BRPI0613859B1 - Inibidores da comt, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Inibidores da comt, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0613859B1
BRPI0613859B1 BRPI0613859-4A BRPI0613859A BRPI0613859B1 BR PI0613859 B1 BRPI0613859 B1 BR PI0613859B1 BR PI0613859 A BRPI0613859 A BR PI0613859A BR PI0613859 B1 BRPI0613859 B1 BR PI0613859B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
oxy
trifluoromethyl
pyridin
diol
nitro
Prior art date
Application number
BRPI0613859-4A
Other languages
English (en)
Inventor
David Alexander Learmonth
Laszlo Erno Kiss
Pedro Nuno Leal Palma
Humberto Dos Santos Ferreira
Patricio Manuel Vieira Araújo Soares Da Silva
Original Assignee
Bial - Portela & C.A., S.A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0515327A external-priority patent/GB0515327D0/en
Application filed by Bial - Portela & C.A., S.A filed Critical Bial - Portela & C.A., S.A
Publication of BRPI0613859A2 publication Critical patent/BRPI0613859A2/pt
Publication of BRPI0613859A8 publication Critical patent/BRPI0613859A8/pt
Publication of BRPI0613859B1 publication Critical patent/BRPI0613859B1/pt
Publication of BRPI0613859B8 publication Critical patent/BRPI0613859B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

compostos derivados de nitrocatecol, seu uso e seu processo de preparação, bem como composição farmacêutica. os compostos têm propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico.

Description

[0001] Esta invenção se refere a novos nitrocatecóis substituídos, sua utilização no tratamento de alguns distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico e com composições farmacêuticas que os contêm.
[0002] Apesar de ser utilizada na prática clínica há várias décadas, a levodopa (L-DOPA) continua a ser o fármaco habitual de ouro para o tratamento sintomático da doença de Parkinson. Isto tem ajudado a manter um grande interesse no desenvolvimento de inibidores da enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) com base na hipótese de que a inibição desta enzima pode proporcionar melhoramentos clínicos em doentes afectados pela doença de Parkinson submetidos a tratamento com L-DOPA e um inibidor da aminoácido-descarbóxilase (AADC) periférica. A razão para a utilização de inibidores da COMT como adjuvantes da terapêutica com L-DOPA/AADC baseia-se na sua aptidão para diminuir a O-metilação metabólica da L-DOPA em 3-O- metil-L-DOPA (3-OMD). A duração do melhoramento clínico induzido pela L-DOPA é curta em resultado do curto tempo de semivida da L- DOPA in vivo o que contrasta com a longa semivida da 3-OMD. Adicionalmente, a 3-OMD compete com a L-DOPA para o transporte através da barreira hematoencefálica (BBB), o que significa que apenas uma quantidade muito limitada de uma dose administrada por via oral de L-DOPA chega de facto actualmente ao local de acção, i.e. o cérebro. Duma maneira geral, apenas após alguns anos do início da terapêutica com L-DOPA com o regime de dosagem corrente, o melhoramento clínico induzido pela L-DOPA decai no final de cada ciclo de dosagem, dando origem ao chamado padrão de “desgaste” de flutuações motoras. Foi assinalada uma relação próximo entre o fenómeno de “desgaste” e a acumulação de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Foi especulado que isto pode resultar da penetração cerebral enfraquecida da L-DOPA devido à competição com a 3-OMD no sistema de transporte através da BBB (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) ou apenas porque existe menos L-DOPA disponível para chegar ao cérebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). Na realidade, a inibição da COMT protege a L-DOPA da degradação metabólica na periferia por O-metilação, pelo que com doses repetidas de L-DOPA é possível aumentar a concentração média de L-DOPA no plasma. Além de reduzir a competição no transporte para o cérebro, existe uma percentagem significativamente maior da dose de L-DOPA administrada por via oral que chega ao sítio de acção. Deste modo, a inibição da COMT serve para aumentar a biodisponibilidade da L- DOPA e prolongar a duração da acção antiparkinsoniana com doses únicas de L-DOPA (Nutt, J.G., Lancet, 351:1221 -1222, 1998).
[0003] Os inibidores mais potentes da COMT, descritos até à data, são a 3,4-di-hidróxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, patente Australiana AU-B-69764/87), (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)acrilamida (Entacapona, patente Alemã DE 3740383 A1) e BIA 3-202 (patente Americana US 6512136), os quais têm todos constantes de inibição na gama nanomolar baixa. Apesar de partilharem praticamente o mesmo farmacóforo, a tolcapona difere da entacapona e BIA 3-202 pelo facto de entrar facilmente no sistema nervoso central (SNC) e de ser capaz de inibir a COMT cerebral, assim como a COMT periférica. Poder-se-ia especular que a inibição central pode ser menos importante se a acção mais significativa de inibição da COMT for a de prevenir a degradação da L-DOPA na periferia. Na realidade, a utilização de inibidores da COMT que não penetrem no cérebro em doses clinicamente relevantes podem evitar efeitos secundários indesejados potenciais desses agentes no SNC.
[0004] Outro assunto grave que surgiu desde que estes inibidores da COMT foram introduzidos na prática clínica se refere ao potencial destes xenobióticos à base de nitrocatecol para provocar danos hepáticos graves (hepatotóxicidade). Na realidade, pouco depois do seu lançamento, a tolcapona foi retirada do mercado depois de terem sido relatados vários casos de hepatotóxicidade, incluindo três mortes lamentáveis de hepatite fulminante fatal. Hoje em dia a tolcapona apenas pode ser utilizada em doentes Parkinsonianos que não reajam a outros tratamentos e rigorosamente apenas com monitorização regular do funcionamento do fígado, o que é dispendioso e inconveniente para o doente. Apesar das causas mecanísticas efectivas da toxicidade hepática associada à tolcapona não serem totalmente compreendidas, estudos in vitro demonstraram que a tolcapona pode ser reduzida metabolicamente a intermediários reactivos e foi especulado que estes podem formar produtos de adição covalentes com proteínas hepáticas que originam lesão hepatocelular (Smith, K.S. etal., Chem. Res. Tóxicol., 16:123-128, 2003).
[0005] Por sua vez, a Entacapona apesar de partilhar do mesmo farmacóforo nitrocatecol com a tolcapona não está associado com a toxicidade hepática e é geralmente visto como um fármaco seguro. No entanto, a Entacapona é infelizmente um inibidor da COMT significativamente menos potente do que a tolcapona e tem um tempo de semivida in vivo muito mais curto. Isto significa que a Entacapona tem uma duração muito limitada do efeito e, consequentemente, o fármaco tem de ser administrado em doses muito elevadas com cada dose de L-DOPA tomada pelo doente. Como tal, a eficácia clínica da Entacapona tem sido questionada - na realidade um estudo recente (Parashos, S.A. etal., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) revelou que a razão principal para a descontinuação do tratamento com Entacapona em doentes que sofrem de doença de Parkinson foi a percepção de falta de eficácia.
[0006] Em resumo, continua a existir uma necessidade clínica clara para um inibidor da COMT seguro e eficaz para terapêutica auxiliar na gestão dos sintomas de doença de Parkinson. De um modo preferido, o inibidor da COMT deveria ser dotado de maior potência e duração de inibição da COMT do que a Entacapona, o que conduziria a uma maior eficácia clínica. De um modo mais preferido, o inibidor da COMT deveria, ao contrário da tolcapona, ter acesso limitado ao SNC, i.e. ele deveria inibir de um modo preferido, a COMT periférica em vez da COMT central. De um modo ainda mais preferido, o inibidor da COMT deveria combinar as características supramencionadas e, além disso, não deveria ser dotado de potencial para provocar toxicidade hepática como a que ocorre com a tolcapona.
[0007] Surpreendentemente, constatou-se agora que determinados nitrocatecóis são inibidores da COMT muito potentes que estão desprovidos ou possuem um risco de toxicidade muito reduzido. Além disso foi inesperadamente verificado que é a funcionalidade química do substituinte não catecólico ligada ao anel heterocíclico que determina a ausência de efeitos tóxicos dos compostos.
[0008] Até à data foi descrito apenas um exemplo de um [1,2,4]-oxadiazole nitrocatecólico no estado anterior da técnica (Exemplo 75 da patente Australiana AU-B-69764/87), o qual é o 5-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitropirocatecol 1, o qual tem a estrutura química mostrada abaixo;
Figure img0001
[0009] Esta substância é um [1,2,4]-oxadiazole 3,5-dissubstituído com o grupo metila a ocupar a posição C-3 do anel heterocíclico de oxadiazolila e o farmacóforo nitrocatecólico ligado em C-5.
[00010] Foi estudado o composto de oxadiazolila 1, mencionado acima, e constatou-se que era moderadamente activo no ensaio de inibição da COMT (59% do controlo, ver secção experimental). No entanto, infelizmente o composto 1 apresenta um risco de toxicidade significativo (55% de viabilidade celular, ver secção experimental). Assim, este composto 1 particular não pode ser considerado como representando uma solução adequada para o problema actual de proporcionar um inibidor da COMT potente e clinicamente seguro.
[00011] Foi surpreendentemente constatado que, se o anel central estiver substituído por um anel piridila na forma oxidada (/.e. N-óxido de piridina), os compostos de N-óxido piridina resultantes apresentam uma toxicidade muito reduzida ou estão mesmo desprovidos de risco de toxicidade, ao mesmo tempo que é concomitantemente possível manter uma inibição da COMT superior à Entacapona. Se a posição do farmacóforo nitrocatecol for “trocado” da posição C-5 para a C-3 do anel de oxadiazole, então os compostos resultantes, são geralmente menos activos em termos de inibição da COMT. Os 1,3,4-oxadiazoles regioisoméricos em que o farmacóforo nitrocatecol está ligado em C-2 do anel central de oxadiazolila são também geralmente menos activos em termos de inibição da COMT. Por exemplo, considere-se os regioisómeros 2 e 3 do oxadiazole 1 do estado anterior da técnica que foi também sintetizado e avaliado in vivo pelo requerente;
Figure img0002
[00012] Apesar de 2 e 3 apresentarem ambos um risco de toxicidade reduzido em relação a 1, em termos de inibição da COMT o composto 2 apresenta apenas 79% de controlo e o composto 3 foi apenas ligeiramente melhor a 64%. Assim pode concluir-se que é a combinação do arranjo posicionai correcto dos heteroátomos no anel de oxadiazole central e a incorporação da funcionalidade N-óxido de piridina que é inesperadamente crucial para se obter sinergia entre uma actividade inibidora elevada da COMT e a segurança para este tipo de inibidor COMT.
[00013] Em conformidade, a presente invenção se refere a inibidores nitrocatecólico da COMT, os quais estão desprovidos ou possuem um risco de toxicidade muito reduzido. Além disso verificou- se inesperadamente que é a introdução de um grupo heterocíclico à base de azoto na forma N-óxidada, tal como, por exemplo, um N-óxido de piridina que determina a ausência de efeitos tóxicos dos compostos nitrocatecólicos. Foi ainda surpreendentemente constatado que os compostos de Fórmula Geral I são inibidores da COMT que estão dotados de propriedades equilibradas de bioactividade, biodisponibilidade e, em particular, segurança:
Figure img0003
[00014] em que Ri e R2 são independentemente um do outro hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicas, alcanoílo inferior opcionalmente substituído ou aroílo; X representa um grupo metileno; Y representa um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre; n representa 0 número 0, 1,2 ou 3 e m representa o número 0 ou 1; R3 representa um grupo N-óxido de piridina de acordo com a Fórmula A, B ou C, o qual está ligado como indicado pela ligação sem marca:
Figure img0004
[00015] em que FU Rs, Re θ R? independentemente uns dos outros representam um grupo hidrogênio, alquila-O-Ce, tioalquila-Ci-C6, alcóxila-Ci-C6, arilaxila-C6-Ci2 ou um grupo tioarila-C6-Ci2, alcanoílo- Ci-C6 ou aroílo-C7-Ci3, amino, alquil-Ci-C6-amino, dialquil-Ci-C6- amino, cicloalquil-C3-Ci2-amino, heterocicloalquil-C3-Ci2-amino, alquil- Ci-C6-sulfonila, aril-C6-Ci2-sulfonila, halogêneo, haloalquila-Ci-C6, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila; ou dois ou mais dos resíduos FU, Rs, Re e R? tomados em conjunto representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos e em que P representa uma unidade central, a qual é de um modo preferido uma unidade planar e, o qual é de um modo ainda mais preferido seleccionado dos regioisómeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila, 1,3,5-triazin- 2,4-diila, 1,2,4-triazin-3,5-diila, 2H-tetrazol-2,5-diila, 1,2,3-tiadiazol-4,5- diila, 1 -alquil-3-(alcóxicarbonil)-1 H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila, etila, n-propila e n-butila e em que alcóxila é representado por metóxila, etóxila, n-propóxila e isopropóxila, 1-alquil- 1 H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila, etila, n- propila e n-butila, tiazol-2,4-diila, 1-H-pirazol-1,5-diila, pirimidin-2,4- diila, oxazol-2,4-diila, earbonila, 1H-imidazol-1,5-diila, isoxazol-3,5- diila, furan-2,4-diila, 3-alcóxicarbonilfuran-2,4-diila, em que alcóxila é representado por metóxila, etóxila, n-propóxila e isopropóxila, benzeno-1,3-diila e (Z)-1-cianoeten-1,2-diila.
[00016] Na definição anterior, os regioisómeros da unidade central incluem ambos os regioisómeros que podem ser realizados por permuta da unidade nitrocatecol e da unidade -(X)n-(Y)m-R3.
[00017] De um modo preferido, os resíduos alquila-O-Ce representam metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc- butila, pentila ou hexila. De um modo preferido, os resíduos tioalquila- C1-C6 representam tiometila, tioetila, tio-n-propila, tio-isopropila, tio-n- butila, tio-n-pentila e tio-n-hexila. De um modo preferido, os resíduos aIcóxila-Ci-Ce representam metóxila, etóxila, n-propóxila, isopropóxila, n-butóxila, sec-butóxila e terc-butóxila. De um modo preferido, os resíduos arilaxila-C6-Ci2 representam fenóxila ou naftóxila o qual pode estar opcionalmente substituído. De um modo preferido, os resíduos tioarila-C6-Ci2 representam tiofenila e tionaftila o qual pode estar opcionalmente substituído. De um modo preferido, os resíduos alcanoílo-Ci-Ce representam metanoílo, etanoílo, propanoílo ou butanoílo. De um modo preferido, os resíduos aroílo-C?-Ci3 representam benzoílo e naftoílo. De um modo preferido, os resíduos alquil-Ci-C6-amino representam metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino e n-butilamino. De um modo preferido, os resíduos dialquil-Ci-Cθ-amino representam dimetilamino, dietilamino, di-n- propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino e etilpropilamino. De um modo preferido, os resíduos cicloalquil-C3-Ci2-amino representam pirrolidino, piperidino, ciclo- hexilamino e diciclo-hexilamino. De um modo preferido, os resíduos heterocicloalquil-C3-Ci2-amino representam morfolino, 2,6- dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino e N-etilpiperazino. De um modo preferido, os resíduos alquil-Ci-Cs- sulfonila ou aril-C6-Ci2-sulfonila representam metilsufonila, etilsulfonila, fenilsulfonila e tolilsulfonila. De um modo preferido, os resíduos halogêneo representam cloro, bromo, iodo e fluoro. De um modo preferido, haloalquila-Ci-Ce representa clorometila, fluorometila, diclorometila, difluorometila, triclorometila e trifluorometila. De um modo preferido, os resíduos heteroarila representam piridila, pirimidila, isoxazolila, oxazolila, isoxadiazolila, oxadiazolila, triazolila e tetrazolila. Nos casos em que dois ou mais dos resíduos R4, Rs, Re e R7 tornados em conjunto representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos, os resíduos combinados preferidos são indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolizinila, naftiridinila, isoquinolila e quinolila.
