e"arila" devem ser entendidos como incluindo seus análogos halogenados,onde os análogos halogenados podem compreender um ou vários átomosde halogênio. Os anáJogos halogenados compreendem, assim, qualquer ra-dical halogênio definido abaixo.

O termo "halo" refere-se a um radical halogênio selecionado nogrupo que compreende flúor, cloro, bromo e iodo. Os grupo halo preferidossão flúor, cloro e bromo.

O termo "heteroarila" refere-se a um radical heterocíclico aromá-tico estável monocíclico com 5 a 8 membros, de preferência 5 ou 6 mem-bros, ou bicíclico com 8 a 11 membros. Cada heterocíclico consiste em áto-mos de carbono e entre 1 e 4 heteroátomos selecionados no grupo que con-siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterocíclico pode estar anexadoa qualquer átomo do ciclo, que resulte na criação de uma estrutura estável.Os radicais heteroarila preferidos, como aqui utilizados, incluem, por exem-plo, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxa-zolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piri-dazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, indolila, isoindolila, benzofuranila,benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, purini-la, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila,quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenoti-azinila e fenoxazinila. "Heteroarila substituída" refere-se a grupos heteroarilaque portam ainda um ou mais substituintes.

O termo "heterociclila" refere-se a um radical heterocíclico está-vel monocíclico com 5 a 8 membros, de preferência 5 ou 6 membros, ou bi-cíclico com 8 a 11 membros, que pode ser saturado ou insaturado, e é não-aromático. Cada heterocíclico consiste em átomo(s) de carbono e entre 1 e 4heteroátomos selecionados no grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio eenxofre. O heterocíclico pode estar anexado por qualquer átomo do ciclo,que resulte de preferência na criação de uma estrutura estável. Os radicaisheterocíclicos preferidos, como aqui utilizados, incluem, por exemplo, pirroli-nila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfoli-nila, piranila, tiopiranila, piperazinila, indolínila, azetidinila, tetraidropiranila,tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila,1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamina, diidro-oxazolila, 1,2-tiazinanil-1,1 -dióxido,1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido e imidazolidinil-2,4-diona. "Heterociclila monoinsaturada" refere-se a uma heterociclila que con-tém uma ligação dupla ou uma ligação tripla. "Heterociclila poliinsaturada"refere-se a uma heterociclila que contém pelo menos duas ligações duplasou pelo menos duas ligações triplas ou uma combinação de pelo menos umaligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.

"Heterociclila substituída" refere-se a grupos heterociclila queportam ainda um ou mais substituintes.

Os termos "heterociclila", "heteroarila" e "arila", quando associa-dos com outra porção, a menos que diferentemente especificado, devem teros mesmos significados fornecidos acima. Por exemplo, "aroíla" refere-se auma fenila ou naftila ligada a um grupo carbonila (C=O).

Cada arila ou heteroarila, a menos que diferentemente especifi-cado, inclui seu derivado parcial o completamente hidrogenado. Por exem-plo, quinolinila pode incluir decaidroquinolinila e tetraidroquinolinila, naftilapode incluir seus derivados hidrogenados, tais como tetraidronaftila.

Como aqui utilizado acima ou em todo este pedido de patente,"nitrogênio" ou "N", e enxofre ou "S" incluem qualquer forma oxidada de ni-trogênio, tal como nitrona, N-óxido, e enxofre, tal como sulfóxido, sulfona e aforma quaternizada de qualquer nitrogênio básico, tal como sais de HCI ouTFA.

Como aqui utilizada, a expressão que limita uma faixa de com-primento tal como, por exemplo, "1 a 5" significa qualquer número inteiro en-tre 1 a 5, isto é, 1, 2, 3, 4 e 5. Em outras palavras, qualquer faixa definida pordois números inteiros mencionados explicitamente compreende qualquernúmero inteiro que define os ditos limites e qualquer número inteiro compre-endido na dita faixa.

Como aqui utilizado, o termo "substituído" deve significar que umou mais átomos de hidrogênio do grupo ou do composto que está substituídoestá substituído por um átomo, um grupo de átomos, uma molécula ou umaporção molecular diferente. Tal átomo, grupo de átomos, molécula ou porçãomolecular é aqui referido também como substituinte.

Como aqui utilizado, o termo "ligação covalente" significa uma li-gação simples, dupla ou tripla, de preferência uma ligação simples.

Os versados nessas técnicas devem entender que o antagonistade cinina usado de acordo com a presente invenção em várias de suas mo-dalidades e particularmente quando combinado com um segundo agentefarmaceuticamente ativo, está presente, de preferência, em uma preparaçãofarmacêutica ou formulação farmacêutica. Conseqüentemente, no caso deuma combinação de dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos, elespodem estar presentes em uma única formulação farmacêutica ou em formu-lações farmacêuticas diferentes. Neste último caso, há de preferência umaindicação ou instrução na bula da embalagem indicando que a formulaçãoque contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo deve ser de prefe-rência combinada com uma formulação que contém o segundo ou qualqueroutro agente farmaceuticamente ativo. Qualquer uma destas formulaçõespodem estar também presentes ou transformadas em um medicamento. A-lém do(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s), tal formulação ou medica-mento compreende de preferência pelo menos um carreador, excipiente oudiluente farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé-todo para o tratamento de um paciente que sofre de disfunção da bexiga,como aqui definido e descrito. Tal método, bem como a composição ou for-mulação farmacêutica, compreende a administração de uma quantidade efi-caz ou terapeuticamente eficaz de qualquer antagonista de receptor de cini-na ou qualquer combinação que compreende tal antagonista de receptor decinina como aqui descrito. De preferência, um paciente é um organismo quesofre de qualquer uma das doenças aqui descritas ou está em risco de de-senvolver ou sofrer dessa doença em um ponto posterior no tempo.

O termo "quantidade eficaz" ou uma "quantidade terapeutica-mente eficaz" de um fármaco ou agente farmacologicamente ativo significa,de preferência, uma quantidade atóxica porém suficiente do fármaco ou a-gente para proporcionar o efeito desejado, isto é, aliviar os sintomas associ-ados com a disfunção da bexiga, como explicado acima. Deve-se avaliar quea quantidade eficaz de um fármaco ou agente farmacologicamente ativo de-penderá da via de administração, do composto selecionado, e da espéciepara a qual o fármaco ou agente farmacologicamente ativo é administrado,bem como da idade, peso, e sexo do indivíduo para o qual o fármaco ou a-gente farmacolgicamente ativo é administrado. Deve-se avaliar também osversados nessas técnicas determinarão as quantidades eficazes apropriadaslevando em consideração fatores tais como metabolismo, biodisponibilidade,e outros fatores que afetam os níveis plasmáticos de um fármaco ou agentefarmacologicamente ativo depois da administração dentro de faixas de dosesunitárias aqui descritas para diferentes vias de administração.

