BRPI0614014A2

BRPI0614014A2 - métodos de tratamento de atrofia de tecidos de pele e de mucosa usando-se composições que incluem polìmeros de tensionamento

Info

Publication number: BRPI0614014A2
Application number: BRPI0614014-9A
Authority: BR
Inventors: Violetta Iotsova Stone; Miri Seiberg; Joseph Luizzi; Candelario A Fernandez; Claudia Kaminski
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-21
Publication date: 2011-03-01
Also published as: CA2601907A1; EP1865917A2; WO2006102447A3; KR20070118131A; US7964582B2; WO2006102447A2; JP2008533207A; US20060210511A1; CN101180033A

Abstract

Patente de Invenção: MéTODOS DE TRATAMENTO DE ATROFIA DE TECIDOS DE PELE E DE MUCOSA USANDO-SE COMPOSIçõES QUE INCLUEM POLìMEROS DE TENSIONAMENTO. A presente invenção refere-se a um método de tratamento de atrofia de tecido de pele ou de mucosa, por administração, ao tecido de pele ou de mucosa, que necessite de tal tratamento, uma composição incluindo um polímero de tensionamento, o método selecionado a partir do grupo consistindo em espessamento do tecido de pele ou de mucosa, intensificação de produção de matriz extracelular no tecido de pele ou de mucosa e intensificação a função de barreira do tecido de pele ou de mucosa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSDE TRATAMENTO DE ATROFIA DE TECIDOS DE PELE E DE MUCOSAUSANDO-SE COMPOSIÇÕES QUE INCLUEM POLÍMEROS DE TENSIO-NAMENTO".

Antecedentes da Invenção

A atrofia de tecido é a diminuição de espessura e/ou da funcio-nalidade do tecido. A atrofia de pele, assim como outra atrofia de tecido epi-telial ou de mucosa, poderia ser induzida por inúmeros mecanismos, incluin-do doença, tal como escleroderma (ver, por exemplo, Paquette DL, et al., J.Dermatol. 30(6):438-43 (2003)), agentes farmacêuticos, tais como glicocorti-costeróides (ver, por exemplo, Schacke H, et al., Pharmacol Ther. 96(1 ):23-43 (2002)), e envelhecimento (ver, por exemplo, Whitmore SE, et al., J. Am.Acad. Dermatol. 38(2 Pt 1):248-55(1998)). A pele mais delgada e mais frágilassociada com essa condição tem função de barreira reduzida, fornecendomenos do que proteção adequada, e/ou é mais propensa ao ressecamento ea ferimento (ver, por exemplo, Bryant RA, et al., Ostomy Wound Manage.47(6): 18-27(2001) e Eady RA., J Dermatol. 28(11):638-40(2001)).

Retinóides são usados para aumentar a espessura de pele (ver,por exemplo, Marks R., J Int Med Res. 18 Suppl 3:29C-34C(1990)), mas,potenciais efeitos colaterais, incluindo irritação (ver, por exemplo, Kim BH,Toxicol Lett. 146(1 ):65-73(2003)) e teratogenicidade (ver, por exemplo, A-zais-Braesco V, Am J Clin Nutr., 71(5 Suppl):1325S-33S(2000)) podem evi-tar seu uso em certas situações. Conseqüentemente, existe uma demandapor um tratamento de atrofia de tecido.

Sumário da Invenção

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método detratamento de atrofia de tecido de pele ou de mucosa por administração, aotecido de pele ou de mucosa, que necessite de tal tratamento, de uma compo-sição incluindo um polímero de tensionamento, o método selecionado a partirdo grupo consistindo em espessamento do tecido de pele ou de mucosa, inten-sificação de produção de matriz extracelular no tecido de pele ou de mucosa eintensificação da função de barreira do tecido de pele ou de mucosa.Em outro aspecto, a invenção apresenta um produto incluindo:(a) uma composição incluindo um polímero de tensionamento; e (b) instru-ções direcionando o usuário a aplicar a composição ao tecido de pele ou demucosa, a fim de espessar o tecido de pele ou de mucosa, intensificar aprodução de matriz extracelular no tecido de pele ou de mucosa ou intensifi-car a função de barreira do tecido de pele ou de mucosa.

Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de promo-ção de um produto incluindo uma composição incluindo um polímero de ten-sionamento, em que o método inclui o direcionamento do usuário a aplicar acomposição ao tecido de pele ou de mucosa, a fim de espessar o tecido depele ou de mucosa, intensificar a produção de matriz extracelular no tecidode pele ou de mucosa ou intensificar a função de barreira do tecido de peleou de mucosa.

Outras características e vantagens da presente invenção serãoevidentes a partir da descrição detalhada da invenção e a partir das reivindi-cações.

Breve Descrição dos Desenhos

Uma descrição mais particular da invenção, brevemente sumari-zada acima, pode ser feita por referência às suas concretizações, que sãoilustradas nos desenhos apensos. No entanto, deve ser observado que osdesenhos apensos ilustram somente concretizações típicas da invenção, e,portanto, não devem ser consideradas Iimitantes de seu escopo, para que ainvenção possa admitir outras concretizações igualmente eficazes.

A figura 1 é uma visão lateral de um aparelho para determinar aforça contrátil de um polímero formador de filme.

A figura 2 é um exemplo ilustrativo de um gráfico de carga (istoé, tensão) versus tempo para um polímero de tensionamento.

A figura 3 é uma vista de seção transversal de um dispositivoconsistente com concretizações da invenção descritas aqui.

A figura 4 é um vista em perspectiva, parcial, da porção de ca-beçote do dispositivo da figura 3, revelando um padrão de aberturas forma-das em uma superfície contactável com a pele.Para facilitar o entendimento, elementos de referência idênticosforam usados, sempre que possível, para designar elementos idênticos quesejam comuns às figuras.

Descrição Detalhada da Invenção

Acredita-se que um técnico especializado no assunto possa,com base na descrição aqui, utilizar a presente invenção em sua mais com-pleta extensão. As seguintes concretizações específicas devem ser constru-ídas como meramente ilustrativas, e não Iimitativas do restante da revelação,de qualquer maneira que seja.

A menos se definido de outra maneira, todos os termos técnicose científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comumenteentendido pelo técnico especializado no assunto ao qual a invenção perten-ce. Qualquer concentração em percentagem (%) de um componente estáem peso por peso (p/p), a menos se indicado de outra maneira.

O que se entende por um "produto" é um produto em forma em-balada acabada. Em uma concretização, a embalagem é um recipiente, talcomo um tubo ou jarro plástico, de metal ou de vidro contendo a composi-ção. O produto pode conter adicionalmente embalagem adicional, tal comouma caixa plástica ou de papelão para o acondicionamento de tal recipiente.

Em uma concretização, o produto contém instruções direcionan-do o usuário para aplicar a composição ao tecido de pele ou de mucosa, afim de espessar o tecido de pele ou de mucosa, intensificar a produção dematriz extracelular no tecido de pele ou de mucosa ou intensificar a funçãode barreira no tecido de pele ou de mucosa.

O que se entende por "tecidos de mucosa" são tecidos que sãocompostos, em parte, de células de origem mesenquimal e epitelial. Exem-plos de tecidos de mucosa incluem, mas, não estão limitados a, tecidos va-ginal, oral, corneal, retal e víscero-elásticos. Exemplos de tecidos víscero-elásticos são aqueles que revestem o percurso respiratório, paredes de va-sos sangüíneo, o percurso gastrointestinal, o percurso urinário e da bexiga edo percurso reprodutivo.

O que se entende por "espessar o tecido de pele ou de mucosa"é espessar ou prevenir o afinamento da pele do tecido de pele ou de muco-sa.

O que se entende por "intensificar a função de barreira do tecidode pele ou de mucosa" é intensificar ou prevenir a perda das propriedadesprotetoras do tecido de pele ou de mucosa, incluindo, mas, não limitado àintensificação ou prevenção da perda da resistência de tecido de pele ou demucosa, à hidratação da pele e à lubrificação de tecido de mucosa.

O que se entende por "intensificar a produção de matriz extrace-lular de tecido de pele ou de mucosa" é intensificar ou prevenir a redução damatriz extracelular no tecido de pele ou de mucosa, incluindo, mas, não limi-tado à intensificar ou prevenir a redução de produção de colágeno.

O que se entende por "promoção" é promoção, publicidade oumarketing. Exemplos de promoção incluem, mas, não estão limitados a, a-firmações escritas, visuais ou verbais feitas sobre o produto ou em lojas, re-vistas, jornais, rádio, televisão, internet e similares.

Para promover o espessamento do tecido de pele ou de mucosaou a intensificação da função de barreira de tecido de pele ou de mucosa,exemplos de tais afirmações incluem, mas, não estão limitados a, "espessaa pele", "espessa as gengivas", "espessa a parede vaginal", "fortalece a pe-le", "fortalece a parede vaginal", "fortalece as gengivas", "engorda a pele","restabelece a espessura da pele", "restabelece uma condição vaginal pós-menopausa", "reestrutura a parede vaginal", "aperfeiçoa a estrutura da vagi-na", "inibe o afinamento da parede vaginal", "reconstrói a parede vaginal","reestrutura a camada epitelial oral", "aperfeiçoa a estrutura da camada epi-telial oral", "inibe o afinamento da camada epitelial oral", "reconstrói a cama-da epitelial oral", "reestrutura a pele", "aperfeiçoa a estrutura da pele", "inibeo afinamento da pele", "reduz a fragilidade da pele", "reconstrói a pele", "au-xilia a cicatrizar a pele", "auxilia a cicatrizar a pele comprometida, ferida ouabradada", "auxilia a manter a umidade da pele", "auxilia a Iubrificar as gen-givas", "auxilia a Iubrificar a vagina", "estimula o processo de renovação dapele", "a pele é melhor umidificada" e "auxilia a pele a se manter hidratada" e"umidifica melhor a pele". Exemplos de tais afirmações visuais incluem fotos,desenhos ou filmes de células de tecido de pele ou de mucosa retratando ostecidos de pele ou de mucosa espessados e/ou o espessamento de tecidode pele ou de mucosa ou a intensificação da função de barreira da pele.

Para promoção da intensificação de produção de matriz extrace-Iular no tecido de pele ou de mucosa, exemplos de tais afirmações incluem,mas, não estão limitadas a, "intensifica a produção de matriz extracelular napele", "intensifica a produção de matriz extracelular nas gengivas", "intensifi-ca a produção de colágeno na pele" ou "intensifica a produção de colágenonas gengivas". Exemplos de tais afirmações visuais incluem fotos, desenhosou filmes de células de tecido de pele ou de mucosa retratando a produçãode matriz extracelular intensificada, tal como colágeno.

Conforme usado aqui, "administração ao tecido de pele ou demucosa que necessite de tal tratamento" significa a colocação em contato(por exemplo, por uso das mãos ou de um aplicador, tal como, mas, não Iimi-tado a, toalhete, tubo, rolo, spray, aplicador vaginal, emplastro, tampão, es-cova de dentes, supositório, inalador, spray nasal, gotejador nasal, gotejadorocular, lente de contato, doce e gomas) com a área de tecido de pele ou demucosa que necessite de tal tratamento. Essas características podem estarpresentes na face, tal como sob ou adjacente aos olhos, ou sobre a testa,bochechas, papo e pescoço, assim como outras áreas do corpo, tais comoos braços e as pernas (por exemplo, celulite).

Conforme usado aqui, "composição" significa uma composiçãoadequada para administração ao tecido de pele ou de mucosa.

Conforme usado aqui, "cosmeticamente aceitável" significa queos ingredientes ou composições, que o termo descreve, são adequados parauso em contato com o tecido de pele ou de mucosa sem indevidas toxicida-de, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica e similares.

Esse termo não pretende limitar o ingrediente/a composição àquele que eledescreve para uso somente como um cosmético (por exemplo, o ingredien-te/a composição pode ser um agente farmacêutico).

