BRPI0614099A2 - uso de um composto derivado de quinolina, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, produto e o referido composto - Google Patents

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Abstract

USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, SUA COMBINAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAçãO, PRODUTO E O REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção refere-se ao uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (la). um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N- óxido do mesmo, em que R^1^ é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiítioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; p é 1, 2, 3 ou 4; R^2^ é hidrogênio, hidróxi, tio, alquilóxi, alqui- loxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula (II) R^3^ é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila; R^4^ é hidrogênio, alquila ou benzila; R^5^ é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, aiquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou dois radicais R^5^ vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila aos quais eles são fixados uma naftila; r é 1, 2, 3, 4 ou 5; R^6^ é hidrogênio, alquila, Ar ou Het; R^7^ é hidrogênio ou alquila; R^8^ é oxo; ouR^7^e R^8^ juntos formam o radical -CH=CH-N=; Z é CH~2~ ou C(=0).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, SUA COMBINAÇÃO, COMPO-SIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, PRODUTOE O REFERIDO COMPOSTO".
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolinapara a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecçãobacteriana.
A resistência aos agentes antibióticos de primeira linha é umproblema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcuspneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina,Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, e salmonella multi-resistente.
As conseqüências de resistência aos agentes antibióticos são se-veras. As infecções causadas por micróbios resistentes deixam de responder atratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. As falhasno tratamento também levam a períodos mais longos de infectividade, o queaumenta os números de pessoas infectadas se movimentando na comunidadee assim expondo a população em geral ao risco de contrair uma infecção porcepa resistente. Os hospitais são um componente crítico do problema de resis-tência antimicrobiana no mundo todo. A combinação de pacientes altamentesusceptíveis, uso antimicrobiano intensivo e prolongado, e infecção cruzadatem resultado em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.
A auto-medicação com antimicrobianos é outro fator principalque contribui para a resistência. Os antimicrobianos auto-medicados podemser desnecessários, são com freqüência inadequadamente dosados, ou po-dem não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.
A adesão dos pacientes com o tratamento recomendado é outroproblema principal. Os pacientes se esquecem de tomar a medicação, inter-rompem seu tratamento quando começam a se sentir melhor, ou podem serincapazes de dar um curso completo, assim criando um ambiente ideal paramicróbios se adaptarem em vez de serem mortos.
Devido à resistência emergente aos antibióticos múltiplos, osmédicos estão se confrontando com infecções para os quais não se temuma terapia efetiva. A morbidez, mortalidade e custos financeiros destasinfecções impõem uma carga crescente para os sistemas de cuidado com asaúde em todo o mundo.
Assim, existe uma necessidade importante para novos compos-tos para tratar infecções bacterianas, especialmente para o tratamento deinfecções causadas por cepas resistentes.
As quinolinas substituídas já foram descritas em US 5 965 572(Estados Unidos da América) para o tratamento de infecções resistentes aantibióticos e em WO 00/34265 para inibir o crescimento de microorganis-mos bacterianos.
WO 2004/011436, W02005/070924, W02005/070430 eW02005/075428 descrevem os derivados de quinolina substituídos tendo umaatividade contra micobactérias, em particular contra Mycobacterium tuberculo-sis. Um composto particular destes derivados de quinolina substituída é descritoem Science (2005), 307, 223-227. Nenhuma das publicações descreve o usodos presentes derivados de quinolina substituída de acordo com esta invenção.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de um composto para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) e (Ib)
<formula>formula see original document page 3</formula>um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo,uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomé-rica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido domesmo, em que
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de formula emque Y é CH2, O, S, NH ou A/-alquila;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
R4 é hidrogênio, alquila ou benzila;
R5 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou doisradicais R5 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anelfenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R6é hidrogênio, alquila, Arou Het;
R7 é hidrogênio ou alquila;
R8 é oxo; ou
R7 e R8 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
Z é CH2 ou C(=0);
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendode 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturadotendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto retoou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada á-tomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, ace-naftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substi-tuintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo dehidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila,alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfoli-nila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quino-linila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila,benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico ebicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionadodentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificadosaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um ra-dical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos decarbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um oumais átomos halo;
desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacte-riana.
