BRPI0614091A2

BRPI0614091A2 - composição farmacêutica sólida de liberação extendida contendo carbidopa e levodopa

Info

Publication number: BRPI0614091A2
Application number: BRPI0614091-2A
Authority: BR
Inventors: Marcelo Befumo; Marcelo A Ricci; Ethel C Feleder; Glenn A Meyer; Joaquina Faour; Juan A Vergez
Original assignee: Osmotica Corp
Priority date: 2005-08-05
Filing date: 2006-08-04
Publication date: 2011-03-09
Also published as: AU2006345054A1; JP2009502987A; MX2008001711A; AR055106A1; KR20080033354A; WO2008000194A1; CA2614389A1; CN101516351A; US20070275060A1; EP1909768A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA SóLIDA DE LIBERAçãO EXTENDIDA CONTENDO CARBIDOPA E LEVODOPA A presente invenção refere-se a um tablete comprimido que proporciona um tablete de liberação extendida contendo uma forma de liberação extendida de carbidopa, e uma forma de liberação extendida de levodopa. O tablete opcionalmente compreende adicionalmente uma composição de liberação imediata ou rápida de carbidopa e/ou levodopa. A composição de liberação extendida no tablete exclui um polímero de controle de taxa de liberação, e um revestimento de controle de taxa de liberação; contudo, a liberação da carbidopa e/ou levodopa é independentemente opcionalmente retardada por um tempo de retardo. A invenção também proporciona um tablete tendo uma forma de liberação extendida de levodopa, e uma forma de liberação rápida ou imediata de carbidopa. Um tablete pode conter levodopa presente na forma de liberação extendida e na forma de liberação rápida e imediata, e carbidopa presente na forma de liberação extendida e na forma de liberação rápida e imediata. O tablete é usado para tratar doença de Parkinson e outras enfermidades, doenças ou síndromes relacionadas ao movimento

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA DE LIBERAÇÃO EXTENDIDA CONTEN-DO CARBIDOPA E LEVODOPA".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a forma de dosagem oral sólidaque proporciona uma liberação extendida de Ievodopa e carbidopa. Em umaconcretização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica queproporciona uma liberação extendida de Ievodopa e carbidopa, sobre umperíodo de cerca de 1 a 4 horas de exposição a um ambiente aquoso. A in-venção também proporciona formas de dosagem que apresentam uma libe-ração dupla de Ievodopa e/ou carbidopa. Em outra concretização, a forma dedosagem proporciona uma liberação extendida de Ievodopa e, opcionalmen-te, carbidopa, e uma liberação imediata ou rápida de carbidopa. Em aindaoutra concretização, a forma de dosagem proporciona uma liberação retar-dada e extendida de Ievodopa e, opcionalmente, carbidopa, e uma liberaçãoimediata ou rápida de carbidopa.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Formas de dosagem sólida contendo uma combinação de Ievo-dopa (LD) e carbidopa (CD) são bem conhecidas. Tais formas de dosagemsão usadas para tratar doença de Parkinson e outras enfermidades de mo-vimento. A combinação de LD e CD permanece a droga anti-Parkinson maisefetiva. Levodopa, o isômero levorrotatório de dihidroxi-fenilalanina, é o pre-cursor metabólico natural de dopamina (DA), que é responsável pela eficiên-cia terapêutica no sistema nervoso central (SNC). Contudo, a DA nem é ab-sorvida a partir do trato gastrointestinal, nem é capaz de passar através dabarreira de sangue do cérebro. Portanto, somente a LD pode alcançar oSNC. Quando oralmente administrada, a LD é rapidamente absorvida pelosistema de transporte ativo de amino-ácido saturável localizado no terçoproximal do intestino delgado (duodeno e jejuno). As concentrações de picoestão entre 30-120 minutos, dependendo principalmente do tempo de esva-ziamento gástrico e do comprimento de tempo que a droga é exposta a en-zimas degradativas da mucosa gástrica e intestinal. Quando a LD é tomadasozinha, ela é metabolizada pelo L-aminoácido decarboxilase (AADC) emDA pela mucosa do intestino, miclofora intestinal e fígado, causando efeitoscolaterais, tais como náusea, vômito, e perda de apetite. A carbidopa quebloqueia AADC do lado de fora do cérebro permite que mais LD entre nocérebro sem causar náusea, vômito e perda de apetite.

SINEMET® (Bristol Meyers Squibb) é um tablete oral de libera-ção rápida contendo CD (10-25 mg) e LD (100-250 mg). Este tablete com-preende celulose, estearato de magnésio e amido. ENDO produz um produ-to que encontra as mesmas especificações. ATAMET® (ELAN) é um tabletede liberação rápida contendo CD (25 mg), LD (100-250 mg), celulose micro-cristalina, estearato de magnésio, amido pré-gelatinizado e amido de milho.PUREPAC produz um produto que encontra as mesmas especificações.PARCOPA® (SCHWARZ) é um tablete de liberação bucal compreendendoCD, LD, aspartame, ácido cítrico, crospovidona, estearato de magnésio, ma-nitol, celulose microcristalina, bicarbonato de sódio e aroma de hortelã. Ta-bletes de liberação rápida genéricos de carbidopa/levodopa são tambémdisponíveis de SANDOZ e TEVA. Nenhum destes tabletes são tabletes deliberação controlada.

O fenômeno de "desgaste" e "liga-desliga" tem emergido comoos maiores problemas no tratamento de longo prazo com LD-CD de doençade Parkinson. Dentro de dois a cinco anos de iniciação de terapia de combi-nação, certas limitações tornam-se aparentes a medida que a doença pro-gride, o benefício de cada dose tornando-se mais curto ("o efeito de desgas-te"), e alguns pacientes alternam não-prognosticavelmente entre mobilidadee imobilidade ("o efeito liga-desliga"), que pode ocorrer muitas vezes por dia.

Os períodos "Liga" estão usualmente associados com concentrações de LDde plasma altas ou em elevação, e freqüentemente incluem movimentos in-voluntários anormais, isto é, discinesia. Os períodos "Desliga" têm sido cor-relacionados com níveis de LD de plasma baixo, ou em queda e episódiosde bradicinética. Em um esforço para reduzir a ocorrência de fenômeno de"desgaste" e "liga-desliga", combinações de dosagem oral de liberação con-trolada foram introduzidas. Exemplos incluem SINEMET® CR (ou NA-COM®), que é um tablete oral de liberação extendida contendo CD (25-50mg) e LD (100-200 mg). Ele libera droga sobre um período de cerca de 3-6horas (Physicians' Desk Reference 57th Ed. 2003 pg. 1111, a revelação doqual é aqui incorporada por referência), cujo período exibe variabilidade in-ter-paciente. O tablete compreende hidroxipropilcelulose, ácido polivinilace-tate-crotônico copolímero, estearato de magnésio, e oxido férrico vermelho.

O tablete de SINEMET CR é um sistema de distribuição de droga baseadoem polimérico que controla a liberação de carbidopa e Ievodopa conformeele se desgasta vagarosamente. O tablete 25-100 (CD-LD) e o tablete 50-200 (CD-LD) cada um contém as drogas presentes em razão de peso de 1-4. O intervalo entre doses de SINEMET CR é cerca de 4-8 horas durante odia quando acordado; contudo, ele pode ser administrado mais freqüente-mente e em doses mais altas, se necessário. SINEMET CR pode ser admi-nistrado em combinação com SINEMET de liberação imediata. Contudo, pa-cientes tomando SINEMET CR podem desenvolver discinesia, conformecomparado a SINEMET de liberação imediata. Dempski et aí. (Neurology(1989); 39(Suppl. 2):20-4) revela os resultados de um estudo no projeto far-macêutico e desenvolvimento da formulação de liberação controlada-difusãoou formulação de liberação controlada-erosão de SINEMET CR. Dados deensaios clínicos citados na Patente dos Estados Unidos No. 4.900.755 indi-cam que efeitos efetivos antiparkinson foram alcançados com poucas dosesdiárias da forma de liberação controlada, conforme comparado com a com-binação convencional. A Patente relacionada dos Estados Unidos No.4.832.957 revela um tablete de matriz compreendendo "um veículo de polí-mero compreendendo 5-25 mg de polímero de hidroxipropil celulose solúvelem água, e 2-50 mg de um copolímero ácido de polivinil ácido acetato-crotônico menos solúvel em água." A Patente relacionada dos Estados Uni-dos No. 4.983.400 revela uma formulação de dosagem oral sólida de libera-ção controlada para a liberação controlada de CD e LD consistindo essenci-almente de uma dispersão uniforme de 5-300 mg de CD, 20-1200 mg de LDem um veículo de polímero de 2 a 120 mg de polimetil metacrilato. Esta for-mulação contém poli(metil metacrilato) como um polímero de controle detaxa de liberação.

Tabletes de liberação extendida genéricos contendo CD (25-50mg) e LD (100-200 mg) são vendidos por MYLAN, KV PHARM1 IMPAXLABS, e TORPHARM. APOTEX1 uma companhia farmacêutica canadense,vende uma formulação de liberação controlada de Ievodopa e carbidopa (ta-bletes APO-LEVOCARB CR) que contém um sistema de distribuição de dro-ga baseado em polímero que controla a liberação de LD e CD conforme elese desgasta vagarosamente.

A combinação de liberação imediata e liberação sustentada deLD e CD foi avaliada por longo tempo. Cedarbaum et ai (J Neural TransmPark Dis Dement Sect (1990), 2(3):205-13) revelaram que os resultados detratamento de longo prazo com levodopa/carbidopa de liberação controlada(SINEMET CR) se compara ao SINEMET padrão. O estudo mostra que mui-tos pacientes requerem SINEMET padrão pelo menos uma dose por dia pa-ra acelerar o começo do efeito antiparkinson, e que SINEMET CR é um ad-junto útil no controle de longo prazo de flutuações de resposta motora emdoença de Parkinson. LeWitt et ai (Neurology (1992); 42(suppl 1):29-32)revelaram estudos clínicos com considerações farmacocinéticas de LD deliberação sustentada. Os autores concluíram que a melhor estratégia tera-pêutica para aperfeiçoar os tempos "liga" nos pacientes parkinsonianos podeser uma combinação do SINEMET convencional e SINEMET CR, o SINE-MET convencional como uma dose impulsionadora e o SINEMET CR paramais efeito sustentado. Stocchi et ai (Clin Neuropharmacol (1994), 17 Suppl2:S7-13), revelaram as implicações clínicas de estimulação dopaminérgicasustentada. O estudo mostra que a combinação de SINEMET padrão e SI-NEMET CR assegura um efeito clínico mais prolongado com uma latênciamuito curta para a fase "liga".

A Publicação Internacional PCT WO 94/06416 revela um tableteconsistindo de uma primeira camada contendo uma ou mais drogas comformulação de liberação imediata ou controlada, compreendendo substân-cias poliméricas que se expandem ou solubilizam quando contactadas comlíquidos aquosos, no qual as substâncias poliméricas são selecionadas apartir do grupo consistindo de polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropil ce-lulose de baixo e médio peso molecular, e hidroxipropil metilcelulose, sódiocarboximetilcelulose reticulado, carboximetil amido, potássio metacrilato-divinilbenzeno copolímero, polivinil álcoois, amidos, celulose microcristalinae D-ciclodextrin; uma segunda camada contendo um ou mais drogas, ou i-guais ou diferentes daquelas da primeira camada, com formulação de libera-ção lenta, compreendendo substâncias poliméricas que se expandem ou sedesgastam, ou são gelificáveis quando contactadas com líquidos aquosos,no qual as substâncias poliméricas são selecionadas a partir do grupo con-sistindo de hidroxipropil metilcelulose tendo um peso molecular de 1000 a4.000.000, hidroxipropil celulose tendo peso molecular de 2.000 a 2.000.000,carboxivinil polímeros, polivinil álcoois, glucans, escleroglucans, manans,xantans, ácido algínico, carboximetilcelulose, poli(metil vinil éteres/anidridomalêico), etilcelulose e metilcelulose; e uma terceira camada, que é umabarreira de baixa permeabilidade que reveste referida segunda camada. Osinventores revelaram que a disponibilidade de composições farmacêuticascapazes de liberar drogas diferentes em tempos sucessivos seria útil no ca-so que as drogas benserazide ou CD devem ser administradas com ou antesda administração de L-dopa; desse modo, a conversão periférica de L-dopaem dopamina seria drasticamente reduzida, e quantidades mais altas de L-dopa alcançariam a circulação sistêmica e o cérebro, onde conversão emdopamina produz o efeito terapêutico desejado. Desse modo, doses de L-dopa muito inferiores podem ter um alto efeito terapêutico e, ao mesmo tem-po, produz efeitos colaterais menores. Não existe formulação exemplar deLD e/ou CD revelada. Este tablete contém um polímero de taxa de liberaçãocontrolada.

A Publicação Internacional PCT WO 99/17745 revela um siste-ma monolítico de liberação controlada para administração oral. O sistemacompreende uma camada de desintegração, uma camada desgastável, euma camada de expansão, das quais duas são externas e uma é intermediá-ria, cada camada contendo uma ou mais drogas. Em uma concretização, osistema compreende uma camada de expansão compreendendo Ievodopametiléster, CD, Eudralack vermalho, hidroxipropil metilcelulose (MethocelK15M), hidroxipropil metilcelulose ftalato (HPMCP 50), triacetin, talco e este-arato de magnésio; uma camada desgastável compreendendo Ievodopa me-til hidrocloreto, CD, potássio metabisulfeto, lago azul, gliceril palmitoesteara-to, lactose, polivinilpirrolidona (Plasdonet K29-32), talco e estearato de mag-nésio; e uma camada de desintegração, compreendendo Ievodopa metil hi-drocloreto, CD, Eudralack amarelo, polivinilpirrolidona (Plasdonet K29-32),celulose microcristalina (Avicel PH102), croscarmelose sódio (Ac-Di-Sol),talco e estearato de magnésio. Bettini et al. (Eur J Pharm Biopharm 2002Mar; 53(2):227-32) revelaram o tablete de matriz de três camadas compre-endendo uma camada expansível de água, uma camada desgastável deágua, e uma camada desintegrável de água para Ievodopa metil éster e CD.

Este tablete contém um polímero de controle de liberação de taxa. As trêscamadas são montadas na matriz monolítica em posições relativas diferen-tes. Em uma configuração, o tablete pode ser útil para a redução da flutua-ção liga-desliga da manhã, porque proporciona um pico de plasma de LDanterior. Em outra configuração o tablete pode ser útil para administração àtarde, porque evita deterioração de final de dose pela provisão de liberaçãoprolongada das drogas.

A Patente Européia No. 0253490 revela uma formulação de LDe CD uniformemente dispersa em uma matriz polimérica consistindo de umamistura de dois polímeros, uma das quais é solúvel em água, tal como hidro-xipropil metilcelulose, e a outra das quais é polímero fracamente solúvel emágua, tal como polivinil acetato/ácido crotônico copolímero. Este tablete con-tém um polímero de controle de liberação de taxa.

A Patente dos Estados Unidos No. 4.361.545 revela uma com-posição de tablete farmacêutica oralmente administrável, sólida, para libera-ção lenta, de ordem zero, de drogas tendo uma solubilidade em água decerca de 1/5-1/500 (p/p). As formulações são baseadas no controle da Iibe-ração de ingrediente ativo a partir da superfície do tablete, via um mecanis-mo de erosão de superfície controlada. Este tablete requer um composto decontrole de superfície que tem uma solubilidade em água de cerca de 1/1-1/40 (p/p); um composto de controle de erosão que tem uma solubilidade emágua de cerca de 1/1-1/10 (w/w); um ativador de superfície que é um agentede desintegração para composições farmacêuticas na qual a quantidade docomposto é não-efetiva como um agente de desintegração, um tenso-ativoque é farmaceuticamente aceitável em composições orais, um Iigante e umlubrificante de parede de molde. Este tablete contém um desintegrante e umtenso-ativo.

