BRPI0614016A2 - composição de aminoácido para melhorar toleráncia à glicose - Google Patents

Abstract

COMPOSIçAO DE AMINOACIDO PARA MELHORAR TOLERáNCIA à GLICOSE São descritas composições, incluindo bebidas ou líquidos de baixo teor calórico, compreendendo isoleucina, leucina, valína, cisteina, e metionina, em relações de peso, quantidades especificadas ou ambos. As composições são especialmente úteis no tratamento de indivíduos afligidos com tolerância a glicose prejudicada ou diabete.

Description

"COMPOSIÇÃO DE AMINOÁCIDO PARA MELHORAR TOLERÂNCIAÀ GLICOSE"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições quecompreendem selecionar misturas de aminoácido e aos métodospara usar as composições em indivíduos afligidos com diabeteou tolerância à glicose prejudicada.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A diabete melito é um distúrbio do metabolismo decarboidrato resultante da produção insuficiente ou sensibi-lidade reduzida à insulina. Em pessoas que têm diabete, acapacidade normal das células do corpo de usar glicose é i-nibida, desse modo aumentando os níveis de açúcar no sangue.

Quando mais glicose se acumula no sangue, os níveis em ex-cesso de açúcar são excretados na urina. Os sintomas corres-pondentes de diabete incluem volume e freqüência urináriaaumentados, sede, fome, perda de peso, e fraqueza.

Há duas variações de diabete. A diabete Tipo I é adiabete melito insulino-dependente para a qual a administra-ção de insulina é requerida. Em um paciente objetivo com di-abete tipo I, a insulina não é segregada pelo pâncreas e en-tão deve ser tomada por injeção ou inalação. A diabete tipo2 pode ser controlada por restrição dietética, agentes anti-iperglcêmios orais, e/ou administração de insulina. A diabe-te tipo 2 pode ser atribuível a secreção pancreática dilata-dora de insulina e sensibilidade reduzida à ação de insulinanos tecidos alvos.

As complicações de diabete freqüentemente envolvemo sistema cardiovascular, que então responde pela maioriadas mortes relacionadas com a diabete. Outras complicaçõessérias incluem retinopatia diabético, doença de rim, neuro-patia periférica, e/ou infecção freqüente.

0 tratamento de indivíduos afligidos com diabete,os quais não podem produzir insulina em seus corpos, envolvea administração de injeção ou inalação regular de insulina.

A insulina derivada do extrato pancreático de porcos, ove-lhas e bois, pode ser empregada para este propósito, emboramuitos indivíduos atualmente usem insulina humana sintéticafabricada através de tecnologia de ADN recombinante.

Um método de tratamento de diabete envolve a regu-lação ou limitação do influxo e caloria e carboidrato colo-cando-se um indivíduo afligido com diabete em uma dieta res-tritiva designada para facilitar a obtenção e conservação dopeso corporal. Ao mesmo tempo em que efetivo na teoria, alimitação de influxo de caloria e carboidrato é freqüente-mente difícil, desse modo freqüentemente resultando em poucacomplacência do paciente.

Os medicamentos também são empregados em certosindivíduos diabéticos para ajudar a manter os níveis de gli-cose do sangue dentro das faixas alvos aceitáveis. Estes me-dicamentos, mais' tipicamente, estimulam a liberação de insu-lina pelo pâncreas, melhoram a capacidade do corpo de usarinsulina, e/ou diminuem a produção de glicose pelo fígado.

Entretanto, estes medicamentos estão limitados pelo fato deque cada pode ter efeitos colaterais limitantes, nenhum éapropriado para indivíduos não diabéticos, e os vários medi-camentos geralmente perdem sua efetividade em muitos indiví-duos após o uso prolongado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção está voltada a composições eaos métodos para usar essas composições no tratamento de in-divíduos afligidos com tolerância à glicose prejudicada oudiabete. Esta invenção é com base na descoberta que a admi-nistração de certas combinações de aminoácido, em quantida-des e/ou relações de peso definidas, resulta em uma respostaglicêmica surpreendentemente embotada a uma carga de carboi-drato.

Um aspecto da presente invenção, inclui composi-ções que compreendem isoleucina, leucina, valina, cisteína,e metionina, em relações de peso de isoleucina para leucina,isoleucina para valina, isoleucina para cisteína, e isoleu-cina para metionina, independentemente de pelo menos cercade 10:1.

Outro aspecto da presente invenção inclui as com-posições para uso no tratamento de indivíduos afligidos comtolerância à glicose prejudicada ou diabete, onde tais com-posições compreendem de cerca de 1 a cerca de 200 mg/kg depeso corporal de isoleucina; de cerca de 0,001 a cerca de 10mg/kg de peso corporal de leucina; de cerca de 0,001 a cercade 10 mg/kg de peso corporal de valina; de cerca de 0,001 acerca de 10 mg/kg de peso corporal de cisteína; e de cercade 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal de metionina,e onde as relações de peso de isoleucina para leucina, iso-leucina para valina, isoleucina para cisteína, e isoleucinapara metionina são independentemente pelo menos cada cercade 10: 1.

Outro aspecto da presente invenção inclui composi-ções para uso no tratamento de indivíduos afligidos com to-lerância à glicose prejudicada ou diabete, onde tais compo-sições compreendem de cerca de 10 a cerca de 200 mg/kg depeso corporal de isoleucina; de cerca de 0,01 a cerca de 10mg/kg de peso corporal de leucina; de cerca de 0,01 a cercade 10 mg/kg de peso corporal de valina; de cerca de 0,01 acerca de 10 mg/kg de peso corporal de cisteína; e de cercade 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal de metionina.

Outro aspecto da presente invenção inclui bebidade baixo valor calórico ou outros líquidos que compreendem(A) cerca de 2% a cerca de 98% de carboidrato, como uma por-centagem de calorias totais, incluindo pelo menos um dosmaltitol, eritritol, sorbitol, xilitol, manitol, glicerol,isolmalt, e lactitol, e (B) de cerca de 2% a cerca de 98% deuma fonte de proteína que inclui qualquer mistura de aminoá-cido como descrito aqui, tal como aquela compreendendo iso-leucina, leucina, valina, cisteína e metionina, em relaçõesde peso de isoleucina para leucina, isoleucina para valina,isoleucina para cisteína, e isoleucina para metionina inde-pendentemente de pelo menos cerca de 10:1. Estas bebidas oulíquidos melhoraram o sabor e são especialmente úteis notratamento de indivíduos afligidos com tolerância à glicoseprejudicada ou diabete.

Outro aspecto da presente invenção é votado a ummétodo para o tratamento de indivíduos afligidos com tole-rância à glicose prejudicada ou diabete, onde o método com-preende administrar a tais indivíduos uma quantidade efetivadas composições descritas aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico que ilustra as mudançasnas concentrações de glicose no sangue com o passar do tempoem ratos Zucker Gordurosos (modelo com tolerância à glicoseprejudicada) após administração oral de uma solução de con-trole (glicose) ou uma solução de teste de aminoácido (comglicose) de acordo com um aspecto da presente invenção.

Figura 2 é um gráfico que ilustra as mudanças nasconcentrações de glicose no sangue com o passar do tempo emratos Zucker Gordurosos Diabéticos (modelo com diabete meli-to tipo 2) após a administração oral de uma solução de con-trole (glicose), uma solução de isoleucina (com glicose), ouuma solução de teste de aminoácido (com glicose) de acordocom um aspecto da presente invenção.