Conforme usado aqui, "quantidade segura e eficaz" significauma quantidade do composto, veículo ou da composição suficiente para in-duzir uma intensificação de elasticidade de tecido, porém, baixa o bastantepara evitar sérios efeitos colaterais. A quantidade segura e eficaz dos com-postos ou composição variará com a área sendo tratada, a idade, saúde etipo de pele/tecido do usuário final, a duração e a natureza do tratamento, ocomposto específico ou composição empregado, o veículo cosmeticamenteparticular utilizado, e fatores similares.

Além disso, o termo "peso molecular" ou "peso molecular médio"é aqui definido como peso molecular numérico médio.

Conforme usado aqui, o termo "filme" é entendido como um ar-ranjo de matéria pelo menos parcialmente contínuo, que esteja remanescen-te sobre e, opcionalmente, dentro do tecido de pele ou de mucosa, depoisque a composição for aplicada e espalhada por sobre ele e que tenha decor-rido um período de pelo menos 30 minutos, à temperatura ambiente e cercade 50% de umidade relativa. Em geral, os filmes formados por aplicação (porexemplo, espalhamento com a mão ou aplicador) de composições sobre otecido de pele ou de mucosa, de acordo com concretizações da invençãoaqui descritas, são de espessuras menores do que, em média, cerca de 100micra, tais como menores do que cerca de 50 micra.

Composição

A composição inclui um polímero de tensionamento útil para otensionamento do tecido de pele ou de mucosa e um veículo líquido útil paraa entrega do polímero de tensionamento ao tecido de pele ou de mucosa. Acomposição pode incluir uma ou mais classes de outros componentes. Osvários componentes que podem ser usados na composição, assim como aspropriedades da composição são discutidas abaixo.

Polímero de Tensionamento

As composições da presente invenção incluem um "polímero detensionamento". Por "polímero, entende-se uma molécula que tenha pelomenos três unidades de monômero repetitivas e um peso molecular maiordo que cerca de 3.000, tal como maior do que cerca de 5.000, tal como mai-or do que cerca de 10.000. O polímero pode ser polímeros lineares ou rami-ficados ou de várias arquiteturas, tais como estrela, hiper-ramificados, den-drímeros, enxerto, colméia e os similares. O polímero pode ser um copolíme-ro, sendo que ele pode compreender uma pluralidade de unidades de mo-nômero que podem estar dispostas em uma variedade de arranjos, incluin-do, por exemplo, de uma maneira alternante, em blocos ou aleatória. O po-límero é um polímero orgânico (isto é, inclui carbono) e pode incluir ligaçõescarbono- carbono, carbono-oxigênio, carbono-nitrogênio, sílicio-oxigênioe/ou silício-carbono ligando as várias unidades de monômero.

Por "polímero formador de filme", entende-se um polímero que,quando dissolvido, emulsificado ou disperso em um ou mais diluentes, per-mite que um filme contínuo ou semi-contínuo seja formado quando ele forespalhado com um veículo líquido por sobre vidro liso, e o veículo líquido édeixado evaporar. Como tal, o polímero deve se secar sobre o vidro semformar uma pluralidade de estruturas semelhantes a ilhas, discretas.

Por "polímero de tensionamento", entende-se um polímero for-mador de filme que seja capaz de aderir a e exercer uma força de tensiona-mento sobre uma estrutura. Em particular, a fim de ser classificado como umpolímero de tensionamento, o polímero tem que ter uma força contrátil depelo menos cerca de 3 gramas/miligrama conforme determinado usando-seo seguinte teste de força contrátil descrito abaixo.

Forca Contrátil

O seguinte é um teste para determinar a força contrátil de umpolímero formador de filme. Com referência à figura 1, a testagem de forçacontrátil é realizada usando-se um aparelho de testagem 1, um Instron Mo-del 1125. O aparelho 1 é colocado em um ambiente de temperatura contro-Iada mantido em cerca de 23 ± 2°C e umidade relativa de 50 ± 2%. Umsubstrato 3 é preparado usando-se "Vitro Skin", uma pele sintética comerci-almente disponível a partir de IMS Inc. (Milford, CT). A Vitro Skin é cortadaem uma fita triangular de 7 cm de comprimento ± 2 cm por 2 cm de largura.

A fita é fixada em ambas as extremidades via as pinças rosqueadas 5, que,por sua vez, estão rigidamente fixadas à cruzeta móvel 7 do Instron usando-se um gancho de aço. O substrato 3 é disposto entre duas hastes de posi-cionamento de metal 9, que são capazes de girar com pouco atrito, tal queum lado texturizado do substrato 3 se volte para cima e um lado liso de voltepara baixo em direção ao termopar. As hastes de posicionamento 9 estãoafastadas em 2,7 cm.

Uma fonte de aquecimento resistiva 11, capaz de manter 37°Cno lado de cima do substrato 3, é colocada abaixo do substrato 3, e em umadistância fixada a partir do substrato 3. A fonte de aquecimento 11 está co-nectada a um termopar (não mostrado), a fim de medir a temperatura logoacima do substrato 3 (onde a amostra de teste será colocada). A fonte deaquecimento 11 é energizada para fornecer uma temperatura diretamenteacima da amostra que é de cerca de 37°C. Observe-se que pode haver umgradiente de temperatura, tal que a temperatura abaixo do substrato 3, lidapelo termopar, seja maior do que a temperatura acima do substrato 3, pró-xima a amostra de teste. Nesse caso, deve-se aumentar a energia para otermopar, tal que a temperatura logo acima do substrato 3, próximo à amos-tra, seja de cerca de 37°C.

O Instron 1125 é calibrado uma vez antes que quaisquer se-qüências de teste sejam feitas em um dado dia. A calibração é realizadaconforme as instruções do fabricante, por ligação de uma massa padrão di-retamente à célula carregada. Para de correr uma seqüência de teste, osubstrato 3, é condicionado na câmara de temperatura controlada, fixando-se o substrato 3, usando-se as pinças 5, à máquina e colocando-se folhametálica de alumínio em torno, porém, não entrando em contato com, a a-mostra (para fornecer isolamento térmico). A tensão é aplicada ao substrato3 por meio do Instron 1125, correndo-se uma seqüência de teste usando-se,por exemplo, o programa de computador Test Works (MTS Systems Corp.(Eden Prairie, Minnesota) e selecionando-se ajustes: 2 cm de largura, sepa-ração de gama de 5,08 cm (duas polegadas), ponto de "go to" de 0,35 mm,0,0254 cm (0,01 polegada) por minuto de velocidade de "go to" e tempo deduração de 8 horas (período de teste total). A altura do estágio 13 é ajusta-da, tal que uma força, lida pelo aparelho 1, permaneça dentro de 30 - 40gramas durante um período de cerca de 15 minutos. Observe-se que, depoisque o crosshead? tiver percorrido 0,35 mm, a leitura de força pode continuara subir, mas, finalmente, a leitura de força equilibrar-se-á (isto é, o grau deflutuação em força (carga) diminuirá). Conforme mostrado na figura 2 ilustra-tiva, a força máxima para a equilibração, A, é observada.

Uma amostra de teste de polímero, que tenha sido dissolvida ouhomogeneamente dispersa para uma concentração em peso de 5% em umveículo líquido (água desionizada) dentro das vinte e quatro horas passadas,é, então, escovada por sobre o lado texturizado do Vitro Skin nas direçõestanto lateral quanto transversa usando-se um pequeno pincel de pintura 1,27cm (0,5 polegada de largura ou menos) para recobrir completamente a por-ção do Vitro Skin entre as duas hastes de posicionamento (27 mm χ 20 mmde substrato é tratado com a amostra de teste). A massa da amostra de tes-te é determinada subtraindo-se a massa do pincel depois que ele tenha sidoimerso na amostra de teste da massa do pincel depois que tenha sido apli-cada a amostra de teste ao substrato 3. Essa massa é a "adição sobre" e éregistrada em miligramas (mg). A massa das amostras de teste, aplicada aosubstrato 3, deve estar entre aproximadamente 50 mg e 70 mg.

Quando da aplicação da amostra de teste, a leitura de força tipi-camente declina, conforme observado na figura 2 ilustrativa, tal como aoponto B, e, gradualmente, se eleva a um máximo que pode se desenvolverdentro de cerca de 30 a cerca de 100 minutos depois que a amostra de testeé aplicada. Essa força máxima, C, é observada. A força diferencial, C - A, écalculada em gramas. A adição sobre (em miligramas) multiplicada pela per-centagem em peso de solução de polímero (5%) fornece os gramas totais depolímero (observe que o veículo líquido é subtraído do peso total aplicado aosubstrato). A força diferencial é dividida pelo peso (mg) de polímero parafornecer a força contrátil, em g/mg, do polímero. Três replicatas são realiza-das, e a média é relatada como a força contrátil do polímero. A força contrátildo derivado de quitosana Kytamer PC (Dow Chemical, Midland, Michigan) foiencontrado como sendo 16,67 g/mg, e a força contrátil da quitosana a partirde Primex EHF (Siglufjordur, Islândia) foi encontrado como sendo 37,92g/mg.

Enquanto que o polímero de tensionamento tem uma força con-trátil que é maior do que 3 g/mg, é preferível que o polímero de tensiona-mento tenha uma força contrátil maior do que cerca de 5 g/mg, tal comodesde cerca de 5 g/mg a cerca de 30 g/mg, tal como desde cerca de 6 g/mga cerca de 20 g/mg.

O polímero pode ter um peso molecular que seja suficientemen-te grande para promover que se forme um filme que tenha flexibilidade sufi-ciente para lhe permitir se conformar ao tecido de pele ou de mucosa, semse fraturar e que tenha um volume hidrodinâmico relativamente grande e queseja capaz de formar um filme de espessura suficiente. Entretanto, o pesomolecular é, desejavelmente, não tão grande que, quando o polímero forformulado em uma composição, a viscosidade é tão grande que o produtonão seja prontamente escoável ou espalhável ou tal que O tempo de seca-gem se torne grande demais. Em uma concretização da invenção, o políme-ro tem um peso molecular maior do que cerca de 100.000, tal como desdecerca de 100.000 a cerca de 600.000.

O polímero de tensionamento deve aderir bem ao tecido de peleou de mucosa. Como tal, é desejável, mas, não crítico, que o polímero adoteuma elevada densidade de carga na composição. Embora seja preferívelque o polímero seja catiônico (isto é, adote uma carga positiva em solução),o polímero pode ser aniônico (isto é, adote uma carga negativa em solução)ou zwitteriônico (isto é, adote cargas tanto negativas quanto positivas emsolução).

Resistência à água

É altamente desejável que o polímero de tensionamento sejaresistente à água. Os inventores observaram que, para o polímero de tensi-onamento ser "resistente à água", deve possuir tanto (1) resistência à disso-lução a partir de água quando água é colocada em contato estático com umfilme do polímero de tensionamento ("resistência à dissolução estática") e (2)resistência ao inchamento a partir de água quando água é colocada em con-tato estático com um filme do polímero de tensionamento ("resistência aoinchamento estático"). Os inventores constataram que os polímeros de ten-sionamento, que possuam tanto resistência à dissolução estática quanto re-sistência ao inchamento estático, tendem a ser mais durável quando formu-lados e aplicados ao tecido de pele e de mucosa, e o filme resultante é me-nos propenso à descamação. Entretanto, também deve ser observado que aresistência à água não deve ser tão grande que o polímero seja difícil deremover a partir do tecido de pele ou de mucosa, tal como esfregando-se opolímero com força mecânica e/ou soluções de limpeza.

Um índice de resistência à água que englobe a capacidade deum polímero em resistir à dissolução estática e em resistir ao inchamentoestático pode ser determinado usando-se o teste descrito abaixo. O testedetermina o "índice de resistência à água", em geral, é desejavelmente ele-vado para bom desempenho como um polímero de tensionamento.

