BRPI0613958A2 - composto bicìclico, seu uso como inibidor p38 e composição farmacêutica contendo o mesmo - Google Patents

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BRPI0613958A2
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BR
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oxoindan
ylamino
cyclopropyl
methylbenzamide
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BRPI0613958-2A
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Carmen Almansa Rosales
Marina Virgili Bernado
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Palau Pharma Sa
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Abstract

COMPOSTO BICICLICO, SEU USO COMO INIBIDOR DE p38 E COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO O MESMO. Derivados biciclicos da fórmula (1), em que os significados para os vários substituintes são como descrito na descrição. Estes compostos são úteis como inibidores de p38 cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOBICÍCLICO, SEU USO COMO INIBIDOR DE p38 E COMPOSIÇÃO FAR-MACÊUTICA CONTENDO O MESMO".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a uma nova série de derivadosbicíclicos, a processos para prepará-los, a composições farmacêuticas com-preendendo estes compostos bem como a seu uso em terapia.
Antecedente da invenção
Cinases são proteínas envolvidas em respostas celulares dife-rentes a sinais externos. Nas Nineties, uma nova família de cinases denomi-nada MAPK (cinases de proteína ativadas por mitógeno) foi descrita. MAPKativa seus substratos através de fosforilação em resíduos de serina e treonina.
MAPK são ativados por outras cinases com respeito a uma am-pia faixa de sinais incluindo fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, radiação UV, endotoxinas e estresse osmótico. Uma vez queeles são ativados, MAPK ativam por fosforilação outras cinases ou proteí-nas, tal como fatores de transcrição, que, ultimamente, induzem um aumentoou uma diminuição em expressão de um gene específico ou grupo de genes.
A família de MAPK inclui cinases tal como p38, ERK (extracellu-lar-regulated protein kinasé) e JNK (C-Jun N-terminal kinasé).
P38 cinasé desempenha um papel crucial em resposta celular aestresse e na trilha de ativação na síntese de numerosas citocinas, especi-almente fator de necrose de tumor (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleuci-na-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8).
IL-1 e TNF-α são produzidos por macrófagos e monócitos e es-tão envolvidos na mediação de processos de imunorregulação e outras con-dições fisiopatológicas. Por exemplo, níveis elevados de TNF-α são associ-ados com doenças inflamatórias e auto-imunes e com processos que ativama degradação de tecido conectivo e ósseo tal como artrite reumatóide, oste-oartrite, diabetes, doença inflamatória intestinal e sépse.
Desse modo, é acreditado que inibidores de p38 cinase podemser úteis para tratar ou prevenir doenças mediadas por citocinas tais comoIL-1 e TNF-α, tal como as citocinas mencionadas acima.
Por outro lado, foi da mesma forma constatado que inibidores dep38 inibem outras proteínas pró-inflamatórias tais como IL-6, IL-8, interferon-γ e GM-CSF (fator de estimulação de colonia de granulócito-macrófagos).Além disso, em estudos recentes foi constatado que inibidores de p38 nãoapenas bloqueiam síntese de citocina porém da mesma forma a cascata desinais que estes induzem, tal como indução da enzima ciclooxigenase-2(COX-2).
Desta maneira, seria desejável fornecer novos compostos quesão capazes de inibir a p38 cinase.
Descrição da Invenção
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos dafórmula geral I
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que :
A representa CR1R2 ou NR3;
R1 e R2 independentemente representam C1.4 alquila;
R3 representa -(CH2)P-Cy1, ou Ci-6 alquila opcionalmente substi-tuída com um ou mais R7;
m representa 1 ou 2;
R4 representa -B-R8;
R5 representa hidrogênio, C-m alquila, halogênio ou C1-4 alcóxi;
R6 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono disponível doanel de fenila e representada halogênio ou metila;
η representa 0 ou 1;
B representa -CONR9-, -NR9CO- ou -NR9CONR9-;
R7 representa hidróxi, C1-4 alcóxi, halogênio, -NR10Rio ou fenilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir deC1-4 alquila, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila e C1.4 haloalcóxi, e adicio-nalmente dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser ligadosentre si para formar um grupo -(CH2)q-;
R8 representa Ci-6 alquila ou -(CH2)P-Cy2;
ρ representa 0, 1 ou 2 ;
q representa 2, 3, 4, 5 ou 6;
Cy1 representa fenila, heteroarila, C3-7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais Rn;
Cy2 representa fenila, heteroarila ou C3-7 cicloalquila, que podemtodos ser opcionalmente substituídos com um ou mais R12;
R9 e R10 independentemente representam hidrogênio ou C1.4alquila;
R11 representa halogênio, Ri3, -OR13, -NO2, -CN, -CORi3·, -CO2Ri3', -CONR14Ri4', -NR14-Rhi, -NR14COR13', -NR14CONR14R14', -NR14CO2R13, -NR14SO2R13', -SR13-, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR14-R14-, ouCy3;
R12 representa C1^ alquila, halogênio, C1^ alcóxi, C1^ haloalqui-la, Ci-4 haloalcóxi, ou Cy3;
R13 representa C1^ alquila, C^4 haloalquila ou C1^ hidroxialquila;
R13' representa hidrogênio ou Ri3;
R14 representa C1^ alquila ou C1^ hidroxialquila;
R14' representa hidrogênio ou R14;
Cy3 representa fenila, heteroarila, C3.? cicloalquila ou heterocicli-la, que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais gruposselecionados a partir de C1^ alquila, halogênio, C1^ alcóxi, C1^ haloalquila eCm haloalcóxi;
R15 representa hidrogênio, R16, - COR17, -CONHR17, -SO2R17 ou-COOR17;
R16 representa Ci-6 alquila opcionalmente substituída com um oumais grupos selecionados a partir de halogênio, -OR13-, -NO2, -CN, -COR13·,-CO2R13', -CONR14-R14., -NR18R18, -NR14-COR13', -NR14CONR14Ri4., -NR14-CO2R13, -NR14-SO2R13, -SR13', -SOR13, -SO2R13, -SO2NR14-R14. e Cy4;R-I7 representa Ri6 ou Cy4;
Ria representaliidrogênio, C1.4 alquila, C1-4 hidroxialquila ou C1.4alcóxiC-Malquila;
Cy4 representa fenila, heteroarila, C3-7 cicloalquila ou heterocicli-la que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais gruposselecionados a partir de C1-4 alquila, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila,C1-4 haloalcóxi, hidróxi, C1-4 hidroxialquila e -NR19R19; e
R19 representa hidrogênio ou C1^ alquila.
A presente invenção da mesma forma refere-se aos sais e solva-tos dos compostos da fórmula I.
Alguns compostos da fórmula I podem ter centros quirais quepodem dar origem a vário estereoisômeros. A presente invenção refere-se acada destes estereoisômeros e da mesma forma misturas destes.
Os compostos da fórmula I são inibidores de p38 cinase e damesma forma inibem a produção de citocinas tal como TNF-a.
Desse modo, outro aspecto da invenção refere-se a um compos-to da formula geral I
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que :
A representa CR1Ra ou NR3;
R1 e R2 independentemente representam C1^ alquila;
R3 representa -(CH2)pCy1, ou C1^ alquila opcionalmente substitu-ída com um ou mais R7;
m representa 1 ou 2;
R4 representa -B-R8;
R5 representa hidrogênio, C1-4 alquila, halogênio ou C1^ alcóxi;
R6 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono disponível doanel de fenila e representada halogênio ou metila;
η representa O ou 1;
B representa -CONR9-, -NR9CO- ou -NR9CONR9-;R7 representa hidróxi, C1-4 alcóxi, halogênio, -NR10Rio ou fenilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir deC1-4 alquila, halogênio, C1.4 alcóxi, C1-4 haloalquila e C1.4 haloalcóxi, e adicio-nalmente dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser ligadosjuntos para formar um grupo -(CH2)q-
R8 representa Ci-6 alquila ou -(CH2)p-Cy2;
ρ representa 0, 1 ou 2;
q representa 2, 3, 4, 5 ou 6;
Cy1 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais Rn ;
Cy2 representa fenila, heteroarila ou C3-7 cicloalquila, que podemtodos ser opcionalmente substituídos com um ou mais Ri2;
Rg e R10 independentemente representam hidrogênio ou C1-4alquila;
R11 representa halogênio, Ri3, -OR13., -NO2, -CN1 -COR13.,-CO2Ri3', -CONR14Ri4', -NR14R14', -NR14COR13', -NR14CONR14Ai4',-NR14CO2R13', -NR14'S02R13, -SR13', -SOR13, - SO2R13, -SO2NR14R14., ou Cy3;
R12 representa C-m alquila, halogênio, C^4 alcóxi, C1^ haloalqui-la, C1-4 haloalcóxi, ou Cy3;
R13 representa C1^ alquila, C-|.4 haloalquil ou C1^ hidroxialquila;
R13' representa hidrogênio ou R13;
R14 representa C1^ alquil ou C-|.4 hidroxialquila;
R14' representa hidrogênio ou R14;
Cy3 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais gruposselecionados a partir de C1-4 alquila, halogênio, C1^ alcóxi, C^4 haloalquila eC1-4 haloalcóxi;
R15 representa hidrogênio, R16, -COR17, -CONHR17, -SO2R17 ou -COOR17;
R16 representa C1^ alquila opcionalmente substituída com um oumais grupos selecionados a partir de halogênio, -OR13', -NO2, -CN, -COR13., -CO2R13., -CONR14R14', -NR18R18, -NR14COR13., -NR14CONR14R14', -NR14CO2Ri3, -NR14SO2Ri3, -SR13', -SOR13, -SO2Ri3, -S02NR14'Ri4· e Cy4;
R17 representa R^ ou Cy4;
R1S representa hidrogênio, C1^ alquila, C1^ hidroxialquila ou C-i.4alcóxiC1.4 alquila;
Cy4 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais gruposselecionados a partir de C1-4 alquila, halogênio, C1^ alcóxi, C1^ haloalquila,Cv4 haloalcóxi, hidróxi, C1^ hidroxialquila e -NR19R19; e
R19 representa hidrogênio ou C1-4 alquila;
para uso em terapia.
Outro aspecto desta invenção refere-se a uma composição far-macêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente acei-táveis.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável para a fabri-cação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças me-diadas por p38.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doençasmediadas por citocinas.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doençasmediadas porTNF-α, IL-1, IL-6 e/ou IL-8.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma do-ença selecionada a partir de doenças imunes, auto-imunes e inflamatórias,doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, doença de reabsorção ós-sea, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e processos asso-ciados com a indução de ciclooxigenase-2.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para otratamento ou prevenção de doenças mediadas por p38.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para otratamento ou prevenção de doenças mediadas por citocinas.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para otratamento ou prevenção de doenças mediadas por TNF-α, IL-1, IL-6 e/ouIL-8.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para otratamento ou prevenção de uma doença selecionada a partir doenças imu-nes, auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infec-ciosas, doença de reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doençasproliferativas e processos associados com a indução de ciclooxigenase-2.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método detratar ou prevenir uma doença mediada por p38 em um indivíduo em neces-sidade deste, especialmente um ser humano sendo, que inclui administrarao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método detratar ou prevenir uma doença mediada por citocinas em um indivíduo emnecessidade deste, especialmente um ser humano, que compreende admi-nistrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método detratar ou prevenir uma doença mediada por TNF-α, IL-1, IL-6 e/ou IL-8 emum indivíduo em necessidade deste, especialmente um humano, que com-preende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método detratar ou prevenir uma doença selecionado a partir de doenças imunes, auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, do-ença de reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças prolifera-tivas e processos associados com a indução de ciclooxigenase-2 em umindivíduo em necessidade deste, especialmente um ser humano, que com-preende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um processopara a preparação de um composto da fórmula I como definido acima quecompreende:
(a) quando em um composto da fórmula I Ri5 representa H, rea-gir um composto da fórmula IX com uma amina da fórmula Xa
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que A, R4, Rs, Re, m e η têm o significado descrito acima e Y representahalogênio ou trifluorometanossulfonato; ou
(b) quando em um composto da fórmula I R4 representa -CONR9R8 e Ri5 representa H, reagir um composto da fórmula Il com umaamina da fórmula HNR8R9 (III)
<formula>formula see original document page 9</formula>em que A, R5, R6, R8, R9, m e η têm o significado descrito acima; ou
(c) quando em um composto da fórmula I R4 representa -NHCOR8 e R-I5 representa H, reagir um composto da fórmula IV com um áci-do da fórmula R8COOH (V)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que A, R5, R6, R8, m e η têm o significado descrito acima; ou
(d) quando em um composto da fórmula I r4 representa -NHCONHr8, reagir um composto da fórmula IV com um isocianato da fór-mula r8NCO (VI); ou
(e) converter, em uma ou uma pluralidade de etapas, um com-posto da fórmula I em outro composto da fórmula I.
