BRPI0614078A2 - método para alquinilação assimétrica de alfa-imino-ésteres - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA ALQUINILAçãO ASSIMéTRICA DE ALFA-IMINO-éSTERES. A presente invenção refere-se a um método para a preparação de <244>-mino-ésteres alquinilados assimétricos da fórmula (III) y em que R~1~ e R~2~são independentemente alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila opelonalmente substituida, e Y é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA ALQUINILAÇÃO ASSIMÉTRICA DE ALFA-IMINO-ÉSTERES".
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se a um método para adicionar umalquino terminal a um a-imino-éster.
Antecedentes da Invenção
Os α-aminoácidos enantioméricos, particularmente os aminoáci-dos não-proteinogênicos, são de interesse excepcional e rapidamente cres-cente como instrumentos importantes na engenharia de proteínas e na des-coberta de fármacos baseados em peptídeos. Pesquisas intensas têm sidofocadas sobre a preparação de α-aminoácidos não-naturais enriquecidos deforma enantiomérica. Várias abordagens, como por exemplo, rotas de bior-resolução bem como hidrogenação assimétrica catalisada com ródio de e-namidas demonstraram ser muito promissoras. Entretanto, ainda existe umanecessidade de se obter um método eficiente tecnicamente factível para asíntese conveniente de diferentes tipos de derivados de aminoácidos não-naturais.
Uma estratégia interessante para realizar essas sínteses é a adi-ção nucleofílica seletiva em termos enantioméricos a α-imino-ésteres. Istopode ser útil porque um novo centro quiral e uma nova ligação carbono-carbono podem ser estabelecidos em uma única operação e uma cadeialateral adequadamente arquitetada pode ser também introduzida. Trabalhosanteriores neste campo técnico se focaram principalmente sobre a alquila-ção assimétrica catalítica de α-imino-ésteres. Os nucleófilos que foram usa-dos incluem enol-silano, compostos alil-metálicos, TMS-nitronato, cetonas enitro-alcanos.
Recentemente, foi relatada a alquinilação de α-imino-ésteres adi-cionando diretamente alquinos terminais a um α-imino-éster, na presença desais de Ag(I), sob condições de reação brandas. Vide Ji etal., "Efficient Syn-thesis of β,γ-alkynyl-a-amino acid derivatives by Ag(I) catalyzed alkynylationof α-imino esters", 346 Adv. Synth. Catal. 42-44 (2004). Entretanto, estareação catalisada com Ag(I), relatada, não é seletiva em termos enantiomé-ricos, mesmo quando um Iigante quiral é empregado, com por exemplo, a-minofosfanos, difosfanos e pybox.
Assim sendo, existe uma necessidade de se obter um processopara executar a alquinilação terminal assimétrica de α-imino-ésteres quepodem ser usados para sintetizar α-aminoácidos não-naturais opticamenteativos. A presente invenção atende a esta necessidade.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um método para preparar a-imino-ésteres alquinilados assimétricos da fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 e R2 são independentemente alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila ou heteroarila, e Y é hidrogênio ou um grupoprotetor de nitrogênio; método este que compreende reagir um a-imino-ésterda fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 e Y têm os significados definidos para a fórmulacom um alquino terminal da fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R2 tem o significado definido para a fórmula III.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a um método para a alquinilaçãoasssimétrica catalítica de oc-imino-ésteres.
Como aqui utilizado, o termo "α-imino-éster" refere-se a um com-posto que tem a fórmula (I)<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente subs-tituída; e
Y é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio.
Como aqui utilizado, o termo "alquila opcionalmente substituída"refere-se a grupos hidrocarboneto com cadeia linear ou ramificada, não-substituídos ou substituídos, tendo 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo,1 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila não-substituídosincluem, porém sem limitações, metila, etila, propila, isopropila ('pr), n-butila,t-butila, isobutila, pentila, neopentila, hexila, iso-hexila, heptila, octila, e simi-lares. Os grupos alquila substituídos incluem, porém sem limitações, gruposalquila substituídos com um ou mais entre os seguintes grupos: hidroxila,alquil-amino, dialquil-amino, cicloalquila, alquenila ou alcóxi.
Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" refere-se aos gru-pos alquila opcionalmente substituídos, como descrito acima, tendo 1 a 6átomos de carbono.
Como aqui utilizado, o termo "alquenila" refere-se a qualquer umdos grupos alquila acima, tendo pelo menos dois átomos de carbono, e con-tendo ainda uma ligação dupla carbono a carbono no ponto de anexação.
São úteis os grupos que têm 2 a 4 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, os termos "halogênio", "halogeneto" ou "ha-lo" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Como aqui utilizado, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos hi-drocarbonetos alifáticos monocíclicos opcionalmente substituídos, tendo 3 a6 átomos de carbono, que podem ser substituídos com um ou mais substitu-intes, tais como alquila ou alcóxi.
Os exemplos de grupos hidrocarboneto cíclicos incluem, porémsem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila, e similares.Como aqui utilizado, o termo "arila" refere-se a grupos hidrocar-boneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos, tendo 6 a 12 átomos de car-bono na parte do anel, tais como fenila, bifenila, naftila e tetraidronaftila, ca-da um dos quais podendo ser opcionalmente substituído com um a quatrosubstituintes, tais como alquila, cicloalquila ou alcóxi, opcionalmente substi-tuídos.
Como aqui utilizado, o termo "arila monocíclica" refere-se a fenilaopcionalmente substituída, como descrito para arila.
Como aqui utilizado, o termo "heteroarila" refere-se a um hetero-ciclo aromático, por exemplo, arila monocíclica ou bicíclica, tais como pirroli-la, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,furila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazoli-la, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila,benzofurila, e similares; opcionalmente substituídos com, por exemplo, alqui-la inferior o alcóxi inferior.
Como aqui utilizado, o termo "grupo protetor de nitrogênio" refe-re-se a substituintes que podem ser introduzidos para proteger o nitrogêniocontra reações indesejadas com os componentes da reação, sob as condi-ções usadas para conduzir uma transformação química específica da pre-sente invenção. A necessidade e a escolha de proteger grupos contra umareação específica são conhecidas nessas técnicas e dependem da estruturae da estabilidade da molécula da qual o substituinte faz parte e das condi-ções da reação.
Os grupos protetores bem conhecidos, que atendem a essascondições, e sua introdução e remoção estão descritas, por exemplo, emMcOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres,NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", JohnWiley & Sons, Inc., NY (1999).
Os exemplos de grupos apropriados protetores de nitrogênio paraY incluem, porém sem limitações: p-metóxi-fenila ("PMP"), benzila, metila, etrifenil-metila. São particularmente úteis PMP e benzila.
Como aqui utilizado, o termo "alquino terminal" refere-se a umcomposto que tem a fórmula (II)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R2 é is alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmentesubstituída.
Como aqui utilizado, o termo "α-imino-éster alquinilado assimétri-co" refere-se a um composto que tem a fórmula (III):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Y, R1 e R2 são como definidos acima.Os catalisadores úteis na presente invenção compreendem Iigan-tes quirais ligados a uma fonte de metal de transição, por exemplo, um metalde transição, um sal de metal de transição ou um complexo de metal de tran-sição. Tais catalisadores podem ser gerados in situ ou isolados antes do uso.
Os metais de transição apropriados para o sistema catalítico in-cluem, porém sem limitações, cobre (Cu), irídio (Ir), níquel (Ni), paládio (Pd),platina (Pt), ródio (Rh) e rutênio (Ru), e sais e complexos deles. É particu-larmente útil, por exemplo, o cobre e seus complexos. Outros exemplos detais fontes de metais de transição podem ser encontrados, por exemplo, emSeyden-Penne, "Chiral Auxiliaries e Ligands in Asymmetric Synthesis", JohnWiley & Sons, Inc., NY (1995), que é aqui incorporado como referência.
