BRPI0614045A2 - redução assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona - Google Patents
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Abstract
REDUçãO ASSIMéTRICA DE 1,1,1-TRIFLUORACETONA A presente invenção refere-se a um processo biocatalítico esca- lonável para a preparação de S-1 ,1 ,1 -triflúor-2-propanol com um excesso enantiomérico de >99% através da redução microbiana assimétrica de 1,1,1- trifluoracetona com Levedura de padeiro.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REDUÇÃO ASSIMÉTRICA DE 1,1,1-TRIFLUORACETONA".
A presente invenção refere-se à preparação de (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol enantiomericamente puro (>99% de excesso enantiomérico) comum biocatalisador através de uma redução assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona.
O (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomericamente puro é umconstituinte importante para a preparação de ingredientes farmacêuticos ati-vos isomericamente puros (APIs), usados para o tratamento de distúrbiosneurológicos e neuropsiquiátricos. Para a preparação de APIs é absoluta-mente necessário usar constituintes isomericamente puros e/ou procedimen-tos altamente estereosseletivos , porque componentes secundários em APIspodem ter efeitos adversos no tratamento de doenças. Deste modo, umaalta pureza é requerida para todos os APIs.
O objetivo da presente invenção é a preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomericamente puro com um excesso enantiomérico(ee) de >99%, que pode ser usado como um constituinte-chave para a pre-paração de APIs enantiomericamente puros como, por exemplo, descrito noWO 2005/014563. Como nem a pureza enantiomérica do constituinte (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol nem aquela de seus intermediários subseqüentes nasíntese com relação aos respectivos APIs pode ser enriquecida é essencialusar na síntese (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol de >99% ee.
J.W.C. Crawford (1967), J. Chem. Soe. (C) 2332-2333 descre-vem um método para produção de (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol, onde ácido(±)-1-(trifluormetiletóxi)propiônico (o aduto do álcool e ácido acrílico) foi se-parado em seus isômeros ópticos através de seu sal de quinina, e (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol puro foi obtido do alcóxi-ácido puro enantiomérico atravésde hidrólise alcalina e destilação. Embora este método dê (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol de pureza enantiomérica alta (rotação óptica: -5,659), o método nãoé adequado para produção em grande escala.
T.C. Rosen e outros (2004), Chimica Oggi Suppl., 43-45, prepa-ram ambos (R)- e (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol através de redução assimétri-ca de 1,1,1-trifIuoracetona usando álcool desidrogenases (ADHs) ou emseus hospedeiros naturais ou como enzimas recombinantes expressas emE. coli. Células integrais em descanso ou extratos livres de célula bruta po-dem ser usados e no último caso adição de um sistema de regeneração deco-fator é necessário. O (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol resultante está disponí-vel para compra na Jülich Fine Chemicals, mas o material oferecido é depureza enantiomérica insuficiente (>92,5% ee) para as necessidades da re-querente.
M. Buccierelli e outros (1983), Synthesis 11, 897-899, descre-vem a preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol através da redução de1,1,1-trifIuoracetona usando Levedura de padeiro (descanso) em escala delaboratório. Embora a reação prossiga rápido (4 horas), um excesso de le-vedura de 300 vezes com relação ao substrato é requerido, a concentraçãodo substrato é apenas 2,5 g/kg de suspensão de levedura e (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol é obtido apenas com aproximadamente 80% ee (conforme calcu-lado a partir da rotação óptica de -4,5- para o álcool isolado, comparaçãocom -5,6Q para o álcool puro), um valor que é muito mais baixo do que asnecessidades da requerente. Ainda, o protocolo de isolamento, com baseem extração de solvente repetida em combinação com destilação, não é a-plicável economicamente em grande escala.
Existem vários métodos usados na literatura para otimizar a es-tereosseletividade de reduções microbianas, por exemplo, tratamento comacetona das células microbianas ou realização da biotransformação em sol-ventes orgânicos. Ambos métodos têm as desvantagens que uso de solven-tes torna o processo mais caro e, mais importante, o solvente usado compli-ca mais o procedimento já exigente para o isolamento de (S)-1,1,1 -triflúor-2-propano, que possui um ponto de ebulição de 76-77Q C.