A presente invenção também refere-se a um método de trataruma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente deuma infecção micobacteriana, em um mamífero, em particular, um mamíferode sangue quente, mais em particular, um ser humano, compreendendo ad-ministrar uma quantidade efetiva de um composto da invenção para o mamí-fero.
Os compostos de acordo com as fórmulas (Ia) e (Ib) são inter-relacionados, por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (Ib), comR8 igual a oxo é o equivalente tautomérico de um composto de acordo com afórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo ceto-enol).
Descrição Detalhada
Dentro do âmbito deste pedido, alquila é um radical hidrocarbo-neto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é umradical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono;ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos decarbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode seropcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo.
Preferivelmente, alquila é metila, etila ou ciclohexilmetila.Uma modalidade interessante de alquila em todas as definiçõesusadas aqui acima ou abaixo incluindo haloalquila, é Ci-ealquila que repre-senta um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6átomos de carbono como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila,pentila, hexila e outros. Um subgrupo preferido de Ci-ealquila é Ci-4alquilaque representa um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendode 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metiletila e outros.
Dentro do âmbito deste pedido, Ar é um homociclo selecionadodentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcional-mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen-temente selecionado dentre o grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino,mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila,alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocar-bonila. Preferivelmente, Ar é naftila ou fenila, cada opcionalmente substituídopor 1 ou 2 substituintes halo.
Dentro do âmbito deste pedido, Het é um heterociclo monocícli-co selecionado dentre o grupo de /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila,pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazo-lila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclicoselecionado dentre o grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimida-zolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzo-furanila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila;cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituídoem um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sele-cionado independentemente dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alqui-lóxi. Preferivelmente, Het é tienila ou furanila ou piridila, mais preferivelmenteHet é furanila.
Dentro do âmbito deste pedido, halo é um substituinte selecio-nado dentre o grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radicalhidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbo-no ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos decarbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 áto-mos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado sa-turado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos decarbono são substituídos por um ou mais átomos halo. Preferivelmente, haloé bromo, flúor ou cloro e preferivelmente, haloalquila é polihaloCi-6alquilaque é definida como mono ou polihalo substituída Ci.6alquila, por exemplo,metila com um ou mais átomos flúor, por exemplo, difluorometila ou trifluo-rometila, 1,1-diflúor-etila e outros. No caso em que mais de um átomo halo éfixado em um grupo alquila dentro definição de haloalquila ou polihaloCi-6alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.
Na definição de Het, isto significa incluir todas como as formasisoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende1 H-pirrolila e 2/-/-pirrolila.
O Ar ou Het listados nas definições dos substituintes dos com-postos de fórmula (Ia) ou (Ib) (ver, por exemplo, R3) como mencionados aquiacima ou abaixo podem ser fixados ao restante da molécula de fórmula (Ia)ou (Ib) através de qualquer carbono no anel ou heteroátomo como apropria-do, salvo especificado em contrário. Assim, por exemplo, quando Het é imi-dazolila, ele pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e outros.
As linhas traçadas de substituintes nos sistemas de anel indicamque a ligação pode ser fixada em qualquer dos átomos de anel apropriados.Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis sãodefinidos para compreender como as formas de sal de adição de ácido nãotóxicas terapeuticamente ativas que os compostos de acordo com uma dasfórmulas (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. Os referidos sais de adição deácido podem ser obtidos por tratar a forma de base dos compostos de acor-do com uma das fórmulas (Ia) ou (Ib) com ácidos apropriados, por exemplo,ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido halídrico, em particular, ácido clorí-drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidosorgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanói-co, ácido làctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succíni-co, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico,ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicíclico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com uma das fórmulas (Ia) ou (Ib) con-tendo prótons acídicos também podem ser convertidos em suas formas desal de adição de base não tóxicas terapeuticamente ativas por tratamentocom bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Como as formas de sais debase apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais demetal alcalino e alcalino terroso, em particular, sais de lítio, sódio, potássio,magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, a benzatina, N-metil-D-glucamina, sais de hibramina, e sais com aminoácidos, por exemplo,arginina e lisina.