A Patente dos Estados Unidos No. 5.192.550 revela um disposi-tivo osmótico para administração de uma droga, por exemplo, LD e/ou CD,para tratamento de enfermidades do sistema nervoso central. O dispositivocompreende uma primeira composição compreendendo um transportador dedroga farmacêutico, e 100 nanogramas a 700 miligramas de grânulos dedroga.

A Patente dos Estados Unidos No. 5.266.332 revela um métodode tratamento de doença de Parkinson, no qual o método compreende admi-tir no paciente um dispositivo osmótico compreendendo uma composição dedroga no compartimento compreendendo 10 ng a 1200 mg de uma drogaanti-Parkinson, e um polímero hidrofílico.

As Patentes dos Estados Unidos No. 5.532.274 e No. 5.624.960revelam uma formulação tendo liberação controlada de LD e CD duranteuma fase de liberação curta, compreendendo uma mistura de polímero con-sistindo de polivinil álcoois.

A Patente dos Estados Unidos No. 5.840.756 revela uma com-posição farmacêutica que compreende Ievodopa etil éster, hidroxipropil me-tilcelulose, hidroxipropilcelulose e um carboxivinil polímero, e proporcionauma ruptura anterior de LD, seguida pela manutenção de um nível sustenta-do de LD. A composição contém um polímero de controle de taxa de libera-ção e pode, adicionalmente, conter CD.

A Patente dos Estados Unidos No. 6.117.453 revela uma com-posição farmacêutica sólida compreendendo um ingrediente ativo, tal comoLD ou CD, que não está em uma forma amorfa, oxido de polietileno, e o res-tante consistindo de aditivos convencionais, excluindo componentes básicos.Esta composição contém um polímero de controle de taxa de liberação.

A Patente dos Estados Unidos 6.217.905 revela uma forma dedosagem para administração de uma droga anti-Parkinson a um paciente, noqual a forma de dosagem compreende: "(a) uma composição compreenden-do 0,10 mg a 750 mg de uma droga anti-Parkinson e um veículo farmaceuti-camente aceitável para a droga anti-Parkinson selecionado a partir do grupoconsistindo de hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpir-rolidona, cuja composição na presença de fluido que contacta a forma dedosagem proporciona uma formulação terapêutica anti-Parkinson dispensá-vel; e no qual a forma de dosagem: (b) proporciona uma droga anti-Parkinson substancialmente livre de efeitos adversos para administração emuma dose medida de taxa controlada por unidade de tempo por 24 horas.

Em uma concretização, a droga anti-Parkinson é uma combinação de LD eCD. Mesmo embora as reivindicações não estejam limitadas a um dispositi-15 vo osmótico, este é o único tipo de formulação exemplificado ou descrito.

A Patente dos Estados Unidos No. 6.238.699, e seu Pedido dePatente dos Estados Unidos relacionado No. 6.756.056, revelam um tabletefarmacêutico compreendendo uma camada de núcleo de liberação sustenta-da de CD (25-75 mg), LD (100-400 mg), celulose éter (80 mg), e celulosemicrocristalina, no qual a camada de liberação sustentada é sobre-revestidacom uma camada de liberação imediata compreendendo CD (10-25 mg) eLD (50-200 mg), no qual as camadas de liberação sustentada e imediata sãoseparadas por uma camada de excipiente livre de droga. Um tablete de bi-camada consistindo de uma camada de carbidopa-levodopa de liberaçãosustentada adjacente a uma camada de carbidopa-levodopa de liberaçãoimediata é também revelado. Este tablete contém um polímero de controlede liberação de taxa.

A Patente dos Estados Unidos No. 6.372.254 revela um tableterevestido prensado adequado para administração oral, compreendendo umcompartimento de liberação imediata compreendendo uma mistura compri-mida de um agente ativo, tal como LD, e um ou mais polímeros, e um com-partimento de liberação extendida, formado por revestimento de prensagempara envolver substancialmente o compartimento de liberação imediata, ecompreendendo uma mistura comprimida do agente ativo, um polímero hi-drofílico e material hidrofóbico, no qual o tablete exibe uma liberação de pri-meira ordem do agente ativo interrompido por uma distribuição de pulso doagente ativo. Este tablete contém um polímero de controle de liberação detaxa.

A Patente dos Estados Unidos No. 6.531.153 revela uma com-posição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteefetiva de LD e de CD, dispersa em uma matriz hidrofílica, e um ácido orgâ-nico. A matriz hidrofílica geralmente compreende uma substância de gelifi-cação, tal como hidroxipropil metilcelulose. Outros componentes de gelifica-ção podem ser usados, tais como polivinilpirrolidona, poli(vinil álcool), hidro-xipropilcelulose, hidroximetilcelulose ou gelatina, sozinhos ou como umamistura. Esta composição farmacêutica contém polímero de controle de Iibe-ração de taxa.

A Patente dos Estados Unidos No. 6.607.751 e Publicação doPedido de Patente dos Estados Unidos No. 20040009219 revelam um dis-positivo farmacêutico de liberação controlada que compreende substânciasfarmaceuticamente ativas, tais como LD ou CD, polissacarídeo microbial, epolímero linear não-reticulado, tal como celulose éter. Quando o dispositivode distribuição desta invenção é administrado ao trato gastrointestinal porrota oral, ele entra em contato com um ambiente aquoso e hidrata, formandouma camada gelatinosa. O dispositivo proporciona distribuição sustentadaou pulsátil de substâncias farmaceuticamente ativas por um períodp_<jeJem-po predeterminado. A duração, uniformidade e continuidade de liberaçãodo(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser adequadamente con-troladas pela variação da quantidade relativa da goma xanthan e HPMC.Esta formulação contém um polímero de controle de liberação de taxa.

A Publicação Internacional PCT No. WO 98/47491 revela um ta-blete de matriz para a liberação sustentada de droga, por exemplo, LD e CD.Este tablete, contudo, requer dois polímeros de controle de liberação de taxatendo características de umedecimento opostas.A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No.20030224045 revela uma forma de dosagem farmacêutica tendo um compo-nente de liberação imediata e um componente de liberação controlada, com-preendendo: a) um componente de liberação imediata compreendendo umarazão de CD para LD de cerca de 1:2 a cerca de 1:50, tal que a taxa de dis-solução in vitro do componente de liberação imediata, de acordo com asmedições sob o método USP "paddle" de 50 rpm em 900 ml de tampão a-quoso a pH 4 a 37°C é de cerca de 10% a cerca de 90% de LD liberado a-pós 30 minutos, e de cerca de 50% a cerca de 99% após 1 hora; b) umcomponente de liberação controlada compreendendo uma razão de CD paraLD de cerca de 1:2 a cerca de 1:50, tal que a taxa de dissolução in vitro docomponente de liberação controlada, de acordo com as medições sob o mé-todo USP "paddle" de 50 rpm em 900 ml de tampão aquoso a pH 4 a 37°C, éde cerca de 10% a cerca de 40% de LD liberado após 1 hora; de cerca de25% a cerca de 60% liberado após 2 horas; de cerca de 40% a cerca de75% após 4 horas, e de cerca de 55% a cerca de 90% após cerca de 6 ho-ras, a taxa de liberação in vitro sendo independente do pH entre pH 1,6 e7,2, e escolhida tal que o nível de plasma de pico de LD obtido in vivo ocorreentre 1 e 6 horas após administração da forma de dosagem. Esta forma dedosagem farmacêutica não compreende um componente de liberação con-trolada gastro-resistente.

A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No.20030228360 revela uma forma de dosagem farmacêutica tendo um compo-nente de liberação imediata e um componente de liberação controlada, com-preendendo: a) um componente de liberação imediata compreendendo umarazão de CD para LD de cerca de 1:1 a cerca de 1:50, tal que a taxa de dis-solução in vitro do componente de liberação imediata, de acordo com asmedições sob o método USP "paddle" de 50 rpm em 900 ml de tampão a-quoso a pH 4 a 37°C é de cerca de 10% a cerca de 90% de LD liberado a-pós 15 minutos, e de cerca de 60% a cerca de 99% após 1 hora; b) umcomponente de liberação controlada compreendendo uma razão de CD paraLD de cerca de 1:1 a cerca de 1:50, tal que a taxa de dissolução in vitro docomponente de liberação controlada, de acordo com as medições sob o mé-todo USP "paddle" de 50 rpm em 900 ml de tampão aquoso a pH 4 a 37°C, éde cerca de 10% a cerca de 60% de LD liberado após 1 hora; de cerca de20% a cerca de 80% liberado após 2 horas; de cerca de 30% a cerca de99% após cerca de 6 horas, a taxa de liberação in vitro sendo escolhida talque o nível de plasma de pico de LD obtido in vivo ocorre entre 0,1 e 6 horasapós administração da forma de dosagem para um paciente. Esta forma dedosagem farmacêutica não compreende um componente de liberação con-trolada compreendendo LD e, opcionalmente, CD, e um componente de Iibe-ração imediata ou rápida compreendendo somente CD. Esta forma de dosa-gem farmacêutica não compreende um componente de liberação controladagastro-resistente.

A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No.20040013727 revela uma formulação de matriz de formação de gel hidrofíli-co farmacêutico compreendendo uma ou mais substâncias ativas, tais comosubstâncias ativas para o tratamento de doença de Parkinson, e tendo umaliberação prolongada de uma ou mais substâncias ativas sob exposição afluidos gastrointestinais, caracterizado em que referida liberação é substan-cialmente independente da resistência do íon. Esta formulação contém umpolímero de controle de liberação de taxa.

A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No.20040028735 revela uma formulação farmacêutica para administração oralde um composto farmaceuticamente ativo (tais como compostos seleciona-dos a partir de agentes anti-parkinsoniano) que incluem um núcleo de tabletecontendo uma granulação não-revestida de uma quantidade terapeuticamen-te efetiva de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo, um agenteativo de superfície opcional, um agente alcalino farmaceuticamente aceitávelopcional, e uma combinação de pelo menos um Iigante solúvel em água epelo menos um Iigante insolúvel em água, pelo que liberação controlada éalcançada por meio dos Iigantes solúveis em água e insolúveis em água. OsIigantes podem ser qualquer combinação farmaceuticamente aceitável deIigantes solúveis em água e insolúveis em água não-tóxicos, tais como osseguintes polímeros solúveis em água, por exemplo, polivinil álcool, polivinil-pirrolidona, metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroximetil celulose, e osseguintes polímeros insolúveis em água, por exemplo, um copolímero deácido polimetacrílico, tal como Eudragit NE30D. Esta formulação contém Ii-gantes poliméricos de controle de taxa de liberação.

A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No.20040166159 revela uma forma de dosagem farmacêutica compreendendoum componente de liberação imediata e de liberação controlada, no qualreferido componente de liberação imediata e referido componente de Iibera-ção controlada cada um compreende um inibidor de AAAD, tal como CD eLD em uma razão de cerca de 1:1 a cerca de 1:50; no qual referido compo-nente de liberação imediata exibe um perfil de dissolução in vitro compreen-dendo pelo menos cerca de 10% de liberação de LD após 15 minutos, e pelomenos cerca de 60% de liberação de LD após 1 hora; e no qual referidocomponente de liberação controlada exibe um perfil de dissolução in vitrocompreendendo de cerca de 10% a cerca de 60% de liberação de LD após 1hora, de cerca de 20% a cerca de 80% de liberação de LD após 2 horas, epelo menos cerca de 30% de liberação de LD após 6 horas. A forma de do-sagem pode opcionalmente conter um inibidor de catecol-O-metiltransferase(COMT). Esta forma de dosagem farmacêutica não compreende um compo-nente de liberação controlada compreendendo LD e, opcionalmente, CD, eum componente de liberação imediata e rápida compreendendo somente CD.

Outras patentes revelando uma forma de dosagem de liberaçãocontrolada contendo LD e CD incluem a Publicação de Pedido de Patentedos Estados Unidos No. 2005/070608 (formulação seca, sólida, tablete oupó de CD e LD que pode ser misturada com um líquido para formar um pro-duto farmacêutico estável); Publicações Internacionais PCT No. WO05/041924 (requer um substrato compreendendo um complexo de LD e/ouCD, e uma porção de transporte, tal como sódio Iauril sulfato), No. WO03/084514 (requer celulose éter), No. WO 00/15197 (requer componentes deliberação imediata e de liberação controlada), No. WO 98/18610 (requer umaformulação extrudada), e No. WO 01/66081 (requer ésteres de ácido graxocomo material de controle de liberação de taxa); Pedido de Patente CoreanoNo. KR 2003/056474; e Pedidos de Patente Europeus No. EP 324,947 (re-quer formação peletizada), e No. EP 253490 (tablete de liberação controladade matriz requerendo uma matriz polimérica de dois polímeros).

Os tabletes de liberação controlada da técnica anterior, que in-cluem tabletes de matriz, tabletes em camadas, tabletes revestidos, e dispo-sitivos osmóticos, compreendem invariavelmente um polímero de controle deliberação de taxa ou revestimento polimérico de modo a proporcionar umaliberação controlada de CD e LD. Na ausência destes materiais, contudo, ostabletes da técnica anterior proporcionam uma liberação rápida de CD e LD.

Seria um aperfeiçoamento na técnica proporcionar um tablete deliberação controlada que proporciona uma liberação controlada de CD e LDna ausência de um polímero de controle de liberação de taxa ou revestimen-to. Tal tablete seria mais simples de manufaturar do que os tabletes existen-tes, e também não teriam o potencial para degradação do CD e LD pelospolímeros de controle de liberação de taxa ou revestimentos, ou condiçõesusadas para incluí-los na formulação. Seria outro aperfeiçoamento na técni-ca proporcionar formas de dosagem oral que proporcionem uma freqüênciade dosagem reduzida comparada às formas de dosagem oral de LD-CD ERdisponíveis atualmente, e/ou alívio mais rápido para pacientes no estadodesligado de manhã.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção procura superar as desvantagens de for-mas de dosagem conhecidas na técnica. Em um aspecto, a invenção pro-porciona uma composição farmacêutica sólida de liberação extendida com-preendendo LD e CD, que são liberadas vagarosamente e substancialmentecontinuamente sobre um período de 1 a 4 horas quando o tablete é colocadoem um meio aquoso.

Concretizações específicas da invenção incluem aquelas nasquais: 1) a composição de liberação extendida compreende LD, CD, um áci-do orgânico e um carboidrato ou cloreto de sódio; 2) a composição de libera-ção extendida é incluída em um tablete; 3) a CD é adicionalmente incluídano tablete em uma forma de liberação rápida ou imediata; 4) a LD é tambémincluída no tablete em uma forma de liberação rápida ou imediata; 5) a LD éincluída no tablete em uma forma de liberação retardada-extendida; 6) o ta-blete adicionalmente compreende um revestimento de liberação retardadaque circunda a composição de liberação extendida, ou um material de libe-ração retardada na composição de liberação controlada, tal que a liberaçãoextendida de LD e/ou CD é retardada por um tempo de retardo; 7) o tableteexclui quantidades significantes de um polímero de modificação de taxa deliberação; 8) a composição de liberação controlada exclui quantidades signi-ficantes de um desintegrante; 9) a composição de liberação controlada excluiquantidades significantes de tenso-ativo; e/ou 10) o tablete compreende adi-cionalmente um revestimento de acabamento ou polimento para aperfeiçoarsua aparência estética.