Um outro método para aumentar a estereosseletividade é uso deinibidores para bloquear a(s) enzima(s) dando o isômero indesejado. A.C.Dahl e outros (1999), Tetrahedron: Asymmetry 10, 551-559, relataram a re-dução de etil-3-oxopentanoato com Levedura de padeiro não-tratada comcalor e álcool de alila em etil-3-(R)-hidróxi-pentanoato (100% de rendimentoe 92-93% ee). Quando Levedura de padeiro tratada com calor (489 C por 60minutos) foi usada em combinação com álcool de alila o produto foi obtidoem 80-95% de rendimento e o ee foi aumentado para 98%. No entanto, paraa reação bem-sucedida uma concentração de substrato de aproximadamen-te 1 g/L foi usada e 250 vezes de levedura com relação ao substrato, respec-tivamente 4 vezes de inibidor relativo ao substrato foram requeridas.
Um outro método para influenciar a estereosseletividade de umaredução microbiana é realizar um tratamento com calor das células microbi-anas, para inativar as enzimas dando o estereoisômeros indesejado. Y. Ya-sohara e outros (1999), Appl. Microbiol. Biotechnol. 51, 847-851, investiga-ram a redução de etil 4-cloro-3-oxobutirato (COBE) em 4-cloro-(S)-3-hidroxibutirato (CHBE) com várias leveduras. Células tratadas com acetonade Candida magnolia converteram COBE em rendimento molar de 75% em(S)-CHBE com 91,0% ee. Quando as células de C. magnolia foram tratadascom calor (60Q C), (S)-CHBE foi obtido em um rendimento de 75% com>98% ee. Por outro lado, quando células tratadas com acetona de Sacha-romyces cerevisiase foram usadas (não-tratadas com calor), (S)-CHBE foiobtido em rendimento molar de 53% e apenas com 14,8% ee. Após trata-mento com calor de células de S. cerevisiase a 50Q C, (S)-CHBE foi obtidoem apenas 10% de rendimento com 53,8% ee. (S)-CHBE foi obtido com>98% ee após tratamento com calor a 60e C (8% de rendimento). Em umaescala preparativa, usando C. magnolia, 90 g/l de COBE foram convertidosquantitativamente em (S)-CHBE com 96,6% ee dentro de 60 horas, respecti-vamente, em 97% de rendimento e com >99% ee usando células tratadascom calor. A reação foi realizada em um sistema de duas fases com acetatode n-butila e requereu um sistema de regeneração de co-enzima (glicose,NAD(P) e glicose desidrogenase). A necessidade de um sistema de regene-ração de co-fator baseado em glicose desidrogenase é devido à inativaçãodas enzimas endógenas pelo tratamento com acetona.
Z.H. Yang e outros (2004), lnd. Eng. Chem. fíes. 43, 4871-4875,descreveram também a redução assimétrica de COBE em (S)-CHBE catali-sada por levedura. Através de tratamento com calor da levedura (509 C) o eede (S)-CHBE aumentou de 84% para 97%, com um aumento no tempo depré-tratamento de 30 para 120 minutos. Por outro lado a conversão de CO-BE diminuiu de 96% para 82%. Glicose foi usada para regenerar NAD(P) emNAD(P)H. A reação foi realizada com levedura de levedura de padeiro seca.
O procedimento descrito não é útil e econômico para uso em grande escala.
K. Nakamura e outros (1996), Tetrahedron: Asymmetry 7, 409-412, descrevem a redução por levedura de α-dicetonas nos compostos hi-droxiceto correspondentes, onde o tratamento com calor influenciou a regi-osseletividade da reação. Embora, por exemplo, a redução de 1 -fenil-1,2-propanodiona com levedura tratada com calor tenha dado 1-fenil-2-hidróxi-1-propanona em 80% de rendimento e >98% ee, a reação requereu umaquantidade relativamente grande de levedura (30 vezes com relação aosubstrato).
O objetivo da presente invenção é prover um procedimento efici-ente para produção de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol de pureza enantioméricaalta (>99% ee).
Foi verificado que a estereosseletividade de Levedura de padei-ro comercial excepcionalmente econômica pode ser influenciada por um tra-tamento com calor definido de modo que 1,1,1 -trifIuoracetona pode ser redu-zida em (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol de ee alto quase quantitativamente.
