BRPI0613778A2 - compostos farmacêuticos - Google Patents

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BRPI0613778A2
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dihydroxy
benzo
alkyl
chloro
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Marko Ahlmark
Anne Luiro
Jarmo Pystynen
Eija Tiainen
Bockstroem Reijo
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Orion Corp
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Abstract

COMPOSTOS FARMACêUTICOS. Compostos da fórmula (1), em que R~1~- R~4~, X, Y e Z são como definido de acordo com as reivindicações, exibem atividade de inibição de enzima COMT e são desse modo úteis como inibidores de COMT.

Description

"COMPOSTOS FARMACÊUTICOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a heterociclos decinco membros benzofundidos farmacologicamente ativos, ousais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes, bem comopara composições farmacêuticas contendo-os e para seu usocomo inibidores de enzima catecol-O-metiltransferase (COMT).
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
É geralmente conhecido e aceitado na técnica queinibidores de COMT são úteis no tratamento de doença deParkinson. Inibidores de COMT foram mostrados para sereficazes em uso clinico para o tratamento de doença deParkinson como um adjunto para terapia com levodopa. A fimde obter uma concentração de plasma estável de levodopa, édesejável que o inibidor de COMT tenha umabiodisponibilidade boa e uma duração longa de ação.
Entretanto, os inibidores de COMT comercialmente disponíveisestão associados com uma duração bastante curta de ação esua biodisponibilidade oral está limitada.
Inibidores de COMT foram da mesma forma indicadosserem úteis no tratamento de, por exemplo, hipertensão,insuficiência cardíaca e depressão (cf., por exemplo, US5.446.194) bem como inibidores para a prevenção dedisfunções vasculares diabéticas (cf. US 6.207.706).
Inibidores de COMT foram da mesma forma descritos como sendoúteis para tratar ou controlar dor (cf. US 6.723.754) bemcomo para tratar síndrome de pernas inquietas (RLS), que éda mesma forma conhecida como a síndrome de Ekbom (cf. WO2006/051154). RLS é caracterizada por um impulsoirresistível para mover as pernas, acompanhado por outrassensações desagradáveis profundas dentro das pernas.
Alguns compostos com atividade de inibição de COMTsão conhecidos na técnica. Por exemplo, derivados decatecol como inibidores de COMT foram descritos, porexemplo, em US 5.389.653; US 5.446.194; US 6.150.412; US6.512.136; WO 01/98250; WO 01/98251; WO 02/02548; US6.903.114, WO 2004/112729 e WO 2005/058228. Derivados deisoflavona como inibidores de COMT foram descritos em US3.973.608.
De acordo com heterociclos de cinco membrosbenzofundidos conhecidos, 2-benzil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol foi descrito em Lyubchanskaya e outrosKhimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 23 (1989) 843.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é fornecer outrosinibidores de enzima catecol-O-metiltransferase que podemser empregados para o tratamento de doenças ou condições emque inibição de COMT é indicada ser útil. Desta maneira, umobjeto da presente invenção é fornecer outros compostos aser empregados como agentes de inibição de COMT notratamento de mamíferos, incluindo os humanos e animais.
Além disso, composições farmacêuticas contendo os presentescompostos são fornecidas.
Devido a eliminação lenta por meio deglicuronidação, os inibidores de COMT da presente invençãotêm uma biodisponibilidade melhorado e/ou uma duraçãoprolongada de ação. Adicionalmente, os compostos dapresente invenção possuem propriedades farmacológicasprimárias realçadas, isto é atividade de inibição de COMT.
Além disso, os compostos não desacoplam fosforilaçãooxidativa e desse modo possuem um perfil de segurançadesejável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos inibidoresde COMT tendo a fórmula geral I,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R2 está em uma posição orto a R3 e Ri está em umaposição orto a R2 ou Ri está em uma posição orto a R3 e R4está em uma posição orto a Ri;
R1 é ciano ou nitro;
R2 é hidróxi;
R3 é hidróxi;
R4 é H, (Ci-C6) alquila, halo (Ci-C6) alquila, ciano,formila, (Ci-C6)alquil-(C=O)-, halogênio ou nitro;
a linha pontilhada representa uma única ou umaligação dupla;
dois dentre X, Y ou Z são independentementeCR5(Re)m, N(R7)n, O ou S e um dentre X, Y ou Z é N(R7)n, O ou S;
m é, independentemente em cada ocorrência, O ou 1;
η é, independentemente em cada ocorrência, O, 1 ou 2;
R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, (Ci-C6)alquila, (C2-C6) alquenila, halogênio, hidróxi, (Ci-C5)alcóxi, halo (Ci-C6) alquila, hidróxi (Ci-C5) alquila, (Ci-C6)alquil-(C=O)-, (Ci-C8) alcóxi-(C=O)-, ciano, formila, (Ci-C6)alquil-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8-(C=NR8)-, carbóxi, (C3-C7)cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila,
heterociclil-(C=O)-, aril (Ci-C6) alquila, (R8)2N-, (R8)2N-(Ci-C6) alquila, (R8)2N-(C=O)-, (C1-C6Jalquil-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi-(C=O) -(C1-C6) alquila, (Ci-C6) alquil-(C=O)-0-, (Ci-C6) alquil-(C=O) 0-(C1-C6) alquila, hidróxi (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila, (C1-C6)alquil-S-(Ci-C6) alquila, (C1-C6Jalquil-S-(C=O)-, (C3-C7)cicloalquil (C1-C6) alquila, arilóxi, arilóxi (C1-C6) alquila,aril (C1-C6) alcóxi, aril (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila ouheterociclil-(C=S)-, em que a referida (C3-C7) cicloalquila,heterociclila, arila ou heteroarila tal como ou como partede outro grupo é não substituída ou substituída com 1, 2 ou3 substituinte (s) cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio, hidróxi, carbóxi, (Ci-C6) alcóxi ou(R8)2N-;
R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, (Ci-C6) alquila, halogênio, hidróxi, hidróxi (Ci-C6) alquila ou (Ci-C6) alcóxi;
ou R5 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel decarbono formam, juntos com o átomo de anel de carbono aoqual eles são ligados, um grupo -(C=O)-;
ou R5 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel decarbono formam, juntos com o átomo de anel de carbono aoqual eles são ligados, C=C (R8) 2',
ou R5 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel decarbono formam, juntos com o átomo de anel de carbono aoqual eles são ligados, um anel carbociclico saturado ouinsaturado de 5, 6 ou 7 membros, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte (s)cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio,hidróxi, (Ci-C6) alcóxi ou carbóxi;
R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, (Q-C6) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (Ci-C6) alcóxi, arila ou 0",em que a referida (C3-C7) cicloalquila ou arila é nãosubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s)cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio,hidróxi, (Ci-C6) alcóxi ou carbóxi;
ou R5 e R5, R5 e R7, ou R7 e R7 ligados aos átomosde anel adjacentes formam, juntos com os átomos de anel aosquais eles são ligados, um anel carbociclico saturado ouinsaturado de 5, 6 ou 7 membros condensado ou um anelheterocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membroscondensado contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) selecionado(s) apartir de N, Oe S, em que o referido anel carbo ouheterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2substituinte(s) cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio, hidróxi, (Ci-C6)alcóxi, carbóxi ou oxo;R8 é, independentemente em cada ocorrência, H,(Ci-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, arila ou aril (Ci-C6) alquila, emque a referida arila tal como ou como parte de outro grupo énão substituída ou substituída com 1 ou 2 substituinte(s)cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio,hidróxi, carbóxi ou (C1-C6) alcóxi;
Rg é, independentemente em cada ocorrência, (Ci-C6)alquila, (Rs^N-, hidróxi ou (Ci-C6) alcóxi; ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster destes;
com a condição que o composto não seja 2-benzil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4, 5-diol.
Em um subgrupo possível dos compostos da fórmulaI, R2 está em uma posição orto a R3 e Ri está em uma posiçãoorto a R2.
Em outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, Ri está em uma posição orto a R3 e R4 está em umaposição orto a R1.
Em outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, R4 é H, halogênio ou nitro, por exemplo, H.
Em outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, R1 é ciano.
Em outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, R1 é nitro.
Em ainda outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, uma das linhas pontilhadas representa uma ligaçãodupla.
Em um outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, dois dentre X, Y ou Z são CR5(R6)m e um dentre X,Y ou Z é Ν.
Em um outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, um dentre X, Y ou Z é CR5(R6)m, um dentre X, Y ouZ é N(R7) n, e um dentre X, Y ou Z é S.
Em um outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, dois dentre X, Y ou Z são CR5(R6)m e um dentre X,Y ou Z é O.
Em um outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, dois dentre X, Y ou Z são CR5(R6)m e um dentre X,Y ou Z é S.
Em outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, R7 é, independentemente em cada ocorrência, H,(Ci-C6) alquila ou arila, em que a referida arila é nãosubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s)cada qual independentemente sendo halogênio.
Em ainda outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, R5 é, independentemente em cada ocorrência, H,(Ci-C6) alquila, halogênio, halo (Ci-C6) alquila, (Ci-C8) alcóxi-(C=O)-, carbóxi, arila, heteroarila, heterociclil-(C=O) - ou(R8)2N-(C=O)-, em que a referida heterociclila, arila ouheteroarila tal como ou como parte de outro grupo é nãosubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s)cada qual independentemente sendo (C1-C6)alquila ou hidróxi,R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, ou R5 e R6ambos ligados ao mesmo átomo de anel de carbono formam,juntos com o átomo de anel de carbono ao qual eles sãoligados, um grupo -(C=O)-, e R8 é, independentemente em cadaocorrência, (Ci-C6) alquila ou arila, em que a referida arilaé não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituinte(s)cada qual independentemente sendo carbóxi ou (Ci-C6) alcóxi,por exemplo, m é, independentemente em cada ocorrência, 0,R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, halogênio,(C1-C8)alcóxi-(C=O)-, carbóxi, heterociclil-(C=O) - ou (R8)2N-(C=O)-, em que a referida heterociclila como parte de outrogrupo é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3substituinte(s) cada qual independentemente sendo (C1-C6)alquila ou hidróxi, e R8 é, independentemente em cadaocorrência, (C1-C6) alquila ou arila, em que a referida arilaé não substituída ou substituída com 1 substituinte sendocarbóxi ou (Ci-C6) alcóxi.
Em um outro subgrupo possível dos compostos dafórmula I, o composto é 2-(4-cloro-fenil)-5,6-diidróxi-4-nitro-2,3-diidro-isoindol-l-ona, 5,6-diidróxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5, 6-diol, sulfonato de metano, ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido3 -cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno,(3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, dietilamina de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (3-cloro-5,6-diidróxi-7- nitro - benzo[b] tiofen - 2 - il)-piperidin-l-il-metanona,fenilaminda de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-[(3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 4-[(3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil) -amino]-benzóico, (4-metóxi-fenil)amida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico, 2-metil-7-nitro-benzotiazol-5,6-diol, (5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico, ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxilico, 5,6-diidróxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona, (5,6-diidróxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona, éster etilico deácido 5, 6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico,5,6-diidróxi-4-nitro-isobenzofuran-l,3-diona, 5,6-diidróxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 5,6-diidróxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-fenil-benzotiazol-5,6-diol,éster metilico de ácido 6,7-diidróxi-5-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, 1-(5,6-dimetóxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-nonan-l-ona, (3-cloro-5,6-diidróxi-4,7-dinitro-benzo [b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3,4-cloro-5,6-diidróxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4 -il-metanona, (3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, (3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona, (3-bromometil-5,6-diidróxi-7-nitro-benzolb]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, 5,6-diidróxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo ou (3-cloro-5, 6-diidróxi-7-ciano-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4 -il-metanona.
É evidente a uma pessoa versada na técnica que,nos compostos da fórmula I, pelo menos uma de duas ligaçõesrepresentadas por uma linha pontilhada e tendo um átomocomum representado por X, Y ou Z é uma única ligação e que ocaráter aromático do anel de seis membros é retido.
Igualmente, é evidente a uma pessoa versada natécnica que, nos compostos da fórmula I, quando osubstituinte R7 for O", o átomo de nitrogênio, ao qual oreferido substituinte é ligado, é um átomo de nitrogênioquaternário positivamente carregado.
Os termos empregados aqui têm os seguintessignificados:
0 termo "ciano", quando aqui empregado, se referea um grupo -CN.
0 termo "nitro", quando aqui empregado, se referea um grupo -NO2.
0 termo "(Ci-C6)alquila", quando aqui empregado talcomo ou como parte de outro grupo, se refere a um grupohidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomo(s) de carbono. Exemplosrepresentativos de (Ci-Cg) alquila incluem, porém não estãolimitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, e n-hexila.
0 termo "halo" ou "halogênio", quando aquiempregado tal como ou como parte de outro grupo, se refere aflúor, cloro, bromo ou iodo.
0 termo "halo (Ci-C6)alquila", quando aquiempregado, se refere a pelo menos um halogênio, comodefinido aqui, anexo a porção molecular origem através de umgrupo (C1-C6) alquila, como definido aqui. Exemplosrepresentativos de halo (C1-C6) alquila incluem, porém nãoestão limitados a, fluorometila, clorometila,difluorometila, trifluorometila, 2-cloroetila, 3-bromopropila, e 2-cloropropila.
O termo "formila", quando aqui empregado, serefere a um grupo -CHO.
O termo "hidróxi", quando aqui empregado tal comoou como parte de outro grupo, se refere a um grupo -0H.
O termo "(C1-C6)alcóxi", quando aqui empregado talcomo ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo(C1-C6)alquila, como definido aqui, anexo a porção molecularorigem através de um átomo de oxigênio. Exemplosrepresentativos de (Ci-C6) alcóxi incluem, porém não estãolimitados a metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi,sec-butóxi, e terc-butóxi.
O termo "(C1-C8)alcóxi", quando aqui empregado comoparte de outro grupo, se refere a um grupo hidrocarbonetosaturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 ou 8 átomo(s) de carbono anexos a porção molecularorigem através de um átomo de oxigênio. Exemplosrepresentativos incluem, porém não estão limitados a metóxi,etóxi, n-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, e n-octóxi.
O termo "hidróxi(C1-C6)alcóxi", quando aquiempregado como parte de outro grupo, se refere a pelo menosum grupo hidróxi, como definido aqui, anexo a porçãomolecular origem através de um grupo (Ci-C6)alcóxi, comodefinido aqui. Exemplos representativos de hidróxi(Ci-C6)alcóxi incluem, porém não estão limitados a, hidróximetóxi,diidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-hidroxipropóxi, e 2-hidróxi-l-metiletóxi.
0 termo " (C3-C7) cicloalquila", quando aquiempregado tal como ou como parte de outro grupo, se refere aum grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo 3, 4, 5, 6ou 7 átomos de carbono. Exemplos representativos de (C3-C7)cicloalquila incluem, porém não estão limitados a,ciclopropila, ciclopentila, e cicloexila.
O termo " (C2-C6) alquenila", quando aqui empregado,se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ouramificada tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono econtendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
Exemplos representativos de (C2-C6) alquenila incluem, porémnão estão limitados a, etenila e 2-propenila.
O termo "arila", quando aqui empregado tal como oucomo parte de outro grupo, se refere a um gruo carbocíclicoaromático mono- ou bicíclico contendo 6 ou 10 átomos decarbono.