[00018] De um modo preferido, a unidade central é seleccionada de um anel heteroaromático de cinco membros, 0 qual inclui 1 até 4 dos heteroátomos N, O e S. De um modo mais preferido, a unidade central P é seleccionada dos regioisómeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila, 1,2,4- oxadiazol-3,5-diila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila, 1,3,5-triazin-2,4- diila, 1,2,4-triazin-3,5-diila, 2H-tetrazol-2,5-diila, 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila, 1-alquil-3-(alcóxicarbonil)-1 H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila, etila, n-propila e n-butila e em que alcóxila é representado por metóxila, etóxila, n-propóxila e isopropóxila, 1-alquil- 1 H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila, etila, n- propila e n-butila, tiazol-2,4-diila, 1-H-pirazol-1,5-diila, oxazol-2,4-diila, carbonila, 1 H-imidazol-1,5-diila, isoxazol-3,5-diila, furan-2,4-diila, 3-alcóxicarbonilfuran-2,4-diila, em que alcóxila é representado por metóxila, etóxila, n-propóxila e isopropóxila.
[00019] De um modo muito preferido, a unidade central P é seleccionada de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila e 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila.
[00020] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo um 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila como unidade central inclui 5- [3-(3,5-dicloro-1-óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-1-óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1 -óxi-piridina-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1 -óxi-4- trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(4- bromo-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-6-metil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1 -óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1 -óxi-6- trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2- metil-1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1 -óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,6-d i meti I-1 -óxi-4- trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1 -óxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1-óxi-2-fenil-4-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2- bromo-6-metil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- 3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-4,5,6- trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-5-cloro- 4,6-d i meti I-1 -óxi-pi rid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2- diol e 3-nitro-5-[3-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-benzeno-1,2-diol, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3-(3,4-di-hidróxi- 5-n itrofen i I)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1 - óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6- dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro- 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(3-(3,4- d i-h id róxi-5-n itrofen i I)-1,2,4-oxad iazol-5-i l)-4,6-d i meti I pi rid i na, 1 –óxido de 3-(3-(3,4-d i-hidróxi-5-nitrofeni I)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2- cloro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina.
[00021] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima com um 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila como unidade central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi- 5-n itrofen i I)-1,3,4-oxad iazol-2-i l)-2-meti l-4-(trif luorometi I) pi rid i na, 1 - óxido de 3-(5-(3,4-d i-hidróxi-5-nitrofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro- 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4- d i-h id róxi-5-n itrofen i I)-1,3,4-oxad iazol-2-i l)-4,6-d i meti I pi rid i na, 1 -óxido de 3-(5-(3,4-d i-hidróxi-5-nitrofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2- cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
[00022] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima com um 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila como unidade central incluem 1- óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-i I )-2,6-d i meti l-4-(trif luorometi I) pi rid i na, 1 -óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2- bromo-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)- 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-di- h id róxi-5-n itrofen i l)-4-meti I-4H-1,2,4-triazol-3-i l)-2-f I uoropi rid i na, 1 -óxido de 2-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6- fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-metilpiridina e 1 -óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina.
[00023] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima, com um 1,3,5-triazin-2,4-diila como unidade central incluem 1-óxido de 3- (4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5- triazin-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina e 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-5- (trifluorometil)piridina.
[00024] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima com um 1,2,4-triazin-3,5-diila como uma unidade central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- triazin-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-metil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- triazin-3-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 4-(5- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-fluoropiridina e 1-óxido de 2-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-6-fluoropiridina.
[00025] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima com uma unidade (Z)-1-cianoeten-1,2-diila como unidade central incluem 1- óxido de (Z)-3-(1 -cian o-2-(3,4-d i-h id róxi-5-n itrofeni l)vinil)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-2-cloro-3-(1-ciano-2-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-5-(1 -cian o-2-(3,4-d i-h id róxi-5-n itrofeni l)vinil)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-5-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)vinil)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-3-(1- ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-3,5-dicloro-4-(1-ciano-2-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)vinil)piridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-2-bromo-3-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-2-cloro-3-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)vinil)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-2,5- dicloro-3-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina, 1 -óxido de (Z)-3-(1 -ciano-2-(3,4-d i-h id róxi-5-n itrofen i I) vi n i l)-5- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)vinil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de (Z)-4-(1-ciano-2-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de (Z)-2-(1-ciano-2- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-fluoropiridina, 1-óxido de (Z)-2-cloro- 3-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-metilpiridina, 1-óxido de (Z)-2-bromo-3-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-metilpiridina e 1-óxido de (Z)-2-bromo-5-cloro-3-(1-ciano-2-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina.
[00026] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo como unidade central um furan-2,4-diila ou uma unidade 3-alcóxicarbonilfuran-2,4-diila, em que alcóxila é representado por metóxila, etóxila, n-propóxila e isopropóxila, incluem 1-óxido de 3-(4- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3- (etóxicarbonil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-2-metil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3- (etóxicarboniI)furan-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometiI)piridina, 1 -óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2- il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-6-metil- 2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-di-hidróxi- 5-nitrofenil)furan-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4- (3,4-d i-h id róxi-5-n itrofen i l)furan-2-i l)-2-(trifluorometi I) pi rid i na, 1 -óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-5- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3- (etóxicarbonil)furan-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-di-hidróxi- 5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3- (etóxicarbonil)furan-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-6-metilpiridina e 1- óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3- (etóxicarbonil)furan-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
[00027] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo como unidade central uma unidade 1H-imidazol-1,5-diila incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di- h id róxi-5-n itrofen i I)-1 H-imidazol-1 -i l)-2-meti l-6-(trif luorometi I) pi rid i na, 1 - óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de 3-(5-(3,4-d i-h id róxi-5-n itrofen i I)-1 H-imidazol-1 -il)-2- fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1H-imidazol- 1 -il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)- 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-di- h id róxi-5-n itrofen i I)-1 H-imidazol-1 -i l)-6-meti I pi rid ina.
[00028] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo como unidade central uma unidade isoxazol-3,5-diila incluem 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1- óxido de 5-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(3- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di- h id róxi-5-n itrofen i I) isoxazol-5-i l)-2-(trif I uorometi I) pi rid i na, 1 -óxido de 2,5-dicloro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,6- dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)- 5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(3-(3,4-di-hidróxi- 5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2- bromo-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metilpiridina e 1 - óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)- 4,6-dimetilpiridina.
[00029] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo como unidade central uma unidade carbonila incluem 1- óxido de 3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-4-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de 2-cloro-3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetiIpiridina, 1-óxido de 3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-2- metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrobenzoil)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro- 4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)piridina, 1-óxido de 3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrobenzoil)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2- bromo-3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3,4-d i-h id róxi-5-n itrobenzo i I )-4,5,6-tri meti I pi rid i na, 1 -óxido de 3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5- dicloro-3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3- (3,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrobenzoil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(3,4-di-hidróxi-5- nitrobenzoil)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrobenzoil)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrobenzoil)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetilpiridina.
[00030] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo como unidade central uma unidade oxazol-2,4-diila incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi- 5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-metil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- n itrofen i I )oxazol-2-i I )-2,6-d i metil-4-(trif I uorometi I) pi rid i na, 1 -óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6- dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2- bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6- dimetilpiridina.
[00031] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima, possuindo como unidade central uma unidade benzeno-1,3-diila incluem 1-óxido de 3-(3’,4’-di-hidróxi-5’-nitrobifenil-3-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3’,4’-di-hidróxi-5’-nitrobifenil-3-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(3’,4’-di-hidróxi-5’- nitrobifenil-3-il)piridina, 1-óxido de 3-(3’,4’-di-hidróxi-5’-nitrobifenil-3-il)- 2-(trifluorometil)piridina e 1-óxido de 3-(3’,4’-di-hidróxi-5’-nitrobifenil-3- il)-5-(trifluorometil)piridina.
[00032] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima, possuindo como unidade central uma unidade 1 -H-pirazol-1,5-diila incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1H- pirazol-1 -il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofeniI)-1 H-pirazol-1 -iI)-2-(trifIuorometiI)piridina, 1 -óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina e 1-óxido de 4-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)-2- fluoropiridina.
[00033] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima, possuindo como unidade central uma unidade pirimidin-2,4-diila incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1- óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di- h id róxi-5-n itrofen i I) pi ri mid i n-2-i l)-2-(trifI uorometi I) pi rid i na, 1 -óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,6- dimetilpiridina e 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2- il)-5-(trifluorometil)piridina.
[00034] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima, possuindo como unidade central uma unidade 1 H-pirrol-2,5-diila incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-3- (etóxicarbonil)-l H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2- cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)-1-metil-1H-pirrol- 2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1- metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1-etil-3-(etóxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 - metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi- 5-n itrofen i I)-1 -metil-1 H-pi rrol-2-i l)-6-meti l-2-fen i I-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro- 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H- pirrol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-di- h id róxi-5-n itrofen i I)-1 -metil-1 H-pi rro l-2-i I )-4,6-d i meti I pi rid i na, 1 -óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-5- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 - metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-6- fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 - metil-1 H-pirrol-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2- bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)- 4,6-dimetilpiridina.
[00035] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima, possuindo como unidade central uma unidade 2H-tetrazol-2,5-diila incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-2H- tetrazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi- 5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina e 1-óxido de 3-(5- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina.
[00036] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo como unidade central uma unidade 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)- 4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3- tiadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5- n itrofen i I)-1,2,3-tiad iazol-5-i l)-2-meti l-4-(trif luorometi I) pi rid i na, 1 –óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- n itrofen i I)-1,2,3-tiad iazol-5-i l)-6-meti l-2-fen i l-4-(trif luorometi I) pi rid i na, 1 - óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)- 4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)- 1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi- 5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5- dicloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6- dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3- tiadiazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4- (3,4-d i-h id róxi-5-n itrofen i I)-1,2,3-t iad iazol-5-i l)-6-f I uoropi rid i na, 1 –óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-6- metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3- tiadiazol-5-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina.
[00037] Os compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima possuindo como unidade central uma unidade tiazol-2,4-diila 1-óxido de incluem 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de 2-cloro-3-(4- (3,4-d i-h id róxi-5-n itrofen i l)tiazol-2-i l)-4,6-  dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2- metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)tiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-di- h id róxi-5- n itrofen i l)tiazol-2-i l)-2-meti l-4-(trif I uorometi I) pi rid i na, 1 -óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)tiazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)tiazol-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2- bromo-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo- 5-cloro-3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
[00038] Numa forma de realização, os compostos da Fórmula Geral I em que a unidade central é constituída por uma unidade 1,2,4-oxadiazo-3,5-diila podem ser preparados por um processo em que um composto da Fórmula Geral I IA, I IB ou IIC,
Figure img0005
[00039] em que R4, R5, R6 e R7 são definidos como na Fórmula Geral I, é submetido a uma reacção de ciclização compreendendo condensação e desidratação com um composto da Fórmula Geral III,
Figure img0006
[00040] em que Rs e R9 independentemente um do outro representam hidrogênio ou grupos de protecção adequados para grupos hidroxila aromáticos, em condições adequadas para produzir derivados de oxadiazole de Fórmula IVA, IVB ou IVC,
Figure img0007
[00041] seguida de remoção dos grupos de protecção de hidroxila para proporcionar os compostos de Fórmula Geral I em que a unidade central é constituída por uma unidade 1,2,4-oxadiazo-3,5-diila.
[00042] Numa outra forma de realização, os compostos da Fórmula Geral I em que a unidade central é constituída por uma unidade 1,2,4- oxadiazo-3,5-diila podem ser preparados por um processo, em que um composto da Fórmula Geral VA, VB ou VC,
Figure img0008
[00043] em que R4, Rs, Re e R7 são definidos como na Fórmula Geral I, é submetido a uma reacção de ciclização, compreendendo condensação e desidratação com um composto da Fórmula Geral III em condições adequadas para produzir derivados de oxadiazole de Fórmula VIA, VIB ou VIC,
Figure img0009
[00044] seguida de oxidação do átomo de azoto do piridila para dar um composto de acordo com a Fórmula IVA, IVB ou IVC como se mostra acima e finalmente, se necessário, a remoção dos grupos de protecção de hidroxila para proporcionar os compostos de Fórmula Geral I em que a unidade central é constituída por uma unidade 1,2,4- oxadiazo-3,5-diila.
[00045] Os grupos de protecção adequados para grupos hidroxila aromáticos são bem conhecidos na técnica. Exemplos de grupos de protecção adequados para grupos hidroxila aromáticos incluem metila, etila, isopropila, benzila, 4-metóxibenzila, metóximetila, benzilaximetila, metóxietóximetila, tetra-hidropiranila, fenacila, alila, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, benzilaxicarbonila, terc-butóxicarbonila, éster, sulfonato, carbamato, fosfinato, derivados de acetal e cetal.
[00046] Numa forma de realização preferida, um dos grupos Rs e Rg é hidrogênio e o outro é metila. Numa forma de realização particularmente preferida, Rs representa metila e Rg representa hidrogênio.
[00047] Numa forma de realização preferida alternativa, os grupos de protecção Re e Rg estão substituídos por hidrogênio ou por um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicas. Os grupos de protecção Rs e RΘ podem ser eliminados, independentemente um do outro, em passos de reacção separados ou eles podem ser eliminados no mesmo passo reaccional. De modo semelhante, a introdução de um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicas pode ocorrer quer no mesmo passo quer num passo reaccional subsequente.
[00048] Na presente invenção, as condições adequadas para produzir derivados de oxadiazole incluem condições que originam o derivado de oxadiazole com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de oxadiazole desejado é, pelo menos, de 70%, de um modo mais preferido 75 até 99%, de um modo ainda mais preferido 80 até 97% e de um modo muito preferido 85 até 95%. De um modo preferido, a pureza do derivado de oxadiazole desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, de 99% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 99,5%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o especialista na técnica pode determinar facilmente as condições reaccionais mais adequadas para optimizar o rendimento e a pureza do oxadiazole. Os parâmetros a ter em consideração pelo especialista incluem, mas não se limitam aos reagentes que efectuam a condensação e agentes de desidratação, escolha dos grupos de protecção Rs e Rg, sistema solvente, temperatura da reacção e tempo reaccional e solubilidade dos reagentes.
[00049] O composto de Fórmula Geral III requer activação antes da condensação com um composto de Fórmula IIA-IIC ou VA-VC. Os reagentes adequados para activação do composto de Fórmula III incluem 1,1-carbonildiimidazole, cloreto de tionila, cloreto de sulfonila, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-hidróxibenzotriazole e N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, fosgénio, PCh, POCh, PCIs, anidridos, triclorotriazina e clorodimetóxitriazina e semelhantes. São particularmente preferidos 0 1,1-carbonildiimidazole e 0 cloreto de tionila. Nalguns casos podem ser utilizados os mesmos reagentes para efectuar 0 passo de ciclização, 0 qual é constituído por condensação e desidratação. Os reagentes alternativos para efectuar a condensação e/ou desidratação incluem piridina e fluoreto de tetrabutilamónio. De um modo preferido a desidratação pode ser efectuada por aquecimento térmico da mistura reaccional conjuntamente com os reagentes supramencionados.
[00050] O composto de Fórmula Geral III pode ser activado com um excesso de um reagente tal como cloreto de tionila num solvente adequado ou sem a necessidade de um solvente adicional. Se preferido, o reagente em excesso pode ser depois eliminado, e.g. por destilação, e substituído por um solvente e um outro reagente tal como piridina para realizar os passos de condensação e desidratação. Os sistemas solventes preferidos para activar o composto de Fórmula Geral III e a ciclização com compostos das Fórmulas gerais IIA-IIC ou VA-VC são solventes dipolares apróticos, incluindo dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida e N-metilpirrolidinona. São particularmente preferidos, o sulfóxido de dimetila e a dimetilacetamida.
[00051] As temperaturas da reacção e os tempos reaccionais adequados dependem da reactividade dos reagentes utilizados para efectuar a condensação e a desidratação. De um modo preferido, a temperatura da reacção está na gama de 0 °C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido, na gama de 20 até 150 °C e, de um modo muito preferido, na gama de 25 até 120 °C. De um modo preferido, o tempo reaccional está na gama de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na gama de 1 hora até 18 horas, e de um modo muito preferido 2 até 6 horas.