Nenhum inibidor de enzima e nenhum sistema de regeneraçãode co-ènzima é requerido para atingir a pureza enantiomérica alta desejadade >99%. Felizmente, a inativação do biocatalisador através deste tratamen-to com calor é limitada suficientemente de modo que ainda uma concentra-ção de substrato tecnicamente relevante pode ser empregada e a quantida-de de biomassa (que tem que ser usada para compensação das perdas deatividade) é ainda aceitável para um processamento (workup) eficiente. Ain-da, um processo de recuperação de produto tecnicamente atraente foi de-senvolvido, com base apenas em destilação.
A invenção pode ser descrita em mais detalhes como segue:
Esquema 1<formula>formula see original document page 6</formula>
Excesso enantiomérico: >99%
A invenção refere-se a um processo biocatalítico escalonávelpara preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol através de redução microbi-ana assimétrica de 1,1,1-trifIuoracetona com Levedura de padeiro com umapureza enantiomérica de >99%, compreendendo as etapas:
a) aquecimento de uma suspensão de Levedura de padeiro em tampão defosfato de potássio a 0,1-0,4M para 50-52- C durante um período de 60 mi-nutos,
b) manutenção desta suspensão a 50-525 C durante um período adicional de90 minutos,
c) diluição da suspensão aquecida com tampão para uma concentração delevedura de 20-30% p/v e esfriamento para 10e C dentro de 120 minutos,
d) manutenção do pH constante a 7,4 a 7,5 através da adição automática desolução de KOH a 4M durante todo o processo,
e) adição de 1,1,1-trifIuoracetona para uma concentração de 1-5% (p/v) pararealização da biotransformação em uma temperatura abaixo do ponto deebulição de 1,1,1-trifluoracetona,
f) redução de 1,1,1-trifluoracetona em (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol em umatemperatura de 20Q C dentro de 5 a 8 dias, e
g) isolamento do (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol através de uma seqüência deetapas de destilação.
Conforme aqui usado, a "Levedura de padeiro" é uma levedurade padeiro comercial padrão econômica, obtenível em quantidades grandes,por exemplo, da Klipfel AG, Rheinfelden (Suíça).
As condições preferidas são como segue:
i) a biotransformação é realizada em temperatura ambiente durante um perí-odo de tempo de 5-8 dias,
ii) o tampão usado é tampão de fosfato a 0,1 M pH 7-8,
iii) a concentração do substrato é 2-4% p/v,
iv) a concentração do substrato é 3% p/v,ν) a última etapa de destilação é uma retificação,
vi) (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol é usado como um constituinte para APIs emdistúrbios psíquicos,
vii) (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol é usado como constituinte para APIs confor-me descrito no WO 2005/014563,
viii) os APIs conforme descrito no WO 2005/014563 podem ser preparadoscom uma pureza isomérica de >99% ee.
O obstáculo de uma redução assimétrica altamente estereosse-Ietiva de 1,1,1-trifIuoracetona pela Levedura de padeiro é - conforme tam-bém parcialmente mostrado palas referências citadas - o efeito adverso detratamento com calor, por um lado aumento da estereosseletividade (obvia-mente inativando predominantemente as enzimas de redução menos seleti-vas) e por outro lado diminuindo a atividade (obviamente também inativandoa(s) enzima(s) seletiva(s)). Este obstáculo pode ser esperado ser mais pro-nunciado em concentrações de substrato mais altas, tecnicamente mais re-levantes (mas fisiologicamente menos favoráveis).
Surpreendentemente, foi agora constatado que uma ponte ex-tremamente estreita de condições para um tratamento com calor de Levedu-ra de padeiro existe (50-52- C por 90-240 minutos) para reduzir significan-temente a atividade da(s) enzima(s) indesejada(s) sem afetar muito a ativi-dade e a estabilidade da(s) enzima(s) seletiva(s).
A tal Levedura de padeiro pré-condicionada pode então ser usa-da para preparar (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol através de redução de 1,1,1-trifluoracetona - sem uso de um inibidor de enzima adicional - com >99%ee, em uma concentração de substrato ainda tecnicamente relevante e umaconcentração de biomassa aceitável de 30% p/v de levedura (10 vezes ex-cesso de levedura com relação ao substrato) permitindo um procedimentode processamento com excelente rendimento.
