BRPI0613963A2 - processo de preparação de compostos de fenil éter substituìdos e rosiglitazona - Google Patents

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Aniruddha Paul
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Abstract

PROCESSO DE PREPARAçãO DE COMPOSTOS DE FENIL éTER SUBSTITUIDOS E ROSIGLITAZONA. A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de um composto de fórmula (II), que é útil como composto intermediário para a preparação de derivados de tiazolidinadiona, tais como rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona e ciglitazona. O novo processo compreende reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) em uma mistura de um solvente orgânico não polar imiscível em água e água (sistema de duas fases) com um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino como uma base na presença de um catalisador de transferência de fase. No primeiro aspecto a presente invenção compreende a reação de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fluorbenzaldeído na mistura de um solvente orgânico não polar imiscível em água, preferencialmente tolueno, e água com um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino como uma base, preferencialmente hidróxido de potássio, na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, hidrogenossuífato de tetra -n-butilamõnio ou cloreto de benziltrietilamónio, para obter 4-[2-(N-metil- N-(2-pi ridil)am ino)etóxi]benzalde ido, que é o intermediário fundamental para a preparação de rosiglitazona e seus sais, por exemplo, o sal de maleato ou o sal de fosfato, úteis no tratamento da diabetes Tipo II.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSODE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FENIL ÉTER SUBSTITUÍDOS EROSIGLITAZONA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um novo processo de prepara-ção de compostos de fenil éter substituídos que podem ser usados comointermediários fundamentais para a preparação de derivados de tiazolidina-diona, úteis no tratamento da diabetes Tipo II.
Mais precisamente, a presente invenção refere-se a um proces-so de preparação de certos etóxi benzaldeídos substituídos por piridila(compostos éter) que podem ser usados como intermediários para a síntesede derivados de tiazolidinadiona, tais como rosiglitazona, pioglitazona, trogli-tazona e ciglitazona ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente acei-tável dos mesmos tendo atividades hipoglicêmicas e hipolipidêmicas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
EP 0257781 B1 descreve um processo de preparação de 4-[2-(5-etilpiridil)etóxi]benzaldeído que é usado para a preparação de pioglitazo-na. O processo descrito nesta patente requer longo tempo de reação e sãoobtidas impurezas incontroladas no composto desejado.
EP 0506273 B1 descreve um processo de preparação de 4-[2-(5-etilpiridil)etóxi]benzaldeído pela reação de sal de potássio de hidroxiben-zaldeído com metanossulfonato de 2-(5-etilpiridil)etila. Este processo envol-ve produtos químicos corrosivos, tais como cloreto de p-toluenossulfonila ecloreto de metanossulfonila, e umas etapas adicionais que limitam o uso emprocesso industrial.
A patente US No. 6.100.403 descreve um outro método de pre-paração do referido intermediário que envolve o uso de uma mistura de tolu-eno e etanol como solventes de reação e carbonato de potássio como umabase. Entretanto, este processo limita a recuperação dos solventes.
EP 306228 B1 descreve a reação de acoplamento de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fluorbenzaldeído na presença de N1N-dimetilformamida (DMF) como um solvente e hidreto de sódio como umabase para obter 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído, que é ocomposto intermediário fundamental na preparação de rosiglitazona. O refe-rido processo envolve produtos químicos perigosos orenosos tal como hidre-to de sódio e rendimento deficiente do produto limita o uso dele em batela-das em escala comercial.
Cantello et al. (J.Med.Chem., Vol. 37, No. 23, 1994, pp. 3977-3985) preparou rosiglitazona e relatou um rendimento de 48% para a reaçãode acoplamento de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fluorbenzaldeído na presença de Ν,Ν-dimetilformida como um solvente ehidreto de sódio como uma base para a síntese de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído quando realizada a temperatura ambiente.
Cantello et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 4, No.10, pp. 1181-1184, 1994) relatou um rendimento de 72% quando a mesmareação for realizada a 80°C.