[00052] Numa forma de realização preferida alternativa, a reacção de condensação e desidratação é realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica. As bases preferidas adequadas incluem trietilamina, tributilamina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, piridina, imidazole, N-metilimidazole e 4-dimetilaminopiridina. As bases particularmente preferidas incluem piridina, N-metilimidazole e 4- dimetilaminopiridina.
[00053] Numa forma de realização preferida da presente invenção, a condensação e a desidratação são realizadas em dois passos reaccionais separados. Nesta forma de realização particular pode utilizar-se agentes de condensação e desidratação diferentes e sistemas solventes para optimizar o rendimento e pureza do produto obtido.
[00054] Numa forma de realização preferida, alternativa da presente invenção, a condensação e a desidratação são realizadas seqüencialmente no mesmo recipiente sem isolamento dos intermediários O-acilados. Nesta forma de realização particular, os reagentes que realizam a condensação e desidratação podem ser iguais ou diferentes mas são de um modo preferido idênticos.
[00055] A quantidade dos reagentes que realizam a condensação e a desidratação não são críticas. As quantidades típicas de reagentes que realizam a condensação e a desidratação incluem, pelo menos, uma quantidade de 1 mol, de um modo preferido 2,1 mol até 5 mol, de um modo mais preferido 2,2 até 4 mol e de um modo muito preferido 2,3 mol até 3 mol, por mol de derivado de piridina. Nos casos em que os reagentes que realizam a condensação e a desidratação também servem como solvente ou co-solvente, a quantidade em excesso pode ser muito maior.
[00056] Como mencionado acima, nas formas de realização preferidas a invenção inclui um passo no qual o átomo de azoto da unidade piridila VIA, VIB ou VIC é oxidado em condições adequadas ao correspondente derivado N-óxido de piridila IVA, IVB ou IVC após a reacção de ciclização.
[00057] Na presente invenção, as condições óxidativas adequadas para produzir o N-óxido de piridila, incluem condições que dão o derivado de N-óxido de piridila com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de N-óxido de piridila desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido 92 até 99%, de um modo ainda mais preferido 94 até 98% e de um modo muito preferido 95 até 97%. De um modo preferido, a pureza do derivado de N-óxido de piridila desejado é pelo menos de 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, de 99% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 99,5%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o especialista pode determinar facilmente as condições reaccionais mais adequadas para optimizar o rendimento e pureza do N-óxido de piridila. Os parâmetros a ter em consideração pelo especialista incluem, mas não se limitam ao agente óxidante, quantidade de agente óxidante, escolha dos grupos de protecção, sistema solvente, temperatura da reacção e tempo reaccional e solubilidade dos reagentes.
[00058] Os agentes óxidantes preferidos incluem peróxido de hidrogênio, Mnθ2, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, t-butil- hidroperóxido, ácido m-cloroperóxibenzóico, ácidos persulfúricos, Oxone®, complexo de ureia e peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético, clorocromato de piridínio e iões permanganato. É particularmente preferido o complexo de ureia e peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético.
[00059] A quantidade preferida de agente óxidante está na gama de quantidades equimolares até um excesso de 20 vezes do derivado de piridina. De um modo preferido, a quantidade de agente óxidante está na gama de um excesso de 1,2 até 10 vezes, de um modo mais preferido um excesso de 1,5 até 8 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 2 até 5 vezes.
[00060] Os sistemas solventes preferidos para realizar a oxidação são solventes que são inertes ao agente de oxidação. São particularmente preferidos os solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno e tetracloreto de carbono, solventes aromáticos, tais como benzeno e tolueno, alcanos, tais como ciclo-hexano e hexano, e éteres, tais como THF, 1,4-dioxano e éter terc-butilmetílico.
[00061] As temperaturas da reacção e tempos reaccionais adequados dependem da reactividade do agente óxidante utilizado. De um modo preferido, a temperatura da reacção está na gama de 0 °C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido na gama de 20 até 100 °C e de um modo muito preferido na gama de 40 até 80 °C. De um modo preferido, o tempo reaccional está na gama de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na gama de 1 hora até 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 6 horas.
[00062] A oxidação do átomo de azoto de piridila pode ser realizada em qualquer etapa do processo de preparação dos compostos, de acordo com a Fórmula Geral I. De um modo preferido, a oxidação é realizada antes da formação dos compostos de Fórmulas IIA-IIC ou, alternativamente, após formação do anel de oxadiazole como nos compostos de Fórmulas VIA-VIC.
[00063] Num outro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula IIA, IIB ou IIC são preparados fazendo reagir compostos da Fórmula Geral VIIA, VIIBou VIIC,
Figure img0010
[00064] com hidróxilamina na presença de um agente quelante em condições reaccionais adequadas.
[00065] Num outro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula VA, VB ou VC são preparados fazendo reagir compostos da Fórmula Geral VIIIA, VIIIB ou VIIIC,
Figure img0011
[00066] com hidróxilamina na presença de um agente quelante em condições reaccionais adequadas.
[00067] Na presente invenção, as condições reaccionais adequadas das reacções anteriores incluem condições que originam o derivado de amidóxima com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de amidóxima desejado é pelo menos de 70%, de um modo mais preferido 72 até 95%, de um modo ainda mais preferido 75 até 90% e de um modo muito preferido 78 até 85%. De um modo preferido, a pureza do derivado de amidóxima desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido pelo menos de 96% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 97%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o especialista pode determinar facilmente as condições reaccionais mais adequadas para optimizar o rendimento e pureza da amidóxima. Os parâmetros a ter em consideração pelo especialista incluem, mas não se limitam à quantidade de hidróxilamina, escolha do catalisador, natureza dos substituintes R4 até R7, sistema solvente, temperatura da reacção e tempo reaccional e solubilidade dos reagentes.
[00068] A quantidade preferida de hidróxilamina está na gama desde quantidades equimolares até um excesso de 50 vezes de derivado de piridina. De um modo preferido, a quantidade de hidróxilamina está na gama de um excesso de 1,2 até 20 vezes, de um modo mais preferido um excesso de 1,5 até 10 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 3 até 5 vezes.
[00069] Os agentes quelantes preferidos incluem 8-hidróxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos e seus derivados. A quantidade preferida de agente quelante está na gama de 0,1-10% molar, de um modo mais preferido 0,5-5% molar, de um modo mais preferido 0,75-3% molar e de um modo muito preferido 1-1,5% molar.
[00070] O sistema solvente não está particularmente limitado e inclui água, álcoois tal como metanol, etanol ou isopropanol, éteres tal como THF ou 1,4-dioxano, e solventes dipolares apróticos, tal como sulfóxido de dimetila e semelhantes ou misturas destes solventes.
[00071] De um modo preferido, a temperatura da reacção está na gama de 0 °C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido na gama de 20 até 100 °C e de um modo muito preferido na gama de 40 até 80 °C. De um modo preferido, o tempo reaccional está na gama de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na gama de 1 hora até 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 8 horas.
[00072] Para a preparação de composições farmacêuticas de Fórmula Geral (I), combina-se veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis com os compostos activos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, granulados dispersáveis e cápsulas. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também possam actuar como diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou desintegrantes de comprimidos; ele também pode ser um material de encapsulação.
[00073] De um modo preferido, a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, e.g. preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós em frasquinhos ou ampolas.
[00074] As dosagens podem ser modificadas dependendo dos requisitos do doente, da gravidade da doença e do composto particular a ser utilizado. Por razões de conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em fracções ao longo do dia. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro do conhecimento dos especialistas na técnica clínica.
Materiais e Métodos Ensaio da actividade da COMT em ratinhos
[00075] Utilizou-se em todas as experiências amostras de fígado de ratinhos NMRI com 60 dias de idade com 20-30 g de peso (Harlan- Interfauna Ibérica, Barcelona, Espanha) mantidos em grupos de dez por gaiola em condições ambientais controladas (ciclo de 12 h de luz/escuro e temperatura ambiente 24 °C). Utilizou-se nas experiências tecidos submetidos a perfusão com soro fisiológico, obtidos a partir de ratinhos anestesiados com pentobarbitona (60 mg/kg). Os tecidos foram imediatamente retirados e homogeneizados em tampão de fosfato 5 mM, pH 7,8 e conservados a -80 °C.
[00076] A actividade da COMT foi avaliada pela aptidão para metilar a adrenalina em metanofrina, como descrito anteriormente (Vieira- Coelho, M.A., Soares-da-Silva, P., Brain Res, 1999, 821, 69-78). Pré- incubou-se alíquotas de 0,5 mL de tecidos de fígado homogeneizados durante 20 min com 0,4 mL de tampão de fosfato (5 mM); em seguida, incubou-se a mistura reaccional durante 10 min com adrenalina (500 pM; 0,1 mL) na presença de uma concentração de saturação de S- adenosil-L-metionina, o doador de metila (250 pM). O meio de incubação também continha pargilina (100 pM), MgCh (100 pM) e EGTA (1 mM). A pré-incubação e incubação foram realizadas a 37 °C protegidas da luz com agitação contínua e sem oxigenação. No final do período de incubação transferiu-se os tubos para gelo e parou-se a reacção através da adição de 200 pL de ácido perclórico 2 M. Centrifugou-se depois as amostras (200 xg, 4 min, 4 °C) e utilizou-se alíquotas de 500 pL do sobrenadante filtradas através de tubos de filtro Spin-X de 0,22 pm de tamanho de poro (Costar) para o doseamento da metanofrina por cromatografia líquida de alta pressão com detecção electroquímica.
[00077] Nas experiências concebidas para avaliar os efeitos dos compostos de ensaio sobre a COMT do fígado, administrou-se os compostos de ensaio (em carbóximetilcelulose a 5%) por sonda esofágica a ratinhos mantidos em jejum dum dia para o outro. Posteriormente, em intervalos definidos, retirou-se fígados e utilizou-se para determinar a actividade da COMT como se descreve acima.
Ensaio da actividade da COMT no rato
[00078] Utilizou-se em todas as experiências fígados de ratos Wistar macho com 60 dias de idade com 240-260 g de peso (Harlan- Interfauna Ibérica, Barcelona, Espanha) mantidas em grupos de duas por gaiola em condições ambientais controladas (ciclo de 12 h luz/escuro e temperatura ambiente 24 °C). Após decapitação, retirou- se imediatamente os órgãos e homogeneizou-se em tampão de fosfato 5 mM de pH 7,8. Avaliou-se a actividade da COMT através da capacidade para metilar a adrenalina em metanofrina. Pré-incubou-se alíquotas de 0,5 mL de tecidos de fígado homogeneizados durante 20 min com 0,4 mL de tampão de fosfato (5 mM); em seguida, incubou-se a mistura reaccional durante 5 min com epinefrina (1000 pM; 0,1 mL) na presença de uma concentração de saturação de S-adenosil-L- metionina (500 pM), o doador de metila; o meio de incubação também continha pargilina (100 pM), MgCL (100 pM) e EGTA (1 mM). A pré- incubação e incubação foram realizadas a 37 °C protegidas da luz com agitação contínua e sem oxigenação.
[00079] Nas experiências concebidas para avaliar a biodisponibilidade oral das substâncias de ensaio, os compostos foram administrados por tubo gástrico dum dia para o outro a ratos em jejum. Posteriormente, em intervalos definidos, os animais foram mortos por decapitação e os fígados retirados e utilizados para determinar a actividade da COMT como se descreve acima. No final do período de incubação (5 min) transferiu-se os tubos para gelo e parou-se a reacção através da adição de 200 pL de ácido perclórico 2 M. Centrifugou-se em seguida as amostras (200 x g, 4 min, 4 °C) e utilizou-se alíquotas de 500 pL do sobrenadante, filtradas através de tubos de filtração Spin-X com 0,22 pm de tamanho de poro (Costar) para o doseamento da metanofrina. O doseamento da metanofrina foi realizado por meio de cromatografia líquida de alta pressão com detecção electroquímica. Os limites inferiores para detecção da metanofrina variaram desde 350 até 500 fmol (0,5 até 1,0 pmol/mg de proteína/h).
Níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA no plasma
[00080] A ratos mantidos em jejum dum dia para o outro administrou-se por via oral tolcapona, Entacapona e compostos da Fórmula Geral I (todos a 3 mg/kg) ou veículo (carbóximetilcelulose a 0,5%, 4 mL/kg). Uma, 6 ou 23 h mais tarde administrou-se às ratazanas L-DOPA (12 mg/kg) com benserazida (3 mg/kg) por via oral ou veículo (carbóximetilcelulose a 0,5%, 4 mL/kg). Uma hora mais tarde anestesiou-se aos ratos com pentobarbitona de sódio (60 mg/kg, i.p ), colheu-se sangue através da veia cava e retirou-se rapidamente a totalidade do cérebro. Centrifugou-se as amostras de sangue durante 15 min a 3.000 g (4 °C) e conservou-se as amostras de plasma a -80 °C até ao doseamento da L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA. Todas as intervenções com animais foram realizadas de acordo com a Directiva Europeia número 86/609 e com as regras do “Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”, 7th edition, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC.
Doseamento da L-DOPA e dos derivados de catecol
[00081] A L-DOPA e a 3-O-metil-L-DOPA em amostras de sangue foram doseadas por HPLC com detecção electroquímica, como descrito anteriormente (Soares-da-Silva et al., Brain Res. 2000;863:293-297). Abreviadamente, injectou-se alíquotas de 20 pL no cromatógrafo. O sistema cromatográfico era constituído por uma bomba (Gilson 307) e uma coluna ODS2 5 pm em aço inoxidável (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro; injectou-se as amostras por meio de um injector automático de amostras (Gilson 231) ligado a um diluidor Gilson (Gilson 401). A fase móvel era uma solução desarejada de ácido cítrico 0,1 mM; octilsulfato de sódio 0,5 mM; acetato de sódio 0,1 M; Na2EDTA 0,17 mM; dibutilamina 1 mM e metanol (10% v/v), ajustada a pH 3,5 com PCA 2 M e bombeada a um caudal de 1,0 mL min’1. A detecção foi realizada electroquimicamente com um eléctrodo de carbono vítreo, um eléctrodo de referência de Ag/AgCI e um detector amperométrico (Gilson 142); a célula do detector foi operada a 0,75 V. A corrente produzida foi monitorizada utilizando o software HPLC Gilson Unipoint.
Toxicidade Celular
[00082] O método que detecta a toxicidade celular de uma substância de ensaio, segue o descrito por Pedrosa e Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol., 137, 1 1305-1313, 2002). Abreviadamente, aplicou- se células de neuroblastoma Neuro 2A de ratinho em placas de 96 poços em 200 pL de meio de cultura por poço para fixação das células (CMA), sob uma atmosfera humidificada com Cθ2/ar (5%/95%) a 37 °C. Os controlos do sistema de ensaio antes das incubações eram constituídos por um controlo morfológico (microscopia óptica) das células em cultura: fixação, dispersão e densidade. Cinco dias depois da aplicação (24 h depois das células atingirem a confluência), incubou-se os melhores compostos de ensaio durante 24 h com células em cultura. Correu-se em paralelo culturas sem artigo de ensaio ou etanol como controlos negativo e positivo. Todas as incubações continham a mesma percentagem de solvente necessária para o composto de ensaio.
[00083] Mediu-se a viabilidade celular utilizando calceína-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, USA). A calceína-AM capaz de atravessar a membrana, um corante não fluorescente, é captada e convertida por esterases intracelulares em calceína incapaz de atravessar a membrana, a qual emite uma fluorescência verde. Após tratamento com o artigo de ensaio ou veículo durante 24 h, lavou-se as células duas vezes com meio de Hanks (composição do meio, em mM: NaCI, 137; KCI, 5; MgSO4, 0,8; Na2HPO4, 0,33; KH2PO4, 0,44; CaCI2, 0,25; MgCI2, 1,0; Tris HCI, 0,15 e butirato de sódio, 1,0, pH=7,4) e carregou-se com calceína-AM 2 pM em meio de Hanks, à temperatura ambiente durante 30 min. A fluorescência é medida aos comprimentos de onda de 485 nm de excitação e 530 nm de emissão num leitor de placas múltiplas. Para determinar a revelação mínima para a calceína- AM (calceínamin), tratou-se oito poços com etanol 30 min antes da adição de calceína-AM. A viabilidade em percentagem é depois calculada como [(calceínaamostra - calceínamin)/(calceínaControio - calceínamin)]x 100.