Os exemplos de complexos de metais de transição incluem, po-rém sem limitações lrCI-2COD, Zn(OTf)2, ZnCI2, Sc(OTf)3, CuO2, CuOAc,CuCI, Cul, CuBF4, CuBr, CuPF5-4MeCN, CuOTf 0.5C6H6, and Cu(OTf)2. En-tretanto, são particularmente úteis como fontes de metais de transiçãoCuPF5-4MeCN e CuOTf 0.5C6H6.
Os exemplos de Iigantes quirais incluem, porém sem limitações,os seguintes Iigantes quirais designados como 4, 5, 6, 7, 8a, 8b e 9, e seusenantiômeros, e misturas enantioméricas deles. Entretanto, são particular-mente úteis os Iigantes quirais: 5, 7, 8a e 9, e seus enantiômeros, e misturasanantioméricas deles. O Iigante quiral 4 é 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila (ou "Binap"). O Iigante quiral 6 é 1-(2-difenil-fosfino-1-naftil)-isoquinolina (ou "Quinap"). O Iigante quiral 9 é bis-(oxazolidino)-piridina (ou"Pybox").
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Pybox (8a): R1 = iPrPybox (8b): R1 = PhPybox (9)
Os exemplos de bases amínicas incluem, porém sem limitações,PMP-H2, Et3N, iPr2NH1 Pr2EtN1 Cy2NMe. Entretanto, PMP-H2 é particular-mente útil.
Cada uma das reações de alquinilação do Composto I (discutidasabaixo) é conduzida de acordo com o seguinte procedimento geral:
Todas reações são conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio.Todos produtos químicos e solventes, por exemplo, solventes orgânicos, sãousados conforme recebidos, sem purificação adicional, a menos que diferen-temente assinalado. CH2CI2, um solvente orgânico, é destilado a partir deCaH2. O Composto I é sintetizado de acordo com métodos conhecidos pelosversados essas técnicas. Vide, por exemplo, Andrew Taggi et ai, "A-iminoesters: versatile substrates for the catalytic, asymmetric synthesis of a- andβ-amino acids and β-lactams", Acc. Chem. Res. 36:10 -19 (2003).
Pybox (o ligante quiral 9) (9,7 mg, 0,025 mmol) e CuOTfO.5C6H6(6,5 mg, 0,025 mmol) são adicionados a um frasco de 10 mL seco com fun-do redondo, contendo uma barra de agitação magnética. CH2CI2 (1,0 mL) éadicionado, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Ou-tros solventes orgânicos, que podem ser usados na presente invenção, sãoetóxi-etano, tetraidrofurano e dioxano. A solução é resfriada até uma tempe-ratura de cerca de -10°C. A temperatura da reação pode ficar na faixa entrecerca de -40°C e cerca de 30 C; por exemplo, entre cerca de -20°C e 0°C. Oα-imino-éster (Composto I) (52,3 mg, 0,25 mmol) em CH2CI2 (400 μL), o al-quino terminal (Composto II) (0,25 mmol) e PMP-NH2 (uma base amíni-ca)(3,2 mg, 0,25 mmol) em CH2CI2 (100 μL) são adicionados seqüencial-mente sob agitação intensa. A solução resultante oi agitada a-10°C, e a reação foi monitorada por TLC. Depois de completada a reação, amistura é filtrada através de um tampão de sílica-gel de 1 cm χ 1 cm, que élavado subseqüentemente com EtOAc (10 mL). A solução é vertida paradentro de um funil separador e bem misturada com EtOAc (25 mL) e H2O (5mL). A camada aquosa é descartada, e a camada orgânica é lavada comsalmoura saturada (5 mL). A camada orgânica resultante é secada comNa2SO4 anidro, filtrada, e depois concentrada sob vácuo. A purificação doresíduo por cromatografia de coluna instantânea (hexano-EtOAc 9:1 comoeluentes) produz os produtos de alquinilação desejados como um óleo ama-relo-claro.