A patente US No. 6.515.132 B2 descreve a reação de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fluorbenzaldeído na presença de uns solven-tes polares apróticos selecionados do grupo consistindo em sulfóxido de di-metila (DMSO), Ν,Ν-dimetil formamida (DMF) e tetraidrofurano ou misturasdeles e um hidróxido de metal alcalino ou um alcóxido de metal alcalino co-mo uma base a temperatura ambiente para obter 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído com rendimento de 88%. O referido processoenvolve uns solventes apróticos, um alcóxido de metal alcalino exige condi-ções anidras, e a presença de água durante a reação afeta adversamente osrendimentos e a qualidade do produto.
A patente US No. 5.741.803 (baseado no pedido de patente In-ternacional, publicação número WO 94/05659) descreve maleato de rosigli-tasona, que apresenta as surpreendentes e vantajosas estabilidade e solubi-lidade aquosa e propicia formulação significativa e vantagens de manuseioem grande quantidade.
A patente US No. 6.815.457 (baseada no pedido de patente In-ternacional, publicação número WO 00/64892) descreve uma nova formapolimórfica de maleato de rosiglitasona. A descrição ensina que a forma domaleato de rosiglitasona obtido de acordo com o processo da técnica anteri-or conforme descrito em WO 94/05659 é referida como "Composto (1)" ou"Polimorfo Original".
Nos processos da técnica anterior para a preparação de etóxibenzaldeído substituído por piridila (composto éter) mesmo a presença depequenas quantidades de água em um composto de aldeído aromático con-verte o mesmo em um ácido correspondente e quantidade inevitável do refe-rido ácido resultou em rendimento mais baixo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um novo processo de prepara-ção de um composto representado pela fórmula (II)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
A é selecionado de (a) um grupo arila, (b) um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um ou dois substituintes cada um selecionado denitro, halo, CrC4 alquilr, CrC4 alcóxi e hidróxi, (c) um grupo 1- ou 2-naftila,(d) piridila opcionalmer o substituída por grupo CrC4 alquila inferior, anelheterocíclico insaturado oe 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroá-tomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, 5-etil-2-piridinila, ouradical N-metil-N-(2-piridil)amino
R é grupo aldeído, ciano ou nitro.
A presente invenção fornece o processo de preparação de umcomposto intermediário de fórmula (II) que evita a formação de um ácidoaromático correspondente de um composto de aldeído no meio reacional,com altos rendimentos e alta pureza e conseqüentemente com o padrão deimpurezas de baixo nível (menos do que 0,1%), que está bem sob controle.O processo é simples, industrialmente de fácil viabilidade, economicamentede baixo custo, um processo amigável ao meio ambiente para a preparaçãodos intermediários fundamentais acima que podem ser posteriormente con-vertidos a vários derivados de tiazolidinadiona tais como rosiglitazona, piogli-tazona, troglitazona e ciglitazona ou sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável dos mesmos, preferencialmente o sal de maleato de rosigli-tasona e de fosfato de rosiglitazona.
O novo processo da invenção para a preparação de compostointermediário de fórmula (II) compreendendo reagir um composto de fórmula(III) com um composto de fórmula (IV) em uma mistura de solvente não polarimiscível em água (sistema de duas fases) com um hidróxido de metal alca-Iino ou um carbonato de metal alcalino como uma base e na presença de umcatalisador de transferência de fase.
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que AeR são conforme definidos acima, e
X é cloro, bromo, flúor, ou qualquer grupo de saída fácil.
A presente invenção fornece também um processo de prepara-ção de certos compostos de tiazolidinadiona tais como rosiglitazona (sal demaleato ou de fosfato), pioglitazona (HCI), triglitazona e ciglitazona pela con-versão do intermediário fundamental de fórmula (II) nos referidos compostos,úteis no tratamento da diabetes Tipo II.