A redução quase quantitativa do substrato - sem requerer umsistema de regeneração de co-enzima - é da mesma maneira importantepara o processo devido ao alto preço do substrato. Foi constatado que háuma faixa de temperatura muito estreita para o tratamento com calor entreseletividade insuficiente e inativação de catalisador.
Ainda, Levedura de padeiro não está apenas comercialmentedisponível, e então nenhum equipamento de fermentação é requerido parapreparar o biocatalisador para realizar o processo, mas ela é também ex-cepcionalmente econômica. Isto contribui adicionalmente para a economiado processo.
O processo pode ser também realizado usando Levedura de pa-deiro de outros fabricantes, por exemplo, da DSM (Dordrecht, Países Bai-xos), Proofex (Dublin, Irlanda), S.l. de Leuvre Fala (Strasbourg, França), Su-omen Hiiva Ou (Lahti, Finlândia) ou Hefe Fabrik Giegold (Schwarzenbach,Alemanha). Em todos os casos o excesso enantiomérico de TFIP produzidona biotransformação seguindo tratamento com calor a 50Q C é ^ 99% (videTabela abaixo). Que o tratamento com calor teve um efeito amplamente si-milar sobre a seletividade de todas as leveduras testadas indica que qual-quer Levedura de padeiro comercialmente disponível pode ser usada no
<table>table see original document page 8</column></row><table>Os resultados foram obtidos como seque:
50 g de cada levedura foram suspensos para um volume final de100 ml em tampão de fosfato de potássio a 0,1 M pH 7,4 e transferidos paragarrafas de vidro de 250 ml. As leveduras suspensas foram submetidas atratamento com calor a 509 C por 2 horas em um banho de água aquecida.Após esfriamento em gelo as leveduras foram diluídas para 30% p/v comtampão. Alíquotas de 2,5 ml foram então transferidas para garrafas de sorode 10 ml e 86 ul de uma solução de 940 g/L de TFAC em água foram adicio-nados para dar uma concentração final de 3% p/v. Após fechamento comtampas de borracha as garrafas foram incubadas por 6 dias com giro a 209C. Periodicamente amostras foram removidas e analisadas através de GC eGC quiral para quantificação de TFAC (1,1,1-trifluoracetona), EtOH (etanol)e TFIP (1,1,1-triflúor-2-propanol) e determinação do excesso enantioméricodo produto.
Ainda, e não menos importante, um procedimento de processa-mento inesperadamente eficiente para recuperação do produto em pureza erendimento altos deste biocaldo de densidade alta foi encontrado. Este pro-cesso é baseado apenas em destilação. Nenhum solvente de extração éusado para recuperação do produto.
Para completar o processg Para preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol (Esquema 1) pode ser subdividido formalmente em três etapas:
1. Pré-tratamento de Levedura de padeiro
A levedura (2-4 kg) é suspensa em tampão de fosfato de potás-sio (pH = 7,4) e a suspensão trazida para o volume final desejado de 6 L. Asuspensão é aquecida para 509 C durante um período de 60 minutos e man-tida nesta temperatura por mais 90 minutos. Após 90 minutos aquecimento éparado e uma porção adicional de tampão de fosfato de potássio frio é adi-cionada para ajustar a concentração de levedura para 30% p/v. A suspensãoé esfriada para 5-209 C durante um período de 90 minutos.
2. Biotransformação
1,1,1-TrifIuoracetona (0,15-0,3 kg) é adicionada à suspensão delevedura esfriada obtida na etapa 1 e a temperatura é trazida para 20Q C. Afim de manter a concentração de etanol no caldo de reação baixa, o pH émantido a 7,4 a 7,5 através da adição controlada de solução de KOH a 4M.Devido ao ponto de ebulição similar de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol (p.e. 76-77e C) e etanol (p.e. 78e C), uma concentração baixa de etanol na mistura dereação é essencial para isolar (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol livre de etanol emalto rendimento. Este aspecto é uma parte essencial deste procedimento.Opcionalmente, o substrato pode ser adicionado em um processo do tipo"fed-batch".