Figura 3 é um gráfico que ilustra as mudanças nasconcentrações de glicose no sangue com o passar do tempo emratos Zucker Gordurosos (modelo com tolerância à glicoseprejudicada) após a administração oral de uma solução . decontrole (glicose) ou uma solução de teste de aminoácido(com glicose) de acordo com um aspecto da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As composições e métodos correspondentes da pre-sente invenção são voltados às composições que contêm mistu-ras selecionadas de aminoácidos de cadeia ramificada e ami-noácidos contendo enxofre. Estes e outros elementos opcio-nais ou essenciais ou limitações das composições e métodosda presente invenção, são descritos em detalhes a seguir.

As composições e métodos da presente invenção po-dem compreender, podem consistir em, ou podem consistir es-sencialmente nos elementos essenciais e limitações da inven-ção descrita aqui, bem como quaisquer ingredientes, compo-nentes, ou limitações adicionais ou opcionais descritos aquiou de outro modo úteis em uma aplicação nutricional ou far-macêutica .

Todas as porcentagens, partes e relações como em-pregado aqui estão em peso da composição total, a menos quede outro modo especificado. Todos os tais pesos, como elespertencem aos ingredientes listados, são com base no nivelativo e, então, não incluem solventes ou subprodutos que po-dem ser incluídos nos materiais comercialmente disponíveis,a menos que de outro modo especificado.

Todas a faixas numéricas como empregadas aqui,quer ou não expressamente precedidas pelo termo "cerca de",é pretendido e entendido serem precedidas por tal termo, amenos que de outro modo especificado.

Todas as referências para limitações ou caracte-rísticas singulares da presente invenção, incluirão a limi-tação ou característica plural correspondente, e vice-versa,a menos que de outro modo especificado ou claramente insinu-ado ao contrário pelo contexto no qual a referência é feita.

Todas as combinações de etapas do processo ou mé-todo, quando empregadas aqui podem ser realizadas em qual-quer ordem, a menos que de outro modo especificado ou clara-mente insinuado ao contrário pelo contexto no qual a combi-nação em consulta é feita.

As composições e métodos da presente invenção tam-bém podem ser substancialmente livres de qualquer ingredien-te opcional descrito aqui. Neste contexto, o termo meio"substancialmente livre" significa que a composição selecio-nada contém menos do que uma quantidade funcional do ingre-diente opcional, incluindo zero por cento em peso de tal in-grediente opcional.

Forma do Produto

As composições da presente invenção podem ser for-muladas em qualquer forma de produto conhecida ou de ouromodo adequado para administração oral ou parenteral. As for-mas de produto orais são preferidas e incluem quaisquer for-mulações sólidas, líquidas ou em pó, adequada para uso aqui,contanto que uma tal formulação permita liberação oral segu-ra e efetiva dos ingredientes essenciais e outros seleciona-dos da forma de produto selecionada.

Os exemplos não limitantes das formas adequadas deproduto nutricional sólido para uso aqui incluem produtos desubstituição de refeição e lanche, incluindo.aqueles formu-lados como barras, bastões, biscoitos ou pães ou bolos ououtras mercadorias assadas, líquidos congelados, doce, cere-ais, pós ou sólidos granulados ou outros particulados, por-ções ou frituras de aperitivos, entradas retorted ou conge-ladas e assim por diante.

Os exemplos não limitantes de formas de produtolíquidas adequadas para uso aqui incluem aperitivos e produ-tos de substituição de refeição, bebidas quentes ou frias,bebidas carbonadas ou não carbonadas, sucos ou outras bebi-das acidificadas, bebidas com base em soja ou leite, shakes,cafés, chás, composições de alimentação enteral, e assim pordiante. Estas composições líquidas são mais tipicamente for-muladas como suspensões ou emulsões, mas também podem serformuladas em qualquer outra forma adequada tal como solu-ções, géis líquidos, e assim por diante.

Outros exemplos não limitantes das formas de pro-duto orais adequadas incluem composições semi-sólidas ou se-mi-líquidas (por exemplo, pudins, géis), bem como formas deprodutos mais convencionais tal como cápsulas, comprimidos,capselas, pílulas, e assim por diante. A quantidade da com-posição para fornecer uma quantidade efetiva da mistura deaminoácido definida para o usuário alvo pode está contida emuma ou uma pluralidade de formas de dosagem individuais, porexemplo, em um comprimido ou uma pluralidade de comprimidos.

Para formas de produto tal como pastilhas, compri-midos (por exemplo, mastigáveis, revestidos, etc.), pastas,ou géis, a mistura de aminoácido pode ser formulada a con-centrações mais tipicamente variando de cerca de 5 a cercade 50%, incluindo de cerca de 15 a cerca de 33%, e tambémincluindo de cerca de 15 a cerca de 25%, em peso da forma deproduto, tudo em combinação com os excipientes ou outros in-gredientes tal como carboidratos, acidulantes, aromatizantese corantes. 0 carboidrato nestas formas de produto preferi-velmente contém um açúcar não redutor, concentrações dasquais podem variar de cerca de 5 a 100% em peso do carboi-drato. Os exemplos não limitantes de acidulantes nestas mo-dalidades incluem ácido citrico, ácido málico, ácido tartá-rico, ácido lático, ou combinações destes, para realçar asalivação e fornecer mascaramento de sabor para as caracte-risticas amargas e ou brothy do aminoácido.

Mistura de Aminoácido

As composições da presente invenção compreendemuma mistura seleta de aminoácidos de cadeia ramificada e a-minoácidos contendo enxofre, o último dos quais inclui vali-na (VAL), leucina (LEU), e isoleucina (ILE), e o último dosquais inclui cisteina (CYS) e metionina (MET).

As composições da presente invenção, entretanto,incluem uma mistura de aminoácido de menos isoleucina, leu-cina, valina, cisteina, e metionina, a quantidade ou quanti-dade das quais deveria ser suficiente para fornecer um tra-tamento efetivo para pelo menos um dos, tolerância à glicoseprejudicada ou diabete.

Em uma modalidade da presente invenção, a composi-ção contém de cerca de 1,0 a cerca de 200 mg/kg de peso cor-poral de isoleucina; de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kgde peso corporal de leucina; de cerca de 0,001 a cerca de 10mg/kg de peso corporal de valina; de cerca de 0,001 a cercade 10 mg/kg de peso corporal de cisteina; e de cerca de0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal de metionina. Opeso corporal refere-se ao peso corporal do paciente objeti-vo ou sujeito ao qual a composição é administrada.

Em outra modalidade da presente invenção, a compo-sição contém de cerca de 120 a cerca de 180 mg/kg de pesocorporal de isoleucina; de cerca de 0,25 a cerca de 7,5mg/kg de peso corporal de leucina; de cerca de 0,25 a cercade 7,5 mg/kg de peso corporal de valina; de cerca de 0,25 acerca de 7,5 mg/kg de peso corporal de cisteína; e de cercade 0,2 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal de metionina.

Em outra modalidade da presente invenção, a compo-sição contém de cerca de 130 a cerca de. 170 mg/kg de pesocorporal de isoleucina; de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg/kgde peso corporal de leucina; de cerca de 0,5 a cerca de 5mg/kg de peso corporal de valina; de cerca de 0,5 a cerca de5 mg/kg de peso corporal de cisteína; e de cerca de 0,3 acerca de 3 mg/kg de peso corporal de metionina.