Para determinar o índice de resistência à água para um polímeroparticular, dissolve-se e/ou dispersa-se de maneira homogênea o polímeropara 5 porcento em peso em água desionizada, e transfere-se dispersão depolímero para uma lâmina de microscópio padrão (cerca de 1,3 mm de es-pessura) que tenha sido estendida de maneira plana por sobre uma superfí-cie dura. Bastante dispersão é aplicada à lâmina para revestir uma regiãocontínua que se estende longitudinalmente através de toda a lâmina. A lâmi-na é, então, inclinada em uma orientação aproximadamente vertical, tal co-mo contra uma superfície vertical durante cerca de 90 minutos. O filme évazado sobre a lâmina é, então, examinado usando-se microscópio de luz.

Um microscópio de luz capaz de um aumento de pelo menos 40x, é eletronicamente acoplado a um programa de computador de captura deimagem, tal como Flashpoint Video Capture (Integral Technologies, Indiana-polis, IN), e a programa de computador de análise de imagem, tal como I-mage Pro Plus (Media Cybernetics, Inc., Silver Spring, MD). O programa decomputador é calibrado usando-se um procedimento de calibração padrão,de modo que a espessura do filme possa ser determinada.

Um marcador mágico é usado para marcar uma posição atravésda espessura da lâmina (a posição deve ser algo centralmente localizadacom respeito à direção longitudinal da lâmina). A lâmina é posta de pé emsua espessura e mantida estacionária no estágio do microscópio de luz efocalizado sob um aumento de 40 χ com a marcação visível dentro do cam-po. A imagem é capturada usando-se o programa de computador de capturade imagem. O programa de computador de análise de imagem é aberto, car-regando a foto de amostra e a foto de calibração. A espessura do filme émedida em 10 locais, cada um dos quais está dentro de cerca de 0,5 mm damarcação. Observe que a espessura média do filme na borda da lâmina pró-ximo à marcação é menor do que cerca de 0,03 mm, a etapa de aplicaçãode dispersão de polímero e de secagem é repetida 1 a 4 vezes, a fim deconstruir espessura suficiente. O filme deve ter espessura maior do que cer-ca de 0,03 mm. Se a espessura de filme média for desde 0,03 mm a 0,1 mm,a espessura de filme média será registrada.

Mantendo-se o lado plano, uma gota de água desionizada (en-tregue a partir de um tubo capilar tendo um diâmetro interno de 1,2 mm, taiscomo tubos de Micro-Hematócrito de número de catálogo 15401 -650 dispo-níveis a partir de VWR Scientific, Inc. (West Chester, PA) é aplicada ao filmetão próximo quanto possível da borda da lâmina e tão próximo quanto possí-vel da marcação. Depois de se aguardar 5 minutos e de se inverter a lâminapara se remover por drenagem qualquer excesso de água, a espessura dofilme é medida novamente (outra vez, 10 leituras são tomadas dentro de 0,5mm da marcação, então tira-se a média). A razão da espessura média de-pois da adição de água com relação à espessura média antes da adição deágua é calculada. Se a razão for menor do que um, o filme está se dissol-vendo. Se a razão for maior do que um, o filme está inchando. Se a razãoestiver próximo a um, o filme é resistente tanto ao inchamento quando à dis-solução. Para se avaliar se o índice de resistência à água de um dado polí-mero, o procedimento deve ser repetido sobre lâminas de vidro adicionais. Amédia de dois índices de resistência à água é relatado como o índice de re-sistência à água. O polímero de tensionamento, de preferência, tem um índi-ce de resistência à água de desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9, tal comodesde cerca de 0,9 a cerca de 1,5, tal como desde cerca de 1 a cerca de1,3. O índice de resistência à água para Kytamer PC foi encontrado comosendo de 0,98, enquanto que o índice de resistência à água para a quitosa-na (Primex EHF) foi encontrado como sendo de 5,66 e para Profam 974 (u-ma proteína de soja vendida por ADM Protein Specialties Division, Decatur,Illinois) foi encontrado como sendo de 2,87, ambos fora da faixa preferida.

Os inventores constataram que os polímeros de tensionamento,com uma força contrátil de pelo menos cerca de 3 g/mg e um índice de resis-tência à água de desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9, têm um desempenhoparticularmente bom como polímeros de tensionamento. Uma classe de po-límeros particularmente notável é a dos polissacarídeos, tais como polímerosà base de quitosana tendo um peso molecular de desde cerca de 200.000 acerca de 350.000. KYTAMER PC, um exemplo notável não limitante, é salde quitosana de ácido pirrolidona-carboxílico consistente com as especifica-ções acima, e comercialmente disponível a partir de Dow Chemical de Mi-dland, Ml.

A fim de intensificar a dispersabilidade em água do polímero detensionamento na composição enquanto ainda se permita ao polímero detensionamento ter uma elevada resistência à água, o polímero de tensiona-mento pode ser um sal (polieletrólito). Além disso, a fim de intensificar a du-rabilidade do filme resultante, tal como através de formação de ponte iônicaou via pontes de hidrogênio, o contra-íon do sal de polímero pode ser sele-cionado a partir de classes de compostos particulares. Por exemplo, o polí-mero de tensionamento pode ser um sal de um ácido orgânico, tal como umácido orgânico de C3-C10, tal como ácido lático, ácido succínico, ácido ma·léico, ácido pirrolidona-carboxílico, ácido glicônico, ácido adípico, ácido ben-zóico e ácido caprílico. Também adequados são polímeros que tenham sidoneutralizados com um ácido, tais como aminoácidos ou outros ácidos quesejam capazes de formar pontes de hidrogênio ao polímero ionizado e/ouque sejam multivalentes (isto é, ácidos tendo uma pluralidade de grupos oucarboxila ou de outros grupos que portem uma carga negativa na composi-ção), tais como sais de ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácidoadípico e os similares.

O polímero pode ser um polímero natural, tal como uma proteínaou polissacarídeo. Por exemplo, o polímero de tensionamento pode ser umaproteína ou hidrolisado de proteína, tal como um extrato de leite, trigo ououtros cereais ou de plantas Ieguminosas e de plantas oleaginosas, tal comoextratos de milho, centeio, Triticum aestivum, fagópiro, gergelim, Triticumspelta, ervilha, feijão, lentilha, soja e tremoço. Outras proteínas adequadasincluem proteínas de prolamina, dispersáveis em água, a partir de glúten detrigo ("proteínas de zeína"), disponíveis a partir de Freeman Industries (Tuc-kahoe, NY), gelatinas e caseinatos.

Em uma concretização da invenção, o polímero é um polissaca-rídeo. Exemplos de polissacarídeos incluem aqueles derivados a partir dapolimerização de anéis de D-glicopiranose, D-glicose, D-galactose, D-manose, D-xilose ou outros sacarídeos. O polissacarídeo pode ser derivadoa partir de algas ou plantas e pode incluir, por exemplo, amidos, glicogênio,celulose, amilopectina, amilase, xilana, goma de tragacanto, inulina, Iamina-rina e manana. Exemplos de polissacarídeos derivados a partir de algas oude plantas incluem polissacarídeos catiônicos, tais como polissacarídeosque ocorram naturalmente, que tenham sido derivatizados para criar carátercatiônico, por exemplo, quaternização com vários compostos de amina qua-ternários contendo sítios de cloreto ou de epóxido reativos. Exemplos depolissacarídeos catiônicos incluem, mas, não estão limitados a, guár catiôni-co, guár catiônico modificado hidrofobicamente, hidróxi-propil guár catiônico,hidróxi-propil guár catiônico modificado hidrofobicamente, hidróxi-etil guárcatiônico, hidróxi-etil guár catiônico modificado hidrofobicamente, hidróxi-etilcelulose catiônica e hidróxi-etil celulose catiônica modificada hidrofobica-mente.

Outros polissacarídeos adequados incluem polímeros derivadosde animais e do exoesqueleto de que tenham sido modificados para se tor-narem pelo menos parcialmente hidrofílicos. Exemplos incluem polímeros deorigem natural derivados a partir dos cabelos do corpo, unhas, carapaças deinsetos e de crustáceos, cabelos da cabeça, penas, bicos ou cascos ou chi-fres de animais podem ser usados como polímeros derivados de exoesque-leto. Polissacarídeos derivados de animais incluem aqueles derivados a par-tir quitina, glicogênio, ácido hilarurônico e galactana.Em uma concretização da invenção, para promover suficientestensionamento e rigidez de cadeia, o polímero de tensionamento é um polis-sacarídeo com ligações beta, tal como podem estar presentes em celuloses,alginatos e polímeros de quitosana. Em outra concretização da invenção, opolissacarídeo pode estar pelo menos parcialmente reticulado com metaisdivalentes ou multivalentes, tais como alumínio, cálcio, magnésio e os simila-res, ou sais de ácido bórico. Tal reticulação pode tornar o polímero mais re-sistente à água. Outros atributos do polissacarídeo (por exemplo, grau desubstituição/neutralização) podem ser similares àqueles descritos nos pará-gratos acima, especificamente relacionados a polímeros de quitosana.

De relevância particular são polímeros derivados a partir de qui-tina, em particular polímeros de quitosana, que sejam derivados de desaceti-la de quitina. Por "polímero de quitosana" entende-se uma quitina que tenhauma desacetilação de pelo menos 25%. A desacetilação pode ser medidausando-se titulação com colóide, conforme discutido em K. Toei e T. Kohara,Analytica Chimia Acta, 83, 59 - 65 (1976). Em uma concretização da inven-ção, o polímero de tensionamento é um polímero de quitosana tendo umadesacetilação maior do que cerca de 65%, tal como em uma faixa de desdecerca de 75% a cerca de 95%, tal como desde cerca de 80% a cerca de90%. Tais polímeros podem ter solubilidade em água particular para permitira formulação em um sistema aquoso, embora sejam tão suscetíveis à águatal que eles estejam propensos à descamação ou outras formas de degrada-ção a partir de umidade. Em outra concretização da invenção, para fornecerum equilíbrio apropriado de resistência à água e solubilidade em água, opolímero de tensionamento é um polímero de quitosana tendo um grau dedesacetilação entre cerca de 45% e cerca de 55%. O polímero de quitosanapode ter um peso molecular (média numérica), que está em uma faixa desdecerca de 175.000 a cerca de 650.000, tal como desde cerca de 200.000 acerca de 350.000.

Além disso, o polímero de quitosana pode ser derivatizado deuma maneira a aumentar a solubilidade em água e/ou intensificar a capaci-dade do polímero em formar um filme liso e/ou contínuo sobre o tecido depele/mucosa e/ou intensificar o tensionamento. Em uma concretização dainvenção, o polímero de quitosana é um sal de quitosana. Por "sal de quito-sana" entende-se um polímero de quitosana que seja substancialmente ioni-zável em meio aquoso. Sais de quitosana adequados incluem aqueles saisdiscutidos acima, incluindo, por exemplo, sais de ácidos carboxílicos, taiscomo sais de ácido orgânicos, incluindo ácidos orgânicos de C3 - C10, taiscomo ácido lático, ácido succínico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido pirroli-dona-carboxílico, ácido glicônico, ácido adípico, ácido benzóico e ácido ca-prílico, aminoácidos ou outros ácidos que sejam capazes de formar pontesde hidrogênio, ácidos multivalentes e os similares.

O sal de quitosana está, de preferência, derivatizado na funcio-nalidade de amina por neutralização de pelo menos uma parte destes gru-pos amina (usando-se ácidos, tais como aqueles descritos no parágrafo a-cima). Como tal, o sal de quitosana pode ter um valor de grau de substitui-ção (DS) maior do que cerca de 5%, tal como maior do que cerca de 30%,tal como desde cerca de 30% a cerca de 50%.

Os polímeros de quitosana podem ser preparados por desaceti-lação de quitina (tal como, quitina comercialmente disponível a partir de Pro-tan Inc. de Portsmouth, NH) ou quitosana disponível a partir de Tokyo KaseiInc. (Tóquio, Japão) usando, por exemplo, hidróxido de sódio, para formarum polímero de quitosana. Depois disso, o polímero de quitosana pode estarpelo menos parcialmente hidrolisado com um ácido para formar um sal. Al-ternativamente, o polímero de quitosana ou seu sal pode ser obtido por meiode fontes comerciais, tais como KYTAMER L (sal de ácido lático de quitosa-na) e KYTAMER PC (sal de ácido pirrolidona-carboxílico), comercialmentedisponível a partir de Dow Chemical (Midland, NI), e derivado de N-carbóxi-isobutil-quitosana Chito, a partir de Bios s.r.l. (Ancona, Itália).