Resultados
[00084] O Quadro 1 mostra os efeitos de inibidores da COMT correntes, tolcapona e Entacapona, e de compostos da Fórmula Geral I na actividade da COMT hepática em ratinhos 3 h após a sua administração oral (3 mg/kg). Também é mostrada no quadro 1 a viabilidade celular após 24 h de exposição à tolcapona, Entacapona e a compostos de Fórmula Geral I (todos a 30 pM) em células Neuro 2A.
[00085] Quadro 1. Actividade da COMT hepática em ratinhos (% controlo) após administração (oral) de 3 mg/kg dos compostos listados e viabilidade das células Neuro 2A (% de células viáveis)
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
[00086] Nota: * representa o ponto de ligação do substituinte N- óxido de piridina à molécula
[00087] Constatou-se também que os compostos de Fórmula Geral I são inibidores potentes da COMT hepática em ratos, sendo o efeito inibidor máximo conseguido dentro de 1 h até 3 h após a sua administração oral (Quadro 2). O efeito inibidor máximo da Entacapona (Ent) e tolcapona (Tolc) foram observados dentro de 1 h após administração (Quadro 2). Nove horas após administração, a Entacapona está desprovida de efeitos inibidores da COMT e a tolcapona produz efeitos inibidores mínimos (~ 16% de inibição), ao passo que os compostos de Fórmula Geral I continuam a inibir a actividade da COMT em 22% até 90% dos níveis de controlo (Quadro 2).
[00088] Quadro 2. Actividade da COMT Hepática de Rato (% do controlo) após administração (oral) de 3 mg/kg dos compostos listados.
Figure img0019
[00089] O Quadro 3 mostra as percentagens de alteração nos níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) node ratazanas tratadas com L-DOPA com benserazida às 2 h após a administração de entacapona, tolcapona e compostos de Fórmula Geral I (3 mg/kg). A L-DOPA com a benserazida, foram administradas 1 h antes da colheita das amostras de plasma. Escolheu-se este ponto no tempo porque ele representava o tmax para a L-DOPA. Como se pode constatar, os compostos de Fórmula Geral I produziram aumentos significativos na L-DOPA do plasma acompanhados por uma diminuição acentuada na 3-O-metil-L-DOPA no plasma.
[00090] Quadro 3. Efeito dos compostos listados (3 mg/kg; administração oral) sobre as alterações (% do controlo) nos níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) no plasma de ratos tratados com L-DOPA mais benserazida.
Figure img0020
Conclusão
[00091] Os compostos de Fórmula Geral I são inibidores muito potentes da catecol-O-metiltransferase (COMT) com toxicidade significativamente reduzida. Os compostos de Fórmula Geral I têm propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico onde a inibição da O-metilação de catecolaminas podem ter um benefício terapêutico, tais como distúrbios do humor, doença de Parkinson e distúrbios parkinsonianos, síndrome das pernas irrequietas, distúrbios gastrointestinais, patologias com formação de edema e hipertensão. A possibilidade de utilizar um inibidor potente e de acção prolongada com um perfil de segurança melhorado abre novas perspectivas no tratamento da doença de Parkinson e de distúrbios parkinsonianos, distúrbios gastrointestinais, patologias com formação de edema e hipertensão melhorando a segurança dos inibidores nitrocatecólicos da COMT ao mesmo tempo que melhora ou mantém a duração e selectividade de inibição da COMT. Isto é particularmente importante quando se pensa no tratamento de doentes afectados pela doença de Parkinson que estão a tomar L-DOPA e um inibidor da AADC periférica pelo facto de este ser um tratamento a longo prazo.
[00092] A invenção aqui divulgada é ilustrada pelos exemplos de preparação seguintes, os quais não deverão ser interpretados como limiktando o âmbito da descrição. Pode tornar-se evidente aos especialistas na técnica percursos alternativos e estruturas análogas.
Exemplo 1
[00093] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-p irid i n-4-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno- 1,2-diol (composto 4, Quadro 1)
[00094] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilaxi-5-nitrobenzóico (0,5 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,246 g, 1,52 mmol) numa porção. Depois de agitar durante uma hora, adicionou-se N’-hidróxipiridina-4-carbóximidamida (0,208 g, 1,52 mmol) numa porção e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro. Agitou-se em seguida a mistura a 110 °C durante três horas e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura para gelo-água (100 mL) e extraiu-se com 20% de isopropanol/diclorometano. Lavou-se os extractos orgânicos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2SO4) em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um resíduo sólido que foi recristalizado de etanol. Obteve-se 4-[5-(3,4- bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como um sólido bege (0,395 g, 62%).
[00095] b) Arrefeceu-se uma solução, mantida sob agitação, do composto de piridina anterior (0,331 g, 0,689 mmol) em diclorometano (15 mL) num banho de gelo-água e adicionou-se ácido m- cloroperóxibenzóico (0,179 g, 1,03 mmol) em fracções. Agitou-se a mistura resultante no frio durante trinta minutos e depois à temperatura ambiente durante trinta minutos após o que se arrefeceu novamente num banho de gelo-água. Adicionou-se mais ácido m- cloroperóxibenzóico (0,17 g, 1,03 mmol) e deixou-se em seguida a mistura agitar à temperatura ambiente durante uma hora e meia. Adicionou-se água (20 mL) e separou-se a fase orgânica e lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se para deixar um óleo amarelo. A adição de éter dietílico provocou a formação de um precipitado que foi filtrado e recristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol. Obteve-se 1-óxido de 4-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como cristais brancos (0,239 g, 70%).
[00096] c) Arrefeceu-se até -78 °C com agitação sob árgon uma solução do éter dibenzílico (0,232 g, 0,468 mmol) anterior em diclorometano (5 mL) e tratou-se, gota a gota, com tribrometo de boro (0,586 g, 2,34 mmol). Deixou-se então a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desactivou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os voláteis e tratou-se o resíduo com etanol/tolueno e re-evaporou-se. Triturou-se o resíduo amarelo com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto ainda estava quente para dar o produto em epígrafe como um sólido amarelo (0,102 g, 69%) de p.f. 280-282 °C.
Exemplo 2
[00097] 3-N itro-5-[3-( 1 -óxi-p irid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno- 1,2-diol (composto 5, Quadro 1)
[00098] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (0,232 g, 1,022 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,174 g, 1,073 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante durante noventa minutos após o que se adicionou 1-óxido de N’-hidróxipiridina-3-carbóximidamida (0,156 g, 1,022 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante duas horas, depois a 75 °C dum dia para o outro. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura para água (100 mL) e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se em seguida ao ar e recristalizou-se de éter dietílico. Obteve-se 1-óxido de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como um sólido branco (0,162 g, 46%).
[00099] b) A uma solução, mantida sob agitação, do éter dimetílico anterior (0,153 g, 0,445 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro, gota a gota, (0,445 g, 1,779 mmol). Deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante noventa minutos antes de se verter cuidadosamente sobre água (100 mL). Depois de agitar durante vinte minutos, extraiu-se a mistura com acetato de etila. Lavou-se os extractos orgânicos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se 2- metóxi-3-nitro-5-[3-(1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol como um sólido amarelo (0,12 g, 82%).
[000100]c) Tratou-se uma suspensão, mantida sob agitação, do anterior éter metílico (0,108 g, 0,327 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) à temperatura ambiente sob árgon com cloreto de alumínio (0,087 g, 0,654 mmol) seguido de piridina (0,207 g, 2,62 mmol), gota a gota. Aqueceu-se então a mistura a refluxo durante sete horas, após o que se adicionou mais cloreto de alumínio (0,087 g, 0,654 mmol) e piridina (0,207 g, 2,62 mmol) e agitou-se a mistura a refluxo durante mais sete horas. Deixou-se depois arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se para ácido clorídrico 1 N (30 mL) frio. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se a 50 °C sob vácuo. Obteve-se o produto desejado como um sólido laranja, (0,075 g, 72%) de p.f. 278-280 °C.
Exemplo 3
[000101] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-p irid i n-2-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno- 1,2-diol (composto 6, Quadro 1)
[000102] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (1,0 g, 4,40 mmol) em dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,821 g, 5,06 mmol) numa porção. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar durante noventa minutos após o que se adicionou 1- óxido de N’-hidróxipiridina-2-carbóximidamida (0,775 g, 5,06 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro e verteu-se então para água (100 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e refez-se em seguida em diclorometano (30 mL). Lavou-se a camada orgânica com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido branco (1,37 g, 86%).
[000103] b) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (1,365 g, 3,77 mmol) em tetra-hidrofurano (14 mL) à temperatura ambiente sob árgon adicionou-se uma solução 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (3,8 mL, 3,8 mmol). Deixou-se a solução amarela transparente resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horas no decurso das quais se formou um novo precipitado. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com várias fracções de tetra-hidrofurano frio. Obteve-se 1-óxido de 2- [5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como um sólido branco (0,97 g, 75%).
[000104] c) A uma suspensão, mantida sob agitação, do éter dimetílico obtido acima (0,961 g, 2,79 mmol) em diclorometano (15 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (3,5 g, 13,97 mmol), gota a gota. Deixou-se então a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horas antes de se arrefecer num banho de gelo/água. Desactivou-se cuidadosamente a mistura através da adição de metanol. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se filtrar o precipitado e lavar com metanol. Triturou-se o sólido com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente. Depois de secar, obteve-se o composto desejado como um sólido laranja (0,712 g, 81%) de p.f. 168 °C.
Exemplo 4
[000105] 5-(5-Meti l-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-nitro-benzeno-1,2-diol (composto 2, Quadro 1)
[000106] a) A uma solução, mantida sob agitação, de 3,4-bis- benzilaxi-N’-hidróxi-5-nitro-benzamidina (1,0 g, 2,54 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,494 g, 3,048 mmol) numa porção e agitou- se a mistura à temperatura ambiente durante noventa minutos. Logo a seguir, adicionou-se ácido acético (0,184 g, 3,067 mmol), gota a gota, e deixou-se a mistura agitar durante duas horas à temperatura ambiente, depois a 155 °C durante três horas. Deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se para gelo-água (100 mL). Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e eliminou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se ao ar. Dissolveu-se então o sólido em diclorometano (20 mL) e adicionou-se uma ponta de espátula de carvão activado. Depois de agitar durante vinte minutos, filtrou-se a suspensão através de celite e evaporou-se o filtrado para deixar um óleo amarelo que solidificou em repouso. Após recristalização de diclorometano/éter de petróleo, obteve-se 3-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitrofenil)-5-metil- [1,2,4]oxadiazole como um sólido amarelo pálido (0,537 g, 51%).
[000107] b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,128 g, 0,307 mmol) em diclorometano (15 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,318 g, 1,269 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C. Desactivou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol e depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou- se os solventes. Triturou-se o resíduo amarelo com éter dietílico, filtrou-se e secou-se. Obteve-se o composto desejado como um sólido amarelo (0,070 g, 96%) de p.f. 169,8-172 °C.
Exemplo 5
[000108] 5-(5-Meti l-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-nitro-benzeno-1,2-diol (composto 3, Quadro 1)
[000109] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (0,438 g, 1,93 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,343 g, 2,12 mmol) numa porção e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora, depois a 70 °C durante duas horas, após o que se adicionou hidrazida acética (0,157 g, 2,12 mmol). Agitou-se a resultante à temperatura ambiente durante trinta minutos, depois a 70 °C durante duas horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura para gelo-água (100 mL) e filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. Obteve-se N’-acetil-hidrazida do ácido 3,4-dimetóxi-5-nitro-benzóico como um sólido branco (0,296 g, 54%).
[000110] b) Agitou-se uma suspensão do sólido obtido acima (0,288 g, 1,017 mmol) em oxicloreto de fósforo (7 mL) a 120 °C durante duas horas, deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu- se então a solução para gelo-água (200 mL), levando à formação de um precipitado branco. Extraiu-se com diclorometano e lavou-se os extractos orgânicos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido branco. A recristalização de diclorometano/éter de petróleo deu 2-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazole como cristais brancos (0,151 g, 56%).
[000111] c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,145 g, 0,547 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,685 g, 2,74 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro, depois arrefeceu-se novamente até - 78 °C. Desactivou-se a reacção através da adição de metanol e depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os voláteis. Adicionou-se tolueno (20 mL) ao resíduo e re-evaporou-se. Triturou-se o resíduo com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente para dar o produto desejado como um sólido laranja (0,107 g, 82%) de p.f. 245-246 °C.
Exemplo 6
[000112] 5-[3-(3,5-Dicloro-1 -óxi-pirid i n-4-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol (composto 7, Quadro 1)
[000113] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilaxi-5-nitrobenzóico (0,50 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,246 g, 1,52 mmol) numa porção e agitou-se a mistura durante noventa minutos após o que se adicionou 3,5-dicloro-N’-hidróxi-1- óxiisonicotinamidina (0,337 g, 1,52 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro e verteu- se em seguida para gelo-água (100 mL). Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em 30% de isopropanol/diclorometano. Eliminou-se em seguida o diclorometano por destilação e a suspensão de isopropanol resultante foi mantida a 0 °C durante uma hora. Filtrou-se em seguida o sólido lavou-se com isopropanol frio e secou-se para deixar um sólido branco (0,756 g, 98%).
[000114] b) Dissolveu-se uma fracção deste sólido (0,664 g, 1,14 mmol) e 1,1-carbonildiimidazole (0,185 g, 1,14 mmol) em dimetilformamida (10 mL), agitou-se a 100 °C durante nove horas e depois à temperatura ambiente dum dia para o outro. Verteu-se a mistura resultante para gelo-água (100 mL) e acidificou-se em seguida até pH 1-2 pela adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 N. Filtrou-se o precipitado amarelo que se formou, lavou-se com água e dissolveu-se em 10% de isopropanol/diclorometano (50 mL). Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel utilizando uma mistura solvente de acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Combinou-se as fracções homogéneas e evaporou-se, e recristalizou-se o resíduo de diclorometano/isopropanol para dar 2-benzilaxi-4-[3-(3,5-dicloro-1 -óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-6-nitro-fenol como um sólido amarelo (0,263 g, 49%).
[000115] c) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,24 g, 0,505 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,371 g, 1,5 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C e desactivou-se através da adição de metanol. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante uma hora, eliminou-se os solventes por evaporação. Recristalizou-se a espuma amarela resultante de diclorometano/isopropanol para dar o produto desejado como um sólido amarelo (0,153 g, 79%) de p.f. 252-253 °C.
Exemplo 7
[000116] 5-[3-(2-Cloro-1 -óxi-p irid i n-4-i l)-[ 1,2,4]oxad iazol-5-i l]-3-n itro- benzeno-1,2-diol (composto 8, Quadro 1)
[000117] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilaxi-5-nitrobenzóico (0,50 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,246 g, 1,52 mmol) numa porção e agitou-se a mistura durante uma hora, após o que se adicionou 2_cloro-N’-hidróxi-1-óxi-isonicotinamidina (0,284 g, 1,52 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante trinta minutos, depois a 140 °C durante quatro horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu- se a mistura para água (100 mL) e acidificou-se até pH 1-2 através da adição gota a gota de ácido clorídrico 2 N. Extraiu-se a mistura com acetato de etila e lavou-se os extractos orgânicos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja que foi recristalizado de diclorometano/isopropanol para dar 1-óxido de 4-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5- nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-cloro-piridina como cristais laranja pálido (0,265 g, 38%).
[000118] b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,25 g, 0,471 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,59 g, 2,36 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C. Desactivou-se a reacção através da adição de metanol, e depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, eliminou-se os solventes por evaporação. Adicionou-se etanol (5 mL) e tolueno (20 mL) ao resíduo e re-evaporou-se. Triturou-se o resíduo com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente para dar o produto desejado como cristais amarelos (0,12 g, 72%) que se foram decompostos acima de 300 °C.