A concentração de substrato usada no presente processo é sig-nificantemente maior do que aquelas descritas na técnica anterior. Esta pro-dutividade volumétrica maior resulta em economias de custo consideráveisdevido a volumes menores requeridos para reação e isolamento de produto.
Uma conversão praticamente completa do substrato foi verificada se o tem-po de reação for 5-8 dias.
3. Isolamento e purificação de (S)-1.1.1-triflúor-2-propanol
(S)-1,1,1-triflúor-2-propanol é isolado do biocaldo obtido na eta-pa 2. Na 15 destilação de batelada o volume do produto é reduzido por umfator de 10 e uma solução de TFIP aquosa de aproximadamente 25% p/p éobtida. Inesperadamente, apesar do teor de biomassa alto (empregado paracompensar a perda de atividade da enzima) do biocaldo, o produto pode serrecuperado em rendimento praticamente quantitativo.
Na 2- destilação em batelada em cloreto de sódio o teor de águado produto é reduzido mais para dar um produto de aproximadamente 90%m/m. Alternativamente, a 2- destilação em batelada pode ser realizada semcloreto de sódio, dando um produto de aproximadamente 80% p/p.
Na 3- destilação, retificação em uma coluna de revestimento(packed column), produtos colaterais indesejados tal como traços de 1,1,1-trifluoracetona e etanol não-reagidos são removidos. (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol purificado é obtido finalmente como produto a 95% p/p, com 5% deágua e <0,2% de impurezas orgânicas. O teor de etanol é crítico (uma vezque ele poderia reagir na etapa de reação subseqüente também e prejudicara pureza do API) e deve ser <0,5% (p/p) que é um desafio para biotransfor-mação e processamento.
Opcionalmente, (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol anidro pode ser pre-parado através da introdução de uma etapa de secagem com peneira mole-cular antes ou após a última etapa de destilação, ou usando destilação ex-trativa ou pervaporação.
Foi também mostrado que aumento da concentração de levedu-ra para 60% p/v leva a uma redução significante no tempo de reação (fator2) necessário para atingir 95% de rendimento, o que potencialmente leva aeconomias de custo em escala de produção. Efeitos de duplicação da con-centração de levedura de a partir de 30% p/v a 60% p/v em biotransforma-ções em escala de 10L são mostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Conforme acima mencionado, o (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol ob-tido pode ser usado como constituinte para a preparação de compostos far-maceuticamente ativos, tendo uma porção 1,1,1 -trifluorpropan-2-ila S-configurada. Como um exemplo, o Esquema 2 mostra a preparação de com-postos farmaceuticamente ativos que são inibidores do transportador de gli-cina usando tal constituinte. Tais compostos são descritas no WO2005/014563.Os compostos preparados no Esquema 2 contêm uma porção1,1,1 -trifluorpropan-2-il éter (S)-configurada que é introduzida na moléculaatravés do constituinte (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanoi na penúltima etapa desíntese em uma ramificação de uma síntese convergente (vide Esquema 2).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 12</formula>
Nenhum procedimento de cristalização foi encontrado até agorapara enriquecer enantiomericamente os intermediários para o API. Destemodo, é essencial usar (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol de uma pureza enantio-mérica de >99% para a síntese dos APIs.
Exemplos
Escala de laboratório
Exemplo 1 (Pré-tratamento de Levedura de padeiro)
3,0 kg de Levedura de padeiro (Blockhefe of Klipfel AG, Rhein-felden, Suíça; n8 do produto 101010) foram dispersos em tampão de fosfatode potássio a 0,1 M pH 7,4 e o volume levado para 6L (50% p/v) com omesmo tampão. A levedura suspensa foi então transferida para um reator devidro de temperatura controlada de 15L. Um agitador montado no alto foiusado para mistura (200 rpm). A suspensão de levedura foi então aquecidada temperatura ambiente para 509 C em um período de 60 minutos e a tem-peratura mantida neste valor por mais 90 minutos. Neste ponto aquecimentofoi parado. Mais 4L de tampão frio (4e C) foram então adicionados para tra-zer o volume total para 10L (30% p/v de levedura). O caldo foi esfriado para10Q C durante um período de cerca de 90 minutos. Um valor de pH de 7,4 a7,5 foi mantido pela adição automática de solução de KOH a 4M usando umpH-stat.