Nas definições acima, o termo Ci-n alquila, como um grupo ouparte de um grupo, significa uma cadeia de alquila linear ou ramificada quecontém de 1 a η átomos de carbono. Quando η for 4, inclui os grupos metila,etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e ferc-butila. Quando η for6, exemplos incluem entre outros os grupos metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila e hexila.
Um grupo Ci-4 haloalquila significa um grupo resultando da subs-tituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo Ci-4alquila comum ou mais átomos de halogênio (isto é fluoro, cloro, bromo ou iodo), quepode ser o mesmo ou diferente. Exemplos incluem, entre outros, trifluorome-tila, fluorometila, 1-cloroetila, 2-cloroetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoropropila, 3-cloropropila, 2,2,3,3-tetrafluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptaflu-oropropila, 4-fluorobutila e nonafluorobutila.Um grupo C1-4 alcóxi significa um grupo alcóxi tendo de 1 a 4átomos de carbono"," á" porção de alquila tendo o mesmo significado comopreviamente definido. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
Um grupo C1-4 haloalcóxi significa um grupo resultando da subs-tituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alcóxi comum ou mais átomos de halogênio (isto é fluoro, cloro, bromo ou iodo), quepode ser o mesmo ou diferente. Exemplos incluem, entre outros, trifluorome-tóxi, fluorometóxi, 1-cloroetóxi, 2-cloroetóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3-fluoropropóxi,3-cloropropóxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropóxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, hep-tafluoropropóxi, 4-fluorobutóxi e nonafluorobutóxi.
Um grupo Ci-n hidroxialquila significa um grupo resultando dasubstituição de-um ou mais átomos-de hidrogênio de um-grupo Ci-n alquilacom um ou mais grupos hidróxi. Exemplos incluem, entre outros, hidroximeti-la, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1,2-diidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 1-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 2-hidroxibutila e 1 -hidroxibutila.
Um grupo C1-4 alcóxiCi-4 alquila significa um grupo resultando dasubstituição de um átomo de hidrogênio a partir de um grupo C1-4 alquilacom um grupo C1-4 alcóxi tal como aqueles mencionados antes. Exemplosincluem, entre outros, metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoxime-tila, butoximetila, isobutoximetila, sec-butoximetila, terc-butoximetila, 2-(metóxi)etila, 2-(etóxi)etila, 2-(propóxi)etila, 2-(isopropóxi)etila, 2-(butóxi)etila,3-(metóxi)propila, 3-(etóxi)propila, e 4-(metóxi)butila.
Um radical de halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Um grupo C3-7 cicloalquila significa um anel de hidrocarbonetomonocíclico saturado tendo 3 a 7 átomos de carbono, isto é ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
O termo heteroarila significa um anel bicíclico de 8 a 12 mem-bros ou monocíclico de 5 ou 6 membros aromático que contém de 1 a 4 he-teroátomos selecionados a partir de N, S e O. O grupo heteroarila pode serligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou nitro-gênio disponível. Átomos de N no anel podem ser opcionalmente oxidadosformando N+O". O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído co-mo descrito acima nas definições de Cy1, Cy21 Cy3 e Cy4; se substituídos, ossubstituintes podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser colocadosem qualquer posição disponível no anel. Exemplos de grupos heteroarilaincluem entre outros 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirazoli-la, pirrolila, tiazolila, tienila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, pirazinila, piridazi-nila, piridinila, pirimidinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiazolila,benzotiofenila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopiridinila, imida-zopirimidinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, pira-zolopirazinila, pirazolopiridinila, pirazolopirimidinila, purinila, quinazolinila,quinolinila e quinoxalinila.
Um grupo heterociclila significa um anel carbocíclico monocíclicode 3 a 7 membros ou um anel carbocíclico bicíclico de 8 a 12 membros quepode ser saturado ou parcialmente insaturado (isto é, não-aromático) e quecontém de 1 a 4 heterátomos selecionados a partir de N, S e O, e em que oreferido anel pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer áto-mo de carbono ou nitrogênio disponível. Adicionalmente, um ou mais átomosde C ou S no anel podem ser opcionalmente oxidados, formando grupos CO,SO ou SO2. O grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído comodescrito acima nas definições de Cy1, Cy3 e Cy4; se substituídos, os substitu-intes podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser colocados em qual-quer posição disponível no anel. Preferivelmente, a heterociclila é um anelmonocíclico de 3 a 7 membros. Mais preferivelmente, o anel de heterociclilatem 5 ou 6 átomos de anel. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porémnão são limitados à, aziridinila, oxiranila, oxetanila, imidazolidinila, isotiazoli-dinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, tiazolidinila, di-oxanila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piranila, tetraidropiranila, azepi-nila, oxazinila, oxazolinila, pirrolinila, tiazolinila, pirazolinila, imidazolinila, iso-xazolinila, isotiazolinila, tetraidroisoquinolinila, 2-oxo-pirrolidinila, 2-oxo-piperidinila, 4-oxo-piperidinila, 2-oxopiperazinila, 2(1 H)-piridonila, 2(1 AV)-"pirazinonila, 2(1 /-/)-pirimidinonila, 2(1 H)-piridazinonila e ftalimidila.
Na definição prévia de heteroarila, quando os exemplos especifi-cados se referem a um biciclo em termos gerais, todas as possíveis disposi-ções dos átomos são incluídas. Por exemplo, o termo pirazolopiridinila seráentendido como incluindo grupos tais como 1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridinila, pira-zolo[1,5-a]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 1 H-pirazolo[4,3-c]piridinila e1H-pirazolo[4,3-£>]piridinila; o termo imidazopirazinila será entendido comoincluindo grupos tais como 1/-/-imidazo[4,5-t»]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila e imidazo[1,5-a]pirazinila e o termo pirazolopirimidinila será en-tendido como incluindo grupos tais como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila e pirazolo[1,5-c]pirimidinila.
A expressão "opcionalmente substituído com um ou mais" signi-fica que um grupo pode ser substituído com um ou mais, preferivelmentecom 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais preferivelmente com 1 ou 2 substituintes,contanto que o referido grupo tem posições o suficiente disponível suscetívelde ser substituído. Quando presente, os referidos substituintes podem ser omesmos ou diferentes e podem ser colocados em qualquer posição disponível.
Em um composto da fórmula I, o grupo R6 pode estar ausente(n=0) ou presente (n=1). Quando R6 estiver presente, pode ser colocado emqualquer posição disponível no anel de fenila.
Quando em uma definição de um substituinte dois ou mais gru-pos suportando a mesma numeração são mostrados (por exemplo -NR9CONR9-, -NR10Rio, -NR14CONR14Ai4', etc), isto não significa que elestêm de ser idênticos. Cada um deles é independentemente selecionado apartir da lista de possíveis significados fornecida para aquele grupo, e por-tanto eles podem ser os mesmos ou diferentes.
A invenção deste modo refere-se aos compostos da fórmula Icomo definido aqui acima.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que A representa CR1R2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que A representa NR3.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que m é 1.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que m é 2.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que A representa CR1R2 e m é 1.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que A representa NR3 e m é 1.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que Ri é idêntico a R2.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que Ri é idêntico a R2 e ambos representam metila.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que R3 representa -(CH2)p-Cy1, Ci-6 alquila ou C1-6 hidroxialquila.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que R3 representa Cy1, Cv6 alquila ou C^6 hidroxialquila.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece compostos dafórmula I em que R3 representa Cy1 ou C-i-6 alquila.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece compostos dafórmula I em que Cy1 representa C3.7 cicloalquila.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que R5 representa hidrogênio, metila, halogênio ou metóxi.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que η é 0.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que η é 0 e R5 representa C1.4 alquila, halogênio ou C1-4 alcóxi.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que η é 0 e R5 representa metila, halogênio ou metóxi.Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que B representa -CONH-, -NHCO- ou -NHCONH-.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que B representa -CONR9- ou -NR9CO-.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que B representa -CONH- ou -NHCO-.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que B representa -CONR9 - e R8 representa C3.7 cicloalquila.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que B representa -CONH- e R8 representa ciclopropila.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que R15 representa hidrogênio, R161-COR17 ou - SO2R17.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que Ri5 representa hidrogênio, Ri6 ou -COR-17.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que Ri5 representa hidrogênio ou Ri6.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que Ri5 representa hidrogênio ou C1^ alquila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de -OR13, -NRi8R18e Cy4.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que Ri5 representa hidrogênio ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com um grupo selecionado a partir de -ORi3, -NRi8R18 e Cy4.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que Cy4 representa Cy3 e -NRt8R18 representa -NR1^R14.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que R15 representa hidrogênio ou C1^ alquila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de -ORi3' e Cy3.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula I em que R15 representa hidrogênio.
Além disso, a presente invenção abrange todas as possíveiscombinações de grupos particulares e preferidos descritos aqui acima.Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos deacordo com"fórmula I acima que fornece mais do que 50% de inibição deatividade de p38 a 10 μΜ, mais preferivelmente à 1 μΜ e ainda mais preferi-velmente a 0,1 μΜ, em um ensaio de p38 tal como o descrito no Exemplo22.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um compostode acordo com a fórmula I selecionado a partir de:
/\/-Ciclopropil-4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)benzamida;
4,/V-Dimetil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)benzamida;
A/-Ciclopropil-3-(2-etil-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino]-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino]-4-metilbenzamida;
/\/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida;
4,A/-Dimetil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)benzamida;
3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metil-A/-fenilbenzamida;
3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metil-/V-(3-piridil)benzamida;
A/-benzil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida;
3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metil-/V-(2-tiazolil)benzamida;
3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4,/V,/V-trimetil benzamida;
A/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ilamino)-4-metilbenzamida;
A/-[4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)fenil]furan-3-carboxamida;
2-Ciclopropil-A/-[4-metil-3-(1 -õxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)fenil]acetamida;
2-Ciclopropil-/V-[3-(2-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)-4-metilfenil]acetamida;
/V-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ilamino)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida;
/V-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]ciclopropilcarboxamida;
2-Ciclopropil-/V-[3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]acetamida;
/\/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida;
A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]tiofeno-2-carboxamida;
2-Cloro-/\/-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]isonicotinamida;
/V-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida;
2-Ciclopropil-A/-[3-(2,2-dimetil-1 -oxo-indan-5-ilamino)fenil]acetamida;
A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]acetamida;
1 -[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]-3-isopropiluréia;
A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-metilamino]-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(3-hidroxipropil)amino]-4-metilbenzamida;
/V-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(2-hidroxietil)amino]-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(3-(morfolin-4-il)propil)amino]-4-metilbenzamida;/V-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-/V-(3-dimetilaminopropil)amino]-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(3-(4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il)propil)amino]-4-metilbenzamida;
3-[/V-(3-(4-Aminopiperidin-1 -il)propil)-/V-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)amino]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(R)-/V-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propil)amino]-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(3-(4-hidroxipiperidin-1 -il)propil)amino]-4-metilbenzamida;
/\/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(3-(2-metoxietilamino) propil)amino]-4-metilbenzamida;
/V-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-(3-(bis(2-hidroxietil)amino) propil)amino]-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-/\/-[2-[(2-hidroxietil)metilamino] etil]amino]-4-metilbenzamida;
/V-Ciclopropil-3-[/\/-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-/V-(2-(piperazin-1 -il)etil)amino]-4-metilbenzamida;
A/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-fluorobenzamida;
/V-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metoxibenzamida;
4-Cloro-A/-ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)benzamida;
/N/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)benzamida;2-Ciclopropil-/V-[5-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-2-metilfenil]acetamida;
A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(2-metoxiacetil)amino]-4-metilbenzamida;
3-[A/-Ciclopropanocarbonil-/\/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)amino]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida;
3-(2-Ciclopentil-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)-/\/-ciclopropil-4-metilbenzamida; e
N-Crcl0pT0pil-3-[^2,2-dimetil-1^x0indan=5-il)-/V-(metanossulfonil)amino]-4-metilbenzamida.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou maisnitrogênios básicos e podem, portanto, formar sais com ácidos orgânicos ouinorgânicos. Exemplos destes sais incluem: sais com ácidos inorgânicos taiscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácidoperclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgânicostais como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidofumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maléico, ácido ascórbico, ácidocítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glicólico, ácidosucínico e ácido propiônico, entre outros. Alguns dos compostos da presenteinvenção podem conter um ou mais prótons ácidos e, portanto, eles podemda mesma forma formar sais com bases. Exemplos destes sais incluem: saiscom cátions inorgânicos tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio,alumínio, zinco, etc; e sais formados com aminas farmaceuticamente aceitá-veis tais como amônia, alquilaminas, hidroxilalquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína e similares.