Exemplo 8
[000119] 1 -Óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-2-nitrofeniI)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina
[000120] a) A uma suspensão, mantida sob agitação, de ácido 3-hidróxi-4-metóxi-2-nitrobenzóico (0,900 g, 4,22 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (10,35 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (1,540 g, 9,506 mmol) em 7,65 mL de N,N- dimetilacetamida gota a gota. Depois de agitar durante três horas, adicionou-se (Z)-2,5-dicloro-N’-hidróxi-4,6-dimetilnicotinimidamida (1,19 g, 5,107 mmol) em 2,7 mL de /V,/V-dimetilacetamida numa porção. Agitou-se a mistura resultante durante uma hora e quarenta e cinco minutos depois aqueceu-se a 135 °C durante uma hora. Verteu- se a mistura reaccional para mistura de gelo/HCI 2N. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para dar um sólido amarelo. A recristalização de diclorometano/isopropanol deu 3- (3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metóxi-2- nitrofenol como um sólido amarelo (0,317 g, 18%).
[000121] b) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,315 g, 0,766 mmol) em diclorometano (4,3 mL) à temperatura ambiente adicionou-se complexo de adição de ureia peróxido de hidrogênio (0,231 g, 2,451 mmol). Arrefeceu-se a suspensão resultante até 0 °C e adicionou-se anidrido trifluoroacético (0,483 g, 2,30 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a mistura à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas, depois adicionou- se água e agitou-se durante uma hora. Filtrou-se o precipitado, lavou- se com água e secou-se. Cromatografou-se o produto em bruto numa mistura de diclorometano/metanol (99:1). A evaporação de fracções puras deu 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3-hidróxi-4-metóxi-2-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina como cristais amarelos (0,195 g, 59%).
[000122] c) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,143 g, 0,335 mmol) em /V-Metilpirrolidona (2,5 mL) a 0 °C sob árgon adicionou-se cloreto de alumínio (0,056 g, 0,42 mmol) numa porção seguido da adição de piridina (0,106 g, 1,34 mmol). Aqueceu-se a solução resultante a 60 °C durante vinte e cinco minutos, depois arrefeceu-se novamente até à temperatura ambiente e verteu-se para uma mistura de gelo/HCI 2 N. Depois de agitar à temperatura ambiente durante quarenta e cinco minutos, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Recristalizou-se o produto em bruto de uma mistura de diclorometano/isopropanol. Depois de secar, obteve-se o composto desejado como cristais amarelos (0,101 g, 73%) de p.f. 230 °C (dec.)
Exemplo 9-17
[000123] Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos conhecidos dos especialistas na matéria e utilizando as N-hidróxi-1-óxi-isonicotinamidinas apropriadas preparou-se os compostos seguintes:
[000124] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-2-fen i I-pi rid i n-4-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, de p.f. 264-264,8 °C (composto 9, Quadro 1)
[000125] 5-[3-(2-Furan-3-il-1-óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 304-305 °C (composto 10, Quadro 1)
[000126] 5-[3-(2-Morfol in-4-il-1 -óxi-pirid i na-4-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- 3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 277-280 °C (composto 11, Quadro 1)
[000127] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-2-tiomorfo I i n-4-i l-pi rid i n-4-i I )- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 260-262 °C (composto 12, Quadro 1)
[000128] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-2-fen i Isulfan i l-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 299-301 °C (composto 13, Quadro 1)
[000129] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-2-fenóxi-pi rid i n-4-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, de p.f. 245-246 °C (composto 14, Quadro 1)
[000130] 5-[3-(2,6-Dimetil-1 -óxi-pirid i na-4-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol de p.f. 280-282 °C (composto 15, Quadro 1)
[000131] 5-[3-(2-Metanossulfonil-1-óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol de p.f. 282-285 °C (composto 16, Quadro 1)
[000132] 5-[3-(2-Meti Isu Ifanil-1 -óxi-pirid i na-4-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- 3-nitro-benzeno-1,2-diol de p.f. 239-240 °C (composto 17, Quadro 1)
Exemplo 18
[000133] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-4-trif I uorometi l-pi rid i n-3-i I )- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (composto 18, Quadro 1)
[000134] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilaxi-5-nitrobenzóico (0,291 g, 0,769 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,131 g, 0,808 mmol) numa porção. Depois de agitar durante noventa minutos, adicionou-se N’-hidróxi-1-óxi-4- trifluorometil-nicotinamidina (0,17 g, 0,769 mmol) numa porção. Agitou- se a mistura resultante durante duas horas e verteu-se em seguida para gelo-água (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se ao ar para dar um sólido branco (0,192 g, 43%).
[000135] b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,192 g, 0,33 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se uma solução 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (1,2 mL, 1,2 mmol) gota a gota. Depois de agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro, verteu-se a mistura para água (100 mL) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se os extractos orgânicos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel utilizando uma mistura solvente de diclorometano/metanol (99:1) como eluente. Combinou-se as fracções homogéneas e evaporou-se, e recristalizou- se então o resíduo de diclorometano/isopropanol. Obteve-se 1-óxido de 3-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- trifluorometil-piridina como um sólido branco (0,092 g, 49%).
[000136] c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,09 g, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,16 g, 0,64 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C e desactivou-se cuidadosamente através da adição de água. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se a 50 °C sob vácuo para proporcionar o composto desejado como cristais amarelos (0,048 g, 79%) de p.f. 239-240 °C.
Exemplo 19-35
[000137] Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos relacionados conhecidos dos especialistas na técnica e utilizando as N’-hidróxi-1-óxi-isonicotinamidinas apropriadas, preparou- se os compostos seguintes:
[000138] 5-[3-(5-Bromo-1 -óxi-pirid i n-3-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 258-260 °C (composto 19, Quadro 1)
[000139] 5-[3-(6-Meti I-1 -óxi-p irid i n-3-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 325-326 °C (composto 20, Quadro 1)
[000140] 5-[3-(4-Meti I-1 -óxi-p irid i n-3-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 297 °C (composto 21, Quadro 1)
[000141] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-5-fen i I-pi rid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, de p.f. 288-289 °C (composto 22, Quadro 1)
[000142] 5-[3-(6-Cloro-1 -óxi-p irid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 268-270 °C (composto 23, Quadro 1)
[000143] 5-[3-(2-Cloro-1 -óxi-p irid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 265-267 °C (composto 24, Quadro 1)
[000144] 5-[3-(2-Cloro-6-metil-1 -óxi-pi rid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- 3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 218-220 °C (composto 25, Quadro 1)
[000145] 5-[3-(2-Morf ol i n-4-i I-1 -óxi-p irid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 175-177 °C (composto 26, Quadro 1)
[000146] 5-[3-(6-Meti Isu Ifan i I-1 -óxi-p irid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 264-266 °C (composto 27, Quadro 1)
[000147] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 269,5-271,3 °C (composto 28, Quadro 1)
[000148] 5-[3-(2-Meti I-1 -óxi-6-trif I uorometi l-pi rid i n-3-i I)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 240-242 °C (composto 29, Quadro 1)
[000149] 5-[3-(6-Meti I-1 -óxi-4-trif I uorometi l-pi rid i n-3-i I)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 250-252,5 °C (composto 30, Quadro 1)
[000150] 5-[3-(2,6-Dimetil-1 -óxi-4-trifl uorometi l-pi rid in-3-i I)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 252-253 °C (composto 31, Quadro 1)
[000151] 5-[3-(2-Meti I-1 -óxi-6-feni l-4-trif I uorometi l-pirid i n-3-i I)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 256-256,5 °C (composto 32, Quadro 1)
[000152] 5-[3-(6-Meti I-1 -óxi-2-feni l-4-trif I uorometi l-pirid i n-3-i I)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 237-239 °C (composto 33, Quadro 1)
[000153] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-q u i nol i n-4-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, de p.f. 306-307 °C (composto 34, Quadro 1)
[000154] 3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-q u i nol i n-3-i I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, de p.f. 276-277 °C (composto 35, Quadro 1)
[000155] 3-N itro-5-[3-( 1 -óxi-2-trif I uorometi l-pi rid i n-3-i I)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 253-254 °C (composto 42, Quadro 1)
Exemplo 36
[000156] 5-[3-(2-Bromo-6-metil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- 3-nitro-benzeno-1,2-diol (composto 36, Quadro 1)
[000157] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilaxi-5-nitrobenzóico (1,355 g, 3,576 mmol) em dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1- carbonildiimidazole (0,667 g, 4,113 mmol) numa porção. Depois de agitar durante noventa minutos, adicionou-se 2-bromo-N’-hidróxi-6- metilnicotinamidina (0,946 g, 4,113 mmol) e agitou-se a mistura dum dia para o outro e verteu-se então para água (100 mL). Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em diclorometano (50 mL). Lavou-se a camada orgânica com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se para deixar uma espuma branca (1,91 g, 90%).
[000158] b) A uma solução do sólido obtido acima (1,91 g, 3,23 mmol) em dimetilformamida (30 mL) adicionou-se 1,1- carbonildiimidazole (0,576 g, 3,55 mmol) e agitou-se a mistura resultante a 120 °C durante três horas, deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se para gelo-água (150 mL) e acidificou-se até pH 1-2 através da adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 N. Extraiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se os extractos orgânicos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja. A recristalização de diclorometano/etanol deu 3-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-6- metil-piridina como um sólido laranja (0,702 g, 38%).
[000159] c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,609 g, 1,063 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente adicionou-se complexo de adição de ureia peróxido de hidrogênio (0,525 g, 5,579 mmol). Arrefeceu-se a suspensão resultante até 0 °C e adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluoroacético (1,12 g, 5,314 mmol). Deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante cinco horas, depois filtrou-se o material insolúvel e lavou-se com um volume pequeno de diclorometano. Agitou-se o filtrado combinado com uma solução aquosa a 10% de metabissulfito de sódio (10 mL) durante quinze minutos para destruir o excesso de peróxidos, e separou-se então as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, novamente água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido branco. A recristalização duas vezes de diclorometano/etanol deu 1-óxido de 3-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro- feni l)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-6-metil-piridina como cristais brancos (0,344 g, 55%).
[000160] d) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,337 g, 0,572 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78 °C sob árgon, adicionou-se tribrometo de boro (0,717 g, 2,86 mmol) gota a gota. Agitou-se a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C e desactivou-se através da adição de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os solventes. Adicionou-se etanol (5 mL) e tolueno (20 mL) ao resíduo e re-evaporou- se. Agitou-se o resíduo em etanol em ebulição e filtrou-se enquanto ainda estava quente. Depois de secar, obteve-se o composto desejado como cristais laranjas (0,187 g, 80%) de p.f. 246-247 °C.
Exemplo 37-41
[000161] Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos relacionados conhecidos dos especialistas na técnica e utilizando as N’-hidróxi-nicotinamidinas apropriadas preparou-se os compostos seguintes:
[000162] 5-[3-(2-Cloro-4,6-dimetil-1 -óxi-pirid i n-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5- il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 234-235 °C (composto 37, Quadro 1)
[000163] 5-[3-(2-Bromo-4,6-dimetil-1 -óxi-pirid in-3-i l)-[ 1,2,4]oxadiazol-5- il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 205-207 °C (composto 38, Quadro 1)
[000164] 3-Nitro-5-[3-(1 ’-óxi-p irid i n-3-i I meti I)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzenodiol, de p.f. 232 °C (composto 39, Quadro 1)
[000165] 3-Nitro-5-[3-(1 ’-óxi-6-trif I uorometil-pi ridina-3-i I metil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 195,2 °C (composto 43, Quadro 1)
[000166] 3-Nitro-5-[3-(1 ’-óxi-5-trif I uorometil-pi rid i n-2-i laximeti I )- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 222 °C (composto 44, Quadro 1)
Exemplo 42
[000167] 5-[3-(2-Bromo-4,5,6-trimetil-1 -óxi-pi rid i n-3-i I )- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol (composto 40, Quadro 1)
[000168] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4- dibenzilaxi-5-nitrobenzóico (0,945 g, 2,49 mmol) em dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,465 g, 2,87 mmol) numa porção e agitou-se a mistura resultante durante duas horas, após o que se adicionou 2-bromo-N’-hidróxi-4,5,6- trimetil-nicotinamidina (0,74 g, 2,87 mmol) numa porção. Deixou-se agitar a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro e verteu-se em seguida para água (150 mL). Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com água. Dissolveu-se então o sólido em diclorometano (50 mL) e lavou-se a fase orgânica com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado (1,40 g, 91%).
[000169] b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (1,39 g, 2,245 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) à temperatura ambiente sob árgon adicionou-se uma solução 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (2,47 mL, 2,47 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro, a mistura reaccional quase preta foi vertida para água (150 mL) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se os extractos orgânicos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um óleo castanho. A adição de diclorometano (4 mL) e éter dietílico (4 mL) provocou a formação de um precipitado que foi filtrado e recristalizado de isopropanol. Obteve-se 3-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-4,5,6-trimetil-piridina como um sólido bege (0,879 g, 65%).
[000170] c) A uma solução, mantida sob agitação, da piridina obtida acima (0,621 g, 1,033 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogênio (1,018 g, 10,82 mmol) numa porção. Arrefeceu-se a suspensão resultante num banho de gelo-água e adicionou-se anidrido trifluoroacético (2,23 g, 10,62 mmol) gota a gota. Agitou-se a suspensão resultante no frio durante quinze minutos e deixou-se depois agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro. Filtrou-se em seguida o material insolúvel e lavou-se com um pequeno volume de diclorometano. Agitou-se o filtrado combinado com uma solução aquosa a 10% de metabissulfito de sódio durante quinze minutos e separou-se em seguida as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, novamente água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja-pálido espumoso. Cromatografou-se este sólido sobre sílica gel utilizando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila (1:1) como eluente. Combinou-se as fracções contendo o produto homogéneo e evaporou- se. Obteve-se 1-óxido de 3-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-4,5,6-trimetil-piridina como um sólido amarelo-pálido espumoso (0,342 g, 54%).
[000171] d) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,325 g, 0,527 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78 °C sob árgon, adicionou-se tribrometo de boro (0,66 g, 2,633 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até - 78 °C e desactivou-se cuidadosamente pela adição, gota a gota, de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, eliminou-se os solventes por evaporação. Adicionou-se tolueno (20 mL) e etanol (5 mL) ao resíduo e re- evaporou-se. Triturou-se o sólido amarelo resultante com etanol em ebulição (15 mL) e filtrou-se enquanto quente. Obteve-se o produto desejado como um sólido amarelo (0,172 g, 75%) de p.f. 242-243 °C.
Exemplo 43-46
[000172] Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos relacionados conhecidos dos especialistas na técnica e utilizando a N’-hidróxi-nicotinamidina apropriada preparou-se os compostos seguintes:
[000173] 5-[3-(2-Cloro-4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[ 1,2,4]oxadiazol- 5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 246-247,3 °C (composto 41, Quadro 1)
[000174] 5-[3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 237-240 °C (composto 45, Quadro 1)
[000175] 3-Nitro-5-[3-(4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-benzeno-1,2-diol, p.f. 255-256 °C (composto 46, Quadro 1)
[000176] 5-[3-(2-Bromo-5-cloro-4,6-dimetil-1 -óxi-pi rid i n-3-i I)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 227-228 °C (composto 47, Quadro 1)
Exemplo 47
[000177] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 2H-pirazol-1,5-diila como unidade central, preparou-se 3-nitro-5-[2-(1 -óxi-2-trifluormetil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3- il]-benzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000178] a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-(3,4- dimetóxi-5-nitro-fenil)-3-dimetilamino-prop-2-en-1-ona (0,5 g, 1,79 mmol) e (2-trifluorometil-piridin-3-il)-hidrazina (0,33 g, 1,87 mmol) em etanol (10 mL) adicionou-se 10 gotas de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura a refluxo durante duas horas. Deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com etanol e secou-se para dar 3-[5- (3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol-1 -il]-2-trifluorometil-piridina, 0,58 g (82%).
[000179] b) A uma solução de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol- 1-il]-2-trifluorometil-piridina (0,50 g, 1,27 mmol) em diclorometano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água adicionou-se complexo de ureia-peróxido de hidrogênio (0,26 g, 2,76 mmol) numa porção seguido de anidrido trifluoroacético (0,53 g, 2,52 mmol), gota a gota. Deixou-se a mistura resultante agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro e filtrou-se em seguida o material insolúvel. Lavou-se o filtrado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado. A recristalização de etanol proporcionou 1-óxido de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol-1 -il]-2- trifluorometil-piridina, 0,34 g (65%).