Outro aspecto da presente invenção proporciona uma forma dedosagem de liberação extendida de LD compreendendo: uma composiçãode liberação extendida de LD, e, opcionalmente, CD, e uma composição deliberação imediata ou rápida de CD, tal que a LD é liberada vagarosamentee substancialmente continuamente sobre um período de 1 a 4 horas apósexposição do tablete a um ambiente aquoso, e a CD é liberada dentro decerca de 60 minutos a partir da composição de liberação rápida ou imediata.

Outro aspecto da invenção proporciona uma forma de dosagemretardada e extendida de LD1 compreendendo: uma composição de libera-ção extendida compreendendo LD, e, opcionalmente, CD1 circundada porum revestimento entérico, e uma combinação de composição de liberaçãoimediata ou rápida de LD-CD circundando o revestimento entérico, tal que aliberação da LD, e, opcionalmente, da CD, a partir da composição de libera-ção extendida, é retardada e, em seguida, liberada vagarosamente e subs-tancialmente continuamente sobre um período de 1 a 4 horas após exposi-ção do tablete a um ambiente aquoso, e a composição de combinação deLD-CD é liberada dentro de cerca de 60 minutos após iniciação de sua liberação.Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método de tra-tamento de doença, enfermidade ou síndrome, que é responsiva a terapia decombinação de LD e CD, o método compreendendo a etapa de administraroralmente menos doses de unidade conforme comparado às formas de do-sagem de LD-CD ER orais atualmente disponíveis, por exemplo, SINEMETCR. Esta redução no requerimento de dose de unidade, isto é, uma reduçãono número total de doses de unidade por dia requerida para alcançar umponto terminal clínico particular, é alcançada porque a formulação da inven-ção proporciona um aumento na biodisponibilidade de LD de cerca de 10% a90%, conforme comparado àquela observada para SINEMET CR, e/ou por-que a formulação da invenção proporciona um aumento do tempo de resi-dência médio de LD na circulação sistêmica (plasma sangüíneo) até cercade 30% sobre aquele provido por SINEMET CR quando administrado nomesmo nível de dosagem e, conseqüentemente, proporciona níveis deplasma terapêutico sustentado acima do limite terapêutico mínimo até cercade 5 a 12 horas após dosagem.

Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método de tra-tamento de uma doença, enfermidade ou síndrome que é responsiva a tera-pia de combinação de LD e CD, o método compreendendo a etapa de admi-nistrar oralmente a um indivíduo uma forma de dosagem de LD-CD que libe-ra no estômago do indivíduo os primeiros 15 a 40% da dose de LD durante aprimeira hora após administração, produzindo, desse modo, níveis mais al-tos de plasma de LD acima do limite terapêutico mínimo, conforme compa-rado àquele observado para SINEMET CR quando administrado na mesmaquantidade de dosagem.

Ainda outro aspecto da invenção proporciona uma forma de do-sagem oral que proporciona uma redução da dose requerida de CD, confor-me comparada a administração de SINEMET CR, de modo a alcançar cercade o mesmo benefício terapêutico, pela liberação da CD em regiões do tratogastrointestinal tendo um pH menor do que ou igual a cerca de 5, pelo que aabsorção total de Gl da CD é aperfeiçoada pela minimização de sua degra-dação in situ no trato de Gl, em outras palavras, tornando a CD imediata-mente disponível para absorção de modo que qualquer exposição à solução(meio gástrico) acima de pH 5 seja minimizada.

Outras características, vantagens e concretizações da invençãotornar-se-ão aparentes àqueles técnicos no assunto pela descrição seguin-tes e exemplos acompanhantes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Os desenhos que se seguem são parte do presente relatório, esão incluídos para demonstrar adicionalmente certos aspectos da invenção.

A invenção pode ser melhor compreendida por referência a um ou mais des-tes desenhos em combinação com a descrição detalhada das concretiza-ções específicas aqui apresentadas.

Figura 1 representa os perfis de liberação in vitro de LD e CD apartir dos tabletes exemplares dos Exemplos 1 e 2.

Figura 2 representa os perfis de liberação in vitro de LD e CD apartir dos tabletes exemplares do Exemplo 8.

Figura 3 representa os perfis de liberação in vitro de LD e CD apartir dos tabletes exemplares do Exemplo 11.

Figura 4 representa os perfis de liberação in vitro de LD e CD apartir dos tabletes exemplares do Exemplo 12.

Figura 5 representa a concentração de plasma média de LD ver-sus curvas de tempo a partir dos tabletes exemplares do Exemplo 11, e Si-nemet CR administrado de acordo com o Exemplo 13.

Figura 6 representa a concentração de plasma média de CDversus curvas de tempo a partir dos tabletes exemplares do Exemplo 11, eSinemet CR administrado de acordo com o Exemplo 13.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona um tablete para a administra-ção oral de LD e CD a um paciente que sofre de uma doença, enfermidadeou síndrome relacionada a movimento. Uma composição farmacêutica sólidaoralmente administrável compreendendo LD na forma de liberação controla-da e CD na forma de liberação controlada e/ou rápida é provida. A composi-ção farmacêutica opcionalmente inclui LD na forma de liberação imediata ourápida.

A invenção pode ser melhor compreendida por referência as se-guintes definições aqui providas.

O termo "farmaceuticamente aceitável" é empregado aqui parase referir aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa-gem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para usoem contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade ex-cessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, co-mensurados com uma razão de benefício/risco razoável.

Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" é a quantidade ouquantidade de droga que é suficiente para deduzir a resposta terapêuticarequerida ou desejada, ou, em outras palavras, a quantidade que é suficien-te para deduzir uma resposta biológica apreciável quando administrada a umpaciente.

Por "liberação imediata" (IR) é significativo uma liberação de umagente ativo a um ambiente sobre um período de segundos a não mais doque cerca de 30 minutos uma vez que a liberação tenha começado, e a libe-ração começa dentro de um segundo a não mais do que cerca de 15 minu-tos após exposição a um ambiente aquoso. Uma composição de liberaçãoimediata libera droga na cavidade bucal, esôfago e/ou estômago.

Por "liberação rápida" (RR) é significativo uma liberação de umagente ativo a um ambiente sobre um período de 1-59 minutos uma vez quea liberação tenha começado, e a liberação pode começar dentro de unspoucos minutos após exposição a um ambiente aquoso, ou após expiraçãode um período de retardo (tempo de retardo) após exposição a um ambienteaquoso. Em geral, uma composição de liberação rápida libera droga no es-tômago, jejuno ou duodeno após administração oral, provido que a composi-ção não inclui um material de liberação retardada ou revestimento de libera-ção retardada. Em tal caso, a composição de liberação rápida liberaria drogano intestino superior, médio e/ou inferior, ou no colon.

Por "liberação extendida" (ER) é significativo uma liberação con-trolada de um agente ativo de uma forma de dosagem a um ambiente sobre(através de todo ou durante) um período extendido de tempo, por exemplo,maior do que ou igual a uma hora. Conforme aqui usado, o perfil do termo"liberação extendida" assume a definição conforme amplamente reconhecidona técnica das ciências farmacêuticas. Uma forma de dosagem de liberaçãoextendida liberará droga em taxa substancialmente constante sobre um pe-ríodo extendido de tempo, ou uma quantidade substancialmente constantede droga será liberada incrementadamente sobre um período extendido detempo. O termo "liberação extendida", conforme relacionado a liberação dedroga, inclui os termos "liberação controlada", "liberação prolongada", "libe-ração sustentada", ou "liberação lenta", a medida que estes termos são usa-dos nas ciências farmacêuticas.

Por "liberação controlada" (CR) é significativo uma liberação deum agente ativo a um ambiente sobre um período de cerca de oito horas atécerca de 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, um dia, ou mais do que umdia. Uma liberação controlada pode começar dentro de uns poucos minutosapós exposição a um ambiente aquoso, ou após expiração de um período deretardo (tempo de retardo) após exposição a um ambiente aquoso.

Por "liberação sustentada" (SR) é significativo uma liberaçãocontrolada de um agente ativo para manter um nível de droga constante nosangue ou tecido alvo de um indivíduo ao qual a composição farmacêutica éadministrada.

Conforme aqui usado, uma "forma de dosagem" é uma forma dedosagem sólida contendo a composição farmacêutica da invenção, e sendoadequada para administração oral a um paciente (indivíduo).

Um perfil de liberação de "ordem zero" caracteriza o perfil de li-beração de uma forma de dosagem que libera uma quantidade constante dedroga por unidade de tempo. Um perfil de liberação de "ordem pseudo-zero"é um que se aproxima de um perfil de liberação de ordem-zero.

Um perfil de liberação de "primeira ordem" caracteriza o perfil deliberação de uma forma de dosagem que libera uma percentagem constantede uma carga de droga inicial por unidade de tempo. Um perfil de liberaçãode "pseudo-primeira ordem" é um que se aproxima de um perfil de liberaçãode primeira ordem.

Uma forma de dosagem de liberação retardada, mas controladaou extendida, é uma que proporciona uma liberação retardada de uma dro-ga, seguida por uma liberação controlada ou extendida da droga. Por Iibera-ção retardada é significativo qualquer técnica de formulação na qual libera-ção da substância ativa a partir da forma de dosagem é modificada para o-correr em um tempo mais tarde do que aquele de um produto de liberaçãoimediata convencional. Em outras palavras, o começo da liberação controla-da da droga é retardado por um período inicial de tempo. O período de re-tardo é geralmente cerca de 5 minutos a 10 horas, ou 30 minutos a 5 horas,ou 1 hora a 3 horas.

Conforme aqui usado, o termo "revestimento de controle de taxade liberação" refere-se a um revestimento que circunda um tablete que con-trola a taxa de liberação de droga de uma composição associada, tal que adroga é liberada substancialmente continuamente sobre um período exten-dido de tempo.

Um revestimento de liberação retardada não é um revestimentode controle de liberação de taxa, visto que um revestimento de liberação re-tardada não controla a taxa de liberação da droga. Um revestimento de Iibe-ração retardada retarda meramente a liberação inicial da droga de umacomposição associada. A presente composição farmacêutica pode incluir umrevestimento de liberação de retardo que retarda a liberação inicial de CDe/ou LD de uma composição de liberação controlada, ou uma composiçãode liberação rápida. A presente composição farmacêutica pode também in-cluir um material de liberação retardada em uma composição de liberaçãocontrolada, ou uma composição de liberação rápida, tal que o material deliberação retardada retarda a liberação inicial de CD e/ou LD a partir dacomposição de liberação controlada, ou a composição de liberação rápida.

O termo "AUC" refere-se a área sob a curva de concentração-tempo de plasma, conforme calculada pela regra trapezoidal sobre o interva-lo de dosagem completa.

O termo "Cmáx" refere-se a concentração de plasma mais altada droga alcançada dentro do intervalo de dosagem.

O termo "Tmáx" refere-se ao período de tempo decorrido apósadministração da forma de dosagem na qual a concentração de plasma dadroga alcança a concentração de plasma mais alta da droga alcançada den-tro do intervalo de dosagem. Por "Tmáx mais curto" os requerentes referem-se a absorção de agente(s) ativo(s) em pontos de tempo mais anteriores doque seriam encontrados usando outras formas de dosagem.

A composição farmacêutica da invenção pode incluir uma amplafaixa de excipientes diferentes. Tipos adequados de excipientes incluem ad-sorventes, antioxidantes, agente de acidificação, agente de alcalinização,agentes de tamponamento, colorantes, aromatizantes, agentes de adoça-mento, anti-aderentes de tablete, Iigantes de tablete, diluentes de tablete,excipientes de compressão direta de tablete, desintegrantes de tablete, des-Iizadores de tablete, lubrificantes de tablete, opacificantes de tablete e/ouagentes de polimento. Excipientes similares usados nas formulações decápsula podem também serem incluídos na presente composição farmacêutica.

Conforme aqui usado, o termo "agente de alcalinização" é pre-tendido significar um composto usado para proporcionar meio alcalino paraestabilidade de produto. Tais compostos incluem, por meio de exemplo esem limitação, solução de amônia, carbonato de amônia, dietanolamina,monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de só-dio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, dietanolamina,base de amina orgânica, amino ácidos alcalinos e trolamina, e outros conhe-cidos àqueles técnicos no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "agente de acidificação" é pre-tendido significar um composto usado para proporcionar um meio ácido paraestabilidade do produto. Tais compostos incluem por meio de exemplo esem limitação, ácido acético, amino ácidos acídicos, ácido cítrico, ácido fu-márico e outros ácidos alfa hidróxi, ácido hidroclórico, ácido ascórbico, ácidofosfórico, ácido sulfúrico e ácido nítrico, e outros conhecidos àqueles técni-cos no assunto.Conforme aqui usado, o termo "adsorvente" é pretendido signifi-car um agente capaz de manter outras moléculas em sua superfície pormeios físicos ou químicos (quimisorção). Tais compostos incluem, por meiode exemplo e sem limitação, carvão em pó e ativado e outros materiais co-nhecidos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "antioxidante" é pretendido signi-ficar um agente que inibe oxidação e, desse modo, é usado para impedir adeterioração de preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos inclu-em, por meio de exemplo e sem limitação, ácido ascórbico, ascorbil palmita-to, hidroxianisole butilatado, hidroxitolueno butilatado, ácido hidrofosforoso,monotioglicerol, propil gaiato, ascorbato de sódio, bisulfito de sódio, sódioformaldeído sulfoxilatado e sódio metabisulfito, e outros materiais conheci-dos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "agente de tamponamento" é pre-tendido significar um composto usado para resistir mudança no pH sob dilui-ção ou adição de ácido ou álcali. Tais compostos incluem, por meio de e-xemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, aceta-to de sódio monobácasico e citrato de sódio anidro, e outros materiais co-nhecidos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "agente de adoçamento" é pre-tendido significar um composto usado para conceder adoçamento a umapreparação. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação,aspartame, dextrose, glicerin, manitol, sacarina sódio, sorbitol e sucrose, eoutros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "anti-aderente" é pretendido sig-nificar um agente que impede o grudamento dos ingredientes de formulaçãode tablete para punções e moldes em uma máquina de tabletagem duranteprodução. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação,estearato de magnésio, talco, estearato de cálcio, gliceril behenato, polietile-no glicol (PEG), óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, ácido esteárico, eoutros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "ligante" é pretendido significaruma substância usada para causar adesão de partículas de pó em granula-ções. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, acácia,poli(vinilpirrolidona), açúcar compressível (por exemplo, e.g., NuTab), etilce-lulose, gelatina, glucose líquida, povidona, amido pré-gelatinizado, tragacan-to, amido, materiais de celulose, tais como metil celulose e sódio carboxi me-til celulose, ácidos algínicos e sais destes, polietileno glicol, goma guar, po-lissacarídeo, bentonitas, açúcares, açúcares invertidos, poloxâmeros (PLU-RONIC® F68, PLURONIC® F127), colágeno, albumina, celulósicos em sol-ventes não-aquosos, combinações destes e similares. Outros Iigantes inclu-em, por exemplo, polipropileno glicol, copolímero de polioxietile-no-polipropileno, polietileno éster, polietileno sorbitan éster, óxido de polieti-leno, combinações destes, e outros materiais conhecidos a um técnico noassunto.