O termo "aril (Cx-C6) alquila", quando aquiempregado, se refere a um grupo arila, como definido aqui,anexo a porção molecular origem através de um grupo (Ci-C6)alquila, como definido aqui. Exemplos representativos dearil (C1-C6) alquila incluem, porém não estão limitados a,fenilmetila e naft-l-ilmetila.
O termo "hidróxi(Ci-C6)alquila", quando aquiempregado, se refere a pelo menos um grupo hidróxi, comodefinido aqui, anexo a porção molecular origem através de umgrupo (Ci-C6) alquila, como definido aqui. Exemplosrepresentativos de hidróxi (Ci-C6) alquila incluem, porém nãoestão limitados a, hidroximetila, 1-hidroxietila, 2,2-diidroxietila, 1-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-hidróxi-l-metiletila, e 1-hidróxi-l-metilpropila.
0 termo "heterociclila", quando aqui empregado talcomo ou como parte de outro grupo, se refere a um grupocíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2heteroátomo(s) cada qual independentemente selecionado apartir de N, 0, e S. Exemplos representativos deheterociclila incluem, porém não estão limitados a,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, eazepanila.
0 termo "carbóxi", quando aqui empregado, serefere a um grupo -COOH.
0 termo "heteroarila", quando aqui empregado, serefere a um grupo aromático de 5, 6 ou 7 membros contendo 1,2, 3 ou 4 heteroátomo(s) cada qual independentementeselecionado a partir de N, 0, e S. Exemplos representativosde heteroarila incluem, porém não estão limitados a,pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila,tiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridinila,pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piranila, eazepinila.
0 termo " (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquila", quando aquiempregado tal como ou como parte de outro grupo, se refere apelo menos um grupo (C1-C6) alcóxi, como definido aqui, anexoa porção molecular origem através de um grupo (C1-C6)alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de(C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila incluem, porém não estãolimitados a, metoximetila, propoximetila, 2-etoxietila, 2,2-dimetoxietila, l-metil-2-propoxietila e 4-metoxibutila.
O termo "aril(C1-C6)alcóxi", quando aqui empregadotal como ou como parte de outro grupo, se refere a um grupoarila, como definido aqui, anexo a porção molecular origematravés de um grupo (C1-C6) alcóxi, como definido aqui.Exemplos representativos de aril (C1-C6) alcóxi incluem, porémnão estão limitados a, fenilmetóxi, 2-feniletóxi, e 2-naft-2-iletóxi.
O termo "oxo", quando aqui empregado, se refere aum grupo =0.
Sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo,sais de metal e sais de adição de ácido, com ambos os saisorgânicos e inorgânicos, são bem conhecidos no campo defarmacêuticos. Exemplos representativos de sais de metalfarmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estãolimitados a, sais de litio, sódio, potássio, cálcio,magnésio, alumínio e zinco. Exemplos representativos desais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisincluem, porém não estão limitados a, cloretos, brometos,sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, sulfonatos demetano, formatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos,salicilatos, e ascorbatos.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis, quandoaplicáveis, podem ser preparados por métodos conhecidosempregando ácidos farmaceuticamente aceitáveis que sãoconvencionais no campo de farmacêuticos e que retém aspropriedades farmacológicas da forma livre. Exemplos nãolimitantes destes ésteres incluem ésteres de álcooisalifáticos ou aromáticos, por exemplo, ésteres metilicos,etilicos, n-propilicos, iso-propilicos, n-butilicos, iso-butilicos, sec-butilicos, e terc-butilicos.
A invenção inclui dentro de seu escopo todos osisômeros geométricos possíveis, por exemplo, isômeros ZeE(isômeros eis e trans), dos compostos bem conhecidos bemcomo isômeros ópticos possíveis, por exemplo, diastereômerose enantiômeros, dos compostos. Além disso, a invençãoinclui em seu escopo igualmente os isômeros individuais equaisquer misturas destes, por exemplo, misturas racêmicas.Os isômeros individuais podem ser obtidos empregando asformas isoméricas correspondentes do material de partida oueles podem ser separados depois da preparação do compostofinal de acordo com métodos de separação convencionais.Para a separação de isômeros ópticos, por exemplo,enantiômeros, da mistura destes métodos de resoluçãoconvencionais, por exemplo, cristalização fracionária, podemser empregados.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados poruma variedade de rotinas sintéticas analogamente a ou deacordo com métodos conhecidos na literatura empregandomateriais de partida adequados.
Derivados de benzofurano podem ser preparados, porexemplo, de acordo com o esquema de reação 1:
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
No esquema 1 os substituintes de metóxi estão emuma posição orto um ao outro, R4 é como definido acima e emuma posição orto ao substituinte de acila ou ao substituintede hidróxi na fórmula II, e R5 é como definido acima. Umcomposto de acilfenol é alquilado com um haloderivativofuncionalizado em temperatura ambiente na presença de umabase adequada em um solvente adequado, por exemplo,carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida ou hidreto desódio em tetraidrofurano. 0 grupo de metileno ativado écondensado com a carbonila empregando-se uma base adequada,por exemplo, etanolato de sódio. Em adição ao grupocarbetóxi, o grupo metileno pode ser ativado com qualquergrupo de ativação de metileno como nitro, ciano, acila,arila, arilóxi, alquiltio, ou ariltio. 0 grupo carbetóxipode em seguida ser convertido a outros grupos funcionais,se desejado.A preparação de derivados de benzofurano é tambémexemplificada no Exemplo 18.
Derivados de 2,3-diidro-isoindol-l-ona podem serpreparados, por exemplo, de acordo com o esquema de reação 2:
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
No esquema 2 os substituintes de metóxi estão emuma posição orto um ao outro, R4 é como definido acima e emuma posição orto ao substituinte de metoxicarbonila ou aosubstituinte de CBrR5R6- na fórmula V, e R5, R6, e R7 sãocomo definido acima. 0 anel é formado refluxando-se umcomposto da fórmula V com uma amina em um solvente adequado,por exemplo, tolueno.
A preparação de derivados de 2,3-diidro-isoindol-1-ona é também exemplificada no Exemplo 1.
Derivados de benzotiazol podem ser preparados, porexemplo, de acordo com o esquema 3:ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 19</formula>
No esquema 3 os substituintes de metóxi estão emuma posição orto um ao outro, R4 é como definido acima e emuma posição 4- ou 7- na fórmula VIII, e R5 é, por exemplo,arila ou heteroarila. 0 anel é formado refluxando-se umaanilina com um aldeido e enxofre elementar em um solventeadequado, por exemplo, dimetil acetamida.
A preparação de derivados de benzotiazol é tambémexemplificada nos Exemplos 3, 15 e 25.
Derivados de benzo[b]tiofeno podem ser preparados,por exemplo, de acordo com o esquema de reação 4:
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 19</formula>No esquema 4 os substituintes de metóxi estão emuma posição orto um ao outro, R4 é como definido acima e emuma posição 4- ou 7- na fórmula XI, e R5' é, por exemplo,(Ci-C8) alcóxi, heterociclila contendo N ou (R8) 2N-, em que R8é como definido acima. Um benzaldeido é condensado comácido malônico em um solvente adequado, por exemplo,piridina, resultando em um derivado de ácido acrílico. 0anel é formado reagindo-se o ácido com cloreto de tionila emum solvente adequado, por exemplo, clorobenzeno ou tolueno.
Outra rotina para preparar derivados debenzo[b]tiofeno é ilustrada no esquema 5:
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 20</formula>
No esquema 5 os substituintes de metóxi estão emuma posição orto um ao outro. Um benzaldeido é condensadocom rodanina XII em um solvente adequado, por exemplo, aácido carboxílico tal como ácido acético, resultando nointermediário XIII. Com a ajuda de uma base adequada, porexemplo, hidróxido de sódio, o intermediário é convertido emum derivado de ácido 2-mercapto-acrilico. O anel é formadotratando-se o composto de mercapto com, por exemplo, iodo emum solvente adequado, por exemplo, tetraidrofurano. O grupocarbóxi pode em seguida ser convertido a outros gruposfuncionais, se desejado.
A preparação de derivados de benzo[b]tiofeno étambém exemplificada nos Exemplos 4-14, 16-17, 20 - 21,e 26 - 35.
A desalquilação dos intermediários de dialcóxiresultantes bem como a inserção do substituinte Ri sendociano ou nitro é descrita nos exemplos de compostosespecíficos.
É óbvio para uma pessoa versada na técnica quequalquer material de partida ou intermediário nas reaçõesdescritas acima pode ser protegido, se necessário, de umamaneira bem conhecida no campo químico. Qualquer
funcionalidade protegida pode subseqüentemente serdesprotegida de uma maneira conhecida na técnica.
As rotinas sintéticas descritas acima sãopretendidas ilustrar a preparação dos compostos da fórmula Ie a preparação não é por meios limitados a esta, isto é háda mesma forma outros métodos sintéticos possíveis que estãodentro do conhecimento .. geral de uma pessoa versada natécnica.
Os compostos de fórmula I podem ser convertidos,se desejado, em sua forma de éster ou sal farmaceuticamenteaceitável empregando métodos bem métodos conhecidas natécnica.A presente invenção será explicada em maisdetalhes pelos seguintes exemplos. Os exemplos sãopretendidos para propósitos ilustrativos apenas e nãolimitam o escopo da invenção definido nas reivindicações.
EXEMPLO 1: 2-(4-Cloro-fenil)-5,6-diidróxi-4-nitro-2,3-diidro-isoindol-l-ona
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dimetóxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Uma solução de éster metilico de ácido 2-bromometil-4,5-dimetóxi-benzóico (2,9 g) , 4-cloroanilina(1,28 g) e trietilamina (1,4 ml) foi refluxada em toluenodurante seis horas. A mistura de reação foi agitada em umbanho de gelo, filtrada e lavada com 1 M de ácido clorídricoe água.
Rendimento: 0,74 g
1H NMR (DMSO-de) : δ = 3,85 (s, 3H, CH3O), 3,88 (s, 3H, CH3O),4,89 (s, 2H, CH2), 7,23 (s, 1H, ArH), 7,24 (s, 1H, ArH),7,48 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-diidróxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dimetóxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0,74 g) foi desmetilada com 4 eq de tribrometo deboro como descrito no Exemplo 8.
Rendimento: 0,7 9 g (matéria-prima empregada tal como napróxima etapa)
1H NMR (DMSO-de): δ = 4,80 (s, 2H, CH2), 6,77 (s, 1H, ArH),6,82 (s, 1H, ArH), 7,48 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,91 (d, 2H, J= 9,1 Hz) .Éster de 6-acetóxi-2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ila de ácido acético
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-diidróxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0,79 g de matéria-prima) e anidrido acético (10 ml)foi agitado em 800C com uma gota de ácido sulfúrico como umcatalisador durante uma hora. A mistura foi derramada emágua gelada, filtrada e recristalizada a partir de ácidoacético.
Rendimento: 0,5 g
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 2,29 (s, 3H, CH3COO), 2,34 (s, 3H,CH3COO), 5,04 (s, 2H, CH2), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62(s, 1H, ArH), 7,70 (s, 1H, ArH), 7,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
Éster de 2-(4-cloro-fenil)-6-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ila de ácido acético
Uma solução de éster de 6-acetóxi-2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ila de ácido acético(0,5 g) em N,N-dimetilformamida seca (15 ml) foi tratada commorfolina (0,13 ml) a 0 - 5°C e agitada em seguida duranteuma hora em temperatura ambiente. A reação foi derramada emágua gelada e filtrada.
Rendimento: 0,34 g
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 2,29 (s, 3H, CH3COO), 4,92 (s, 2H,CH2), 7,14 (s, 1H, ArH), 7,43 (s, 1H, ArH), 7,4_8 (d, 2H, J =8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
Éster de 2-(4-cloro-fenil)-6-hidróxi-7-nitro-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ila de ácido acético
Uma suspensão de éster de 2-(4-cloro-fenil)-6-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ila de ácido acético(0,34 g) em ácido acético (7 ml) foi tratada com 2 M deácido nitrico em diclorometano (0,6 ml). Depois de uma horaa mistura de reação foi filtrada.
Rendimento: 0,24 g (matéria-prima empregada tal como napróxima etapa)
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 2,35 (s, 3H, CH3COO), 5,25 (s, 2H,CH2), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,89 (s, 1H, ArH), 7,93 (d,2H, J= 8,8 Hz) .
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-diidróxi-4-nitro-2,3-diidro-isoindol-l-ona
Éster de 2-(4-cloro-fenil)-6-hidróxi-7-nitro-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ila de ácido acético (0,24 g dematéria-prima) foi ref luxado em metanol (15 ml) com trêsgotas de ácido clorídrico concentrado durante seis horas. Amistura de reação foi resfriada e filtrada.
Rendimento: 80 mg
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 5,13 (s, 2H, CH2), 7,34 (s, 1H, ArH),7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 10,4-11,5 (b, 2H, OH).
EXEMPLO 2: 5,6-Diidróxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Diidróxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona
Em uma solução de 5,6-diidróxi-3H-isobenzofuran-l-ona (0,4 g) em ácido sulfúrico a -30°C foi adicionado 5 M deácido nitrico em ácido sulfúrico (0,55 ml). A mistura dereação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e emseguida derramada em água gelada. O produto foi filtrado erecristalizado a partir de ácido acético.Rendimento: 0,2 g
1H NMR (DMSO-de) : δ = 5,26 (s, 2H, CH2), 7,14 (s, 1H, ArH),10,6 (b, 1H, OH), 11,75 (b, 1H, OH).
EXEMPLO 3: 7-Nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5, 6-diol, sulfonato de metano, 5,6-Dimetóxi-2-piridin-4-il-benzotiazol
Uma solução de 3,4-dimetoxianilina (6 g) e enxofre(5 g) foi refluxada em 4-picolina (15 ml) durante cincohoras. A mistura de reação fresca foi derramada em metanol,mantida em banho de gelo durante 30 minutos e filtrada. Oproduto foi lavado com metanol e dissulfeto de carbono.Rendimento: 6,14 g
1H NMR (DMSO-de): δ = 3,88 (s, 3H, CH3O), 3,89 (s, 3H, CH3O),7,67 (s, 1H, ArH), 7,76 (s, 1H, ArH), 7,94 (d, 2H, J = 6,4Hz), 8,75 (d, 2H, J = 6,4 Hz).
5,6-Dimetóxi-4-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol
Em uma solução de 5,6-dimetóxi-2-piridin-4-il-benzotiazol (1,1 g) em ácido sulfúrico (10 ml) foiadicionado nitrato de potássio (0,5 g) . Depois de 60minutos em temperatura ambiente a mistura foi derramada emágua gelada e filtrada. A recristalização a partir deacetona produziu o produto puro.
Rendimento: 0,8 g
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 4,05 (s, 3H, CH3O), 4,07 (s, 3H, CH3O),8,07 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,25 (s, 1H, ArH), 8,81 (d, 2H, J =6Hz).
7 - Nitro - 2 - piridin-4-il-benzotiazol-5,6-diol,sulfonato de metanoUma solução de 5,6-dimetóxi-4-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol (0,4 g) foi refluxada em 48% de HBr (14,5 ml)durante duas horas. Os cristais foram filtrados, mantidosem ácido metanossulfônico (2 ml) aquecendo-se e diluindo-secom metanol. Depois de agitar em banho de gelo o sal foifiltrado.