A quantidade de aminoácidos para uso nas misturasseletas também pode ser caracterizada como uma relação depeso da cadeia ramificada para aminoácidos contendo enxofrede pelo menos cerca de 10:1, incluindo pelo menos cerca de50:1, e também incluindo pelo menos cerca de 100:1, e tambémincluindo de 500:1 a 10: 1.

A quantidade de aminoácidos para uso nas misturasselecionadas também pode ser caracterizada por outras rela-ções de peso definidas de aminoácidos que finalmente contri-buem com a eficácia do tratamento de pelo menos ou tolerân-cia à glicose prejudicada ou diabete.

Em uma tal modalidade da presente invenção, a com-posição tem relações de peso de isoleucina para leucina, i-soleucina para valina, isoleucina para cisteína, e isoleucinapara metionina independentemente de pelo menos cerca de 10:1.

Em outra modalidade, a relação de peso de pelo me-nos um (tal como pelo menos dois dos, pelo menos três dos,pelo menos quatro dos, e todos de) dos isoleucina para Ieu-cina, isoleucina para valina, isoleucina para cisteina, eisoleucina para metionina, é pelo menos cerca de 50:1, in-cluindo pelo menos cerca de 100:1 e também incluindo de cer-ca de 50:1 a cerca de 500:1.

Os aminoácidos individuais para uso nas composi-ções e métodos da presente invenção podem ser derivados oufornecidos por qualquer fonte de aminoácido conhecida ou deoutro modo convencional, incluindo ésteres de aminoácido ouderivados acilados, aminoácidos salificados com bases inor-gânicas ou orgânicas. As formas esterifiçadas são, freqüen-temente derivadas de álcoois de cadeia reta ou ramificado,considerando que as formas salifiçadas freqüentemente inclu-em cloridratos, sulfatos, acetatos, glutamatos, e assim pordiante.

Os aminoácidos individuais empregados nas misturasde aminoácido da presente invenção incluem aminoácidos qui-micamente distintos não unidos a qualquer proteína ou outraestrutura de polipeptideo. Embora menos preferido, os amino-ácidos também podem ser fornecidos por um polipeptideo sin-tético que fornece as quantidades requeridas e/ou relaçõesde peso dos aminoácidos na mistura definida. Embora as com-posições possam também compreender as proteínas naturais ouintactas, ou ainda os fragmentos de polipeptideo destas, osaminoácidos em tais proteínas ou segmentos não são conside-rados na determinação da seleção de aminoácido requerida,incluindo as quantidades e/ou relações de peso, na misturade aminoácido como definido aqui.

Os aminoácidos na mistura definida podem estar naconfiguração L ou R, ou uma mistura destas, embora a maioriados aminoácidos para uso na formulação esteja tipicamente naconfiguração L. Os aminoácidos empregados aqui estão comer-cialmente disponíveis de vários fornecedores de material di-ferentes, incluindo Sigma-Aldrich Corporation, tendo um lu-gar de comércio na Rua 3050 Spruce Street, St. Louis, Mis-souri.

Quando uma composição da presente invenção está naforma líquida, mais tipicamente como uma bebida ou líquidooral, ou após uma modalidade em pó ser reconstituída paraformar uma composição líquida oral, o pH da composição lí-quida é adequado para administração apropriada a um indiví-duo, tal como por administração oral. Em uma tal modalidadelíquida, a composição tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de8,0, incluindo de cerca de 2,7 a cerca de 7,0, e também in-cluindo de cerca de 3,0 a cerca de 5,5, e também incluindode cerca de 3,0 a cerca de 5.0.

As composições da presente invenção podem tambémcompreender um ou mais aminoácidos suplementares, os exem-plos não limitantes dos quais incluem ácido aspártico (ASP) ,treonina (THR), serina (SER), ácido glutâmico (GLU), prolina(PRO), glicina (GLY), alanina (ALA), tirosina (TYR), histi-dina (HIS), lisina (LYS), arginina (ARG), metionina (MET),triptofano (TRY), fenilalanina (PHE), e combinações destes.

As composições podem conter uma quantidade suficiente de umou mais (tal como pelo menos cerca de 2 ou mais, e pelo me-nos cerca de 5 ou mais) aminoácidos suplementares para con-tribuir com o fornecimento de um tratamento para pelo menosum ou tolerância à glicose prejudicada ou diabete.

Em uma modalidade da presente invenção, a composi-ção contém um ou mais de cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg(incluindo de cerca de 1 a cerca de 30 mg/kg e também inclu-indo de cerca de 5 a cerca de 20 mg/kg) de peso corporal decada dos ácido aspártico e ácido glutâmico; de cerca de0,001 a cerca de 10 mg/kg (incluindo de cerca de 0,1 a cercade 10 mg/kg e também incluindo de cerca de 0,5 a cerca de 5mg/kg) de peso corporal de cada dos treonina, serina, proli-na, histidina, e lisina; e de cerca de 0,001 a cerca de 20mg/kg (incluindo de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg e tam-bém incluindo de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg) de pesocorporal de cada dos glicina, alanina, tirosina, arginina, etriptofano.

Em alguns casos, as composições da presente inven-ção contêm pouca, ou nenhuma, fenilalanina. Por exemplo, acomposição pode conter menos do que cerca de 10 mg/kg de pe-so corporal de fenilalanina ou menos do que cerca de 5% empeso. Em outra modalidade, a composição contém menos do quecerca de 5 mg/kg de peso corporal de fenilalanina. Em aindaoutra modalidade, a composição contém zero ou menos do quecerca de 1 mg/kg de peso corporal de fenilalanina.

Macronutrientes

As composições da presente invenção podem tambémcompreender um ou mais outros macronutrientes incluindo umafonte de gordura, uma fonte de carboidrato, e uma fonte deproteína, todos além da mistura de aminoácidos como definidoaqui.

Os macronutrientes opcionais em combinação com osoutros ingredientes essenciais ou adicionados, podem forne-cer até cerca de 1000 kcal de energia por porção ou dose,incluindo de cerca de 25 kcal a cerca de 900 kcal, tambémincluindo de cerca de 75 kcal a cerca de 700 kcal, tambémincluindo de cerca de 100 kcal a cerca de 500 kcal, tambémincluindo de cerca de 150 kcal a cerca de 400 kcal, e tambémincluindo de cerca de 200 kcal a cerca de 300 kcal, por por-ção ou dose, preferivelmente como uma dose ou porção única,não dividida.

Muitas fontes e tipos diferentes de proteínas, Ii-pídios, e carboidratos são conhecidas e podem ser empregadasnos vários produtos descritos aqui, contanto que os nutrien-tes selecionados sejam seguros e efetivos para administraçãooral e sejam compatíveis com os ingredientes essenciais eoutros adicionados.

Os carboidratos adequados para uso nas composiçõesda presente invenção podem ser simples, complexos, ou varia-ções ou combinações destes. Os exemplos não limitantes decarboidratos, adequados incluem amido ou amido de milho hi-drolisado ou modificado, maltodextrina, polímeros de glico-se, sacarose, xarope de milho, sólidos de xarope de milho,carboidrato derivado de arroz, glicose, frutose, lactose,xarope de milho de frutose elevada, oligossacarídeo indige-rível (por exemplo, fructooligossacarídeos), fibra solúvelou insolúvel, mel, álcoois de açúcar (por exemplo, maltitol,eritritol, sorbitol) , e combinações destes.