No primeiro aspecto a presente invenção refere-se aos novosprocessos de preparação de um composto de fórmula (V), que compreendereagir um composto de fórmula (III), em que A é radical N-metil-N-(2-piridil)amino, com um composto de fórmula (IV), em que X é flúor e R é gru-po aldeído, na mistura de um solvente de hidrocarboneto aromático não po-lar imiscível em água, por exemplo, tolueno, e água com um hidróxido demetal alcalino, por exemplo, hidróxido de potássio, como uma base e napresença de um catalisador de transferência de fase.
<formula>formula see original document page 5</formula>
O composto obtido 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzal-deído é o intermediário fundamental para a etapa de síntese posterior darosiglitazona ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável damesma. O processo da presente invenção fornece um processo aperfeiçoa-do de preparação de rosiglitazona ou de um sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável da mesma.
Rosiglitazona é o nome genérico para 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzil]-tiazolidina-2,4-diona, conforme ilustrada pela fór-mula I, que está na forma do seu sal de maleato contido no fármaco comer-cial Avandia®.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é descobrir um novo processode preparação de um intermediário fundamental de fórmula (II) usado napreparação de certos derivados de tiazolidinadiona, tais como rosiglitazona eseus sais, que seria simples, industrialmente de fácil viabilidade, amigável aomeio ambiente e que evitaria um meio não aquoso a fim de impedir a forma-ção de um ácido correspondente a partir de um aldeído aromático, por e-xemplo, de fórmula (V), e o grau de pureza dos derivados de tiazolidinadio-na, tais como rosiglitazona e seus sais, preparados de acordo com a presen-te invenção seria alto com baixo de nível de padrão de impurezas.
Descobriu-se inesperadamente que o problema acima foi resol-vido pelo novo processo da invenção, que compreende reagir um compostode fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) em uma mistura de umsolvente não polar imiscível em água (sistema de duas fases), um hidróxidode metal alcalino, ou um carbonato de metal alcalino como uma base e napresença de um agente de transferência de fase em quantidade catalítica aexcesso molar.
Como um hidróxido de metal alcalino pode ser usado hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de tetra -n-butilamônio. O hidróxido de metal alcalino preferido é o hidróxido de potás-sio. Carbonato de potássio pode ser preferencialmente usado como um car-bonato de metal alcalino
Como um solvente não polar imiscível em água podem ser usa-do uns solventes de hidrocarbonetos aromáticos, preferencialmente toluenoe xileno, mais preferencialmente tolueno Além disso, como um solvente nãopolar imiscível em água podem ser usados dietil éter, acetato de etila, sol-ventes de hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, cloreto de metileno
Pode ser usado qualquer catalisador de transferência de fase,tais como brometo de benzil tri -n-butilamônio, cloreto de benziltrietilamônio,brometo de tetra -n-butilamônio, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio oucloreto de benziltrimetilamônio.
O processo de preparação do intermediário fundamental 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído (V) na síntese da rosiglitazona oude um sal de adição de ácido da mesma é representado pelo seguinte esquema - 1.
<formula>formula see original document page 7</formula>
O composto de partida para a preparação de rosiglitazona 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol pode ser preparado de uma maneira por siprópria conhecida pela reação de 2-cloropiridina com 2-(N-metil-amino) etanol.
Um aspecto adicional da invenção fornece um processo aperfei-çoado para a preparação de rosiglitazona ou um sal de adição farmaceuti-camente aceitável da mesma, por exemplo, seu sal de maleato ou sal defosfato, que compreende:
i) reagir 2-cloropiridina com 2-(N-metilamino)etanol para obter 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol;
ii) reagir 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fluorbenzal-deído em uma mistura de um solvente orgânico não polar imiscível em águacom um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino napresença de um catalisador de transferência de fase;
iii) isolar o 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído;
iv) por o 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído emcontato com 2,4-tiazolidinadiona em um solvente orgânico e na presença deacetato de piperidina;
v) reduzir a 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzilideno-2,4-tiazolidinadiona obtida com uma fonte de ditionita à rosiglitazona;
vi) converter a rosiglitazona no seu sal de maleato ou sal de fos-fato farmaceuticamente aceitável através da reação com ácido maléico ouácido fosfórico.