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo 2 (Biotransformação)
304 g de 1,1,1-trifIuoracetona foram adicionados ao caldo esfria-do (10 L) e a temperatura foi mantida a 209C por toda a duração da reaçãoque foi de 5 dias neste caso. O caldo de reação no recipiente foi continua-mente revestido com nitrogênio (razões de segurança). O pH foi mantido a7,4 a 7,5 através da adição automática de solução de KOH a 4M de um pH-stat. Periodicamente, amostras foram removidas e analisadas através de GCe a GC quiral para quantificação de TFAC (1,1,1-trifluoracetona), EtOH (eta-nol) e TFIP (1,1,1 -triflúor-2-propanol) e determinação do excesso enantiomé-rica do produto.<table>table see original document page 14</column></row><table>
Exemplo 3 (Isolamento de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol a partir do biocaldo eseu enriquecimento)
10,9 kg de biocaldo foram transferidos para um rotavapor BüchiR152 com frasco de fundo redondo de 20 L, equipado com uma armadilhacriogênica (cold trap) (gelo seco). A destilação foi realizada em temperaturade banho de 60s C a 1,4kpa (140 mbar) de vácuo e temperatura de conden-sador de 159 C. A temperatura de destilação observada era 55s C. A Fração1 (vide abaixo) foi combinada com o produto obtido na armadilha criogênica(solução bifásica). A composição do produto foi analisada através de GC.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Ao produto da 1ê destilação (fração 1 e produto da armadilhacriogênica) foram adicionados 300 g de cloreto de sódio e a mistura foi agi-tada por uma hora. Uma mistura de TFIP, fase aquosa e cloreto de sódio foiobtida. A mistura toda foi transferida para um rotavapor Büchi R124 com umfrasco de fundo redondo de 2L. A destilação foi realizada a 90-98Q C de tem-peratura de banho em pressão ambiente e em 15Q C de temperatura do con-densador. Uma primeira fração de TFIP foi obtida a 82-85e C, uma segundafração a 85-98Q C.
<table>table see original document page 15</column></row><table>
O Produto obtido através da combinação das frações 1 e 2 foiusado para a destilação final.
Exemplo 4 (Purificação final de (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol)
625 g de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enriquecido obtido após a2- destilação de duas reações de biotransformação na escala de 10L foramusados para a destilação fracional final. A destilação foi realizada usando umfrasco de fundo redondo de 1 L conectado a uma coluna de destilação de 5 χ150 cm (Sulzer packing BX). A coluna foi equipada com um divisor de refluxono alto. A destilação foi realizada em temperatura de banho de 150Q C empressão ambiente e em temperatura de condensador de 5Q C. A razão derefluxo selecionada (1:20 a 1:99) era dependente da qualidade do produtoobtido (através de monitoramento em GC). O tempo para retirada de destila-do foi 1 segundo.<table>table see original document page 16</column></row><table>
O Produto final obtido através da combinação das frações 2 a 8(299 g) mostrou os dados analíticos que seguem:
Identidade através de RMN (CDCI3) e HPLC/MS: de acordo;composição (GC): 94,8% p/p TFIP, 0,4% p/p TFAC, 0,02% p/p etanol;teor de água (Karl-Fisher): 4,8% p/p;excesso enantiomérico (GC quiral): 99,3%Preparação em grande escala
Exemplo 5 (Pré-tratamento de Levedura de padeiro)
a) Tratamento com calor de Levedura de padeiro:
Um recipiente de reação de aço inoxidável de 800 L foi enchidocom 240 L de tampão de fosfato a 0,1 M de pH 7,5 esfriado para 10Q C. Otampão foi preparado através da dissolução de 10,88 kg de diidrogeno fosfa-to de potássio (no. do produto 60220; Fluka/Suíça) e 4,08 kg de hidróxido depotássio (no. do produto 60370; Fluka/Suíça) em 804 L de água deionizada,240 kg de Levedura de padeiro (no. do produto 104020, Sackhefe; KlipfelAG, Rheinfelden/Suíça) foram adicionados com agitação. A mistura foi agi-tada mais a 109 C por 60 minutos para homogeneizar a suspensão de leve-dura. A sonda de temperatura mergulhando na suspensão foi instalada e oreator foi inertizado. A suspensão de levedura foi aquecida para 50,39 C (+/-0,59 C) dentro de 83 minutos e mantida a 50,39 C (+/- 0,59 C) por 90 minutos.Então 320 L de tampão de fosfato a 0,1 M pH 7,5 de 109 C foram adicionadose a mistura foi esfriada para 109 C dentro de 67 minutos. Durante tratamentocom calor o valor do pH da suspensão foi mantido em pH 7,5 através da adi-ção controlada (pH-stat) de uma solução de hidróxido de potássio a 50%(12,0 kg). A suspensão de levedura preparada foi armazenada temporaria-mente a 109 C no recipiente de reação por 25 horas, majjtçndo o controle dopH de 7,5 (5,8 kg de solução de hidróxido de potássio a 50% consumidos).