Não há limitação no tipo de sal que pode ser empregado, con-tanto que estes sejam farmaceuticamente aceitáveis quando eles forem em-pregados para propósitos terapêuticos. O termo sal farmaceuticamente acei-tável representa aqueles sais que são, de acordo com o julgamento médico,adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e outrosmamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
Os sais de um composto da fórmula I podem ser obtidos duranteo isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou podem serpreparados tratando-se um composto da fórmula I com uma quantidade sufi-ciente do ácido desejado ou base para produzir o sal na maneira convencio-nal. Os sais dos compostos da fórmula I podem ser convertido em outrossais dos compostos da fórmula I por troca iônica empregando resinas detroca iônica.
Os compostos da fórmula I e seus sais podem diferir em algu-mas propriedades físicas porém eles são equivalentes para o propósito dapresente invenção. Todos os sais dos compostos da fórmula I estão incluí-dos dentro do escopo da invenção.
Os compostos da presente invenção podem formar complexoscom solventes em que eles são reagidos ou dos quais eles são precipitadosou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como solvates. Quandoaqui empregado, o termo solvate refere-se a um complexo de estoiciometriavariável formado por um soluto (um composto da fórmula I ou um sal deste)e um solvente. Exemplos de solventes incluem solventes farmaceuticamenteaceitáveis tais como água, etanol e similares. Um complexo com água é co-nhecido como um hidrato. Solvatos dos compostos da invenção (ou saisdestes), incluindo hidratos, estão incluídos dentro do escopo da invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir comovários diastereoisômeros e/ou isômeros ópticos. Diastereoisômeros podemser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia ou crista-lização fracionária. Isômeros ópticos podem ser resolvidos por técnicas con-vencionais de resolução óptica para produzir isômeros opticamente puros.Esta resolução pode ser realizada em qualquer intermediário sintético quiralou em produtos da fórmula geral I. Isômeros opticamente puros podem damesma forma ser individualmente obtidos empregando síntese enantiospecí-fica. A presente invenção abrange todos os isômeros individuais bem comomisturas destes (por exemplo, misturas racêmicas ou misturas de diastere-ômeros), se obtidos por síntese ou fisicamente misturando-os.
Os compostos da fórmula I podem ser obtidos seguindo os pro-cessos descritos abaixo. Como será óbvio a alguém versado na técnica, ométodo exato empregado para preparar um determinado composto podevariar dependendo de sua estrutura química. Além disso, em alguns dosprocessos descritos abaixo podem ser necessários ou recomendáveis paraproteger os grupos reativos ou lábeis por grupos protetores convencionais.Ambas as naturezas destes grupos protetores e os procedimentos para suaintrodução ou remoção são bem conhecidas na técnica (veja por exemploGreene T.W. e Wuts P.G.M;"Protective Groups in Organic Synthesis", JohnWiley & Sons, 3§ edição, 1999). Como um exemplo, como grupos protetoresde uma função de amino, grupos fe/r-butoxicarbonila (Boc) ou benzila (Bn)podem ser empregados. Os grupos carboxila podem ser protegidos por e-xemplo na forma de ésteres de C1-4 alquila ou ésteres de arilalquila, tal comobenzila, enquanto os grupos hidroxila podem ser protegidos por exemplocom grupos tetraidropiranila (THP) ou benzila (Bn). Quando um grupo prote-tor está presente, uma etapa de desproteção posterior será requerido, quepode ser realizada sob condições padrão em síntese orgânica, tal como a-queles descritos na referência anteriormente mencionada.
A menos que de outra maneira declarado, nos métodos descri-tos abaixo os significados dos substituintes diferentes são os significadosdescritos acima com respeito a um composto da fórmula geral I.
Os compostos da fórmula I em que R4= -CONR9R8 e Ri5= H (Ia)podem ser obtidos a partir de um composto da fórmula Il e uma amina dafórmula III, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que A, R5, Fta Re, Rg, rn e η têm o significado descrito acima. Esta rea-ção é realizada na presença de um agente de ativação tal como (hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio, cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida ou A/,A/-dicicloexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol, e na presença de uma base tal como N1N-diisopropiletilamina ou /V-metilmorfolina e em um solvente adequado tal co-mo dimetilformamida. Alternativamente, a reação pode ser realizada porconversão do ácido carboxílico da fórmula Il em um cloreto de acila, empre-gando-se condições padrões em síntese orgânica, seguido por conversão doposterior na amida da fórmula Ia por reação com uma amina da fórmula Illna presença de uma base tal como trietilamina, em um solvente adequadotal como por exemplo diclorometano, e resfriando, preferivelmente a 0°C.
Compostos da fórmula I em que R4= -NHCORe e R15= H (Ib) po-dem ser obtidos a partir de um composto da fórmula IV e um ácido da fórmu-la V, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que A, R5, R6, Re, m e η têm o significado descrito acima. Esta reação érealizada sob as mesmas condições descritas acima para a preparação decompostos Ia de compostos Il e III.
Os compostos da fórmula I em que R4= -NHCONR9R8 e Ri5= H(Ic) pode ser obtido a partir de um composto da fórmula IV, como mostradono seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que A, R5, R6, Re, R9, m e η têm o significado descrito acima. Os com-postos da fórmula Ic em que R9 = H podem ser obtidos por tratamento de umcomposto IV com um isocianato da fórmula VI. Esta reação é realizada emum solvente adequado, tal como dimetilformamida, e em uma temperaturaadequada compreendida entre temperatura ambiente e a temperatura doponto de ebulição do solvente. Alternativamente, um composto da fórmula Icpode ser obtido a partir de um composto da fórmula IV por uma seqüênciade duas etapas que envolve converter a amina no isocianato correspondente(XXIV) com trifosgênio, na presença de uma base tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina ou /V-metilmorfolina, em um solvente ade-quado tal como acetonitrilo ou um hidrocarboneto halogenado tal como clo-rofórmio ou diclorometano; e em seguida reagir o isocianato resultante XXIVcom um amina da fórmula Ill em um solvente adequado, tal como o solventeempregado na primeira etapa.
Compostos da fórmula Il podem ser obtidos por hidrólise de és-teres da fórmula VII, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R representa C1-4 alquila e A, R5, R6, m e η têm o significado descritoacima. Esta reação pode ser realizada na presença de uma base, tal comoKOH, em um solvente adequado tal como etanol, e preferivelmente aquecer.
Os compostos da fórmula IV podem ser obtidos por redução decompostos de nitro da fórmula VIII, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que A, R5, R6, m e η têm o significado descrito acima. Esta reação podeser realizada na presença de um agente de redução tal como cloreto de es-tanho (II) ou ferro, em um solvente adequado tal como etanol ou ácido acéti-co, ou alternativamente na presença de gás hidrogênio e um catalisador depaládio, tal como paládio em carbono ativo, em um solvente adequado talcomo álcool metílico, álcool etílico ou acetato de etila.
Os compostos da fórmula Vll e Vlll podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula IX com um amina da fórmula X, como mostradono seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que Y representa halogênio, preferivelmente bromo, ou trifluorometanos-sulfonato, Z representa COOR ou NO2, e A, R, R5, R6, m e η têm o significa-do descrito acima. Esta reação pode ser realizada na presença de uma ba-se, tal como CS2CO3 ou ferc-butóxido de sódio, na presença de um catalisa-dor de paládio, tal como acetato de paládio (II) outris(dibenzilidenocetona)dipaládio(0), e uma fosfina tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila, em um solvente tal como tolueno ou dioxanoAlternativamente, os compostos da fórmula I em que Ri5 = Hpodem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula IX com uma aminada fórmula Xa, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que A, R4, R5, R6, m, η e Y têm o significado descrito acima. Esta reaçãoé realizada sob as mesmas condições descritas acima para a preparaçãodos compostos VII/VIII a partir dos compostos IX e X.
Os compostos da fórmula IX em que A = CRiR2 (IXa: A = CRiR2,m = 1; IXb: A = CRiR2, m = 2) e Y representa halogênio podem ser obtidosTêagindo-se um composto da fórmula Xl com agente de alquilação da fórmu-la XII, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R-ι, R2 e m têm o significado descrito acima, Y representa halogênio,preferivelmente bromo, Rk representa Ri ou R2 e W representa halogênio oualquilsulfonato, preferivelmente iodo. Esta reação pode ser realizada na pre-sença de uma base tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado talcomo tolueno, tetraidrofurano ou dimetilformamida, e em uma temperaturacompreendida entre temperatura ambiente e a temperatura do ponto de ebu-lição do solvente. Quando Ri * R2, a reação é realizada em uma seqüênciade duas etapas que envolve alquilar um composto da fórmula Xl com umagente de alquilação RiW para produzir um intermediário monoalquilado eem seguida reagir este intermediário com um segundo agente de alquilaçãoR2W para produzir o composto da fórmula IXa,b.
Os compostos da fórmula IX em que A = NR3 e m = 1 (IXc) po-dem ser obtido reagindo-se um composto da fórmula Xllla com um amina dafórmula XIV, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R e R3 têm o significado descrito acima e Y representa halogênio,preferivelmente bromo. Esta reação pode ser realizada em um solvente ade-quado tal como metanol, etanol ou dimetilformamida, opcionalmente na pre-sença de uma base tal como uma amina terciária (como trietilamina ou N1N-diisopropiletilamina), carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e emuma temperatura compreendida entre temperatura ambiente e a temperaturado ponto de ebulição do solvente. Alternativamente, esta reação pode serrealizada em uma seqüência de duas etapas que envolve deslocamento debromo de um composto da fórmula Xllla pela amina XIV em um solventeadequado tal como metanol, etanol ou dimetilformamida, para produzir umaminoéster intermediário, e ciclização final ao composto da fórmula IXc a-quecendo-se em ácido acético ou ácido polifosfórico.
Os compostos da fórmula IX em que Y representa trifluorometa-nossulfonato podem ser obtidos a partir de um composto da fórmula XV,como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que Aem têm o significado descrito acima e Y representa trifluorometa-nossulfonato. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente desulfonilação adequado tal como anidrido trifluorometanossulfônico ou cloretode trifluorometanossulfonila, em um solvente adequado tal como piridina oudiclorometano, na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina, ea uma temperatura adequada compreendida entre O0C e temperatura ambi-ente.