Conforme aqui usado, o termo "diluente" ou "carga" é pretendidosignificar substâncias inertes usadas como cargas para criar a massa dese-jada, propriedades de fluxo, e características de compressão na preparaçãode tabletes e cápsulas. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e semlimitação, fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, sucrose, manitol, celu-lose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol,e amido, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "excipiente de compressão dire-ta" é pretendido significar um composto usado nas formulações de tablete decompressão direta. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e semlimitação, fosfato de cálcio bifásico (por exemplo, Ditab), e outros materiaisconhecidos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "deslizador" é pretendido signifi-car um agente usado em formulações de tablete e cápsula para promoverfluidez da granulação. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e semlimitação, sílica coloidal, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato demagnésio, silicone coloidal, silicone hidrogel, e outros materiais conhecidosa um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "lubrificante" é pretendido signifi-car uma substância usada em formulações para reduzir fricção durantecompressão ou outro processamento. Tais compostos incluem, por meio deexemplo e sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleomineral, ácido esteárico, e estearato de zinco, e outros materiais conhecidosa um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "opacificante" é pretendido signi-ficar um composto usado para tornar uma cápsula ou revestimento de table-te opacos. Pode ser usado sozinho ou em combinação com um corante. Taiscompostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, dióxido de titânio,talco, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "agente de polimento" é preten-dido significar um composto usado para conceder um brilho atrativo aos ta-bletes revestidos. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limi-tação, cera de carnaúba, cera branca, e outros materiais conhecidos a umtécnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "desintegrante" é pretendido sig-nificar um composto usado em formas de dosagem sólida para promover orompimento da massa sólida em partículas menores que são mais pronta-mente dispersas e dissolvidas. Desintegrantes exemplares incluem, por meiode exemplo e sem limitação, amidos, tais como amido de milho, amido debatata, amidos pré-gelatinizados e modificados destes, adoçantes, argilas,tais como bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel), carboxi-metilcelulose cálcio, celulose poliacrilin potássio (por exemplo, Amberlite),alginatos, sódio amido glicolato, gomas tais como agar, guar, vagem de al-farroba, karaia, pectin, tragacanto; crospovidona, e outros materiais conheci-dos a um técnico no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "corante" é pretendido significarum composto usado para conceder cor a preparações farmacêuticas sólidos(por exemplo, tabletes). Tais compostos incluem, por meio de exemplo esem limitação, FD&C Vermelho No. 3, FD&C Vermelho No. 20, FD&C Ama-relo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Laranja No. 5, D&CVermelho No. 8, caramelo, e óxido férrico, vermelho, outros F.D. & C. agen-tes de coloração corantes e naturais, tais como extrato de casca de uva, póvermelho de beterraba, beta-caroteno, anato, carmina, turmérico, páprica, eoutros materiais conhecidos a um técnico no assunto. A quantidade de agen-te de coloração usada variará conforme desejado.

Conforme aqui usado, o termo "aromatizante" é pretendido signi-ficar um composto usado para conceder odor agradável e odor freqüente auma preparação farmacêutica. Agentes aromatizantes exemplares ou aro-matizantes, incluem óleos aromatizantes sintéticos e óleos aromatizantesaromáticos e/ou naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutos, e assimpor diante, e combinações destes. Estes podem também incluir óleo de ca-nela, óleo de gaultéria, óleos de hortelã-pimenta, óleo de cravo-da-índia, ó-Ieo de baía, óleo de erva-doce, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha decedro, óleo de noz-moscada, óleo de amendoins amargos, óleo de cássia.

Outros aromatizantes úteis incluem baunilha, óleo cítricos, incluindo limão,laranja, uva, lima e toranja, e essências de fruta, incluindo maçã, pêra, pês-sego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco, e assim pordiante. Aromatizantes que foram verificados serem particularmente úteis in-cluem aromatizantes de goma de mascar de laranja, uva, cereja, comercial-mente disponíveis e misturas destes. A quantidade de aromatizante podedepender de um número de fatores, incluindo o efeito organoléptico deseja-do. Os aromatizantes estarão presentes em qualquer quantidade conformedesejado por aquele técnico no assunto. Aromatizantes particulares são osaromatizantes de uva e cereja, e aromatizantes cítricos, tal como laranja.

A presente composição farmacêutica pode também empregarum ou mais agentes ativos de superfície comumente conhecidos, ou co-solventes, que aperfeiçoam o umedecimento ou desintegração do núcleo detablete ou camadas.

Plastificantees podem também serem incluídos na composiçãofarmacêutica para modificar as propriedades e características dos polímerosusados nos revestimentos ou núcleo da composição. Conforme aqui usado,o termo "plastificante" inclui todos os compostos capazes de plastificar ouamolecer um polímero ou Iigante usado na invenção. O plastificante deve sercapaz de abaixar a temperatura de fusão, ou temperatura de transição dovidro (temperatura de ponto de amolecimento) do polímero ou ligante. Osplastificantees, tal como PEG de baixo peso molecular, geralmente ampliamo peso molecular médio de um polímero no qual eles são incluídos, abaixan-do, desse modo, sua temperatura de transição do vidro, ou ponto de amole-cimento. Os plastificantees também reduzem geralmente a viscosidade deum polímero. É possível o plastificante conceder algumas propriedades físi-cas vantajosas ao tablete da invenção.

Os plastificantes úteis na invenção podem incluir, por meio deexemplo e sem limitação, polímeros de baixo peso molecular, oligômeros,copolímeros, óleos, moléculas orgânicas pequenas, polióis de baixo pesomolecular tendo hidroxis alifáticos, hidroxils, plastificantes tipo éster, glicoléteres, poli(propileno glicol), polímeros de multi-bloco, polímeros de blocosimples, poli(etileno glicol) de baixo peso molecular, plastificantes tipo citratoéster, triacetin, propileno glicol e glicerina. Tais plastificantes podem tambémincluir etileno glicol, 1,2-butilene glicol, 2,3-butilene glicol, estireno glicol, die-tileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol e outros compostos de po-li(etileno glicol), monopropileno glicol monoisopropil éter, propileno glicolmonoetil éter, etilene glicol monoetil éter, dietileno glicol monoetil éter, sorbi-tol lactato, etil lactato, butil lactato, etil glicolato, dibutilsebacato, acetiltributil-citrato, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato e alil glycolato. Todostais plastificantes são comercialmente disponíveis de fontes tais como Aldri-ch ou Sigma Chemical Co. É também contemplado e dentro do escopo dainvenção, que uma combinação de plastificantes pode ser usada na presen-te formulação. Os plastificantes baseados em PEG são comercialmente dis-poníveis, ou podem ser produzidos por uma variedade de métodos, tais co-mo revelado em Poli(etileno glicol) Chemistry: Biotechnical and BiomedicalApplications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), a revelação da qual sendoaqui incorporada por referência.

As composições da invenção pode também incluir óleos, por e-xemplo, óleos fixos, tais como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo desemente de algodão, óleo de milho e óleo de oliva; ácidos graxos, tais comoácido oléico, ácido esteárico, e ácido isoteárico; e ésteres de ácido graxo,tais como etil oleato, isopropil miristato, ácido graxo glicerídeos e ácido gra-xo glicerídeos acetilatado. Elas podem também serem misturadas com álco-ois, tais como etanol, isopropanol, hexadecil álcool, glicerol e propileno gli-col; com glicerol cetais, tais como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol; cométeres, tais como poli(etilenoglicol) 450, com hidrocarbonetos de petróleo,tais como óleo mineral e petrolatum; com água, ou com misturas destes;com ou sem a adição de um tenso-ativo farmaceuticamente adequado, a-gente de suspensão ou agente emulsificante. Sabões e detergentes sintéti-cos podem ser empregados como tenso-ativos e como veículos para com-posições detergentes. Sabões adequados incluem ácido graxo de metal al-calino, amônia e sais de trietanolamina. Detergentes adequados incluemdetergentes catiônicos, por exemplo, dimetil dialquil haletos de amônia, alquilhaletos de piridinium, e alquilamina acetatos; detergentes aniônicos, por e-xemplo, sulfonatos de alquil, aril e olefina, alquil, olefina, éter e sulfatos demonogliceride, e sulfosuccinatos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxi-dos amina graxo, ácido graxo alcanolamidas, e poli(oxietileno)-poli-bloco-(oxipropileno) copolímeros; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil β-aminopropionatos e sais de 2-alquilimidazolina amônia quaternária; e mistu-ras destes.

Vários outros componentes, não, de outro modo, listados acima,podem ser adicionados à presente formulação para otimização de um perfilde liberação de agente ativo desejado, incluindo, por meio de exemplo esem limitação, glicerilmonoestearato, nylon, acetato de celulose butirato, d, I-poli(ácido láctico), 1,6 - hexanodiamina, dietilenotriamina, amidos, amidosderivatizados, monoglicerídeos acetilatados, gelatina coacervates, poli (esti-rene - ácido malêico) copolímero, glicocera, cera de rícino, estearil álcool,glicerol palmitoestearato, poli(etileno), poli(vinil acetato), poli(vinil cloreto),1,3-butileno-glicoldimetacrilato, etileneglicol-dimetacrilato e metacrilato hi-drogéis.

Deve ser compreendido que os compostos usados na técnica deformulação farmacêutica geralmente servem para uma variedade de funçõese propostas. Desse modo, se um composto aqui denominado é mencionadosomente uma vez, ou é usado para definir mais do que um termo aqui, suaproposta ou função não deve ser construída como sendo limitada somente aesta(s) proposta(s) ou função(ões) denominadas.

A forma de dosagem da invenção pode assumir qualquer formaconhecida na técnica de ciência farmacêutica. O dispositivo da invenção po-de ser uma cápsula, pílula, esfera, tablete, tablete oblongo, barra, placa, pa-rabolóide de revolução, elipsóide de revolução ou similar. A forma de dosa-gem pode também incluir marcadores superficiais, cortes, ranhuras, letrase/ou números para a proposta de decoração, identificação e/ou outras pro-postas.

A forma de dosagem pode incluir um revestimento de acaba-mento, conforme é comumente feito na técnica para proporcionar o brilhodesejado, cor, gosto ou outras características estéticas. Materiais adequadospara preparação do revestimento de acabamento são bem conhecidos natécnica, e encontrados na revelação de muitos das referências citadas e in-corporadas por referência aqui.

A composição de liberação imediata ou de liberação rápida incluium material solúvel em água e/ou desgastável, inerte e não-tóxico, que épelo menos parcialmente, e, opcionalmente, substancialmente completa-mente solúvel ou desgastável em um ambiente de uso. Materiais exemplaressão revelados nas Patentes dos Estados Unidos No. 4.576.604 para Guittardet al. e No. 4.673.405 para Guittard et al., e No. 6.004.582 para Faour et al.,e o texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume I, 2nd Edition. (A.Lieberman. ed. 1989, Mareei Dekker, Inc.), as revelações relevantes dasquais são, desse modo, incorporadas por referência.

Os materiais que são adequados para uso na composição de li-beração imediata ou liberação rápida incluem, por meio de exemplo e semlimitação, gomas de polissacarídeo solúveis em água, tais como carragee-nan, fucoidan, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactan, pectin, e xanthan;sais solúveis em água de gomas de polissacarídeo, tais como alginato desódio, sódio tragacanthin, e sódio goma ghattate; hidroxialquillcelulose solú-vel em água, no qual o membro alquil é reto ou ramificado de 1 a 7 carbo-nos, tais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, e hidroxipropilcelulo-se; formadores de lamina baseados em celulose solúveis em água e de bai-xo peso molecular, sintéticos, tais como metil celulose e seus derivados hi-droxialquil metilcelulose celulose, tais como um membro selecionado a partirdo grupo consistindo de hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose,e hidroxibutil metilcelulose; croscarmelose sódio; outros polímeros de celulo-se, tais como sódio carboximetilcelulose; e outros materiais conhecidos à-queles técnicos no assunto. Outros materiais incluem poli(vinilpirrolidona),polivinilálcool, óxido de polietileno, uma mistura de gelatina e polivinil-pirrolidona, gelatina, glucose, sacarídeos, povidona, copovidona, po-li(vinilpirrolidona)-poli(vinil acetato) copolímero. O técnico no assunto reco-nhecerá que os materiais acima notados incluem polímeros de formação defilme que não são materiais de controle de liberação de taxa, mesmo emboraeles possam incluir a mesma funcionalidade química dos mesmos. Isto éporque os polímeros de formação de filme que não controlam a liberação detaxa geralmente têm peso molecular mais baixo do que polímeros de forma-ção de filme similares de outro modo de alto peso molecular.

O material de liberação retardada (revestimento) usado na com-posição farmacêutica possuirá solubilidade limitada, ou pode ser desgastávelou ser insolúvel, ou não-desgastável em um primeiro fluido externo, enquan-to sendo solúvel e/ou desgastável em um segundo fluido. Por exemplo, omaterial de liberação retardada pode ser insolúvel no fluido de um primeiroambiente de uso, tais como sucos gástricos, fluidos ácidos, ou líquidos pola-res, e solúveis ou desgastáveis no fluido de um segundo ambiente de uso,tal como sucos intestinais, de pH substancialmente neutro, ou fluidos bási-cos, ou líquidos apolares. Uma ampla variedade de outros materiais polimé-ricos são conhecidas por possuírem estas várias propriedades de solubilida-de e podem ser usados. Tais outros materiais poliméricos incluem, por meiode exemplo e sem limitação, celulose acetato ftalato (CAP), celulose acetatotrimeletato (CAT), poli(vinil acetato)ftalato (PVAP), hidroxipropil metilceluloseftalato (HP), poli(metacrilato etilacrilato) (1:1) copolímero (MA-EA), po-li(metacrilato metilmetacrilato) (1:1) copolímero (MA-MMA), poli(metacrilatometilmetacrilato) (1:2) copolímero, EUDRAGIT® L-30-D (MA-EA, 1:1), EU-DRAGIT® L-100-55 (MA-EA, 1:1), hidroxipropil metilcelulose acetato succi-nato (HPMCAS), COATERIC® (PVAP), AQUATERIC® (CAP)1 AQOAT®(HPMCAS), combinações destes.

Um material polimérico opcional para o material de liberação re-tardada/revestimento é um poli(vinilpirrolidona)-vinil acetato copolímero, talcomo o material suprido por BASF sob sua marca comercial KOLLIDONVA64. Este pode ser misturado com outros excipientes, tais como, estearatode magnésio, povidona, que é suprido por BASF sob sua marca comercialKOLLIDON K 30, e hidroxipropil metilcelulose, que é suprido por Dow sobsua marca comercial METHOCEL E-15. Os materiais podem ser preparadosem soluções tendo concentrações diferentes de polímero de acordo com aviscosidade de solução desejada. Por exemplo, uma solução aquosa 10%p/v de KOLLIDON® K 30 tem uma viscosidade de cerca de 5,5-8,5 cps a20°C., e uma solução aquosa 2% p/v de METHOCEL® E-15 tem a viscosi-dade de cerca de 13-18 cps a 20°C.