Para análise, os espectros de 1H RMN e 13C RMN são registra-dos em CDCl3 em um espectrômetro Varian AS 500 (500 e 125 MHz, res-pectivamente) à temperatura ambiente. Os deslocamentos químicos (δ) sãoexpressos em ppm e os valores de J são fornecidos em Hz. As HRMS sãoconduzidas pelo método ESI em uma plataforma Fisons VG ou um espec-trômetro Finnigan Modelo MAT-95. As análises por HPLC são realizadasusando um cromatógrafo Waters Modelo 600 com um detector Waters 486UV. As rotações ópticas são medidas em um polarímetro Perkin-Elmer Mo-delo 341 em uma célula de 10 cm. A cromatografia em coluna instantâneafoi realizada sobre sílica-gel (0,063-0,037 mm (230-400 mesh)).Exemplo 1: Identificação de metais de transição apropriados para o catalisador
Tabela 1. Adição de 4-fenil-1-butino ao α-imino-éster catalisada por diferen-tes sais metálicos
<formula>formula see original document page 9</formula>
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Condição: 1 (0,5 mmol) e 2a (1,0 mmol) em CH2CI2 (5 mL).
"Rendimentos isolados.
Inúmeros metais de transição, tais como Zn(II)1 Cu(l)/(ll), Ir(I) eSc(III), listados na Tabela 1 acima, são investigados. A adição de 4-fenil-1-butino 2a ao a-imino-éster 1 não é observada quando lrCl-2COD, Zn(OTf)2,ZnCl2 ou Sc(OTf)3 são usados como um precursor de catalisador (exp. 1 daTabela 1). O produto desejado 3a é obtido com bons rendimentos quando osprecursores de catalisador CuPF6-4MeCN (exp. 3) e CuOTf-0.5C6H6 (exp. 4)são usados. Alguns outros complexos de cobre, incluindo, por exemplo,Cu(OTf)2 (exp. 5), CuCI, CuBr (exp. 2), CuO2 e CuOAc (exp. 1) apresentamatividade catalítica mais baixa ou relativamente não-detectável.Exemplo 2 - Efeito da inclusão de uma base amínica
Tabela 2. Adição Assimétrica de 4-fenil-1-butino ao a-imino-ester
<formula>formula see original document page 10</formula>
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Condição: 1 (0,25 mmol) e 2a (0,5 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) a 0°C.
A: 0,5 eq de Et3N, B: 0,5 eq de iPr2NH,
C: 0,5 eq de PMPNH2, D: 0,1 eq de PMPNH2.
Rendimentos isolados.f Reação é conduzida a cerca de -10°C.
A adição de bases amínicas e o uso de outras fontes de cobre eligantes Pybox estruturalmente diferentes estão explorados na Tabela 2 aci-ma. Sabe-se que as alquinilidas de metais, empregadas em reações de for-mação de ligações C-C, são geradas na presença de uma base amínica, talcomo Et3N. Surpreendentemente, no sistema de aquinilação da presenteinvenção, a reação é acentuadamente retardada adicionando 0,5 eq de Et3Nou lPr2NH (exp. 6,7). Em contraste, o uso de 0,5 ou 0,1 equivalente de PMP-NH2 como aditivo aumenta os rendimentos de 3 de 73% para 86% e 90%,respectivamente, com nenhuma diminuição da seletividade enantiomérica(exp. 5, 8, 9). A subseqüente otimização cuidadosa leva a condições queusam CuOTfO-SC6H6 como uma fonte de metal de transição, e mais restritasem termos de conformação, Pybox (9), como um Iigante quiral, a cerca de -10°C, produzindo o produto desejado 3 com 90% de rendimento e 85% deexcesso enantiomérico ("ee").
Exemplo 3 - Alquinilação de α-imino-ésteres catalisada por CuOTfO.5C6H6/ pybox (9).