Os compostos da fórmula XV podem ser obtidos a partir de umcomposto da fórmula XVI, como mostrado no seguinte esquema :
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que Aem têm o significado descrito acima. Esta reação pode ser reali-zada na presença de um ácido forte, tal como 48% de HBr, e em uma tem-peratura adequada compreendida entre temperatura ambiente e a tempera-tura do ponto de ebulição do solvente, ou na presença de um ácido de Lewistal como tribrometo de boro, em um solvente adequado tal como diclorome-tario, è em uma temperatura compreendida preferivelmente entre -IQ0C etemperatura ambiente.
Os compostos da fórmula XVI em que A = CRiR2 (XVIa: A =CR1R2, m = 1; XVIb: A = CRiR2, m = 2) podem ser obtidos por reação doscompostos da fórmula XVII sob as mesmas condições previamente descritaspara a conversão de um composto da fórmula Xl em um composto da fórmu-la IXa,b, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1, R2 e m têm o significado descrito acima.
Os compostos da fórmula XVI em que A = NR3 e m = 1 (XVIc)podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula Xlllb com um ami-na da fórmula XIV, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que Re R3 têm o significado descrito acima. Esta reação pode ser reali-zada sob as mesmas condições de reação descritas acima para a prepara-ção dos compostos IXc da Xllla.
Os compostos da fórmula Xllla,b podem ser obtidos a partir deum composto da formula XVIII, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 27</formula>em que R tem o significado descrito acima e Y representa halogênio, preferi-velmente bromo, ou metóxi.""Esta reação pode ser realizada na presença deum agente de halogenação adequado, tal como A/-bromossucinimida, opcio-nalmente na presença de um iniciador de radical tal como 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) ou peróxido de benzoila, em um solvente adequado tal co-mo CCU, CHCI3, acetonitrilo ou clorobenzeno, e em uma temperatura ade-quada compreendida entre temperatura ambiente e a temperatura do pontode ebulição do solvente, opcionalmente irradiando a mistura.
Os compostos da fórmula XVIII podem ser obtidos reagindo-seum ácido carboxílico da fórmula XIX com um álcool da fórmula XX, comomostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R tem o significado descrito acima e Y representa halogênio, preferi-velmente bromo, ou metóxi. Esta reação pode ser realizada na presença deum ácido inorgânico tal como ácido sulfúrico concentrado, empregando oálcool da fórmula XX como o solvente, e a uma temperatura adequada com-preendida entre temperatura ambiente e a temperatura do ponto de ebuliçãodo solvente. Alternativamente, um composto da fórmula XIX pode ser con-vertido no cloreto de acila correspondente empregando condições padrões eem seguida o último pode ser convertido no éster correspondente da fórmulaXVIII por reação com um álcool da fórmula XX, na presença de uma base talcomo trietilamina, em um solvente adequado tal como por exemplo dicloro-metano, e em uma temperatura adequada compreendida entre O0C e tempe-ratura ambiente.
Os compostos da fórmula XVI em que A = NR3 (XVIc: m = 1;
XVId: m = 2) podem ser obtidos a partir de um composto da fórmula XXI,como mostrado no seguinte esquema:<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Raem têm o significado descrito acima. Quando R3 for um grupotipo alquila, esta reação pode ser realizada por tratamento com um agentede alquilação tal como um haleto ou alquilsulfonato da fórmula XXII, preferi-velmente um iodeto de alquila, na presença de uma base tal como hidreto desódio, em um solvente adequado tal como tolueno, tetraidrofurano ou dime-tilformamida, e em uma temperatura compreendida entre temperatura ambi-ente e a temperatura do ponto de ebulição do solvente. Quando R3 for umgrupo fenila ou heteroarila, esta reação pode ser realizada por reação comum haleto da fórmula XXII, preferivelmente um brometo, na presença deuma base, tal como K2CO3, Na2CO3 ou K3PO4, e um catalisador de cobre, talcomo iodeto de cobre(l), em um solvente tal como /V-metilpirrolidona e aque-cendo, preferivelmente em refluxo.
Alternativamente, os compostos da fórmula IX em que A = NR3(IXc: m = 1; IXd: m = 2) podem ser obtidos de uma maneira análoga a partir
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R3 e m têm o significado descrito acima e Y representa halogênio,preferivelmente bromo. Esta reação é realizada sob as mesmas condiçõesde reação descritas acima para a preparação dos compostos XVIc,d da XXI.
Os compostos da fórmula III, V, VI, X, Xa, XI, XII, XIV, XVII, XIX,XX, XXI, XXII e XXIII estão comercialmente disponíveis ou podem ser prepa-rados por métodos amplamente descritos na literatura, e podem ser protegi-dos convenientemente.Além disso, alguns compostos da presente invenção podem damesma forma ser obtidos a partir de outros compostos da fórmula I por rea-ções de conversão apropriadas de grupos funcionais em uma ou várias eta-pas, empregando reações bem conhecidas em química orgânica sob ascondições experimentais padrão relatadas.
Deste modo, um grupo Ri5 pode ser convertido em outro grupoRi5l resultando em outros compostos da fórmula I. Por exemplo, Ri5 = H po-de ser convertido em R15 = R16 por alquilação com agente de alquilação a-dequado tal como um haleto, preferivelmente um iodeto, ou um alquil- ouarilsulfonato, na presença de uma base tal como trietilamina, hidróxido desódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio oubis(trimetilsilil)amida de sódio, entre outros, em um solvente adequado talcomo diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, tetraidrofurano, acetoni-trilo ou tolueno, opcionalmente na presença de um éter coroa, e a uma tem-peratura compreendida entre -78°C e a temperatura do ponto de ebulição dosolvente. Igualmente, os compostos da fórmula I em que Ri5 = -COR17 ou -SO2R17 pode ser obtido a partir de um composto da fórmula I em que R15 =H por procedimentos padrão, por exemplo por tratamento com um cloreto deácido da fórmula R17COCI ou um cloreto de sulfonila da fórmula R17SO2CI eaquecendo.
Outras conversões em grupos R3, R4 e R15 incluem, por exem-plo:
a conversão de um grupo hidroxila primário ou secundário emum grupo de partida, por exemplo, um alquilsulfonato ou arilsulfonato tal co-mo mesilato ou tosilato ou um halogênio tal como Cl, Br ou I, por reação comCim haleto de sulfonila tal como cloreto de metanossulfonila, na presença deuma base, tal como piridina ou trietilamina, em um solvente adequado talcomo diclorometano ou clorofórmio, ou com um agente de halogenação, talcomo SOCI2, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, seguidopor substituição do referido grupo de partida por reação com um álcool, ami-na ou tiol, opcionalmente na presença de uma base, tal como trietilamina,K2CO3, NaH ou KOH, e em um solvente adequado tal como dimetilformami-da, 1,2-dimetoxietano ou acetonitrilo;
a conversão de uma amina em uma amida, carbamato, uréia ousulfonamida sob condições padrão, por exemplo, seguindo os métodos des-critos acima;
a conversão de um haleto aromático em uma amina aromáticapor reação com uma amina, opcionalmente na presença de um solvente a-dequado, e preferivelmente aquecendo;
a alquilação de uma amida por tratamento com um agente dealquilação sob condições básicas.
Algumas destas reações de interconversão são explicadas emmaior detalhe nos exemplos.
Como será óbvio àqueles versados na técnica, estas reações deinterconversão podem ser realizadas nos compostos da fórmula I bem comoem qualquer intermediário de síntese adequado destes.
Como previamente mencionado, os compostos da presente in-venção agem como inibidores de p38 cinase, induzindo a redução de citoci-nas pró-inflamatórias. Portanto, os compostos da invenção são esperadosser úteis para tratar ou prevenir doenças em que p38 desempenha um papelem mamíferos, incluindo seres humanos. Isto inclui doenças causadas porsuperprodução de citocinas tal como TNF-α, IL-1, IL-6 ou IL-8. Estas doen-ças incluem, porém não são limitadas a, doenças imunes, auto-imunes einflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, distúrbios dereabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas eprocessos associados com indução de ciclooxigenase-2. Doenças preferidasa serem tratadas ou prevenidas com os compostos da invenção são doen-ças imunes, auto-imunes e inflamatórias.
Como um exemplo, doenças imunes, auto-imunes e inflamató-rias que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presenteinvenção incluem doenças reumáticas (por exemplo, artrite reumatóide, artri-te psoriática, artrite infecciosa, artrite crônica progressiva, artrite deformante,osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa, síndrome de Reiter, policondri-te, sinovite aguda e espondilite), glomerulonefrite (com ou sem síndromenefrótica), doenças hematológicas auto-imunes (por exemplo anemia hemo-lítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática e neutropenia), gastritesauto-imunes e doenças inflamatórias intestinais auto-imunes (por exemplocolite ulcerativa e doença de Crohn), doença do enxerto-versus-hospedeiro,rejeição de aloenxerto, tiroidite crônica, doença de Graves, escleroderma,diabetes (tipo I e tipo II), hepatite ativa (aguda e crônica), cirrose biliar primá-ria, miastenia grave, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, psoría-se, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, queimaduras solares napele, insuficiência renal crônica, síndrome de Stevens-Johnson, espru idio-pática, sarcoidose, síndrome de Guillain-Barré, uveíte, conjuntivite, cerato-conjuntivite, otite média, doença periodontal, fibrose pulmonar intersticial,asma, bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, síndrome da insuficiênciapulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, silicose, doença inflamató-ria pulmonar crônica (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) eoutras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.
Doenças cardiovasculares que podem ser tratadas ou preveni-das incluem, entre outras, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insufici-ência cardíaca, distúrbios de reperfusão de isquemia, trombose, agregaçãode plaqueta induzida por trombina, síndromes coronárias agudas, ateroscle-rose e acidentes cerebrovascular.
Doenças infecciosas que podem ser tratadas ou prevenidas in-cluem, entre outros, sépse, choque séptico, choque endotóxico, sépse porbactérias Gram-negativas, shigelose, meningite, malária cerebral, pneumo-nia, tuberculose, miocardite virótica, hepatite virótica (hepatite A, hepatite B ehepatite C), infecção por HIV, retinite causada por citomegalovírus, influen-za, herpes, tratamento de infecções associadas com queimaduras severas,mialgias causadas por infecções, caquexia secundário a infecções, e infec-ções viróticas veterinárias tais como lentivírus, vírus da artrite caprina, vírusvisna-maedi, vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bo-vina ou vírus da imunodeficiência canina.
Distúrbios de reabsorção óssea que podem ser tratados ou pre-venidos incluem osteoporose, osteoartrite, artrite traumática e artrite gotosa,bem como distúrbios ósseos relacionados com mieloma múltiplo, fratura ós-sea e enxerto ósseo e, em geral, todos estes processos em que é necessá-rio induzir atividade osteoblástica e massa óssea alta.
Doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou preve-nidas incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebrale doenças neurodegenerativas traumáticas, entre outros.
Doenças ρroIiferativas que podem ser tratadas ou prevenidasincluem endometriose, tumores sólidos, leucemia mielóide aguda e crônica,sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, melanoma metastático e distúrbiosangiogênicos tais como neovascularização ocular e hemangioma infantil.
Inibidores de p38 cinase da mesma forma inibem a expressãode proteínas pró-inflamatórias tal como ciclooxigenase-2 (COX-2), a enzimaresponsável para produção de prostaglandina. Portanto, os compostos dapresente invenção podem da mesmaforma ser empregados para tratar ouprevenir doenças mediadas por COX-2 e especialmente para tratar proces-sos com edema, febre e dor neuromuscular tal como cefaléia, dor causadapor câncer, dor de dente, dor artrítica, hiperalgesia e alodinia.
Ensaios in vitro e in vivo para determinar a capacidade de umcomposto para inibir atividade de p38 são bem conhecidos na técnica. Porexemplo, um composto a ser testado pode ser contatado com a enzima p38purificada para determinar se a inibição de atividade de p38 ocorre. Alterna-tivamente, ensaios com base em célula para medir a capacidade de umcomposto para inibir a produção de citocinas tal como TNFalfa, por exemplo,células mononucleares de sangue periférico estimuladas (PBMCs) ou outrostipos de célula. A descrição detalhada de um ensaio que pode ser emprega-do para testar a atividade biológica dos compostos da invenção como inibi-dores de p38 pode ser constatada abaixo (veja Exemplo 22).