Embora seja desejável para a quitosana estar pelo menos parci-almente neutralizado (isto é, um sal de quitosana) a fim de fornecer um nívelelevado de tensionamento e um baixo nível de adesividade, é possível que aquitosana possa estar derivatizada de uma maneira de modo a não necessa-riamente fornecer um grupo ionizável (isto é, sal), porém, é derivatizada deoutra maneira, a fim de, de outro modo, intensificar o caráter hidrofílico e/oua intensificar a formação de filme ou o tensionamento. Exemplos de deriva-dos adequados incluem derivados com funcionalidade de éter, tais comoporções alcoxiladas incluindo éteres de carbóxi-alquila ou éteres de hidróxi-alquila; derivados com funcionalidade de éster, ou outros derivados que for-neçam algum caráter hidrofílico ao polímero de quitosana. Exemplos incluemcarbóxi-metila, carbóxi-etila, hidróxi-propila, hidróxi-butila, tal como possamestar derivatizados nos grupos hidroxila do polímero de quitosana. Entretan-to, se esses derivados de quitosana forem escolhidos como polímero de ten-sionamento, deve-se tomar cuidado para se usar variedades de pesos mole-culares relativamente baixos, tais como pesos moleculares de desde cercade 50.000 a cerca de 350.000 e/ou em concentrações menores do que cercade 2%. Além disso, se tais polímeros de tensionamento forem escolhidos,outros polímeros de tensionamento, tais como sais de polímero, podem serusados em conjunção com esses polímeros. Exemplos incluem N-carbóxi-alquilação de quitosana, tais como N-(carbóxi-metil) quitosana ou N-(carbóxi-butil) quitosana vendido sob o nome "Evalsan" pela companhia Jan Dekker(Nederland, Holanda).

Outra classe de polímeros de tensionamento adequada incluiproteoglicanas/glicoaminoglicanas, tal como ácido hialurônico ou variedadessulfatadas de proteoglicanas, tais como sulfato de dermatana, sulfato de he-parina e similares.

Em outra concretização da invenção, o polímero de tensiona-mento é um polímero sintético. Polímeros sintéticos adequados incluem, porexemplo, polietileno glicol, polímeros acrílicos, poluretanos, poliuretano-acrílicos, polímeros de vinila, tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolido-na, poliuretano-polivinilpirrolidonas, poliéster-poliuretanos, poliéter-poliuretanos poliacrilamidas, poliuréias, polissulfonatos, e poli (2-etil-2-oxazolina) (por exemplo, AQUAZOL, disponível a partir de ISP SpecialtyPolymer, Wayne, NJ).

Em uma concretização da invenção, o polímero de tensionamen-to é um polímero sintético reticulado, tal como um poli (ácido acrílico) reticu-lado, que esteja reticulado usando-se um reticulador multivalente, tal comosal de zircônio ou outras espécies metálicas adequadas. Exemplos adequa-dos de polímeros acrílicos reticulados externamente são JONCRYL 77 eJONCRYL 74, polímeros acrílicos, aos quais agente de reticulação de zirco-nil-carbonato de amônio (por exemplo, BACOTE 20, comercialmente dispo-nível a partir de MEI Chemicals (Manchester, RU) é adicionado em uma ra-zão de zircônio/poli (ácido acrílico) que seja suficiente para promover a reti-culação quando da secagem do filme de polímero. Polímeros de JONCRYLestão comercialmente disponíveis a partir de SC Johnson & Son, Inc. (Raci-ne, Wisconsin). O polímero acrílico reticulado pode ser um copolímero inclu-indo pelo menos um monômero neutralizável por base hidrofílico e pelo me-nos um monômero etilenicamente insaturado hidrofóbico.

O polímero de tensionamento geralmente está presente na com-posição em uma concentração que seja elevada o suficiente para fornecertensionamento ao tecido de pele ou de mucosa, mas, não tão elevada demodo que a composição se torne difícil de espalhar sobre o tecido de pe-le/mucosa ou que faça com que a composição se torne instável, e, portanto,é dependente do polímero particular e do resultado desejado. O polímero detensionamento pode estar presente na composição em uma concentraçãoem peso que esteja em uma faixa de, por exemplo, a partir de cerca de 0,5%a cerca 20%. A fim de promover tensionamento suficiente, o polímero detensionamento é, de preferência, maior do que cerca de 2%, tal como desdecerca de 2% a cerca de 10%, tal como desde cerca de 3% a cerca de 7%.

Em particular, constatou-se que, uma vez que seja alcançada uma concen-tração particular de polímero de tensionamento, a quantidade de tensiona-mento aumenta em uma taxa decrescente, e polímero adicional pode sermenos desejável, por causa dos custos aumentados em matéria-prima eestabilidade de fase da composição global pode ser difícil de se conseguir.

Veículo Líquido

A composição inclui um veículo líquido útil para solubilizar, e-mulsificar ou dispersar o polímero de tensionamento e outros ingredientes nacomposição. Em adição, o veículo pode fornecer um meio pelo qual se au-mente o volume hidrodinâmico, tal que o volume hidrodinâmico possa serreduzido quando da dissipação do veículo. O veículo inclui um ou mais com-postos em uma fase de líquido ou de gel que permita ao polímero de tensio-namento ser prontamente espalhado através do tecido de pele ou de muco-sa. O veículo líquido é geralmente transiente (isto é, depois de um períodode 30 minutos depois da aplicação, a maioria do veículo líquido não é incor-porada ao filme - ele é ou absorvido pelo tecido de pele ou de mucosa e/ouevapora a partir do tecido de pele ou de mucosa). Veículos líquidos adequa-dos incluem um ou mais de água, álcoois de C1 a C6 (tais como etanol eisopropanol), e glicóis (tais como, propileno glicol e hexileno glicol). Em umaconcretização da invenção, o veículo líquido inclui tanto água quanto um lí-quido volátil. Por "líquido volátil", entende-se um líquido que seja mais volátildo que água desionizada. O que se entende por "não volátil" é menos volátildo que água desionizada. O líquido volátil pode ser um álcool de C1 a C6, talcomo etanol ou isopropanol. Por exemplo, o líquido volátil pode ter uma taxade evaporação de desde cerca de 100 a cerca de 500 (em uma escala naqual o acetato de butila tem um valor de 100 e a água desionizada tem umvalor de cerca de 36).

O veículo líquido pode estar presente em uma concentração dedesde cerca de 30% a cerca de 99%, tal como desde cerca de 40% a cercade 95%, tal como desde cerca de 70% a cerca de 90%. Para concretizaçõesda invenção nas quais água esteja presente, a água pode estar presente emuma concentração de desde cerca de 30% a cerca de 95%, tal como desdecerca de 40% a cerca de 90%, tal como desde cerca de 40% a cerca de70%. Para aquelas concretizações nas quais um líquido volátil esteja pre-sente, ele pode estar presente em uma concentração elevada o bastantepara permitir o filme se fixe no lugar sobre o tecido de pele/mucosa (por e-xemplo, se torne essencialmente não fluido) dentro de 30 segundos depoisque o filme for aplicado. Alternativamente, pode ser desejável omitir o sol-vente volátil ou manter seu nível abaixo de cerca de 1% para reduzir quais-quer odores desagradáveis para o usuário. Em uma concretização da inven-ção, o líquido volátil está presente em uma concentração de desde cerca de1% a cerca de 50%, tal como desde cerca de 10% a cerca de 45%. tal comodesde cerca de 20% a cerca de 35%.

Plastificante

A composição pode incluir um plastificante. Por "plastificante"entende-se um componente não volátil que modifique as propriedades me-cânicas do polímero de tensionamento de filme e opcionalmente fornece be-nefícios adicionais. Se o polímero de tensionamento for inerentemente que-bradiço, a composição pode incluir um ou mais plastificantes (ou modificado-res de filme) para reduzir a tendência do filme se fraturar ou descarnar. Es-ses podem ser compostos em forma monomérica, oligomérica ou mesmopolimérica (observe que um polímero pode ser somente qualificado comoplastificante se ele não for qualificado como um polímero de tensionamento,conforme discutido acima), e podem ter um peso molecular de desde cercade 100 a cerca de 175.000, tal como desde cerca de 100 a cerca de 5.000.

Em uma concretização da invenção, o plastificante é hidrofílico e/ou higros-cópico (isto é, absorve ou retém alguma umidade a partir das vizinhançasambientes ou a partir da composição), a fim de intensificar a plasticidade,flexibilidade, umidificação e/ou o conforto ao usuário. Plastificantes hidrofíli-cos e/ou higroscópicos adequados incluem aqueles com grupos hidroxila,tais como glicóis, tais como propileno glicol e hexileno glicol; glicol éteres,tais como dietileno glicol etil éter ou metil éter, etileno glicol etil éter ou butiléter, propileno glicol metil éter ou fenil éter, dipropileno glicol etil éter ou butiléter, tripropileno glicol butil éter ou metil éter; e ésteres de glicerol. Outrosplastificantes adequados incluem ésteres de ácido, tais como citratos, ftala-tos, adipatos, carbonatos, tartaratos fosfatos.

Outros plastificantes adequados podem ser consideravelmentehidrofóbicos, tais como óleos. Por "óleos" entende-se um composto hidrofó-bico (à base em hidrocarboneto ou à base em silicone) que seja líquido àtemperatura ambiente, incluindo óleos minerais (tal como, petrolato e os si-milares), óleos vegetais (tais como, óleos essenciais e voláteis, incluindoterpenos, aldeídos e cetonas, fenóis e ésteres), ésteres, tais como ésteresde ácidos graxos de glicerol, e óleos oxietilenados, tais como óleo de rícinooxietilenado. Outros plastificantes adequados incluem emulsificantes, taiscomo emulsificantes de óleo em água ou emulsificantes de água em óleo,tais como tensoativos não iônicos ou ceras e outras misturas de ésteres.Outros plastificantes adequados incluem ceras de hidrocarboneto. Uma cerade hidrocarboneto adequada é cetil dimeticonaj disponível Abil Wax 9801(Degussa Corp. de Essen, Alemanha).

Plastificantes de silicone são plastificantes particularmente valio-sos pelo fato de que eles podem contribuir para a capacidade de espalha-mento, resistência à água e/ou adesividade no filme. Plastificantes de silico-ne adequados incluem fluidos de silicone que podem ser menos voláteis doque sob condições padrão, tal como dimeticona e ciclopentassiloxano; cerasde silicone, tais como DC 2501, uma cera de copolímero de glicol dé siliconedispersável em água; e óleos de silicone oxietilenados; elastômeros de sili-cone. Dow Corning 7-3101 (Dow Corning of Midland, Ml) é um elastômerode silicone que está comercialmente disponível como uma mistura com ó-Ieos de silicone como uma "emulsão de elevada fase interna". Dow Corning7-3101 tem um tamanho de partícula de cerca de 12 -16 micra); e polímerosou copolímeros de silicone, tais como polissilicone-11, polímeros ou copolí-meros de silicone adequados misturados com óleos de silicone incluemUSG-103, KSG-210 e KP-545, comercialmente disponíveis a partir de Shin-Etsu (Tóquio, Japão).

Outros plastificantes de importância particular incluem propilenoglicol, hexileno glicol, poliaspartato de sódio, glicerina, ácido hialurônico, u-réia, extratos de plantas, tais como extrato de raiz cilíndrica de Imperata,compostos de poliquatérnio, tal como poliquatérnio-51, um copolímero feito apartir de 2-metacriloilóxi-etil fosforilcolina e metacrilato de butila (comercial-mente disponível como Lipidure PMB); e Complexo de Umidade Avançado,uma mistura de glicerina, hialuronato de sódio ácido pirrolidona carboxílicode sódio, uréia e trealose, comercialmente disponível a partir de Collaborati-ve Laboratories (Stony Brook, NY), agentes de espalhamento, tais como co-polióis de dimeticona, ciclopentassiloxano, óleos esterifiçados, tais comoóleo de oliva modificado com PEG e sais de metais alcalinos de ácido pirro-Iidona carboxílico; e outros plastificantes de silicone.