Inversamente, as referidas formas de sal de adição de ácido oubase podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma baseapropriada ou ácido.
O termo sal de adição como usado dentro do âmbito deste pedi-do também compreende os solvatos cujos compostos de acordo com umadas fórmulas (Ia) ou (Ib) assim como os sais dos mesmos, são capazes deformar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
O termo "amina quaternária" como usada aqui acima define ossais de amônio quaternário cujos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são ca-pazes de formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto defórmula (Ia) ou (Ib) e um agente quaternizante apropriado, como, por exem-plo, um alquilhalogeneto opcionalmente substituído, arilalquilhalogeneto, al-quilcarbonilhalogeneto, Arcarbonilhalogeneto, Hetalquilhalogeneto ou Het-carbonilhalogeneto, por exemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Preferivelmen-te, Het representa um heterociclo monocíclico selecionado dentre furanila outienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre benzofuranila ou ben-zotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode sersubstituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentementeselecionado dentre o grupo de halo, alquila e Ar. Preferivelmente, o agentequaternizante é alquilhalogeneto. Outros reagentes com bons grupos de saí-da também podem ser usados, como, trifluorometanossulfonatos de alquila,metanossulfonatos de alquila, e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma aminaquaternária tem um nitrogênio positivamente carregado. Os contra-íons far-maceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, ace-tato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferivelmente, o contra-íon é iodo. O contra-íon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca iônica.
Os compostos ou de fórmula (Ia) ou (Ib) e alguns dos compostosintermediários invariavelmente tem pelo menos dois centros estereogênicosem sua estrutura que pode levar a pelo menos 4 estruturas estereoquimica-mente diferentes.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usadoaqui define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de am-bas as fórmula (Ia) ou (Ib) podem possuir. Salvo mencionado ou indicado emcontrário, a designação química de compostos denota a mistura de todas asformas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidas misturascontendo todos diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular bási-ca. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração Rou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos saturados (parcialmente)podem ter ambas as configurações eis ou trans. Formas estereoquimica-mente isoméricas dos compostos ou de fórmula (Ia) ou (Ib) são obviamentedestinadas a serem englobadas dentro do escopo desta invenção.Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesem uma molécula, um descritor fíou Sé designado (com base na regra deseqüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de menor número, ocentro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é in-dicada usando descritores relativos [R*,R*\ ou [R*,S*\, onde R* é sempreespecificado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centros com amesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por e-xemplo, se o centro quiral de menor número na molécula tem uma configu-ração Seo segundo centro é R, o descritor estereoquímico deve ser especi-ficado como S-[R*,S*\. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituinte demaior prioridade no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendoo número de anel menor, está arbitrariamente sempre na posição "a" do pla-no médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte demaior prioridade no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anelrelativo à posição do substituinte de maior prioridade no átomo de referênciaé denominada "a", se estiver do mesmo lado que o plano médio determinadopelo sistema de anel, ou "β", se estiver do outro lado do plano médio deter-minado pelo sistema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, istosignifica que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada commenos do que 50%, preferivelmente menos do que 20%, mais preferivel-mente menos do que 10%, ainda mais preferivelmente menos do que 5%,ainda preferivelmente menos do que 2% e mais preferivelmente menos doque 1% do outro isômero (s). Assim, quando um composto de fórmula (Ia) ou(Ib) é, por exemplo, especificado como (aS, βΡ), isto significa que o compos-to é substancialmente livre do isômero (aR, βε).
Os compostos de ou fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser sintetizadosna forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadosuns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica.