Para selecionar os compostos ativos, teste a 10 μΜ deve resul-tar em uma atividade de mais do que 50% de inibição no teste fornecido noExemplo 22. Mais preferivelmente, os compostos deveriam exibir mais doque 50% de inibição a 1 μΜ, e ainda mais preferivelmente, eles deveriamexibir mais do que 50% de inibição a 0,1 μΜ.A presente invenção da mesma forma refere-se a uma composi-ção farmacêutica que compreende um composto da presente invenção (ouum solvato ou sal farmaceuticamente aceitável destes) e um ou mais excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser "aceitáveis"no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição enão danoso aos recipientes destes.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de qualquer formulação farmacêutica, a natureza da qual, como ébem conhecida, dependerá da natureza do composto ativo e sua via de ad-ministração. Qualquer via de administração pode ser empregada, por exem-plo, administração oral, parenteral, nasal, ocular, retal e tópica.
Composições sólidas para administração oral incluem comprimi-dos, grânulos e cápsulas. De qualquer forma o método de fabricação estácom base em uma mistura simples, granulação seca ou granulação úmidado composto ativo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exem-plo, diluentes tais como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidroge-nofosfato de cálcio; os agentes de ligação tais como por exemplo, amido,gelatina ou povidona; desintegrantes tais como amido de carboximetila desódio ou croscarmelose sódica; e agentes de lubrificação tais como por e-xemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos po-dem ser adicionalmente revestidos com excipientes adequados empregan-do-se técnicas conhecidas com o propósito de atrasar sua desintegração eabsorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolon-gada durante um período mais longo, ou simplesmente melhorar suas pro-priedades organoléptica ou sua estabilidade. O composto ativo pode damesma forma ser incorporado revestindo-se em péletes inertes empregandoagentes de revestimento de película naturais ou sintéticos. Cápsulas de ge-latina macias são da mesma forma possíveis, em que o composto ativo émisturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de coco, óleomineral ou azeite de oliva.
Pós e granulados para a preparação de suspensões orais pelaadição de água podem ser obtidos misturando-se o composto ativo com a-gentes dispersantes ou umectantes; agentes de suspensão e conservantes.Outros excipientes podem da mesma forma ser adicionados, por exemplo,agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes.
Formas líquidas para administração oral incluem emulsões, so-luções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes geralmen-te empregados, tais como água purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietile-no glicóis (macrogóis) e propileno glicol. As referidas composições podem damesma forma conter coadjuvantes tais como agentes umectantes, de sus-pensão, adoçantes, aromatizantes, conservantes e tampões.
Preparações injetáveis, de acordo com a presente invenção, pa-ra administração de parenteral, compreendem soluções estéreis, suspen-sões ou emulsões, em um solvente aquoso ou não-aquoso tal como propile-no glicol, polietileno glicol ou óleos vegetais. Estas composições podem damesma forma conter coadjuvantes, tais como agentes-umectantes, emulsifi-cantes, dispersantes e conservantes. Eles podem ser esterilizados por qual-quer método conhecido ou preparado como composições sólidas estéreisque serão dissolvidas em água ou qualquer outro meio injetável estéril ime-diatamente antes do uso. É da mesma forma possível começar a partir demateriais estéreis e mantê-los sob estas condições ao longo de todos osprocessos de fabricação.
Para a administração retal, o composto ativo pode ser preferi-velmente formulado como um supositório em uma base oleosa, tal como porexemplo, óleos vegetais ou glicerídeos semi-sintéticos sólidos, ou em umabase hidrofílica tal como polietileno glicóis (macrogol).
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser formu-lados para sua aplicação tópica para o tratamento de patologias ocorrendoem zonas ou órgãos acessíveis através desta via, tal como olhos, pele e otrato intestinal. Formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluções eemplastros em que o composto é disperso ou dissolvido em excipientes a-dequados.
Para a administração nasal ou para inalação, o composto podeser formulado como um aerossol e pode ser convenientemente liberado em-pregando propelentes adequados.
A dosagem e freqüência de doses dependerão da natureza eseveridade da doença a ser tratada, a idade, a condição geral e peso corpo-ral do paciente, bem como o composto particular administrado e a via deadministração, entre outros fatores. Um exemplo representativo de uma faixade dosagem adequada é de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg pordia, que pode ser administrado como doses únicas ou divididas.A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.
Exemplos
As seguintes abreviações foram empregadas nos exemplos:
ACN: acetonitrila
DMF: dimetilformamida
EDC.HCI: Cloridrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EtOAc: acetato de etila
EtOH: etanol
HOBT: hidrato de 1-hidroxibenzotriazolMeOH: metanol
PiBOP: Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio
TEA: trietilamina
THF: tetraidrofurano
tR: tempo de retenção
LC-MS: espectrometria de massa - cromatografia líquida
Espectros de LC-MS foram realizados empregando os seguintesmétodos cromatográficos:
Método 1: Column Tracer Excel 120, ODSB 5 μιη (10 mm χ 0,21mm), temperatura: 30°C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A= ACN, B= 0,1% deHCOOH, gradiente: 0 min 10% de A -10 min 90% de A -15 min 90% de A.
Método 2: Column X-Terra MS C18 5 μηη (150 mm χ 2,1 mm),temperatura: 30°C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A = ACN, B = 10 mM de bi-carbonato de Amônio, gradiente: 0 min 10% de A - 10 min 90% de A -15 min90% de Α.
Método 3: Column X-Terra MS C18 5 μηι (100 mm χ 2,1 mm),temperatura: 30°C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A = ACN, B = 0,1% deHCOOH, gradiente: 0 min 10% de A -10 min 90% de A -15 min 90% de A.
Método 4: Column X-Terra MS C18 5 μηι (100 mm χ 2,1 mm),temperatura: 30°C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A = ACN1 B = 10 mM de bi-carbonato de Amônio, gradiente: 0 min 10% de A -10 min 90% de A -15 min90% de A.
Os espectros de MS foram obtidos com modo de ionização deeletrovaporização positivo em uma faixa de varredura de 100 a 800 amu.
HPLC preparativa foi realizada empregando as seguintes condi-ções cromatográficas:
Coluna X-Terra Prep MS C18 5 μιτι (100 mm χ 19 mm), fluxo: 20-mL/min, eluente: A = ACN, B = 75 mM de bicarbonato de Amônio, gradiente.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
4-Bromo-2-metilbenzoato de metila
Em uma solução de ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (6,17 g, 0,29mol) em MeOH (170 mL), H2SO4 95% (3 mL) foi adicionado. Foi aquecidodurante a noite em refluxo e permitido resfriar em temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado e EtOAc foi adicionado. A fase orgânica foi lavadacom NaHCO3 saturado, Na2CO3 aquoso e água. As fases orgânicas combi-nadas foram secadas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado, para propor-cionar 6,43 g do composto título como um óleo (rendimento: 98%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 2,58 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H),7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J =8,1 Hz, 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
4-Bromo-2-(bromometil)benzoato de metila
Em uma solução de 4-bromo-2-metilbenzoato de metila (9,60 g,0,42 mol, obtido em referência ao exemplo 1) em CCI4 (150 mL), N-bromossucinimida (7,46g, 0,42mol) e peróxido de benzoila (0,19g,0,79mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 4h em temperatu-ra ambiente enquanto irradiada com uma lâmpada de 250 Watt e foi em se-guida filtrada para remover os sólidos precipitados. Ό filtrado foi lavado com1N de NaOH e água e foi secado em Na2SO4. O solvente foi evaporado paraproporcionar 11,87 g do composto desejado como um óleo que solidificouem repouso (rendimento: 92%, não corrigido).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 3,94 (s, 3 H), 4,90 (s, 2 H),7,51 (dd, J = 8,4 Hz1 J = 2,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J =8,4 Hz, 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3
5-Bromo-2-fenil-2.3-diidroisoindol-1-ona
Em uma solução de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metil(4,9 mmols, obtida em referência ao exemplo 2) em MeOH (40 mL), anilina(0,93 g, 5,1 mmols) e TEA (1,05 mL, 7,6 mmols) foram adicionados. A mistu-ra foi aquecida em refluxo durante 24 horas e em seguida permitida resfriarem temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto bruto obtidofoi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando misturas de hexa-no-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 1,07 gdo composto desejado, impurificado com anilina de partida. O produto foidissolvido em CHCI3 e a fase orgânica foi lavada com 1N de HCI, secado emNa2SO4 e o solvente evaporado para proporcionar 0,98 g do composto título(rendimento: 67%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 4,85 (s, 2 H), 7,18 (m, 1 H),7,46 (m, 2 H), 7,64 - 7,86 (sinal de complexo, 5 H)
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3A
5-Bromo-2-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona
Em uma solução de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metil(1,2 mmol, obtida em referência ao exemplo 2) em MeOH (10 mL), etilamina(1,2 mL de uma solução de 2M em MeOH, 2,4 mmols) foi adicionada. A mis-tura foi aquecida em refluxo durante 24 horas e em seguida permitida resfriarem temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto bruto obtidofoi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando misturas de hexa-no-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,2 g docomposto título (rendimento: 72%).
LC-MS (método 1): tR = 6,83 min; m/z = 240,0/242,0 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3B
5-Bromo-2-(3-hidroxipropil)-2.3-diidroisoindol-1-ona
Seguindo um procedimento similar àquele descrito em referênciaao exemplo 3, porém a partir do exemplo de referência 2 e 3-amino-1-propanol, o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 5,23 min; m/z = 270,0/272,0 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3C
5-Bromo-2-ciclopentil-2.3-diidroisoindol-1-ona
Seguindo um procedimento similar àquele descrito em referênciaao exemplo 3A, porém a partir do exemplo de referência 2 e ciclopentilami-na, o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 3): tR = 7,62 min; m/z = 280,4/282,4 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3D
5-Bromo-2-(2-hidroxietil)-2,3-diidroisoindol-1-ona
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 3A, porém a partir do exemplo de referência 2 e etanolamina, ocomposto desejado foi obtido.
LC-MS (método 4): tR = 4,47 min; m/z = 256,3/258,3 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4
5-Bromo-2,2-dimetilindan-1 -ona
Em uma suspensão de hidreto de sódio (55% em óleo mineral,1,37 g, 31,3 mmols) em tolueno (8,5 mL), 5-bromo-1-indanona (3,00 g, 14,2mmols) e iodeto de metila (4,43 g, 31,3 mmols) foram adicionados. A misturafoi aquecida a 90°C durante a noite e permitida resfriar em temperatura am-biente. Depois de adicionar algumas gotas de MeOH para destruir o excessode hidreto, EtOAc e água foram adicionados. As fases estavam separadas ea fase aquosa foi reextraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram secadas em NaaSO4 e o solvente foi evaporado. O produ-to bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregandomisturas de hexano-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para pro-porcionar 2,43 g do composto do título (rendimento: 72%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (TMS): 1,25 (s, 6 H), 2,98 (s, 2 H),7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,60 - 7,63 (sinal de complexo, 2 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
2,2-Dimetil-6-metóxi-1,2.3.4-tetraidronaftalen-1 -ona
Em uma suspensão de hidreto de sódio (55% em óleo mineral,26,80 g, 0,55 mol) em benzeno (159 mL), 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ona (50,00 g, 0,28 mol) e iodeto de metila (99,10 g, 0,69 mol) foram adi-cionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite e permitida res-friar em temperatura ambiente. Depois de adicionar algumas gotas de MeOHpara destruir o excesso de hidreto, EtOAc e água foram adicionados. As fa-ses foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e o solvente foi evapora-do para proporcionar o composto título (rendimento quantitativo).