As proteínas adequadas para uso nas composições dapresente invenção, além do componente de mistura de aminoá-cido como descrito aqui, incluem proteínas ou fontes de pro-teína hidrolisadas, parcialmente hidrolisadas ou não hidro-lisadas, e podem ser derivadas de qualquer fonte conhecidaou de outro modo adequada, tal como leite (por exemplo, ca-seína, soro), animal (por exemplo, carne, peixe), cereal(por exemplo, arroz, milho), legume (por exemplo, soja), oucombinações destes.

As gorduras adequadas para uso nas composições dapresente invenção incluem óleo de coco, óleo de coco fracio-nado, óleo de soja, óleo de milho, azeite de oliva, óleo deaçafroa, óleo de açafroa oléico elevado, óleo MCT (triglice-rideos de cadeia média), óleo de girassol, óleo de girassololéico elevado, óleos de palma e de caroço de palma, oleínade palma, óleo de colza, óleos marinhos, óleo de caroço dealgodão, e combinações destes.

A concentração ou quantidade de gordura, proteína,e carboidrato nas composições da presente invenção pode va-riar, consideravelmente dependendo da forma de produto par-ticular (por exemplo, sólido, líquido, pó) e das várias ou-tras formulações e dietas alvos necessárias. Estes macronu-trientes são mais tipicamente formulados dentro de quaisquerdas faixas calóricas (modalidades A-D) descritas na seguintetabela.

<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>

*Cada valor numérico é precedido pelo termo "cera de"

Outros Ingredientes Opcionais

As composições da presente invenção podem tambémcompreender outros componentes opcionais que podem modificaras características físicas, químicas, estéticas ou de pro-cessamento dos produtos, ou servir como componentes nutri-cionais farmacêuticos ou adicionais quando empregado na po-pulação alvo. Muitos tais ingredientes opcionais são conhe-cidos ou de outro modo adequado para uso em alimentos médi-cos ou outros produtos nutricionais ou formas de dosagemfarmacêutica e podem também ser empregado nestas composiçõesdaqui, contanto que tais ingredientes opcionais sejam segu-ros para administração oral e sejam compatíveis com os in-gredientes essenciais e outros na forma de produto selecio-nada.

Os exemplos não limitantes de tais ingredientesopcionais incluem preservativos, antioxidantes, agentes e-mulsificantes, tampões, ativos farmacêuticos, nutrientes a-dicionais como descrito aqui, corantes, aromatizantes, agen-tes espessantes e estabilizadores, agentes emulsificantes,lubrificantes, e assim por diante.

As composições da presente invenção podem tambémcompreender um agente adoçante, preferivelmente incluindopelo menos um álcool do açúcar tal como maltitol, eritritol,sorbitol, xilitol, manitol, isolmalt, e lactitol, e tambémpreferivelmente incluindo pelo menos um adoçante de alta po-tência ou artificial tal como acessulfame K, aspartame, su-cralose, sacarina, estévia, e tagatose. Estes agentes ado-çantes, especialmente como uma combinação de um álcool doaçúcar e um adoçante artificial, são especialmente úteisformulando modalidades de bebida liquida da presente inven-ção que tem um perfil de sabor desejável. Estas combinaçõesde adoçante são especialmente efetivas no mascaramento desabores indesejáveis algumas vezes associados com a adiçãode aminoácidos a uma bebida liquida. As concentrações de ál-cool do açúcar opcionais na bebida podem variar de pelo me-nos cerca de 0,01%, incluindo de 0,1% a cerca de 10%, e tam-bém incluindo de cerca de 1% a cerca de 6%, por peso da be-bida. As concentrações de adoçante artificial opcionais po-dem variar de cerca de 0,01%, incluindo de cerca de 0,05% acerca de 5%, também incluindo de cerca de 0,1% a cerca de1,0%, por peso da bebida.

As composições da presente invenção podem tambémcompreender qualquer de uma variedade de outras vitaminas ounutrientes relacionados, os exemplos não limitantes dosquais incluem vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitaminaK, tiamina, riboflavina, piridoxina, vitamina Bi2, carote-nóides (por exemplo, beta-caroteno, zeaxantina, luteina, Ii-copeno), niacina, ácido fólico, ácido pantotênico, biotina,vitamina C, colina, inositol, sais e derivados destes, ecombinações destes

As composições podem também compreender qualquerde uma variedade de outros minerais adicionais, os exemplosnão limitantes dos quais incluem cálcio, fósforo, magnésio,ferro, zinco, manganês, cobre, sódio, potássio, molibdênio,cromo, cloreto, e combinações destes.

Liquido ou Bebida de Baixo teor calóricoAs composições da presente invenção incluem bebi-das de baixo teor calórico ou outros líquidos formulados pa-ra mascarar ou de outro modo minimizar o sabor indesejávelassociado com as misturas de aminoácido descritas aqui.

Estes líquidos ou bebidas de baixo teor calóricoincluem aquelas modalidades compreendendo de cerca de 2% acerca de 98% de uma fonte de proteína, como uma porcentagemde calorias totais, incluindo quaisquer das misturas de ami-noácido como descritas aqui, tal como aquelas compreendendoisoleucina, leucina, valina, cisteína, e metionina, em rela-ções de peso de isoleucina para leucina, isoleucina para va-lina, isoleucina para cisteína, e isoleucina para metioninaindependentemente de pelo menos cerca de 10:1; e de cerca de2% a cera de 98% de carboidrato, como uma porcentagem de ca-lorias totais, incluindo pelo menos um dos maltitol, eritri-tol, sorbitol, xilitol, manitol, glicerol, isolmalt, e Iac-titol; onde o líquido nutricional tem um pH de cerca de 2,5a cerca de 8,0, preferivelmente de cerca de 2,5 a 4,6, e umadensidade calórica de cerca de 8,1 kcal/100 ml a cerca de 40kcal/lOOml, incluindo de cerca de 16 ml de kcal/100 a cercade 32 kcal/lOOml.Estas bebidas ou líquidos de baixo teor calóricopreferivelmente incluem eritritol, concentrações da quaispodem variar de cerca de 0,1 a cerca de 10%, incluindo decerca de 1 a cerca de 5%, e também incluindo de cerca de 1,5a cerca de 3%, tudo em peso da bebida ou líquido.

Estas bebidas ou líquidos de baixo teor calóricopreferivelmente incluem pelo menos um agente adoçante adi-cional, alguns exemplos não limitantes dos quais incluem a-cesulfame K, aspartame, sucralose, sacarina, estévia, e ta-gatose.

Estas bebidas ou líquidos de baixo teor calóricopodem também compreender qualquer um ou mais dos outros ingre-dientes opcionais ou outros ingrediente como descrito aqui.

Fabricação

As composições da presente invenção podem ser pre-paradas por qualquer técnica de fabricação conhecida ou deoutro modo efetiva para preparação da forma de produto sele-cionada. Muitas tais técnicas são conhecidas por qualquerdeterminada forma de produto, tal como líquidos nutricionaisou barras nutricionais, e podem ser aplicadas facilmente poralguém de experiência ordinária na técnica aos produtos nu-tricionais descritos aqui.