Os compostos racêmicos ou de fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser convertidosnas formas de sal diasteroméricas correspondentes pela reação com umácido quiral apropriado. As referidas formas de sal diastereoméricas sãosubseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva oufracional e os enantiômeros são liberados dai por álcali. Um modo alternativode separar como as formas enantioméricas dos compostos ou de fórmulas(Ia) e (Ib) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podemser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspon-dentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra es-tereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero específico édesejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecífi-cos de preparação. Estes métodos irão empregar vantajosamente materiaisde partida enantiomericamente puros.
Como as formas tautoméricas dos compostos ou de fórmula (Ia)ou (Ib) significam compreender os compostos ou de fórmula (Ia) ou (Ib) emque, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautome-rismo ceto-enol).
As formas A/-óxido dos compostos de acordo com uma das fór-mulas (Ia) ou (Ib) significam compreender os compostos ou de fórmula (Ia)ou (Ib) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o as-sim chamado /V-óxido, particularmente os A/-óxidos em que o nitrogênio doradical amina é oxidado.
A invenção também compreende os compostos derivados (ge-ralmente chamados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo para dar oscompostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos são geralmente(mas nem sempre) de menor potência no receptor alvo do que os compostosem que eles são degradados. Pró-fármacos são particularmente utilizáveisquando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tor-nam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto dese-jado pode ser somente fracamente solúvel, ele pode ser fracamente trans-portado através do epitélio mucosal, ou ele pode ter uma meia-vida no plas-ma indesejavelmente curta. Outra discussão sobre pró-fármacos pode serencontrada em Stella1 V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985,pp. 112 -176, and Drugs, 1985, 29, pp. 455 - 473.
As formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção geralmente serão os compostos de acordocom ou a fórmula (Ia) ou (Ib), os sais de adição de ácido ou base farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméri-cas dos mesmos, como as formas tautoméricas dos mesmos e as formas N-óxido dos mesmos, tendo um grupo de ácido que é esterificado ou amidado.Incluído em tais grupos de ácido esterificados são grupos de fórmula -COORx, onde Rx é uma Ci-ealquila, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Grupos amidados incluem grupos da fórmula - CONRyRz, em que Ry é H,Ci-6alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, Ci-6alquila, fenila ou benzila.
Os compostos de acordo com a invenção tendo um grupo amino15 podem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído como formaldeídopara formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com a cinética deprimeira ordem em solução aquosa.
Sempre que usado abaixo, o termo "compostos de fórmula (Ia)ou (Ib)" isto significa também incluir suas formas A/-óxido, seus sais, suasaminas quaternárias, suas formas tautoméricas ou suas formas estereoqui-micamente isoméricas. De interesse especial são os compostos de fórmula(Ia) ou (Ib) que são estereoquimicamente puros.
Uma modalidade interessante da presente invenção refere-seaos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), os sais de adição de ácido ou basefarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamenteisoméricas dos mesmos, como as formas tautoméricas dos mesmos e asformas N-óxido dos mesmos, em que
Z é CH2;R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar1 Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,
γ alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula ^^ emque Y é CH2l O, S, NH ou A/-alquila;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
R4 é hidrogênio, alquila ou benzila;
R5 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou doisradicais R5 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anelfenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R6 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R7 é hidrogênio ou alquila;
R8 é oxo ; ou
R7 e R8Juntos formam o radical -CH=CH-N=;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendode 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturadotendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto retoou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada á-tomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por halo, hidróxi, alqui-lóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, ace-naftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substi-tuintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo dehidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila,alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfoli-nila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila;ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quinolinila, quino-xalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazoli-Ia, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilaou
benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmentepode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintesselecionados dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificadosaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono, em que um ou mais á-tomos de carbono são substituídos por um ou mais átomos halo.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R5 é hidrogênio, halo, haloalqui-la, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila.