Rendimento: 0,4 4 gPonto de fusão: >350°C
1H NMR (DMSO-de) : δ = 2,37 (s, 3H, CH3SO3-), 7,83 (s, 1H,ArH), 8,42 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,94 (d, 2H, J = 6,3 Hz).
EXEMPLO 4: Ácido 3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(3,4-dimetnóxi-fenil)acrílico3,4-Dimetoxibenzaldeido (5g), ácido malônico (4,7g), piperidina (0,5 ml) e piridina (15 ml) foram refluxadosdurante seis horas. A mistura de reação foi derramada emágua gelada e acidifiçada com 6M de ácido clorídrico. 0sólido de resultante foi filtrado, lavado com água e secadosob vácuo.
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 3,80 (d, 6H) , 6,44 (d, 1H) , 7,20 (q,1H), 7,31 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 12 (br, 1H) .
Éster metílico de ácido 3-Cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(3,4-dimetóxi-fenil)acrílico (1,0 g) foisuspenso em clorobenzeno (25 ml) e em seguida cloreto detionila (1,5 ml) foi adicionado. A suspensão foi agitada emtemperatura ambiente e depois de 30 minutos piridina (0,1ml) foi adicionada. A mistura de reação foi refluxadodurante 24 horas. 0 sólido resultante foi filtrado edissolvido em clorobenzeno (20 ml) e metanol (20 ml) . Amistura de reação foi refluxada durante uma hora e emseguida resfriada. O sólido foi filtrado, lavado commetanol e secado sob vácuo.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 3,88 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,90 (s,3H), 7,29 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ácido_3-cloro-5, 6-diidróxi-benzo [b] tiofeno-2-carboxilico
Éster metilico de ácido 3-cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (0,2g) foi suspenso emdiclorometano (10 ml) sob nitrogênio, resfriado a -20°C etribrometo de boro (0,4 ml) foi adicionado. A misturaresultante foi agitada a -200C durante 30 minutos e emseguida resfriada durante a noite. A mistura foi derramadaem água gelada, extraída em acetato de etila e evaporada atéa secura. O produto foi empregado para a próxima etapa semqualquer purificação.
Ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico foi dissolvido em acetato de etila e uma soluçãode ácido, .nitrico em diclorometano (2M, 0,38 ml) foigradualmente adicionada a 20°C. A solução foi agitada 10minutos em temperatura ambiente e em seguida foi derramadaem água gelada e extraída com acetato de etila. Os extratosorgânicos foram combinados, secados e evaporados até asecura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de ácidoacético.
Rendimento: 94 mg
Ponto de fusão: 298 - 300°C
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 7,49 (s, 1H) , 13-14 (br, 1H) .
EXEMPLO 5: Éster etílico de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
Éster etilico de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (70 mg) do Exemplo 4, etanol (2 ml) e cloretode tionila (0,16 ml) foram refluxados durante 4 horas.
Etanol foi evaporado. 0 resíduo foi aquecido com etanolabsoluto e a mistura quente foi filtrada. 0 produto foisecado sob vácuo.
Rendimento: 34 mg
Ponto de fusão: 215°C
1H NMR (DMSO-de) : δ = 1,36 (t, 3H) , 4,36 (q, 2H) 7,50 (s,1H).
EXEMPLO 6: Ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
3 - Cloro-5-benzilóxi-6-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)acrílico- foiconvertido a éster metílico de ácido 3-cloro-5-benzilóxi-6-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico repetindo-se o métododo Exemplo 4, exceto que ácido 3-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)acrílico fosse empregado em vez de ácido 3- (3,4 —dimetóxi-fenil)acrílico. O produto foi uma mistura de doiscompostos e foi empregado para a próxima etapa sem qualquerpurificação.
Éster metilico de ácido 3-cloro-5-hidróxi-6-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Éster metilico de ácido 3-Cloro-5-benzilóxi-6-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (0,7 g) , ácido acético(17,5 ml) e ácido de cloridrato concentrado (2,1 ml) foramrefluxados durante seis horas. A mistura foi resfriada eevaporada até a secura. A mistura resultante foi extraídaprimeira em éter dietílico e em seguida em uma solução de IMde hidróxido de sódio. A fase de água foi acidifiçada com6M de ácido clorídrico. A solução foi agitada emresfriamento durante duas horas e filtrada. O sólido foilavado com água e secado sob vácuo. O produto foi umamistura de dois compostos e foi empregado para a próximaetapa sem qualquer purificação.
Ácido 3-cloro-5-hidróxi-6-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
Éster metilico de ácido 3-cloro-5-hidróxi-6-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (0,5 g) foi dissolvidoem metanol (10 ml) e 5M de hidróxido de sódio (10 ml)adicionado. A solução refluxada durante duas horas.
Metanol foi evaporado e a_solução resultante foi acidifiçadacom 2M de ácido clorídrico. O sólido resultante foi secadosob vácuo. 0 produto foi empregado para a próxima etapa semqualquer purificação.
Ácido 3-cloro-5-hidróxi-6-metóxi-4-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílicoÁcido 3-cloro-5-hidróxi-6-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (0,28 g) foi dissolvido em acetato de etila euma solução de ácido nitrico em diclorometano (2M, 0,75 ml)foi gradualmente adicionada a 20°C. A solução foi agitadaem temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida foiderramada em água gelada e extraída com acetato de etila eevaporada até a secura.
1H NMR (DMSOd6) : δ = 3,98 (s, 3H) , 7,90 (s, 1H) 10,9 (br,1H), 13,4-14,4 (br, 1H).
Ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofeno-2-càrboxílico
À solução de ácido 3-cloro-5-hidróxi-6-metóxi-4-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico (0,2 g), piridina (6,3ml) em acetato de etila (5 ml) foi gradualmente adicionadotricloreto de alumínio (0,32 g). A mistura de reação foirefluxada a 900C durante duas horas. À solução de reaçãoquente (60°C) foi adicionada a mistura de ácido clorídricoconcentrado e gelo (1 : 1) . O produto foi extraído emacetato de etila, secado e evaporado. 0 resíduo foi tratadocom éter dietílico e o sólido resultante foi filtrado.
Rendimento: 32 mg
Ponto de fusão: 215 - 219°C
1H NMR CDMSO-de) : δ = 7,54 (s, 1H) , 10-12 (br, 2H) , 13,5-14(br, 1H).
EXEMPLO 7: 3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno
Éster metílico de ácido 3-cloro-6-benzilóxi-5-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIicoÁcido 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)acrílico foiconvertido a éster metílico de ácido 3-cloro-6-benzilóxi-5-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico repetindo-se o métododo Exemplo 4, exceto que ácido 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)acrílico fosse empregado em vez de ácido 3-(3,4-dimetóxi-fenil)acrílico.
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 3,88 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 5,20 (s,2H) 7,32-7,50 (m, 5H), 7,81 (s, 1H).
3-Cloro-6-hidróxi-5-metóxi-benzo[b]tiofeno
Éster metílico de ácido 3-cloro-6-benzilóxi-5-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (l,33g), metanol (27ml) e 5M de hidróxido de sódio (27 ml) foram refluxadosdurante 2,5 horas. Metanol foi evaporado e o sólido deresultante foi filtrado. O sólido foi dissolvido em água eacidifiçado com ácido clorídrico concentrado. A mistura foiagitada em um banho de água gelada, filtrada e secada emvácuo. 0 sólido resultante cobre (0,17g) e quinolina (10,6ml) foram aquecidos a 210°C durante uma hora. À misturaresfriada foi adicionado 10% de ácido clorídrico (26 ml) edissolvida em acetato de etila. A solução foi lavada com10% de carbonato de sódio e IM de ácido clorídrico e emseguida foi evaporada até a secura. O resíduo, ácidoacético (24 ml) e ácido clorídrico concentrado (3,2 ml)foram refluxados 5 horas. A solução foi evaporada até asecura. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico e emseguida extraído com IM de hidróxido de sódio. A fase deágua foi acidificada com 6M de ácido clorídrico e extraídaem acetato de etila. A solução foi secada, evaporada até asecura e em seguida foi triturada com éter dietilico efiltrada.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,89 (s, 3H) , 7,17 (s, 1H) , 7,35 (s,1H) 7,56 (s, 1H), 9,52 (s, 1H).
3-Cloro-6-hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno
3-Cloro-6-hidróxi-5-metóxi-benzo[b]tiofeno (0,39g)foi dissolvido em acetato de etila (26 ml) . À solução foigradualmente adicionada uma solução de ácido nitrico emdiclorometano (2M, 0,9 ml) em temperatura ambiente. Asolução foi agitada em temperatura ambiente durante 10minutos e em seguida foi derramada em água gelada e extraídacom acetato de etila e evaporada até a secura. O produtofoi purificado por cromatografia de coluna empregandotolueno - acetato de etila - ácido acético 8:1:1 como oeluente.
1H NMR (DMSOd6): δ = 4,02 (s, 3H) , 7,58 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H).
3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno
À solução de 3-cloro-6-hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno (0,13g) e piridina (3,3 ml) foi gradualmenteadicionado tricloreto de alumínio (0,09 g) . A mistura dereação foi aquecida a 900C durante 2 horas. À mistura dereação quente (60°C) foi adicionada a mistura de gelo eácido clorídrico concentrado (1 : 1) . O produto foifiltrado, lavado com IM de ácido clorídrico e água e secadosob vácuo.
Rendimento: 110 mg
Ponto de fusão: 182 - 184°C1H NMR (DMSO-Cl6) : δ = 7,49 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) 10-12 (br, 2H).
EXEMPLO 8: (3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]iophen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 - dimetóxi -benzo[b]tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona
Ácido 3-(3,4-Dimetóxi-fenil) acrílico foiconvertido a (3-cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona repetindo-se o método do Exemplo 4,exceto que morfolina fosse empregada em vez de metanol.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 3,53 (m, 4H) , 3,64 (m, 4H) , 3,85 (s,3H), 3,88 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
(3 - Cloro - 5,6 - diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 -dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (8,6g) foi suspenso em diclorometano(50 ml) sob nitrogênio, resfriado a -20°C e tratado em gotascom IM de tribrometo de boro (100 ml) em diclorometano. Asuspensão resultante foi agitada a -20°C durante 30 minutose em seguida em resfriada durante a noite. A mistura foiderramada em água gelada e agitada durante 30 minutos emtemperatura ambiente. O produto foi filtrado e lavado comágua.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,40 (br, 4H) , 3,62 (br, 4H) , 7,11 (s,1H), 7,32 (s, 1H), 9,5-10,0 (br, 2H).
(3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 - diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (7,7g) foi dissolvido em acetato deetila (500 ml) e uma solução de ácido nitrico emdiclorometano (2M, 13,6 ml) foi gradualmente adicionada a20°C. A solução foi agitada 30 minutos em temperaturaambiente e em seguida foi derramada em água gelada e osólido de resultante foi filtrado e secado em vácuo. 0produto foi recristalizado a partir de ácido acético.
Rendimento: 4,8 g
Ponto de fusão: 259°C
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,53 (br, 4H) , 3,62 (br, 4H) , 7,51 (s,1H), 10-11 (br, 2H).
EXEMPLO 9: Dietilamida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
Ácido 5, 6-diacetóxi-3-cloro-7-nitro-benzo [b]tiofeno-2-carboxíIico
Ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (0,32g) do Exemplo 4, acetanidrido (1,6 ml) eácido sulfúrico concentrado (2 gotas) foram aquecidos a 50 -60°C durante uma hora. A mistura de reação foi derramada emágua gelada e agitada em resfriamento. 0 produto foifiltrado, lavado com água gelada e secado em vácuo.1H NMR (DMSO-de) : δ = 2,41 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 13,5-14,5(br, 1H).
Dietilamida de ácido 5,6-diacetóxi-3-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico
À solução de ácido 5,6-diacetóxi-3-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico (0,39g) em tolueno (3,9 ml)foi adicionado cloreto de tionila (0,11 ml) e N,N-dimetilformamida (uma gota) . A solução foi aquecida a 80°Cdurante uma hora e em seguida foi evaporado até a secura esecada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano(3,9 ml) e a solução de dietilamina (0,12 ml) e N,N-diisopropilamina (0,5 ml) em diclorometano (3,9 ml) foiadicionada. A solução de reação foi agitada em temperaturaambiente durante três horas. Foi evaporada até a secura emetanol (5ml) e ácido clorídrico concentrado (1 ml) foramadicionados no resíduo. O produto foi extraído comdiclorometano e depois disso foi lavado com água e a soluçãode bicarbonato de sódio. A solução foi secada e evaporada.O produto foi empregado para a próxima etapa sem qualquerpurificação.
Dietilamida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Dietilamida de ácido 5,6-diacetóxi-3-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico (0,32 g) foi dissolvidoem metanol (16 ml) e uma solução de carbonato de potássio(0,61 g) em água (3 ml) foi adicionada à solução de reação.Foi agitado em temperatura ambiente durante uma hora.Metanol foi evaporado e o resíduo foi mantido emresfriamento e filtrado. 0 sólido foi lavado com água e re-crist.ali.zado a partir de metanol.
Rendimento: 138 mg
Ponto de fusão: 202 - 205°C
1H NMR (DMSO-dg) : δ = 1,14 (b, 6H) , 3,41(b, 4H) , 7,49 (s,1H), 10-12 (br, 2H).EXEMPLO 10: (3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-l-il-metanona
(3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-l-il-metanona
O composto titulo foi preparado a partir doproduto do Exemplo 4 repetindo-se o método do Exemplo 9,exceto que piperidina fosse empregada em vez de dietilamina.
Rendimento: 192 mg
Ponto de fusão: 254-256°C
1H NMR (DMSO-de) : δ = 1, 55-1, 62 (m, 10H), 7,48 (s, 1H), 10-11(br, 2H).
EXEMPLO 11; Fenilamida ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
Fenilamida ácido 3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
O composto titulo foi preparado a partir doproduto do Exemplo 4 repetindo-se o método do Exemplo 9,exceto que anilina fosse empregada em vez de dietilamina.
Rendimento: 100 mg
Ponto de fusão: 2880C
1H NMR (DMSO-de): δ = 7,15 (t, 1H) , 7,38 (t, 2H) , 7,52 (s,1H), 7,70 (d, 1H), 10,37 (s, 1H).
EXEMPLO 12: Ácido 3-[(3-cloro-5,6-diidréxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico
Ácido 3- [ (3-cloro-5, 6-diidróxi-7-nitro-benzo [b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico
O composto titulo foi preparado a partir doproduto do Exemplo 4 repetindo-se o método do Exemplo 9,exceto que ácido 3-amino-benzóico fosse empregado em vez dedietilamina.
Rendimento: 53 mg
Ponto de fusão: 293-294°C
1H NMR (DMSO-dg) : δ = 7,50 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,72 (d,1H), 7,95(d, 1H), 8,36(s, 1H), 10,58 (s, 1H).
EXEMPLO 13: Ácido 4-[(3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico
Ácido 4- [ (3-cloro-5, 6-diidróxi-7-nitro-benzo [b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico
O composto titulo foi preparado a partir doproduto do Exemplo 4 repetindo-se o método do Exemplo 9,exceto que ácido 4-amino-benzóico fosse empregado em vez dedietilamina.
Rendimento: 110 mg
Ponto de fusão: 298-300°C
1H NMR (DMSO-dg) : δ = 7,55 (s, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 7,96 (d,2H), 10,70 (s, 1H).