Na etapa (ii) pode ser usado qualquer solvente não polar imiscí-vel em água conforme descrito acima, preferencialmente tolueno
Na etapa (ii) pode ser usada qualquer base adequada conformedescrito acima, preferencialmente hidróxido de potássio.
Na etapa ii) pode ser usado qualquer catalisador de transferên-cia de fase conforme descrito acima, por exemplo, hidrogenossuIfato de tetran-butilamônio, cloreto de benziltrietilamônio ou hidróxido de tetra -n-butilamônio. O catalisador de transferência de fase usado na etapa ii) situa-se na faixa de quantidade cataiítica a excesso molar.
A temperatura de reação da etapa ii) situa-se na faixa de 20 a90°C, preferencialmente de 35 a 75°C, mais preferencialmente de 49 a52°C.
O solvente orgânico adequado usado na etapa iv) pode ser umsolvente de hidrocarboneto aromático, preferencialmente tolueno
A etapa de redução v) é preferencialmente realizada com ditio-nato de sódio como o agente redutor de fonte de ditionato, preferencialmenteem uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e solução aquosa de carbonato depotássio.
O composto de benzilideno-2,4-tiazolidinadiona da etapa iv) po-de ser purificado em um meio alcoólico, por exemplo, em álcool isopropílico,em um solvente aprótico, por exemplo, Ν,Ν-dimetil formamida, ou misturasdos mesmos.
A redução da etapa v) pode ser realizada alternativamente porhidrogenação cataiítica em um solvente adequado na presença de um cata-lisador, por exemplo, Pd/C, ou por redução com boroidreto, preferencialmen-te por boroidreto de sódio, opcionalmente na presença de um catalisador demetal.
A rosiglitazona obtida na etapa v) pode ser purificada em umsolvente orgânico, preferencialmente em um solvente alcoólico, por exemplo,álcool isopropílico.
O processo de preparação de rosiglitazona ou de um sal de adi-ção farmaceuticamente aceitável da mesma, preferencialmente seu sal demaleato ou sal de fosfato de acordo com o método aperfeiçoado da presenteinvenção envolvendo o composto intermediário (V) pode ser representadopelo esquema-2 seguinte.<formula>formula see original document page 10</formula>
ESQUEMA-2
O maleato do rosiglitazona preparado de acordo com a presenteinvenção é obtido na forma polimórfica que corresponde à forma polimórficado maleato de rosiglitazona obtido de acordo com o processo da técnica an-terior do exemplo 1 de WO 94/05659.
A rosiglitazona ou um sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável da mesma obtida através do processo descrito acima envolvendo ocomposto intermediário 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído (V)obtido de acordo com o processo da presente invenção pode ser usado emumas composições farmacêuticas pela mistura de rosiglitazona ou um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável da mesma com um veículo,excipiente, aglutinante, diluente, etc. farmaceuticamente aceitável e pode seradministrado oralmente ou não oralmente. O sal farmaceuticamente aceitá-vel preferido é o maleato de rosiglitazona e o sal de fosfato de rosiglitazona.
As referidas composições farmacêuticas podem estar disponí-veis na forma de dosagem incluindo grânulos, pós, comprimidos, cápsulas,xaropes, emulsões, suspensões, etc. e as formas não orais, por exemplo,infusões por gotejamento, formas de aplicação externa. Essas formas po-dem ser fabricadas através de técnicas por si próprias conhecidas conven-cionalmente usadas na prática farmacêutica.
A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos:
EXEMPLO 1
PREPARAÇÃO DE 2-(N-METIL-N-(2-PIRlDIÜAMINO)ETANOL
Uma mistura de 1,5 kg (13,21 mois) de 2-cloropiridina e 12,75 I(158,7 mmols) de 2-(N-metilamino)etanol é agitada por cerca de 22 horas a120 - 125 °C. A seguir o excesso de 2-(N-metilamino)etanol (cerca de 9,1 I)é destilado sob pressão reduzida. 3,0 I de água são adicionados ao resíduooleoso a 25 - 35°C e agitados por 30 minutos. A camada aquosa é separadae extraída duas vezes com 3,0 I de tolueno As camadas orgânicas combina-das são lavadas duas vezes com 1,5 I de água. O solvente orgânico é eva-porado a 50-55°C sob pressão reduzida. 1,82 kg (90,55%) do composto dotítulo são obtidos como um óleo.