b) Teste de uso de Levedura de padeiro tratada com calor:
Um teste de uso foi realizado para verificar a ativida-de/estereosseletividade desejada da levedura preparada antes da adição da1,1,1-trifIuoracetona cara. 2L da suspensão de levedura tratada com calorforam postos em um reator de vidro de laboratório de 2L. 60 g de 1,1,1-trifluoracetona foram adicionados com agitação à suspensão esfriada (109C). A mistura de reação foi subseqüentemente aquecida para 219 C dentrode 60 minutos. Durante a biotransformação o valor do pH da mistura de rea-ção foi mantido em pH 7,5 através da adição controlada (pH-stat) de umasolução de hidróxido de potássio a 25% (16 g adicionados dentro de 20 ho-ras). (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol foi obtido em rendimento de 32% e 99,2%ee após 20 horas de tempo de reação (critérios de teste: >25% de rendimen-to de >98,9% ee após 15-30 horas de tempo de reação).
Exemplo 6 (Biotransformação)
24,7 kg de 1,1,1-trifIuoracetona gelada foram transferidos atra-vés de um tubo de imersão dentro de 55 minutos para a suspensão de leve-dura esfriada (109 C) com agitação. Após agitar por mais 20 minutos a tem-peratura da mistura de reação foi aumentada para 209 C dentro de 55 minu-tos. Durante a biotransformação o valor do pH da mistura de reação foi man-tido em pH 7,5 através da adição controlada (pH-stat) de uma solução dehidróxido de potássio a 50% (16,8 kg consumidos dentro de 159 horas). (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol foi obtido em 96% de rendimento e 99,4% ee apóstempo de reação de 159 horas. 860 kg de mistura de reação foram obtidos.A mistura de reação foi então armazenada por 1 dia a 209 C e 3 dias a 69 Cantes do início da recuperação do produto de destilação.
Exemplo 7 (Isolamento de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol a partir do biocaldo eseu enriquecimento)
a) Primeira destilação:
A destilação foi realizada fora do recipiente de reação que eraequipado com um condensador. A destilação foi realizada a 609 C de tempe-ratura de revestimento, pressão de J,.4J<pa (140 mbar) e temperatura dç>condensador de 6-89 C. Para prevenir espumação excessiva 0,5 kg de anti-espumante Basildon (no. do produto BC 86/013; Basildon Chemical Com-pany Ltd/lnglaterra) foi adicionado. A composição do produto foi analisadaatravés de GC. A destilação deu 101 kg de produto da etapa 1, incl. produtona armadilha criogênica de gelo seco. A composição do produto era 19,8m/m-% de 1,1,1 -triflúor-2-propanoI, 0,2% de 1,1,1-trifluoracetona, 2,5% deetanol e 77,5% de água.
b) Segunda destilação:
A destilação do produto da etapa 1 foi feita em três bateladascada uma de aproximadamente 30L em um rotavapor Büchi R187 com umfrasco de destilação de 50 L. Em uma temperatura de banho de 909 C e umatemperatura de condensador de 12-15- C uma primeira fração foi tomada empressão normal até que a temperatura do cabeçote caiu para <609 C. Umasegunda fração foi tomada a 7 kpa (700 mbar) e uma terceira fração de 5kpa (500 mbar). A qualidade das frações obtidas foi analisada com GC eagrupamento de frações apropriadas foi feito de acordo com um critério depureza preajustado usando cálculo de Excel (razão de 1,1,1 -triflúor-2-propanol para etanol > 15). No total 28,5 kg de produto da etapa 2 foram ob-tidos. A composição do produto era 79,3 m/m-% de (S)-1,1,1 -trifiúor-2-propanol, 0,7% de 1,1,1 -trifluoracetona, 4,9% de etanol e 15,2% de água.