A composição de liberação retardada pode também compreen-der outros materiais adequados que são substancialmente resistentes aossucos gástricos, e que promoverão liberação entérica. Estes materiais nãose dissolvem, desintegram ou mudam sua estrutura no estômago, e duranteo período de tempo que a forma de dosagem reside no estômago. Materiaisrepresentativos que mantêm sua integridade no estômago podem compre-ender um membro selecionado a partir do grupo consistindo de (a) querati-na, queratina sandarac-tolu, salol (fenil salicilato), salol beta-naftilbenzoato eacetotanin, salol com bálsamo de Peru, salol com tolu, salol com resina degoma, salol e ácido esteárico, e salol e shellac; (b) um membro selecionadoa partir do grupo consistindo de proteína formalizada, gelatina formalizada, egelatina reticulada formalizada, e resinas de troca; (c) um membro selecio-nado a partir do grupo consistindo de ácido mirístico-hidrogenado óleo derícino-colesterol, ácido esteárico-mutton sebo, ácido esteárico-bálsamo detolu, e ácido esteárico-óleo de rícino; (d) um membro selecionado a partir dogrupo consistindo de shellac, shellac amoniatado, shellac-salol amoniatado,shellac-lã gordura, shellac-acetil álcool, shellac-ácido esteárico-bálsamo detolu, e shellac n-butil estearato; (e) um membro selecionado a partir do grupoconsistindo de ácido abiético, metil abictato, benzoin, bálsamo de tolu, san-darac, resina com tolu, e resina com tolu, e resina com acetil álcool; (f) resi-nas acrílicas representadas por polímeros aniônicos sintetizados de ácidometacrilato e ácido metacrílico metil éster, resinas acrílicas copoliméricas demetacrílico e ácido mnetacrílico e ácido metacrílico alquil ésteres, copolíme-ros de ácido alcacrílico e ácido alcacrílico alquil ésteres, resinas acrílicas,tais como dimetilaminoetilmetacrilato-butilmetacrilato-metilmetacrilato copo-límero de peso molecular de 150.000, ácido metacrílico-metilmetacrilato50:50 copolímero de peso molecular de 135.000, ácido metacrílico-metilmetacrilato-30:70-copolímero de peso molecular de 135.000, ácido me-tacrílico-dimetilaminoetil-metacrilato-etilacrilato de peso molecular de750.000, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de pelo molecular de1.000.000, e etilacrilato-metilmetacrilato-etilacrilato de peso molecular de550.000, (g) uma composição entérica compreendendo um membro selecio-nado a partir do grupo consistindo de celulose acetil ftalato, celulose diacetilftalato, celulose triacetil ftalato, celulose acetato ftalato, hidroxipropil metilce-Iulose ftalato, sódio celulose acetato ftalato, celulose éster ftalato, celuloseéter ftalato, metilcelulose ftalato, celulose éster-éter ftalato, hidroxipropil celu-lose ftalato, sais alcalinos de celulose acetato ftalato, sais alcalinos terrososde celulose acetato ftalato, cálcio sal de celulose acetato ftalato, sal de amô-nia de hidroxipropil metilcelulose ftalato, celulose acetato hexahidroftalato,hidroxipropil metilcelulose hexahidroftalato, polivinil acetato ftalato (tal comoSURETERIC® de Colorcon), dietil ftalato, dibutil ftalato, dialquil ftalato noqual o aquil compreende de 1 a 7 grupos aquil retos ou ramificados, e outrosmateriais conhecidos a um técnico no assunto.

Solutos podem ser adicionados ao tablete. Estes solutos podemauxiliar ou na suspensão ou na dissolução de droga. Solutos exemplaresincluem compostos orgânicos e inorgânicos tais como sais, ácidos, bases,agentes quelantes, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de magnésio,sulfato de magnésio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, sulfeto de sódio,bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, Iactato de cálcio, d-manitol, uréia, ácido tartárico, rafinose, sucrose, alfa-d-lactose monohidrato,glucose, combinações destes, e outros materiais similares ou equivalentesque são amplamente conhecidos na técnica.

Carbidopa (CDP; L-a-hidrazino-a-metil-p-(3,4-dihidroxibenzeno)ácido propanóico monohidrato) é comercialmente disponível em quantidadesde massa de grau farmacêutico de fontes tais como Teva PharmaceuticalIndustries LTD (Netanya, Israel), e Divis Laboratories LTD (Andhra Pradesh,índia). Conforme aqui usado, o termo CD é pretendido significar a forma cris-talina ou amorfa da forma anidra ou hidrato da droga.

Levodopa (LD; L-a-amino-a-metil-p-(3,4-dihidroxibenzeno) ácidopropanóico) é comercialmente disponível em quantidades de massa de graufarmacêutico de fontes tais como Divis Laboratories LTD (Andhra Pradesh,índia) e Egis Pharmaceuticals LTD (Budapest, Hungary). Conforme aqui u-sado, o termo LD é pretendido significar a forma cristalina ou amorfa da for-ma anidra ou hidrato da droga.

A Figura 1 representa os perfis de liberação para formulaçõespreparadas conforme revelado nos Exemplos 1 e 2 respectivamente, con-forme comparado a SINEMET CR. O teste in vitro foi realizado com aparelhode dissolução USP Tipo Il (paddles), em 900 ml de HCI 0,1 N com uma taxade agitação fixa de 50 revoluções por minuto, mantida a uma temperatura de37±0,5°C. Ass amostras foram testadas por cromatografia líquida de altapressão. O perfil de liberação de CD para dois tabletes dos Exemplos 1 e 2 édescrito conforme segue. O tempo é medido a partir do instante que o table-te é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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Os perfis de liberação de LD para dois tabletes dos Exemplos 1e 2 são descritos conforme se segue:

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Os perfis de liberação de LD e CD para dois tabletes de SINE-MET CR (50 mg CD-200 mg LD) são descritos conforme se segue:

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Em ensaios de dissolução padrões, os valores podem variar de-pendendo das condições empregadas. Além disso, os valores podem ter umdesvio padrão absoluto (STD) de ±10%, ±5% ou ±3% em cada dado pontode tempo.

O perfil de dissolução para as drogas variará de acordo com asformulações específicas usadas para criar a forma de dosagem. As formasde dosagem do Exemplo 1 e Exemplo 2 compreendem: uma composição deER simples compreendendo uma combinação de LD e CD, no qual a com-posição exclui um polímero de controle de taxa de liberação, e um desinte-grante. Estas formas de dosagem não compreendem o revestimento de con-trole de liberação de taxa, nem um revestimento de IR ou RR. A forma dedosagem do Exemplo 3 compreende: uma composição de ER compreen-dendo LD1 (que exclui um polímero de controle de liberação de taxa e umdesintegrante), um revestimento entérico que circunda a composição de ER1cujo revestimento retarda a liberação dos agentes ativos a partir da compo-sição de ER; e um revestimento de IR ou RR compreendendo uma combina-ção de LD e CD. A forma de dosagem do Exemplo 4 compreende: umacomposição de ER compreendendo uma combinação de LD e CD (que ex-clui um polímero de controle de liberação de taxa e um desintegrante), e umrevestimento de IR ou RR que circunda a composição de ER1 o revestimentocompreendendo CD. A forma de dosagem do Exemplo 5 compreende: umacomposição de ER compreendendo LD, (cuja composição excluí polímero decontrole de liberação de taxa e um desintegrante), e um revestimento de IRou RR compreendendo CD, no qual o revestimento circunda a composiçãode ER. A forma de dosagem do Exemplo 6 compreende em arranjo empilha-do: uma camada de ER compreendendo uma combinação de LD e CD, noqual a camada de ER inclui um polímero de controle de liberação de taxa; euma camada de IR ou RR compreendendo CD. A forma de dosagem do E-xemplo 7 compreende em arranjo empilhado: uma camada de ER compre-endendo uma combinação de LD e CD, (cuja camada de ER exclui um polí-mero de controle de liberação de taxa e um desintegrante), e uma camadade IR ou RR compreendendo CD. A forma de dosagem do Exemplo 8 com-preende: uma camada de ER compreendendo LD, (cuja camada inclui umpolímero de controle de liberação de taxa), e uma camada de IR ou RRcompreendendo uma combinação de LD e CD. A forma de dosagem do E-xemplo 9 compreende: uma composição de núcleo de ER compreendendoLDj (cuja núcleo inclui um polímero de controle de liberação de taxa), umrevestimento entérico que circunda o núcleo, no qual o revestimento retardaa liberação de agente ativo a partir do núcleo), e o revestimento de IR ou RRcompreende uma combinação de LD e CD, no qual o revestimento de IR ouRR circunda o revestimento de ER. A forma de dosagem do Exemplo 10compreende uma composição de núcleo de ER compreendendo: uma com-binação de LD e CD, (no qual o núcleo exclui um polímero de controle deliberação de taxa e um desintegrante), um revestimento entérico que circun-da o núcleo, e retarda a liberação de agente ativo a partir do núcleo; e umrevestimento de IR ou RR compreendendo uma combinação de LD e CD, noqual o revestimento de IR ou RR circunda o revestimento entérico. A formade dosagem do Exemplo 11 compreende em arranjo empilhado, uma cama-da de ER compreendendo LD e um polímero de controle de liberação detaxa; e uma camada de IR ou RR compreende CD. A forma de dosagem doExemplo 12 compreende em arranjo empilhado: uma camada de ER com-preendendo uma combinação de LD e CD (no qual a camada de ER excluium polímero de controle de liberação de taxa e um desintegrante), e umacamada de IR ou RR compreendendo uma combinação de LD e CD.

Enquanto não se deseja estar ligado a qualquer teoria particular,acredita-se que as formas de dosagem oral da presente invenção proporcio-nariam uma freqüência de dosagem reduzida, conforme comparada as for-mas de dosagem orais de LD-CD ER que são atualmente comercialmentedisponíveis, por exemplo, SINEMET CR, pela provisão primeiro da liberaçãode CD para produzir inibição de AADC no nível gastro-intestinal antes daabsorção da LD. Conseqüentemente, a LD liberada mais tarde do que CDalcançaria locais de absorção e circulação sistêmicos, uma vez que o AADCé totalmente inibido. Esta sincronização do tempo de ação de CD proporcio-naria um aperfeiçoamento de cerca de 10% a 90% em biodisponibilidade deLD de absorção anterior, comparada àquela observada para SINEMET CR.

As formas de dosagem designadas para alcançar este objetivo são revela-das nos Exemplos 4, 5, 6, 7, e 11, que compreendem uma formulação de ERde LD e, opcionalmente, em combinação com CD, e uma formulação de IRou RR compreendendo somente CD.

Enquanto não se deseja estar ligado a qualquer teoria particular,acredita-se que as formas de dosagem oral da presente invenção tambémproporcionariam um alívio mais rápido nos pacientes da estado desligado damanhã causado pela redução na concentração de LD de plasma que ocorreenquanto o paciente está dormindo. Os pacientes com Parkinson usualmen-te acordam na manhã no estado desligado, e devem esperar que a dosematinal de LD faça efeito antes que eles possam funcionar confortavelmente.

Contudo, as formas de dosagem sincronizadas reveladas nos Exemplos 4,5, 6, 7, e 11 ajudam a minimizar o sintoma, visto que elas tornam rapidamen-te disponíveis os primeiros 15 a 40% da dose de LD dissolvida durante aprimeira hora no estômago para a absorção, produzindo altos níveis deplasma de LD acima do limite terapêutico, antes de quaisquer formas de do-sagem orais de LD-CD ER atualmente disponíveis. Outras formas de dosa-gem designadas para alcançar este objetivo são reveladas nos Exemplos 3,8, 9, 10, e 12, cada forma de dosagem da qual compreendendo uma formu-lação de núcleo de ER de LD e, opcionalmente, em combinação com CD,um revestimento entérico opcional que retarda a liberação dos agentes ati-vos a partir do núcleo, e uma formulação de revestimento de IR ou RR com-preendendo uma combinação de LD e CD, e circundando o núcleo.

Enquanto não se deseja estar ligado a qualquer teoria particular,acredita-se que as formas de dosagem oral da presente invenção tambémproporcionariam uma freqüência de dosagem reduzida, conforme compara-da as formas de dosagem orais de LD-CD ER atualmente disponíveis, peloincremento do tempo de residência médio de LD na circulação sistêmica atécerca de 30% e, conseqüentemente, proporcionando níveis de plasma sus-tentados acima do limite terapêutico até cerca de 5 a 12 horas após dosa-gem. As formas de dosagem designadas para alcançar este objetivo com-preendem pelo menos cerca de 40% do LD total e doses de CD em umaformulação de liberação combinada retardada e extendida, que iniciaria aliberação dos agentes ativos em pH 5,0 ou mais alto, e a completa em 1,0 a2,5 horas dentro da janela de absorção, e o restante das doses de LD e CDem uma formulação de liberação imediata ou rápida. Estas formas de dosa-gem proporcionarão um primeiro pico de concentração de plasma (pulso) e,antes que as concentrações de plasma caiam abaixo do limite terapêutico,um segundo pico de concentração de plasma (pulso), que se extenderia noperíodo de tempo total durante o qual os níveis terapêuticos da LD estãopresentes no plasma, especialmente conforme comparado à forma de dosa-gem de SINEMET CR. O segundo pico de concentração de plasma resulta-ria em uma inibição de AADC aumentada devido a CD anteriormente absor-vido; portanto, isto proporcionaria um aumento de pelo menos 20% na bio-disponibilidade comparada aos produtos de liberação extendida disponíveis,especialmente SINEMET CR. As formas de dosagem designadas para al-cançar este objetivo são reveladas nos Exemplos 3, 9, e 10, cada forma dedosagem da qual compreende uma formulação de núcleo de ER de LD1 umrevestimento entérico que circunda o núcleo, cujo revestimento retarda aliberação dos agentes ativos a partir do núcleo, e uma formulação de reves-timento de IR ou RR que circunda o revestimento entérico, e compreenden-do uma combinação de LD e CD. Além disso, quando estas formulações sãoadministradas com alimento, o alimento pode produzir um retardo adicionaldo segundo pico devido ao aumento no tempo de esvaziamento gástrico,proporcionando, desse modo, uma extensão adicional do período de tempototal que a CD está presente no plasma em um nível terapêutico.

Além disso, as formas de dosagem oral da presente invençãopodem também proporcionar uma redução da dose oral total diária de CDrequerida para alcançar um ponto terminal clínico particular, conforme com-parado à administração de SINEMET CR, pela liberação da CD nas regiõesdo trato gastrointestinal tendo um pH menor do que ou igual a cerca de 5,proporcionando, desse modo, absorção aperfeiçoada de CD pela redução desua degradação in vivo. As formas de dosagem designadas para alcançareste objetivo são reveladas nos Exemplos 3, 5, 8, 9, e 11, cada forma dedosagem da qual compreendendo uma formulação de ER de somente LD,opcionalmente um revestimento retardado, e uma formulação de revestimen-to de IR ou RR compreendendo uma combinação de CD e opcionalmente LD.

A faixa de razão de peso de CD para LD em um tablete pode va-riar de 1:1 a 1:50. A razão pode ser variada dependendo da enfermidadesendo tratada e da quantidade de droga por dose de unidade. Em uma con-cretização, a razão de peso de CD para LD é cerca de 1 para 4.

Um estudo farmacocinético efetuado conforme descrito no E-xemplo 13 mostrou que a forma de dosagem do Exemplo 11 (Teste, T) dapresente invenção comparada a SINEMET CR (Referência, R), proporcionaum AUC bioequivalente, um Cmáx mais alto (T:R, p<0.05), e um Tmáx maiscurto (T:R, p<0.05) para LD. Os valores de parâmetro são revelados na ta-bela seguinte.

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O estudo farmacocinético também mostrou que a forma de do-sagem do Exemplo 11 (Teste, T) da presente invenção comparada a SINE-MET CR (Referência, R), proporciona um AUC bioequivalente, e um Tmáxmais curto (T:R, p<0.05) para carbidopa. Os valores de parâmetro são reve-lados na tabela seguinte.

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O tablete bicamada da invenção contendo liberação extendidade LD e liberação imediata ou rápida de CD, comparado às formas de dosa-gem orais de LD-CD ER que são comercialmente disponíveis, por exemplo,SINEMET CR, proporcionam absorção adequada de levodopa, mostrada porum aumento no Cmáx entre 23,66% e 63,46%, e um começo mais rápido deação, mostrado pelos níveis de plasma de Ievodopa e carbidopa providosem pontos de tempo anteriores, em outras palavras, mostrado pelo Tmáxmais curto. A concentração de plasma média de LD e CD vs. curvas de tem-po a partir dos tabletes exemplares do Exemplo 11 e Sinemet CR adminis-trados de acordo com o Exemplo 13 são reveladas nas FIGs. 5 e 6, respecti-vamente.