EXEMPLO 2
PREPARAÇÃO DE 4-í2-(N-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMINO)ETÓXIlBENZALDEÍDO
Uma mistura de 250 ml de tolueno, 100 ml de água, 45 g de hi-dróxido de potássio, 25 g de 2-(N-netil-N-(2-piridil)amino)etanol, 30 g de 4-fluorbenzaldeído e 53 ml de solução aquosa de hidróxido de tetra n-butilamônio é aquecida a 49-52°C e agitados vigorosamente por cerca de 20horas na mesma temperatura. 150 ml de água são adicionados à massa re-acional e a referida massa agitada por 10-15 minutos. A camada aquosa éentão separada. A camada orgânica é lavada com 150 ml de água. As ca-madas aquosas combinadas são extraídas com 100 ml de tolueno e cama-das são separadas. As camadas combinadas de tolueno são extraídas comuma mistura de 300 ml de água e 20 ml de ácido clorídrico concentrado. Oextrato aquoso é separado e 40 ml de solução aquosa de hidróxido de amô-nio a 12% são adicionados durante a agitação. O produto precipitado é iso-lado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para obter 27,2 g docomposto do título como um sólido de cor amarela clara.
EXEMPLO 3
PREPARAÇÃO DE 5-[4-[2-[N-METIL-N-(2-PIRIDIÜAMINO)ETÓXnBENZI-LIDENQ1TIAZOLIDINA-2.4-DIONA
14,4 g de piperidina e 10 g de ácido acético são adicionadas auma mistura de 12,0 I de tolueno, 2,0 kg (7,8 mois) de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído e 1,0 kg (8,78 mois) de 2,4-tiazolidinadiona a25-30°C. A mistura reacional é aquecida à temperatura de refluxo por 5 ho-ras pela remoção azeotrópica de água usando aparelhagem Dean Stark e amassa reacional de cor laranja resultante é deixada resfriar a 25-30°C. Osólido separado é filtrado e lavado com 5,0 I de metanol. O sólido obtido éseco a 68-72°C sob pressão reduzida por 12 horas para obter 2,16 kg(75,8%) do composto do título.
EXEMPLO 3(a)
PURIFICAÇÃO DE 5-[4-[2-[N-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMINO)ETÓXI)BEN-ZILIDE-NQ1TIAZOLIDINA-2.4-DIONA
2,1 kg de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzilide-no]tiazolidina-2,4-diona (obtida do exemplo 3) são dissolvidos em 9,0 I deΝ,Ν-dimetilformamida a 85-90°C. 9,0 I de álcool isopropílico são adicionadosa solução e deixados resfriar a 8-10°C durante agitação por cerca de 1 hora.O sólido separado é então filtrado e lavado com 5 I de álcool isopropílico. Ocomposto obtido é seco sob pressão reduzida a 68-72°C. Rendimento = 1,8kg.
EXEMPLO 4
PREPARAÇÃO DE 5-[4-[2-[N-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMINO)ETÓXI)BEN-ZIL1TIAZOLIDINA-2.4-DIONA (ROSIGLITAZONA)
1,0 kg (2,81 mois) de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)eto-xi)benzilideno]tiazolidina-2,4-diona, 6,0 I de Ν,Ν-dimetilformamida são adi-cionados a uma solução de 1,62 kg (11,72 mois) de carbonato de potássioem 6,0 I de água e os conteúdos são aquecidos a 69-74°C durante agitação.Uma solução de 3,8 kg (21,83 mois) de ditionita de sódio, 1,2 kg (8,68 mois)de carbonato de potássio em 17,0 I de água são adicionados lentamente amassa reacional no período de 2,5 horas. A mistura reacional é mantida du-rante agitação a 69-74°C por cerca de 3 horas e é deixada resfriar a 50°Cdurante agitação no período de 2 horas. A mistura reacional é deixada res-friar a 8-10 0C e agitada por 1 hora. O sólido separado é então filtrado, lava-do com 20 I de água e o produto úmido é seco a 68-72°C sob pressão redu-zida por 15 horas para obter 617,0 g (61,35% do teórico) do produto do título.