[000180] c) Agitou-se uma suspensão de 1-óxido de 3-[5-(3,4- dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol-1 -il]-2-trifluorometil-piridina (0,3 g, 0,73 mmol) em ácido bromídrico aquoso a 48% (10 mL) a 140 °C durante uma hora e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se então a mistura para gelo-água (100 mL) e filtrou-se o precipitado amarelo resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 3-nitro-5-[2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]- benzeno-1,2-diol, 0,16 g (57%).
Exemplo 48
[000181] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila como unidade central, preparou-se 3-nitro-5-[5-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000182] a) Aqueceu-se uma mistura de ácido 3,4-dimetóxi-5- nitrobenzóico (0,53 g, 2,34 mmol) e 1,1-carbonildiimidazole (0,42 g, 2,59 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a refluxo durante três horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se hidrazida de ácido 2-trifluorometil-nicotínico (0,53 g, 2,57 mmol) numa porção e agitou-se a mistura amarelada a refluxo dum dia para o outro e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura para água fria (100 mL) e filtrou-se o precipitado copioso, lavou-se com água e secou-se para dar N’-(3,4-dimetóxi-5-nitro- benzoil)-hidrazida do ácido 2-trifluorometil-nicotínico, 0,71 g (73%).
[000183] b) Agitou-se a 130 °C durante três horas uma suspensão de N’-(3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoil)-hidrazida do ácido 2-trifluorometil- nicotínico (0,60 g, 1,44 mmol) em oxicloreto de fósforo (10 mL), que se transformou uma solução amarela-pálida. Deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se então para gelo-água (200 mL). Filtrou-se o precipitado branco, lavou-se com água e secou- se para dar 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2- trifluorometil-piridina, 0,48 g (84%).
[000184] c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[5-(3,4- dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil-piridina (0,45 g, 1,13 mmol) em diclorometano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogênio (0,23 g, 2,45 mmol) numa porção, seguido de anidrido trifluoroacético (0,47 g, 2,24 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro e filtrou-se em seguida o material insolúvel. Lavou-se o filtrado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado. A recristalização de etanol proporcionou 1-óxido de 3- [5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil- piridina, 0,39 g (83%).
[000185] d) Aqueceu-se a 140 °C dum dia para o outro uma suspensão de 1-óxido de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil-piridina (0,30 g, 0,73 mmol) numa mistura de ácido bromídrico a 48% (5 mL) e 30% de brometo de hidrogênio em ácido acético (5 mL) e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura sob pressão reduzida, adicionou-se tolueno (10 mL) ao resíduo e re-evaporou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o sólido resultante de isopropanol para dar 3-nitro-5-[5-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,19 g, (68%).
Exemplo 49
[000186] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade pirimidin-2,4-diila como unidade central, preparou-se 3-nitro-5-[2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridina-3-il)-pirimidin-4- il]-benzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000187] a) Aqueceu-se até 80 °C num tubo selado durante uma hora uma suspensão, mantida sob agitação, de 1-(3,4-dimetóxi-5-nitro- fenil)-3-dimetilamino-prop-2-en-1-ona (0,28 g, 1,0 mmol), 1-óxi-2- trifluorometil-nicotinamidina (0,31 g, 1,5 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,17 g, 1,5 mmol) em etanol absoluto (5 mL) e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura para água fria (100 mL) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 4-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-2-(1-óxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-pirimidina, 0,31 g (73%).
[000188] b) Agitou-se a 140 °C durante quatro horas uma suspensão de 4-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- pirimidina (0,25 g, 0,59 mmol) em ácido bromídrico a 48% (5 mL) e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura para gelo-água (100 mL) e filtrou-se o filtrado resultante, lavou- se com água e secou-se para dar 3-nitro-5-[2-(1-óxi-2-trifluorometil- piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-benzeno-1,2-diol, 0,21 g (90%).
Exemplo 50
[000189] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade benzeno-1,3-diila como unidade central, preparou-se 5-nitro-3’-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-3,4-diol pelo procedimento seguinte:
[000190] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 4-benzilaxi-3-metóxifenilborónico (1,0 g, 3,87 mmol) e 1-óxido de 2-(3- bromo-fenil)-6-trifluorometil-piridina (1,12 g, 3,52 mmol) em tolueno (10 mL) e etanol (1 mL) à temperatura ambiente sob árgon adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio 2 N (5,41 mL, 10,82 mmol) seguida de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,22 g, 0,19 mmol). Agitou- se a mistura resultante a 90 °C durante duas horas e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Separou-se as fases e extraiu- se a fase aquosa com tolueno (5 mL). Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi cromatografado sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila, 9:1) para dar 1-óxido de 2-(4’-benzilaxi-3’-metóxibifenil-3-il)-6-trifluorometil- piridina como um óleo transparente, 1,11 g (70%).
[000191] b) A uma solução de 1-óxido de 2-(4’-benzilaxi-3’- metóxibifenil-3-il)-6-trifluorometil-piridina (1,10 g, 2,44 mmol) em diclorometano (20 mL) arrefecido num banho de gelo-água adicionou- se uma solução a 30% de brometo de hidrogênio em ácido acético (4 mL, 20 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a solução resultante à temperatura ambiente durante seis horas, verteu-se em seguida para gelo-água (100 mL). Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (10 mL). Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi cromatografado sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila, 4:1) para dar 3-metóxi-3’-(1-óxi-6- trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4-ol como um óleo transparente, 0,57 g (65%).
[000192] c) A uma solução de 3-metóxi-3’-(1-óxi-6-trifluorometil- piridin-2-il)-bifenil-4-ol (0,50 g, 1,38 mmol) em ácido acético (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,12 mL, 1,52 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante durante trinta minutos, verteu-se em seguida para gelo-água (100 mL) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Após cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila, 2:1), obteve-se 5-metóxi-3-nitro-3’-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4- ol como um sólido amarelo, 0,34 g (60%).
[000193] d) A uma solução, mantida sob agitação, de 5-metóxi-3- nitro-3’-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4-ol (0,30 g, 0,738 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) arrefecida num banho de gelo- água adicionou-se cloreto de alumínio (0,123 g, 0,922 mmol) numa porção seguido de piridina (0,233 g, 2,95 mmol), gota a gota. Agitou-se a 80 °C durante duas horas a suspensão vermelha resultante, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar 5-nitro-3’-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-2- il)-bifenil-3,4-diol, 0,17 g, (59%).
Exemplo 51
[000194] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade carbonila como unidade central, preparou-se (3,4-di-hidróxi-5-nitro-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona pelo procedimento seguinte:
[000195] a) A uma solução de 4-benzilaxi-3-metóxi-bromobenzeno (2,0 g, 6,82 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se solução de butil-lítio 2 N em hexanos (3,75 mL, 7,5 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante durante uma hora, após o que se adicionou gota a gota uma solução de N-metóxi-N-metil- 2-trifluorometil-nicotinamida (1,76 g, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL). Deixou-se depois a mistura atingir a temperatura ambiente ao longo de duas horas, verteu-se em seguida para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (150 mL). Extraiu-se a mistura com éter dietílico e lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi cromatografado sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila, 2: 1) para dar (4-benzilaxi-3-metóxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)- metanona, 1,72 g (65%).
[000196] b) A uma solução, mantida sob agitação, de (4-benzilaxi-3- metóxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (1,60 g, 4,13 mmol) em diclorometano (20 mL) arrefecido num banho de gelo-água adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogênio (0,85 g, 9,08 mmol) numa porção seguido de anidrido trifluoroacético (1,73 g, 8,26 mmol), gota a gota. Deixou-se em seguida a mistura resultante agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro, após o que se filtrou o material insolúvel e lavou com diclorometano (5 mL). Lavou-se o filtrado combinado com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um sólido laranja que foi recristalizado de etanol para dar (4-benzilaxi-3-metóxi-fenil)-(1-óxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 1,01 g (60%).
[000197] c) A uma solução, mantida sob agitação, de (4-benzilaxi-3- metóxi-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,95 g, 2,36 mmol) em diclorometano, arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se, gota a gota, uma solução a 30% de brometo de hidrogênio em ácido acético (3,54 mL, 17,7 mmol). Deixou-se agitar a solução resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro, verteu-se em seguida para gelo-água (100 mL). Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (10 mL). Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi cromatografado sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila, 1:1) para dar (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-(1 -óxi-2-trif I uorometi l-pi rid i n-3-i I)- metanona como um sólido incolor, 0,59 g (80%).
[000198] d) A uma solução de (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-(1-óxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,50 g, 1,59 mmol) em ácido acético (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,14 mL, 1,75 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante durante trinta minutos, verteu-se então para gelo-água (100 mL) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou- se. A recristalização de etanol proporcionou (4-hidróxi-3-metóxi-5-nitro- fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona como um sólido amarelo, 0,33 g (58%).
[000199] e) A uma solução, mantida sob agitação, de (4-hidróxi-3- metóxi-5-nitro-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,30 g, 0,84 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se cloreto de alumínio (0,14 g, 1,05 mmol) numa porção seguido de piridina (0,26 g, 3,35 mmol), gota a gota. Agitou-se a 80 °C durante duas horas a suspensão vermelha resultante, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar (3,4-di-hidróxi-5-nitro-fenil)-(1-óxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 0,19 g, (66%).
Exemplo 52
[000200] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade (Z)-1-cianoeten-1,2-diila como unidade central, preparou-se 3-(3,4-di-hidróxi-5-nitro-fenil)-2-(1 -óxi-6- trifluorometil-piridin-3-il)-acrilanitrila pelo procedimento seguinte:
[000201] a) Agitou-se a refluxo durante quarenta e oito horas uma suspensão de vanilina (1,0 g, 6,57 mmol), (1 -óxi-6-trifluorometil-piridin- 3-il)-acetonitrila (1,33 g, 6,57 mmol) e piperidina (0,71 mL, 7,23 mmol) em etanol absoluto (10 mL) e deixou-se depois arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de isopropanol proporcionou 3- (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilanitrila como cristais brancos, 0,95 g (43%).
[000202] b) A uma solução de 3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(1-óxi-6- trifluorometil-piridin-3-il)-acrilanitrila (0,90 g, 2,68 mmol) em ácido acético (20 mL), adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,23 mL, 2,95 mmol), gota a gota. Deixou-se a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, verteu-se então para gelo-água (100 mL). Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de isopropanol proporcionou 3-(4- hidróxi-3-metóxi-5-nitro-fenil)-2-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)- acrilanitrila como um sólido amarelo, 0,63 g, (62%).
[000203] c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3-(4-hidróxi-3- metóxi-5-nitro-fenil)-2-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilanitrila (0,55 g, 1,44 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água adicionou-se cloreto de alumínio (0,24 g, 1,80 mmol) numa porção seguido de piridina (0,46 g, 5,77 mmol) gota a gota. Agitou-se a 80 °C durante duas horas a suspensão vermelha resultante, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu- se para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar 3-(3,4-di-hidróxi-5- nitro-fenil)-2-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilanitrila, 0,32 g (60%).
Exemplo 53
[000204] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1 H-imidazol-1,5-diila como unidade central, preparou-se 1-óxido de 2-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 - il)-5-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
[000205] a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-óxido de 2-amino-5-(trifluorometil)piridina (0,445 g, 2,5 mmol) numa mistura de etanol (12,5 mL) e ácido acético (0,25 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzaldeído (0,53 g, 2,5 mmol). Aqueceu-se a reacção à temperatura de refluxo durante duas horas e evaporou-se então o etanol. Dissolveu-se o resíduo oleoso numa mistura de metanol (17 mL) e 1,2-dimetóxietano (7,5 mL), após o que se adicionou 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (TOSMIC) (0,73 g, 3,75 mmol) e carbonato de potássio (0,69 g, 5 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de refluxo durante 3 horas. Evaporou-se a reacção até à secura e refez-se em seguida em diclorometano (50 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (50 mL) e secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixar um óleo castanho. A cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo-acetato de etila 9:1) deu 1-óxido de 2- (5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridina, 0,56 g (55%).
[000206] b) Aqueceu-se 1-óxido de 2-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)- 1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina (0,41 g, 1 mmol) a 140 °C em brometo de hidrogênio aquoso a 48% (6 mL) durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a solução homogénea escura até à temperatura ambiente e eliminou-se os voláteis por evaporação para deixar um sólido cristalino castanho pálido que se secou sobre P2O5 sob vácuo. A trituração do sólido resultante com éter dietílico deu 1-óxido de 2-(5- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridina como um sólido cristalino amarelo, 0,27 g (71%).
Exemplo 54
[000207] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade isoxazo-3,5-diila como unidade central, preparou-se 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
[000208] a) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 1-óxido de (E)-3-(3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofeniI)acrilail)-2-(trifluorometiI)piridina (1,19 g, 3 mmol) em etanol (15 mL) adicionou-se solução aquosa de hidróxilamina a 50% (0,74 mL, 4,5 mmol) e aqueceu-se a mistura até 80 °C. Depois de agitar durante 1 hora, começou a separar-se um precipitado fino da mistura reaccional. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com etanol e secou-se sob vácuo para dar 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5- nitrofenil)-5-hidróxi-4,5-di-hidroisoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 0,94 g (73%).
[000209] b) Aqueceu-se 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-5- hidróxi-4,5-di-hidroisoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina (2,14 g, 5 mmol) em 20 mL de acetato de etila até 70 °C. À suspensão resultante adicionou-se ácido trifluoroacético (0,74 g, 6,5 mmol), gota a gota. Após 10 minutos, evaporou-se a reacção até à secura e recristalizou- se o resíduo de isopropanol para dar 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1,27 g (62%).
[000210] c) Refez-se 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,81 g, 2 mmol) em diclorometano (15 mL) e arrefeceu-se a suspensão amarelada até -78 °C sob árgon, após o que se adicionou tribrometo de boro (4,5 g, 18 mmol), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura reaccional avermelhada até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas, verteu-se em seguida cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e deixou-se agitar durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A trituração com etanol em ebulição deu 1-óxido de 3-(3-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,49 g (64%).
Exemplo 55
[000211] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade furan-2,4-diila como unidade central, preparou-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-3- (etóxicarbonil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
[000212] a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-óxido de 3- (3-etóxi-3-oxopropanoil)-2-(trifluorometil)piridina (1,39 g, 5 mmol) em piridina (25 mL) adicionou-se 2-bromo-1-(3,4-dimetóxi-5- nitrofenil)etanona (1,67 g, 5,5 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até 70 °C e agitou-se durante 5 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se para HCI aquoso 6 N (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se 0 sólido de diclorometano/isopropanol para dar 1 -óxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina em bruto, 1,05 g (43%).
[000213] b) Refez-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-3- (etóxicarbonil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (482 mg, 1 mmol) em diclorometano (8 mL). Arrefeceu-se a suspensão amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (0,85 mL, 9 mmol), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura reaccional avermelhada até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas e verteu-se depois cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se 0 precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização do sólido de etanol deu 1-óxido de 3-(4-(3,4-Di-hidróxi-5-nitrofenil)-3-(etóxicarbonil)furan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,31 g (68%).
Exemplo 56
[000214] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade oxazol-2,4-diila como unidade central, preparou-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
[000215] a) A uma solução de 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2- oxoacetato de etila (4,24 g, 15 mmol) em xileno (30 mL) adicionou-se 1-óxido de 3-carbamoil-2-(trifluorometil)piridina (3,40 g, 16,5 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (0,18 mL, 15 mmol). Aqueceu-se a solução amarela resultante a refluxo durante 18 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Depois da evaporação do solvente, partilhou-se o resíduo entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se 1-óxido de 3- (4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina puro por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 2:1) como um sólido amarelo pálido, 2,58 g (42%).