<formula>formula see original document page 11</formula>
Tabela 3. Alquinilação de α-imino-éster catalisada por CuOTfO.SC6H6/ 9
<table>table see original document page 11</column></row><table>
'Rendimentos isolados.
A alquinilação direta de a-imino-éster 1 usando um espectro dealquinos terminais é realizada, e os resultados representativos estão resumi-dos na Tabela 3 acima. De uma maneira similar à adição de 4-fenil-1-butino(exp. 1), as reações de adição de 3-fenil-propino (exp. 2), 1-octino (exp. 3) eciclopropil-acetileno (exp. 4), produzem os produtos de alquinilação corres-pondentes, com bons rendimentos e excessos enantioméricos. Enquantoque, usando alquinos com um substituinte volumoso perto de ligação tripla,tal como trimetil-silil-acetileno (exp. 6), leva a uma menor velocidade de rea-ção e seletividade enantiomérica. Perceptivelmente, a presente adição deciclopropil-acetileno ao imino-éster 1 (exp. 4) representa um acesso novo edireto conveniente a derivados de α-aminoácidos que contêm anéis de ciclo-propano confinados em termos enantioméricos.
As listas que se seguem representam as condições das análisesdos produtos na Tabela 3 do Exemplo 3, isto é, 3a-3f.
2-(p-metóxi-fenil-amino)-6-fenil-3-hexinoato de etila.
O Composto 3a é obtido com 90% de rendimento usando o pro-cedimento genérico. O valor de ee (85%) é determinado pela análise porHPLC com uma coluna quiral [Chiralcel AD1 hexano:/-PrOH 90:10, 1,0mL/min: fo (maior) = 11,48 min, fo (menor) = 16,75 min]. [cx]d20-64,7o (c0,5,CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 7,28-7,25 (m, 2H), 7,20-7,16 (m,3H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,67-6,65 (m, 2H), 4,69 (t, 1H,J = 2,3 Hz), 4,27-4,24(q, 2H, J= 7,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,80-2,77 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 2,49-2,46 (dt,2H, J= 7,3, 2,0 Hz), 1,31-1,28 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C RMN (125 MHz, CD-Cl3): δ = 169,5, 153,7, 140,6, 137,6, 128,7, 128,6, 126,6, 116,5, 114,9, 84,8,75,4, 62,5, 55,9, 50,5, 34,9, 21,1, 14,3; HRMS (ESI) calculado paraC2IH24NO3 [M+1]+: 338,1756, encontrado: 338,1782.
2-(p-metóxi-fenil-amino)-5-fenil-3-pentinoato de etila.
O Composto 3b é obtido com um rendimento de 92% usando oprocedimento genérico. O valor de ee (83%) é determinado pela análise porHPLC usando uma coluna quiral [Chiralcel AD, hexano:/-PrOH 90:10, 1,0mL/min: fo (maior) = 21,49 min, fR (menor) = 35,00 min]. [a]D20 -38,1° (c 0,4,CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 7,31-7,24 (m, 5H), 6,83-6,81 (m,2H), 6,74-6,72 (m, 2H), 4,83 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 4,32-4,28 (q, 2H, J = 7,2 Hz),3,76 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, 2.0Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 13C RMN (125MHz, CDCI3): δ = 169,5, 153,6, 139,7, 136,3, 128,7, 128,1, 126,9, 116,4,115,0, 82,9, 72,8, 62,5, 55,8, 50,5, 25,2, 14,3; HRMS (ESI): Calculado paraC20H22NO3 (M++1): 324,1600, encontrado (M++1): 324,1596.
2-(p-metóxi-fenil-amino)-3-decinoato de etila.