EXEMPLO Ma)
PURIFICAÇÃO DE 5-r4-r2-rN-METIL-N-(2-PIRIDIÜAMINO)ETÓXI)BEN-ZIUTIAZOLIDINA-2.4-DIONA
600 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tia-zolidina-2,4-diona (obtida do Exemplo 4) são dissolvidas em 15 I de álcoolisopropílico a 80-85°C. A solução obtida é filtrada para remover partículasnão dissolvidas e o filtrado é deixado resfriar a 25-30°C por cerca de 3 ho-ras. O sólido separado é filtrado e em seguida lavado com 1,0 I de álcoolisopropílico. O composto obtido é seco a 68-72°C para obter 560 g do com-posto do título puro.
EXEMPLO 5
PREPARAÇÃO DE MALEATO DE 5-r4-r2-fN-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMI-NO)ETÓXI)BENZIL1TIAZOLIDINA-2.4-DIONA (MALEATO DE ROSIGLITAZONA)
Uma mistura de 200,0 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tiazolidina-2,4-diona, 65,5 g (11,3 mois) de ácidomaléico e 1850 ml de etanol absoluto é agitada a temperatura de refluxo pa-ra obter uma solução clara. A solução clara é deixada resfriar durante agita-ção a 3-5°C mantendo a referida temperatura por 20 horas. O produto preci-pitado é filtrado sob atmosfera de nitrogênio. O composto resultante é seco a50°C sob pressão reduzida por 20 horas para obter 224 g (84,5% do teórico)de maleato de rosiglitazona (a forma polimórfica obtida corresponde a formapolimórfica do maleato de rosiglitazona obtido de acordo com o processo 1do WO 94/05659).EXEMPLO 6
PREPARAÇÃO DE MALEATO DE 5-[4-[2-fN-METIL-N-(2-PIRIDIÜAMI-NO)ETÓXI)BENZILlTIAZOLIDINA-2,4-DIONA (MALEATO DE ROSIGLITA-ZONA)
4,7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tia-zolidina-2,4-diona e 1,68 g de ácido maléico são suspensas em 40 ml deetanol absoluto. A mistura é aquecida a temperatura de refluxo para obteruma solução que é filtrada através de terra diatomácea e o filtrado é deixadoresfriar a temperatura ambiente. A suspensão obtida é deixada na geladeiraa aproximadamente 4°C por 6 horas. O produto cristalino resultante é entãofiltrado e seco sob pressão reduzida a 50°C por 17 horas para obter 4,45 gde maleato de rosiglitazona (a forma polimórfica obtida corresponde a formapolimórfica do maleato de rosiglitazona obtido de acordo com o processo 1do WO 94/05659).
EXEMPLO 7
PREPARAÇÃO DE MALEATO DE 5-[4-[2-[N-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMI-NO)ETÓXI)BENZIL1TIAZOLIDINA-2,4-DIONA (MALEATO DE ROSIGLITA-ZONA)
4,7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tia-zolidina-2,4-diona e 1,68 g de ácido maléico são suspensas em 40 ml deetanol absoluto. A mistura é aquecida a temperatura de refluxo para obteruma solução que é filtrada através de terra diatomácea. Sementes de malea-to de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tiazolidina-2,4-diona sãoadicionadas e a suspensão é deixada resfriar a temperatura ambiente. Asuspensão obtida é deixada resfriar na geladeira a aproximadamente 4 0Cpor 6 horas. O produto cristalino resultante é então filtrado e seco sob pres-são reduzida a 50°C por 17 horas para obter 4,17 g de maleato de rosiglita-zona (a forma polimórfica obtida corresponde a forma polimórfica do maleatode rosiglitazona obtido de acordo com o processo 1 do WO 94/05659).