EXEMPLO 14: (4-Metóxi-fenil)amida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(4-Metóxi-fenil)amida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
O composto titulo foi preparado a partir doproduto do Exemplo 4 repetindo-se o método do Exemplo 9,exceto que 4-metóxi-anilina fosse empregado em vez dedietilamina.
Rendimento: 94 mg
Ponto de fusão: >350°C1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,74 (s, 3Η) , 6,88 (s, 1Η) , 6,92 (d,2Η), 7,62 (d, 2Η), 8,46 (br, 2Η), 9,82 (br, 1Η) .
EXEMPLO 15: 2-Metil-7-nitro-benzotiazol-5, 6-dioll-Bromo-4,5-dimetóxi-2-nitro-benzeno
À solução de 4-bromoveratrol (20 g) em ácidoacético (50 ml) foi adicionado 2M de ácido nitrico (48 ml) .Foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e emseguida a solução de reação foi derramada em água. 0 sólidoresultante foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 3,85 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 7,38. (s,1H) , 7, 67 (s, 1H) .
5, 6-Dimetóxi-2-metil-benzotiazol
l-Bromo-4,5-dimetóxi-2-nitro-benzeno (10 g) foisuspenso em etanol (50 ml) . À mistura de reação foiadicionada a suspensão de sulfeto de sódio (5 g) e enxofre(0,65 g) em etanol (12 ml) . A mistura de reação foirefluxada 1,5 hora e em seguida o sólido de resultante foifiltrado e lavado com água quente e etanol. O sólido secofoi suspenso com ácido acético (60 ml) e acetanidridi (35ml). À suspensão foi gradualmente adicionado zinco (16,6 g)e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15minutos antes de filtrar. 0 residuo foi evaporado até asecura. 0 produto foi purificado por cromatografia decoluna empregando tolueno - acetato de etila - ácido acético8:1:1 como o eluente.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 2,72 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,82 (s,3H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H).2-Metil-benzotiazol-5,6-diol
5,6-Dimetóxi-2-metil-benzotiazol (3,9 g) foirefluxado com 47% de ácido bromídrico (40 ml) durante quatrohoras. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 2,66 (s, 3H) , 7,21 (s, 1H) , 7,33 (s,1H) , 9,23 (s, 2H) .
2-Metil-7-nitro-benzotiazol-5,6-diol
2-Metil-benzotiazol-5,6-diol foi dissolvido emacetato de etila e uma solução de ácido nitrico emdiclorometano (2M, 0,38 ml) foi gradualmente adicionada a20°C. A solução foi agitada 10 minutos em temperaturaambiente e em seguida foi derramada em água gelada eextraída em acetato de etila e evaporada. O produto foipurificado por cromatografia de coluna empregando tolueno -acetato de etila - ácido acético 8:1:1 como o eluente.
Rendimento: 7 5 mg
Ponto de fusão: 219°C
1H NMR (DMSO-de): δ = 2,73 (s, 3H) , 7,63 (s, 1H) , 10,1-10,9(br, 2H).
EXEMPLO 16: (5,6-Diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
5-[1-(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-2-tioxo tiazolidin-4-ona
4-Benzilóxi-3-metóxi-benzaldeído (29 g) foidissolvido em ácido acético (16 g) e em seguida rodanina (16g) e acetato de sódio (36g) adicionados. A solução foirefluxada durante uma hora. A solução de reação foiderramada em água. 0 sólido foi filtrado, lavado com água esecado sob vácuo.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,83 (s, 3H) , 5,17 (s, 2H) , 7,15-7,22(q, 3H) , 7, 33-7, 46 (m, 5H) , 7,60 (s, 1H) , 13,0-14,0 (br,1H).
Ácido (Z) -3- (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil) -2-mercapto-acrilico
5-[1-(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-2-tioxo tiazolidin-4-ona (38 g) e 2,5 M de NaOH foramaquecidos a 80°C durante uma hora. Logo a solução foiresfriada a 10°C e derramada lentamente em 6M de solução deHCl (200 ml). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante uma hora. 0 sólido foifiltrado, lavado com água e secado sob vácuo.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 3,80 (s, 3H) , 5,14 (s, 2H) , 7,14-7,16(d, 1H), 7,26-7,46 (m, 6H), 7,70 (s, 1H).
Ácido 6-hidróxi-5-metóxi-benzo [b] tiofeno-2-carboxilico
Ácido (Z)-3-(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-2-mercapto-acrilico (21 g) e iodo (21 g) em tetraidrofurano(300 ml) foi agitado em 60°C durante 15 horas. Em seguidafoi derramado em água (11) e 120 g de bissulfito de sódiofoi adicionado. O produto foi extraído em acetato de etilae em seguida extraído em bicarbonato de sódio. A fase deágua foi acidificada através de ácido clorídrico concentradoe agitada em temperatura de ambiente durante uma hora. 0sólido foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo.
1H NMR (DMSO-d6) : Ò = 3,83 (s, 3H) , 7,29 (s, 1H) , 7,45 (s,1H), 7,89 (s, 1H), 9,70 (br, 1H), 12,8-13,3 (br, 1H).Ácido 6-Hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
Ácido 6-hidróxi-5-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (3,2 g) foi dissolvido em acetato de etila (200ml) e uma solução de ácido nitrico em diclorometano (2M, 7.7ml) foi gradualmente adicionada a 0°C. A solução foiagitada 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida foiderramada em água gelada e filtrada. 0 sólido foi lavadocom acetato de etila e secado sob vácuo.
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 3,96 (s, 3H) , 7,95 (s, 1H) , 8,05 (s,111), 11,5-12,0 (br, 1H), 12,8-13,6 (br, 1H).
(6-Hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
Ácido 6-Hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxí Iico (2,7 g) foi dissolvido em tolueno (45 ml).Cloreto de tionila (1,2 ml) e N,N-dimetilformamida (4 gotas)foram adicionados. A solução foi agitada a 80°C duranteduas horas e depois disso foi evaporada. 0 resíduo foidissolvido em diclorometano (45 ml) e morfolina (1,4 ml) etrietilamina (1,2 ml) adicionada. A solução de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A soluçãode água e 2M de HCl foi adicionada à solução. 0 sólido foilavado com água e secado sob vácuo.
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 3,67 (b, 4H) , 3,69 (b, 4H) , 3,95 (s,3H), 7,73 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 11,0-11,8 (br, 1H).
(5,6 - Diidróxi - 7 - nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(6-Hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (1,0 g) foi dissolvido em acetato deetila (11 ml) e piridina (14 ml) adicionada. A seguirtricloreto de alumínio (0,47 g) foi gradualmente adicionadona solução. A mistura de reação foi refluxada durante 2horas a 110°C. À solução de reação quente (60°C) foiadicionada a mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado(1 : 1) e em seguida foi agitada em temperatura ambientedurante uma hora. 0 sólido foi filtrado, lavado com água etratado com éter dietílico.
Rendimento: 114 mg
Ponto de fusão: 266°C
1H NMR (DMSO-de) : δ = 3,65 (b, 4H) , 3,68 (b, 4H) , 7,64 (s,1H) , 7,72 (s, 1H), 10-11 (br, 2H) .
EXEMPLO 17: Ácido 5,6-Diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
4-Benzilóxi-3-etóxi-benzaldeído
À solução de 3-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído (83 g)em N,N-dimetilformamida (400 ml) foi gradualmente adicionado10 M de hidróxido de sódio (55 ml) e em seguida cloreto debenzila (60 ml) foi adicionado em uma temperatura abaixo de40°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durantemeia hora e durante 2 horas a 60°C. A solução foi derramadaem água gelada (2 1) e extraída com éter dietílico. A faseorgânica foi lavada com água e 5M de hidróxido de sódio e emseguida foi secada e evaporada. O produto foirecristalizado a partir de tolueno-heptano.
1H NMR (DMS0-d5) : δ = 1,34 (t, 3H) , 4,12 (q, 2H) , 5,24 (s,2H), 7,26 (d, 1H), 7,34-7,53 (m, 7H), 9,83 (s, 1H).4-Benzilóxi-5-etóxi-2-nitro-benzaldeído
4-benzilóxi-3-etóxi-benzaldeído (20 g) foidissolvido em diclorometano (100 ml) e uma solução de ácidonitrico em diclorometano (2M, 200 ml) foi gradualmenteadicionada em uma temperatura abaixo de 30°C. A solução foiagitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e emseguida foi derramada em água gelada. A fase orgânica foilavada com IM de hidróxido de sódio e água e em seguida foisecada e evaporada.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 1,37 (t, 3H) , 4,25 (q, 2H) , 5,34 (s,2H), 7,36-7,49 (m, 5H), 7,82 (s, 1H), 10,19 (s, 1H).
5-Etóxi-4-hidróxi-2-nitro-benzaldeído
4-Benzilóxi-5-etóxi-2-nitro-benzaldeído (23 g) foidissolvido em ácido acético (93 ml) e ácido clorídricoconcentrado (10 ml) . A solução de reação foi refluxadadurante 24 horas. Em seguida a solução foi evaporada até asecura e o resíduo foi dissolvido em éter dietílico. 0produto foi extraído em IM de hidróxido de sódio eacidifiçado com 6M de ácido clorídrico. 0 sólido resultantefoi filtrado e secado sob vácuo.
1H NMR (DMSO-de): δ = 1,37 (t, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 7,33 (s,1H), 7,57 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,6-11,2 (br, 1H).
5-Etóxi-4-hidróxi-2,3-dinitro-benzaldeído
5-Etóxi-4-hidróxi-2-nitro-benzaldeído (1,6 g) foidissolvido em diclorometano (30 ml) e uma solução de ácidonitrico em diclorometano (2M, 13 ml) foi gradualmenteadicionada em uma temperatura abaixo de 30°C. A solução foiagitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e emseguida foi derramada em água gelada. A fase orgânica foilavada com água e em seguida foi secada e evaporada.1H NMR (DMSOd6) : δ = 1,41 (t, 3H) , 4,32 (g, 2H) , 7,56 (s,1H) , 9, 93 (s, 1H) .
4,5-Dietóxi-2,3-dinitro-benzaldeído
5-Etóxi-4-hidróxi-2,3-dinitro-benzaldeído (3,77g) , N, N-dimetilf ormamida (35 ml), K2CO3 (3, 877 g) e brometode etila (50 ml) foi refluxado 24 horas. À solução dereação foi adicionado éter dietílico (100 ml) e em seguidafoi lavada com água e IM de hidróxido de sódio. A soluçãofoi secada e evaporada.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 1,26 (t, 3H) , 1,43 (t, 3H) , 4,36 (m,6H), 7,70 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Éster metílico de ácido 5,6-Dietóxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
4,5-Dietóxi-2,3-dinitro-benzaldeído (1,53 g) foidissolvido em N,N-dimetilformamida (6 ml) e em seguidametiltioglicolato (1,36 ml) foi adicionado. Trietilamina(2,6 ml) foi adicionada em resfriamento à solução de reação.
A mistura foi agitada durante a noite. O sólido foifiltrado e lavado com N,N-dimetilformamida.
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 1,39 (t, 3H) , 1,44 (t, 3H) , 4,24 (t,3H), 4,28 (q, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Ácido 5, 6-Diidróxi-7-nitro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico de ácido 5,6-Dietóxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico (160 mg), ácido bromídrico (8ml) e ácido acético (8 ml) foram refluxados durante 6 horase agitados em temperatura ambiente durante uma noite. 0sólido foi filtrado e lavado com uma solução de ácidoacético e ácido bromidrico (1 : 1) e água. 0 produto foirecristalizado a partir de acetonitrilo.
Rendimento: 90 mg
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 7,71 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) , 10-11 (br,2H) , 13-13,5 (br, 1H) .
EXEMPLO 18: Ácido 5,6-Diidróxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxíIico
2,4-Diidróxi-5-metoxibenzaldeído
2,4,5-Trimetoxibenzaldeido (20 g) foi dissolvidoem diclorometano (20 ml) e cloreto de alumínio (34,1 g) foiadicionado em porções pequenas. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 5 horas e em seguidaderramada água gelada ácida. A camada de diclorometano foiseparada e a fase de água extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram extraídas com 1 N deNaOH. A fase de água foi acidifiçada com HCl e oprecipitado foi filtrado. 0 produto foi recristalizado apartir de tolueno.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 3,74 (s, 3H) , 6,41 (s, 1H) ,7,12 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,4 (br, 1H), 10,52 (br, 1H).
2,4-Diidróxi-5-metoxibenzaldeído (6,0 g) , brometode benzila (9,7 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (8,6g) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foram aquecidos a 100°Csob nitrogênio durante 5 horas. Depois de resfriar emtemperatura ambiente, 1 N de NaOH foi adicionado e a misturalavada com acetato de etila. A fase de água foi acidifiçadacom HCl e o precipitado foi filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,74 (s, 3H) , 5,16 (s, 2H) ,6,65 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7, 36-7, 47 (m, 5H) , 10,02 (s,1H) , 10, 68 (s, 1H).
Éster metilico de ácido (5-benzilóxi-2-formil-4-metoxifenóxi)acético
4-Benzilóxi-2-hidróxi-5-metoxibenzaldeído (2,9 g) ,bromoacetato de etila (2,3 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,1 g) em N, N-dimetilformamida (30 ml) foramaquecidos a IOO0C sob nitrogênio durante 5 horas. Depois deresfriar em temperatura ambiente, água foi adicionada e amistura extraída com acetato de etila. Acetato de etila foilavado com 1 N de NaOH e IN de HCl, secado com Na2SO4 eevaporado até a secura.
1H NMR (400 MHζ, DMSO-d6) : δ = 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,76(s, 3H) , 4,15 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,98 (s, 2H) , 5,21 (s,2H), 6,97 (a, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7, 36-7, 47 (m, 5H) , 10,29(s, 1H).
Éster_etilico_de_ácido_6-benzilóxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxílico
Éster etilico de ácido (5-benzilóxi-2-formil-4-metoxifenóxi)acético (1,5 g) , 1, 8-diazabiciclo [5. 4 . OJ undec-7-eno (0,33 g) e ácido acético (0, 026 g) em N, N-25 dimetilformamida (8 ml) foram agitados a 100°C sobnitrogênio durante 5 horas. Depois de resfriar emtemperatura ambiente a mistura foi derramada em água geladae o precipitado foi filtrado.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,32 (t, 3Η, J = 7,1 Hz), 3,82(s, 3H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,18 (s, 2H) , 7,25 (s,1H), 7,33-7,50 (m, 6H), 7,62 (d, 1H, J = 0,8 Hz).
Éster etilico de ácido 6-hidróxi-5-metóxi-benzofuran-2-carboxíIico
Éster etilico de ácido 6-Benzilóxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxílico (7,3 g), acético de ácido (45ml) HCl concentrado (24 ml) foram agitados a 50 0C durante0,5 hora. Água foi adicionada e pH ajustado em 3 com NaOH.A mistura foi extraída com acetato de etila. Acetato deetila foi secado com Na2SO4 e evaporado até a secura. Oproduto foi recristalizado a partir de tolueno.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,32 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 3,82(s, 3H), 4,31 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 0,9 Hz),7,20 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 0,9 Hz).