O Composto 3c é obtido com um rendimento de 89%, usando oprocedimento genérico. O valor de ee (91%) é determinado pela análise porHPLC, usando uma coluna quiral [Chiralcel AD, hexano:/-PrOH 90:10, 1,0mL/min: fR (maior) = 9,96 min, fR (menor) = 12,63 min]. [a]D20 -62,3° (c 0,4,CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 6,79-6,77 (m, 2H), 6,70-6,68 (m,2H), 4,70 (t, 1H, J= 2,3 Hz 1H), 4,29-4,24 (q, 2H, 7,3 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,19-2,15 (dt, 2H, J= 7,0, 2,3 Hz), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 13H), 0,89-0,86 (t, 3Η, J= 7,0 Hz); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 169,6, 153,7, 139,3,116,6, 114,9, 86,0, 75,0, 62,4, 55,8, 50,6, 31,5, 28,6, 28,5, 22,8, 18,9, 14,3,14,2; HRMS (ESI) calculado para C19H28NO3 [Μ+1]+: 318,2069, encontrado:318,2091.
2-(p-metóxi-fenil-amino)-4-ciclopropil-3-butinoato de etila.
O Composto 3d é obtido com um rendimento de 92%, usando oprocedimento genérico. O valor de ee (79%) é determinado pela análise porHPLC, usando uma coluna quiral [Chiralcel AD1 hexano:/-PrOH 95:15, 1,0mL/min: fR (maior) = 11,08 min, fR (menor) = 19,46 min], [a]D20 -47,4° (c0,7,CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 6,78-6,74 (m, 2H), 6,66-6,62 (m,2H), 4,64 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,26-4,21 (q, 2H, J = 7,0), 3,17 (s, 3H), 1,26 (t,3H, J= 7,0 Hz), 1,12-1,08 (m, 1H), 0,67-0,64 (m, 2H), 0,63-0,60 (m, 2H); 13CRMN (125 MHz, CDCI3): δ = 169,9, 153,7, 140,1, 116,4, 115,2, 88,8, 70,6,62,6, 56,1, 50,7, 14,5, 8,8, 8,7; HRMS (ESI) calculado para C16H20NO3 [M+1]+: 274,1443; encontrado: 274,1453.
2-(p-metóx-fenil-amino)-5-(trimetil-silil)-3-pentinoato de etila.
O Composto 3e é obtido com um rendimento de 63%, usando oprocedimento genérico. O valor de ee (77%) é determinado pela análise porHPLC, usando uma coluna quiral [Chiralcel AD, hexano:/'-PrOH 90:10, 0,7mL/min: fR (maior) = 18,03 min, fR (menor) = 27,63 min]. [a]D20 -36,3° (c0.5,CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 6,79-6,72 (m, 2H), 6,68-6,66 (m, 2H),4,71 (t, 1H, 2.5Hz), 4,28-4,24 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 1,46-1,45 (d,2H, J= 3,0 Hz), 1,32-1,29 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 0,04 (s, 9H); δ = 169,8, 153,5,139,6, 116,3, 114,9, 83,7, 73,9, 62,2, 55,9, 50,5, 14,3, 7,3, -1,9; HRMS (ESI)calculado para C17H26NO3Si [M+1]+: 320,1682, encontrado: 320,1711.2-(p-metóxi-fenil-amino)-4-(trimetil-silil)-3-butinoato de etila.
O Composto 3f é obtido com um rendimento de 55%, usando oprocedimento genérico. O valor de ee (48%) é determinado pela análise porHPLC, usando uma coluna quiral [Chiralcel AD, hexano:/-PrOH 90:10, 1,0mL/min: fR (maior) = 6,97 min, fR (menor) = 9,15 min]. [a]D20 -98,5° (c 0,3,CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 6,65-6,63 (m, 2H), 6,55-6,53 (m, 2H),4,58 (s, 1H), 4,15-4,11 (q, 2H, J= 7,0), 3,60 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J= 7,0 Hz);13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 169,0, 153,6, 139,5, 116,4, 114,9, 100,1,90,0, 62,5, 55,8, 51,2, 14,2, -0,1; HRMS (ESI) calculado para C16H24NO3Si[Μ+1]+: 306,1525, encontrado: 306,1529.