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(Ia) ou (Ib) em que :
R5 é hidrogênio, halo ou alquila; ou dois radicais R5 vicinais po-dem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila ao qual elessão fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1; e
R é hidrogênio, halo, ciano, Ar, Het, alquila, e alquilóxi;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio ouum radical de fórmula <formula>formula see original document page 17</formula>
em que Y e O;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het;R4 é hidrogênio, alquila ou benzila;R6 é hidrogênio ;
R7 é hidrogênio ou alquila;
R8 é oxo; ou
R7 e R8Juntos formam o radical -CH=CH-N=;alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendode 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturadotendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto retoou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada á-tomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por halo ou hidróxi;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, ace-naftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substi-tuintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo dehalo, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de N-fenoxipiperidinila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila; ou um heterociclobicíclico selecionado dentre o grupo de benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocícli-co e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbonocom 1, 2 ou 3 substituintes de alquila; e
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro ebromo.
Para os compostos de acordo com uma das fórmulas (Ia) ou (Ib)1preferivelmente a invenção refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acima como umamodalidade interessante em que R1 é hidrogênio, halo, Ar, Het, alquila oualquilóxi. Mais preferivelmente, R1 é halo. Mais preferivelmente, R1 é bromo.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que ρ é igual a 1.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R2 é hidrogênio, alquilóxi ou al-quiltio. Mais preferivelmente, R2 é alquilóxi. Mais preferivelmente, R2 é meti-lóxi.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R3 é naftila, fenila ou Het, emparticular, naftila ou fenila, cada opcionalmente substituído por 1 ou 2 substi-tuintes, este substituinte preferivelmente sendo um halo ou haloalquila, maispreferivelmente sendo um halo. Mais preferivelmente, R3 é naftila ou fenila.Mais preferivelmente, R3 é naftila. Ou preferivelmente, a invenção refere-sea um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo co-mo mencionado aqui acima como uma modalidade interessante em que R3 éalquila, Ar ou Ar-alquila.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R4 é hidrogênio ou alquila, maispreferivelmente alquila, como, metila ou etila. Mais preferivelmente R4 é me-tila.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R5 é hidrogênio, alquila ou halo.Mais preferivelmente, R5 é hidrogênio ou halo, mais preferivelmente R5 éhidrogênio.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que r é 1 ou 2, mais preferivelmente 1.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R6 é hidrogênio ou metila. Maispreferivelmente, R6 é hidrogênio.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que Z é CH2.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que o composto de fórmula (Ia) ou(Ib) é um composto das seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R9 representa alquila, alquilcarbonila, Ar1 Ar-alquila, Ar-carbonila, Het1-alquila ou Het1-carbonila; em que Het1 é um heterociclo monocíclico seleciona-do dentre furanila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre ben-zofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcional-mente pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte inde-pendentemente selecionado dentre o grupo de halo, alquila e Ar; e A" é um con-tra-íon farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, halo, por exemplo,cloro, bromo, iodo; trifluoroacetato; acetato; triflato; sulfato; sulfonato.
Preferivelmente, nos compostos de fórmulas (Ia') ou (lb') R9 éalquila, em particular, metila ou etila, mais em particular, metila. Preferivel-mente, nos compostos de fórmulas (Ia') ou (Ib') A" é halo, em particular, iodo.
Para os compostos de acordo com a fórmula (Ib) somente, pre-ferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ouqualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acima como uma mo-dalidade interessante em que R7 é alquila, preferivelmente metila, e R8 é o-xigênio.
Um grupo interessante de compostos são os compostos de fór-mula (Ia), os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, as aminas quaternárias dos mesmos, as formas estereoquimi-camente isoméricas dos mesmos, como as formas tautoméricas dos mes-mos ou as formas N-óxióo dos mesmos.