Éster etilico de ácido 6-hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico
Éster etilico de ácido 6-Hidróxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxílico (1,5 g) foi dissolvido emdiclorometano (30 ml) e a solução resfriada a -20°C. 1 M deHNO3 em diclorometano (6,4 ml) foi adicionado e depois de 10minutos a mistura derramada em água gelada. A camada dediclorometano foi separada e a fase de água extraída comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramsecadas com Na2SO4 e evaporadas até a secura.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,33 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 3,94(s, 3H) , 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,57 (s, 1H) , 7,74 (s,1H) , 11,3 (br, 1H) .Ácido_5, 6-diidróxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxíIico
Éster etilico de ácido 6-hidróxi-5-metóxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxíIico (0,25 g) foi dissolvido emdiclorometano e resfriado a -5°C. 1 M de solução detribrometo de boro em diclorometano (4,5 ml) foi adicionadoe a mistura agitada a O0C durante 24 horas. A mistura foiderramada em água gelada e a camada de diclorometanoseparada. A fase de água foi extraída com acetato de etila.
As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 eevaporadas até a secura. 0 produto foi purificado porcromatografia de coluna de fase reversa empregando metanol(1%) em diclorometano como um eluente.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,37 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).
EXEMPLO 19: 5,6-Diidróxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona
Ácido 2-mercapto-4,5-dimetoxibenzóicoEm uma solução de ácido 2-amino-4,5-dimetoxibenzóico (10,2 g) em HCl (9 ml de HCl concentrado e30 ml de água) foi adicionada uma solução de NaNO2 (3,6 g emml de água) a 50C e agitada durante 2 horas. A soluçãode diazônio foi filtrada e o filtrado foi adicionado a umasolução fria de Na2S2 preparada a partir de nonaidrato desulfeto de sódio (11,6 g em 20 ml de água) e enxofre (1,5 g)em solução de NaOH (1,8 g em 20 ml de água). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada eacidifiçada com HCl concentrado. 0 precipitado foifiltrado. 0 produto foi uma mistura de ácido 2-mercapto-4,5-dimetóxi-benzóico e produto dimerizado 4,4',5,5'-tetrametóxi-2,2'-ditiobis(ácido benzóico) e foi empregadopara próxima etapa sem purificação.
1H NMR (4 00 MHz, DMS0-d6) : δ = monomêro 3,65 (s, 3H) , 3,72(s, 3H) , 7,29 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), produto dimerizado 3,59(s, 6H), 3,78 (s, 6H), 7,24 (s, 2H), 7,48 (s, 2H).
Cloreto de 2-Clorossufenil-4,5-dimetoxibenzoilaÁcido 2-mercapto-4,5-dimetoxibenzóico (12,8 g),tolueno (50 ml) e cloreto de tionila (100 ml) foramaquecidos a 80 0C durante 3 horas. 0 solvente e SOCI2 emexcesso foram evaporados. Tolueno foi adicionado ao resíduoe a mistura foi evaporada novamente até a secura. 0 resíduofoi suspenso em tolueno (50 ml), cloreto de sulfurila (14,3ml) foi adicionado, e a mistura aquecida a 65°C durante 2horas. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduoempregado para próxima etapa sem purificação.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 3,84 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) ,7,32 (s, 1H), 7,79 (s, 1H).
5,6-Dimetóxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona
Cloreto de 2-clorossulfenil-4,5-dimetoxibenzoila(5,0 g) foi dissolvido em piridina (30 ml) e cloridrato demetilamina (6,0 g) foi adicionado. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 dias. Acetato de etila foiadicionado e a mistura foi lavada com 1 N de HCl e água.Acetato de etila foi secado com Na2SO4 e evaporado até asecura. 0 produto cru foi purificado através decromatografia flash eluindo com heptano - acetato de etila(1:9).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,30 (s, 3Η) , 3,83 (s, 3Η) ,3,85 (s, 3 Η), 7,26 (s, 1Η), 7,53 (s, 1H).
5, 6-Diidróxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona
Em uma suspensão de 5,6-dimetóxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona (0,35 g) em diclorometano (30 ml) tribrometode boro (3,1 ml, solução de 1 M em diclorometano) foiadicionado a -40°C. A mistura foi permitida aquecer a -IO0C. Próximo dia metanol (30 ml) foi adicionado e amistura foi evaporada até a secura. Ao resíduo, solução desulfeto de sódio (9 ml, 5% em água) e salmoura (9 ml) foramadicionados. Depois de agitar a O0C o precipitado foifiltrado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,24 (s, 3H) , 7,13 (s, 1H) ,7,20 (s, 3H), 9,53 (br, 1H), 10,0 (br, 1H).
Éster_de_6-acetóxi-2-metil-3-oxo-2, 3-diidro-benzo[d]isotiazol-5-ila de ácido acético
5,6-Diidróxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona (0,23g) foi suspenso em N,N-dimetilfbrmamida e trietilamina (0,47g) e anidrido de ácido acético (0,24 g) foram adicionados a0°C. Depois de agitar em temperatura ambiente durante umahora a mistura foi derramada em água gelada e o precipitadofoi filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 2,31 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) ,3,35 (s, 3H), 7,76 (s, 1H), 10 7,94 (s, 1H).
Éster_de_6-hidróxi-2-metil-3-oxo-2, 3-diidro-benzo[d]isotiazol-5-ila de ácido acético
Em uma solução de éster de 6-acetóxi-2-metil-3-oxo-2,3-diidro-benzo[d]isotiazol-5-ila de ácido acético(0,21 g) em morfolina de dimetilformamida (0,070 g) foiadicionado a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante umahora e em seguida derramada em água gelada. O produtoprecipitado foi filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,27 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) ,7,44 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 10,72 (s, 1H) .
Éster de 6-hidróxi-2-metil-7-nitro-3-oxo-2, 3-diidro-benzo[d]isotiazol-5-ila de ácido acético
Em uma solução de éster de 6-hidróxi-2-metil-3-oxo-2,3-diidro-benzo[d]isotiazol-5-ila de ácido acético(0,055 g) em ácido acético a 10°C de ácido nitrico (100%0,015 g) foi adicionado e agitação foi continuada emtemperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foiderramada em água gelada e extraída com acetato de etila.Acetato de etila foi secado e evaporado até a secura.·
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 2,29 (s, 3H) , 3,29 (s, 3H) ,7,73 (s, 1H).
5, 6 -Diidróxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona
Éster de 6-hidróxi-2-metil-7-nitro-3-oxo-2,3-diidro-benzo[d]isotiazol-5-ila de ácido acético (0,046 g) emmetanol-HCl (14 : 1, 7 ml) foi aquecido a 60°C durante 3horas. A mistura foi evaporada até a secura. O produto crufoi purificado por cromatografia flash empregando acetato deetila como um eluente e seguido através de cristalização apartir de isopropanol-metanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,30 (s, 3H) , 7,49 (s, 1H) .EXEMPLO 20: (5, 6-Diidróxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
(5, 6-Dimetóxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 - dimetoxibenzo [b] tiofen -2-il)morpliolin-4-il-metanona (3,0 g) do Exemplo 8,trimetilalumínio (3,2 g) e [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) (1,2 g) em 1,2-dimetoxietano (100 ml)foram refluxados sob argônio durante 10 horas. À misturafria, etanol (50 ml), água e HCl foram adicionadosrespectivamente e a mistura foi extraída com acetato deetila. Acetato de etila foi secado e evaporado até asecura. O produto cru foi purificado através decromatografia flash eluindo com heptano - acetato etila (5 : 5).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,34 (s, 3H) , 3,52 (br, 4H) ,3,61 (br, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,26 (s, 1H) ,7,54 (s, 1H).
(5, 6-Diidróxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfoiin-4-il-metanona
Em uma solução de (5,6-dimetóxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (0,80 g) em diclorometano(8 ml) tribrometo de boro (5,2 ml, solução de 2 M emdiclorometano) foi adicionado a O0C. A mistura foipermitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 2horas em temperatura ambiente, metanol (16 ml) foiadicionado e os solventes foram evaporados. Ao resíduo,solução de sulfeto de sódio (16 ml, 5% em água) foiadicionada e depois de agitar durante 0,5 hora o precipitadofoi filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,24 (s, 3H) , 3,51 (br, 4H) ,3,59 (br, 4H) , 7,07 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) ,9,42 (s, 1H).
(5, 6-Diidróxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
(5, 6-Diidróxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (0,10 g) foi dissolvido em acetato de etila(60 ml). Ácido nitrico (2 eq, solução de 2 M emdiclorometano) foi adicionado em porções pequenas a 55°C.15 minutos depois da última adição a mistura foi resfriada,lavada com água, secada com Na2SO4 e concentrada em volumepequeno. O produto precipitado foi filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,31 (s, 3H) , 3,53 (br, 4H) ,3,61 (br, 4H), 7,54 (s, 1H), 10,5 (br, 2H).
EXEMPLO 21: Ester etilico de ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxíIico
Éster etilico de ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (50 mg, 0,20 nunol) do Exemplo 17 e cloreto detionila (130- μΐ) em etanol (2 ml) foram refluxados durante1,5 hora, evaporados até a secura e recristalizados a partirde etanol.
Rendimento: 4 6 mg
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 8,13 (1H, s), 7,72 (1H, s), 4,34 (2H,q), 1,34 (3H, t).EXEMPLO 22: 5,6-Diidróxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona
5,6-Dimetóxi-3H-isobenzofuran-l-ona
Uma mistura de ácido 3,4-dimetóxi-benzóico (10 g)em 37% de HCl (150 ml) e formaldeido (25 ml, 37% em peso desolução em água) foi aquecida a 90°C durante 4H horas, e emseguida material insolúvel foi removido através defiltração. O filtrado foi extinguido com água (200 ml) eextraído três vezes com acetato de etila (200 ml) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH aquoso(40 ml, 2,5 M) e água (100 ml). O solvente orgânico foisecado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado até a securaRendimento: 8,9 g
1H NMR (DMSO-de) : δ = 7,27 (1H, s) , 7,24 (1H, s), 5,28 (2H,s), 3,88 (3H, s), 3,84 (3H, s).
Ácido 4,5-dimetóxi-ftálico
Em uma mistura de 5,6-dimetóxi-3H-isobenzofuran-l-ona (4,5 g) e 7% de NaOH aquoso (47 ml) foi adicionado KMnO4(4,0 g) diluído em água (125 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 dias. Material insolúvel foiremovido através de filtração. 0 filtrado foi resfriado combanho de água gelada e acidificado com HCl concentrado. Asolução ácida foi extraída três vezes com acetato de—etila(300 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4 anidroso e evaporadas.
Rendimento: 4,8 g
1H NMR (DMSO-de): δ = 7,19 (2H, s) , 3,83 (6H, s).5,6-Dimetóxi-4-nitro-isobenzofuran-l,3-dionaÁcido 4,5-dimetóxi-ftálico (1,0 g) foi resfriadoem banho água gelada. Uma mistura resfriada de ácidosulfúrico (3,0 ml) e ácido nitrico fumegante (3,0 ml) foiadicionado em gotas. A mistura foi agitada durante 10minutos e deixada repousar 10 minutos. Uma mistura desalmoura e gelo foi adicionada (1 : 1) . O sólido foifiltrado, lavado com água e recristalizado a partir deetanol.
Rendimento: 0,46 g
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 8,19 (1H, s),4,ll (3H, s) , 4,05 (3H,s).
5-Hidróxi-6-metóxi-4-nitro-isobenzofuran-l,3-diona
5,6-Dimetóxi-4-nitro-isobenzofuran-l,3-diona (346mg), 48% de brometo de hidrogênio (1,5 ml), ácido acético(15 ml) e brometo de trietilamônio de benzila (37 mg) foramaquecidos a 140°C durante 3 horas. O ácido acético e águaforam removidos em vácuo. O restante foi filtrado atravésde silica gel empregando uma mistura de tolueno, acetato deetila e metanol (8 : 1 : 1) como eluente.
Frações apropriadas foram coletadas e evaporadas.
Rendimento: 27 5 mg
1H NMR (DMSOd6) : δ = 7,44 (1H, s) , 3,85 (3H, s).
5,6-Diidróxi-4-nitro-isobenzofuran-l,3-diona
5-Hidróxi-6-metóxi-4-nitro-isobenzofuran-l,3-diona(115 mg), cloreto de alumínio (80 mg) foi misturado comacetato de etila (3 ml). Piridina (155 μΐ) em acetato deetila (2 ml) foi adicionado em gotas. A mistura resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora,aquecida em refluxo durante 3 horas, e em seguida extinguidacom água (0,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) a 60 °C.
Acetato de etila e água foram removidos em vácuo. 0restante foi misturado com salmoura (2 ml) e extraído duasvezes com acetato de etila (15 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas em Na2SC>4 anidroso, filtradas,evaporadas e trituradas com éter dietílico.
Rendimento: 55 mg
1H NMR (DMSOd6) : δ = 7,42 (1H, s).
EXEMPLO 23: 5,6-Diidróxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Diidróxi-3H-isobenzofuran-l-ona
5,6-Dimetóxi-3H-isobenzofuran-l-ona (2,91 g) foidissolvido em diclorometano (150 ml) seguido porresfriamento a -50°C. Tribrometo de boro (34,9 ml, soluçãode 1,0 M em diclorometano) foi adicionado em gotas sobatmosfera de nitrogênio. A mistura foi lentamente permitidaaquecer durante a noite em temperatura ambiente e continuadaagitar durante 3 horas. A reação foi extinguida com metanolseguida por evaporação até a secura. 0 restante foimisturado com 5% de Na2SO3 aquoso (20 ml) e salmoura (20 ml)e filtrado.
Rendimento: 2,31 g
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 10,22 (1H, bs) , 9,70 (1H, bs) , 7,09(1H, s), 6,93 (1H, s), 5,17 (2H, s).
Éster de 6-acetóxi-3-oxo-l,3-diidro-isobenzofuran-5-ila de ácido acético (8)5,6-Diidróxi-3H-isobenzofuran-l-ona (2,26 g) ,anidrido acético (25 ml) e piridina (2,31 ml) foram agitadosdurante 5 horas em temperatura ambiente. Anidrido acéticofoi removido em vácuo e o restante foi misturado com água(20 ml), filtrado e lavado com água.
Rendimento: 3,35 g
1H NMR (DMSO-de) : δ = 7,81 (1H, s), 7,64 (1H, s), 5,42 (2H,s) , 2,34 (3H, s), 2,32 (3H, s) .
Ester de 6-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-isobenzofuran-5-ila de ácido acético
Éster de 6-acetóxi-3-oxo-l,3-diidro-isobenzofuran-5-ila de ácido acético (5,0 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 ml) seguido por adição de morfolina(1,78 ml). A solução foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente seguida por concentração em pressãoreduzida. Acetato de etila (200 ml) foi adicionado aorestante. A fase orgânica foi lavada duas vezes com umamistura de HCl aquoso (50 ml, 2M) e salmoura (50 ml) . 0solvente orgânico foi secado em Na2S04 anidroso, filtrado eevaporado até a secura.Rendimento: 3,96 g
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 11,01 (1H, bs) , 7,51 (1H, s) , 7,12 (1H,s) , 5,29 (2H, s), 2,28 (3H, s) .