As composições da presente invenção podem igual-mente ser preparadas por qualquer técnica de fabricação co-nhecida ou de outro modo efetiva para preparar as váriasformas de produto farmacêutico. Muitas tais técnicas são co-nhecidas por qualquer determinada forma de produto farmacêu-tico, tal como cápsulas, comprimidos, líquidos, e assim pordiante, e podem ser aplicadas facilmente por alguém de expe-riência ordinária na técnica às composições descritas aqui.

Como uma formulação liquida básica, as composiçõesda presente invenção podem ser preparadas dissolvendo-se ca-da dos aminoácidos selecionados em água ou uma solução ácidadiluta, e em seguida combinando-se as soluções de aminoácidodiferentes para formar uma modalidade liquida da presenteinvenção.

Como uma formulação sólida básica, as composiçõesda presente invenção podem ser preparadas combinando-se asformas de pó diferentes dos aminoácidos selecionados, juntocom qualquer material de formação de comprimido ou outrosexcipientes, e em seguida misturar a seco os pós antes deprocessá-los na forma de produto sólido desejada, por exem-pio, comprimido, cápsula, capsela, e assim por diante.

Em ainda outra modalidade, as composições da pre-sente invenção podem ser formuladas como um liquido nutri-cional, incluindo um suco ou liquido a base de soja ou lei-te, compreendendo a mistura de aminoácido selecionada. Umatal modalidade pode ser preparada primeiro formando-se umamistura de óleo e fibra que contém toda a formulação óleos,qualquer emulsificante, fibra e vitaminas solúveis em gordu-ra. As lamas adicionais (tipicamente um carboidrato e duaslamas" de proteína) são preparadas separadamente misturando-se o carboidrato e minerais juntos e a proteína na água. Aslamas são então misturadas juntas com a mistura de óleo. Amistura resultante é homogeneizada, processada a quente, pa-dronizada com qualquer vitamina solúvel em água, aromatizadae o liquido finalmente esterilizado ou assepticamente carre-gado ou secado para produzir um pó.

Outras formas de produto, tal como barras nutri-cionais, podem ser fabricadas, por exemplo, empregando tec-nologia de extrusão fria como é conhecido e geralmente des-crito na técnica de fabricação de barra. Para preparar taiscomposições, tipicamente todos os componentes em pó são mis-turados a seco juntos, que tipicamente inclui a mistura deaminoácido e qualquer proteína, pré-misturas de vitamina,certos carboidrato, e assim por diante. Os componentes solú-veis em gordura são então misturados juntos e misturados comqualquer pré-mistura em pó. Finalmente qualquer componentelíquido é então misturado na composição, formando um plásti-co como composição ou massa. A massa plástica resultante po-de então ser amoldada, sem a ocorrência de outras alteraçõesfísicas ou químicas, por formação a frio ou extrusão, onde amassa plástica é forçada em pressão relativamente baixa a-través de uma matriz, que concede a forma desejada. 0 exsu-dado resultante é então cortado em uma posição apropriadaproduzir produtos do peso desejado. Se desejado o produtosólido é então revestido, para realçar a palatabilidade, eembalado para distribuição.

As modalidades nutricionais sólidas da presenteinvenção também podem ser fabricadas através de uma aplica-ção assada ou extrusão aquecida para produzir formas de pro-duto sólido tal como cereais, biscoitos, bolachas, e outrasformas de produto similares. Alguém instruído nas técnicasde fabricação de nutrição é capaz de selecionar um do muitosprocessos de fabricação conhecidos ou de outro modo disponí-veis para produzir o produto final desejado.

As composições da presente invenção podem, certa-mente, ser fabricada por outras técnicas conhecidas ou deoutro modo adequadas não especificamente descritas aqui, semafastar-se do espírito e escopo da presente invenção. Aspresentes modalidades, entretanto, devem ser consideradassob todos os aspectos como ilustrativo e não restritivo, eque todas as mudanças e equivalentes também surgem na des-crição da presente invenção. Os seguintes exemplos não Iimi-tantes também ilustrarão as composições e métodos da presen-te invenção.

Método de Uso

As composições da presente invenção podem ser em-pregadas em indivíduos afligidos ou de outro modo em riscode desenvolver tolerância à glicose prejudicada ou diabete.

Estas composições também podem ser administradas, entretan-to, em qualquer indivíduo como uma fonte de nutrição, espe-cialmente naqueles em quem uma resposta glicêmica embotada édesejável.

As composições e métodos da presente invenção po-dem ser voltados a qualquer indivíduo, incluindo humanos eoutros mamíferos, tal como cachorros, gatos, roedores, va-cas, ovelhas, suínos, cabras, cavalos e outros animais quetêm casco, e assim por adiante. Os indivíduos saudáveis emrisco de diabetes tipo 2 podem ser administrados com as com-posições também.

As composições da presente invenção podem ser ad-ministradas antes, durante ou após o influxo de carboidrato(tal como, de uma refeição, bebida, ou aperitivo) para me-lhorar a tolerância à glicose e reduzir a resposta glicêmi-ca. Em uma modalidade, a administração da composição de ami-noácido é conduzida dentro de cerca de uma hora de consumode carboidrato pelo indivíduo. Em outra modalidade, a admi-nistração da composição de aminoácido é conduzida dentro decerca de 30 minutos de consumo de carboidrato pelo indivíduo.

As composições- da invenção objetiva podem ser em-pregadas para tratar tolerância à glicose, diabetes, obesi-dade, e/ou sintomas e efeitos colaterais de tolerância àglicose, diabete, e obesidade. Especificamente, as composi-ções podem ser empregadas para tratar diabete tipo 2, diabe-te tipo 2 e/ou sintomas de qualquer destas. Os sintomas eefeitos colaterais de diabete incluem um ou mais dos níveiselevados de glicose no sangue, hábitos de sono tal como in-sônia, nível de energia geral tal.como letargia, resistên-cia, peso corporal/ apetite aumentado ou diminuído, refluxo,irregularidade, neuropatia de estômago, insuficiência renal,doença cardíaca, acidente vascular cerebral, e deteriorandoda visão.

Em um aspecto da invenção, a administração dascomposições da invenção objetiva a um indivíduo em necessi-dade destas antes, durante, ou após a ingestão de carboidra-to diminui os níveis de glicose no sangue comparada com aingestão de carboidrato sem a administração das composiçõesda invenção objetiva. Os níveis de glicose no sangue podemser determinados empregando sangue total, plasma de sangueou soro de sangue. A menos que de outro modo indicado, osníveis de glicose no sangue referem-se à análise do sanguetotal. A administração das composições de aminoácido diminuios níveis de glicose no sangue após a ingestão de carboidra-to (comparado aos níveis de glicose no sangue após a inges-tão de carboidrato sem administração das composições de ami-noácido) em pelo menos cerca de 30 minutos após o influxo decarboidrato, cerca de 60 minutos após o influxo de carboi-drato, cerca de 90 minutos após o influxo de carboidrato, ecerca de 120 minutos após o influxo de carboidrato.

Em outro aspecto da invenção, a administração dascomposições da presente invenção a um indivíduo antes, du-rante, ou após o influxo de carboidrato diminui os níveis deglicose no sangue comparado com o mesmo influxo de carboi-drato sem a administração das composições da presente inven-ção em pelo menos cerca de 5% em pelo menos cerca de 30 mi-nutos após o influxo de carboidrato, cerca de 60 minutos a-pós o influxo de carboidrato, cerca de 90 minutos após o in-fluxo de carboidrato, e cerca de 120 minutos após o influxode carboidrato.