[000216] b) Refez-se o 1-óxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (1,23 g, 3 mmol) em diclorometano (25 mL). Arrefeceu-se a suspensão amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmol) gota a gota. Deixou-se a mistura reaccional vermelha aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Verteu-se depois cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo resultante, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se 0 sólido de etanol para dar 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,65 g, (57%).
Exemplo 57
[000217] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1,2,4-triazin-3,5-diila como unidade central, preparou-se 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3- il)-2-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
[000218] a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-óxido de (Z)- 3-carbamo-hidrazonoil-2-(trifluorometil)piridina (1,10 g, 5 mmol) em etanol (30 mL) adicionou-se 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2- oxoacetaldeído (1,19 g, 5 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e eliminou-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (30 mL) e lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o produto em bruto de isopropanol para dar 1-óxido de 3-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1,69 g (80%).
[000219] b) Refez-se o 1-óxido de 3-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina (1,27 g, 3 mmol) em diclorometano (25 mL). Arrefeceu-se a solução amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmol), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura reaccional vermelha até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Verteu-se depois cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se 0 sólido de diclorometano-etanol para dar 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2- (trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,84 g (71%).
Exemplo 58
[000220] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1,3,5-triazin-2,4-diila como unidade central, preparou-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2- il)-2-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
[000221] a) A uma solução de (E)-N-((dimetilamino)metileno)-3,4- dimetóxi-5-nitrobenzamida (1,12 g, 4 mmol) etanol (30 mL) adicionou- se 1-óxido de 3-carbamimidoil-2-(trifluorometil)piridina (0,82 g, 4 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e eliminou-se 0 solvente por evaporação. Dissolveu-se então 0 resíduo numa mistura de diclorometano/isopropanol (50 mL, 70:30) e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o produto em bruto de etanol para dar 1- óxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1,27 g (75%).
[000222] b) Refez-se uma porção de 1-óxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5- nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (1,269 g, 3 mmol) em diclorometano (25 mL). Arrefeceu-se a solução amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmol) gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura reaccional vermelha até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas e verteu-se depois cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização a partir de uma mistura de diclorometano-etanol deu 1-óxido de 3-(4-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 1,07 g (90%).
Exemplo 59
[000223] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade pirrol-2,5-diila como unidade central, preparou-se 0 éster etílico do ácido 5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1- metil-2-(2-trifluorometil-1 -óxipiridin-3-il)-1 H-pirrole-3-carboxílico pelo procedimento seguinte:
[000224] a) A uma solução, mantida sob agitação, de metilamina (0,63 mL, solução a 33% em EtOH, 5 mmol) numa mistura de etanol (25 mL) e ácido acético (0,5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se éster etílico do ácido 3-oxo-3-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- propiónico (1,39 g, 5 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas horas após 0 que se eliminou 0 solvente por evaporação sob vácuo. A uma solução do produto em bruto em dimetilformamida (25 mL) adicionou-se carbonato de potássio (2,07 g, 15 mmol) numa porção seguido de 1-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-2-bromo-etanona (2,51 g, 5,50 mmol) e agitou-se a mistura em seguida a 100 °C. Assim que não se detectou material de partida por TLC, deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e verteu-se para ácido clorídrico aquoso 1 N gelado (100 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel. Combinou-se as fracções homogéneas e evaporou-se para dar o éster etílico do ácido 5-(3,4-bis-benzilaxi-5- n itro-fen i I)-1 -meti l-2-(2-trif I uorometi I-1 -óxi-pi rid i n-3-i I)-1 H-pirrole-3- carboxílico, 2,41 g (79%).
[000225] b) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de éster etílico do ácido 5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-1 -meti l-2-(2-trifl uorometi 1-1 -óxi- piridin-3-il)-1 H-pirrole-3-carboxílico (0,2 g, 0,30 mmol) em diclorometano (10 mL) sob agitação e tratou-se sob árgon com tribrometo de boro (0,30 g, 1,21 mmol). Deixou-se em seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desactivou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol (5 mL) frio para dar o éster etílico do ácido 5- (3,4-di-hidróxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- 1H-pirrole-3-carboxílico como um sólido amarelo, 0,13 g (93%).
Exemplo 60
[000226] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 2H-tetrazol-2,5-diila como unidade central, preparou-se 5-[2-(5-trifluorometil-1 -óxi-piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000227] a) Agitou-se a 85 °C durante 20 horas uma mistura de 3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-benzonitrila (0,54 g, 1,50 mmol), azida de sódio (0,15 g, 2,25 mmol) e cloreto de amónio (0,12 g, 2,25 mmol) em dimetilformamida (3 mL). Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional para água (30 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para produzir 5-(3,4-bis- benzilaxi-5-nitro-fenil)-2H-tetrazole, 0,53 g (87%).
[000228] b) Adicionou-se 2-cloro-5-trifluorometil-1 -óxi-piridina (0,20 g, 1,00 mmol) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 5-(3,4-bis- benzilaxi-5-nitro-fenil)-2H-tetrazole (0,4 g, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol) em acetonitrila (10 mL). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até à conclusão, diluiu-se em seguida com diclorometano e lavou-se com água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura para deixar um resíduo em bruto que foi recristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol para proporcionar 2-[5-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-5- trifluorometil-1 -óxi-piridina, 0,40 g (71%).
[000229] c) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 2-[5-(3,4-bis- benzilaxi-5-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-5-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,282 g, 0,5 mmol) em diclorometano (15 mL) com agitação sob árgon e tratou- se com tribrometo de boro (1,00 g, 4,00 mmol) gota a gota. Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desactivou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 5-[2- (5-trifl uorometi 1-1 -óxi-piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,17 g, (90%).
Exemplo 61
[000230] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1,3-tiazol-2,4-diila como unidade central, preparou-se 5-[2-[2-(trif luorometi I)-1 -óxi-pi rid i n-3-i l]-[ 1,3]-tiazol-4-i l]-3- nitrobenzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000231] a) Aqueceu-se a refluxo dum dia para o outro uma mistura de 2-(trifluorometil)-1-óxi-piridina-3-carbotioamida (0,24 g, 1,10 mmol) e 1-[3,4-bis(benzilaxi)-5-nitrofenil]-2-bromoetanona (0,50 g, 1,10 mmol) em etanol absoluto (5 mL). Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional para água (50 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água (25 mL) e secou-se. A recristalização de diclorometano/isopropanol proporcionou 3-[4-(3,4- bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-[1,3]-tiazol-2-il]-2-trifluorometil-1 -óxi-piridina, 0,55 g (87%).
[000232] b) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 3-[4-(3,4-bis- benzilaxi-5-nitro-fenil)-[1,3]-tiazol-2-il]-2-trifluorometil-1 -óxi-piridina (0,15 g, 0,26 mmol) em diclorometano (10 mL) e tratou-se sob árgon, com tribrometo de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desactivou-se a mistura por adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 5-[2-[2- (trif I uorometi I)-1 -óxi-pi rid i n-3-i l]-[ 1,3]-tiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,09 g (87%).
Exemplo 62
[000233] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1,2,4-triazol-3,5-diila como unidade central, preparou-se 5-[4-metil-5-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000234] a) A uma solução, mantida sob agitação, de cloreto de 3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoílo (0,50 g, 2,04 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 °C, adicionou-se gota a gota metilamina (1,02 mL, 2,04 mmol, 2 M em THF). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até todo o material de partida ter desaparecido, diluiu-se em seguida com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura para deixar um resíduo em bruto que foi recristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3,4- dimetóxi-N-metil-5-nitro-benzamida, 0,44 g (89%).
[000235] b) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 3,4- dimetóxi-N-metil-5-nitro-benzamida (0,40 g, 1,66 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se pentacloreto de fósforo (0,38 g, 1,83 mmol) em porções. Uma vez concluída a adição, aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo até desaparecimento total do material de partida. A evaporação até à secura resultou num sólido em bruto que foi lavado com éter dietílico, para proporcionar cloreto de 3,4-dimetóxi-N- metil-5-nitro-benzimidoílo, 0,37 g (85%).
[000236] c) Agitou-se a 85 °C durante 20 horas uma mistura de 2-trifluorometil-1 -óxi-3-piridinacarbonitrila (0,47 g, 2,50 mmol), azida de sódio (0,24 g, 3,75 mmol) e cloreto de amónio (0,20 g, 3,75 mmol) em dimetilformamida (2,5 mL). Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional para água (20 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para produzir 3-(2H-tetrazol- 5-il)-2-trifluorometil-1 -óxi-piridina, 0,52 g (90%).
[000237] d) Adicionou-se cloreto de 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitro- benzimidoílo (0,26 g, 1,08 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 3-(2H-tetrazol-5-il)-2-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,23 g, 1 mmol) em piridina seca (3 mL), pré-aquecida a 50 °C. Aqueceu-se cuidadosamente a mistura resultante até 75-90 °C e manteve-se a esta temperatura até terminar a libertação de azoto. Verteu-se então a mistura para água (30 mL) e extraiu-se com diclorometano (25 mL). Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia para proporcionar 3-[5-(3,4-dimetóxi-5- nitro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-trifluorometil-1 -óxi-piridina, 0,25 g (59%).
[000238] e) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 3-[5-(3,4- dimetóxi-5-nitro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-trifluorometil-1-óxi- piridina (0,20 g, 0,47 mmol) em diclorometano (20 mL) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,47 g, 1,88 mmol), gota a gota. Deixou-se em seguida a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horas antes de se arrefecer num banho de gelo-água. Desactivou-se cuidadosamente a mistura através da adição de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar, depois de secar, 5-[4-Metil-5-(2- trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3-nitro-benzeno- 1,2-diol obtido como um sólido laranja, 0,16 g (86%).
Exemplo 63
[000239] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila como unidade central, preparou-se 5-[5-(2-trifluorometil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,3]tiadiazol-4-il]- 3-nitrobenzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000240] a) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de 1-(3,4-bis- benzilaxi-5-nitro-fenil)-2-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-etanona (0,50 g, 0,93 mmol), carbazato de etila (0,11 g, 1,06 mmol) e ácido p- toluenossulfónico (4 mg) em tolueno (10 mL) até terminar a destilação azeotrópica de água. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, evaporou-se os solventes até à secura e triturou-se o sólido em bruto com éter dietílico (15 mL), filtrou-se e secou-se para produzir éster etílico do ácido N’-[1-(3,4-bis-benzilaxi-5- nitro-fenil)-2-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-etilideno]-hidrazina- carboxílico, 0,49 g (84%).
[000241] b) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de éster etílico do ácido N’-[1-(3,4-bis-benzilaxi-5-nitro-fenil)-2-(2-trifluorometil-1-óxi- piridin-3-il)-etilideno]-hidrazinacarboxílico (0,40 g, 0,64 mmol), em cloreto de tionila (2 mL) até não se detectar mais material de partida por TLC. Eliminou-se o excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de diclorometano/etanol como eluente. Combinou-se fracções homogéneas e evaporou-se para proporcionar 3-[4-(3,4-bis-benzilaxi- 5-n itro-fen i l)-[ 1,2,3]tiad iazol-5-i l]-2-trif I uorometi I-1 -óxi-piridina, 0,19 g (51%).
[000242] c) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 3-[4-(3,4-bis- benzilaxi-5-nitro-fenil)-[1,2,3]tiadiazol-5-il]-2-trifluorometil-1 -óxi-piridina (0,15 g, 0,26 mmol) em diclorometano (10 mL) com agitação e tratou- se sob árgon com tribrometo de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -40 °C. Desactivou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 5-[5-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)- [1,2,3]tiadiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,09 g (89%).
Exemplo 64
[000243] Como um exemplo de um composto da Fórmula Geral (I) possuindo uma unidade 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila como unidade central, preparou-se 5-[5-[2-(trifluorometil)-1 -óxipiridin-3-il]-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
[000244] a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 2-trifluorometilnicotínico (0,38 g, 2 mmol) em dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (0,34 g, 2,10 mmol) numa porção. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar durante noventa minutos após o que se adicionou 3,4- bis(benzilaxi)-N’-hidróxi-5-nitrobenzamidina (0,79 g, 2 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante duas horas e verteu-se então para água (100 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Após recristalização de diclorometano/isopropanol obteve-se 3,4- bis(benzilaxi)-5-nitro-N’-(2-(trifluorometil)nicotinoilaxi)benzimidamida, como um sólido amarelo-claro, 0,88 g (78%).
[000245] b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,26 g, 0,46 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se uma solução 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (0,7 mL, 0,7 mmol). Deixou-se agitar a solução amarela transparente resultante à temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionou-se mais fluoreto de tetrabutilamónio (0,7 mmol) e deixou-se agitar a mistura reaccional durante quinze horas à temperatura ambiente e depois dez horas a 55 °C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional para água (150 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Cromatografou-se o produto em bruto sobre sílica gel utilizando diclorometano como eluente. Combinou-se as fracções homogéneas e evaporou-se para proporcionar 3-[3-[3,4-bis(benzilaxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]- 2-(trifluorometil)piridina como um sólido esbranquiçado, 0,21 g (82%).
[000246] c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[3-[3,4- bis(benzilaxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)piridina (0,33 g, 0,60 mmol) em diclorometano (6 mL) a 0 °C adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogênio (0,28 g, 3 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,43 mL, 3,00 mmol). Depois da mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente durante 60 horas, filtrou-se os resíduos sólidos. Tratou-se então a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de Na2S20s (0,6 g, 3,45 mmol, dissolvido em 20 mL de água), ácido clorídrico 0,4 N (20 mL), uma solução saturada de NaHCOs (20 mL), água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel utilizando diclorometano/etanol como eluente. Combinou-se as fracções homogéneas e evaporou-se, e recristalizou-se o resíduo de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3-[3-[3,4-bis(benzilaxi)-5- nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)-1-óxi-piridina como um sólido amarelo, 0,23 g (68%).
[000247] d) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 3-[3-[3,4- bis(benzilaxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)-1-óxi- piridina (0,10 g, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL) com agitação sob árgon e tratou-se com tribrometo de boro (0,18 g, 0,74 mmol) gota a gota. Deixou-se em seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desactivou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou- se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 5-[5-[2-(trifluorometil)-1 -óxipiridin-3-il]- [1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,06 g (88%).

Claims (23)

1. Composto de Fórmula (I):
Figure img0021
na qual Ri e R2 são independentemente um do outro hidrogênio; X representa um grupo metileno; Y representa um átomo de óxigênio ou enxofre; n representa 0 número 0, 1,2 ou 3; e m representa 0 número 0 ou 1; R3 representa um grupo N-óxido de piridina de acordo com a Fórmula A, B ou C, 0 qual está ligado como indicado pela ligação não marcado:
Figure img0022
nas quais R4, RS, Re θ R7 independentemente um do outro representam hidrogênio, um grupo Ci-Ce-alquila, Ci-C6tioalquila, Ci- Ce-alcóxi, C6-Ci2-arilóxi ou um grupo C6-Ci2-tioarila, um grupo Ci-Ce- alcanoila ou CyCn-aroila, amino, Ci-Ce-alquilamino, Ci-Ce- dialquilamino, C3-C,2-cicloalquilamino ou CrC,- heterocicloalquilamino, C,-Ce-alquilsulfonila ou Ce-Cn-arilsulphonila, halogênio, Ci-Ce-haloalquila, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila; ou sendo que dois ou mais dos resíduos FU, Rs, Re θ R? tomados em conjunto representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos; e P representa uma unidade central selecionada a partir de regioisômeros de 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila e 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila; e sendo que os regioisômeros da unidade central incluem ambos os regioisômeros de realização por troca do radical nitrocatecol e a porção -(X)n-(Y)m-R3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula IVA, IVB ou IVC,
Figure img0023
nas quais FU, Rs, Re e R? são como definidos na reivindicação 1, e Rs e R9 representam hidrogênio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre 5-[3-(3,5-dicloro-1- óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2- cloro-1 -óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5- [3-(2-morfolin-4-il-1 -óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1-óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(4-bromo-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-6-metil-1- óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2- morfolin-4-il-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2- diol, 3-nitro-5-[3-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1 -óxi-4- trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,6-dimetil-1 -óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- 3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1-óxi-6-fenil-4-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil- 1 -óxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol -5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-6-metil-1-óxi-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,6-dimetil- 1-óxi-piridin-3-il)-[1,2 , 4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3- (2-bromo-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-4,5,6-trimetil-1-óxi-piridin-3 -il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,5,6- trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,5-dicloro)-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3- il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol e 3-nitro -5-[3-(1-óxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-nitro-5-[3-(1-óxi-4-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1 2-diol.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-[3-(2-metil-1-óxi-6-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro -benzeno-1,2-diol.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-[3-(6-metil-1-óxi-4-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro -benzeno-1,2-diol.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-[3-(2-cloro-4,5,6-trimetil-1-óxi- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-nitro-5-[3-(1-óxi-2-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1 2-diol.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-nitro-5-[3-(1-óxi-6-trifluorometil- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-[3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetil-1- óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é sólido por meio do qual a preparação sólida está na forma de pó e/ou comprimidos e/ou grânulos e/ou cápsulas dispersíveis.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um indivíduo atingido por distúrbios do sistema nervoso central ou periférico.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de distúrbios de humor, doença de Parkinson e distúrbios parkinsonianos, síndrome das pernas inquietas, distúrbios gastrointestinais, estados de formação de edema ou hipertensão.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento como inibidor de COMT.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento da doença de Parkinson.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de distúrbios parkinsonianos.