Éster 6-hidróxi-7-nitro-3-oxo-l, 3-diidro-isobenzofuran-5-ila de ácido acético
Éster de 6-hidróxi-3-oxo-l,3-diidro-isobenzofuran-5-ila de ácido acético (3,8 g) foi misturado com ácidoacético (150 ml) seguido por adição de 65% de ácido nitrico(2,5 ml). Depois da dissolução a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas seguido por remoção doácido acético e água em vácuo. 0 restante foi filtradoatravés de silica gel empregando uma mistura de tolueno,acetato de etila e metanol (8 : 1 : 1) como eluente.Frações apropriadas foram coletadas e evaporadas até asecura.
Rendimento: 4,1 g
1H NMR (DMSO-de) : δ = 7,91 (1H, s) , 5,59 (2H, s) , 2,33 (3H, s).
5, 6-Diidróxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona
Éster de 6-hidróxi-7-nitro-3-oxo-l,3-diidro-isobenzofuran-5-ila de ácido acético (4,1 g) foi suspenso emmetanol (150 ml) e 37% de HCl (20 ml) seguido por agitaçãoem temperatura ambiente durante 3 dias. O precipitado foifiltrado e lavado com metanol.
Rendimento: 2,25 g
1H NMR (DMSO-dg) : δ = 7,32 (1H, s), 5,50 (2H, s).
EXEMPLO_7A\_5, 6-Diidróxi-4 , 7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona
5,6-Dimetóxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona
5,6-Dimetóxi-3H-isobenzofuran-l-ona (582 mg) foiresfriado em banho água gelada. Uma mistura resfriada deácido sulfúrico (2 ml) e ácido nitrico fumegante (2 ml) foiadicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 15minutos e deixada repousar 45 minutos. A reação foiextinguida com gelo. A fase aquosa foi extraída três vezescom acetato de etila (30 ml) e lavada com salmoura (15 ml).O solvente orgânico foi secado em Na2SO4 anidroso, filtradoe evaporado até a secura.Rendimento: 58 6 mg
1H NMR (DMSO-de) : δ = 5,67 (2H, s), 4,12 (3H, s) , 4,00 (3H,s).
5-Hidróxi-6-metóxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona
5,6 - Dimetóxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona(450 mg) , ácido acético (15 ml) e 37% de HCl aquoso (3 ml)foram refluxados durante 7,25 horas. Ácido acético e águaforam evaporados em vácuo. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna (tolueno - acetato de etila -metanol 8:1:1).
Rendimento: 215 mg
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 5,48 (2H, s) , 3,86 (3H, s) .
5,6-Diidróxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona
5-Hidróxi-6-metóxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona (210 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2,5 ml)seguido por adição de cloreto de alumínio (132 mg) ematmosfera de nitrogênio. Piridina (265 μΐ, 3,28 mmols) foiadicionada em gotas. A mistura resultante foi aquecida emrefluxo durante 2 horas, e em seguida extinguida com água(0,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) a 75°C\ Acetato deetila (15 ml) foi adicionado e fases foram separadas. Acamada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (15ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4 anidroso. 0 produto foi filtrado, evaporado até asecura e recristalizado a partir de heptano - tolueno -acetato etila.
Rendimento: 7 6 mg
1H NMR (DMSOd6) : δ = 5,41 (2H, s).
EXEMPLO 25: 7-Nitro-2-fenil-benzotiazol-5, 6-diol
Catecol cicloexilideno cetal
Catecol (55 g) , cicloexanona (65 ml), monoidratode ácido p-toluenossulfônico (0,50 ml) e tolueno (500 ml)foram refluxados em mecanismo Dean-Stark durante 4,5 horas.
A mistura de reação foi lavada com solução de NaOH e água,secada e evaporada até a secura.Rendimento: 90 g
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 1,46 (m, 2H) , 1,65 (m, 4H) , 1,85 (t,4H, J = 6,2), 6,75-6,85 (m, 4H).
4-Nitrocatecol cicloexilideno cetal
Em uma solução de catecol cicloexilideno cetal(87,3 g) em cloreto de metileno (900 ml) foi adicionado umasolução de ácido nitrico em cloreto de metileno (2 M, 250ml) em uma taxa para manter a temperatura em cerca de 250Ccom o uso de um banho de água. A mistura de produto foilavada com hidróxido de sódio (1 M, 500 ml) . A faseorgânica foi separada, secada e evaporada.
Rendimento: 106 g
1H NMR (DMSO-de) : δ = 1,49 (m, 2H) , 1,67 (m, 4H) / 1,95 (t,4H, J = 6,2), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,8).
4-Aminocatecol cicloexilideno cetal
4-Nitrocatecol cicloexilideno cetal (2 g) foihidrogenado em acetato de etila (12 ml) com Pd-C (0,2 g)como um catalisador.Rendimento: 1,7 7 g
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 1,45 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H) , 1,79 (m,4H) , 4,62 (br, 2H) , 5,94 (dd, 1H, J = 3,1 e 12,2 Hz), 6,14(d, 1H, J = 3,1), 6,48 (d, 1H, J = 12,2 Hz).
2-Fenil-benzotiazol-5,6-diol cicloexilideno cetal
4-Aminocatecol cicloexilideno cetal (1,77 g) ,benzaldeido (0,82 ml) e enxofre (0,55 g) foram refluxados emdimetil acetamida (8,6 ml) durante duas horas. A mistura dereação foi derramada em água (100 ml) e extraída com éter(100 ml), secada, evaporada e recristalizada a partir deacetonitrilo.
Rendimento: 0,93 g
1H NMR (DMSO-de) : δ = 1,49 (m, 2H) , 1,69 (m, 4H) , 1,94 (m,4H), 7,50-7,57 (m, 5H), 7,99-8,01 (m, 2H).
7 - Nitro - 2 - fenil - benzotiazol - 5,6 - diolcicloexilideno cetal
Em uma solução do 2-fenil-benzotiazol-5, 6-diolcicloexilideno cetal (0,93 g) em ácido acético (25 ml) foiadicionado ácido nítrico concentrado (1,5 ml). A mistura dereação foi filtrada. Água foi adicionada ao filtrado e oprecipitado foi filtrado. 0 último produto foirecristalizado a partir de acetonitrilo.
Rendimento: 0,4 0 g
1H NMR (DMSOd5) : δ = 1,57 (m, 2H) , 1,75 (m, 4H) , 2,10 (m,4H), 7,58-7,60 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,09-8,11 (m, 2H).
7-Nitro-2-fenil-benzotiazole-5,6-diol
7 - Nitro - 2 - fenil - benzotiazole - 5,6 - diolcicloexilideno cetal (0,35 g) , ácido acético (8,8 ml) eácido clorídrico concentrado (3,5 ml) foram refluxadosdurante duas horas. O produto foi filtrado e lavado comácido acético.
Rendimento: 0,27 g
Ponto de fusão: 221 - 224°C
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 7, 55-7, 58 (m, 3H) , 7,79 (s, 1H) , 8,07-8,09 (m, 2H), 10,6 (br, 2H).
EXEMPLO 26: Éster metilico de ácido 6,7-diidróxi-5-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
4-Hidróxi-3-metóxi-5-nitrobenzaldeído
Em uma solução de ácido nitrico concentrado (900ml) e água (900 ml) foi adicionado 4-hidróxi-3-metoxibenzaldeido (300 g) em uma temperatura abaixo de 10°C.Depois de agitar 1 hora a O0C o precipitado foi filtrado elavado com água.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,90 (s, 3H) , 7,64 (d, 1H, J= 1,8 Hz),8,09 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,88 (s, 1H) .
2-Brorno-3,4-diidróxi-5-nitrobenzaldeído
O produto da etapa de reação prévia, ácidobromidrico concentrado (2 1) e ácido acético (2 1) foramrefluxados durante 2 dias. Água (1 1) e solução de Na2SO4saturado (1 1) foram adicionados e a mistura foi extraídacom éter. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporadaem volume pequeno. 0 produto precipitado foi filtrado.
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 7,92 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) .
2-Bromo-3,4-dietóxi-5-nitrobenzaldeído
2-Bromo-3,4-diidróxi-5-nitrobenzaldeido (5,2 g) ,etilbrometo (4,5 ml) e Ν,N-diisopropiletilamina (10,5 ml) emN,N-dimetilformamida (50 ml) foram agitados a 70°C durante 2dias. A mistura foi derramada em água e extraída com éter.
A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH, secada comNa2SO4 e evaporada até a secura.
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 1,33 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 1,40 (t, 3H,J = 8,0 Hz), 4,15 (q, 2H, 8,0 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 8,0 Hz),8,09 (s, 1H), 10,2 (s, 1H).
Éster metílico de ácido 6,7-dietóxi-5-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Em uma solução de 2-bromo-3,4-dietóxi-5-nitrobenzaldeído (1,5 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml)foram adicionados tioglicolato de metila (1,5 g) etrietilamina (2,2 ml) a 0°C. Agitação foi continuada emtemperatura ambiente durante a noite. 1 M de HCl foiadicionado e o produto foi extraído com éter. A faseorgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada. O produto crufoi triturado com metanol.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 1,34 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 1,39 (t, 3H,J = 7,8 Hz), 3,92 (s, 3H) , 4,22 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 4,31(q, 2H, J = 7,8 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
Éster metílico de ácido 6,7-diidróxi-5-nitro-benzo[b]tiofeno-2—carboxílico
Éster metílico de ácido 6,7-dietóxi-5-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (0,77 g) , cloreto de zinco(5,0 g) HCl concentrado (1,3 ml) foram misturados eaquecidos a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foiresfriada. Água (20 ml) foi adicionada e o precipitado foifiltrado. 0 produto cru foi recristalizado duas vezes apartir de metanol.
Ponto de fusão: 216 - 218°C
1H NMR (DMSO-dg) : δ = 3,84 (s, 3H) , 8,17 (s, 1H) , 8,21 (s,1H), 10,2 (br, 2H).
EXEMPLO 27: 1-(5,6-Dimetóxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-nonan-l-ona
1-(5,6-Dimetóxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-nonan-1-ona
Ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (0,1 g) do Exemplo 17, 1-octanol (2 ml) e ácidosulfúrico concentrado (uma gota) foram refluxados a 120°Cdurante 3 horas. O produto foi purificado por cromatografiade coluna empregando tolueno - acetato de etila - ácidoacético 8:1:1 como o eluente.
Ponto de fusão: 115 - 117°C
Rendimento: 62,4 mg
1H NMR (DMSO-dg) : δ = 0, 83-0, 87 (m, 3H) , 1,26-1, 39 (m, 10H) ,1, 68-1, 73 (m, 2H), 4,26-4, 30 (q, 2H), 7,69 (s, 1H) , 8,11 (s,1H).
EXEMPLO 28: (3-Cloro-5, 6-diidróxi-4,7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 - diidróxi -benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Cloreto de alumínio (6,62 g) foi gradualmenteadicionado em acetonitrilo resfriado (14,7 ml) a 10°C e emseguida iodeto de sódio (5,57 g) foi adicionado. A soluçãofoi agitada em temperatura ambiente 30 minutos. (3-Cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il) - morfolin - 4-il-metanona(2,1 g) do Exemplo 8 foi adicionado. A solução foi agitadaa 50°C cinco horas e em temperatura ambiente durante anoite. 2N de HCl (8,4 ml) foi adicionado na solução dereação resfriada e em seguida sulfito de sódio (1,58 g) eágua (35 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a40°C 30 minutos. O produto foi filtrado, lavado com água esecado em vácuo.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,52 (m, 4H) , 3,63 (m, 4H) , 7,11 (IH) ,7,32 (1H), 9,63 (1H), 9,70 (1H).
(3 -Cloro-5,6-diidróxi-4,7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 - diidróxi -benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (1,0 g) foi suspenso em ácidometanossulfônico (20 ml) e em seguida foi gradualmenteadicionado nitrato de potássio (0,73 g) . A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente e depois de 15minutos foi derramada em água gelada (100 ml) . O produtofoi filtrado, lavado com água e metanol e secado em vácuo.
Ponto de fusão: 233 - 235°C
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,52 (m, 4H) , 3,62 (m, 4H) , 9,6-10,4(br, 2H).
EXEMPLO 29: (3,4-Clo'ro-5,6-diidróxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3, 4-Cloro-5,6-diidróxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 -Cloro-5,6-diidróxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0,5 g) do Exemplo 8, cloreto decobre (II) (0,9 g) e cloreto litio (0,3 g) em ácido acético(5 ml) foram refluxados durante cinco horas. Água foiadicionada à mistura de reação. O sólido resultante foifiltrado, lavado com água e secado em vácuo.
Ponto de fusão: 273 - 279°C
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 3,64 (m, 8H) , 8,8-10,8 (br, 2H) .
EXEMPLO 30: (3-Cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 - diidróxi -benzo[b]tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (2,0 g) do Exemplo 28 foi suspenso emácido metanoossulfônico (40 ml) e em seguida nitrato depotássio (0,64 g) foi gradualmente adicionado. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente e depois de 15minutos foi derramada em água gelada (100 ml). O sólido foifiltrado, lavado com água (50 ml) e secado em vácuo. Osólido resultante foi dissolvido em DMF (6,2 ml) e emseguida etanol (18,4 ml) foi adicionado. O produto foifiltrado e lavado com metanol (15 ml).
Ponto de fusão: 216°C
1H NMR (DMS0-d6) : δ = 3,43 (m, 4H) , 3,62 (m, 4H) , 7,59 (s,IH),.. 10,5-5 (b, 1H) , 11,21 (br, 1H).
EXEMPLO 31: (3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
(3 - Cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(2, 6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
Cloreto de 3-cloro-5,6-dimemóxi-benzo[b]tiofeno-2-carbonila (2,0 g) e 2,6-dimetilmorfolina (1,82 g) foisuspenso em tetraidrofurano (15 ml) e trietilamina (0,96 ml)foi adicionado e agitação continuada em temperatura ambientedurante fim de semana. Água foi adicionada, pH ajustado em3 por HCl, e o precipitado filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,10 (s, 6H) , 2,6-4,5 (br,6H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
(3 - Cloro-5,6-diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(2, 6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
Iodeto de sódio (1,62 g) foi adicionado em umasolução de cloreto de alumínio (2,16 g) em acetonitrilo (5ml). Depois de 30 minutos de agitação (3-cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4- il) -metanona foi adicionado e a mistura foi aquecida a 500Cdurante 12 horas. À mistura, 2 N de HCl (4 ml), Na2SO3(0,68 g) e água foram adicionados e a mistura foi aquecida a60 0C durante 30 minutos e em seguida resfriada emtemperatura ambiente. 0 precipitado foi filtrado.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,09 (s, 6H) , 2,6-4,4 (br,6H), 7,11 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,70 (s, 1H).
(3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
(3 - Cloro-5,6-diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(2, 6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona (0,20 g) foi dissolvido emacetato de etila e solução de 1 N de HNO3 em diclorometano(0,64 ml) foi adicionada. Agitação foi continuada durante 4horas. A mistura foi concentrada para em volume menor e oprecipitado filtrado e lavado com água. 0 produto cru foirecristalizado a partir de N,N-dimetilformamida/etanol (25 :75).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,09 (s, 6H) , 2,6-4,5 (br,6H), 7,49 (s, 1H).