Deve-se assinalar que o médico atendente saberia como equando terminar, interromper, ou ajustar a administração devido à toxicida-de, disfunção do órgão, e similares. Inversamente, o médico atendente tam-bém saberia ajustar o tratamento para níveis mais altos caso a resposta clí-nica seja for adequada (evitando a toxicidade). A magnitude de uma doseadministrada no controle do distúrbio de interesse variará com a gravidadeda condição a ser tratada, a via de administração, e similares. A gravidadeda condição pode ser avaliada, por exemplo, em parte, por métodos de ava-liação prognostica padronizados. Além disso, a dose e talvez a freqüênciadas doses também variarão com a idade, peso corporal, e resposta do paci-ente individual. Tipicamente, a dose será entre cerca de 1-1.000 mg/kg depeso corporal. Cerca de 1 mg a cerca de 50 mg serão de preferência admi-nistrados a uma criança, e entre 25 mg e cerca de 1.000 mg serão de prefe-rência administrados a um adulto.

Por exemplo, no modelo do rato de irritação da bexiga induzidapor ácido acético, uma dose de 1 mg/kg (Icatibant, intravenoso) foi capaz dereverter a instabilidade do detrusor induzida por ácido acético. Tendo isto emvista, uma dosagem e administração correspondente para aplicação humanaestá dentro do âmbito da presente invenção. Além deste esquema específi-co, os versados nessas técnicas podem determinar, baseados em resultadosde estudos em animais, e particularmente aquele aqui descrito, a dosagem eos esquemas de administração apropriados para as várias disfunções dabexiga aqui descritas para aplicação humana.

Deve-se entender também que o antagonista de receptor de ci-nina ou qualquer combinação que compreende esse antagonista de receptorde cinina, como aqui descrito, e usado de acordo com a presente invenção,está de preferência presente ou é usado em uma forma farmaceuticamenteaceitável ou farmacologicamente ativa, embora também esteja dentro doâmbito da presente invenção que o antagonista de receptor de cinina e/ouqualquer agente farmaceuticamente ativo usado em conexão com ele estejapresente como um pró-fármaco.

O termo "farmaceuticamente aceitável" tal como na citação deum "carreador farmaceuticamente aceitável" ou de um "sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável" significa um material que não é biologica-mente ou de outra forma indesejável, isto é, o material pode ser incorporadoem uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causarquaisquer efeitos biológicos indesejáveis ou sem interagir de uma maneiraprejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição dentroda qual ele está contido. O termo "farmacologicamente ativo" (ou simples-mente "ativo") como em um derivado ou metabólito "farmacologicamenteativo", refere-se a um derivado ou metabólito que tem o mesmo tipo de ativi-dade farmacológica do composto originário. Quando o termo "farmaceutica-mente aceitável" é utilizado para se referir a um derivado (por exemplo, umsal ou um análogo) de um agente ativo, deve-se entender que o composto étambém farmacologicamente ativo, isto é, terapeuticamente eficaz para tra-tar e/ou aliviar disfunções da bexiga.

O termo "sal fisiologicamente tolerável" significa, de preferência,um sal farmaceuticamente aceitável que não é substancialmente tóxico nadosagem administrada para atingir o efeito desejado e não possui indepen-dentemente atividade farmacológica significativa. Os sais incluídos dentro doâmbito deste termo dos ácidos bromídrico, clorídrico, sulfúrico, fosfórico, ní-trico, fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, lático, málico, tartárico,cítrico, ascórbico, α-cetoglutárico, glutâmico, aspártico, maléico, hidroxima-léico, pirúvico, fenilacético, benzóico, p-aminobenzóico, antranílico, p-hidroxibenzóico, salicílico, hidroxietanossulfônico, etilenossulfônico, halo-benzenossulfônico, toluenossulfônico, naftalenossulfônico, metanossulfôni-co, sulfanílico, e similares.

Dependendo das condições específicas que estão sendo trata-das, tais agentes podem ser formulados e administrados por via sistêmica oulocal. As técnicas para formulação e administração podem ser encontradasem "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990, 18â edição, Mack Publi-shing Co., Easton, PA. A administração de um composto de acordo com apresente invenção pode ser feita de uma série de maneiras, incluindo, porémsem limitações, pr via oral, intravesical, parenteral, subcutânea, intramuscu-lar, intradérmica, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, intratecal, trans-mucosa, bucal, lingual, sublingual, intranasal, retal, uretral, vaginal, ou porinalação, dentre outras.

O termo "oral" é utilizado de preferência no seu sentido conven-cional para significar a distribuição de um fármaco através da boca e inges-tão através do estômago e do trato digestivo. O termo "intravesical" é utiliza-do, de preferência no seu sentido convencional para significar a distribuiçãode um fármaco diretamente para dentro da bexiga. Oitermo "parenteral" sig-nifica de preferência a distribuição pela passagem de um fármaco para den-tro da corrente sangüínea sem ter primeiramente de passar através do canalalimentar, ou pelo trato digestivo. A administração parenteral pode ser depreferência "subcutânea", referindo à distribuição de um fármaco sob a pele.