EXEMPLO 8
PREPARAÇÃO DE MALEATO DE 5-[4-[2-[N-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMI-NO)ETÓXI)BENZIL1TIAZOLIDINA-2.4-DIONA (MALEATO DE ROSIGLITA-ZONA)
4,7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tiazo-lidina-2,4-diona e 1,68 g de ácido maléico são suspensas em 40 ml de etanolabsoluto. A mistura é aquecida a temperatura de refluxo para obter uma so-lução que é filtrada. O filtrado é deixado resfriar a aproximadamente 45°C.Sementes de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)eto-xi)benzil]tiazolidina-2,4-diona são adicionadas e a suspensão é deixada res-friar a temperatura ambiente. A suspensão é então deixada resfriar na gela-deira por 5,5 horas. O produto cristalino resultante é então filtrado e secosob pressão reduzida por 17 horas para obter 5,6 g de maleato de rosiglita-zona (a forma polimórfica obtida corresponde a forma polimórfica do maleatode rosiglitazona obtido de acordo com o processo 1 do WO 94/05659).
EXEMPLO 9
PREPARAÇÃO DE MALEATO DE 5-f4-f2-fN-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMI-NO)ETÓXI)BENZIL1TIAZOLIDINA-2.4-DIONA (MALEATO DE ROSIGLITA-ZONA)
Uma mistura de 4,7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tiazolidina-2,4-diona e 1,68 g de ácido maléico ésuspensa em 40 ml de etanol absoluto. A mistura é aquecida a temperaturade refluxo para obter uma solução que é filtrada. O filtrado é deixado resfriara temperatura ambiente. Observa-se que a cristalização do maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tiazolidina-2,4-diona é iniciada emcerca em 35°C. A suspensão é mantida na geladeira por 3 horas. O produtocristalino resultante é então filtrado e seco sob pressão reduzida a 50°C por16 horas para obter 5,68 g de maleato de rosiglitazona (a forma polimórficaobtida corresponde a forma polimórfica do maleato de rosiglitazona obtido deacordo com o processo 1 do WO 94/05659).
EXEMPLO 10
PREPARAÇÃO DE MALEATO DE 5-[4-r2-rN-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMI-NO)ETÓXI)BENZILlTIAZOLIDINA-2.4-DIONA (MALEATO DE ROSIGLITAZONA)
Uma mistura de 4,0 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tiazolidina-2,4-diona e 1,68 g de ácido maléico éagitada em 37 ml de etanol absoluto e aquecida a fervura até ser obtida umasolução. 0,4 g de carvão vegetal é adicionado e após aproximadamente 5minutos a solução quente é filtrada e a mistura resultante é deixada resfriar atemperatura ambiente. Após permanecer em um refrigerador a aproximada-mente 4°C por 17 horas o produto é filtrado e seco sob pressão reduzida a50°C por 20 horas para obter 3,9 g de maleato de rosiglitazona (a forma po-limórfica obtida corresponde a forma polimórfica do maleato de rosiglitazonaobtido de acordo com o processo 1 do WO 94/05659).
EXEMPLO 11
PREPARAÇÃO DE FOSFATO DE 5-f4-r2-rN-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMI-NO)ETÓXnBENZIL1TIAZOLIDINA-2,4-DIONA (FOSFATO DE ROSIGLITA-ZONA)
10 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi)benzil]tiazolidina-2,4-diona são dissolvidos em 250 ml de etanol (96%) próximo ao ponto deebulição. A solução é deixada resfriar com agitação suave a 65°C e são adi-cionados 3,78 ml de H3PO4 a 85%. A solução é então deixada resfriar atemperatura ambiente com agitação suave com auxílio de agitador mecâni-co. O produto resultante é então isolado por filtração, lavado em 2 porçõesde um total de 20 ml de etanol (96%) e seco sob pressão reduzida por 20horas a 40°C para obter 12,1 g de fosfato de rosiglitazona.