1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,19 (s, 6 H), 1,94 (t, J = 6,5Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,67 (amplo s, 1 H), 6,80 (dd,J = 9 Hz, J' = 2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6
2.2-Dimetil-6-hidróxi-1.2,3,4-tetraidronaftalen-1 -ona
Uma mistura de 2,2-dimetil-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ona (20,0 g, 98 mmols, obtida no exemplo de referência 5) e 48% HBr aquo-so (279 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Em seguida, HBr foidestilado e a reação bruta foi permitida resfriar em temperatura ambiente ediluída com água e éter de etila. As fases foram separadas e o produto foiextraído da fase orgânica com 1N de NaOH. A fase aquosa básica foi acidifi-cada com 2N de HCI e o sólido desse modo obtido foi isolado por filtração esecado sob vácuo, para proporcionar 16,06 g do composto desejado comoum sólido castanho (rendimento: 86%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,21 (s, 6 H), 1,96 (t, J = 6,3Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,62 (s, 1 Η, OH), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H),6,76 (dd, J = 8,4 Hz1 J = 2,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7Trifluorometanossulfonato de 2,2-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ila
Em" uma solução de 2,2-dimêtil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ona (15,00 g, 78,8 mmols, obtida no exemplo de referên-cia 6) em piridina (40 mL), resfriada a 0°C, anidrido trifluorometanossulfônico(24,46 g, 86,7 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi permitida a-quecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da dilui-ção com água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi reex-traída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água e duas vezes com 10% de HCI1 secadas em Na2SO4 e o solventefoi evaporado. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia emsílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridade crescentecomo eluente, para proporcionar 21,54 g do composto desejado (rendimento: 85%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,23 (s, 6 H), 2,02 (t, J = 6,3Hz, 2 H), 3,03 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7Hz1 J = 2,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8
N-[2-(3-metoxifenil)etil1carbamato de etila
Em uma solução de 3-metoxifenetilamina (25,00 g, 0,17 mol) eTEA (25 mL, 0,18 mol) em CH2CI2 (500 mL), resfriada a O0C, cloroformiatode etila (19,53 g, 0,18 mol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foiagitada a 0°C durante 1,5 hora. Água foi em seguida adicionada e as fasesforam separadas. A fase aquosa foi reextraída com CH2CI2. As fases orgâni-cas combinadas foram secadas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado paraproporcionar o composto desejado (rendimento quantitativo).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H),2,78 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,43 (q, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,10 (q, J =6,9 Hz, 2 H), 4,69 (amplo s, 1 H), 6,74-6,79 (sinal de complexo, 3 H), 7,22 (t,J = 7,8 Hz1 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9
6-Metóxi-1.2.3.4-tetraidroisoauinolin-1 -ona
Uma mistura de A/-[2-(3-metoxifenil)etil]carbamato de etila (18,98g, 85,0 mmols, obtida no exemplo de referência 8) e ácido polifosfórico (60g) foi aquecida a 120°C durante 3 horas e em seguida permitida resfriar a60°C. Água e EtOAc foram adicionados e a mistura foi permitida resfriar emtemperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase aquosa foi reex-traída várias vezes com CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram seca-das em Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O produto bruto obtido foi purifi-cado por cromatografia em sílica-gel empregando misturas de EtOAc-MeOHde polaridade crescente como eluente, para proporcionar 10,24 g do com-posto desejado (rendimento: 68%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 2,97 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H),3,85 (s, 3 H), 6,31 (amplo s, 1 H), 6,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,7Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10
2-(2-Clorofenil)-6-metóxi-1.2.3.4-tetraidroisoauinolin-1 -ona
Em uma solução de 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ona(1,50 g, 8,5 mmols, obtida no exemplo de referência 9) em A/-metilpirrolidona(4 ml_) sob argônio, 1-bromo-2-clorobenzeno (2,34 g, 12,3 mmols), iodeto decobre (I) (0,33 g, 1,7 mmol) e carbonato de potássio (2,33 g, 16,9 mmols)foram adicionados e a mistura foi aquecida durante a noite a 200°C. Foipermitida resfriar e CHCI3 e 1N de NaOH foram adicionados. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi reextraída 2 vezes com CHCI3. As fases or-gânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado.O produto bruto deste modo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridade crescente comoeluente, para proporcionar 2,01 g do composto desejado (rendimento: 77%).
LC-MS (método 1): tR = 8,05 min; m/z = 288,1/290,1 [M+H]+.EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11
2-(2-Clorofenil)-6-hidróxi-1.2.3.4-tetraidroisoauinolin-1 -ona
Em uma solução de 2-(2-clorofenil)-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ona (2,01 g, 7,0 mmols, obtida no exemplo de referên-cia 10) em CH2CI2 seco (40 mL) sob argônio, resfriada a -78°C, tribrometode boro (1M em CH2CI2, 13,9 mL, 13,9 mmols) foi adicionado. A mistura foipermitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. De-pois de resfriar com gelo, 1N de HCI foi adicionado e a mistura foi agitada a30°C durante 30 minutos. As fases foram em seguida separadas e a faseaquosa foi reextraída com CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram se-cadas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado para proporcionar 1,86 g docomposto desejado (rendimento: 98%).
LC-MS (método 1): tR = 6,41 min; m/z = 274,1/276,1 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12
Trifluorometanossulfonato 2-(2-clorofenil)-1 -oxo-1.2.3.4-tetraidroisoquinolin-enia
Em uma solução de 2-(2-clorofenil)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ona (1,82 g, 6,7 mmols, obtida no exemplo de referên-cia 11) em CH2CI2 (50 mL), piridina (1,1 mL, 13,3 mmols) foi adicionada. Asolução foi resfriada a O0C e anidrido trifluorometanossulfônico (2,06 g, 7,3mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi permitida aquecer em tempe-ratura ambiente e agitada durante a noite. Depois da diluição com água, asfases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com CH2CI2. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com 1N de HCI, secadas em Na2SO4 eo solvente foi evaporado. O produto bruto obtido foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridadecrescente como eluente, para proporcionar 2,14 g do composto desejado(rendimento: 80%).
LC-MS (método 1): tR = 9,65 min; m/z = 406,0/408,0 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13
5-(2-Metil-5-nitrofenilamino)-2-fenil-2.3-diidroisoindol-1-ona
Uma solução de 5-bromo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-1-ona (200mg, 0,69 mmol, obtiida no exemplo de referência 3) em tolueno (17 mL) foirefluxada durante 30 minutos sob argônio e em seguida permitida resfriar emtemperatura ambiente. Acetato de paládio (II) (12 mg, 0,05 mmol), (±) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (32 mg, 0,05 mmol), terc-butóxido de potássio(110 mg, 0,98 mmol) e 2-metil-5-nitroanilina (126 mg, 0,83 mmol) foram adi-cionados. A mistura foi inertizada com argônio e foi aquecida durante a noitea 90 °C. A mistura de reação foi permitida resfriar em temperatura ambientee CHCI3 e água foram adicionados. As fases foram separadas e a fase a-quosa foi reextraída com CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram lava-das com 3N de HCI e 1N de NaOH e secadas em Na2SO4. O solvente foievaporado e o produto bruto deste modo obtido foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridadecrescente como eluente, para proporcionar 200 mg do composto título (ren-dimento: 80%).
LC-MS (método 1): tR = 9,91 min; m/z = 358,0 [M-H]".
EXEMPLO DE REFERÊNCIAS 14-21
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 13, porém a partir dos compostos apropriados em cada caso,os compostos na seguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22
Ácido 4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)benzóico
Em uma solução de 4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)benzoato de metila (0,7 g, 1,9 mmol, obtida no exemplo de referên-cia 14) em EtOH (39 mL), uma solução de KOH (1 g, 18,8 mmols) em água(3 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas.Depois de resfriar em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e oresíduo foi diluído com água. A solução foi acidificada com 6N de HCI e ex-traída com CHCI3. A fase orgânica foi secada em NaaSO4 e o solvente foievaporado para proporcionar o composto título (rendimento quantitativo).
LC-MS (método 1): tR = 8,31 min; m/z = 359,2 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIAS 23-25
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no exemplode referência 22, porém a partir dos compostos apropriados em cada caso,os compostos na seguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplo de referência 23: 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (TMS):
1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,64 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,30 (s, 2 H),5,68 (amplo s, 1 H), 6,90 - 6,95 (sinal de complexo, 2 H), 7.34 (d, J = 8,1 Hz,1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 7,8 Hzf J = 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (d,J = 1,5 Hz, 1 H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26
5-(5-amino-2-metilfenilamino)-2-fenil-2,3-diidroisoindol-1-ona
Em uma solução de 5-(2-metil-5-nitrofenilamino)-2-fenil-2,3-diidroisoindol-1-ona (0,25 g, 0,69 mmol, obtida no exemplo de referência 13)em EtOH (16 mL), cloreto de estanho (II) (0,64 g, 3,45 mmols) foi adicionadoe a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Foi permitido resfriar ediluído com CHCI3. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e sal-moura, e secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto brutodeste modo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregandomisturas de hexano-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para pro-porcionar 0,14 g do composto do título (rendimento: 61%).
LC-MS (método 1): tR = 6,32 min; m/z = 330,1 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26A
5-(5'amino-2-metilfenilamino)-2-(3-hidroxipropil)-2,3-diidroisoindol-1-ona
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 26, porém a partir de 2-(3-hidroxipropil)-5-(2-metil-5-nitrofenilamino)-2,3-diidroisoindol-1-ona (obtido no exemplo de referência15B), o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 3,97 min; m/z = 312,2 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIAS 27-30
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 26, porém a partir do composto apropriado em cada caso, oscompostos na seguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 48</column></row><table>
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31
3-amino-/V-ciclopropil-4-fluorobenzamida
Em uma solução de ácido 3-amino-4-fluorobenzóico (0,30 g,1,93 mmol) em DMF (27 mL), EDC.HCI (0,41 g, 2,11 mmols), HOBT (0,26 g,1,93 mmol), e /V-metilmorfolina (0,58 g, 5,79 mmols)) foram adicionados e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Ciclopropilami-na (0,11 g, 1,93 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e CHCI3 e água foramadicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada comNaHCO3 saturado e secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado e o pro-duto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregandomisturas de hexano-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para pro-porcionar 0,35 g do composto do título (rendimento: 92%).
LC-MS (método 1): tR = 4,24 min; m/z = 195,1 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIAS 32-33
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no exemplode referência 31, porém a partir do ácido apropriado em cada caso, os com-postos nas seguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 49</column></row><table>
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 34
Ácido 2-(pirrolidin-1 -iOisonicotínico
Uma solução de ácido 2-cloroisonicotínico (0,25 g, 1,58 mmol)em pirrolidina (1,5 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. O solvente foievaporado, água e CHCI3 foram adicionados e as fases foram separadas. OpH da fase aquosa foi ajustado em 5, precipitando um sólido que foi filtrado elavado com água e CHCI3. Depois de secar o produto sob vácuo, 95 mg docomposto título foram obtidos (rendimento: 31%).
LC-MS (método 1): tR = 1,14 min; m/z = 193,1 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 35
3-amino-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 31, porém a partir de ácido 3-amino-4-metilbenzóico e ciclo-propilamina, o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 2): tR = 4,44 min; m/z =191,5 [M+H]+.
EXEMPLO 1
N-Ciclopropil-4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2.3-diidroisoindol-5-ilamino)benzamidaEm uma solução de ácido 4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)benzóico (100 mg, 0,28 mmol, obtida no exemplo dereferência 22) em DMF (4 mL), EDC.HCI (59 mg, 0,31 mmol), HOBT (37 mg,0,28 mmol), e /V-metilmorfolina (0,08 g, 0,84 mmol)) foram adicionados e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Ciclopropilami-na (15 mg, 0,28 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e CHCI3 e água foramsomadas. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaH-CO3 saturado e secada em Na2SO4- O solvente foi evaporado e o produtobruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando mistu-ras de hexano-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para propor-cionar 96 mg do composto título (rendimento: 86%).
LC-MS (método 1): tR = 8,35 min; m/z = 398,2 [M+H]+.
EXEMPLOS 1A-1D
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no exemplol,porém a partir dos compostos apropriados em cada caso, os compostos naseguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLO 2
N-Ciclopropil-3-(2.2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, porém a partir de ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzóico (obtido no exemplo de referência 24), o composto desejado foiobtido.