Outra forma de distribuição parenteral de um fármaco é "intramuscular", depreferência referindo-se à distribuição de um fármaco por administração paradentro do tecido muscular. Outra forma de distribuição parenteral de fárma-cos é "intradérmica", referindo-se de preferência à distribuição de um fárma-co por administração para dentro da pele. Uma forma adicional de distribui-ção parenteral de fármacos é "intravenosa", referindo-se de preferência àdistribuição de um fármaco para dentro da uma veia. Uma forma adicional dedistribuição parenteral de fármacos é "intra-arterial", referindo-se de prefe-rência à distribuição de um fármaco por administração para dentro de umaartéria. Outra forma de distribuição parenteral de fármacos é a "transdérmi-ca", referindo-se, de preferência à distribuição de um fármaco por passagemdo fármaco através da pele e para dentro da corrente sangüínea. Outra for-ma de distribuição parenteral de fármacos é "intratecal", referindo-se de pre-ferência à distribuição de um fármaco diretamente para dentro do espaçointratecal (onde o fluido escoa ao redor do cordão espinhal). Ainda outraforma de distribuição parenteral de fármacos é "transmucosa", referindo-sede preferência à administração de um fármaco para a superfície da mucosade um indivíduo, de tal modo que o fármaco atravesse o tecido da mucosa epara dentro da corrente sangüínea do indivíduo. A distribuição transmucosade fármacos pode ser "bucal" ou "transbucal", referindo-se de preferência àdistribuição de um fármaco pela passagem através da mucosa da boca deum indivíduo e para dentro da corrente sangüínea. Outra forma de distribui-ção transmucosa de fármacos é a distribuição "lingual" de fármacos, que serefere de preferência à distribuição de um fármaco pela passagem de umfármaco através da língua de um indivíduo e para dentro da corrente san-güínea. Outra forma de distribuição transmucosa de fármacos é a distribui-ção "sublingual" de fármacos, que se refere de preferência à distribuição deum fármaco pela passagem de um fármaco através da mucosa sublingual deum indivíduo e para dentro da corrente sangüínea. Outra forma distribuiçãotransmucosa de fármacos é a distribuição "nasal" ou "intranasal" de fárma-cos, referindo-se à distribuição de um fármaco através da mucosa nasal deum indivíduo e para dentro da corrente sangüínea. Uma forma adicional dedistribuição transmucosa de fármacos é a distribuição "retal" ou "transretal"de fármacos, referindo-se de preferência à distribuição de um fármaco pelapassagem de um fármaco através da mucosa retal de um indivíduo e paradentro da corrente sangüínea. Outra forma de distribuição transmucosa defármacos é "uretral" ou "transuretral", referindo-se de preferência à distribui-ção do fármaco para dentro da uretra, de tal modo que o fármaco entre emcontato e atravesse a parede da uretra. Uma forma adicional de distribuiçãotransmucosa de fármacos é a distribuição "vaginal" ou "transvaginal", referin-do-se de preferência à distribuição de um fármaco pela passagem de um fár-maco através da mucosa vaginal de um indivíduo e para dentro da correntesangüínea. Uma forma adicional de distribuição transmucosa de fármacos e adistribuição "perivaginal", referindo-se de preferência à distribuição de um fár-maco através do tecido vaginolabial e para dentro da corrente sangüínea.

O termo "inalação" é utilizado, de preferência, em seu sentidoconvencional para significar a distribuição de uma forma em aerossol dofármaco pela passagem através do nariz ou da boca durante a inalação epassagem do fármaco através das paredes dos pulmões.

As administrações particularmente preferidas dos antagonistasde cininas aqui descritos é a administração local ou sistêmica. Dentre as vá-rias formas de administração sistêmica, a injeção intravenosa é particular-mente útil.Os versados nessas técnicas devem reconhecer que a presenteinvenção podem ser usada também em medicina veterinária. A dose exatadependerá do distúrbio a ser tratado e deve ser determinável pelos versadosnessas técnicas usando técnicas conhecidas. Um "paciente" para os propó-sitos da presente invenção, isto é, a quem um composto ou uma composiçãofarmacêutica como aqui definida é administrado de acordo com a presenteinvenção, inclui assim também animais. Assim sendo, os compostos, com-posições farmacêuticas e métodos métodos são aplicáveis também a aplica-ções veterinárias, incluindo diagnóstico(s), procedimentos e métodos diag-nósticos, bem como procedimentos e métodos de incrementos da dose. Porexemplo, as aplicações veterinárias incluem, porém sem limitações, animaiscaninos, bovinos, felinos, porcinos, caprinos, eqüinos, e ovinos, bem comooutros animais domesticados, incluindo répteis, tais como iguanas, tartaru-gas e cobras, pássaros tais como pintassilgos, e membros da família de pa-pagaios, Iagomorfos tais como coelhos, roedores, tais como ratos, camun-dongos, porquinhos-da-índia, macacos, hamsters, anfíbios, peixes e artró-podes. Animais não-domesticados valiosos, tais como animais de zoológi-cos, também podem ser tratados. Na modalidade preferida, o paciente é ummamífero, e na modalidade mais preferida, o paciente é ser humano.

Deve-se assinalar que, neste realtório descritivo e nas realiza-ções apensadas, as formas singulares "um", "uma", e "o" e "a" incluem refe-rentes plurais, a menos que o contexto dite claramente de outra forma. As-sim sendo, por exemplo, a referência "agonista" ou "um agente farmacologi-camente ativo" inclui um único agente ativo, bem como dois ou mais agentesativos diferentes em combinação.

A presente invenção será agora ilustrada adicionalmente pelas fi-guras, exemplos e pela listagem de seqüências, que se seguem, a partir dosquais outras características, modalidades e vantagens poderão advir, onde:

A Figura 1 ilustra um diagrama que indica o efeito dependenteda dose de Icatibant sobre o intervalo de intercontrações (ICI) em diferentespontos no tempo depois do início da infusão de ácido acético, em compara-ção com veículo e controle positive (aspirina), onde em cada um dos grupos(referencial, pré-tratamento, 0-5 min, 6-20 min, 21-40 min e 41-60 min), aordem das colunas representando os compostos testados é a seguinte (daesquerda para a direita): veículo (0,9% de NaCI, 5 mL/kg), aspirina 10mg/kg, oxibutinina 1 mg/kg, Icatibant 0,2 mg/kg, Icatibant 1 mg/kg, Icatibant 5mg/kg, Icatibant3 1 mg/kg, R715 1 mg/kg, veículo", Icatibantb 1 mg/kg;

A Figura 2 ilustra um diagrama que ilustra o efeito dependenteda dose de Icatibant sobre a capacidade da bexiga em diferentes pontos notempo depois do início da infusão de ácido acético, em comparação comveículo e controle positivo (aspirina), onde em cada um dos grupos (referen-cial, pré-tratamento, 0-5 min, 6-20 min, 21-40 min e 41-60 min) a ordem dascolunas representando os vários compostos testados é a seguinte (da es-querda para a direita): veículo (0,9% de NaCI 5 ml/kg), aspirina 10 mg/kg,oxibutinina 1 mg/kg, Icatibant 0,2 mg/kg, Icatibant 1 mg/kg, Icatibant 5 mg/kg,Icatibanta 1 mg/kg, R715 1 mg/kg, veículob, Icatibantb 1 mg/kg; e

A Figura 3 ilustra um diagrama que indica o efeito de Icatibantsobre.a pressão micção em diferentes pontos no tempo depois do início dainfusão de ácido acético, em comparação com veículo e controle positivo(aspirina), onde em cada um dos grupos (linha de base, pré-tratamento, 0-5min, 6-20 min, 21-40 min e 41-60 min) a ordem das colunas representandoos vários compostos testados é a seguinte (da esquerda para a direita): veí-culo (0,9% de NaCI 5 ml/kg), aspirina 10 mg/kg, oxibutinina 1 mg/kg, Icati-bant 0,2 mg/kg, Icatibant 1 mg/kg, Icatibant 5 mg/kg, Icatibanta 1 mg/kg,R715 1 mg/kg, veículob, Icatibantb 1 mg/kg.