Exemplo 4 - Utilidade de α-imino-ésteres alquinilados assimétricos
Os produtos dos processos da presente invenção, isto é, os a-imino-ésteres alquinilados assimétricos, podem ser usados para sintetizarderivados de α-aminoácidos opticamente ativos. Um exemplo dista está ilus-trado no Esquema 1 abaixo, que é uma modificação do produto 3b doExemplo 3, para produzir um derivado de bis-homofenil-alanina, ou (R)-12no Esquema 1, que é um intermediário importante de peptídeos farmaceuti-camente interessantes, usados em produtos de hormônios do crescimento.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema 1
O produto de alquinilação 3b é hidrogenado ao produto 10 comrendimento quantitativo. O tratamento subseqüente de 10 com nitrato de cé-rio amoniacal (CAN) produz a molécula-alvo com um rendimento de 76%. Aconfiguração absoluta de 3b é determinada como sendo R por esta trans-formação { [a]D20 -11,7° (c 0,4, CHCI3) para (R)-12; ref. 47, [oc]D20 +14,5° (c0,4, CHCI3) para se enantiômero S}. Além disso, a semi-redução de 3b napresença de um catalisador Lindlar produz um derivado de (Z)-ViniI-aminoácido 11, a um derivado de β, ^vinil-aminoácido. A alquinilação assi-métrica catalítica do a-imino-éster 1, combinada com semi-redução, produza primeira introdução catalítica do grupo vinila em derivados de aminoácidos.A hidrogenação de 11 usando Pd/C também forneceu o intermediário 10com rendimento quantitativo.<formula>formula see original document page 15</formula>
Esquema 2. Mecanismo Proposto para a Alquinilação de a-imino-ésteres
Sem se ater a uma teoria específica, um mecanismo especuladopara a alquinilação catalítica de α-imino-ésteres está delineado no Esquema2. A complexação successiva do substrato 1 e do alquino 2 com o centrocatalítico produz o intermediário 13 que sofre transferência intramolecular doalquino para produzir o intermediário 14. A dissociação subseqüente do pro-duto 3 do 14 regenera concomitantemente o catalisador.
Assim sendo, a presente invenção fornece um método para a a-dição assimétrica de um alquino terminal a um α-imino-éster que resulta embom rendimento e bons excessos enantioméricos (ee's).
Deve-se entender que, embora a presente invenção tenha sidodescrita em conjunto com a sua descrição detalhada, que a descrição pre-cedente pretende ilustrar e não limitar o âmbito da invenção, que é definidapelo âmbito das reivindicações que se seguem. Outros aspectos, vantagense modificações estão dentro do âmbito das reivindicações.
Claims (9)
1. Método para a preparação de α-imino-ésteres alquinilados as-simétricos da fórmula<formula>formula see original document page 16</formula>em que R1 e R2 são independentemente alquila, cicloalquila, arilae heteroarila opcionalmente substituída, e Y é hidrogênio ou um grupo prote-tor de nitrogênio, método este que compreende reagir um α-imino-éster dafórmula<formula>formula see original document page 16</formula>em que R1 e Y têm os significados definidos para a fórmulacom um alquino terminal da fórmula<formula>formula see original document page 16</formula>em que R2 tem o significado definido para a fórmula III.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita rea-ção é na presença de um catalisador.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que a dita rea-ção é na presença de uma quantidade catalítica de uma base amínica.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que a dita baseamínica é PMP-N2.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito catali-sador compreende um metal de transição, um sal de metal de transição, ouum complexo de metal de transição.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, em que o dito com-plexo de metal de transição é selecionado no grupo que consiste emCuPF5-4MeCN e CuOTf-0.5C6H6.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, em que o dito catali-sador compreende um Iigante quiral.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o dito Iigantequiral é selecionado no grupo que consiste em<formula>formula see original document page 17</formula>seus enantiômeros, e misturas enantioméricas deles.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é alquila.
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