Em ainda outro aspecto da invenção, a administra-ção das composições da presente invenção a um indivíduo an-tes, durante, ou após o influxo de carboidrato diminui osníveis de glicose no sangue comparado com o mesmo influxo decarboidrato sem a administração das composições da invençãoobjetiva em pelo menos cerca de 10% em pelo menos cerca deminutos após o influxo de carboidrato, cerca de 60 minu-tos após o influxo de carboidrato, cerca de 90 minutos apóso influxo de carboidrato, e cerca de 120 minutos após o in-fluxo de carboidrato.

Em ainda outro aspecto da invenção, a administra-ção das composições da invenção objetiva a um indivíduo an-tes, durante, ou após o influxo de carboidrato diminui osníveis de glicose no sangue comparado ao mesmo influxo decarboidrato sem a administração das composições da invençãoobjetiva em pelo menos cerca de 20% em pelo menos cerca de30 minutos após o influxo de carboidrato, cerca de 60 minu-tos após o influxo de carboidrato, cerca de 90 minutos apóso influxo de carboidrato, e cerca de 120 minutos após o in-fluxo de carboidrato.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram as modalidades es-pecíficas das composições e métodos da presente invenção,incluindo algumas técnicas adequadas para preparar as compo-sições. Os exemplos são determinados somente para o objetivode ilustração e não devem ser considerados como limitações dapresente invenção, uma vez que muitas variações destes sãopossíveis sem afastar-se do espírito e escopo da invenção.

Exemplos 1-3

Os exemplos 1-3 ilustram as modalidades líquidasnutricionais da presente invenção. Também incluídos estão osmétodos correspondentes de usar as composições de acordo comos métodos da presente invenção. Os ingredientes para cadacomposição exemplificada são descritos na seguinte tabela.Todas as quantidades de ingrediente são listadas como kg porbatelada de 1000 kg de produto, a menos que de outro modoespecificado.

Bebida de baixo teor calórico*

<table>table see original document page 27</column></row><table>

*Calorias Totais: 72,432 kcal/II ou (23 kcal/lOOml)

Cada uma das modalidades exemplificadas da presen-te invenção como referenciado na tabela anterior pode serpreparada, por exemplo, de acordo com a seguinte batelada einstruções de processamento.

A mistura de aminoácido é preparada por métodosconvencionais como um pó compreendendo cada dos aminoácidosidentificados. 0 pó de aminoácido é adicionado lentamente,com agitação, a uma chaleira contendo a quantidade especifi-cada de água. Uma vez que os aminoácidos estão completamentedispersos, o pH da solução é reduzido para 2,4 empregandouma solução de ácido fosfórico a 80%, e por conseguinte au-mentando para 3,2 empregando uma solução de KOH a 4 5%.

À mistura de pH ajustado, as quantidades especifi-cadas da mistura aromatizante de pré-mistura, ácido citrico,eritiritol, maltitol em pó, solução de potássio acessulfamea 10%, e sucralose liquido, são adicionados e permitidosmisturar completamente. A mistura resultante é em seguidasubmetida à pressão de homogeneização mínima, processamentode UHT (temperatura ultra elevada) a 104°C durante 5 segun-dos, e em seguida carregamento asséptico quente em recipien-tes adequados a uma temperatura de 88-99°C. 0 pH do produtofinal é cerca de 3,2.

Cada bebida exemplificada tem uma relação de pesode isoleucina para leucina, isoleucina para valina, isoleu-cina para cisteína, e isoleucina para metionina, de pelo me-nos cerca de 10:1.

Cada das bebidas exemplificadas é empregada paratratar indivíduos afligidos com tolerância à glicose preju-dicada. Cada é administrado, em uma hora de uma refeiçãocontendo carboidrato ou outro desafio de carboidrato, a taisindivíduos na medida em que necessário fornecer 1-200 mg/kgde peso corporal de isoleucina; 0,001-10 mg/kg de peso cor-poral de leucina; 0,001-10 mg/kg de peso corporal de valina;0,001-10 mg/kg de pesó corporal de cisteína; e 0,001-10mg/kg de peso corporal de metionina.

Os níveis de glicose no sangue nestes indivíduosseguinte a refeição contendo carboidrato ou outro desafio decarboidrato, são reduzidos quando comparados com os níveisde glicose no sangue serri administração da bebida em pelo me-nos 5-10% em pelo menos cerca de 30 minutos após o influxode carboidrato, cerca de 60 minutos após o influxo de car-boidrato, cerca de 90 minutos após o influxo de carboidrato,e cerca de 120 minutos após o influxo de carboidrato.

Exemplos 4-6

Os exemplos 4-6 ilustram algumas das possíveis mo-dalidades de comprimido da presente invenção. Também incluí-dos estão os métodos correspondentes de usar os comprimidosde acordo com os métodos da presente invenção. Os comprimi-dos são feitos por métodos bem conhecidos na técnica de for-mulação.

<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>

* mistura de aminoácido do Exemplo 1

Cada comprimido exemplificado tem relações de pesode isoleucina para leucina, isoleucina para valina, isoleu-cina para cisteina, e isoleucina para metionina, de pelo me-nos cerca de 10:1.

Cada um dos comprimidos exemplificados é empregadopara tratar indivíduos afligidos com tolerância à glicoseprejudicada. Cada é administrado, como comprimidos únicos oumúltiplos, em uma hora de uma refeição contendo carboidratoou outro desafio de carboidrato, a tais indivíduos na medidaem que necessário fornecer 1-200 mg/kg de peso corporal deisoleucina; 0,001-10 mg/kg de peso corporal de leucina;0,001-10 mg/kg de peso corporal de valina; 0,001-10 mg/kg depeso corporal de cisteína; e 0,001-10 mg/kg de peso corporalde metionina. Uma dose típica é 25 comprimidos diariamente,tomados oralmente em doses divididas. Estes comprimidos po-dem ser engolidos inteiros ou mastigados, porém não são ti-picamente mastigados.

Os níveis de glicose no sangue nestes indivíduosseguinte a refeição contendo carboidrato ou outro desafio decarboidrato são reduzidos quando comparados com os níveis deglicose no sangue sem administração da bebida em pelo menos5-10% em pelo menos um de cerca de 30 minutos após o influxode carboidrato, cerca de 60 minutos após o influxo de car-boidrato, cerca de 90 minutos após o influxo de carboidrato,e cerca de 120 minutos após o influxo de carboidrato.

EXPERIMENTO

Os seguintes experimentos são voltados às composi-ções da presente invenção, e incluem a administração destascomposições a ratos com tolerância à glicose prejudicada(ratos Zucker Gordurosos Diabéticos) ou aratos com diabetemelito tipo 2 (ratos Zucker Gordurosos Diabéticos) e a ava-liação subseqüente da resposta de glicose no sangue em cadaanimal.

Experimento 1

Uma fórmula de teste de aminoácido e o controlesão preparados. 0 controle é uma solução de glicose a 22,5%.

A fórmula de teste de aminoácido é preparada pesando-se edissolvendo-se cada dos seguintes aminoácidos ém tubos sepa-rados: ASP (66,55 mg) é dissolvido em 1,0 ml de IN de HCL;THR (7,21 mg) é dissolvido em 1,0 ml de água; SER (7,97 mg)é dissolvido em 1,0 ml de água; GLU (102,3 mg) é dissolvidoem 1,0 ml de IN de HCL; PRO (8,6 mg) é dissolvido em 1,0 mlde água; GLY (29,15 mg) é dissolvido em 1,0 ml de IN de HCL;ALA (33,27 mg) é dissolvido em 1,0 ml de água; CYS (5,28 mg)é dissolvido em 1,0 ml de IN de HCL; VAL (6,68 mg) é dissol-vido em 1,0 ml de água; MET (3,36 mg) é dissolvido em 1,0 mlde água; ILE (7,34 mg) é dissolvido em 1,0 ml de IN de HCL;LEU (6,58 mg) é dissolvido em 1,0 ml de IN HCL; TRY (33,55mg) é dissolvido em 1,0 ml de IN de HCL; PHE (20,8 mg) édissolvido em 1,0 ml de IN de HCL; HIS (6,9 mg) é dissolvidoem 1,0 ml de IN de HCL; LYS (11,8 mg) é dissolvido em 1,0 mlde água; ARG (34,38 mg) é dissolvido em 1,0 ml de água; TRP(9,46 mg) é dissolvido em 1,0 ml de IN de HCL. Cada aditivode aminoácido é contido dentro de seu próprio tubo individu-al e é misturado dentro deste tubo até que uma solução clarase forme.

Entre as soluções de aminoácido diferentes forma-das, aquelas dissolvidas com HCL são então combinadas em umbéquer de 50 ml, após o que 937,5 mg de ILE é adicionado aobéquer e misturado até dissolver. Uma vez o ILE é dissolvi-do, todas as solução de aminoácido uma vez dissolvidas naágua são então adicionadas ao béquer, seguido por 25 ml deuma solução de glicose a 45%. A mistura contendo glicose re-sultante é agitada até que completamente misturada, o pH daqual é então ajustado para 7,0 + /- 1,0 com uma solução dehidróxido de sódio a 50% (o tampão pode ser adicionado paraestabilizar o pH) . A mistura de pH ajustado é transferidapara um frasco volumétrico de 50 ml e levada ao volume comágua destilada. A mistura é transferida para um béquer comuma barra de agitação e a agitação é continuada ao mesmotempo em que enchendo as seringas.

Os ratos Zucker gordurosos são recebidos nas ins-talações de animal durante pelo menos uma semana antes doteste. Cada é pesado no dia antes da experiência e então de-signado para um dos dois grupos adaptados ao peso corporal.Somente os ratos que pesam pelo menos 300 gm são incluídosno estudo. Após um jejum durante a noite, cada rato é pesadonovamente e então dosado a 8ml/kg de peso corporal (gavagemoral) com a solução de teste de aminoácido ou controle. Asconcentrações de glicose no sangue são então medidas da pon-ta do rabo de cada animal em 30, 60, 90 e 120 minutos se-guinte a gavagem.

Os dados desta experiência são resumidos na Figura1, que mostra que a mistura de teste de aminoácido, quandoadministrada aos ratos, significantemente reduz as concen-trações de glicose no sangue relativo ao controle a 60 minu-tos seguinte a gavagem.

Experimento 2

A fórmula de controle (22,5% de solução de glico-se) e a fórmula de tese de aminoácido descrita no Experimen-to 1 são preparadas e subseqüentemente empregadas neste se-gundo experimento, junto com uma mistura de isoleucina comodescrito abaixo.

Neste segundo experimento, uma mistura de isoleu-cina de dose elevada é preparada adicionando-se L- isoleuci-na (1338,7 g) ao béquer de 50 ml seguido por 10 ml de IN deHCL. Os teores do béquer são misturados até dissolver, e porconseguinte é adicionada com agitação 25 ml de uma soluçãode glicose a 45%. 0 pH da mistura resultante é ajustado para7,0 (+/- 1,0) com uma solução de hidróxido de sódio a 50% (otampão pode ser adicionado para estabilizar o pH). A misturade pH ajustado é transferida para um volumétrico de 50ml elevada ao volume com água destilada. A mistura é transferidapara um béquer com barra de agitação e agitada ao mesmo tem-po em que enchendo as seringas.

Os ratos Zucker Gordurosos Diabéticos, um modelode diabete tipo 2, são recebidos nas instalações de animaldurante pelo menos uma semana antes do teste. Cada é pesadono dia antes da experiência e então designado para um dosdois grupos adaptados ao peso corporal. Após um jejum duran-te a noite, cada rato é pesado e então dosado em 8ml/kg dopeso corporal (gavagem oral) com o controle de glicose, amistura de teste de aminoácido, ou a solução de isoleucina.

As concentrações de glicose no sangue são então medidas daponta do rabo de cada animal em 30, 60, 90 e 120 minutos degavagem seguinte.

Os dados deste experimento são resumidos na Figura2. Como mostrado nos dados ilustrados, a isoleucina de doseelevada (isoleucina sozinha) hão afeta significantemente asconcentrações de glicose no sangue relativo ao controle,considerando que a mistura de teste de aminoácido signifi-cantemente diminui as concentrações de glicose no sangue re-lativo ao controle em 60 minutos seguinte a gavagem.

Experimento 3

Para determinar a solução de aminoácido mínima ne-cessária para melhorar glicemia, uma mistura de aminoácido épreparada da seguinte maneira (pesar cada aminoácido e o co-locar em seu próprio tubo individual): CYS (5,28 mg) é dis-solvido em 1,0 ml de IN de HCL; VAL (6,68 mg) é dissolvidoem 1,0 ml de água; MET (3,36 mg) é dissolvido em 1,0 ml deágua; e LEU (6,58 mg) é dissolvido em 1,0 ml de IN de HCL.Cada tubo é misturado até que uma solução clara seja obtida.

Em um béquer de 50 ml, ILE (927, 5 mg) é dissolvido em 10 mlde HCL. Todos os tubos de aminoácido dissolvidos em ácidosão adicionados ao béquer de 50 ml (empregando uma pipetapara transferir) e agitados. Todos os aminoácidos uma vezque dissolvidos em água são então adicionados ao béquer(transferidos através da pipeta), seguido por 25 ml de 45%de solução de glicose de. A mistura resultante é agitada atéque completamente misturada. 0 pH da mistura é ajustado paracerca de 7 com uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Umtampão pode ser adicionado para estabilizar o pH. A misturaé então transferida a um frasco volumétrico de 50 ml e Ieva-da ao volume com água destilada. A mistura resultante é com-parada com uma solução de controle de 22,5% de glicose noseguinte experimento.

Os ratos Zucker gordurosos são recebidos nas ins-talações de animal durante pelo menos uma semana antes doteste. Cada é pesado no dia antes do experimento, e entãodesignado a um dos dois grupos adaptados ao peso corporal.Somente os ratos que pesam pelo menos 300 gm são incluídosno estudo. Após um jejum durante a noite, os ratos são pesa-dos e dosados em 8ml/kg de peso corporal (gavagem oral) coma mistura de teste de aminoácido ou controle. As concentra-ções de glicose no sangue são então medidas da ponta do rabode cada animal em 30, 60, 90 e 120 minutos da ponta do rabo.

Os dados deste experimento são resumidos na Figura3, que mostra que a mistura de teste de aminoácido (cincocombinações de aminoácido) significantemente diminui as con-centrações de glicose no sangue relativo ao controle em 60minutos seguinte a gavagem.

Claims (38)

1. Composição para tratar indivíduos afligidos comdiabete ou tolerância à glicose prejudicada, CARACTERIZADApelo fato de que compreende:de cerca de 1 a cerca de 200 mg/kg de peso corpo-ral de isoleucina;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de leucina;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de valina;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de cisteína;e de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de pesocorporal de metionina,onde as relações de peso de isoleucina para leucina, isoleu-cina para valina, isoleucina para cisteína, e isoleucina pa-ra metionina são independentemente pelo menos cerca de 10:1.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende pe-Io menos um dos:de cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg de peso cor-poral de ácido de aspártico;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de treonina;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de serina;de cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg de peso cor-poral de ácido glutâmico;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de prolina;de cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg de peso cor-poral de glicina;de cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg de peso cor-poral de alanina;de cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg de peso cor-poral de tirosina;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de histidina;de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de lisina;de cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg de peso cor-poral de arginina; ede cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg de peso cor-poral de triptofano.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a relação de peso de pelo me-nos um dentre isoleucina para leucina, isoleucina para vali-na, isoleucina para cisteina, e isoleucina para metionina épelo menos cerca de 100:1.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende menos do que cercade 10 mg/kg de peso corporal de fenilalanina.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente pe-lo menos um dentre minerais, vitaminas, carboidrato, e gor-dura .

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, como um percentu-al de calorias totais, de cerca de 10% a cerca de 75% decarboidrato, de cerca de 20% a cerca de 85% de gordura, e decerca de 5% a cerca de 70% de proteína.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um comprimidooral.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um líquido o-ral.

9. Composição para tratar indivíduos afligidos comdiabete ou tolerância à glicose prejudicada, CARACTERIZADApelo fato de que compreende isoleucina, leucina, valina,cisteína, e metionina; a composição tendo relações de pesode isoleucina para leucina, isoleucina para valina, isoleu-cina para cisteína, e isoleucina para metionina, independen-temente, de pelo menos cerca de 10:1.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de que as relações de peso de iso-leucina para leucina, isoleucina para valina, isoleucina pa-ra cisteína, e isoleucina para metionina são, independente-mente, pelo menos cerca de 100:1.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de que tem relações de peso de ami-noácidos de cadeia ramificada para enxofre contendo aminoá-cidos de pelo menos cerca de 50:1.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende menos do que cercade 5% em peso de fenilalanina.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende pe-lo menos um dentre minerais, vitaminas , carboidrato, e gordura.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, como um percentu-al de calorias totais, de cerca de 10% a cerca de 75% decarboidrato, de cerca de 20% a cerca de 85% de gordura, e decerca de 5% a cerca de 70% de proteína.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um comprimidooral.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um líquido oral.

17. Composição para tratar indivíduos afligidoscom diabete ou tolerância à glicose prejudicada,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:de cerca de 10 a cerca de 200 mg/kg de peso corpo-ral de isoleucina;de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de leucina;de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de valina;de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de cisteína; ede cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de metionina.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que as relações de peso de iso-leucina para leucina, isoleucina para valina, isoleucina pa-ra cisteina, e isoleucina para metionina são, independente-mente, pelo menos cerca de 10:1.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que as relações de peso de pelomenos um dentre isoleucina para leucina, isoleucina para va-lina, isoleucina para cisteina, e isoleucina para metioninaé pelo menos cerca de 100:1.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende menos do que cercade 10 mg/kg de peso corporal de fenilalanina.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente pe-lo menos um dentre minerais, vitaminas, carboidrato, e gor-dura.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, como um percentu-al de calorias totais, de cerca de 10% a cerca de 75% decarboidrato, de cerca de 20% a cerca de 85% de gordura, e decerca de 5% a cerca de 70% de proteína.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um comprimidooral.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um liquido oral.

25. Uso de uma composição compreendendo de cercade 1,0 a cerca de 200 mg/kg de peso corporal de isoleucina,de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal deleucina, de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg de peso cor-poral de valina, de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg depeso corporal de cisteina, e de cerca de 0,001 a cerca de 10mg/kg de peso corporal de metionina, CARACTERIZADA pelo fatode que é na preparação de um medicamento para tratar tole-rância à glicose prejudicada ou diabete.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administradaoralmente.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administradaem cerca de uma hora de influxo de carboidrato pelo indivíduo.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração da composiçãoa um indivíduo diminui os níveis de glicose no sangue compa-rado com os níveis de glicose no sangue sem a administraçãoda composição em pelo menos 5% em pelo menos um dentre cercade 30 minutos após o influxo de carboidrato, cerca de 60 mi-nutos após o influxo de carboidrato, cerca de 90 minutos a-pós o influxo de carboidrato, e cerca de 120 minutos após oinfluxo de carboidrato.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração da composiçãoa um indivíduo diminui os níveis de glicose no sangue compa-rado com os níveis de glicose no sangue sem a administraçãoda composição em pelo menos 10% em cerca de 60 minutos apóso influxo de carboidrato.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição tem relações depeso de isoleucina para leucina, isoleucina para valina, i-soleucina para cisteína, e isoleucina para metionina inde-pendentemente de pelo menos cerca de 10:1.

31. Líquido nutricional, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende:(A) de cerca de 2% a cerca de 98% de uma fonte deproteína, como uma porcentagem de calorias totais, incluindouma mistura de aminoácido compreendendo isoleucina, leucina,valina, cisteína, e metionina, em relações de peso de iso-leucina para leucina, isoleucina para valina, isoleucina pa-ra cisteína, e isoleucina para metionina independentementede pelo menos cerca de 10:1; e(B) de cerca de 2% a cerca de 98% de carboidrato,como uma porcentagem de calorias totais, incluindo pelo me-nos um dentre maltitol, eritritol, sorbitol, xilitol, mani-tol, glicerol, isolmalt, e lactitol;onde o liquido nutricional tem um pH de cerca de 2,5 a cercade 8,0 e uma densidade calórica de cerca de 8,1 kcal/lOOml acerca de 40 kcal/lOOml.

32. Liquido nutricional, de acordo com a reivindi-cação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH varia de cercade 2,5 a cerca de 4,6.

33. Liquido nutricional, de acordo com a reivindi-cação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a densidade calóri-ca varia de cerca de 16 kcal/lOOml a cerca de 32 kcal/lOOml.

34. Liquido nutricional, de acordo com a reivindi-cação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente com-preende pelo menos um dentre minerais, gordura, e vitaminas.

35. Liquido nutricional, de açodo com a reivindi-cação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o liquido compreen-de, como uma porcentagem de calorias totais, de cerca de 10%a cerca de 75% de carboidrato, de cerca de 20% a cerca de-85% de gordura, e de cerca de 5% a cerca de 70% de fonte deproteína incluindo a mistura de aminoácido.

36. Líquido nutricional, de acordo com a reivindi-cação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o líquido adicio-nalmente compreende pelo menos um dentre acessulfame K, as-partame, sucralose, sacarina, estévia, e tagatose.

37. Líquido nutricional, de acordo com a reivindi-cação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o líquido compreen-de eritritol.

38. Líquido nutricional, de acordo com a reivindi-cação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o líquido inclui decerca de 1% a cerca de 10% em peso de eritritol.