Claims (18)

1. Processo de preparação de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 17</formula>em queA é selecionado de (a) um grupo arila, (b) um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um ou dois substituintes cada um selecionado denitro, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e hidróxi, (c) um grupo 1- ou 2-naftila,(d) piridila opcionalmente substituída por grupo CrC4 alquila inferior, anelheterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros contendo de um a três heteroá-tomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, 5-etil-2-piridinila ouradical N-metil-N-(2-piridil)amino,R é grupo aldeído, ciano ou nitro, que compreende:reagir um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 17</formula>em que A é conforme definido acima,com um composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 17</formula>em que X é cloro, bromo, flúor e R é conforme definido acima,em uma mistura de um solvente orgânico não polar imiscível emágua com um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalinocomo uma base na presença de um catalisador de transferência de fase.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o solventenão polar imiscível em água compreende tolueno, xileno, dietil éter, acetatode etila, solventes de hidrocarbonetos halogenados.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a basecompreende hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hi-dróxido de bário, carbonato de potássio ou carbonato de sódio.
4. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, no qual umhidróxido de metal alcalino é o hidróxido de potássio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual um catali-sador de transferência de fase compreende brometo de benzil tri -n-butilamônio, cloreto de benziltrietilamônio, cloreto de benzil trimetilamônio,brometo de tetra -n-butilamônio, hidrogenossulfato de tetra -n-butilamônio,cloreto de tetrametilamônio, hidróxido de tetra -n-butilamônio.
6. Processo de preparação de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído de acordo com a reivindicação 1, que com-preende reagir 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fIuorbenzaldeidona mistura de um solvente orgânico não polar imiscível em água e água comum hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino como umabase na presença de um catalisador de transferência de fase.
7. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 6, que com-preende reagir 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fluorbenzaldeídoem um sistema de duas fases de tolueno e água com hidróxido de potássiona presença de um catalisador de transferência de fase.
8. Processo de preparação de rosiglitazona e seu sal de maleatoou sal de fosfato farmaceuticamente aceitável, que compreende as etapasde:i) reagir 2-cloropiridina com 2-(N-metilamino)etanol para obter 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol;ii) reagir 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol com 4-fluorbenzaldeído em uma mistura de um solvente orgânico não polar imiscí-vel em água com um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metalalcalino na presença de um catalisador de transferência de fase;iii) isolar o 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído;iv) por o 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído emcontato com 2,4-tiazolidinadiona em um solvente orgânico e na presença deacetato de piperidina;v) reduzir a 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzilideno-- 2,4-tiazolidinadiona obtida com uma fonte de ditionita a rosiglitazona;vi) bonverter a rosiglitazona no seu sal de maleato ou sal de fos-fato farmaceuticamente aceitável através da reação com ácido maléico ouácido fosfórico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8 ii), no qual um sol-vente não polar imiscível em água é o tolueno
10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ii), no qual umabase é o hidróxido de potássio.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8 ii), no qual umcatalisador de transferência de fase é o hidrogenossulfato de tetra -n-butilamônio, cloreto de benziltrietilamônio ou hidróxido de tetra -n-butilamônio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 8 iv), no qual umsolvente orgânico é o tolueno
13. Processo de acordo com a reivindicação 8 v), no qual a diti-onita de sódio é uma fonte redutora de ditionita.
14. Processo de acordo com a reivindicação 8 v) e 13, no qual aetapa de redução é realizada em uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida esolução aquosa de carbonato de potássio.
15. Uso de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzaldeído deacordo com quaisquer reivindicações anteriores para a preparação de male-ato de rosiglitazona ou fosfato de rosiglitazona.
16. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de agente antidiabético Tipo Il selecionado do grupoconsistindo em rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona ou ciglitazona e umsal de adição de ácido do mesmo, preparado de acordo com quaisquer rei-vindicações anteriores, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de ro-siglitazona e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de fosfato de rosi-glitazona e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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