EXEMPLO 32: (3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona
(3 - Cloro -5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona
Cloreto de 3-Cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofeno-2-carbonila (2,0 g) e 4-hidróxi-piperidina (1,60 g) foisuspenso em tetraidrofurano (15 ml) e trietilamina (0,96 ml)foi adicionada e agitação continuada em temperatura ambientedurante duas horas. Água foi adicionada, pH ajustado em 3por HCl e o precipitado filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1, 38-1, 42 (m, 2H) , 1,72-1,85(m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-4,2 (br, 2H) 3,7-3,8 (m, 1H),3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,81 (d, 1H, J = 4,1), 7,21 (s,1H), 7,67 (s, 1H).
(3 - Cloro -5,6-diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona
Iodeto de sódio (1,62 g) foi adicionado em umasolução de cloreto de alumínio (2,52 g) em acetonitrilo (7ml). Depois de 30 minutos de agitação (3-cloro-5,6-dimemóxi-benzo[b]tiofen - 2 -il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona (0,96 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida a50°C durante 12 horas. À mistura, 2 N de HCl (4 ml), Na2SO3(0,68 g) e água foram adicionados e a mistura foi aquecida a60°C durante 30 minutos e em seguida resfriada emtemperatura ambiente. O precipitado foi filtrado.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1, 35-1, 45 (m, 2H) , 1,72-1,82(m, 2H) , 3,18-3,30 (m, 2H) , 3,4-4,2 (br, 2H) , 3,7-3,8 (m,1H), 4,80 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,10 (s, 1H), 7,31 (s, 1H),9, 61 (s, 1H) , 9, 68 (s, 1H) .
(3-Cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona
Uma solução de 1 M de HNO3 em diclorometano (0,67ml) foi adicionada a uma solução de (3-cloro-5,6-diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il) - (4-hidróxi-piperidin-l-il) - metanona(0,17 g) em acetato de etila (10 ml). Agitação foicontinuada a 60 0C durante 3 horas e em seguida emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foiconcentrada em volume menor e o precipitado filtrado elavado com água. O produto cru foi recristalizado a partirde N,N-dimetilformamida/etanol (25 : 75).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1, 35-1, 45 (m, 2H) , 1,70-1,85(br, 2H), 3,1-4,0 (br, 6H), 7,49 (s, 1H).
EXEMPLO 33: (3-Bromometil-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Bromometil-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(5,6-Dimetóxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (2,0 g) do Exemplo 20, N-bromossucinimida(1,18 g) e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (40 mg) emtetracloreto de carbono (6 ml) foram refluxados sob argôniodurante 4 horas. A mistura foi resfriada e filtrada e ofiltrado evaporado até a secura. 0 produto foi uma misturade (4-bromo-5,6-dimetóxi-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona e (3-bromometil-5,6-dimetóxi-benzo [b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona. Os compostos foramseparados por cromatografia flash empregando acetato deetila / heptano (1 : 4) como um eluente.
(3-Bromometil-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,53(br, 4H) , 3,64 (br, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,91(s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
(4-Bromo-5,6-dimetóxi-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ =2,56 (s, 3H) , 3,51 (br, 4H) , 3,57 (br, 4H) , 3,76 (s, 3H) ,3,89 (s, 3H), 7,73 (s, 1H).
(3 - Bromometil-5,6-diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Uma solução de 1 N de tribrometo de boro emdiclorometano (3,4 ml) foi adicionada a uma solução de (3-bromometil-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona) (0,46 g) em diclorometano (10 ml) a -20°C.
Agitação foi continuada a O0C durante uma hora.Metanol foi adicionado e a mistura foi evaporadaaté a secura. Ao resíduo, 5% de solução de Na2SO3 (5 ml)foi adicionada, a mistura acidificada e o precipitadofiltrado.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,52 (br, 4H) , 3,61 (br, 4H) ,4,78 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,56(s, 1H).(3-Bromometi1-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Uma solução de 1 M de HNO3 em diclorometano (1,02ml) foi adicionada em uma solução de (3-bromometil-5,6-diidróxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0,35g) em acetato de etila (50 ml) e agitação continuada a 60°Cdurante 2 horas. A mistura resfriada foi lavada com água,secada e evaporada até a secura.O produto foirecristalizado a partir de acetona.
1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ = 3,68 (br, 4H) , 3,78 (br, 4H) ,4,70 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
EXEMPLO 34: 5,6-Diidróxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo
5,6 - Dimetóxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo
(4-Bromo-5,6-dimetóxi-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0,42 g) do Exemplo 33 e cianeto decobre (I) (2,0 g) em N, N-dimetilformamida (8 ml) foramirradiados em um forno de microonda a 1500C durante 15 hora.À mistura, água foi adicionada e o produto foi extraído emacetato de etila. Acetato de etila foi secado e evaporadoaté a secura.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2,66 (s, 3H) , 3,5-3,8 (br, 8H) ,3,96 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,46 (s, 1H). NOESY NMR indicouo grupo ciano na posição 4.
5,6 - Diidróxi - 3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo
Uma solução de 1 N de tribrometo de boro emdiclorometano (3,4 ml) foi adicionada a uma solução de 5,6-dimetóxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo (0,19 g) em diclorometano (40 ml) a 0°C. Amistura foi permitida permanecer a 6°C durante dois dias.
Metanol foi adicionado e a mistura foi evaporada até asecura. Ao resíduo 0,1 N de HCl foi adicionado e o produtofoi extraído em acetato de etila. Acetato de etila foisecado e evaporado até a secura. O composto foirecristalizado a partir de isopropanol.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 2,49 (s, 3H) , 3,51 (br, 4H) ,3,60 (br, 4H), 7,54 (s, 1H).
EXEMPLO 35: (3-Cloro-5,6-diidróxi-7-ciano-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 -Cloro-6-hidróxi-5-metóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3 - Cloro - 5,6 - dimetóxi -benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (11,8g) do Exemplo 8 foi suspenso emdiclorometano (250 ml) e cloreto de alumínio (33 g) foigradualmente adicionado. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida 6M deácido clorídrico (96 ml) foi gradualmente adicionado. Acamada orgânica foi secada com sulfato de sódio, evaporada esecada em vácuo. 0 produto foi uma mistura de doiscompostos e foi empregado para a próxima etapa sem qualquerpurificação.
(7-Bromo-3-cloro-6-hidróxi-5-metóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-6-hidróxi-5-metóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (6,9 g) foi suspenso em ácidoacético. Uma solução de bromo (3,51 g) em ácido acético (31ml) foi gradualmente adicionada. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente e depois de 15 minutos água(125 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada emresfriamento durante 1,5 hora. O sólido foi filtrado esecado em vácuo. O produto foi uma mistura de doiscompostos e foi empregado para a próxima etapa sem qualquerpurificação.
(7-Bromo-3-cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(7-Bromo-3-cloro-6-hidróxi-5-metóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (7,0 g) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (35 ml) e di-isopropiletilamina foigradualmente adicionado. A solução de reação foi aquecida a80°C durante 3 horas. Em seguida água (350 ml) foiadicionada. A solução de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. O produto foi extraído emacetato de etila. A fase orgânica foi lavada com IM deácido clorídrico e uma solução de sulfato de sódio,evaporada e secada em vácuo. O produto foi purificado porcromatografia flash empregando heptano - acetato de etilacomo um eluente.
1H NMR (DMSO-d6) : δ = 3,46 (br, 4H) , 3,64 (br, 4H) , 3,84 (s,3H), 3,97 (s, 3H), 7,39 (s, 1H).
(3-Cloro-7-ciano-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(7-Bromo-3-cloro-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0,7 g) cianeto de cobre (I) (2,3 g)em N,N-dimetilformamida foram irradiados em um forno demicroonda a 180°C durante 1,5 hora. À mistura, água (40 ml)e acetato de etila (40 ml) foram adicionados. 0 sólido foifiltrado e a fase orgânica foi evaporada e secada em vácuo.O produto foi purificado por cromatografia flash empregandoheptano - acetato de etila como um eluente.
1H NMR (DMSOd6) : δ = 3,65 (br, 8H) , 4,00 (m, 3H) , 4,05 (m,3H), 7,39 (s, 1H).
(3-Cloro-7-ciano-5,6-diidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-7-ciano-5,6-dimetóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0,05 g) foi suspenso emdiclorometano sob nitrogênio, resfriado a -20°C e tratado emgotas com uma solução de IM de tribrometo de boro emdiclorometano. A suspensão foi agitada a -200C durante 30minutos e em resfriamento durante a noite. A mistura foiderramada em água gelada e agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos. 0 produto foi filtrado e purificado poruma placa preparativa (fase reversa) empregando uma misturade tolueno, acetato de etila e ácido acético (8:1:1)como um eluente.
1H NMR (DMSO-de) : δ = 3,52 (m, 4H) , 3,63 (br, 4H) , 7,02 (s,1H) .
Como anteriormente já mencionado, os compostos dafórmula I mostram propriedades farmacológicas interessantes,isto é elas exibem uma atividade de inibição de enzimacatecol-O-metiltransferase realçada (COMT) e tem umabiodisponibilidade melhorado e/ou uma duração prolongada deação devido a eliminação lenta por meio de glicuronidação.
Além disso, eles não desacoplam fosforilação oxidativa. Asreferidas propriedades são demonstradas com os testesfarmacológicos apresentados abaixo.
EXPERIÊNCIA 1: Determinação de atividade deinibição de COMT in vitro
Os valores de Ki foram determinados medindo-se aatividade de COMT com várias concentrações de fármacoempregando forma solúvel humana recombinante de COMT (hS-COMT). hS-COMT foi pré-incubado com 25 μΜ de S-adenosil-L-metionina (SAM) e inibidor de COMT em 100 μΜ de tampão deNa2HPO4 (pH 7,4) contendo 5 μΜ de MgCl2 durante 5 minutos a37 °C. A reação foi começada adicionando-se o esculetina desubstrato (10 μΜ). A produção de esculetina metilada por 0foi medida como fluorescência resolvida com o tempo(excitação em 355 nm, emissão em 460 nm) empregando umfluorômetro FlexStation (Molecular Probes, USA). 0 ensaiofoi realizado em placas de 96 cavidades. A constante deinibição de ligação impermeável, Kj., foi resolvida a partirdas cinéticas de reação observadas em concentrações deinibidor variadas empregando software PlateKi (BioKin, USA).
Os resultados são mostrados na Tabela 1. Osresultados mostram que os compostos da fórmula I são capazesde inibir atividade de COMT in vitro com uma eficácia melhordo que ou igual a entacapona.<table>table see original document page 76</column></row><table>
Tabela 1. atividade de inibição de COMT in vitro.
EXPERIÊNCIA 2: Determinação de estabilidademetabólica in vitro
A estabilidade metabólica foi estudada incubando-se os compostos juntos com microssomas de fígado humanos(Human Biologics Inc.) empregando ácido uridina-5'-difosfoglucurônico (UDPGA, Sigma) como um co-fator. Aincubação foi realizada em 100 mM de tampão de fosfato (pH7,4) contendo 5 mM de MgCl2. A concentração de substânciade teste final foi 100 μΜ e uma quantidade de proteínamicrosomal foi 0,4 mg/ml. Depois de 5 minutos de pré-incubação a reação foi começada com UDPGA pré-aquecido, 5 mmde concentração final. A mistura foi incubada em tubos deEppendorf durante 60 minutos a 37°C, e a reação ou foiterminada adicionando-se mistura de metanol ou ácidoperclórico / metanol (1 : 9) . Depois da precipitação deproteína o glicuronídeo formado foi separado porcromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). A área doglicuronídeo no chromatograma de HPLC foi comparada aquelaformada a partir de entacapona nas mesmas condiçõesexperimentais para obter um valor de glicuronidação relativopara cada composto.
Os resultados são mostrados na Tabela 2. Osresultados mostram que os compostos da fórmula I possuemestabilidade metabólica aumentada comparada a entacapona emrelação a glicuronidação. Glicuronidação foi mostrada ser arotina de eliminação principal de entacapona e desse modo oscompostos da fórmula I tem uma biodisponibilidade melhoradae/ou uma duração prolongada de ação.
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Tabela 2. Estabilidade metabólica in vitro (glicuronidaçãorelativa; entacapona = 1,00).
EXPERIÊNCIA 3: Determinação de não acoplamento defosforilação oxidativa in vitro
Desacoplando de fosforilação oxidativa foiestudado em mitocôndrias de fígado de rato isolado medindo oconsumo de oxigênio por uma técnica fluorescente.
As preparações mitocondriais foram feitas comodescrito em Nissinen e outros European Journal ofPharmacology, 340 (1997) 287. Brevemente, um rato foidecapitado, figado foi cortado, lavado em 0,9% de NaClgelado e cortado em pedaços. 0 tecido foi colocado em 40 mlde tampão de homogeneização contendo 2 mM de Tris-HCl, 0,25M de sacarose, 0,1 mM de EDTA pH 6,8 (1 : 4 p/vol) ehomogeneizado com 5-20 golpes (800 rpm) em umhomogenizador Braun de vidro em Teflon de ajuste médio. 0homogenado foi centrifugado em 1000 g durante 10 minutos a4 °C. 0 sobrenadante foi coletado e centrifugado em 8200 gdurante 10 minutos a 4°C. 0 sobrenadante foi descartado e apelota foi lavada duas vezes com 10 ml de tampão dehomogeneização. A suspensão foi centrifugada em 8200 gdurante 10 minutos a 4°C. O sobrenadante foi descartado e apelota foi suspensa em 2 ml de tampão de homogeneização emantido em gelo até o uso (até 2-6 horas). A concentraçãode proteína foi medida.
Placas de 96 microcavidades BD™ oxygen Biosensorforam empregadas para medir o consumo de oxigênio dasmitocôndrias. A placa de microcavidade tem um compostosfluorescente sensível a oxigênio (cloreto de rutênio(II) deTris 1,7-difenil-l,10-fenantrolina) embutido na base de gáspermeável da cavidade. Oxigênio inibe a fluorescência detintura desse modo o consumo de oxigênio das mitocôndrias édetectado como um aumento em fluorescência.
Os compostos teste foram adicionados na placa deensaio em várias concentrações finais (1, 2,5, 5, 10, 25, 50μΜ). Um desacoplador conhecido de fosforilação oxidativamitocondrial, dinitrofenol (DNP; 10 μΜ) , foi empregado comoum composto de referência (cf. Hemker Biochimica etBiophysica Acta, 81 (1964) 1, Nissinen e outros EuropeanJournal of Pharmacology, 340 (1997) 287). O controleconteve apenas 2% de DMSO. Uma solução de matéria prima demitocôndrias (0,72 ml = 4 mg/proteína/ ml) foi adicionada em2,28 ml de tampão respiratório (37°C) contendo 250 mM desacarose, 5 mM de Na2HPO4, 2 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 5 mMde sucinato de sódio e 10 mM de MOPS pH 7,0. A medida foicomeçada com a adição da suspensão mitocondrial (50μl/cavidade) às cavidades. A placa foi agitada durante 20 se a fluorescência nas cavidades foi medida durante 10minutos empregando intervalo de 9 s, excitação em 4 85 nm,emissão em 630 nm e corte de emissão em 610 nm. A opção desensibilidade do tubo fotomultiplicador foi fixada "baixa".
O fator de declive de cada medida de consumo deoxigênio foi determinado. Os meios de duas réplicas foramdivididos pelos meios de seis valores de controle, e o valorlimiar de desacoplamento foi determinado para os compostos.
As relações de DNP/Controle descrevem a atividade dasmitocôndrias.