As abreviaturas aqui utilizadas para aminoácidos correspondemao código de três letras costumeiro na química de peptídeos, como descritoem Eur. J. Biochem. 138:9 (1984). Outras abreviaturas utilizadas estão lista-das abaixo:

Aeg N-(2-aminoetil)-glicina

Cpg Ciclopentilglicila

Fmoc 9-Fluorenilmetiloxicarbonila

Nal 2-Naftilalanila

Oie Cis,endo-octaidroindol-2-carbonila<table>table see original document page 69</column></row><table>Exemplo 1: Efeito de Icatibant sobre o modelo de rato de irritação da bexigapor ácido acético

Objetivo e Obietivacão

O objetivo deste estudo foi determinar a capacidade de Icatibantpara melhorar a função da bexiga no modelo do rato de irritação da bexigainduzida por ácido acético, um modelo comumente usado de Bexiga Hipera-tiva (OAB, Shinozaki et al., Biomed. Res. 26(1):29-3β (fevereiro de 2005);Mitsui et al., J. Neurophysiol. 86(5):2276-84 (novembro de 2001); Yu & deGroat, Brain Res. 807(1 -2):11-8 (outubro de 1998); Oki et al., Journal of Uro-Iogy 173(4):1395-1399 (abril de 2005); Atala, A., Journal of Urology170(5):1701-1702 (novembro de 2003). Particularmente, o presente estudoutilizou Icatibant como um antagonista exemplificativo de receptor de cininaB2 e caracterizou seus efeitos sobre a capacidade da bexiga, intervalo deintercontrações (freqüência de esvaziamento) e pressão de micção.

Materiais e Métodos

Grupos de 5 ratos Wistar fêmeas pesando 250 a 300 g, aneste-siados com 1,2 g/kg de uretano por via intraperitoneal em 5 mL/kg, foramusados. Um catéter de polietileno (PE50) foi implantado dentro da bexigapara infusão de solução salina ou ácido acético através de uma torneira tri-furcada à qual um transdutor de pressão é conectado para medir a pressãoda bexiga (mm de Hg). A solução salina a 37°C foi infundida para dentro dabexiga em uma vazão constante até que a cistometrografia fique estável.

Depois disso, a instilação de ácido acético a 0,2% para dentro da bexiga uri-nária foi iniciada. Icatibant (1 mg/kg), veículo (1 ml/kg), bem como controlepositivo (aspirina, 10 mg/kg) foram administrados por via intravenosa (IV) porintermédio de um catéter de PE-10 em uma veia femoral 5 minutos depoisdo primeiro ciclo de micção, após o início da infusão de ácido acético. Osseguintes parâmetros foram medidos continuamente por uma hora depois deiniciado o tratamento: intervalo de intercontrações (ICI, minutos, definidocomo o tempo entre dois ciclos de esvaziamento), pressão limite (mm deHg), capacidade da bexiga (mL), volume de micção (mL), e pressão de mic-ção (mm de Hg). O volume da micção é derivado a partir do peso da urinaexcretada, medido por uma balança colocada embaixo do rato.Anáise dos Dados

O teste t de Student pareado foi aplicado para a comparação en-tre o tempo antes e depois do tratamento com a substância em teste ou comveículo. Para tornar significantes as diferenças entre o grupo com a substân-cia em teste e o grupo de controle com veículo, foi usado o teste de Dunnett.As diferenças são consideradas significantes em P<0,05.

Resultados e Conclusões

O efeito de Icatibant sobre o intervalo de intercontrações (ICI)em diferentes pontos no tempo depois do início da infusão de ácido acético,em comparação com veículo e controle positivo (aspirina) está representadona Figura 1. O intervalo de intercontrações no grupo tratado com Icatibantaumenta de forma independente com a dose em comparação com o grupode veículo.

O efeito de Icatibant sobre a capacidade da bexiga em diferen-tes pontos no tempo depois do início da infusão de ácido acético, em compa-ração com o veículo e o controle positivo (aspirina) está representado naFigura 2. A capacidade da bexiga aumenta de forma dependente da dose nogrupo tratado com Icatibant, em comparação com o grupo do veículo.

O efeito de Icatibant sobre a pressão de micção em diferentespontos no tempo depois da infusão de ácido acético, em comparação com oveículo e com o controle positivo (aspirina)está representado na Figura 3.Não há qualquer decréscimo na pressão de micção, indicando que não háqualquer risco de desenvolver síndromes de retenção de urina para o trata-mento com Icatibant em comparação com anticolinérgicos.

Sumário

Icatibant, quase na dose relativamente baixa de 1 mg/kg, foi ca-paz de dobrar o intervalo entre duas contrações de micção e capacidade dabexiga, sem qualquer mudança da pressão de micção. Estas descobertasindicam fortemente uma eficácia de antagonistas de receptores de cininasB2, para instabilidades do detrusor associadas à bexiga hiperativa (OAB) empacientes humanos.Exemplo 2: Efeito de antaqonistas dos receptores de cinina B1R e B2R bemcomo de oxibutinina e do agente paralisante de fibras C capsaicina no mode-lo do rato de irritação da bexiga com ácido acético

Objetivo e Obietivação

O objetivo deste estudo foi comprovar ainda mais a objetivaçãopara a eficácia de antagonistas de receptores de cinina em doenças do tratourinário inferior. Portanto, a capacidade de Icatibant e R-715 (um antagonistade B1R) para melhorar a função da bexiga no modelo do rato usado comu-mente de irritação da bexiga induzida por ácido acético (vide citações noExemplo 1) foi determinada. Além disso, testou-se a oxibutinina terapêuticapadrão OAB quanto à eficácia neste modelo e testou-se a capsaicina (umagente paralisante de fibras C) para comprovar que a ativação de fibras Cpatológicas neste modelo realmente é o principal gatilho para disfunção dabexiga. Além disso, o efeito de um pré-tratamento com Icatibant (antes daaplicação de ácido acético) foi testado para comprovar que o modo de açãorecém-descoberto de antagonistas de B2R neste modelo não está relacio-nado ao potencial antiinflamatório conhecido desta molécula. Particularmen-te, o presente estudo caracterizou os efeitos dos agentes mencionados aci-ma (incluindo Icatibant e R-715 (Allogho et ai, Can. J. Physiol. Pharmacol.73(12): 1759-64 (dezembro de 1995)) como antagonistas exemplificativos deB2R e B1R antagonistas, respectivamente) sobre a capacidade da bexiga eintervalo de intercontrações.