c) Terceira destilacão:
A destilação do produto da etapa 2 foi realizada em duas batela-das cada uma de aproximadamente 14 kg em uma coluna de retificação de 5χ 150 cm (Sulzer packing BX) com um frasco de fundo redondo de 20 L. Acoluna foi equipada com um divisor de refluxo no alto. A destilação foi reali-zada em temperatura de banho de 115- C, pressão ambiente e temperaturade condensador de 5Q C. A razão de fluxo selecionada (1:10 a 1:50) era de-pendente da qualidade do produto obtido (através de monitoramento emGC). O tempo para retirada de destilado era 1 s. Agrupamento de frações deproduto puro apropriadas foi feito de acordo com os critérios de pureza prea-justados usando cálculo de Excel. (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol puro, conten-do 5% de água azeotrqpica e <0,1% de etanol, destilou a 76,1- C a 76,89 C.
A destilação em duas bateladas deu 20,5 kg de produto da etapa 3 (critérios:> 90% de (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol, <0,5% de etanol) e 2,2 kg de produtosecundário da etapa 3 (critérios: > 80% de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol, < 5%de etanol) que por sua vez renderam mais 1,4 kg de produto da etapa 3 a-pós redestilação. No total, a destilação fracional deu 21,8 kg de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol purificado.
Propriedades de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol produzido:
O produto agrupado da destilação (21,8 kg) mostrou os dadosanalíticos que seguem:
Identidade através de RMN (CDCI3) e HPLC/MS: de acordo;
composição (GC): 95,1% p/p de TFIP, <0,1% p/p de TFAC, 0,1% p/p de etanol;teor de água (Karl-Fisher): 5,2% p/p;excesso enantiomérico (GC quiral): 99,4%.
Referências:
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Claims (10)
1. Processo biocatalítico escalonável para a preparação de S-- 1,1,1-triflúor-2-propanol com um excesso enantiomérico de >99% através deredução microbiana assimétrica de 1,1,1-trifIuoracetona com Levedura depadeiro compreendendo as etapas:a) aquecimento de uma suspensão de Levedura de padeiro em tampão defosfato de potássio a 0,1-0,4M para 50-526 C durante um período de 60 mi-nutos,b) manutenção desta suspensão a 50-52Q C durante um período adicional de- 90 minutos,c) diluição da suspensão aquecida com tampão para uma concentração delevedura de 20-30% p/v e esfriamento para 10- C dentro de 120 minutos,d) manutenção do pH constante a 7,4 a 7,5 através da adição automática desolução de KOH a 4M durante todo o processo,e) adição de 1,1,1-trifIuoracetona para uma concentração de 1-5% (p/v) pararealização da biotransformação em uma temperatura abaixo do ponto deebulição de 1,1,1-trifluoracetona,f) redução de 1,1,1-trifluoracetona em (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol em umatemperatura de 20Q C dentro de 5 a 8 dias, eg) isolamento do (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol através de uma seqüência deetapas de destilação.
2. Processo biocatalítico de acordo com a reivindicação 1, ondea biotransformação é realizada em temperatura ambiente durante o períodode 5-8 dias.
3. Processo biocatalítico de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o tampão usado é tampão de fosfato a 0,1 M pH 7-8.
4. Processo biocatalítico de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que a concentração do substrato é 2-4% p/v.
5. Processo biocatalítico de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado pelo fato de que a concentração do substrato é 3% p/v.
6. Procedimento de isolamento como definido na reivindicação 1,onde a última etapa de destilação é uma retificação.
7. Uso de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol como definido nas reivin-dicações 1-6 como constituintes para APIs em distúrbios psíquicos.
8. Uso de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol como definido nas reivin-dicações 1-7 como constituinte para APIs conforme descrito no WO 2005/014563.
9. Processo biocatalítico como definido nas reivindicações 1-8,onde os APIs conforme descrito no WO 2005/014563 podem ser preparadoscom uma pureza isomérica de >99% ee.
10. A invenção conforme aqui anteriormente descrito.
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