Observe-se que os materiais acima são descritos como plastifi-cantes, estes materiais podem ser "multifuncionais" pelo fato de que elestambém servem a funções adicionais, incluindo, por exemplo, emoliên-cia/capacidade de espalhamento, umectação/tensão superficial sob condi-ções padrão, retenção de umidade,-emulsificação, fragrância, tensionamen-to, espessamento e/ou redução de lustro/fosqueamento.

Um exemplo de ingredientes multifuncionais, que podem funcio-nar como plastificantes, são espessantes, tais como argilas e polímeros deespessamento. Observe-se que, dependendo de como o polímero ou agentede espessamento particular no teste de força contrátil (descrito acima), opolímero espessante também pode ser classificado como um polímero detensionamento. Observe-se também que espessantes aniônicos podem seromitidos da composição se o polímero de tensionamento for catiônico, a fimde reduzir a probabilidade de instabilidade em prateleira.

Espessantes incluem argilas, tais como bentonita ou argilas sin-téticas, tais como silicato de alumínio e magnésio (disponível como LAPO-NITE XLG (Southern Clay Products, Gonzales, TX); polissacarídeos que o-correm naturalmente, tal como goma de xantana (por exemplo, KELTROLCG, disponível a partir de CP Kelco, San Diego, CA), um polissacarídeo ex-tracelular feito pela bactéria Xanthomonas campestris. A goma de xantanatem uma cadeia principal de semelhante à celulose (beta-1,4-poliglicose)com ramificações de trissacarídeo (troncos) em monômeros alternados so-bre a cadeia principal. Outros polissacarídeos que ocorrem naturalmente,que podem ser adequados, incluem alginatos, uma goma de algas do mar(ou de seus derivados) extraída a partir da alga "keíp", um polissacarídeolinear contendo dois tipos de resíduo (isto é, um copolímero): ácido b-D-manopiranosilurônico e ácido a-L-gulopirasônico; pectina, extraída das pare-des celulares de plantas superiores; e carragenana, uma goma de algas domar, uma cadeia de D-galactopiranosila linear com ligações 1,3 e 1,4 alter-nadas; éteres de celulose, incluindo metil celulose, carbóxi metil celulose,hidróxi propil metil celulose, hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose e etilhidróxi etil celulose, Gafquat HS-100, poliquatérnio-28, poliquatérnio-4, poli-quatérnio-10, poliquatérnio-51, alginato de sódio, agarose, amilopctinas, ami-loses, arabinanas, arabinogalactanas, arabinoxilanas, carregenanas, gomaarábica, derivados de celulose, tais como metil celulose, hidróxi propil metilcelulose, hidróxi etil celulose, carbóxi metil celulose goma de carbóxi metilguár, goma-de carbóxi metil (hidróxi propil) guár, goma de hidróxi etil guár,hidróxi propil guár, goma de guár catiônica, condroitinas, hidróxi propil oxietilcelulose de cocodimônio, ácido colomínico [poli (ácido N-acetil-neuramínico],amido de milho, goma curdlana, sulfato de dermatina, furcelaranas, dextra-nas, dextranas reticuladas conhecidas como dextranômero (Debrisan), dex-trina, emulsana, sacarídeo de semente de Iinho (ácido), galactoglicomana-nas, galactomananas, glicomananas, glicogênios, goma de guár ou hidróxietil amido, hidróxi propil amido, gomas de guár hidróxi propiladas, goma degelana, glicomamanas, goma ghatti, goma de karaya, goma de tragacanto(tragacantina), heparina, ácido hialurônico, inulina, sulfato de queratana,manana de konjac, laminaranas, hidróxi propil oxietil celulose de laurdimô-nio, liposano, goma de feijão de alfarroba, mananas, nigerana, nonoxilnil hi-dróxi etil celulose, goma de okra, amido oxidado, ácidos pécticos, pectinas,polidextrose, amido de batata, protopectinas, goma de semente de psílio,pululana, hialuronato de sódio, hidróxi etil celulose de esteardimônio, rafino-se, ramsana, amido de tapioca, velana, levana, escleroglucana, estaquiose,succinoglicana, amido de trigo, goma de xantana, xilanas, xiloglicanas, poli-acrilatos, tais como CARBOPOL (disponível a partir de Noveon), poliacrila-midas; e suas misturas.

-A quantidade de plastificante, se incluído, pode ser suficiente-mente elevada para reduzir a descamação, que, de outra maneira, poderiaocorrer no filme, mas, não é tão elevada, tal que o tensionamento do tecidode pele/mucosa do filme seja reduzido ou tal que o filme seja pegajoso de-mais. A razão do plastificante com relação ao teor de sólidos total do filmepode ser de desde cerca de 30% a cerca de 90%, tal como desde cerca de50% a cerca de 80%. Observe-se que o teor de sólidos total (% em sólidos)do filme é calculado por adição das concentrações de porcentagem em pesode todos os ingredientes, exceto aqueles que tenham uma taxa de evapora-ção maior do que ou igual à água desionizada (isto é, aqueles componentesque sejam parte do "Veículo Líquido").

A fim de evitar que o filme fique pegajoso demais, o peso mole-cular do plastificante pode ser mantido abaixo de cerca de 500. Materiaisparticularmente pegajosos, tais como aqueles plastificantes tendo gruposfuncionais higroscópicos múltiplos (por exemplo, hidroxilas) e tendo um pesomolecular maior do que cerca de 1.000 podem ser evitados ou estar presen-tes na composição em concentrações menores do que cerca de 0,5%.

Agentes de Fosqueamento

A fim de reduzir o brilho e/ou o lustro de filme, agentes de fos-queamento podem ser incorporados (por exemplo, por suspensão) à solu-ção. Os agentes de fosqueamento empregados podem ser materiais particu-lados. Por "materiais particulados" entende-se porções que não se dissol-vem no veículo líquido, mas, ao invés, formam unidades discretas maioresdo que cerca de 0,2 micra, mas, menores do que cerca de 1.000 micra, talcomo possa ser suspenso dentro da composição.

O material particulado pode ser particulado inorgânico duro (comou sem revestimentos hidrofóbicos ou modificação de superfície), incluindo,por exemplo, óxidos, tais como óxidos de sílica (incluindo sílica defumada,sílica precipitada e sílica coloidal), dióxido de titânio, ou outros óxidos mina-dos ou quimicamente produzidos, talco, mica ou aluminossilicatos, e os simi-lares.

O material particulado pode ser um particulado fino. Por "particu-lado fino" entende-se um particulado que seja em geral capaz de formar do-mínios discretos, finos (por exemplo, menos do que cerca de 200 micra; talcomo desde cerca de 0,2 micra a cerca de 100 micra, tal como desde cercade 1 micra a cerca 50 micra, tal como desde cerca de 1 micra a cerca de 20micra no filme).

Em outra concretização da invenção, o agente de fosqueamentoé um hidrocarboneto ou polímero de silicone que modifique a morfologia dofilme, tal como, por exemplo, um polímero reticulado, tal como um elastôme-ro, tal como um elastômero de silício ou um elastômero de hidrocarbonetoou contendo nitrogênio (por exemplo, acrílico, uretano e os similares). Semquerer estar ligado à teoria, acredita-se o elastômero forme domínios flexí-veis no filme que interrompem a superfície do filme para fornecer fosquea-mento. O elastômero de silicone pode ser veiculado em um óleo de siliconepara facilitar a estabilização do elastômero de silicone na composição, assimcomo para intensificar a capacidade de espalhamento da composição. Umelastômero de silicone adequado, que pode ser usado, é um polímero reticu-Iado de dimeticona em uma mistura compreendendo adicionalmente ciclo-pentassiloxano e dimeticona. Um exemplo de uma tal mistura é Dow Corning7-3101, a partir de Dow Corning de Midland, Ml.

Outros particulados de importância incluem particulados inorgâ-nicos, tais como sílica-géis, silicatos de alumínio e sílicas defumadas, taiscomo sílicas com superfície modificada ou defumadas sililadas, tal como Ae-rosil R812S disponível a partir de Degussa AG (Piscataway, NJ).

Outros materiais particulados, que podem ser adequados, inclu-em mica revestida com dióxido de titânio (disponível como "Flamenco Sum-mit Red" a partir de Englehard Corporation de lselin, NJ), partículas orgâni-cas moídas, tal como cascas de ostras, cascas de nozes, partículas de pro-teína da seda, resinas, tais como nylon ou acrilatos, e os similares. No en-tanto, se particulados, tais como esses estiverem incluídos na composição, ea o tamanho de partícula for grande, tal como 200 - 500 micra ou maior, po-de ser desejável limitar a concentração de tais partículas a menos do quecerca de 1%, tal como menos do que cerca de 0,5%.

Se materiais particulados, tais como particulados finos, estive-rem incluídos na composição, a proporção do particulado em relação ao teorde sólidos totais do filme pode ser maior do que cerca de 0,5%, tal comodesde cerca de 0,5% e cerca de 20%, tal como desde cerca de 1% a cercade 10%, tal como desde cerca de 1% a cerca de 4%. De maneira surpreen-dente é possível incluir materiais particulados na composição, sem fazercom que a composição seja de fase instável (por exemplo, tal como via se-dimentação de partículas) ou criar uma estrutura granular para a composiçãoquando for usada.

Agentes de Qpacificacão

Em uma concretização, a composição contém um ou mais agen-tes opacificantes. O que se entende por um agente opacificante é um agenteadicionado para reduzir a aparência clara ou transparente da composição.

Exemplos de agentes opacificantes incluem, mas, não estão limitados a, ó-xido de estanho, óxido de ferro, polímero reticulado de metacrilato de metilae copolímero de etileno/ácido acrílico.

Agentes de Benefício

Em uma concretização da invenção, a composição é livre de a-gentes de benefício. Alternativamente, vários agentes de benefício podemser incluídos na composição. O que se entende por um "agente de benefí-cio" é um composto (por exemplo, um composto sintético ou um compostoisolado a partir de uma fonte natural) que tenha um efeito cosmético ou tera-pêutico sobre o tecido, incluindo, mas, não limitado a, agentes de clarea-mento, agentes de escurecimento, agentes antiacne, agentes antimicrobia-nos, agentes antiínflamatórios, antifúngicos, analgésicos externos, fotoprote-tores, antioxidantes, agentes queratolíticos, vitaminas, astringentes, inibido-res do crescimento de cabelos, agentes antiperda de cabelos, promotores docrescimento de cabelos, removedores de cabelos, agentes que firmam apele, agentes antienvelhecimento, tais como agentes anti-rugas, inibidoresde alergia, anti-sépticos, analgésicos externos, anti-pruríticos, antihistami-nas, antiinfecciosos, anti-colinérgicos, agentes de intensificação de matrizextracelular, vasoconstritores, vasodilatadores, promotores de cicatrizaçãode ferimentos, peptídeos, polipeptídeos de proteínas, enzimas e inibidoresde enzima, "sensate", antioxidantes, queratolíticos, filtros solares, agentesantiedema e suas combinações.