Materiais e Métodos

Grupos de 5 ratos Wistar fêmeos pesando 250 a 300 g, arreste-siados com 1,2 g/kg de uretano por via intraperitoneal em 5 ml_/kg foram u-sados. Um catéter de polietileno (PE50) foi implantado dentro da bexiga paraa infusão de solução salina ou ácido acético através de uma torneira trifur-cada à qual um transdutor de pressão é conectado para medir a pressão dabexiga (mm de Hg). A solução salina a 37°C foi infundida para dentro da be-xiga em uma vazão constante até que a cistometrografia estabilizasse em 60minutos. Subseqüentemente, ácido acético a 0,2% foi infundido para dentroda bexiga. Os compostos em teste ou veículo (5 mL/kg) foram administradospor via intravenosa por intermédio de um catéter de PE-10 na veia femoral 5minutos depois do primeiro ciclo de micção, após a instilação intravesical deácido acético; em um grupo de tratamento, acetato de Icatibant foi dado porvia intravenosa 30 minutos antes do ácido acético; em dois grupos de trata-mento, os animais foram tratados com capsaicina a 25 mg/kg por via subcu-tânea e uma segunda dosagem (12 horas depois da primeira dosagem) de50 mg/kg por via subcutânea para retirar aferentes de fibras C 4 dias antesdo experimento com veículo ou acetato de lcatibant. Os seguintes parâme-tros foram medidos continuamente durante o início referencial por até umahora depois da dosagem: capacidade da bexiga (μΙ_), intervalo de intercon-trações (ICI, em minutes, tempo entre dois ciclos de esvaziamento), pressãode micção (mm de Hg), volume de micção (ml_, derivado a partir do peso daurina excretada, medido por uma balança colocada embaixo do rato) e pres-são sangüínea (mm de Hg).

<table>table see original document page 73</column></row><table>

a : Composto dado por via intravenosa 30 min antes de iniciar a infusão intravesical deácido acético.

b: Tratado com capsaicina a 25 mg/kg e 50 mg/kg por via subcutânea (5 dias e 4 dias an-tes do experimento, respectivamente)

Tabela 1: Desenho do Estudo e Concentrações das Substâncias em TesteUsadas no EstudoAnálise dos Dados

O teste t de Student pareado foi aplicado para a comparação en-tre o tempo antes e depois do tratamento com a substância em teste ou comveículo. Para tornar significantes as diferenças entre o grupo com a substân-cia em teste e o grupo de controle com veículo, foi usado o teste de Dunnett.

As diferenças são consideradas significantes em P<0,05.

Resultados e Conclusões

O efeito do tratamento com diferentes agentes sobre o intervalode intercontrações (ICI) em diferentes pontos no tempo depois do início dainfusão de ácido acético está representado na Figura 1. A aplicação de ácidoacético resulta em um acentuado decréscimo do ICI. Em contraste com ogrupo de veículo, o ICI aumenta depois do tratamento com três concentra-ções diferentes de Icatibant (0,2 mg/kg, 1 mg/kg e 5 mg/kg) e com o controlepositivo aspirina. Não há qualquer dependência da dose com Icatibant, osfeitos máximos já foram atingidos na dose mais baixa de Icatibant usada, 0,2mg/kg). A oxibutininina, um terapêutico padrão para OAB indica, se tanto,apenas ligeiros efeitos positivos sobre ICI. O pré-tratamento com Icatibant(30 minutos antes da infusão intravesical de ácido acético) inibe intensamen-te o decréscimo de ICI imediatamente depois do início da infusão do ácidoacético. Isto comprova que seu modo de ação recém-descoberto neste mo-delo não se deve principalmente às propriedades antiinflamatórias de anta-gonistas de B2R porque não se espera uma resposta antiinflamatória ime-diatamente depois da infusão de ácido acético, mas Icatibant ainda é eficazneste ponto no, tempo. O antagonista de B1R R-715 torna-se eficaz duranteo tempo de estudo, mas os efeitos positivos sobre ICI são retardados emcomparação com Icatibant. Isto corresponde bem à indução da expressão deB1R pela ativação de B2R e outros gatilhos, como descrito na literatura (Le-eb-Lundberg et ai, Pharmacol. Rev. 57(1): 27-77 (março de 2005)). O pré-tratamento com capsaicina leva à dessensibilização de fibras C e resulta emuma inibição do decréscimo de ICI disparado por ácido acético. Esta desco-berta comprova que a disfunção da bexiga neste modelo é disparada princi-palmente pela ativação de fibras C patológicas. Devido ao fato de que o pré-tratamento com Icatibant leva a uma melhora altamente similar da função dabexiga e o tratamento com Icatibant ou com antagonista de B1R também setorna eficaz, isto comprova o presente modo de ação recém-descoberto paraantagonistas de cininas em doenças de disfunção da bexiga.

O efeito do tratamento com diferentes agentes sobre a caapaci-dade da bexiga em diferentes pontos no tempo depois do início da infusãode ácido acético está representado na Figura 2. A aplicação de ácido acéticoresulta em um forte decréscimo da capacidade da bexiga. O tratamento comIcatibant (0,2 mg/kg, 1 mg/kg e 5 mg/kg), com antagonista de B1R, R-715, ecom o controle positivo aspirina aumenta a capacidade da bexiga até atingiros níveis basais 41-60 minutos depois do início do tratamento. O agente te-rapêutico oxibutinina padrão para OAB não apresenta quaisquer efeitos sig-nificativos. O pré-tratamento com Icatibant ou capsaicina (30 minutos antesda aplicação de ácido acético) bloqueia completamente o decréscimo dacapacidade da bexiga, induzido pelo ácido acético. Novamente, isto compro-va o presente modo de ação recém-descoberto para antagonistas de cininas(particularmente para antagonistas de B2R).