A vantagem dos tabletes bicamadas da invenção contendo libe-ração extendida de LD e uma liberação imediata ou rápida de CD1 conformecomparada às formas de dosagem oral de D-CD IR que são comercialmentedisponíveis, por exemplo, SINEMET, é que proporciona um nível de plasmaseguro e rápido de LD e uma duração mais longa de ação do que as formasde dosagem de liberação imediata que pode oferecer um nível de plasmarápido de LD, mas uma duração curta de ação.

A composição farmacêutica da invenção é usada para tratarmovimento involuntário em qualquer doença, síndrome ou outra enfermidadeconhecida para ser tratável com a combinação de CD e LD. Doenças exem-plares, síndromes e enfermidades incluem doença de Parkinson1 enfermida-des similares à doença de Parkinson que ocorrem devido a dano ou doençano sistema nervosa central, parkinsonismo pós-encefalítico, parkinsonismosintomático devido a intoxicação com monóxido de carbono e/ou intoxicaçãopor manganês, tremores em síndrome de dor regional complexa, ambliopiade infância, disfunção do lóbulo frontal, em dano traumático de cérebro, en-fermidade de movimento após hemorragia do mesencéfalo, síndrome trava-da, fenilcetonúria de idade adulta com síndrome extrapiramidal, paralisia su-pranuclear progressiva, síndrome de perna agitada, síndrome de deficiênciade dopamina, rigidez de músculo axial associada com terapia de etretinato,distonia tardiva (discinesia), discinesia induzida por L-dopa, doença do sis-tema extrapiramidal hereditário, síndrome de rigidez acinética, formas rígidasde distonia de torsão, doença de Hallevorden-Spatz, síndrome hipercinética,enfermidade similar a doença de Parkinson que ocorre devido a dano a adoença no sistema nervoso, e outras doenças, síndromes ou enfermidadesdescobertas a serem tratáveis por esta combinação de droga.

A invenção também revela formas de dosagem contendo aman-tadina (AMN), LD e opcionalmente CD. O Exemplo 14 revela um tablete e-xemplar de liberação retardada e extendida que proporciona uma liberaçãoretardada e extendida de LD e CD de um núcleo de liberação extendida re-vestido entérico de LD e CD, e um revestimento externo de liberação imedia-ta compreendendo AMN1 LD e CD. O Exemplo 15 revela um tablete bicama-da exemplar que proporciona uma liberação extendida de LD e CD, e umaliberação imediata e rápida de AMN e CD.

A amantadina pode ser administrada a pacientes Parkinsonia-nos de estágio avançado como terapia de suplemento (adicionar em oucombinação) à Ievodopa para tratamento de discinesia. Por exemplo, a Pu-blicação Internacional PCT No. W004/087116 para Vergez et al. revela umestudo controlado de fase II, em um assentamento de ligação dupla efetuadopara avaliar o impacto da combinação de amantadina e citalopram na classi-ficação UPDRS de pacientes que sofrem de flutuações motoras. O estudomostrou evidências claras que a amantadina no topo de tratamento de Ievo-dopa produziu um aperfeiçoamento significante das classificações relaciona-das as flutuações motoras (UPDRS e AIMS) em pacientes flutuantes. Con-seqüentemente, a invenção também proporciona um método de tratamentode doença de Parkinson pela administração oral de uma forma de dosagemcompreendendo AMN, CD e LD, tal que o perfil de liberação combinado deamantadine, LD e CD alcançará um benefício clínico aperfeiçoado a um indi-víduo ao qual a forma de dosagem é administrada, conforme comparado aadministração de uma forma de dosagem, tal como SINENET CR que excluiAMN, no qual o benefício clínico aperfeiçoado pode ser biodisponibilidadeaperfeiçoada e/ou menos efeitos colaterais (náusea, vômito, e/ou perda deapetite).

Os exemplos seguintes não devem ser considerados exaustivos,mas meramente ilustrativos de somente umas poucas das muitas concreti-zações contempladas pela presente invenção. Os métodos aqui descritospodem ser seguidos para preparar tabletes de acordo com a invenção.Exemplo 1

O seguinte procedimento foi usado para preparar um tablete deliberação extendida comprimido exemplar de LD e CD, na ausência de umpolímero de controle de liberação de taxa e um revestimento de controle deliberação de taxa.

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Levodopa, CD e o carboidrato foram primeiro peneirados indivi-dualmente em um moinho rotativo com uma peneira de 991 pm, e em segui-da misturados com o ácido orgânico anteriormente moído usando-se um mo-inho de martelo com uma peneira 0020, em um granulador misturador poraté 10 minutos para formar uma mistura de pó homogênea. O processo degranulação foi iniciado pela adição gradual de uma solução de granulaçãocontendo um anti-aderente, e água purificada à mistura de pó, com misturacontínua, para mudar a consistência dos ingredientes de pó seco para grâ-nulos. A granulação úmida foi secada em um leito estático a 50-70°C, ou emum leito fluido a 40-609C para redução de umidade. Em seguida, os grânulossecos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneira de1575 μιη em menos do que 1200 rpm para redução de tamanho. Em segui-da, o lubrificante, previamente peneirado através através de uma peneira demalha 30, foi adicionado e misturado por cerca de 5 minutos. Esta misturafinal foi tabletada para proporcionar os tabletes.

Exemplo 2

O seguinte procedimento foi usado para preparar um tablete deliberação extendida comprimido exemplar que proporciona uma liberaçãoextendida de LD e CD, na ausência de um polímero de controle de liberaçãode taxa e um revestimento de controle de liberação de taxa.

<table>table see original document page 43</column></row><table>

LD e CD foram primeiro peneirados individualmente em um moi-nho rotativo com uma peneira de 991 μηι, e em seguida misturados com oácido orgânico e cloreto de sódio anteriormente moído usando-se um moi-nho de martelo com uma peneira 0020, em um granulador misturador por até10 minutos para formar uma mistura de pó homogênea. O processo de gra-nulação foi iniciado pela adição gradual de uma solução de granulação con-tendo um anti-aderente, e água purificada à mistura de pó, com mistura con-tínua, para mudar a consistência dos ingredientes de pó seco para grânulos.

A granulação úmida foi secada em um leito estático a 50-70°C, ou em umleito fluido a 40-60eC para redução de umidade. Em seguida, os grânulossecos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneira de1575 μιτι em menos do que 1200 rpm para redução de tamanho. Em segui-da, o lubrificante, previamente peneirado através através de uma peneira demalha 30, foi adicionado e misturado por cerca de 5 minutos. Esta misturafinal foi tabletada para proporcionar os tabletes.

Exemplo 3

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete deliberação extendida comprimido exemplar que proporciona um a liberaçãoretardada e controlada de LD, na presença de um revestimento de liberaçãoretardada, e uma liberação imediata de LD e CD em um revestimento externo.<table>table see original document page 43</column></row><table>

ER é tomado para liberação extendida média. RR é tomado paraliberação rápida média. IR é tomado para liberação imediata média. DR étomado para liberação retardada média.

O núcleo contendo o carboidrato é manufaturado conforme reve-lado no Exemplo 1, mas na ausência de CD. O núcleo contendo cloreto desódio é manufaturado conforme revelado no Exemplo 2, mas na ausência deCD. Em seguida, uma composição de revestimento entérico é preparadaconforme segue: triacetin é misturada em água purificada. Hidroxipropil me-tilcelulose ftalato é adicionado e misturado para formar uma suspensão depolímero. Esta suspensão é pulverizada nos núcleos em um revestidor deprato perfurado para obter núcleos revestidos.

Uma composição de revestimento externa é preparada confor-me se segue: um polímero formador de filme, um plastificante, uma carga eum desintegrante são misturados em água purificada. O pH deste mistura éajustado para entre 6-8 com fosfato de sódio dibásico. Em seguida a LD e aCD são adicionadas à mistura, e misturadas para formar uma mistura de po-límero. A mistura é pulverizada nos núcleos revestidos em um revestidor deprato perfurado para obter os tabletes finais.

Exemplo 4

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete deliberação extendida comprimido exemplar que proporciona uma liberaçãocontrolada de LD e CD, na ausência de um polímero de controle de libera-ção de taxa e um revestimento de controle de liberação de taxa, e uma Iibe-ração imediata de CD.

<table>table see original document page 44</column></row><table>

O núcleo contendo o carboidrato é manufaturado conforme reve-lado no Exemplo 1. O núcleo contendo cloreto de sódio é manufaturado con-forme revelado no Exemplo 2. Uma composição de revestimento externo épreparada conforme segue: um polímero formador de filme, um plastificante,uma carga e um desintegrante são misturados em água purificada. O pHdeste mistura é ajustado para entre 6-8 com fosfato de sódio dibásico. Emseguida a CD é adicionada à mistura, e misturada para formar uma misturade polímero. A mistura é pulverizada nos núcleos revestidos em um revesti-dor de prato perfurado para obter os tabletes finais.

Exemplo 5

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete deliberação extendida exemplar que proporciona uma liberação controlada deLD, na ausência de um polímero de controle de liberação de taxa e um re-vestimento de controle de liberação de taxa, e uma liberação imediata de CD.

<table>table see original document page 45</column></row><table>

O núcleo contendo LD e carboidrato é manufaturado conformerevelado no Exemplo 1. O núcleo contendo LD e cloreto de sódio é manufa-turado conforme revelado no Exemplo 2. A mistura de revestimento externoé manufaturada conforme revelado no Exemplo 4. Esta mistura é pulveriza-da nos núcleos revestidos em um revestidor de prato perfurado para obtertabletes finais.

Exemplo 6

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete bi-camada exemplar que proporciona uma liberação extendida de LD e CD, euma liberação imediata ou rápida de CD.<table>table see original document page 46</column></row><table>

A composição de camada de liberação extendida é preparadaconforme se segue: a LD, CD e o polímero CR são primeiro peneirados indi-vidualmente em um moinho rotativo com uma peneira de 991 pm, è em se-guida misturados com a carga e corantes anteriormente moído usando-seum moinho de martelo com uma peneira 0020, em um granulador misturadorpor até 10 minutos para formar uma mistura de pó homogênea. Em seguida,o processo de granulação é iniciado pela adição gradual de água purificadaà mistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consistência dos ingre-dientes de pó seco para grânulos. A granulação úmida é secada em um leitoestático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-609C para redução de umida-de. Em seguida, os grânulos secos são moídos usando-se um moinho rotati-vo com uma peneira de 1575 μιτι em menos do que 1200 rpm para reduçãode tamanho. Em seguida, o deslizador e o lubrificante, previamente peneira-do através através de uma peneira de malha 30, é adicionado e misturadopor cerca de 5 minutos, para obter os grânulos para manufaturar a camadade liberação extendida.

A composição de liberação imediata e rápida é preparada con-forme se segue: a CD, carga, Iigante e metade da quantidade do desinte-grante são peneirados individualmente em um moinho rotativo com uma pe-neira de 991 pm, e em seguida misturados com o ácido orgânico anterior-mente moído usando-se um moinho de martelo com uma peneira 0020, emum granulador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de póhomogênea. O processo de granulação foi iniciado pela adição gradual deuma solução de granulação contendo um anti-aderente, e água purificada àmistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consistência dos ingredi-entes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foi secada em um leitoestático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-609C para redução de umida-de. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-se um moinho ro-tativo com uma peneira de 1575 pm em menos do que 1200 rpm para redu-ção de tamanho. Em seguida, o deslizador, lubrificante, e metade da quanti-dade do desintegrante, previamente peneirados através através de uma pe-neira de malha 30, são adicionados e misturados por cerca de 5 minutos.

Em seguida, a composição de camada de liberação extendida ea composição de camada de liberação imediata ou rápida são comprimidasconforme se segue: (120-260) mg da composição de liberação extendida éadicionada ao molde e mexida, em seguida é coberta com (60-260) mg dacomposição de liberação imediata ou rápida, e as duas composições sãoprensadas para obter tabletes bicamadas.

Exemplo 7

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete bi-camada exemplar que proporciona uma liberação extendida de LD e CD, naausência de um polímero de controle de liberação de taxa, e uma liberaçãoimediata ou rápida de CD.<table>table see original document page 48</column></row><table>

A composição de camada de liberação extendida é preparadaconforme se segue. As LD e CD são primeiro peneiradas individualmente emum moinho rotativo com uma peneira de 991 pm, e em seguida misturadoscom ácido tartárico e o cloreto de sódio anteriormente moído usando-se ummoinho de martelo com uma peneira 0020, em um granulador misturador poraté 10 minutos para formar uma mistura de pó homogênea. O processo degranulação é iniciado pela adição gradual de uma solução de granulaçãocontendo polietileno glicol 4000 e água purificada à mistura de pó, com mis-tura contínua, para mudar a consistência dos ingredientes de pó seco paragrânulos. A granulação úmida foi secada em um leito estático a 50-70°C, ouem um leito fluido a 40-60eC para redução de umidade. Em seguida, os grâ-nulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneirade 1575 pm em menos do que 1200 rpm para redução de tamanho. Em se-guida, estearato de magnésio, previamente peneirado através de uma penei-ra de malha 30, é adicionado e misturado por cerca de 5 minutos.

A composição de liberação imediata e rápida é preparada con-forme se segue: a CD, celulose microcristalina, povidona e uma metade decroscarmelose sódio são primeiro peneiradas individualmente em um moi-nho rotativo com uma peneira de 991 μιη, e em seguida misturados com umgranulador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de póhomogênea. O processo de granulação é iniciado pela adição gradual deágua purificada à mistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consis-tência dos ingredientes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foisecada em um leito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-60QC pararedução de umidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneira de 1575 μιτι em menos do que 1200rpm para redução de tamanho. Em seguida, dióxido de sílica coloidal, a ou-tra metade da croscarmelose sódio e estearato de magnésio, previamentepeneirado através de uma peneira de malha 30, são adicionados e mistura-do por cerca de 5 minutos.

Em seguida, a composição de camada de liberação extendida ea composição de liberação imediata ou rápida são comprimidas conforme sesegue: (120-380) mg da composição de liberação extendida é adicionada aomolde e mexida, em seguida é coberta com (60-260) mg da composição deliberação imediata ou rápida, e as duas composições são prensadas paraobter tabletes bicamadas.

Exemplo 8

O seguinte procedimento foi usado para preparar um tablete bi-camada que proporciona uma liberação extendida de LD e uma liberaçãoimediata ou rápida de LD e CD.

<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>

A composição de camada de liberação extendida foi preparadaconforme se segue: a LD e hidroxietilcelulose foram primeiro peneirados in-dividualmente em um moinho rotativo com uma peneira de 991 pm, e emseguida misturados com celulose microcristalina e corantes anteriormentemoídos usando um moinho de martelo com uma peneira 0020, em um gra-nulador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de pó homo-gênea. O processo de granulação é iniciado pela adição gradual de águapurificada à mistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consistênciados ingredientes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foi secadaem um leito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-60-C para redu-ção de umidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-seum moinho rotativo com uma peneira de 1575 μηη em menos do que 1200rpm para redução de tamanho. Em seguida, dióxido de sílica coloidal e este-arato de magnésio, previamente peneirado através de uma peneira de malha30, foram adicionados e misturado por cerca de 5 minutos.