LC-MS (método 1): tR = 7,74 min; m/z = 349,3 [M+H]+.
EXEMPLOS 2A-2G
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no exemplo2, porém a partir da amina amina apropriada em cada caso, os compostosna seguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
EXEMPLO 3
N-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxo-1.2,3l4-tetraidronaftalen-6-ilamino)-4-metilbenzamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, porém a partir de ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ilamino)-4-metilbenzóico (obtido no exemplo de referência 25), o compostodesejado foi obtido.
LC-MS (método 2): tR = 8,77 min; m/z = 363,3 [M+H]+.
EXEMPLO 4
/V-[4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)fenillfuran-3-carboxamida
Em uma solução de 5-(5-amino-2-metilfenilamino)-2-fenil-2,3-diidroisoindol-1-ona (70 mg, 0,21 mmol, obtida no exemplo de referência 26)em DMF (6 mL), ácido 3-furóico (28 mg, 0,25 mmol), HOBT (28 mg, 0,21mmol), PiBOP (107 mg, 0,21 mmol) e Λ/,/\/-diisopropiletilamina (0,11 mL) fo-ram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura am-biente. O solvente foi evaporado e CHCI3 saturado e NaHCO3 foram adicio-nados. As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada em Na2SO4.
O solvente foi evaporado e o produto bruto deste modo obtido foi purificadopor HPLC preparativa, para proporcionar 8 mg do composto título (rendimen-to: 9%).
LC-MS (método 1): tR = 9,21 min; m/z = 422,0 [M-H]".
EXEMPLOS 4A-4B
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo4, porém a partir dos compostos apropriados em cada caso, os composto naseguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 53</column></row><table>
EXEMPLO 5
N-[3-(2.2-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ilamino)-4-metilfenillfurano-3-carboxamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo4, porém a partir de 6-(5-amino-2-metilfenilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ona (obteve no exemplo de referência 30), o compostodesejado foi obtido.
LC-MS (método 2): tR = 9,64 min; m/z = 389,3 [M+H]+.
EXEMPLO 6
N-í3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenillciclopropilcarboxamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo4, porém a partir de 5-(5-amino-2-metilfenilamino)-2,2-dimetilindan-1-ona(obtido no exemplo de referência 27) e ácido ciclopropanocarboxílico, ocomposto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,30 min; m/z = 349,2 [M+H]+.
EXEMPLOS 6A-6E
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no exemplo6, porém a partir do ácido apropriado em cada caso, os compostos na se-guinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
EXEMPLO 7
2-Ciclopropil-/V43-(2,2-dimetil-1-oxoMndan-5-ilamino)fenil1acetamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo4, porém a partir de 5-(3-aminofenilamino)-2,2-dimetilindan-1-ona (obtido noexemplo de referência 28) e ácido ciclopropilacético, o composto desejadofoi obtido.
LC-MS (método 1): tn = 8,15 min; m/z = 349,3 [M+H]+.
EXEMPLO 8
A/-r3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil1acetamida
Em uma solução de cloreto de acetila (28 mg, 0,36 mmol) emCHCI3 (5 mL), resfriada a 0°C, TEA (54 mg, 0,54 mmol) e uma solução de 5-(5-amino-2-metilfenilamino)-2,2-dimetilindan-1-ona (0,1 g, 0,36 mmol, obtidano exemplo de referência 27) em CHCI3 (5 mL) foram adicionados sob argô-nio e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Foi emseguida diluída com CHCI3 e água e as fases foram separadas. A fase a-quosa foi reextraída com CHCI3 e as fases orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura e secadas em Na2S04- O solvente foi evaporado e oproduto bruto deste modo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridade crescente comoeluente, para proporcionar 43 mg do composto do título (rendimento: 37%).
LC-MS (método 1): tR = 7,37 min; m/z = 323,3 [M+H]+.
EXEMPLO 91-f3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil1-3-isopropiluréia
Em uma solução de 5-(5-amino-2-metilfenilamino)-2,2-dimetilindan-1-ona (0,10 g, 0,36 mmol, obtida no exemplo de referência 27)em DMF (2 mL), isocianato de isopropila (36 mg, 0,43 mmol) foi adicionadosob argônio e a mistura foi aquecida durante a noite a 70°C. O solvente foievaporado e o produto bruto deste modo obtido foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridadecrescente como eluente, para proporcionar 34 mg do composto do título(rendimento: 26%).
LC-MS (método 1): tR = 8,24 min; m/z = 366,1 [M+H]+.
EXEMPLO 10
A/-Ciclopropil-3-rN-(2.2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-N-metilamino1-4-metilbenzamida
Em uma solução de N-ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida (0,1 g, 0,29 mmol, obtida no exemplo 2) em THFseco (6 mL) resfriada a -78°C, bis(trimetilsilil)amida de sódio (0,29 mL deuma solução de 2M em THF, 0,58 mmol) foi adicionado sob argônio. O ba-nho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 45 minutos. Depois de resfriar novamente a -78°C, iodetode metila (40 mg, 0,29 mmol) foi adicionado. O banho de resfriamento foiremovido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duran-te 3 horas. Em seguida, 2 mL de NH4CI saturado foram adicionados e a mis-tura foi diluída com CH2CI2 e água. As fases foram separadas e a fase orgâ-nica foi secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bruto des-te modo obtido foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar 55 mgdo composto título (rendimento: 53%).
LC-MS (método 1): tR = 8,41 min; m/z = 363,1 [M+H]+.
EXEMPLO 11
A/-Ciclopropil-3-[N-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-(3-hidroxipropil)amino1-4-metilbenzamida
a) /V-Ciclopropil-3-[/\/-(2.2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(3-(tetraidropiran-2-ilóxi)propil)aminol-4-metilbenzamidaEm uma suspensão de /V-ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida (0,2 g, 0,57 mmol, obtida no exemplo 2) em tolu-eno seco (6,5 mL), hidreto de sódio (50 mg, 60% de dispersão em óleo, 1,14mmol) e 15-coroa-5 (4 mg, 0,02 mmol) foram adicionados sob argônio e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Em segui-da, éter de tetraidropiranila de 3-bromopropanol (0,13 g, 0,57 mmol) foi adi-cionado e a mistura foi aquecida durante a noite a 90 °C. Foi permitida res-friar e diluri com EtOAc e NaHCOs saturado. As fases foram separadas e afase orgânica foi secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado para propor-cionar o composto desejado (rendimento quantitativo).
LC-MS (método 1): tR = 9,74 min; m/z = 491,2 [M+H]+.
b) composto do título
Uma solução de A/-ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(3-(tetraidropiran-2-ilóxi)propil)amino]-4-metilbenzamida (0,57 mmol, obti-da na seção a) em uma mistura de ácido acético (6,5 mL), THF (3,25 mL) eágua (1,6 mL) foi aquecida durante a noite a 50°C. O solvente foi evaporadoe o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado. A faseorgânica foi secada em Na2SO4, o solvente foi evaporado e o produto brutodeste modo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregandomisturas de hexano-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para pro-porcionar 112 mg do composto título (rendimento: 48%).
LC-MS (método 1): tR = 7,20 min; m/z = 407,1 [M+H]+.
EXEMPLO 11A
A/-Ciclopropil-3-rN-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(2-hidroxietil)amino1-4-metilbenzamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo11, porém empregando éter de tetraidropiranila de 2-bromoetanol em vez deéter de tetraidropiranila de 3-bromopropanol, o composto do título foi obtido.LC-MS (método 4): tR = 6,21 min; m/z = 393,5 [M+H]+.
EXEMPLO 12
A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(3-(morfolin-4-il)propi0amino1-4-metilbenzamidaa) Metanossulfonato de 3-[/V-(5-ciclopropilaminocarbonil-2-metilfenil)-/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)amino1propila
Em uma solução de /V-ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-(3-hidroxipropil)amino]-4-metilbenzamida (90 mg, 0,22 mmol, obtida noexemplo 11) em CH2CI2 seco (2,2 ml_), TEA (29 mg, 0,29 mmol) foi adicio-nado e a mistura foi resfriada a 0°C. Cloreto de metanossulfonila (26 mg,0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. Depois da diluição com água, as fases foram separadas. Afase aquosa foi reextraída com CHCI3, as fases orgânicas combinadas foramsecadas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado para proporcionar 110 mgdo composto título (rendimento: 97%).
LC-MS (método 1): tR = 8,25 min; m/z = 485,2 [M+H]+.
b) Composto título
Uma mistura de metanossulfonato de 3-[Λ/-(5-ciclopropilaminocarbonil-2-metilfenil)-A/-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-
íl)amino]propila (110 mg, 0,21 mmol, obtiida na seção a) e morfolina (37 mg,0,43 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi agitada durante a noite a 70 °C. O sol-vente foi evaporado e o resíduo foi diluído com CHCI3 e NaHCO3 saturado.
As fases foram separadas, a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e o sol-vente foi evaporado. O produto bruto deste modo obtido foi purificado porcromatografia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de pola-ridade crescente como eluente, para proporcionar 67 mg do composto título(rendimento: 62%).
LC-MS (método 1): tR = 5,49 min; m/z = 476,3 [M+H]+.
EXEMPLOS 12A-12G
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo12, porém empregando a maina apropriada na etapa b) em vez de morfolina,os compostos na seguinte tabela foram obtidos:<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
*Composto é obtido como a amina protegida por Boc1 que é desprotegidaagitando-se com ácido trifluoroacético em CH2CI2 em temperatura ambientedurante a noite.
EXEMPLOS 12H-12I
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no exemplo12, porém a partir do exemplo exemplo 11A em vez do exemplo 11 e em-pregando a amina apropriada na etapa b) em vez de morfolina, os compos-tos na seguinte tabela foram obtidos:
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table> * Composto é obtido como a piperazina protegida por Boc1 que é desprotegi-da agitando-se com ácido trifluoroacético em CH2CI2 em temperatura ambi-ente durante a noite
EXEMPLO 13
/V-Ciclopropil-3-(2-2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-fluõrobenzamida
Uma solução de 5-bromo-2,2-dimetilindan-1-ona (215 mg, 0,9mmol, obtida no exemplo de referência 4) em tolueno (8 mL) foi refluxadadurante 30 minutos sob argônio e em seguida permitida resfriar em tempera-tura ambiente. Acetato de Paládio (II) (11 mg, 0,05 mmol), (±) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (33 mg, 0,05 mmol), carbonato de césio (0,88g, 2,7 mmols) e 3-amino-/V-ciclopropil-4-fluorobenzamida (0,35 g, 1,80 mmol,obtido no exemplo de referência 31) foram adicionados. A mistura foi inerti-zada com argônio e foi aquecida durante a noite a 90°C. A mistura de rea-ção foi permitida resfriar em temperatura ambiente e filtrada em uma almo-fada de celita. CHCI3 e água foram adicionados, as fases foram separadas ea fase orgânica foi lavada com 3N de HCI e secada em Na2SO4. O solventefoi evaporado e o produto bruto desse modo obtido foi purificado por croma-tografia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridadecrescente como eluente, para proporcionar 196 mg do composto título (ren-dimento: 62%).
LC-MS (método 1): tR = 7,61 min; m/z = 353,1 [M+H]+.
EXEMPLOS 14-15
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no exemplo13, porém a partir da amina apropriada em cada caso, os compostos na se-guinte tabela foram obtidos:<table>table see original document page 62</column></row><table>
EXEMPLO 16
/V-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)benzamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, porém a partir de ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)benzóico ácido(obtido no exemplo de referência 24A), o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tn = 7,50 min; m/z = 335,1 [M+H]+.
EXEMPLO 17
2-Ciclopropil-/\/-[5-(212-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-2-metilfenillacetamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo4, porém a partir de 5-(3-amino-4-metilfenilamino)-2,2-dimetilindan-1-ona(obtido no exemplo de referência 29) e ácido ciclopropilacético, o compostodesejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,19 min; m/z = 363,3 [M+H]+.