O efeito do tratamento com diferentes agentes sobre a pressãode micção em diferentes tempos no tempo depois do início da infusão deácido acético está representado na Figura 3. Não há qualquer decréscimosignificativo sobre a pressão de micção, indicando que não há qualquer riscodo desenvolvimento de síndromes de retenção de urina com antagonistas decininas, como discutido para alguns anticolinérgicos.

Sumário

Depois da disfunção da bexiga induzida por ácido acético, osantagonistas de cininas Icatibant (antagonista de B2R) e R-715 (antagonistade B1R) foram capazes de duplicar o intervalo entre duas contrações demicção e foram capazes de triplicar a capacidade da bexiga, sem qualquermudança da pressão de micção. 41 - 60 minutos depois do tratamento comantagonistas de cininas, os níveis basais (antes da infusão de ácido acético)foram atingidos com ambos antagonistas de cininas. Icatibant foi mais eficazpor causa de uma resposta ligeiramente retardada ao antagonista de B1R,R-715, o que pode ser explicado pela necessidade de indução de B1R de-pois da ativação de B2R. Poderia ser comprovado pelo pré-tratamento comcapsaicina, que a disfunção da bexiga neste modelo está relacionada princi-palmente à ativação de fibras C patológicas. O pré-tratamento com Icatibantresulta em uma inibição completa da disfunção da bexiga induzida por ácidoacético, e isto comprova (junto com a eficácia de antagonistas de receptoresde cininas, caso aplicados, depois da infusão de ácido acético) o presentemodo de ação recém-descoberto para antagonistas de receptores de cininasem disfunções da bexiga, particularmente para instabilidades do detrusorassociadas com bexiga hiperativa (OAB) em pacientes humanos.

As características da presente invenção descritas no relatóriodescritivo, nas reivindicações, e nas listagens de seqüências e/ou nos dese-nhos podem, separadamente e em qualquer combinação delas, se materiali-zar para realizar a invenção e várias de suas formas.