19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento da síndrome das pernas inquietas.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição, como definida na reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de estados de formação de edema ou hipertensão.
21. Uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que é em um paciente em tratamento com L-DOPA e um inibidor periférico de AADC.
22. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1, que é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento da doença de Parkinson em um paciente em tratamento com L-DOPA e um inibidor periférico de AADC.
23. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, que compreende o composto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6- dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento da doença de Parkinson em um paciente em tratamento com L-DOPA e um inibidor periférico de AADC.
BRPI0613859A 2005-07-26 2006-07-26 inibidores da comt, seus usos, e composição farmacêutica BRPI0613859B8 (pt)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0515327A GB0515327D0 (en) 2005-07-26 2005-07-26 Comt inhibitors
GB0515327.5 2005-07-26
EP06008203 2006-04-20
EP06008206.9 2006-04-20
EP06008203.9 2006-04-20
EP06011073 2006-05-30
EP06011073.1 2006-05-30
PCT/PT2006/000020 WO2007013830A1 (en) 2005-07-26 2006-07-26 Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BRPI0613859A2 BRPI0613859A2 (pt) 2011-02-15
BRPI0613859A8 BRPI0613859A8 (pt) 2018-02-14
BRPI0613859B1 true BRPI0613859B1 (pt) 2020-09-15
BRPI0613859B8 BRPI0613859B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37056522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0613859A BRPI0613859B8 (pt) 2005-07-26 2006-07-26 inibidores da comt, seus usos, e composição farmacêutica

Country Status (23)

Country Link
US (6) US8168793B2 (pt)
EP (2) EP2301934A1 (pt)
JP (3) JP5517453B2 (pt)
KR (1) KR101370280B1 (pt)
CN (1) CN102816157B (pt)
AR (1) AR058439A1 (pt)
AU (1) AU2006272978B2 (pt)
BR (1) BRPI0613859B8 (pt)
CA (1) CA2616377C (pt)
CY (2) CY1116754T1 (pt)
DK (1) DK1907382T3 (pt)
ES (1) ES2545178T3 (pt)
HU (2) HUE025466T2 (pt)
IL (1) IL188913A (pt)
LT (1) LTC1907382I2 (pt)
LU (1) LU93327I2 (pt)
NL (1) NL300848I2 (pt)
NO (2) NO341886B1 (pt)
NZ (1) NZ565460A (pt)
PL (1) PL1907382T3 (pt)
PT (1) PT1907382E (pt)
SI (1) SI1907382T1 (pt)
WO (1) WO2007013830A1 (pt)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
AR058439A1 (es) 2005-07-26 2008-02-06 Portela & Ca Sa Derivados de nitrocatecol como inhibidores de comt. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
EP2481410B1 (en) * 2007-01-31 2016-07-13 BIAL - Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivates as COMT inhibitors administered with a specific dosage regime
CN101965334A (zh) * 2007-10-24 2011-02-02 比艾尔-坡特拉有限公司 新的前体
CA2708447C (en) * 2007-12-25 2016-05-10 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
KR20110002462A (ko) * 2008-03-17 2011-01-07 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-나이트로벤젠-1,2-디올의 결정형
BRPI0913913A2 (pt) * 2008-07-29 2015-10-13 Bial Portela & Ca Sa regime de dosagem para nitrocatecóis
RU2550133C2 (ru) * 2009-04-01 2015-05-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
AU2010231961B2 (en) 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
JP5707063B2 (ja) * 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5433505B2 (ja) * 2009-06-18 2014-03-05 キッセイ薬品工業株式会社 ニトロカテコール誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP5529639B2 (ja) * 2009-06-18 2014-06-25 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤
KR20120092175A (ko) * 2009-12-04 2012-08-20 죤 이. 그랜트 카테콜-0-메틸-트랜스퍼라제 저해제를 사용한 충동 제어 장애의 치료
AU2011222856B2 (en) 2010-03-04 2015-10-15 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating Parkinson's disease
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
US20140045900A1 (en) * 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP2013053559A (ja) * 2011-09-05 2013-03-21 Suzuki Motor Corp 車両の衝突被害軽減制御装置
WO2013089573A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 BIAL - PORTELA & Cª., S.A. Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-o-methyltransferase inhibitor
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
KR102089479B1 (ko) * 2012-06-30 2020-03-17 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 N-치환된 술폭시민 피리딘 n-옥시드의 제조
CN105992648B (zh) * 2013-05-31 2019-04-26 彼克斯赛尔医疗科技有限公司 用于制备含有用于分析的细胞的样品流体的盒
SG10201806370QA (en) 2013-08-28 2018-08-30 Medivation Tech Llc Heterocyclic compounds and methods of use
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬
JP2018507234A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー 肝臓線維症、コレステロールの上昇およびインスリン抵抗性を処置する際における使用のためのｓｒｅｂｐ遮断薬
JP2018507235A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
EP3885337B1 (en) * 2015-06-23 2025-01-15 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
JP2020158391A (ja) * 2017-06-13 2020-10-01 株式会社富士薬品 新規ニトロカテコール誘導体
GB2563858A (en) * 2017-06-27 2019-01-02 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New route of synthesis for opicapone
KR20200100075A (ko) * 2017-12-18 2020-08-25 유니켐 레버러토리스 리미티드 오피카폰 및 그의 중간체의 제조방법
EP3860603A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
EP3860602A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
AU2021235850A1 (en) 2020-03-13 2022-10-06 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Micronised opicapone
AR123899A1 (es) 2020-10-23 2023-01-25 Vertellus Holdings Llc Métodos para elaborar derivados de ácido nicotínico
GB202204798D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bial Portela & Ca Sa Prodrugs of opicapone
GB202219669D0 (en) 2022-12-23 2023-02-08 Bial Portela & Ca Sa Processes and intermediates for synthesising opicapone
WO2024260874A1 (en) 2023-06-19 2024-12-26 Medichem, S.A. Process for preparing opicapone

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1532178A (en) 1921-07-25 1925-04-07 Louis A Godbold Lubricator
FR1260080A (fr) 1960-03-22 1961-05-05 Materiel De Forage Soc De Fab Trépan à molettes étanche
IL31990A (en) 1968-04-26 1974-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pyridyl 1,2,4-oxadiazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4022901A (en) 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US4264573A (en) 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4386668A (en) 1980-09-19 1983-06-07 Hughes Tool Company Sealed lubricated and air cooled rock bit bearing
EP0072654A3 (en) 1981-08-19 1983-08-24 Ecomax (U.K.) Limited Delivery nozzle for use with a mineral fibre pumping apparatus
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US4832957A (en) * 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
DE3840954A1 (de) 1988-12-05 1990-06-07 Shell Int Research Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern
US5206372A (en) 1990-06-05 1993-04-27 Shell Research Limited Preparation of 2-chloropyridine derivatives
ATE113202T1 (de) 1990-11-29 1994-11-15 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte verpressung.
EP0619814A1 (en) 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
CZ14795A3 (en) * 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
DE19628617A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
US6206110B1 (en) 1996-09-09 2001-03-27 Smith International, Inc. Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit
WO2000017175A1 (en) 1998-09-18 2000-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
IL131037A (en) 1999-07-22 2004-06-20 Israel Atomic Energy Comm Method for making threedimensional photonic band-gap crystals
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
NZ517221A (en) 1999-08-19 2004-01-30 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
FI20000635A0 (fi) 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
GB2363792A (en) * 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
JP3965361B2 (ja) 2000-08-24 2007-08-29 佐川急便株式会社 物流又は運送に関わるサービス料金のカード決済方法及びそのシステム
CN1166626C (zh) 2000-08-30 2004-09-15 李凌松 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用
ES2334888T3 (es) 2000-11-28 2010-03-17 Zymogenetics, L.L.C. Receptor de citocina zcytor19.
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
EP1354603A1 (en) 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
CN1853630A (zh) 2001-02-21 2006-11-01 Nps制药公司 杂多环化合物及其在亲代谢的谷氨酸受体拮抗剂中的应用
WO2002096867A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
KR20040004705A (ko) 2001-06-08 2004-01-13 시토비아 인크. 카스파제의 활성제 및 아폽토시스의 유도제로서의 치환된3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸과 유사체 및 이의 용도
US7115623B2 (en) * 2001-06-12 2006-10-03 Aska Pharmaceuticals Co., Ltd. PDE IV inhibitors
AU2002355170B2 (en) 2001-07-26 2007-06-07 Merck Patent Gmbh Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts
JP4379853B2 (ja) 2001-10-05 2009-12-09 惠民製藥股▲分▼有限公司 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法
EP1581213A4 (en) 2002-12-18 2008-11-19 Cytovia Inc 3,5-DISUBSTITUTED 1,2,4-OXADIAZOLE AND ANALOGUE TO ACTIVATE CASPASE AND INTRODUCTION OF APOPTOSIS AND THEIR USE
ATE482699T1 (de) 2002-12-23 2010-10-15 Merck Frosst Company Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von morbus parkinson
WO2005006945A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
WO2005013982A1 (en) 2003-08-06 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
DE10338174A1 (de) 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
US7300406B2 (en) 2003-09-30 2007-11-27 Carter Vandette B Medical examination apparatus
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7531556B2 (en) 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
DE202004011766U1 (de) 2004-07-28 2004-10-14 Enderle, Stefan Roboterbausatz für einen autonomen mobilen Roboter und mit Hilfe dieses Bausatzes konstruierter Roboter
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US20060173074A1 (en) 2004-11-10 2006-08-03 Juha Ellmen Treatment of restless legs syndrome
WO2006061697A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Themis Laboratories Private Limited Sulfonylurea compositions and a process for its preparation
US20080051441A1 (en) 2004-12-28 2008-02-28 Astrazeneca Ab Aryl Sulphonamide Modulators
WO2006071184A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Astrazeneca Ab Aryl sulphonamide modulators
KR20080000622A (ko) 2005-04-26 2008-01-02 뉴로서치 에이/에스 신규한 옥사디아졸 유도체 및 이의 의학적 용도
US20060257473A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Porranee Puranajoti Extended release tablet
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US7553964B2 (en) 2005-06-03 2009-06-30 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
JP2007024970A (ja) 2005-07-12 2007-02-01 Miyakawa:Kk 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置
US20090000437A1 (en) 2005-07-14 2009-01-01 Provo Craft And Novelty, Inc. Methods for Cutting
AR058439A1 (es) 2005-07-26 2008-02-06 Portela & Ca Sa Derivados de nitrocatecol como inhibidores de comt. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
FR2889525A1 (fr) 2005-08-04 2007-02-09 Palumed Sa Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique.
US20070048384A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Joerg Rosenberg Pharmaceutical compositions
US20090012170A1 (en) 2005-09-21 2009-01-08 Helena Nissinen Treatment of symptoms of motor dysfunction
EP1954137A4 (en) 2005-11-18 2008-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2-KETO-OXAZOLE AS MODULATORS OF FATTY ACID AMIDHYDROLASE
EP1956013B1 (en) 2005-11-30 2016-04-13 Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
EP2481410B1 (en) 2007-01-31 2016-07-13 BIAL - Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivates as COMT inhibitors administered with a specific dosage regime
AU2008293542B9 (en) 2007-08-27 2014-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
WO2009108077A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
KR20110002462A (ko) 2008-03-17 2011-01-07 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-나이트로벤젠-1,2-디올의 결정형
BRPI0913913A2 (pt) 2008-07-29 2015-10-13 Bial Portela & Ca Sa regime de dosagem para nitrocatecóis
US8827197B2 (en) 2008-11-04 2014-09-09 Microgreen Polymers Inc Apparatus and method for interleaving polymeric roll for gas impregnation and solid-state foam processing
RU2550133C2 (ru) 2009-04-01 2015-05-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
AU2010231961B2 (en) 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
US8294760B2 (en) 2009-04-21 2012-10-23 Samsung Techwin Co., Ltd. Electronic part recognition apparatus and chip mounter having the same
AU2011222856B2 (en) 2010-03-04 2015-10-15 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating Parkinson's disease
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
WO2013089573A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 BIAL - PORTELA & Cª., S.A. Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-o-methyltransferase inhibitor
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬

Also Published As

Publication number Publication date
HUS000502I2 (hu) 2021-03-29
WO2007013830A1 (en) 2007-02-01
US20220388999A1 (en) 2022-12-08
BRPI0613859A8 (pt) 2018-02-14
EP1907382A1 (en) 2008-04-09
US8168793B2 (en) 2012-05-01
CY2016045I1 (el) 2017-04-05
LU93327I2 (fr) 2017-01-30
JP5517453B2 (ja) 2014-06-11
NO20080981L (no) 2008-04-17
JP5826201B2 (ja) 2015-12-02
DK1907382T3 (en) 2015-08-31
BRPI0613859B8 (pt) 2021-05-25
CY1116754T1 (el) 2017-03-15
JP6280897B2 (ja) 2018-02-14
HK1120266A1 (en) 2009-03-27
IL188913A (en) 2013-08-29
LTPA2016036I1 (lt) 2017-01-10
PT1907382E (pt) 2015-09-25
US20150072977A1 (en) 2015-03-12
NO341886B1 (no) 2018-02-12
AR058439A1 (es) 2008-02-06
JP2013151522A (ja) 2013-08-08
KR101370280B1 (ko) 2014-03-06
HUS1600056I1 (hu) 2017-01-30
AU2006272978A1 (en) 2007-02-01
JP2009544571A (ja) 2009-12-17
KR20080033243A (ko) 2008-04-16
CA2616377C (en) 2014-04-01
LTC1907382I2 (lt) 2017-11-10
US8907099B2 (en) 2014-12-09
US20170362213A1 (en) 2017-12-21
JP2016020366A (ja) 2016-02-04
BRPI0613859A2 (pt) 2011-02-15
US9550759B2 (en) 2017-01-24
EP1907382B1 (en) 2015-05-27
US10336740B2 (en) 2019-07-02
PL1907382T3 (pl) 2016-01-29
CN102816157B (zh) 2016-05-18
NL300848I2 (pt) 2017-01-03
SI1907382T1 (sl) 2015-10-30
NZ565460A (en) 2011-06-30
CY2016045I2 (el) 2017-04-05
US20120196904A1 (en) 2012-08-02
US20200102295A1 (en) 2020-04-02
NO2018013I1 (no) 2018-04-11
US20090054437A1 (en) 2009-02-26
IL188913A0 (en) 2008-04-13
AU2006272978B2 (en) 2012-06-07
CA2616377A1 (en) 2007-02-01
EP2301934A1 (en) 2011-03-30
CN102816157A (zh) 2012-12-12
HUE025466T2 (en) 2016-02-29
ES2545178T3 (es) 2015-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0613859B1 (pt) Inibidores da comt, seus usos, e composição farmacêutica
JP5442434B2 (ja) 新規医薬化合物
RU2441001C2 (ru) Производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт
MX2008001094A (en) Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: BIAL - PORTELA AND C.A., S.A. (PT)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/07/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF