BRPI0614028A2 - inibidor cristalino de acat - Google Patents
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Abstract
INIBIDOR CRISTALINO DE ACAT A invenção é direcionada ao polimorfo de Forma A de N-benzil-N' -(2, 6-diisopropil-fenhl) -N-isopropil-malonamida e a seu uso como um agente terapêutico/cosmético.
Description
"INIBIDOR CRISTALINO DE ACAT"
Campo da invenção
A presente invenção é direcionada a uma formacristalina de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida e a seu uso na manufatura de medicamentos.
Fundamentos da invenção
A pele humana é composta de três camadas primá-rias, o estrato córneo, a epiderme e a derme. A camada ex-terna é o estrato córneo. Sua função primária é a de agircomo uma barreira ao ambiente externo. Lipideos são secreta-dos para a superfície do estrato córneo. Esses lipideos di-minuem a permeabilidade à água do estrato córneo. Sebo tipi-camente constitui 95% desses lipideos. Abramovits e cols.,Dermatologic Clinics, Vol 18, número 4, outubro de 2000.
Sebo é produzido nas glândulas sebáceas. Essasglândulas estão presentes na maior parte da superfície docorpo. A maior concentração dessas glândulas ocorre no courocabeludo, na testa e face. A despeito do importante papelfisiológico que o sebo possui, muitas pessoas experimentamum excesso de produção de sebo, especialmente na área faci-al. O excesso de sebo está associado com um amento na inci-dência de acne. Mesmo em pessoas sem acne; o sebo pode dar àpele uma aparência gordurosa, diminuindo sua atratividade.Abramovits e cols., supra.
Inibidores da acil CoA colesterol acil transferase(ACAT) foram inicialmente avaliados para tratar colesterolelevado. A Patente norte-americana No. 6.133.326 revela queem adição a diminuição do colesterol, os inibidores da ACATreduzem a secreção de sebo. W005/034931 Al revelas o uso deuma classe especifica de inibidores de diamida ACAT na redu-ção do sebo. N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida é um dos compostos cujo uso é exempli-ficado no pedido Λ931. N-benzil-N(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida foi inicialmente descrita no Pedidode Patente Européia 0 433 662 (veja, página 11, linha 50, emque ela é referida como N'-[2,6-bis (1-metiletil)-fenil]-N-(1-metiletil)-N-(fenilmetil)propanodiamida) como um inibidorde ACAT para o tratamento de colesterol elevado. O Pedido dePatente Européia λ662 não revela o uso desses compostos paracontrolar a secreção·de sebo.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, uma forma cris-talina de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida foi descoberta. A estrutura de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida é mostrada abaixo:
A forma cristalina de N-benzil-Nv-(2,6-diisopropil-fenil)-Nisopropil-malonamida é referida como opolimorfo de Forma A. Ela tem um padrão de difração de pó deraios X característico que é descrito a seguir (XRPD).A forma cristalina pode ser utilizada como um ini-bidor de ACAT. Ela pode ser administrada a pacientes paracontrolar níveis elevados de colesterol e/ou para diminuir asecreção de sebo. Em uma modalidade mais específica, a formacristalina é incorporada em uma forma de dosagem tópica queé administrada a pacientes para diminuir a secreção de sebo,aliviar a pele oleosa, diminuir a acne, diminuir o brilho dapele, ou outras queixas cosméticas tipicamente associadas aoexcesso de sebo.
Em uma modalidade adicional, a invenção é direcio-nada a um artigo de manufatura (ou seja, um kit) que contémuma dessas formas de dosagem tópica embaladas para distribu-ição no varejo, em associação com instruções que informam oconsumidor sobre como usar o produto para aliviar distúrbioscutâneos associados ao excesso de sebo.
Breve descrição dos desenhos
A Figura 1 ilustra um padrão de difração de pó deraios X do polimorfo de Forma A produzido no Exemplo 2, emuma escala de 6,4°2θ a 41° 2Θ.
A Figura 2 ilustra um padrão de difração de pó deraios X do polimorfo de Forma A, também produzido no Exemplo2, em uma escala de 2,0° 2Θ a 38° 2Θ, obtido com um diferen-te difratômetro.
A Figura 3 ilustra um termograma do polimorfo de Forma A.
Descrição detalhada da invenção
A. Métodos de caracterização
1) Difratometria de pó de raios XO padrão de difração de pó de raios X experimentalmostrado na Figura 1 (ou seja, XRPD) foi obtido com o usode um difratômetro de pó "Bruker D8" com sistema C2 GADDS(General Area Diffraction Detector System) com uma configu-ração de espelho Goebel único. As amostras foram expostas aradiação Cu K-alfa (λ= 0,15056 nm) com o tubo de raios X o-perado a 40 kV e 40 mA. Os scans foram feitos com o detectora 15,0 cm. Teta 1, ou o colimador, estava a 7o e Teta 2, ouo detector, estava a 17°. 0 eixo geométrico do scan era 2-omega com uma espessura de 3o. Ao final de cada scan Teta 1está a 10° and Teta 2 a 14°. As amostras foram processadaspor 60 segundos e os scans foram integrados de 6,4° a 41°2Θ. Os scans foram avaliados usando programa DiffracPlus,lançamento em 2003, com versão Eva 9.0. As amostras foramprocessadas em suportes de amostra ASC-6 adquiridos de GemDugout (State Coliege, PA) . As amostras foram colocadas nacavidade no centro do suporte de amostra, e aplanadas comuma espátula para estarem uniformes com a superfície do su-porte. Todas as análises foram conduzidas em temperatura am-biente, que é geralmente considerada como sendo de aproxima-damente 24 0C a 28 0C.
0 padrão de difração de pó de raios X experimentalmostrado na Figura II (ou seja, XRPD) foi obtido com o usode um sistema de difração avançado "Scintag XI" que operasob programa Scintag DMS/NT3 1,36b. 0 sistema usa uma fontede raios X de cobre mantida a 45 kV e 40 mA para forneceremissão CuKai de 1,5406 Â e um detector resfriado Peltier deestado sólido. 0 orifício do feixe foi controlado com o usode divergência de tubo e fendas antidispersão de 2 e 4 mm edetector antidispersão e que recebem fendas de 0,5 e 0,3 mmde espessura. Os dados foram coletados de 2o a 38° dois-teta(2Θ) com o uso de uma etapa de scan de 0,03°/ponto e um tem-po de contagem de 1 segundo/ponto. Foram utilizadas taças deamostra de aço inoxidável de carga superior, redondas Scin-tag com uma inserção espaçadora de alumínio de 9mm.
A amostra foi preparada por moagem de uma porçãoda amostra em um pilão e almofariz de ágata, raspando a a-mostra na cavidade da bandeja e aplanada com um o bloco deaço para nivelar com a borda externa do disco. A análise foiconduzida em temperatura e atmosfera ambientes.
Como é facilmente aparente para pessoa habilitadana técnica, os resultados de qualquer difração de pó de rai-os X podem variar e subseqüentes XRPD não serão idênticos,mesmo quando realizados no mesmo lote de material. Essa va-riância pode ser devida à preparação da amostra de teste,temperatura, ao modelo particular de difratômetro de raios Xusado, à técnica do operador etc. 0 termo "aproximadamente"se usado na definição de um pico em um padrão de difração depó de raios X é definido como o calor determinado 2Θ ± 0,2°2Θ. Qualquer determinação de se uma forma cristalina é o po-limorfo de Forma A e englobada pelas reivindicações deve serinterpretada em vista da variabilidade nesse teste.
Essa variabilidade é demonstrada nas Figuras 1 e2. A mesma parte de N-benzil-N'-(2,β-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida foi submetida a XRPD em diferentes di-fratômetros por diferentes operadores. Os picos caracteris-ticos, discutidos abaixo, estão presentes em cada Figuraconfirmando que ele é o polimorfo de Forma A. Entretanto, aintensidade relativa desses picos bem como os outros picosde identificação variaram.
2) Calorimetria exploratória diferencial
Os experimentos foram realizados com o uso de uminstrumento DSC 01000 (TA Instruments, New castle, DE) . Ni-trogênio foi usado como o gás de purificação em uma taxa defluxo de 50 mL/min para a célula DSC e 110 mL/min para osistema de resfriamento refrigerado. 0 calorimetro foi cali-brado para temperatura e constante de célula usando indio(ponto de fusão 156,61°C, entalpia de fusão 28,71 J/g). Cal-deiras de alumínio seladas com um pequeno orifício foram u-sadas e as amostras (3-5 mg) foram aquecidas em uma taxa de10°C/min. A análise dos dados foi realizada com o uso de umprograma "TA Instrunnents' Universal Analysis 2000" paraWindows versão 3.8B.
B) Polimorfo de Forma A
Como acima observado, a forma cristalina de N-benzil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-isopropil-malonamida foidescoberta. Essa forma cristalina é aqui referida como o po-limorfo de Forma A. 0 polimorfo de Forma A pode ser identi-ficado por seu padrão de difração de pó de raios X. Uma re-visão das Figuras 1 e 2 mostra que o polimorfo de Forma Aexibe três picos característicos. Um pico característico éum que exibe uma intensidade relativa significativa no pa-drão de XRPD em pó e serve para distinguir as formas crista-linas. Um ocorre em aproximadamente 28,1 graus 2Θ. Um segun-do ocorre em aproximadamente 16,0 graus 2Θ. Um terceiro picoocorre em aproximadamente 19,6 graus 2Θ. Qualquer um dessespicos isoladamente ou em combinação, pode ser usado para i-dentificar o polimorfo de Forma A.
Em adição a esses picos característicos, uma revi-são das Figuras 1 e 2 mostra que outros picos de identifica-ção também foram identificados. A intensidade desses picosadicionais pode variar com a orientação particular da amos-tra de polimorfo. Esses picos adicionais podem ser usadospara confirmar a presença de polimorfo de Forma A, mas suaausência não deve ser usada para determinar que o materialem particular não é o polimorfo de Forma A. Esses picos deidentificação incluem: 7,3, 10,3, 10,8, 11,3, 12,1, 14,6,14, 9, 16, 5, 17, 9, 18, 1, 18, 9, 19, 1, 20, 7, 21, 8, 22, 9, 23,2 ,25,0, e 26,0 (expressos em graus 2Θ, ± 0,2 2Θ, ou seja, a-proximadamente).
O polimorfo de Forma também pode ser caracterizadopor Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) como mostra-do na Figura 3, que mostra um endotermo agudo em aproximada-mente 102°C. Isso corresponde à fusão do polimorfo de FormaA. Diferentes lotes do polimorfo de Forma A exibem um pontode fusão de cerca de IOO0C + 6°C.
Portanto, em uma modalidade, a invenção é direcio-nada a um polimorfo cristalino de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida que exibe um pa-drão de difração de pó de raios X que tem pelo menos um picocaracterístico expresso em graus 2Θ em aproximadamente 28,1,16,0 ou 19,6. Em uma modalidade adicional, a invenção é di-recionada a um polimorfo cristalino de N-benzil-N'-(2, 6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida que tem picos ca-racterísticos, expressos em graus 2Θ em aproximadamente28,1, 16,0 e 19,6; e que exibe opcionalmente pelo menos umpico adicional, expresso em graus 2Θ em aproximadamente 7,3,10,3, 16,5, 17,9, 20,7, 19,1 ou 25,0. Em uma modalidade adi-cional, a invenção é direcionada a um polimorfo cristalinode N-benzil-N'- (2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida que tem picos característicos, expressos em graus2Θ em aproximadamente 16,0, 19,6, 28,1; e que exibe pelo me-nos dois picos adicionais, expressos em graus 2Θ em 7,3,10,3, 10,8, 11,3, 12,1, 14,6, 14,9, 16,5, 17,9, 18,1, 18,9,19,1, 20,7, 21,8, 22,9, 23,2, 25,0 ou 26,0.
Adicionalmente, a invenção é direcionada a um po-limorfo cristalino de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida que tem: 1) picos característicos ex-pressos em graus 2Θ em aproximadamente, 16,0, 19,6, 28,1 e2) que exibe pelo menos um ou dois picos adicionais, expres-sos em graus 2Θ em aproximadamente 7,3, 10,3, 10,8, 11,3,12, 1, 14, 6, 14, 9, 16, 5, 17, 9, 18, 1, 18, 9, 19, 1, 20, 7, 21, 8,22, 9, 23, 2, 25, 0 ou 26,0. e 3) tem um ponto de fusão de100°C. ± 6°C.
C) Método de preparação
O polimorfo de Forma A pode ser preparado comodescrito no Esquema de Reação I, mostrado abaixo.Esquema de Reação I
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Um dos reagentes é ácido N-(2-6-diisopropil-fenil)-malonâmico, que pode ser preparado como descrito noPedido de Patente Européia 0 433 662. 0 outro reagente ébenzil-isopropil-amina, que pode ser adquirido de fornecedo-res comerciais. A reação é tipicamente realizada por contatode quantidades equivalentes da amina e do ácido em um sol-vente orgânico (como dicloreto de metileno) na presença deuma base (como trietilamina) e um agente de ligação como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida ("EDAC") ou dici-clohexilcarbodiimida ("DCC"). Os reagentes fazem contato ti-picamente em cerca de 0°C, são deixados para aquecer até atemperatura ambiente e então agitados até que a reação este-ja completa. Uma vez completa, a reação é extinta e diluídacom um solvente orgânico. Evaporação do solvente gera N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida co-mo um óleo. 0 óleo pode ser opcionalmente purificado porcromatografia como é conhecido na técnica.
O polimorfo de Forma A pode ser então obtido aosubmeter o óleo a recristalização em heptano. Tipicamente, oóleo é dissolvido nos heptanos e agitado por um intervaloestendido. Esse intervalo pode variar de 18 a 24 horas, de-pendendo das quantidades envolvidas. A recristalização podeser realizada em temperaturas baixas ou em temperatura ambi-ente. Se desejado, pode ser utilizada semeadura para acele-rar o processo.
D) Usos médicos e cosméticos
A inibição de acil-CoA colesterol acil transferase(ACAT) bloqueia a esterificação de ésteres livres coleste-rol-para-colesterol. Ésteres de colesterol são a forma pri-mária de transporte e estocagem de colesterol em animais.Nos intestinos, inibidores da ACAT inibem a absorção de co-lesterol. No figado, a inibição de ACAT diminui a formação esecreção de lipoproteinas que contêm colesterol ao diminuira massa de éster de colesterol do núcleo da lipoproteina.Por essas razões, inibidores da ACAT foram avaliados previa-mente como um meio de diminuir os níveis séricos de colesterol.
Glândulas sebáceas dérmicas são glândulas holócri-nas que secretam uma mistura de lipideos conhecida como se-bo. Sebo é composto de triglicerideos, cera, ésteres de es-terol e esqualeno. Há uma variação considerável na composi-ção do sebo humano baseado em variáveis individuais como i-dade, sexo, dieta e doença. Sebo é produzido nas células a-cinares das glândulas sebáceas, acumula-se à media que aque-las células envelhecem e migram para o centro da glândula.Com a maturação, as células acinares lisam e liberam o sebopara o duto luminal, a partir do qual o sebo é secretado.
A formação do sebo é regulada por vários hormôniosque agem primariamente para regular a taxa de metabolismo delipideo. Ceras e esteróis são convertidos, em células acina-res, a uma forma de éster estável para estocagem por meio daatividade de várias acil e ácido graxo transferases. Essesésteres são então estocados nas goticulas lipidicas nas cé-lulas acinares antes da liberação.
Medicamentos preparados com o polimorfo de Forma Ade (2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida (aqui re-ferido como o "composto") bloqueia a conversão de éster Ii-vre colesterol-para-colesterol, que leva a níveis aumentadode colesterol livre nas células acinares. Embora o mecanismocelular não seja totalmente compreendido no momento, as cé-lulas acinares produzem menos sebo quando em contato com uminibidor de ACAT.
Portanto, o composto inibe a secreção de sebo ereduz a quantidade de sebo na superfície da pele. O compostopode ser usado para tratar uma variedade de doenças dérmicascomo acne ou dermatite seborreica.
Em adição ao tratamento de doenças associadas comprodução excessiva de sebo, o composto também pode ser usadopara atingir um efeito cosmético. Alguns consumidores acre-ditam que têm glândulas sebáceas superativas. Eles sentemque sua pele é oleosa e portanto não atrativa. Esses indiví-duos podem utilizar o composto para diminuir a quantidade desebo em sua pele. A diminuição da secreção de sebo aliviaráa pele oleosa em pessoa com tais condições.
Para exibir os efeitos biológicos acima descritos,o composto precisa ser administrado em uma quantidade sufi-ciente para inibir a produção e/ou secreção de sebo pelasglândulas sebáceas e células acinares. Essa quantidade podevariar dependendo da doença/condição particular sendo trata-da, da severidade da doença/condição do paciente, do pacien-te, da via de administração e da presença de outros estadosde doença subjacentes no paciente etc. Quando administradopor via sistêmica, o composto exibe tipicamente seu efeitoem uma escala de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cercade 100 mg/kg/dia para qualquer uma das doenças ou condiçõesacima listadas. A administração diária repetitiva pode serdesejável e variará de acordo com as condições acima aponta-das. Como usado nesse pedido o termo "paciente" refere-se aum mamífero, que será tipicamente um ser humano.
O composto pode ser administrado por várias vias.Ele é eficaz se administrado por via oral. O composto tambémpode ser administrado por via parenteral, (ou seja, subcutâ-nea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou intrate-cal), retal ou tópica.
E uma modalidade típica, o composto é utilizadopara preparar formas de dosagem que são administradas porvia tópica. A administração tópica é especialmente adequadapara acne e para indicações cosméticas. O medicamento tópicoserá aplicado àquelas áreas da pele afetadas com produçãoexcessiva de sebo. A dose irá variar, mas como uma diretrizgeral, o composto estará presente em um veículo dermatologi-camente aceitável em uma quantidade de 0,01 a 10 p/p% e apreparação dermatológica será aplicada à área afetada de 1 a4 vezes diariamente. "Dermatologicamente aceitável" refere-se a um veículo que pode ser aplicado à pele, cabelo ou cou-ro cabeludo, e que permitirá que o fármaco difunda ao localde ação. (ou seja, as glândulas sebáceas e/ou as células a-cinares).
E) Formulações cosméticas e farmacêuticas
Se desejado, o composto pode ser administrado di-retamente sem qualquer veículo. Entretanto, para facilitar aadministração, ele será tipicamente formulado em um veículofarmacêutico.
Para administração oral, o composto pode ser for-mulado em preparações sólidas ou líquidas como cápsulas, pí-lulas, comprimidos, pastilhas, melts, pós, suspensões ou e-mulsões. Formas de dosagem unitária sólidas podem ser cápsu-las de gelatina comum contendo, por exemplo, tensoativos,lubrificantes e preenchedores inertes como lactose, sacaro-se, e amido de milho ou elas podem ser preparações de libe-ração sustentada.
Em uma outra modalidade, o composto pode sertransformado em comprimidos com bases convencionais de com-primido como lactose, sacarose e amido de milho em combina-ção com ligantes, como acácia, amido de milho ou gelatina,agentes de desintegração como amido de bata ou ácido algíni-co, e um lubrificante como ácido esteárico ou estearato demagnésio. Preparações líquidas são preparadas por dissoluçãodo composto em um solvente farmaceuticamente aceitável aquo-so ou não aquoso, que também pode conter agentes de suspen-são, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e agentes con-servantes como são conhecidos na técnica.Para administração parenteral o composto pode serdissolvido em um veiculo farmacêutico fisiologicamente acei-tável e administrado como uma solução ou uma suspensão. E-xemplos de veículos farmacêuticos aceitáveis são água, sali-va, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol ou ó-leos de origem animal, vegetal ou sintética. O veículo far-macêutico também pode conter conservantes, agentes de tampo-namento etc., como são conhecidos na técnica. Quando o com-posto é administrado por via intratecal, ele também pode serdissolvido em líquido cefalorraquidiano como é conhecido natécnica.
Tipicamente, no entanto, o composto será incorpo-rado em uma formulação adequada para administração tópica.Qualquer uma das formulações tópicas conhecidas na técnicapode ser usada. Exemplos de tais formulações tópicas incluemloções, sprays, cremes, pomadas, ungüentos, géis etc. Méto-dos reais para a preparação de formulações tópicas são co-nhecidos ou aparentes para aqueles habilitados na técnica, esão descritos em detalhe em "Remington' s Pharmaceuticai Sci-ences", 1990 (supra); e "Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems', 6a edição, Williams & Wilkins(1995).
Em uma modalidade adicional, as formulações acimadescritas podem ser embaladas para distribuição no varejo(ou seja, um kit ou artigo de manufatura) . A embalagem con-terá instruções que informam o paciente de como usar o pro-duto para aliviar condições como acne, pele oleosa etc. Taisinstruções podem ser impressas na caixa, podem ser um folhe-to separado ou impressas na lateral do recipiente que contéma formulação etc.
O composto também pode ser misturado com qualquerveiculo inerte e utilizado em ensaios laboratoriais para de-terminar a concentração dos compostos no soro, urina etc. dopaciente como é conhecido na técnica. 0 composto também podeusado como uma ferramenta de pesquisa.
Embora a invenção tenha sido descrita em conexãocom modalidades especificas dessa, deve-se compreender queela é capaz de modificações adicionais e esse pedido deveabranger quaisquer variações, usos ou adaptações da invençãoa seguir, em geral, os princípios da invenção e que incluemtais desvios da presente revelação como é conhecido na prá-tica comum na técnica à qual a invenção pertence. Os exem-pios e dados biológicos a seguir são apresentados para tam-bém ilustrar a invenção. Essa descoberta não deve ser inter-pretada de qualquer forma como limitante da invenção.
EXEMPLOS
Os exemplos a seguir são apresentados para tambémilustrar a invenção, eles não devem ser interpretados dequalquer forma como limitante da invenção.
EXEMPLO 1
Esse exemplo ilustra a preparação de ácido N-(2,6-Diisopropilfenil)-malonâmico, um dos materiais de iniciaçãopara N-Benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida.
Etapa A) Éster etilico de ácido N-(2,6-Diisopropil-fenil)-malonâmicoUm frasco de 4 estreitamentos de 5 L foi ajustadocom um agitador mecânico e uma sonda de temperatura e entãopurificado com nitrogênio. 0 frasco foi carregado com 200 mL(188 g, 1,06 mol) de 2,6-diisopropil anilina, 163 mL (118 g,1,17 mol) de trietilamina e 2,5 L de acetato de etila. A so-lução amarela, transparente foi resfriada a 0°C com agitaçãoe 143 mL (168 g, 95% puro, 1,06 mol) de cloreto de maloniletila foram adicionados por 15 minutos. A temperatura inter-na elevou a 220C durante a adição. O banho frio foi removidoe a suspensão amarela foi agitada por 100 minutos (HPLC in-dicou a finalização da reação). a suspensão foi filtrada e ofiltrado foi evaporado no Rotavap gerando sólidos amarela-dos. 0 éster bruto foi então recristalizado de 3,0 L de hep-tano gerando 240,24 g (78%) de éster etilico de ácido N-(2,6-Diisopropil-fenil)-malonâmico como sólidos levementeamarelados. Análise de HPLC indicou > 99% (a/a) de pureza. Oespectro de 1H-NMR dos materiais era consistente com a es-trutura.
Etapa B) Ácido N-(2,6-Diisopropil-fenil)-malonâmico
Um frasco de 4 estreitamentos de 5 L foi ajustadocom um agitador mecânico e carregado com 240,24 g (824 mmol)do éster etilico de ácido N-(2,6-Diisopropil-fenil)-malonâmico produzido imediatamente acima e 1.200 mL de meta-nol. À solução laranja, transparente foram adicionados 483mL (966 mmol) de hidróxido de sódio 2,0 Ν. A solução foi a-gitada até que a análise de HPLC indicasse uma reação com-pleta (cerca de 2,5 horas) e então foi acidificada ao pH 3com 3N de ácido clorídrico. A suspensão foi diluída com 2,0L de acetato de etila e 0,5 L de água. A camada aquosa foiremovida e então a camada orgânica foi lavada com 0,5 L deágua e 0,5 L de salmoura. As camadas aquosas foram extraídascom 0,5 L de acetato de etila e as camadas orgânicas combi-nadas foram então secas sobre sulfato de magnésio. Evapora-ção do solvente no Rotavap gerou 216 g (99%) do ácido brutocomo sólidos amarelados. O material bruto foi diluído com2,2 L de heptano e então isolado por filtração. Os sólidosforam lavados com heptano e éter de petróleo e então seco aoar gerando 202,53 g do ácido N-(2,6-Diisopropil-fenil)-malonâmico como sólidos amarelados. Análise de HPLC indicou> 99% (a/a) de pureza. O espectro de 1H-NMR dos materiaisera consistente com a estrutura.
EXEMPLO 2
Esse exemplo ilustra a preparação do polimorfo deForma A de N-Benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida
Um frasco de 2 litros equipado com um agitador eentrada de nitrogênio foi carregado com ácido N-(2,6-diisopropil-fenil)-malonâmico (100 g, 0.380 moles) eN-benzilisopropilamina (82 mL, 74 g, 0,5 mol). A solução re-sultante foi agitada em um banho de acetona-gelo até resfri-ar até -5°C, então EDAC (80 g, 0,42 moles) foi adicionado,seguido por trietilamina (75 mL, 54 g, 0,54 mol). A misturafoi agitada e deixada para tingir a temperatura ambiente,então ficou em repouso de um dia para o outro. TLC (acetatode etila:metanol, 95:5) mostrou ácido que não reagiu aindapresente. Mais 8 g de EDAC e 15 mL de trietilamina foram a-dicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambientepor mais 4 horas. TLC não mostrou mudança, e então a reaçãofoi desenvolvida por lavagem, primeiramente com 2N HCl (500mL) , então 2N NaOH (acidificação do precipitado de lavagembásico -13 g do ácido malonâmico que não reagiu). Depois daslavagens de ácido e base, a solução orgânica foi lavada comágua (500 mL) , então salmoura (250 mL) . Ela foi então secasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até um ó-leo espesso. O produto bruto foi retido em um pequeno volumede heptano morno e filtrado através de ~500 g de silica gel,que foi enxaguado com 10% de acetato de etila em heptano atéque todo o produto desejado estivesse pronto. Isso deixouuma camada fina de impurezas polares no topo da silica gel egerou uma solução quase pura do produto. A maior parte dosolvente foi removida, no Rotavap, para remover o acetato deetila e então o óleo foi dissolvido em heptano morno (1 li-tro). A solução foi deixada para resfriar, semeada com unspoucos cristais do polimorfo de forma A e agitada em tempe-ratura ambiente até que a precipitação do produto estivessecompleta.
A suspensão foi também agitada por 24 horas, entãoresfriada a 0°C e filtrada com sucção. 0 produto coletadofoi seco ao ar em temperatura ambiente para gerar 98 g dopolimorfo de Forma A de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida. O ponto de fusão era de 102,3°C, co-mo determinado por DSC, como acima descrito.EXEMPLO 3
Esse exemplo ilustra a preparação do polimorfo deForma A de N-Benzil-M-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropil-malonamida.
Ácido N-(2, 6-diisopropil-fenil)-malonâmico (2,759kg, 9,88 mol) foi dissolvido em diclorometano (12,5 L) e asolução foi resfriada a -5°C. Então EDAC (2,08 kg, 10,9 mol)e trietilamina (2,05 L, 14,8 mol) foram adicionados e a mis-tura foi agitada por 1 hora a -5°C. Naquela temperatura, N--benzilisopropilamina (2,3 L, 13,8 mol) foi adicionada e amistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambientede um dia par o outro. IPC (HPLC) mostrou conversão incom-pleta e EDAC adicional (0,378 kg, 2,0 mol) e trietilamina(0,27 L) foram adicionados e a mistura continuou em agitaçãoem temperatura ambiente por 3 horas. Então IPC (HPLC) mos-trou conversão quase completa e a mistura de reação foi la-vada com 2 N HCl (15 L) . A camada orgânica foi lavada com 2N NaOH (15 L) e salmoura meio saturada (28 L) (separação defase lenta em toda as lavagens). A camada orgânica foi sepa-rada e concentrada sob pressão reduzida. Heptano (12 L) foiadicionado e 10,7 L foram destilados. Acetato de etilafoi adicionado para gerar uma suspensão. Aqueci-mento a 50°C gerou uma solução, que foi agitada a 20°C pormais de uma hora. A solução foi filtrada através de silicagel (12,2 kg), que foi enxaguada com acetato de eti-la:Heptano 3:7 (160 L) . 80 L continham o produto. Amostrasde soluções eluidas antes e depois das frações principaisforam evaporadas. Na fração anterior, nenhum material estavapresente, nos 20 L depois da fração principal apenas 12,5 gestavam presentes. Decidiu-se não adicionar isso à fraçãoprincipal. A solução foi concentrada no reator a 100-150mbar a 50°C. Heptano (28 L) foi adicionado e a suspensão a-quecida a 80° C para formar uma solução. Depois de agitaçãodurante o final de semana, a suspensão foi resfriada a O0C eagitada por mais 2 horas nessa temperatura. A suspensão foifiltrada, lavada com heptano (3L), seca no vapor de nitrogênioe evaporada até secar no rotavap para gerar 1.985 gramas de umsólido quase branco com uma pureza de 99,82% a/a por HPLC.
EXEMPLO 4
Esse exemplo também ilustra a preparação do poli-morfo de Forma A de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-N-isopropilmalonamida.
Um recipiente de 50 gal foi carregado com 13,2 kg(68,2 mol, 1,25 equiv. ) de cloridrato de EDC e 42,5 kg deDMF ( "dimetilformamida") e resfriado a 0-5°C. Um reator de100 gal foi carregado com 14,38 kg (54,5 mol, 1,0 equiv.) deácido N-(2,6-diisopropil-fenil)-malonâmico, 3,75 kg (27,2mol, 0,5 equiv.) de 1-hidroxibenzotriazol anidro e 19 kg deDMF. A mistura foi resfriada a 0-5°C. A essa mistura foramentão adicionados 9,0 kg (60,1 mol, 1,1 equiv.) de N-isopropil benzilamina seguida por 5 kg de enxágüe de DMF. Aum tanque portátil de 60 L de aço inoxidável (SPAT) foramcarregados 8,5 kg (82 mol, 1,5 equiv.) de trietilamina etransferidos ao reator mantendo a temperatura abaixo de 5°C.
O caldo do recipiente de 50 gal foi então transferido para oreator mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A mistura foiaquecida a 20-30°C e agitada nessa temperatura por 12 horase analisada por HPLC para o fim da reação. A mistura de rea-ção foi diluída com 141 L de acetato de etila e tratada com3 M de ácido clorídrico, preparado por mistura de 56 L deágua e 22,6 kg de ácido clorídrico. A mistura foi bem agita-da e a camada aquosa inferior foi separada e descartada. Acamada de acetato de etila foi novamente lavada com soluçãode 2 M de ácido clorídrico preparada por mistura de 73 L deágua e 18,8 kg de ácido clorídrico. A camada orgânica foientão lavada com 90 L de 5% solução de bicarbonato de sódioe 94 L de água. A camada acetato de etila foi então concen-trada a cerca de 90 L e transferida para um tanque de supor-te. Depois dos tanques terem sido limpos e verificados paraisolação do produto final, a solução de acetato de etila doproduto no tanque de suporte foi transferida de volta ao re-ator através de um filtro em linha.
A destilação foi continuada para diminuir o volumea 55 L, submetido a azeotropismo com 2 X 103 kg de heptano econcentrado a um volume final de cerca de 132 L. A misturafoi aquecida a 70-75°C para dissolver os sólidos e foi len-tamente resfriada a 15-25°C por uma série de rampas. A agi-tação foi continuada a 15-25°C por 20 horas. Os sólidos deuma alíquota da mistura foram filtrados em um funil de vi-dro, lavados com heptano e secos brevemente em um forno avácuo. O caldo no reator foi então filtrado em um filtronutsche, lavado com heptano e seco com nitrogênio a 40°C. Oproduto foi embalado depois de passar por um moedor para ob-ter 19,19 kg do polimorfo de Forma A.
Claims (9)
1. Polimorfo de Forma A, CARACTERIZADO por ser deN-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-Nisopropil-malonamida.
2. Polimorfo cristalino de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-Nisopropil-malonamida, CARACTERIZADO porexibir um padrão de difração de pó de raios X que tem pelomenos um pico característico expresso em graus 2Θ em aproxi-madamente 16,0, 19,6 ou 28,1.
3. Polimorfo cristalino de N-benzil-N'-(2,6-diisopropil-fenil)-Nisopropil-malonamida, CARACTERIZADO porexibir um padrão de difração de pó de raios X que tem picoscaracterísticos expressos em graus 2Θ em aproximadamente-16,0, 19,6 e 28,1.
4. Polimorfo cristalino, de acordo com as reivin-dicações 2 ou 3, CARACTERIZADO por exibir pelo menos um picoadicional, expresso em graus 2Θ em aproximadamente 7,3,-10,3, 16,5, 17,9, 19,1 ou 20,7.
5. Polimorfo cristalino, de acordo com as reivin-dicações 2 ou 3, CARACTERIZADO por exibir pelo menos doispicos adicionais, expressos em graus 2Θ em aproximadamente-7,3, 10,3, 10,8, 11,3, 12,1, 14,6, 14,9, 16,5, 17,9, 18,1,-18,9, 19,1, 20,7, 21,8, 22,9, 23,2, 25,0 ou 26,0.
6. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por com-preender um polimorfo de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-5 em mistura com pelo menos um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
7. Uso de um polimorfo, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-5, CARACTERIZADO para a manufatura deum medicamento para distúrbios dérmicos.
8. Uso de um polimorfo, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-5, CARACTERIZADO para a manufatura deum medicamento para diminuir a secreção de sebo.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio é sele-cionado do grupo que consiste em acne e pele oleosa.
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