A composição de liberação imediata ou rápida é preparada con-forme se segue: a LD, CD, celulose microcristalina, povidona e metade dacroscarmelose sódio foram primeiro peneirados individualmente em um moi-nho rotativo com uma peneira de 991 pm, e em seguida misturados em umgranulador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de póhomogênea. O processo de granulação é iniciado pela adição gradual deágua purificada à mistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consis-tência dos ingredientes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foisecada em um leito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-609C pararedução de umidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneira de 1575 μηι em menos do que 1200rpm para redução de tamanho. Em seguida, dióxido de sílica coloidal, estea-rato de magnésio, e metade da croscarmelose sódio previamente peneira-dos através de uma peneira de malha 30, foram adicionados e misturado porcerca de 5 minutos.

Em seguida, a composição de camada de liberação extendida ea composição de liberação imediata ou rápida são comprimidas conforme sesegue: (115-385) mg da composição de liberação extendida é adicionada aomolde e mexida, em seguida é coberta com (165-245) mg da composição deliberação imediata ou rápida, e as duas composições são prensadas paraobter tabletes bicamadas.

Exemplo 9

O procedimento seguinte é usado para preparar um tablete gas-tro-resistente revestido exemplar que proporciona uma liberação retardada eextendida de levodopa, e um a liberação imediata ou rápida de Ievodopa ecarbidopa.

Uma formulação geral é revelada abaixo:

<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>

A composição de camada de liberação extendida é preparadaconforme se segue: a Ievodopa e hidroxietilcelulose são primeiro peneiradasindividualmente em um moinho rotativo com uma peneira de 991 μιτι, e emseguida misturados com celulose microcristalina e corantes previamente mo-idos usando um moinho de martelo com peneira 0020, em um granuladormisturador por até 10 minutos para formar uma mistura de pó homogênea. Oprocesso de granulação é iniciado pela adição gradual de água purificada àmistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consistência dos ingredi-entes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foi secada em um leitoestático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-609C para redução de umida-de. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-se um moinho ro-tativo com uma peneira de 1575 μητι em menos do que 1200 rpm para redu-ção de tamanho. Em seguida, dióxido de sílica coloidal e estearato de mag-nésio, previamente peneirados através de uma peneira de malha 30, foramadicionados e misturado por cerca de 5 minutos. Esta mistura foi tabletadapara proporcionar os núcleos de tablete.

A composição de revestimento entérico é preparada conformese segue: Polivinil acetato ftalato (Sureteric® of Colorcon) é misturado emágua purificada para formar suspensão de polímero. Esta suspensão é pul-verizada nos núcleos em um revestidor de prato perfurado para obter nú-cleos revestidos gastro-resistantes.

A composição de liberação imediata e rápida é preparada con-forme se segue: a levodopa, carbidopa, celulose microcristalina, povidona emetade da croscarmelose sódio são primeiro peneiradas individualmente emum moinho rotativo com uma peneira de 991 μιτι, e em seguida misturadosem um granulador misturador por até 10 minutos para formar uma misturade pó homogênea. O processo de granulação é iniciado pela adição gradualde água purificada à mistura de pó, com mistura contínua, para mudar aconsistência dos ingredientes de pó seco para grânulos. A granulação úmidafoi secada em um leito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-60eCpara redução de umidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídosusando-se um moinho rotativo com uma peneira de 1575 pm em menos doque 1200 rpm para redução de tamanho. Em seguida, dióxido de sílica co-loidal, estearato de magnésio e a outra metade da croscarmelose sódio, pre-viamente peneirados através de uma peneira de malha 30, são adicionadose misturado por cerca de 5 minutos, e, em seguida revestidos por prensanos núcleos revestidos gastro-resistentes para obter tabletes gastro-resistentes revestidos secos.

Exemplo 10

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete gas-tro-resistente revestido seco exemplar que proporciona uma liberação retar-dada e extendida de Ievodopa e uma liberação imediata ou rápida de Ievo-dopa e carbidopa.

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A Ievodopa é primeiro peneirada individualmente em um moinhorotativo com uma peneira de 991 pm, e, em seguida, misturada com o ácidotartárico e o cloreto de sódio previamente moídos usando-se um moinho demartelo com uma peneira 0020, em um granulador misturador por até 10minutos para formar uma mistura de pó homogênea. O processo de granula-ção gradual é iniciado pela adição gradual de uma solução de degradaçãocontendo polietileno glicol 4000 e água purificada à mistura de pó, com mis-tura contínua, para mudar a consistência dos ingredientes de pó seco paragrânulos. A granulação úmida foi secada em um leito estático a 50-70°C, ouem um leito fluido a 40-60QC para redução de umidade. Em seguida, os grâ-nulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneirade 1575 μιτι em menos do que 1200 rpm para redução de tamanho. Em se-guida, estearato de magnésio, previamente peneirado através de uma penei-ra de malha 30, é adicionado e misturado por cerca de 5 minutos. Esta mis-tura final é tabletada para proporcionar os núcleos de liberação extendida.

Em seguida, uma composição entérica é preparada conformesegue: triacetin é misturada em água purificada e a hidroxipropil metilcelulo-se ftalato é adicionada e misturada para formar uma suspensão de polímero.Esta suspensão é pulverizada nos núcleos em um revestidor de prato perfu-rado para obter núcleos revestidos gastro-resistentes.

A composição de liberação imediata e rápida é preparada con-forme revelado no Exemplo 9, e em seguida revestido por prensa nos nú-cleos revestidos de gastro resistência para obter tabletes revestidos gastro-resistentes.

Exemplo 11

O seguinte procedimento foi usado para preparar um tablete bi-camada que proporciona um liberação extendida de LD e liberação imediataou rápida de CD.

<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>

A composição de camada de liberação extendida foi preparadaconforme segue: o LD e hidroxietilcelulose foram primeiro peneirados indivi-dualmente em um moinho rotativo com uma peneira de 991 μιη, e, em se-guida, misturada com celulose microcristalina e corantes previamente moí-dos usando-se um moinho de martelo com uma peneira 0020, em um granu-Iador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de pó homogê-nea. O processo de granulação gradual é iniciado pela adição gradual deágua purificada à mistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consis-tência dos ingredientes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foisecada em um leito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-60eC pararedução de umidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneira de 1575 μιη em menos do que 1200rpm para redução de tamanho. Em seguida, dióxido de silício coloidal e es-tearato de magnésio, previamente peneirado através de uma peneira de ma-lha 30, foi adicionado e misturado por cerca de 5 minutos.

A composição de liberação imediata ou rápida foi preparadaconforme segue: a CD, celulose microcristalina, povidona e metade da cros-carmelose sódio foram primeiro peneirados individualmente em um moinhorotativo com uma peneira de 991 μηη, e, em seguida, misturados em um gra-nulador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de pó homo-gênea. O processo de granulação gradual é iniciado pela adição gradual deágua purificada à mistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consis-tência dos ingredientes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foisecada em um leito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-605C pararedução de umidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneira de 1575 μηι em menos do que 1200rpm para redução de tamanho. Em seguida, dióxido de silício coloidal, estea-rato de magnésio, e a outra metade da croscarmelose sódio, previamentepeneirado através de uma peneira de malha 30, foi adicionado e misturadopor cerca de 5 minutos.

Em seguida, a composição de camada de liberação extendida ea composição de liberação imediata ou rápida são comprimidas conforme sesegue: (216-490) mg da composição de liberação extendida foi adicionadaao molde e mexida, em seguida é coberta com (157-540) mg da composiçãode liberação imediata ou rápida, e as duas composições são prensadas paraobter tabletes bicamadas.

Exemplo 12

O seguinte procedimento foi usado para preparar um tablete bi-camada que proporciona uma liberação extendida de LD e CD na ausênciade um polímero de controle de liberação de taxa e uma liberação imediataou rápida de LD e CD.

<table>table see original document page 57</column></row><table>A composição de camada de liberação extendida foi preparadacomo segue: a LD e CD foram primeiro peneiradas individualmente em ummoinho rotativo com uma peneira de 991 μιτι, em seguida misturadas comácido orgânico e o cloreto de sódio previamente moídos usando um moinhode martelo com peneira 0020, em um granulador misturador por até 10 minu-tos para formar uma mistura de pó homogênea. O processo de granulaçãogradual é iniciado pela adição de uma solução de granulação contendo con-tendo polietileno glicol 4000 e água purificada à mistura de pó, com misturacontínua, para mudar a consistência dos ingredientes de pó seco para grâ-nulos. A granulação úmida foi secada em um leito estático a 50-70°C, ou emum leito fluido a 40-60QC para redução de umidade. Em seguida, os grânulossecos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneira de1575 μηη em menos do que 1200 rpm para redução de tamanho. Em segui-da, estearato de magnésio, previamente peneirado através de uma peneirade malha 30, foi adicionado e misturado por cerca de 5 minutos.

A composição de liberação rápida ou imediata é preparada con-forme segue: a LD a CD, celulose microcristalina, povidona e metade dacroscarmelose sódio foram primeiro peneiradas individualmente em um moi-nho rotativo com uma peneira de 991 μηι, em seguida misturadas em umgranulador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de póhomogênea. O processo de granulação gradual é iniciado pela adição gra-dual de água purificada à mistura de pó, com mistura contínua, para mudar aconsistência dos ingredientes de pó seco para grânulos. A granulação úmidafoi secada em um leito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-60eCpara redução de umidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídosusando-se um moinho rotativo com uma peneira de 1575 μιτι em menos doque 1200 rpm para redução de tamanho. Em seguida, dióxido de silício co-loidal, estearato de magnésio, e a outra metade da croscarmelose sódio,previamente peneirado através de uma peneira de malha 30, foi adicionadoe misturado por cerca de 5 minutos.

Em seguida, a composição de camada de liberação extendida ea composição de liberação imediata ou rápida são comprimidas conforme sesegue: (70-140) mg da composição de liberação extendida foi adicionada aomolde e mexida, em seguida é coberta com (70-210) mg da composição deliberação imediata ou rápida, e as duas composições são prensadas paraobter tabletes bicamadas.

Exemplo 13

Um estudo farmacocinético (desenho de Willians de quarto pas-sagens) será efetuado para testar quarto tratamentos, A, B, C, e D. O trata-mento A é a forma de dosagem do Exemplo 9 da presente invenção. O tra-tamento B é a forma de dosagem do Exemplo 11 da presente invenção. Ostratamentos CeD contêm tratamentos de referência. O tratamento C é umtablete de liberação extendida simples de SINEMET CR contendo 50 mg deCD e 200 mg de LD (R1). Ε, o tratamento D é uma combinação de um table-te SINEMET (IR) de 25 mg de CD e 100 mg de LD mais um tablete SINE-MET CR de 25 mg de CD e 100 mg de LD (R2).

Vinte indivíduos saudáveis hospitalizados (não-fumantes, machoe fêmea entre idades de 21-50) são aleatoriamente separados em quartogrupos igualmente dimensionados, cada um deles recebendo as quatro for-mulações em quatro seqüências diferentes de acordo com o desenho deWilliams com um período de desgaste de uma semana antes de mudar otratamento. Amostras de sangue são tomadas periodicamente de 0 a 16 ho-ras após administração, e alíquotas de plasma são obtidas imediatamente earmazenadas a -20° C para análise posterior por HPLC com detecção ele-tromecânica para determinar teor de LD e CD. Os seguintes parâmetrosfarmacocinéticos são calculados a partir da curva de concentração de plas-ma para cada formulação e cada indivíduo: área sob a curva de 0-48 horas(AUCO-t) e extrapolada para infinidade (AUCO-inf); concentração máxima dedroga no plasma (Cmáx); e tempo para alcançar Cmáx (Tmáx). Análise desegurança é realizada pela avaliação de exame físico, sinais vitais e regis-tros de evento adverso. Comparações estatísticas são feitas usando-se Aná-Iise de Variança (ANOVA) após transformação logarítmica para o desenhode poassagem. Meios quadrados mínimos geométricos e intervalos de con-fidência clássica de 90% para a razão (teste/controle) de AUCO-t e AUCO-infsão calculadas de modo a avaliar biodisponibilidade relativa.

Exemplo 14

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete deliberação liberada e extendida exemplar que proporciona liberação retardadae extendida de LD de um núcleo de liberação extendida revestido entéricode LD e revestimento externo de liberação imediata compreendendo AMN,LD e CD.

<table>table see original document page 60</column></row><table>A composição de camada de liberação extendida é preparadacomo segue: a Ievodopa e um polímero CR são primeiro peneirados indivi-dualmente em um moinho rotativo com uma peneira de 991 μητι, em seguidamisturadas com carga e corantes previamente moídos usando um moinhode martelo com peneira 0020, em um granulador misturador por até 10 minu-tos para formar uma mistura de pó homogênea. O processo de granulaçãogradual é iniciado pela adição de água purificada à mistura de pó, com mis-tura contínua, para mudar a consistência dos ingredientes de pó seco paragrânulos. A granulação úmida foi secada em um leito estático a 50-70°C, ouem um leito fluido a 40-609C para redução de umidade. Em seguida, os grâ-nulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma peneirade 1575 pm em menos do que 1200 rpm para redução de tamanho. Em se-guida, a deslizador e o lubrificante, previamente peneirados através de umapeneira de malha 30, foi adicionado e misturado por cerca de 5 minutos. Es-ta mistura final foi tabletada para produzir os núcleos de tablete.

A composição de revestimento entérico é preparada conformese segue: um plastificante é misturado em água purificada. O polímero defilme entérico é adicionado e misturado para formar uma suspensão de po-límero. Esta suspensão é pulverizada em um revestidor de prato perfuradopara obter núcleos revestidos gastro-resistente.

A composição de liberação imediata ou rápida é preparada con-forme segue: amantadina, LD, CD, uma carga, um Iigante e um desintegran-te são colocados em um misturador de alto cisalhamento e misturados por 5minutos. O processo de granulação é iniciado pela adição gradual de águapurificada ao misturador de alto cisalhamento com mistura contínua paraproduzir uma mistura úmida. Em seguida, a mistura úmida é granulada esecada a 40-50eC por 20 minutos em um leito fluido para remover a água.

Em seguida, os grânulos secos são peneirados através de uma peneira demalha 20 USP para redução do tamanho. Em seguida, os grânulos peneira-dos são misturados com um deslizador e um lubrificante, que foram previa-mente passados através de uma peneira de malha 60, em um Misturador Vdurante 5 minutos. O granulado é aplicado sobre os núcleos através decompressão para obter núcleos gastro-resistentes revestidos AMN-LD-CD.

Os tabletes têm um diâmetro externo de cerca de 12 mm.

Um revestimento acabado compreendendo Opadry e um coran-te em água purificada é aplicado nos núcleos gastro-resistentes revestidosAMN-LD-CD para obter os tabletes finais.

Exemplo 15 (REAL; C ENSAIO)

O seguinte procedimento é usado para preparar um tablete bi-camada exemplar que proporciona uma liberação extendida de LD e CD, euma liberação imediata e rápida de AMN e CD.

<table>table see original document page 62</column></row><table>

A composição de camada de liberação extendida é preparadaconforme segue: a LD, CD e o polímero CR são primeiro peneirados indivi-dualmente em um moinho rotativo com uma peneira de 991 μητι, em seguidamisturadas com cargas e corantes previamente moídos usando um moinhode martelo com peneira 0020, em um granulador misturador por até 10 minu-tos para formar uma mistura de pó homogênea. O processo de granulaçãogradual é iniciado pela adição de água purificada à mistura de pó, com mis-tura contínua, para mudar a consistência dos ingredientes de pó seco paragrânulos. A granulação úmida foi secada em um leito estático a 50-70°C,ou em um leito fluido a 40-60QC para redução de umidade. Em seguida, osgrânulos secos foram moídos usando-se um moinho rotativo com uma pe-neira de 1575 pm em menos do que 1200 rpm para redução de tamanho.