EXEMPLO 18
A/-Ciclopropil-3-rA/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(2-metoxiacetil)aminol-4-metilbenzamida
Em uma solução de /V-ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida (100 mg, 0.29 mmol, obtida no exemplo 2) emCH2CI2 (2 mL), TEA (0,05 mL, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi res-friada a 0°C. Cloreto de metoxiacetila (34 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguidafoi aquecida a 40°C durante 2 horas. Porções adicionais de TEA e cloretode metoxiacetila foram adicionados e a mistura foi agitada a 40 cC duranteoutras 48 horas. A mistura de reação foi permitida resfriar em temperaturaambiente e foi em seguida diluída com CHCI3 e água. As fases foram sepa-radas e a fase orgânica foi lavada com 2N de NaOH e secadas em Na2SO4.O solvente foi evaporado e o produto bruto obtido foi purificado por cromato-grafia em sílica-gel empregando misturas de hexano-EtOAc de polaridadecrescente como eluente, para proporcionar 39 mg do composto título (rendimento: 32%).
LC-MS (método 3): tR = 7,69 min; m/z = 421,4 [M+H]+.
EXEMPLO 19
3-f/V-Ciclopropanocarbonil-A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)amino1-/\/-ciclopropil-4-metilbenzamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo18, porém a partir de A/-ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida (obtido no exemplo 2) e cloreto de ciclopropanocarbonila, ocomposto desejado foi obtido.
LC-MS (método 4): tR = 8,44 min; m/z = 417,4 [M+H]+.
EXEMPLO 20
3-(2-Ciclopentil-1-0X0-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)-/\/-ciclopropil-4-metilbenzamida
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo13, porém a partir de 5-bromo-2-ciclopentil-2,3-diidroisoindol-1-ona (obtidono exemplo de referência 3C) e 3-amino-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida (ob-tido no exemplo de referência 35), o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 4): tR = 6,72 min; m/z = 390,5 [M+H]+.
EXEMPLO 21
A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(metanossulfonil)amino1-4-metilbenzamida
Em uma suspensão de hidreto de sódio (17 mg 60% em óleomineral, 0.42 mmol) em DMF seco (3 mL), /V-ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida (100 mg, 0,29 mmol, obtido no exem-plo 2) e cloreto de metanossulfonila (32 μΙ_, 0,42 mmol) foram seqüencial-mente adicionados e a mistura foi aquecida a 60°C durante 18 horas. A mis-tura de reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi em se-guida diluída com EtOAc e água. As fases foram separadas e a fase orgâni-ca foi secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bruto obtidofoi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando misturas de hexa-no-EtOAc de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 20 mgdo composto título (rendimento: 16%).
LC-MS (método 4): tR = 7,13 min; m/z = 427,2 [M+H]+.
EXEMPLO 22
Ensaio biológico
Inibicão de atividade de enzima p38:
Matérias-primas de composto em 100% de DMSO são primeirodiluídas em DMSO em uma concentração de 1x10 3 até 3,2x10"8 M e em se-guida também diluídas em tampão de ensaio de cinase (10 mM de Tris-HCI,pH 7,2, 10 mM de MgCI2, 0,01% de tween 20, 0,05% de NaN3, 1 mM deDTT) em uma faixa de concentração de 4x10 5 até 1,3x10'9 M. De cada solu-ção de composto 5 μΐ_ é transferido em uma Optiplaca preta de 384 cavida-des (Packard, 6007279), seguido pela adição de 5 μΐ_ de ATP (Boehringer,519987), 5 μΙ de substrato de peptídeo de EGFR rotulado por Fluoresceína e5 μΙ_ de p38 cinasea ativa (proteína de fusão rotulada por GST correspon-dendo a p38a humana de tamanho natural; expressa em E.coli por Upstate,14-251), todas diluídas em tampão de ensaio de cinase (veja concentraçõesfinais na Tabela 1). A mistura é incubada durante 2 horas em temperaturaambiente (RT). A reação é parada pela adição de 60 μΙ_ de reagente de liga-ção de IMAP, que foi diluído 400 vezes em tampão de Igação de IMAP (con-centração de matéria prima 5 vezes diluída em Milli Q). Depois da incubaçãodurante 30 minutos em TA, FP é medido em uma leitora de placa de fluores-cência de multimodo Analyst® (Molecular Devices) em comprimento de ondade excitação de 485 nm e comprimento de onda de emissão de 530 nm (1seg/cav).Tabela 1: condições de ensaio
<table>table see original document page 65</column></row><table>
O manuseio de dados é realizado como segue: efeitos de por-centagem são calculados com base na adição de enzima no-p38 como oefeito inibitório máximo e com adição de enzima p38 como o efeito inibitóriomínimo. Em cada experiência, concentrações de composto individuais sãotestadas em duplicata e efeito de porcentagem é calculado para cada con-centração.
Compostos de todos os exemplos exibiram mais do que 50% deinibição em 10 μΜ no ensaio anterior.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulageral I<formula>formula see original document page 66</formula>em que:A representa CR1R2 ou NR3;R1 e R2 independentemente representam C1-4 alquila;R3 representa -(CH2)P-Cy1, ou Ci-6 alquila opcionalmente substi-tuída com um ou mais R7;m representa 1 ou 2;R4 representa -B-R8;R5 representa hidrogênio, C1-4 alquila, halogênio ou C1-4 alcóxi;R6 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono disponível doanel de fenila e representada halogênio ou metila;η representa 0 ou 1;B representa -CONR9-, -NR9CO- ou -NR9CONR9-;R7 representa hidróxi, C1-4 alcóxi, halogênio, -NR10R10 ou fenilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir deC1-4 alquila, halogênio, C1-4 alcóxi, Ci-4 haloalquila e C1.4 haloalcóxi, e adicio-nalmente dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser ligadosjuntos para formar um grupo -(CH2)q-;R8 representa Ci-6 alquila ou -(CH2)P-Cy2;ρ representa O, 1 ou 2;q representa 2, 3, 4, 5 ou 6;Cy1 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais Rn;Cy2 representa fenila, heteroarila ou C3.7 cicloalquila, que podemtodos ser opcionalmente substituídos com um ou mais Ri2;R9 e R10 independentemente representam hidrogênio ou C1-4alquila;Rn representa halogênio, Ri3, -ORi3, -NO2, -CN, -CORi3', -CO2Ri3', -CONRuR14', -NRi4'RI4·, "NRI4'CORI3·," -NR14CONR14R14', -NR14CO2R13, -NR14SO2R13', -SR13-, -SOR13, -SO2R13, -SO2NR14-R14-, ou Cy3;R12 representa C^4 alquila, halogênio, C1^ alcóxi, Ci-4 haloalqui-Ia1 C-4 haloalcóxi, ou Cy3;R13 representa Ci-4 alquila, C-|.4 haloalquila ou C1^ hidroxialquila;R13' representa hidrogênio ou R13;R14 representa C1^ alquila ou C1-4 hidroxialquila;R14' representa hidrogênio ou R14;Cy3 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais gruposselecionados a partir de C1^ alquila, halogênio, C1^ alcóxi, Ci-4 haloalquila eC1-haloalcóxi;R15 representa hidrogênio, R16, - COR17, -CONHR 17, -SO2R17 ou-COORi7;R16 representa C1^ alquila opcionalmente substituída com um oumais grupos selecionados a partir de halogênio, -ORi3-, -NO2, -CN, -COR13',-CO2R13', -CONR14-R14., -NR18Ri8, -NR14-COR13', -NR14CONR14R14s -NR14-CO2R13, -NR14-SO2R13, -SR13s -SOR13, -SO2R13, -SO2NR14 R14' e Cy4;R17 representa R16 ou Cy4;R18 representa hidrogênio, C1^ alquila, C-1.4 hidroxialquila ou C1^alcóxiCi-4alquila;Cy4 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-Ia que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais gruposselecionados a partir de C1-4 alquila, halogênio, C1-4 alcóxi, C1^ haloalquila,C-4 haloalcóxi, hidróxi, C1^ hidroxialquila e -NR19R19; eR19 representa hidrogênio ou C1^ alquila;ou um sal destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Cy4 representa Cy3 e -NR18R18 representa -NR14 R14·.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que A representa CR1R2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que A representa NR3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que m é 1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 4 ou 5, carac-terizado pelo fato de que R3 representa -(CH2)p-Cy1, C1-6 alquila ou C1-6 hi-droxialquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que R3 representa Cy1, C1-6 alquila ou C1-6 hidroxialquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 5, carac-terizado pelo fato de que Ri é idêntico a R2 e ambos representam metila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R5 representa hidrogênio, metila, halogê-nio ou metóxi.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que B representa -CONR9- ou -NR9CO-.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que R15 representa hidrogênio, R16, -COR17ou - SO2R17.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R15 representa hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de -ORi3, -NRieRiee Cy4.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado a partir de:A/-Ciclopropil-4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)benzamida;- 4,A/-Dimetil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)benzamida;/V-Ciclopropil-3-(2-etil-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)-4-metilbenzamida;/N/-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida;-4,/\/-Dimetil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)benzamida;-3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4-metil-/\/-fenilbenzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metil-/\/-(3-piridil)benzamida;A/-benzil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilbenzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metil-/\/-(2-tiazolil)benzamida;-3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4,/V,AMrimetiI benzamida;A/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ilamino)-4-metilbenzamida;A/-[4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)fenil]furan-- 3-carboxamida;-2-Ciclopropil-/\/-[4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)fenil]acetamida;-2-Ciclopropil-/\/-[3-(2-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)-4-metilfenil]acetamida;/V-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ilamino)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida;A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]ciclopropilcarboxamida;-2-Ciclopropil-A/-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]acetamida;/V-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida;A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]tiofeno-2-carboxamida;- 2-Cloro-/V-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]isonicotinamida;A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida;- 2-Ciclopropil-A/-[3-(2,2-dimetil-1-oxo-indan-5-ilamino)fenil]acetamida;A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]acetamida;-1 -[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)-4-metilfenil]-3-isopropiluréia;/\/-Ciclopropil-3-[/\/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-metilamino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-A/-(3-hidroxipropil)amino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-/\/-(2-hidroxietil)amino]-4-metilbenzamida;/V-Ciclopropil-3-[N-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(3-(morfolin-4-il)propil)amino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-[N-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-A/-(3-dimetilaminopropil)amino]-4-metilbenzamida;/V-Ciclopropil-3-[N-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(3-(4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il)propil)amino]-4-metilbenzamida;- 3-[A/-(3-(4-Aminopiperidin-1-il)propil)-/\/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)amino]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida;(R)-A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-A/-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propil)amino]-4-meti!benzamida;A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propil)amino]-4-metilbenzamida;/V-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-/\/-(3-(2-metoxietilamino) propil)amino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-(3-(bis(2-hidroxietil)amino) propil)amino]-4-metilbenzamida;/V-Ciclopropil-3-[/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-i!)-A/-[2-[(2-hidroxietil)metilamino] etil]amino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-/\/-(2-(piperazin-1-il)etil)amino]-4-metilbenzamida;A/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-fluorobenzamida;/V-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-4-metoxibenzamida;-4-Cloro-/V-ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-ilamino)benzamida;A/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)benzamida;-2-Ciclopropil-A/-[5-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-ilamino)-2-metilfenil]acetamida;-/V-Ciclopropil-3-[A/-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(2-metoxiacetil)amino]-4-metilbenzamida;-3-[A/-Ciclopropanocarbonil-/V-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)amino]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida;-3-(2-Ciclopentil-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-ilamino)-A/-ciclopropil--4-metilbenzamida; e/\/-Ciclopropil-3-[N-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-(metanossulfonil)amino]-4-metilbenzamida.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Uso de um composto da fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de uma doença mediadas por p38.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que a doença mediada por p38 é selecionada a partir de doençasimunes, auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doençasinfecciosas, doença de reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, do-enças proliferativas e processos associados com a indução de ciclooxigena-se-2.
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