Um grupo interessante de compostos são os compostos de a-cordo com a fórmula (Ia), os sais de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternárias dos mesmos, as for-mas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, como as formas tauto-méricas dos mesmos ou as formas N-óxido dos mesmos, em que R1 é hi-drogênio, halo, Ar, Het, alquila ou alquilóxi; ρ = 1; R2 é hidrogênio, alquilóxiou alquiltio, em particular, alquilóxi; R3 é naftila, fenila ou Het, cada opcio-nalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre o grupo dehalo e haloalquila, em particular, halo; R4 é hidrogênio ou alquila, em particu-lar, alquila; R5 é hidrogênio, alquila ou halo, em particular, hidrogênio ou ha-lo; r é igual a 1 e R6 é hidrogênio.
Um grupo interessante de compostos são os compostos de a -cordo com a fórmula (Ia) em que R1 é hidrogênio; halo, por exemplo, bromo;alquila, por exemplo, metila; Ar, por exemplo, fenila, ou Het, por exemplo,furanila; R2 é alquilóxi, por exemplo, metilóxi; R3 é naftila, fenila ou Het, emparticular, naftila ou fenila, cada opcionalmente substituído por 1 ou 2 halo,por exemplo, fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 halo, ou naftila; R4é alquila, por exemplo, metila ou etila; R5 é hidrogênio ou halo, por exemplo,cloro; R6 é hidrogênio; Z é CH2 ou C(=0), em particular, CH2.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aquiacima como uma modalidade interessante para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positivae/ou uma gram-negativa.Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aquiacima como uma modalidade interessante para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
Uma modalidade interessante é o uso dos compostos de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-negativa.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aquiacima como uma modalidade interessante para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma infecção bacteriana em que o composto defórmula (Ia) ou (Ib) tem um IC90 < 15 μΙ/ml contra pelo menos uma bactéria,em particular, uma bactéria gram-positiva, preferivelmente um ICgo < 10μl/ml, mais preferivelmente um IC90 < 5 μΙ/ml; o valor IC90 sendo determinadocomo descrito abaixo.
Preferivelmente, nos compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) ou qual-quer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui acima como uma moda-lidade interessante, o termo "alquila" representa C1-6alquila, mais préferivel-mente C1-4alquila.
Os compostos preferidos são os compostos 1 a 21 como descri-to abaixo, um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimica-mente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma for-ma N-óxido do mesmo.
A presente invenção também refere-se aos seguintes compostos:<formula>formula see original document page 20</formula>
uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
Preferivelmente, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um diaste-reoisômero particular (substancialmente livre do outro diastereoisômero (s)).
No caso o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) tem dois centros quirais isto sig-nifica que o composto é uma mistura racêmica dos enantiômeros (R,S) e(S1R) ou uma mistura racêmica do enantiômero (R,R) e (S,S). Abaixo, asmisturas racêmicas de 2 enantiômeros são indicadas como diastereoisômeroA ou B. Se a mistura racêmica é indicada como A ou B depende de se ela éisolada em primeiro no protocolo de síntese (isto é, A) ou segundo (isto é,B). Mais preferivelmente, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um enantiô-mero particular (substancialmente livre dos outros enantiômeros). No caso ocomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) tem dois centros quirais isto significa que ocomposto é o enantiômero (R,S), (S,R), (R1R) ou (S,S). Abaixo, os referidosenantiômeros particulares são indicados ccmo Α1, A2, B1 ou B2. Se o enan-tiômero é indicado como A1, A2, B1 ou B2 depende de se ele é isolado emprimeiro ou segundo lugar no protocolo de síntese.
Em geral, patógenos bacterianos podem ser classificados comoou patógenos gram-positivo ou gram-negativo. Os compostos antibióticoscom atividade contra ambos patógenos gram-positivo e gram-negativo sãogeralmente considerados como tendo um espectro amplo de atividade. Oscompostos da presente invenção são considerados como ativos contra pató-genos bacterianos gram-positivo e/ou gram-negativo. Em particular, os com-postos presentes são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva,preferivelmente contra várias bactérias gram-positiva, mais preferivelmentecontra uma ou mais bactérias gram-positiva e/ou uma ou mais bactériasgram-negativa.Os compostos presentes têm atividade bactericida ou bacterios-tática.
Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positiva egram-negativa incluem Staphylococci, por exemplo, S. aureus; Enterococci1por exemplo, E. faecalis; Streptococci, por exemplo, S. pneumoniae, S. mu-tans, S. pyogens; Bacilli, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo,Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza; Moraxella,por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas ae-ruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli. Patógenos gram-positivos, porexemplo, Staphylococci, Enterococci e Streptococci são particularmente im-portantes devido ao desenvolvimento de cepas resistentes que são tantodifíceis de tratar como difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambientehospitalar uma vez estabelecidas. Exemplos de tais cepas são Staphylococ-cus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococo de coagulase negati-va resistente a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente apenicilina e Enteroeoeeus faeeium resistente múltiplo.
Os compostos da presente invenção também mostram atividadecontra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra Staphyloeoeeus aureus, incluindo Staphyloeoeeus aureus resistentecomo, por exemplo, Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA), eStreptococcus pneumoniae.
Em particular, os compostos da presente invenção são ativossobre as bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento apropriadoF1F0 ATP sintase. Sem ser limitado por qualquer teoria, ensina-se que aatividade dos compostos presentes se baseia na inibição da F1FO ATP sin-tase, em particular, a inibição do complexo de FO da F1FO ATP sintase, maisparticularmente, a inibição de subunidade c do complexo FO da F1F0 ATPsintase, levando à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celu-lar das bactérias.
Sempre que usado aqui acima ou abaixo, compostos que podemtratar uma infecção bacteriana, significa que os compostos podem tratar umainfecção com uma ou mais cepas bacterianas.
Sempre que usado aqui acima ou abaixo, que uma infecção bac-teriana que é diferente de uma infecção micobacteriana, significa que a in-fecção bacteriana é diferente de uma infecção com uma ou mais cepas mi-cobacterianas.
A dosagem exata e freqüência de administração dos compostospresentes dependem do composto particular de fórmula (Ia) ou (Ib) usado, acondição particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, aidade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral dopaciente em particular, o modo de administração assim como outra medica-ção que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido do versa-do na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva podeser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratadoe/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos dapresente invenção.
O composto da presente invenção pode ser administrado emuma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo far-maceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendoos compostos podem ser administrados por vias como topicamente, Iocal-mente ou sistemicamente. A aplicação sistêmica inclui qualquer método deintroduzir o composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração in-tratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal,subcutânea, sublingual, retal, e oral. A dosagem específica de antibacterianoa ser administrada, assim como a duração do tratamento, pode ser ajustadacomo necessário.
Infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos compostospresentes incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, in-fecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, como otite agudamédia, infecções dos sinos craniais, infecções dos olhos, infecções da cavi-dade oral, como infecções dos dentes, gengivas e mucosas, infecções dotrato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecçõesgeniturinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, infecçõesde septicemia, osso e juntas, infecções de pele e estrutura da pele, endo-cardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, e profi-Iaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, como pacientes rece-bendo quimioterapia de câncer, ou pacientes de transplante de órgão.
Dado o fato de que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são ati-vos contra infecções bacterianas, os compostos presentes podem ser com-binados com outros agentes antibacterianos a fim de efetivamente combaterinfecções bacterianas.
Assim, a presente invenção também refere-se a uma combina-ção de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais de outrosagentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacte-rianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos.
A presente invenção também refere-se a uma combinação de (a)um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais de outros agentesantibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianossejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, a ser usado como ummedicamento.
Composição farmacêutica, compreendendo um veículo farma-ceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuti-camente efetiva de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou maisde outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentesantibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, tambémé compreendida pela presente invenção.