Claims

1. Uso de um antagonista de receptores de cininas para a fabri-cação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de disfunçãoda bexiga, onde o receptor de cinina é selecionado no grupo que compreen-de os receptores B1 e B2.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, onde o receptor decinina é o receptor B1.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, onde o antagonista doreceptor de cinina é selecionado no grupo que compreendeAc-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-Phe-Ser-D-NaI-IIe-OH (SEQ ID Ne: 1),Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-N-MePhe-Ser-D-NaI-IIe-OH (SEQ ID Ne: 2),Ac-Lys-Lys-Arg-Pro-Pro-GIy-NMePhe-Ser-D-NaI-IIe-OH (SEQ ID N2: 3),Ac-Om-Arg-Oic-Pro-GIy-NMePhe-Ser-D-NaI-Phe-OH (SEQ ID Ns: 4),H-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-GIy-IgI-Ser-D-IgI-Oic-OH (SEQ ID Ne: 5),H-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-GIy-Cpg-Ser-D-Tic-Cpg-OH (SEQ ID N9: 6),- 2-[1-(3,4-Dicloro-benzenossulfonil)-3-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-2-il]-N-{2-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-etil}acetamida,N-{2-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-etil}-2-[1-(naftalina-2-sulfonil)-3-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-2-il]-acetamida,- 3-(3,4-Diclorofenil)-N-{1-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-benzil]-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil}-3-(naftalina-2-sulfonilamino)-propionamida,Metil éster do ácido 4'-(1-{3-[(2,2-diflúor-ciclopropanocarbonil)-amino]-4-metil-piridina-2-ilamino}-etil)-5-metil-bifenil-2-carboxílico,N-(4-cloro-2-{1-[3,-flúor-2/-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-etilamino}-piridina-3-il)-3,3,3-triflúor-propionamida,- 3-Benzo[1,3]-dioxol-5-il-N-[2-[4-(2,6-dimetil-piridina-1 -ilmetil)-fenil]-1 -(isopropil-metil-carbamoil)-etil]-3-(6-metóxi-naftalina-2-sulfonilamino)-propionamida,{2-(2,2-Difenil-etilamino)-5-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-piperidina-1-sulfonil]-fenil}-morfolin-4-il-metanona,{2-(2,2-Difenil-etilamino)-5-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-piperidina-1-sulfonil]-fenil}-morfolin-4-il-metanona,Metil éster do ácido 4'-[({1 -[(pirimidina-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbo-nil}-amino)-metil]-bifenil-2-carboxílico,Metil éster do ácido 4,-[({1-[(5-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbonil}-amino)-metil]-bifenil-2-carboxílico,N-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-benzil]-2-{2-[(4-metóxi-2,6-dimetil-benze-nossulfonil)-metilamino]-etóxi}-N-metil-acetamida,Metil éster do ácido 3,3'-diflúor-4l-{[5-(4-piridina-4-il-lpiperazina-1-carbonil)-piridina-2-ilamino]metil}-bifenil-2-carboxílico,Metil éster do ácido 3,3,-diflúor-4'-{[5-(4-alquila inferior-metil-piperazina-1-carbonil)-piridina-2-ilamino]-metil}-bifenil-2-carboxílico, eN-[6-(t-butilaminometil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il]-2-[1 -(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidin-2-il]-acetamida.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, onde o receptor de ci-nina é o receptor B2.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, onde o antagonista doreceptor de cinina é selecionado no grupo que compreendeMEN 11270,H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-lgl-Ser-D-F5F-lgl-Arg-H (SEQ ID N9: 7),H-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-IgI-Ser-D-IgI-Oic-Arg-OH (SEQ ID N3: 8),[H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg-H]2BSH (SEQ ID N9: 9),4-{2-[({[3-(3-Bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]-piridina-8-iloximetil)-2,4-diclorofenil]-metil-carbamoil}-metil)-carbamoil]-vinil}-N,N-dimetil-benzamida,- 3-(6-Acetilamino-piridina-3-il)-N-({[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-iloximetil)-fenil]-metil-carbamoil}-metil)-acrilamida,[3-(4-carbamimidoil-benzoil-amino)-propil]-amida do ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico,Bradizida,- 4-(4-{1-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolina-8-iloximetil)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carbonil}-piperazina-1 -carbonil)-benzamidina,- 2-[5-(4-Ciano-benzoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-- 8-iloximetil-)-fenil]-N-metil-acetamida, e[4-Amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benzenossul-fonilamino]-tetraidro^irano-4-carbonil}-piperazina-1-H)-5-oxo-pentil]-trimetNamônio.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, onde o antagonista dereceptor de cinina é um peptídeo da fórmula (I)Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F1-I (I)no qual:Z é (a-ι) hidrogênio, alquila de CrC8, alcanoíla de C1-C8l alcóxi(CrC8)-carbonila, cicloalquila de C3-C8, cicloalcanoíla de C4-Cg ou alquil(CrC8)-sulfonila,onde 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio em cada caso são de forma opcional,individual, e independente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais idênticos oudiferentes selecionados no grupo que consiste em carboxila, NHR(1), [(al-quil(Ci-C4)]NR(1) ou [(aril(C6-Cio)-alquil(Ci-C4)]NR(1), onde R(1) é hidrogê-nio ou um grupo protetor de uretano, alquila de C1-C4, alquil(CrC8)-amino,ariKCe-C^-alquiKCrC^-amino, hidroxila, alcóxi de C1-C4, halogênio, dial-quil(CrC8)-amino, ditariKCe-C^-alquiKCrC^J-amino, carbamoíla, ftalimido,- 1,8-naftalimido, sulfamoíla, alcóxi(CrC4)-carbonila, arila de C6-C14 e aril(C6-C10)-alquila de (C1-C5)1ou onde 1 átomo de hidrogênio em cada caso é opcionalmente substituídopor um radical selecionado no grupo que consiste em cicloalquila de C3-C8,alquil(CrC6)-sulfonila, alquil(CrC6)-sulfinila, aril(C6-C14)-alquil(CrC4)-sulfonila, aril(C6-C14)-alquil(CrC4)-sulfinila, arila de C6-C14, arilóxi de C6-C14,heteroarila de C3-C13, e heteroarilóxi de C3-C13,e 1 ou 2 átomos de hidrogênio são substituídos por 1 ou 2 radicais idênticosou diferentes selecionados no grupo que consiste em carboxila, amino, al-quil(C1-C8)-amino, hidroxila, alcóxi de C1-C8, halogênio, dialquilíCrCe)-amino, carbamoíla, alcóxi(CrC4)-carbonila, arila de C6-C14 e aril(C6-C14)-alquila de (C1-C5);(a2) arila de C6-C14, aroíla de C7-C15, aril(C6-C14)-sufonila, heteroarila de C3-C13 ou heteroaroíla de C3-C13; ou(a3) carbamoíla que pode ser opcionalmente substituída no nitrogênio comalquila de C1-C8, arila de C6-C14, ou aril(C6-C14)-alquila de C1-C5;onde nos radicais dos itens (ai), (a2) e (a3) os grupos arila, heteroarila, aroí-Ia1 arilsulfonila e heteroaroíla são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou-4 radicais selecionados individual e independentemente no grupo que con-siste em carboxila, amino, nitro, alquÍI(CrC8)-amino, hidroxila, alquila deC1-C6, alcóxi de C1-C6, arila de C6-C14, aroíla de C7fC15, halogênio, ciano,dialquiKCrCeJ-amino, carbamoíla, sulfamoíla e alcóxi(CrC6)-carbonila;P é uma ligação covalente ou um radical de fórmula Il-NR(2)-(U)-CO- (II)ondeR(2) é hidrogênio, metila ou um grupo protetor de uretano,U é cicloalquilideno de C3-C8, arilideno de C6-C14, heteroarilideno de C3-C13,aril(C6-C14)- alquilideno de C1-C6, que podem ser de forma opcional, indivi-dual e independente substituídos, ou [CHR(3)]n,onde η é qualquer número inteiro entre 1 e 8, de preferência qualquer núme-ro inteiro entre 1 e 6,qualquer R(3) é selecionado independente e individualmente no grupo quecompreende hidrogênio, alquila de C1-C6, cicloalquila de C3-C8, arila de C6-C14, heteroarila de C3-C13, e, desde que R(3) seja diferente de hidrogênio, aalquila de C1-C6, cicloalquila de C3-C8, arila de C6-C14, e a heteroarila de C3-C13 são opcionalmente monossubstituídas com amino, amino substituído,amidino, amidino substituído, hidroxila, carbamoíla, guanidino, guanidinosubstituído, ureído, mercapto, metilmercapto, fenila, 4-clorofenila, A-fluorofenila, 4-nitrofenila, 4-metoxifenila, 4-hidroxifenila, ftalimido, 1,8-naftalimido, 4-imidazolila, 3-indolila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila ouciclohexila,ouonde R(2) e R(3), em conjunto com os átomos que os portam, formam umsistema anelar mono-, bi- ou tricíclico que tem 2 a 15 átomos de carbono;A é definido como P;B é um aminoácido básico na configuração L ou D1 que pode ser substituídona cadeia lateral;C é um composto da fórmula Illa ou Illb<formula>formula see original document page 81</formula>ondeP é qualquer número inteiro entre 2 e 8, equalquer G1 é independentemente um radical da fórmula IV<formula>formula see original document page 81</formula>ondeR(4) e R(5), em conjunto com os átomos que os portam, formam um sistemaanelar mono-, bi- ou tricíclico que tem 2 a 15 átomos de carbono;E é um radical de um aminoácido alifático ou alicíclico-alifático neutro, ácidoou básico;F é independentemente um do outro um radical de um aminoácido alifáticoou aromático neutro, ácido ou básico que pode ser substituído na cadeialateral, ou uma ligação covalente;(D)Q é D-Tic, D-Phe, D-Oic, D-Thi ou D-Nal, sendo qualquer um deles op-cionalmente substituído com halogênio, metila ou metóxi, ou é um radical dafórmula (V) abaixo<formula>formula see original document page 81</formula>ondeX é oxigênio, enxofre ou uma ligação covalente;R é hidrogênio, alquila de C1-C8, cicloalquila de C3-C8, arila de C6-C14, a-Hl(C6-C14)-SlquiIa de C1-C4, onde o sistema alicíclico pode ser opcionalmentesubstituído com halogênio, metila ou metóxi;G é definido como G1 acima ou é uma ligação covalente;F é definido como F, é um radical -NH-(CH2)q-, onde q = 2 a 8, ou, se G nãoé uma ligação direta, é uma ligação direta;I é -OH1-NH2 ou NHC2H5;K é o radical -NH-(CH2)x-CO-, onde χ = 1 a 4, ou é uma ligação covalente; eM é definido como F, ιou um seu sal fisiologicamente tolerável.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, onde o peptídeo é um peptídeo da fórmula I, ondeZ é como definido acima no item (ai), (a2) ou (a3), de preferência hidrogênio;P é uma ligação covalente ou um radical da fórmula Il <formula>formula see original document page 82</formula> ondeU é CHR(3),R(3) é como definido acima, eR(2) é H ou CH3,A é uma ligação covalente,ou um seu sal fisiologicamente tolerável.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, de preferência 7,ondeZ é como definido acima no item (ai), (a2) ou (a3), de preferência hidrogênio;P é uma ligação covalente ou um radical da fórmula (II) <formula>formula see original document page 82</formula> ondeU é CHR(3), eR(3) é individual e independentemente selecionado no grupo que compreen-de hidrogênio, alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C8, arila de C6-C 14, hete-roarila de C3-C13, e, desde que R(3) seja diferente de hidrogênio, a alquila deC1-C6, cicloalquila de C3-C8, arila de C6-Cu, e a heteroarila de C3-Ci3 sãoopcionalmente monossubstituídas com amino, amino substituído, hidroxila,carboxila, carbamoíla guanidino, guanidino substituído, ureído, mercapto,metil-mercapto, fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4-nitrofenila, 4-metoxifenila, 4-hidroxifenila, ftalimido, 4-imidazolila, 3-indolila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila ou ciclohexila,ouonde R(2) e R(3), em conjunto com os átomos que os portam, formam umsistema anelar mono-, bi- ou tricíclico que tem 2 a 15 átomos de carbono;R(2) é H ou CH3;A é uma ligação covalente;(D)Q é D-Tic.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8,de preferência 8, onde o peptídeo éH-B-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9: 10),para- guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ IDN-:11),H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropil)-Oic-Arg-OH (SEQ IDNe: 12),H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH (SEQ ID Ns: 13),H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-GIy-Thi-Ser-D-TiC-OiC-Arg-OH (SEQ ID N9: 14),H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9: 15),H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-GIy-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9: 16),H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID Ne: 17),Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9: 18),Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9:19),Fmoc-e-aminocaproil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(SEQ ID N9: 20),BenzoiI-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9: 21),Ciclohexil-carbonil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQID N9: 22),Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID Ne:23),Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9: 24), lndol-3-il-acetil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tie-Oie-Arg-OH (SEQ IDN9: 25),dibenzil-acetil-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tie-Oie-Arg-OH (SEQ IDN9: 26),ou um seu sal fisiologicamente tolerável.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, onde o peptídeo éH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ ID N9: 10), oupara- guanidobenzoil-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (SEQ IDN9:11), de preferênciaH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oie-Arg-OH (SEQ ID N9: 10),ou um seu sal fisiologicamente tolerável.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,onde a disfunção da bexiga está associada a um ou mais padrões de doen-ças selecionadas no grupo que compreende freqüência urinária, urgênciaurinária, disúria, incontinência urinária, enurese, perda de função da bexiga,e noctúria.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, onde a disfunção debexiga está associada à freqüência urinária.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, onde a disfunção debexiga está associada à urgência urinária.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 11, onde a disfunção debexiga está associada à incontinência urinária.