Em uma concretização, o agente de benefício é selecionado apartir do grupo consistindo em hidróxi-ácidos, peróxido de benzoíla, D-pantenol, metóxi-cinimato de octila, oxibenzona, dióxido de titânio, salicilatode octila, homossalato, avobenzona, carotenóides, seqüestrantes de radicaislivres, spin traps?, retinóides e precursores de retinóides, tais como retinol epalmitato de retinila, ceramidas, ácidos graxos poliinsaturados, ácidos gra-xos essenciais, enzimas, inibidores de enzima, peróxido de hidrogênio, mi-nerais, hormônios, tais como estrogênios, esteróides, tais como hidrocortiso-na, 2-dimetil-amino-etanol, sais de cobre, tal como cloreto de cobre, peptí-deos contendo cobre, tal como Cu:Gly-His-Lys, coenzima Q10, aminoácidos,tal como uma prolina, vitaminas, ácido lactobiônico, acetil-coenzima A, niaci-na, riboflavina, tiamina, ribose, transportadores de elétrons, tais como NADHe FADH2, e extratos botânicos, tais como a partir de Aloe vera, farinha deaveia, Artemísia, malva, uva-ursina, Cotinus coggygria, camomila, tomilho, esoja, e seus derivados e suas misturas. Tipicamente, o agente de benefícioestará presente na composição da invenção em uma quantidade de desdecerca de 0,001% a cerca de 20% em peso da composição, por exemplo,cerca de 0,005% a cerca de 10%, tal como cerca de 0,01 % a cerca de 5%.

Exemplos de vitaminas incluem, mas, não estão limitados a, vi-tamina A, vitaminas Bs, tais como vitamina B3, vitamina B5 e vitamina B12,vitamina C, vitamina K, vitamina E, tal como alfa-, gama- ou delta-tocoferol, eseus derivados e suas misturas.

Exemplos de hidróxi-ácidos incluem, mas, não estão limitados a,ácido glicólico, ácido lático, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico e áci-do tartárico. Exemplos de antioxidantes incluem, mas, não estão limitados a,antioxidantes solúveis em água, tais como compostos de sulfidrila e seusderivados (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetil-cisteína), ácidolipóico e ácido dihidrolipóico, resveratrol, Iactoferrina e ácido ascórbico e de-rivados de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e ascorbilpolipeptídeo). Antioxidantes solúveis em óleo, adequados para uso nascomposições desta invenção, incluem, mas, não estão limitados a, hidróxi-tolueno butilado, retinóides (por exemplo, retinol e palmitato de retinila), dife-rentes tipos de tocoferóis (por exemplo, alfa-, gama- e delta-tocoferóis eseus ésteres, tal como acetato) e suas misturas, tocotrienóis, e ubiquinona.

Extratos naturais contendo antioxidantes, adequados para uso nas composi-ções desta invenção, incluem, mas, não estão limitados a, extratos contendoflavonóides, isoflavonóides e seus derivados, tais como genisteína e diadze-ína (por exemplo, tal como extratos de soja e de trevo, extratos contendoresveratrol e os similares. Exemplos de tais extratos naturais incluem se-mente de uva, chá verde, Pinus marítima e própolis.

Agentes de benefício de importância particular são agentes derejuvenescimento da pele, tais como agentes que firmam a pele, tais comoalcanolaminas, incluindo dimetil-amino-etanol ("DMAE"); promotores de neo-colágeno, tais como açúcares, incluindo Iactose e melibiose, retinóides, talcomo retinol, e peptídeos contendo cobre; ácido ascórbico e seus derivados;e extratos de soja.

Em uma concretização da invenção, a composição inclui umaalcanolamina, tal como DMAE e um polímero aniônico, tal como, por exem-plo, poliestireno sulfonatos de sódio, para formar um sal que seja formuladoem um pH adequado para aplicação à pele, de uma maneira tal que o DMAEpossa ser gradualmente liberado a partir do filme e se difunda para a pele,para fornecer firmeza e soerguimento contínuos para ela.

Água Mineral

As composições da presente invenção podem ser preparadasusando-se uma água mineral, por exemplo, água mineral que tenha sido mi-neralizada de maneira natural, tal como Água Mineral Evian® (Evian, Fran-ça). Em uma concretização, a água mineral tem uma mineralização de pelomenos cerca de 200 mg/l (por exemplo, desde cerca de 300 mg/l a cerca de1.000 mg/l). Em uma concretização, a água mineral contém pelo menos cer-ca de 10 mg/l de cálcio e/ou pelo menos cerca de 5 mg/l de magnésio.

Outros Ingredientes

Em adição àqueles componentes listados acima, outros aditivospodem ser incorporados na composição em concentrações que não prejudi-quem o tensionamento, a estabilidade e outros aspectos de desempenho deproduto. Tais ingredientes incluem, por exemplo, conservantes cosmetica-mente aceitáveis, ajustadores de pH, agentes quelantes/seqüestrantes, mo-dificadores de viscosidade, tal como cloreto de sódio; corante e fragrância.

Natureza e Propriedades da Composição

A composição pode tomar uma de várias formas, tal como umgel ou um líquido, em que os vários ingredientes possam ser dissolvidos,dispersos ou emulsificados, ou suspensos. A composição pode ser, por e-xemplo, um sistema hidro-alcoólico, um emulsão de óleo em água ou umaemulsão de água em óleo.

De maneira surpreendente, constatou-se que composições par-ticulares, nas quais o óleo é a fase mais exterior da composição, tal comouma emulsão de água em óleo ou uma emulsão de óleo em água em óleo,sendo que a composição inclui pelo menos cerca de 1% de polímero de ten-sionamento, e, opcionalmente, tendo um ou mais atributos particulares, po-dem ser particularmente desejáveis. Por exemplo, a composição pode seruma emulsão de água em óleo, na qual a fase de óleo compreenda pelomenos cerca de 15%, tal como pelo menos cerca de 20% da composição, talcomo desde cerca de 20% a cerca de 40%. Em uma concretização, a fasede óleo compreende pelo menos cerca de 10%, tal como pelo menos cercade 40% de silicones. Os inventores constataram que uma emulsão de óleoem água tendo um ou mais desses atributos alcançaram tensionamento eresistência à água suficientes, assim como capacidade de espalhamento eestética. Isso é particularmente surpreendente, uma vez que não seria intui-tivo para uma composição, na qual o óleo seja a fase exterior, particularmen-te na presença de organossilicones, para mostrar tensionamento. O que seentende-se por "fase de óleo" são os ingredientes da formulação, que nãosejam solúveis ou dispersáveis em água.

Em uma concretização, a composição pode ser substancialmen-te clara. Por substancialmente clara, entende-se transparente ou translucen-te, quando observada através de uma camada tendo uma espessura de me-nos do que cerca de 10 cm. A composição substancialmente clara pode sertal que quaisquer partículas sejam de tamanhos menores do que cerca de300 nm. Alternativamente, a composição pode ser opaca, tal como uma e-mulsão ou dispersão, na qual a fase emulsificada interna ou matéria disper-sada tenha um tamanho de partícula maior do que cerca de 300 nm. A fimde se prevenir que o filme confira qualquer cor particular ao tecido de peleou de mucosa, a composição pode ser incolor ou substancialmente livre depigmentos coloridos ou corantes, tais como podem ser tipicamente encon-trados em cosméticos de maquiagem ou de cor. Em outra concretização dainvenção, a composição inclui pigmentos coloridos ou corantes, a fim de fun-cionarem como uma combinação de base de maquiagem e composição detensionamento.

A composição pode ter um pH que seja desde cerca de 3 a 7, talcomo desde cerca de 5 a cerca de 6,5. O nível de sólidos total na composi-ção é variável, mas, pode ser maior do que cerca de 10%, tal como desdecerca de 12% a cerca de 20%, tal como desde cerca de 15% e cerca de 20%.

Limite de elasticidade

Em uma concretização, o limite de elasticidade da composição édesde cerca de 15 Pa a cerca de 50 Pa. Pode ser desejável ter um tal limitede elasticidade por duas razões:

1) para fornecer resistência ao escorrimento de superfícies verticais da peleou mucosa depois da aplicação e 2) para manter a suspensão ou materialparticulado, que possa estar presente na composição.

Observe-se que, pelo termo "limite de elasticidade", neste relató-rio descritivo, entende-se a capacidade da composição em resistir ao esco-amento sob tensão em taxas de cisalhamento muito baixas. Uma composi-ção com um limite de elasticidade não começa a escoar até que a tensãoaplicada aos sistemas exceda o limite de elasticidade e a estrutura do siste-ma seja perturbada. Quando a tensão estiver abaixo do limite de elasticida-de, o sistema exibe comportamento elástico, ou comportamento "semelhantea sólido".

O limite de elasticidade pode ser determinado por uma varredurade tensão oscilatória usando-se um TA Instruments AR 2000 Rheometer(New Castle, DE). Geômetro de placas paralelas com Os e um diâmetro de40 mm é usado. O intervalo entre as placas é ajustado para 400 micra. To-das as medições são realizadas a 25°C, e uma armadilha de solvente é usa-da para minimizar a evaporação durante o experimento. A tensão oscilatóriaé aumentada desde 0,010 Pa a 15.920 Pa, enquanto a freqüência é mantidaconstante em 1,00 Hz. Nove pontos de dados são coletados sobra cada dé-cada da varredura de tensão oscilatória. O limite de elasticidade é definidoconforme a tensão na qual ocorra uma descontinuidade de tensão.

Viscosidade

A composição deve ser espalhável sobre o tecido de pele ou demucosa, tal que a composição possa ser prontamente espalhada através dotecido de pele/mucosa ou de suas porções, para formar um filme fino comrazoável esforço. Em uma concretização, a composição tem uma viscosida-de que é menor do que cerca de 200.000 cps, tal como menos do que cercade 100.000 cps, tal como desde cerca de 30.000 cps a cerca de 100.000cps, tal como desde cerca de 10.000 cps a cerca de 90.000 cps, tal comodesde cerca de 30.000 cps a cerca de 60.000 cps.

"Viscosidade", conforme discutida neste relatório descritivo, émedida usando-se um viscosímetro de Brookfield e selecionando-se um car-retel LV4 em uma velocidade de revolução de 6,0 rpm. Leituras são tomadasdentro do viscosímetro a cada 30 segundos. Uma vez que a leitura pare devariar mais do que ± 3% versus a leitura prévia, não são tomadas mais leitu-ras, e a última leitura é relatada como a viscosidade.

PRODUTO EMBALAGEM E MÉTODO DE USO

A composição pode ser vendida como um produto. O produto po-de incluir uma garrafa, jarro ou outro recipiente com um topo ou opérculo, a -través do qual a composição possa ser acessada vertendo-se a composiçãopor sobre a mão e espalhando-se a composição por sobre o tecido de pele oude mucosa. A composição é, em geral, espalhada para formar um filme finosobre o tecido de pele ou de mucosa. Ao longo do tempo, a composição é, emgeral, parcialmente absorvida pelo tecido de pele ou de mucosa e parcialmen-te evaporada a partir do tecido de pele ou de mucosa. O produto pode incluirum dispositivo ou aplicador para se aplicar topicamente a composição à pele,tal como uma espuma, esponja ou escova, um esfregão, um bocal de spray(por exemplo, aerossol), um tubo "twist up", bastão e os similares.

Em uma concretização da invenção, o produto inclui um aplica-dor que inclua uma superfície para entrar em contato com a pele. Um aplica-dor adequado é um "aplicador em bastão", mostrado em seção transversalna figura 3. O aplicador 3 é um aplicador de bastão alongado ou de tipo lá-pis, para aplicação de uma composição à pele. O aplicador 3 inclui um cascocilíndrico 5, que inclui uma porção distai 7 e uma porção proximal 9. Na figu-ra 3, o casco 5 é retratado como transparente, a fim de se ver o conteúdo nointerior. A porção proximal 9 termina em uma porção de cabeçote 15. A por'ção distai 7 está acoplada de maneira rotativa a uma haste rosqueada inter-na 11, que é concêntrica com o casco 5. A haste rosqueada 11 é acoplada aum êmbolo 13, que pode ser avançado em direção à porção de cabeçote 15por rotação da porção distai 7. A rotação da porção distai 7 (conforme indi-cado pelas setas na figura 3), resulta em uma rotação discreta da haste 11via um conjunto de transmissão 17, que pode incluir uma mola 19, engrena-gens ou outros elementos mecânicos conhecidos pelos técnicos especiali-zados no assunto de aplicações portáteis para a entrega de líquidos e géis.