Em seguida, o deslizador e o lubrificante, previamente peneirados através deuma peneira de malha 30, foi adicionado e misturado por cerca de 5 minu-tos, para obter os grânulos para manufaturar a camada de liberação extendida.

A composição de liberação imediata ou rápida é preparadaconforme segue: o AMN, CD, carga, Iigante e metade da quantidade dodesintegrante são primeiro peneirados individualmente em um moinho rota-tivo com uma peneira de 991 pm, e, em seguida misturados em um granu-Iador misturador por até 10 minutos para formar uma mistura de pó homo-gênea. O processo de granulação é iniciado pela adição gradual de água àmistura de pó, com mistura contínua, para mudar a consistência dos ingre-dientes de pó seco para grânulos. A granulação úmida foi secada em umleito estático a 50-70°C, ou em um leito fluido a 40-60-C para redução deumidade. Em seguida, os grânulos secos foram moídos usando-se um mo-inho rotativo com uma peneira de 1575 pm em menos do que 1200 rpmpara redução de tamanho. Em seguida, o deslizador, lubrificante, e a outrametade da quantidade do desintegrante, previamente peneirados atravésde uma peneira de malha 30, foi adicionado e misturado por cerca de 5 mi-nutos.

Em seguida, a composição de camada de liberação extendida ea composição de liberação imediata ou rápida são comprimidas conforme sesegue: (132-493) mg da composição de liberação extendida foi adicionadaao molde e mexida, em seguida é coberta com (128-678) mg da composiçãode liberação imediata ou rápida, e as duas composições são prensadas paraobter tabletes bicamadas.A acima é uma descrição detalhada de concretizações particula-res da invenção. Aqueles técnicos no assunto devem, à luz da presente re-velação, apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nas concretizaçõesespecíficas que são aqui reveladas, e ainda obter um resultado parecido ousimilar sem fugir do espírito do escopo da invenção. Todas as concretiza-ções aqui reveladas e reivindicadas podem ser produzidas e executadassem experimento indevido à luz da presente revelação.

Claims

1. Composição farmacêutica sólida de liberação extendida con-sistindo essencialmente de:uma mistura de liberação extendida compreendendo uma quan-tidade terapeuticamente efetiva de Ievodopa e uma quantidade terapeutica-mente efetiva de carbidopa, um ácido orgânico, um sal ou um carboidrato, e,opcionalmente, um ou mais excipientes, nos quaisa Ievodopa e a carbidopa são liberadas vagarosamente e subs-tancialmente continuamente sobre um período de 1 a 4 horas quando o ta-blete é colocado em um meio aquoso, e no qual o tablete exclui um polímerode controle de taxa de liberação, e um revestimento de controle de taxa deliberação.

2. Composição farmacêutica sólida de liberação extendida,compreendendo:uma composição de liberação extendida compreendendo Ievo-dopa e, opcionalmente, carbidopa, no qual a composição de liberação ex-tendida compreende:(a) Ievodopa na forma de liberação extendida e, opcionalmente,carbidopa na forma de liberação extendida, tal que elas são liberadas vaga-rosamente e substancialmente continuamente sobre um período de 1 a 4horas quando o tablete é colocado em um meio aquoso; e no qual(b) a composição de liberação extendida exclui um polímero decontrole de taxa de liberação e um revestimento de controle de taxa de libe-ração.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,no qual a composição farmacêutica compreende adicionalmente uma com-posição de liberação imediata ou rápida compreendendo carbidopa.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 ou-3, no qual a composição farmacêutica compreende adicionalmente umacomposição de liberação imediata e rápida compreendendo Ievodopa e car-bidopa.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual a composição farmacêutica compreendeadicionalmente um material de liberação retardada na composição de libera-ção extendida, tal que a liberação extendida de Ievodopa e/ou carbidopa éretardada por um tempo de retardo.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual a composição farmacêutica compreendeadicionalmente um revestimento de liberação retardada que circunda a com-posição de liberação extendida, tal que a liberação extendida de Ievodopae/ou carbidopa é retardada por um tempo de retardo.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual a composição de liberação extendidaexclui quantidades significantes de um desintegrante.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual a composição de liberação extendidaexclui quantidades significantes de um tenso-ativo.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual a composição farmacêutica compreendeadicionalmente um revestimento de acabamento, ou um revestimento depolimento.

10. Tablete multi-camada de liberação extendida comprimidocompreendendo:uma composição de liberação imediata compreendendo Ievodo-pa e carbidopa,uma composição de liberação extendida compreendendo Ievo-dopa e, opcionalmente, carbidopa; euma composição de liberação retardada no qual a composiçãode liberação retardada é um revestimento de liberação retardada que circun-da a composição de liberação extendida, ou a composição de liberação re-tardada é um material de liberação retardada incluído no interior da compo-sição de liberação extendida, e a Ievodopa e carbidopa é liberada substanci-almente continuamente sobre um período de 1 a 4 horas após exposição dotablete a um ambiente aquoso.

11. Tablete de liberação extendida comprimido compreendendo:uma composição de liberação extendida compreendendo levodopa; e umacomposição de liberação imediata ou rápida compreendendo carbídopa, talque a levodopa é liberada vagarosamente e substancialmente continuamen-te sobre um período de 2 a 4 horas após exposição do tablete a um ambien-te aquoso, e a carbidopa é liberada dentro de cerca de 60 minutos após ex-posição do tablete a um ambiente aquoso.

12. Tablete de acordo com a reivindicação 11, no qual. a compo-sição de liberação rápida ou imediata compreende adicionalmente levodopa.

13. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 --12 compreendendo adicionalmente um revestimento de liberação retardadaque circunda a composição de liberação extendida.

14. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 --12, no qual a composição de liberação extendida compreende adicionalmen-te um material de liberação retardada.

15. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual toda da levodopa é liberada dentro de 4 horas apósexposição a um ambiente aquoso.

16. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual a levodopa é liberada em uma taxa de ordem zero outaxa de ordem pseudo-zero por um período de cerca de 2 a 4 horas apósexposição a um ambiente aquoso.

17. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual a levodopa é liberada a uma primeira taxa de ordempor um período de cerca de 2 a 4 horas após exposição a um ambiente a-quoso.

18. Tablete de matriz de liberação extendida comprimido consis-tindo essencialmente de uma mistura de uma quantidade efetiva de carbido-pa em uma forma de liberação extendida, uma quantidade efetiva de Ievo-dopa na forma de liberação extendida, um sal ou um carboidrato, um lubrifi-cante, um ácido orgânico, e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes,no qual a carbidopa e levodopa são substancialmente continuamente libera-das sobre um período de 1 a 4 horas quando o tablete é colocado em ummeio aquoso, a mistura excluindo um polímero de controle de taxa de libera-ção, um revestimento de controle de taxa de liberação, e, opcionalmente, umdesintegrante.

19. Tablete de acordo com a reivindicação 18, compreendendoadicionalmente um revestimento de polimento, ou de acabamento.

20. Tablete de acordo com a reivindicação 18, no qual a razãode peso de carbidopa para Ievodopa é cerca de 1 a 4.

21. Método de tratamento de uma doença, enfermidade ou sín-drome que é responsiva a terapia de carbidopa e levodopa, o método com-preendendo a etapa de administrar oralmente a um indivíduo diariamentepelo menos uma dose de unidade compreendendo pelo menos um tabletede acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, no qual a doença,síndrome ou enfermidade é selecionada a partir do grupo consistindo de do-ença de Parkinson, parkinsonismo pós-encefalítico, parkinsonismo sintomá-tico devido a intoxicação com monóxido de carbono e/ou intoxicação pormanganês, tremores em síndrome de dor regional complexa, ambliopia deinfância, disfunção do lóbulo frontal, em dano traumático de cérebro, enfer-midade de movimento após hemorragia do mesencéfalo, síndrome travada,fenilcetonúria de idade adulta com síndrome extrapiramidal, paralisia supra-nuclear progressiva, síndrome de perna agitada, síndrome de deficiência dedopamina, rigidez de músculo axial associada com terapia de etretinato, dis-tonia tardiva (discinesia), discinesia induzida por L-dopa, doença do sistemaextrapiramidal hereditário, síndrome de rigidez acinética, formas rígidas dedistonia de torsão, doença de Hallevorden-Spatz, síndrome hipercinética,enfermidade similar a doença de Parkinson que ocorre devido a dano a adoença no sistema nervoso, e outras doenças, síndromes ou enfermidadesdescobertas a serem tratáveis por esta combinação de droga.

23. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete compreende 25-50 mg de CD e 100-200 mgde LD; e a razão de peso de CD para LD é cerca de 1:4.

24. Tablete de liberação extendida compreendendo:um núcleo de liberação extendida compreendendo os seguintesingredientes nas quantidades aproximadas indicadas: <table>table see original document page 69</column></row><table>um revestimento de liberação retardada que circunda o núcleo;euma camada de liberação rápida ou de liberação imediata quecircunda o revestimento de liberação retardada, e compreendendo os se-guintes ingredientes nas quantidades aproximadas indicadas: <table>table see original document page 69</column></row><table>

25. Tablete de camada de liberação extendida, compreendendo:uma camada de liberação extendida compreendendo os seguin-tes ingredientes nas quantidades aproximadas indicadas:<table>table see original document page 70</column></row><table>e uma camada de liberação rápida ou de liberação imediatacompreendendo os seguintes ingredientes nas quantidades aproximadasindicadas: <table>table see original document page 70</column></row><table>

26. Tablete de camada de liberação extendida, compreendebdo:uma camada de liberação extendida compreendendo os seguin-tes ingredientes nas quantidades aproximadas indicadas: <table>table see original document page 70</column></row><table>e uma camada de liberação rápia e de liberação imediata compreendendoos seguintes ingredientes nas quantidades aproximadas indicadas: <table>table see original document page 71</column></row><table>

27. Tablete de camada de liberação extendida, compreendendo:uma primeira camada de liberação extendida compreendendoos seguintes ingredientes nas quantidades aproximadas indicadas: <table>table see original document page 71</column></row><table>um revestimento de liberação retardada que circunda a primeiracamada de liberação extendida; euma camada de liberação extendida compreendendo os seguin-tes ingredientes nas quantidades aproximadas indicadas: <table>table see original document page 71</column></row><table>

28. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete proporciona um aumento de cerca de 10% a90% na biodisponibilidade LD conforme comparado aquele observado paraSINEMET CR.

29. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete proporciona um aumento no tempo de resi-dência médio de LD na circulação sistêmica (plasma sangüíneo) até cercade 30% sobre aquele observado para SINEMET CR.

30. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete proporciona mais do que um aumento de 20%no Cmáx conforme comparado aquele observado para SINEMET CR.

31. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete proporciona mais do que um aumento de 30%no Cmáx conforme comparado aquele observado para SINEMET CR.

32. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete proporciona um Tmáx mais curto para Ievo-dopa e carbidopa conforme comparado aquele observado para SINEMET CR.

33. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete proporciona um nível de plasma terapêuticode Ievodopa por um período de não menos do que cerca de 5 horas apósdosagem, no qual o tablete compreende cerca de 50 mg de CD e cerca de-200 mg de LD.

34. Método de tratamento de uma doença, enfermidade ou sín-drome que é reponsiva a terapia de carbidopa e levodopa, o método com-preendendo a etapa de administrar diariamente a um indivíduo menos dosesde unidade oral de um tablete de liberação extendida de LD e CD de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes do que são atualmenteadministradas quando tablete de SINEMET CR é administrado ao mesmoindivíduo de modo a proporcionar pelo menos o mesmo benefício clínico, ouproporcionar um benefício clínico aperfeiçoado, no qual a comparação é rea-lizada usando-se quantidades aproximadamente equivalentes de LD e CDno tablete de SlNEMET CR conforme comparado ao tablete de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, no qual: o tabletede SINEMET CR compreende 25-50 mg de CD e 100-200 mg de LD; o ta-blete de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compre-ende 25-50 mg de CD e 100-200 mg de LD1 respectivamente; e a razão depeso de CD para LD é cerca de 1:4.

36. Método de tratamento de uma doença, enfermidade ou sín-drome que é reponsiva a terapia de carbidopa e levodopa, o método com-preendendo a etapa de administrar oralmente diariamente a um indivíduouma ou mais doses de unidade de um tablete de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, tal que uma dose diária total inferior de umLD e CD é requerida do que seria requerida se um tablete de SINEMET deliberação imediata (IR) e um tablete de SINEMENT CR fossem administra-dos ao mesmo indivíduo de modo a proporcionar pelo menos o mesmo be-nefício clínico, ou proporcionar um benefício clínico aperfeiçoado, no qual acomparação é realizada usando-se quantidades aproximadamente equiva-lentes de LD e CD na combinação de um tablete SINEMET (IR) mais umtablete SINEMET CR, conforme comparado ao tablete de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, no qual: o tabletede SINEMET CR compreende 25-50 mg de CD e 100-200 mg de LD; o ta-blete de SINEMET IR compreende 25 mg de CD e 200 mg de LD; o tabletede acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreende-25-50 mg de CD e 100-200 mg de LD, respectivamente; e a razão de pesode CD para LD é cerca de 1:4.

38. Composição farmacêutica sólida de liberação controladaconsistindo essencialmente de uma quantidade terapeuticamente efetiva delevodopa e, opcionalmente, uma quantidade terapeuticamente efetiva decarbidopa, um ácido orgânico, um cloreto de sódio ou um carboidrato, e, op-cionalmente, um ou mais excipientes, no qual a quantidade de peso de ácidoorgânico e cloreto de sódio ou carboidrato presente é suficiente para modifi-car a taxa de liberação da levodopa, e a carbidopa, se presente, conformecomparada a uma forma de dosagem tendo o ácido orgânico e cloreto desódio ou carboidrato, respectivamente, ausentes.

39. Tablete multi-camada de liberação extendida comprimidocompreendendo:uma composição de liberação imediata compreendendo aman-tadina, levodopa e carbidopa,uma composição de liberação extendida compreendendo levo-dopa e, opcionalmente, carbidopa; euma composição de liberação retardada no qual a composiçãode liberação retardada é um revestimento de liberação retardada que circun-da a composição de liberação extendida, ou a composição de liberação re-tardada é um material de liberação retardada incluído no interior da compo-sição de liberação extendida, e a levodopa e carbidopa é liberada substanci-almente continuamente sobre um período de 1 a 4 horas após exposição dotablete a um ambiente aquoso.

40. Tablete multi-camada de liberação extendida comprimidocompreendendo:uma composição de liberação imediata compreendendo aman-tadina, levodopa e carbidopa; euma composição de liberação extendida compreendendo levo-dopa e, opcionalmente, carbidopa.

41. Método de tratamento de uma doença, enfermidade ou sín-drome que é responsiva a terapia de amantadina, carbidopa e levodopa, ométodo compreendendo a etapa de administrar oralmente diariamente a umindivíduo uma ou mais doses de unidade de um tablete de acordo com asreivindicações 39 ou 40, no qual a administração combinada de amantadina,levodopa e carbidopa proporciona benefício clínico aperfeiçoado a um indi-víduo ao qual a forma de dosagem é administrada, conforme comparado aadministração de uma forma de dosagem contendo levodopa-carbidopa queexclui amantadina, e no qual o benefício clínico aperfeiçoado é biodisponibi-Iidade aperfeiçoada e/ou menos efeitos colaterias.

42. Tablete de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o tablete proporciona um nível de plasma terapêuticode Ievodopa por um período de não menos do que 4 horas após administra-ção, no qual o tablete compreende cerca de 25 mg de CD e cerca de 100 mgde LD.