15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,onde a disfunção da bexiga está correlacionada com e/ou é causada por umou mais distúrbios selecionado no grupo que compreende hiperplasia prostá-tica neurogênica, miogênica, neoplásica, de preferência benigna, distúrbiosmetabólicos e idiopáticos, hipertrofia prostática, desregulação hormonal,obstrução da bexiga em virtude de cirurgia ou lesão, mudanças anatômicasdo trato urogenital, esclerose múltipla, doença de Parkinson, acidente vascu-lar cerebral, diabetes e envelhecimento.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde a disfunção dabexiga está correlacionada com e/ou é causada por distúrbios neurogênicos.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde a disfunção dabexiga está correlacionada com e/ou é causada por distúrbios miogênicose/ou inflamatórios.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde a disfunção dabexiga está correlacionada com e/ou é causada por distúrbios idiopáticos.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 15, onde a disfunção dabexiga está correlacionada com e/ou é causada por distúrbios neoplásicose/ou metabólicos, ou está associada a diabetes ou envelhecimento.

20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19,onde a disfunção da bexiga está correlacionada com a ativação e/ou sensibi-lização de fibras C, de preferência ativação e/ou sensibilização patológica defibras C.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,onde a disfunção da bexiga e/ou os padrões causadores das doenças nãopodem ser tratados ou prevenidos por um composto selecionado no grupoque compreende antagonistas colinérgicos, antagonistas adrenérgicos, ago-nistas adrenérgicos, agonistas de vasopressina, antagonistas de neurocini-nas, ativadores dos canais de potássio, analgésicos, doadores de MO, mo-duladores de Ca2+, espasmolíticos, relaxantes musculares, antagonistas dereceptores purinérgicos, inibidores de PDE, e moduladores de VR1.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21,onde o medicamento deve ser administrado a um paciente que dele necessi-ta em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,onde o medicamento está presente em uma forma de dosagem oral, ondeessa forma de dosagem oral é selecionado no grupo que compreende umpó, de preferência um pó dispersável, uma cápsula, um comprimido, umasolução e uma suspensão líquida.

24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,onde o medicamento é para administração parenteral.

25. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,onde o medicamento é para administração local e/ou sistêmica.

26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,onde o medicamento é para administração ao paciente por uma via selecio-nada no grupo que compreende administração intravenosa, subcutânea, in-travesical, intramuscular, intratecal, nasal, retal, sublingual, transuretral, in-travaginal, perivaginal, intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, e inalação.

27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26,onde o medicamento compreende pelo menos um outro composto farmaceu-ticamente ativo.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, onde o outro com-posto farmaceuticamente ativo é selecionado no grupo que compreende an-tagonistas colinérgicos, antagonistas adrenérgicos, agonistas adrenérgicos,agonistas de vasopressina, antagonistas de neurocininas, ativadores doscanais de potássio, analgésicos, doadores de NO, moduladores de Ca2+,espasmolíticos, relaxantes musculares, antagonistas de receptores purinér-gicos, inibidores de PDE, e moduladores de VR1.

29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28,onde o antagonista de cinina e/ou o pelo menos um outro composto farma-ceuticamente ativo estão presentes como um sal farmaceuticamente aceitá-vel, um éster, amida, pró-fármaco ou um solvato farmaceuticamente ativo.

30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29,onde o antagonista de cinina é metabolizado para uma ou mais moléculasfarmaceuticamente ativas.

31. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30,onde o medicamento compreende um carreador, diluente ou excipiente far-maceuticamente aceitável.

32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31,onde o medicamento compreende múltiplas dosagens e/ou formas de admi-nistração individualizadas.

33. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32,onde o medicamento é usado para o tratamento e/ou prevenção de disfun-ção da bexiga em animais.