A composição (mostrada no hachurado da figura 3) é posiciona-da dentro de um reservatório, tal como um tubo oco 21 (mostrado em fan-tasma na figura 3) dentro do casco 5, em uma direção proximal (isto é, emdireção à porção de cabeçote 15) a partir do êmbolo 13. Conforme a porçãodistai 7 for rotacionada, o êmbolo 13 avança, por meio do que compele acomposição a se mover na direção da porção de cabeçote 15. Pelo controledo espaçamento das roscas na haste 11, a distância discreta que o êmbolo13 é avançado pode ser controlada. Por exemplo, o êmbolo 13 pode avançarcerca de 0,5 mm quando a porção distai 7 for rotacionada 360 graus.

Constatou-se que, para o dispositivo da presente invenção, éparticularmente importante entregar a composição em uma dose controlável,a fim de impedir que o filme seja aplicado espesso demais, o que provavel-mente conduz a fratura e a descamação. Isso é particularmente verdadeiroconsiderando-se que a reologia típica de composições usadas é pseudoplas-ticidade. Tal reologia é, em geral, preferida pelo usuário final, mas, freqüen-temente, conduz a produto adicional transitando através do dispositivo mes-mo depois que o usuário pare de fazer com que o dispositivo entregue maiscomposição (por exemplo, girando a porção distai 7). A fim de entregarquantidades de composição precisas e controladas, o dispositivo pode for-necer um "clique" audível cada vez que a posição distai 7 for rotacionada,por exemplo, a cada 45 graus. Tal entrega controlada pode avançar o embo-lo 13 tal que um volume de desde cerca de 0,001 centímetros cúbicos (cc) acerca de 0,01 centímetros cúbicos de composição por movimento discreto(ou "clique") seja extrudado através de uma superfície contactável com apele 41. Isso é útil pelo fato de que um usuário final típico pode querer "cli-car" duas ou três vezes, dosando-se desde cerca de 0,025 a cerca de 0,25cc (tal como, desde cerca de 0,05 cc a cerca de 0,1 cc) e aplicar a composi-ção à pele por meio do dispositivo. Constatou-se que tal dosagem auxilia afornecer uma espessura de filme apropriada.

O tubo 21 se estende para a porção de cabeçote 15, e, quandocompelida a partir do êmbolo 13, a composição transita a partir do tubo 21 eatravés de uma inserção cisalhante 25 opcional (mostrado em tracejado nafigura 3), que está posicionado dentro do tubo 21, na posição de cabeçote15. A inserção cisalhante 25 opcional pode ser vantajosa para se usar emconjunto com composições que sejam de diminuição de cisalhamento. A in-serção cisalhante 25 é um meio de poros finos, tal como, por exemplo, podeser formado a partir de bastões, esferas, etc, de polietileno intimamente em-pacotados. Alternativamente, a inserção cisalhante 25 pode ser formada apartir de uma tela de grade de malha fina. Em uma concretização, a inserçãocisalhante 25 tem um diâmetro de vazios médio de 50 micra de cerca de 500micra, tal como desde cerca de 100 micra a cerca de 200 micra (por exem-plo, 125 a cerca de 175 micra). A inserção cisalhante 25 pode ter um volumede vazios (% de área aberta) que seja de desde cerca de 10% a cerca de70%, tal como desde cerca de 20% a cerca de 60%, tal como desde cercade 30% a cerca de 40%. Por meio de exemplo, uma inserção 25 adequadacompreende esferas de plástico (por exemplo, polietileno) e tem um diâme-tro de vazios médio de 150 micra e 40% de área aberta.

Outra inserção 25 adequada compreende esferas de polietilenoe tem um diâmetro de vazios médio de 130 micra e 30% de área aberta. Osexemplos de materiais para inserção estão disponíveis a partir de Porex Po-rous Group (Fairburn, Geórgia) e podem ser cortados ou fabricados de outramaneira para um tamanho que se ajuste confortavelmente dentro do tubo21, tal que a composição seja forçada a transitar através dele.

A extrusão da composição através do aplicador cisalhante 25pode permitir a alguém usar uma composição de viscosidade relativamenteelevada (por meio do que se retarda a deposição de quaisquer materiais par-ticulados que possam auxiliar a fornecer baixo lustro), embora a composiçãoseja cisalhada para uma viscosidade mais baixa antes da aplicação para boaformação de filme sobre a pele.

A figura 4 mostra uma vista em perspectiva parcial da porção decabeçote 15. A composição, quando compelida a partir do êmbolo 13, conti-nua através do tubo 21, então, passa para a porção de cabeçote 15. A por-ção de cabeçote 15 pode estar ligada ao restante da porção proximal 9 pormeio de ajuste sob pressão ou por outros meios. A composição é, então,compelida (por exemplo, extrudada) através da pluralidade de aberturas ex-ternas 45 e de aberturas internas 47, através de um plano 51, definido pelasuperfície contactável com a pele 41. Exemplos da forma de abertura inclu-em, mas, não estão limitados a, círculos, ovais, retângulos e os similares. Asuperfície contactável com a pele 41 é colocada contra a pele (por exemplo,pele que necessite de tratamento) do usuário, a fim de colocar em contato apele com a composição. A superfície contactável com a pele 41 pode esfre-gada ou deslizada através da pele usando-se a superfície contactável com apele 41 do aplicador 3 para distribuir a composição através da pele.

Em uma concretização da invenção, a superfície contactávelcom a pele 41 está em ângulo (isto é, não é perpendicular a uma linha ima-ginária 101 indo longitudinalmente através da linha de centro do caso 5). Asuperfície contactável com a pele 41 em ângulo facilita o contato com váriassuperfícies e contornos da pele na face, tais como próximo aos olhos, nariz esimilares. Em particular, um ângulo 61 da superfície 41 pode ser desde cer-ca de 35 graus a cerca de 60 graus, a fim de facilitar tal contato.

Em adição, conforme mostrado na figura 4, a fim de forneceruma maciez constante para a superfície contactável com a pele 41, a super-fície contactável com a pele 41 pode estar revestida ou recoberta por ummaterial resiliente, confortável, macio, tal como manga de fibras formada porpolietileno, nylon, poliéster, algodão e os similares.

As aberturas externas 45 e as aberturas internas 47 podem serconsideravelmente maiores do que os poros da inserção cisalhante 25, mas,em uma concretização, são menores do que cerca de 4 mm2,tal como me-nores do que cerca de 1 mm2. Observou-se que é particularmente desejávelter o dispositivo que forneça (i) uma indicação visual do que parece, ao usu-ário final, como composição suficiente que tenha sido extrudada através dasaberturas externas 45 e aberturas internas 47 e (ii) que esta quantidade "vi-sualmente suficiente" não seja tão grande que ela resulte na deposição deum filme que seja espesso demais e que resulte em descamação ou fraturado filme sobre a pele. Como tal, observou-se que é desejável que as abertu-ras externas 45 e as aberturas internas 47 tenham uma área que seja dedesde cerca de 0,1 mm2 a cerca de 0,5 mm2. Além disso, a fim de compen-sar a necessidade de uma indicação visual com a necessidade de dosagemcontrolada limitada, é desejável que o número de aberturas seja de desdecerca de 3 a cerca de 100, tal como cerca de 5 a cerca de 25.

Em adição, foram observados também outros meios de compen-sar a necessidade de uma indicação visual com a necessidade de dosagemcontrolada limitada é por inclusão de aberturas externas 45 e aberturas in-ternas 47 de tamanho variável dentro da superfície contactável com a pele41. Em uma concretização da invenção, as aberturas externas 45 e das a-berturas internas 47 têm um tamanho que varia com a disposição da abertu-ra (isto é, a distância da abertura a partir de um centro ou borda da superfí-cie contactável com a pele 41). Por exemplo, as aberturas externas 45, queestejam próximas à borda da superfície contactável com a pele 41, podemser de tamanho relativamente pequeno, enquanto que as aberturas internas47, que estejam mais próximas do centro da superfície contactável com apele 41, podem ser de tamanho relativamente grande. A finalidade com rela-ção à diferença de tamanho das aberturas externas 45 e das aberturas in-ternas 47 é dupla. Em primeiro lugar, as aberturas internas 47 maiores en-tregam a maioria da composição ao centro da superfície 41 (de maneira o-posta à borda). Isso tende e reduzir o "ajuntamento", uma situação indesejá-vel, na qual composição demais é acumulada próximo à borda do bastão epartes do filme entregues à pele são espessas demais, resultando em des-camação do filme depois que o filme se seque. Em segundo lugar, as abertu-ras externas 45 fornece a indicação/pista visual ao usuário de que uma quan-tidade suficiente da composição esteja sendo entregue à superfície 41. Semas aberturas menores, há uma tendência para o usuário dosar pesadamentepara a superfície 41, o que também pode resultar em entrega de filmes à peleque sejam espessos demais e que sejam suscetíveis à descamação.

A diferença ou gradiente de tamanho de aberturas pode variar.Por exemplo, o diâmetro ou área das aberturas pode ser diretamente pro-porcional à distância a partir do centro da superfície contactável com a pele41. Alternativamente, as aberturas internas 47, que sejam mais centrais, po-dem ser 30% a cerca de 70% maiores do que o tamanho das aberturas ex-ternas 45.

Em uma concretização da invenção, o produto contém instru-ções direcionando o comprador e/ou usuário a aplicar a composição ao teci-do de pele ou de mucosa conforme discutido acima. As instruções podemindicar como aplicar a composição ao tecido de pele ou de mucosa e remo-ver subseqüentemente a composição do tecido de pele ou de mucosa, talcomo por lavagem com água e sabão. As instruções podem indicar adicio-nalmente para evitar tocar o tecido de pele ou de mucosa quando do mo-mento em que a composição tenha sido aplicada, tal como durante um perí-odo de tempo de pelo menos cerca de um minuto. Aguardando-se um perío-do de tempo, o produto pode se recuperar para um estado durável.

As instruções podem indicar adicionalmente como aplicar acomposição de tensionamento ao tecido de pele ou de mucosa em uma fre-qüência de aplicação particular, tal como pelo menos uma vez por dia duran-te pelo menos cerca de duas semanas. As instruções indicam como aplicar acomposição de tensionamento pelo menos duas vezes a cada dia durantepelo menos cerca de 28 dias, tal como durante pelo menos cerca de 6 se-manas, tal como pelo menos cerca de 8 semanas.

Embora a composição possa fornecer capacidade aperfeiçoadaem reter umidade, as instruções podem indicar como aplicar um umidificadorantes ou depois da aplicação da composição compreendendo um polímerode tensionamento. Por "umidificador" entende-se ou uma composição atu-ando sobre a função -de-barreiraT a fim de manter o stratum corneum umidifi-cado. Menção particular pode ser feita de emulsões de óleo em água, emque emolientes, tais como óleos ou outro lipídeo ou material hidrofóbico,compreendam uma grande percentagem da composição, tal como maior doque cerca de 5%, tal como maior do que cerca de 10%, tal como maior doque cerca de 15%. Exemplos de emolientes incluem, mas, não estão limita-dos a, óleos minerais, petrolato, óleos vegetais (ésteres de glicerol de ácidosgraxos, triglicerídeos), ceras e outras misturas de ésteres, não necessaria-mente ésteres de glicerol; polietileno e óleos não baseados em hidrocarbo-neto, tais como dimeticona, óleos de silicone, gomas de silicone e os simila-res. Por aplicação de um umidificador antes da composição de tensionamen-to, a pele é tornada mais uniforme sua flexibilidade e pode fornecer um re-vestimento mais uniforme da composição de tensionamento.

Além disso, as instruções podem indicar que a composiçãocompreendendo o polímero de tensionamento deve ser aplicado antes damaquiagem, embora isto não seja necessário. Alternativamente, as instru-ções podem indicar como aplicar a composição depois de aplicar a maquia-gem. As instruções podem indicar adicionalmente como aplicar a composi-ção à noite, logo antes de dormir.