Se uma relação de declive de amostra/Controleexcedesse 2, foi interpretado como desacoplando defosforilação oxidativa. Como um controle para qualidade deensaio, relações de DNP/Controle foram calculadas, queproduz a atividade das mitocôndrias. Porém ensaios onderelação de DNP/Controle foi maior do que 4 foramconsiderados aceitáveis e empregados em testes.Os resultados são mostrados em Tabela 3. Osresultados mostram que os compostos da fórmula I nãodesacoplam fosforilação oxidativa. Os compostos da fórmulaI desse modo possuem um perfil de segurança desejável.
<table>table see original document page 80</column></row><table>
Tabela 3. Desacoplando de fosforilação oxidativa in vitro.
Os compostos da fórmula I exibem atividade deinibição de COMT. A presente invenção desse modo fornececompostos, ou sais ou ésteres destes, para uso como ummedicamento. Além disso, um método para o tratamento dedoenças ou condições em que agentes de inibição de COMT sãoindicados ser úteis é fornecido. Por exemplo, um métodopara o tratamento de doença de Parkinson, tal comopotenciação de terapia de levodopa ou terapia com outroprecursor de dopamina, é fornecido. No referido método umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compostoda fórmula I é administrada em um indivíduo em necessidadede tal tratamento. 0 uso dos compostos da fórmula I para afabricação de um medicamento para o tratamento de doenças oucondições em que agentes de inibição de COMT são indicadosser úteis, por exemplo, doença de Parkinson, é da mesmaforma é fornecido.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados,por exemplo, enteralmente, topicamente ou parenteralmentepor meios de qualquer formulação farmacêutica útil para areferida administração e contendo pelo menos um compostoativo da fórmula I em quantidades eficazes efarmaceuticamente aceitáveis junto com diluentesfarmaceuticamente aceitáveis, portadores e/ou excipientesconhecidos na técnica.
A dose terapêutica a ser dada a um paciente emnecessidade do tratamento variará dependendo do composto aser administrado, a idade e o sexo do indivíduo sendotratado, a condição particular sendo tratada, bem como arotina e método de administração, e é facilmente determinadopor uma pessoa versada na técnica. Desta maneira, a dosagemtípica para administração oral é de 5 a 100 mg/kg pordia e para administração parenteral de 0,5 μg/kg a 10 mg/kgpara um mamífero de adulto.
Os compostos de acordo com esta invenção são dadosa um paciente tal como ou em combinação com um ou maisoutros ingredientes ativos e/ou excipientes farmacêuticosadequados. - O- último~ ~ grupo compreende excipientesconvencionalmente empregados e ajuda de formulação, tal comocargas, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes,solventes, agentes de formação de gel, emulsificadores,estabilizadores, colorantes e/ou preservativos.
Os compostos da fórmula I são formulados em formasde dosagem empregando métodos de fabricação farmacêuticosgeralmente conhecidos. As formas de dosagem podem ser, porexemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, supositórios,emulsões, suspensões ou soluções. Dependendo da rotina deadministração e a forma galênica, a quantidade doingrediente ativo em uma formulação pode tipicamente variarentre 0,01% e 100% (p/p).
Para o tratamento de doença de Parkinson oscompostos da fórmula I podem ser produzidos junto comlevodopa ou outro precursor de dopamina, cada em sua própriacomposição ou combinado em uma única composição. Da mesmaforma um inibidor de dopa descarboxilase (DDC) , tal comobenserazida ou carbidopa, e/ou um inibidor de monoaminaoxidase tipo B (MAO-B), tal como lazabemida, rasagilina,safinamida ou selegilina, pode estar presente. A quantidadede levodopa pode ser de 50 mg a 400 mg, por exemplo, de 50mg a 300 mg, tal como de 50 mg a 200 mg. A quantidade decarbidopa pode ser de 5 mg a 200 mg, por exemplo, de 5 mg a100 mg, tal como de 5 mg a 50 mg.
O inibidor de DDC e o precursor de dopamina, talcomo levodopa, são tipicamente administrados em uma relaçãodentre 1 : 1 a 1 : 40, por exemplo, dentre 1 : 4 a 1 : 10.
A dose diária- de lazabemida é tipicamente de 100mg a 800 mg, por exemplo, de 100 mg a 200 mg, dividida em 1a 10 doses individuais, por exemplo, 1 a 2 dosesindividuais. A dose diária de rasagilina é tipicamente de0,1 mg a 5 mg, por exemplo, de 0,5 mg a 2 mg, dividida em 1a 10 doses individuais, por exemplo, 1 a 2 dosesindividuais. A dose diária de safmamida é tipicamente de 10mg a 600 mg, por exemplo de 50 mg a 150 mg, dividida em 1 a10 doses individuais, por exemplo 1 a 2 doses individuais.
A dose diária de selegilina é tipicamente de 1 mg a 20 mg,por exemplo de 2 mg a 10 mg, dividida em 1 a 10 dosesindividuais, por exemplo 1 a 2 doses individuais.
Uma pessoa versada na técnica apreciará que asmodalidades descritas nesta aplicação podem ser modificadassem partir do conceito inventivo. Uma pessoa versada natécnica da mesma forma entende que a invenção não estálimitada às modalidades particulares descritas, porém épretendida da mesma forma abranger modificações dasmodalidades que estão dentro do espirito e escopo dainvenção.

Claims (34)

1. Composto, de acordo com a fórmula I,<formula>formula see original document page 84</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queR2 está em uma posição orto a R3 e Ri está em umaposição orto a R2 ou Ri está em uma posição orto a R3 e R4está em uma posição orto a Ri;R1 é ciano ou nitro;R2 é hidróxi;R3 é hidróxi;R4 é H, (Ci-C6) alquila, halo (Ci-C6) alquila, ciano,formila, (Ci-C6) alquil-(C=O)-, halogênio ou nitro;a linha pontilhada representa uma única ou umaligação dupla;dois dentre X, Y ou Z são independentementeCR5(R6)m, N(R7)n, 0 ou S e um dentre X, Y ou Z é N(R7)n, 0 ou S;m é, independentemente em cada ocorrência, 0 ou 1;η é, independentemente em cada ocorrência, 0, 1 ou 2;R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, halogênio, hidróxi, (C1-C6)alcóxi, halo (Cx-C6) alquila, hidróxi (Ci-C6) alquila, (C1-C6)alquil-(C=O)(Ci-C8) alcóxi-(C=O)ciano, formila, (Ci-C6) alquil-(C=S)(R8)2N-(C=S)-, R8-(C=NR8)-, carbóxi, (C3-C7)cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila,heterociclil-(C=O)-, aril (Ci-C6) alquila, (R8)2N-, (R8) 2N- (C1-C6) alquila, (R8)2N-(C=O)-, (Ci-C6) alquil-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C=O) -(Ci-C6) alquila, (Ci-C6Jalquil-(C=O)-O-, (C1-C6) alquil-(C=O) 0-(Ci-C6) alquila, hidróxi (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquila, (C1-C6) alquil-S-(Ci-C6) alquila, (C1-C6Jalquil-S-(C=O)-, (C3-C7) cicloalquil (Ci-C6) alquila, arilóxi, arilóxi (Ci-C6) alquila,aril (Ci-C6) alcóxi, aril (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquil ouheterociclil-(C=S)-, em que a referida (C3-C7) cicloalquila,heterociclila, arila ou heteroarila tal como ou como partede outro grupo é não substituída ou substituída com 1, 2 ou-3 substituinte (s) cada qual independentemente sendo (C1-C6)alquila, halogênio, hidróxi, carbóxi, (Ci-C6) alcóxi ou(R8)2N-;R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, halogênio, hidróxi, hidróxi (Ci-C6) alquila ou (C1-C6) alcóxi;ou R5 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel decarbono formam, juntos com o átomo de anel de carbono aoqual eles são ligados, um grupo -(C=O)-;ou R5 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel decarbono formam, juntos com o átomo de anel de carbono aoqual eles são ligados, C=C(R8)2;ou R5 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel decarbono formam, juntos com o átomo de anel de carbono aoqual eles são ligados, um anel carbocíclico saturado ouinsaturado de 5, 6 ou 7 membros, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s)cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio,hidróxi, (Ci-C6) alcóxi ou carbóxi;R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, (Q-C6) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (Ci-C6) alcóxi, arila ou 0",em que a referida (C3-C7) cicloalquila ou arila é nãosubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s)cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio,hidróxi, (C1-C6) alcóxi ou carbóxi;ou R5 e R5, R5 e R7, ou R7 e R7 ligados aos átomosde anel adjacentes formam, juntos com os átomos de anel aosquais eles são ligados, um anel carbocíclico saturado ouinsaturado de 5, 6 ou 7 membros condensado ou um anelheterocíclico saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membroscondensado contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) selecionado(s) apartir de N, Oe S, em que o referido anel carbo ouheterocíclico é não substituído . ou substituído com 1 ou 2substituinte (s) cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio, hidróxi, (Ci-C6)alcóxi, carbóxi ou oxo;R8 é, independentemente em cada ocorrência, H,(Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, arila ou aril (Ci-C6) alquila, emque a referida arila tal como ou como parte de outro grupo énão substituída ou substituída com 1 ou 2 substituinte (s)cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila, halogênio,hidróxi, carbóxi ou (Ci-C6) alcóxi;R9 é, independentemente em cada ocorrência, (Ci-C6)alquila, (Rs^N-, hidróxi ou (Ci-C6) alcóxi;ou um sal f armaceuticamente aceitável ou ésterdestes;com a condição que o composto não seja 2-benzil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 está em uma posição orto aR3 e Ri está em uma posição orto a R2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri está em uma posição orto aR3 e R4 está em uma posição orto a Ri.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é H,halogênio ou nitro.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é o H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri éciano.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri énitro.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que uma daslinhas pontilhadas representa uma ligação dupla.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que doisdentre X, Y ou Z são CR5(R6)m e um dentre X, Y ou Z é N(R7)n-
10. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que umdentre X, Y ou Z é CR5(R6)m, um dentre X, Y ou Z é N(R7)n, eum dentre X, Y ou Z é S.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que doisdentre X, Y ou Z são CR5(R6)m e um dentre X, Y ou Z é O.
12. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que doisdentre X, Y ou Z são CR5(R6)m e um dentre X, Y ou Z é S.
13. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é,independentemente em cada ocorrência, H, (Ci-C6) alquila ouarila, em que a referida arila é não substituída ousubstituída com 1, 2 ou 3 substituinte (s) cada qualindependentemente sendo halogênio.
14. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é,independentemente em cada ocorrência, H, (C1-C6)alquila,halogênio, halo (C1-C6) alquila, (Ci-C8) alcóxi- (C=O)-,carbóxi, arila, heteroarila, heterociclil-(C=O) - ou (R8)2N-(C=O)-, em que a referida heterociclila, arila ouheteroarilã tãl como ou como parte de outro grupo é nãosubstituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s)cada qual independentemente sendo (Ci-C6)alquila ou hidróxi;R6 é, independentemente em cada ocorrência, H;ou R5 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel decarbono formam, juntos com o átomo de anel de carbono aoqual eles são ligados, um grupo -(C=O)-;Rs ê, independentemente em cada ocorrência, (Ci-Cg)alquila, ou arila, em que a referida arila é não substituídaou substituída com 1 ou 2 substituinte (s) cada qualindependentemente sendo carbóxi ou (Ci-C6)alcóxi.
15. Composto, de acordo com reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que:m é, independentemente em cada ocorrência, 0;Rs é, independentemente em cada ocorrência, H,halogênio, (Ci-C8)alcóxi-(C=O)-, carbóxi, heterociclil-(C=O)- ou (R8)2N-(C=O)-, em que a referida heterociclilacomo parte de outro grupo é não substituída ou substituídacom 1, 2 ou 3 substituinte (s) cada qual independentementesendo (Ci-C6)alquila ou hidróxi;R8 é, independentemente em cada ocorrência, (Ci~C6) alquila ou arila, em que a referida arila é nãosubstituída ou substituída com 1 substituinte sendo carbóxiou (Ci-C6) alcóxi.
16. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-(4-cloro-fenil)-5,6-diidróxi-4-nitro-2,3-diidro-isoindol-l-ona, 5,6-diidróxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-piridin--4-il=benzotiazol-5 ,~6-diol, sulf onato dê metano, ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,éster etílico de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno, (3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitrobenzo[b]tiofen - 2 - il) - morfolin - 4-il-metanona,dietilamina de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-l-il-metanona, ácidofenilamida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-[(3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 4-[(3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil) -amino]-benzóico, (4-metóxi-fenil)amida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico, 2-metil-7-nitro-benzotiazol-5,6-diol, (5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, ácido 5,6-diidróxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico, 5,6-diidróxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona, (5,6-diidróxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolm-4-il-metanona, éster etilico deácido 5, 6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,-5,6-diidróxi-4-nitro-isobenzofuran-l,3-diona, 5,6-diidróxi--4-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 5,6-diidróxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-fenil-benzotiazol-5, 6-diol,éster metilico de ácido 6,7-diidróxi-5-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, 1- (5,6-dimetóxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-~2-il) -nonan-l-ona, (3-cloro-5, 6-diidróxi-4, 7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3,4-cloro-5,6-diidróxi - 7 - dinitro - benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-diidróxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, (3-cloro -5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona, (3-bromometil-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, 5,6-diidróxi-- 3-metil-2-(morfolina-4-carbonil) - benzo[b]tiofeno - 4 -carbonitrilo ou (3-cloro-5,6-diidróxi-7-ciano-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (3 - cloro - 5,6diidróxi -7-nitro-benzo-[b]-tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é dietilamida deácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo-[b]-tiofeno-2-carboxilico.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (3 - cloro -5,6diidróxi -7-nitro-benzo-[b]-tiofen-2-il)-piperidin-l-il-metanona.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é fenilamida deácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo-[b]-tiofeno-2-carboxilico.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 3— [ (3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo-[b]-tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 4-[(3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo-[b]-tiofeno-2-carbonil)-amino]-benzóico.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (4-metóxi-fenilamida de ácido 3-cloro-5,6-diidróxi-7-nitro-benzo-[b]-tiofeno-2-carboxílico.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (3-cloro-5, 6-diidróxi - 7-nitro-benzo-[b]-tiofen-2-il)-(2, 6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (3-cloro-5,6-diidróxi - 7 - nitro-benzo-[b]-tiofen-2-il)-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-metanona.
26. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de ser parauso como um medicamento.
27. Uso de um composto, conforme definido emqualquer uma dentre as reivindicações 1 a 25, ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster deste, CARACTERIZADOpelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma doença ou uma condição onde agente deinibição de COMT é indicado como sendo útil.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é doença deParkinson.
29. Método para o tratamento de uma doença oucondição onde um agente de inibição de COMT é indicado comosendo útil, CARACTERIZADO pelo fato de que o métodocompreende administrar a um mamífero em necessidade de taltratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto,conforme definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 25.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é doença deParkinson.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que terapia de levodopa épotenciada.
32. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um ingrediente ativo em pelo menos umcomposto, conforme definido em qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 25, ou um sal ou éster farmaceuticamenteaceitável destes, e um portador farmaceuticamente aceitável,diluente e/ou excipiente.
33. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que acomposição compreende também pelo menos um outro ingredienteativo.
34. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 32 ou 33, CARACTERIZADA pelo fato de que acomposição compreende levodopa e carbidopa.
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