Concretizações da presente invenção são particularmente vanta-josas usando-se uma composição que tenha tensionamento suficiente parase obter tais benefícios e que seja resistente o bastante à água e à umidade,tal que o filme não se degrade irreversivelmente quando da exposição a es-ses estímulos, mas, que não seja tão resistente que o filme seja difícil de seremover por lavagem. Em adição, concretizações da invenção fornecem aentrega controlada de filmes a fim de promover a aplicação fácil e uniformeatravés do tecido de pele ou de mucosa, que não descarne.Exemplos

O seguinte é uma descrição da fabricação de composições dapresente invenção. Outras composições da invenção podem ser preparadasde uma maneira análoga por um técnico especializado no assunto.

Exemplo 1:

A-composição tópica da Tabela 1 foi preparada por carregamen-to de um recipiente com água desionizada e, então, adição (em ordem) deetanol, uma pré-mistura A e uma pré-mistura (B) até a homogêneo. A pré-mistura (A) foi preparada carregando-se, primeiramente, outro recipientecom hexileno glicol e adicionando-se Kytamer PC até homogêneo. A pré-mistura (B) foi preparada por carregamento até que outro recipiente com he-xileno glicol e adicionando-se Flamenco Summit Red e Flamenco SummitGold. A composição resultante foi colocada em um aplicador, tal como aque-le descrito acima em conexão com as Figuras 3 - 5.

Tabela 1

<table>table see original document page 39</column></row><table>Exemplo 2:

A composição tópica da Tabela 1 é preparada por carregamentode um recipiente com água desionizada e, então, adição, em ordem, de eta-nol, Kytamer PC e Complexo de Umidade Avançado e uma pré-mistura atéhomogêneo. A pré-mistura (A) foi preparada carregando-se, primeiramente,um segundo recipiente-com hexileno glicol e, então, adicionando-se, em or-dem, conchas de sílica, seda, Flamenco Red e Flamenco Gold até homogê-neo.

Tabela 2

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Exemplo 3

A composição tópica da Tabela 3 é preparada por carregamentode um recipiente com água desionizada, então, adicionando-se (em ordem)cloreto de sódio, glicerina, DC 2501 e ZILGEL e misturando-se moderada-mente. Uma pré-mistura foi formada combinando-se hexileno glicol e Kyta-mer, que foi, então, adicionado ao recipiente. A mistura foi continuada, e orecipiente foi aquecido para uma temperatura de desde cerca de 60°C a cer-ca de 65°C. Isso constituiu a fase de água. Em um recipiente separado, foipreparada uma fase de óleo por adição em conjunto dos itens 8 até 15. Issofoi aquecido para uma temperatura desde cerca de 60°C a cerca de 65°C. Afase de óleo foi, então, adicionada à fase de água com mistura contínua du-rante 5 minutosrO resfriamento fói, então, aplicado com mistura moderada.

A composição acima é independentemente colocada em um a-plicador, tal como um daqueles descritos acima em conexão com as Figuras3 - 5. A composição é entregue de acordo com o relatório descritivo e apli-cadas em áreas que necessitem de redução de rugas, tais como áreas emtorno dos olhos.

Tabela 3

<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>

Exemplo 4

O efeito de polímeros formadores de tensão sobre a pele de ca-mundongo foi avaliado em camundongos fêmeas de 8 semanas de idadeC57B1/6 (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine), 4 por grupo. Os camundongosforam depilados com cera na área dorsal e o agente de aplicação foi iniciado4 dias depois da remoção dos pelos. Os polímeros de tensionamento Neocr-yl XK-90 (Neoresins, Frankfort, IN) e sulfonato de poliestiréno (National Star-ch & Chemical) foram aplicados às pelos dos camundongos a partir de umasolução aquosa a 30% e albumina de soro bovino (BSA, Intergen, Purchase,NY) foi aplicada sobre as peles dos camundongos a partir de uma soluçãoaquosa a 15%. Veículo (água) foi usado como controle. Os camundongosforam tratados uma vez ao dia, 5 dias por semana. Na semana 2 depois doinício dos tratamentos, os camundongos foram sacrificados, foram retiradasbiópsias de pele a partir das áreas tratadas, fixadas em formalina tamponadaa 10%, colocadas em blocos de parafina e analisadas por tingimento comH&E usando-se procedimentos padrão. De maneira surpreendente, um au-mento de espessura dérmica foi observado em camundongos tratados compolímeros indutores de tensão (Tabela 4). BSA mostrou um efeito mínimo, eo veículo de água (controle) não mostrou um efeito.

Tabela 4

<table>table see original document page 42</column></row><table>Exemplo 5

Os camundongos foram tratados com polímeros de tensiona-mento, como no Exemplo 4. Nas semanas 1 e 3 depois do início dos trata-mento, os camundongos foram sacrificados e biópsias de pele foram pro-cessadas para a análise histológica. Seções de pele foram tingidas com An-tígeno Nuclear de Célula Proliferativa (PCNA) usando-se procedimentos i-muno-histo-químicos. De maneira surpreendente, um aumento importante nonúmero de células proliferativas foi detectado na epiderme de camundongostratados com polímero de tensionamento. Esse aumento de proliferação foidocumentado em 1 e 3 semanas depois do início do tratamento (Figura 1).Os números das células proliferativas na epiderme para camundongos trata-dos com sulfonato de poliestireno e Neocryl XK-90 foram 2 a 4 vezes maio-res do que no veículo de água ou nos grupos tratados com BSA.

Exemplo 6

Os camundongos tratados de maneira similar ao Exemplo 1,com Neocryl XK-90, em soluções aquosas a 10% a 30%. Em 1 semana de-pois do início dos tratamentos, os camundongos foram sacrificados e bióp-sias de pele foram processadas para análise histológica. O tingimento depré-colágeno demonstrou um aumento de colágeno novo em camundongostratados com polímero de tensionamento, mas, não no veículo (água). Esseaumento foi dependente de dose, atingindo um aumento de 80% de maiscolágeno novo no grupo tratado com a dose elevada (30%).

Exemplo 7

As amostras de pele de camundongo a partir dos Exemplos 4 e6 foram congeladas em nitrogênio líquido, homogenizadas em RNA Stat(Tel-Test Inc., Friendswood, TX) e o RNA foi isolado seguindo-se o protocolodo fabricante. Os RNAs isolados foram tratados com DNAase I livre deRNAase (Ambion Inc., Austin, TX) em 4 U/100 pg de RNA a 37°C, duranteuma hora, e a DNAase I foi removido seguindo-se o protocolo do fabricante.

Os RNAs foram adicionalmente purificados por colunas de RNeasy (Qiagen,Valencia1 CA). cDNAs foram sintetizados usando-se kit de síntese de fitaprimeira de Superscript (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). Inicia-dores de PCR para PCNA de camundongo foram sintetizados de acordocom as seqüências de GenBank (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad,CA). Iniciadores de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) foramcomprados a partir de Ambion (Ambion Inc., Austin, TX). Produtos de RT-PCR foram separados em géis de agarose a 2% tingidos com brometo deetídio usando-se técnicas padrão. Níveis de mRNA de PCR foram normali-zados com relação aos níveis de GAPDH. Os polímeros de tensionamentoNeocryl XK-90 e sulfonato de poliestireno foram encontrados a induzir ex-pressão de PCNA de uma maneira dependente de dose (Tabela 7).

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Exemplo 8

A expressão de colágeno I foi avaliado usando-se RT-PCR, con-forme descrito no Exemplo 7. Iniciadores de PCR para colágeno I de camun-dongo foram sintetizados de acordo com seqüências de GenBank (InvitrogenLife Technologies, Carlsbad, CA). O nível de mRNA de colágeno I foi normali-zado com relação ao nível de GAPDH. Os polímeros de tensionamento Neo-cryl XK-90 e sulfonato de poliestireno foram encontrados a aumentar a ex-pressão de colágeno I de uma maneira dependente de dose (Tabela 8).

<table>table see original document page 44</column></row><table>Exemplo 9

Um estudo instrumental de oito semanas foi conduzido com 6mulheres, com idades de 40 - 65, com Tipos de Pele I - IV. O espessamentode epiderme foi medido com um microscópio Confocal em três locais no bra-ço interno superior com relação à aplicação de produto. Um protótipo con-tendo-Kytamer PC a 5% (Chitosan PCA) foi, então, aplicado a um dos locaisduas vezes ao dia (de dia e à noite) durante oito semanas. Um produto deretinol comercialmente disponível foi aplicado a um segundo local como umsinal de medida positivo. O terceiro local foi utilizado como um controle nãotratado. As medições foram tomadas com o microscópio Confocal depois de2, 4, 6 e 8 semanas de aplicação de produto. Um aumento estatisticamentesignificativo de espessamento de epiderme (micra) versus o controle foi vistopara o local tratado com Kytamer PC nas semanas 6 e 8, conforme mostra-do na Tabela 4.

Tabela 4

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* = significativo (p<0,05) versus controle não tratado

Embora o texto acima seja dirigido a várias concretizações dainvenção, outras e concretizações adicionais podem ser vislumbradas semse desviar do seu escopo básico, e o seu escopo básico é determinado pe-Ias reivindicações que se seguem:

Claims

1. Método de tratamento de atrofia de tecido de pele ou de mu-cosa, o método compreendendo a administração, ao tecido de pele ou demucosa que necessite de tal tratamento, de uma composição compreenden-do um polímero de tensionamento, o método selecionado a partir do grupoconsistindo em espessamento do tecido de pele ou de mucosa* intensifica-ção de produção de matriz extracelular no tecido de pele ou de mucosa eintensificação da função de barreira do tecido de pele ou de barreira.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o métodocompreende espessamento da pele.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, intensificando a fun-ção de barreira da pele.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, intensificando a pro-dução de matriz extracelular na pele.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o métodocompreende a intensificação de produção de colágeno na pele.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímerode tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg eum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

7. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o polímerode tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg eum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

8. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o polímerode tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg eum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

9. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o polímerode tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg eum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

10. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o polímerode tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg eum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

11. Produto compreendendo:(a) uma composição compreendendo um polímero de tensiona-mento; e(b) instruções direcionando o usuário a aplicar a composição aotecido de pele ou de mucosa, a fim de espessar o tecido de pele ou de mu-cosa, intensificar a produção de matriz extracelular no tecido de pele ou demucosa ou intensificar a função de barreira do tecido de pele ou de mucosa.

12. Produto de acordo com a reivindicação 11, em que as instru-ções direcionam o usuário a aplicar a composição à pele, a fim de espessara pele.

13. Produto de acordo com a reivindicação 11, em que as instru-ções direcionam o usuário a aplicar a composição à pele, a fim de intensifi-car a função de barreira da pele.

14. Produto de acordo com a reivindicação 11, em que as instru-ções direcionam o usuário a aplicar a composição à pele, a fim de intensifi-car a produção de matriz extracelular na pele.

15. Produto de acordo com a reivindicação 11, em que as instru-ções direcionam o usuário a aplicar a composição, à pele, a fim de intensifi-car a produção de colágeno na pele.

16. Produto de acordo com a reivindicação 11, em que o políme-ro de tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg éum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

17. Produto de acordo com a reivindicação 12, em que o políme-ro de tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg éum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

18. Produto de acordo com a reivindicação 13, em que o políme-ro de tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg éum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

19. Produto de acordo com a reivindicação 14, em que o políme-ro de tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg éum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

20. Produto de acordo com a reivindicação 15, em que o políme-ro de tensionamento tem uma força contrátil maior do que cerca de 3 g/mg éum índice de resistência à água desde cerca de 0,9 a cerca de 1,9.

21. Método de promoção de um produto compreendendo umacomposição compreendo um polímero de tensionamento, em que o métodocompreende o direcionamento do usuário a aplicar a composição ao tecidode pele ou de mucosa, a fim de espessar o tecido de pele ou de mucosa,intensificar a produção-de matriz extracelular no tecido de pele ou de muco-sa ou intensificar a função de barreira do tecido de pele ou de barreira.