A presente invenção também refere-se ao uso de uma combina-ção ou composição farmacêutica como definido acima para o tratamento deuma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica presente pode ter várias formas far-macêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas,podem-se citar todas as composições geralmente empregadas para a admi-nistração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuti-cas desta invenção, uma quantidade efetiva dos compostos particulares,opcionalmente, além disso, forma de sal, como o ingrediente ativo é combi-nado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujoveículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da formade preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuti-cas são desejáveis na forma de dosagem unitária apropriada, em particular,para administração oralmente ou por injeção parenteral. Por exemplo, napreparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer meio far-macêutico comum pode ser empregado como, por exemplo, água, glicóis,óleos, álcoois e outros no caso de preparações líquidas orais como suspen-sões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos como ami-dos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte-grantes e outros no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido àsua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam asformas de dosagem unitárias orais mais vantajosas, em cujo caso, os veícu-los farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para as composi-ções parenterais, o veículo irá geralmente compreender água estéril, pelomenos em parte grande, apesar de outros ingredientes, por exemplo, paraauxiliar a solubilidade, poderem ser incluídos. Soluções injetáveis, por e-xemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução sali-na, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Suspen-sões injetáveis também podem ser preparadas em que caso veículos líqui-dos apropriados, agentes de colocação em suspensão e outros podem serempregados. Também são incluídas as preparações de forma sólida que sedestinam a serem convertidas, logo antes do uso, às preparações de formalíquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica preferivelmente irá compreender de 0,05 a 99% em peso, mais pre-ferivelmente de 0,1 a 70% em peso dos ingredientes ativos, e, de 1 a99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso de um veícu-lo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo baseadas nacomposição total.
O peso para a relação em peso do composto de fórmula (Ia) ou(Ib) e (b) o outro agente (s) antibacteriano quando dado como uma combina-ção pode ser determinado pelo versado na técnica. A referida relação e adosagem exata e freqüência de administração dependem do composto parti-cular de fórmula (Ia) ou (Ib) e o outro agente (s) antibacteriano usado, a con-dição particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, a i-dade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral dopaciente em particular, o modo de administração assim como outra medica-ção que o indivíduo possa estar tomando, como é bem-conhecido do versa-do na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva podeser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratadoe/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos dapresente invenção.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e o um ou mais de outrosagentes antibacterianos podem ser combinados em uma preparação únicaou eles podem ser formulados em preparações separadas de modo que elespodem ser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencial-mente. Assim, a presente invenção também refere-se a um produto conten-do (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais de outros agen-tes antibacterianos desde que um ou mais outros agentes antibacterianossejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, como uma preparaçãocombinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento deuma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica pode adicionalmente conter váriosoutros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, a-gente estabilizante, agente tampão, agente emulsificante, agente reguladorda viscosidade, tensoativo, conservante, aromatizante ou colorante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas na forma de dosagem única para facilidadede administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem únicacomo usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplosde tais formas de dosagem única são comprimidos (incluindo comprimidosdivididos ou revestidos), cápsulas, pílulas, embalagens em pó, hóstias, su-positórios, soluções injetáveis ou suspensões e outros, e múltiplos segrega-dos dos mesmos. A dose diária do composto de acordo com a invenção irá,com evidente, variar com o composto empregado, o modo de administração,o tratamento desejado e a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinadoscom os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são agentes antibacterianos conhe-cidos na técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióti-cos do grupo β-lactama como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas,cefalosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefenos, ácidos clavulânicos, penemos, carbapenemos, nocardicinas, mo-nobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosí-deos; nucleosídeos como /V-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosídeos car-bocíclicos, blasticidina S; macrolídeos como macrolídeos de anel de 12 mem-bros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos de anel de 16 mem-bros; ansamicinas; peptídeos como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas,bacitracinas, antibióticos de peptídeo de anel grande contendo ligações delactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas,micamicina, neocarzinostatina, stendomicina, viomicina, virginiamicina; ciclo-heximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; clo-ranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; áci-do fusídico; D-(p-hidroxifenil) glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Os antibióticos específicos que podem ser combinados com oscompostos presentes de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicili-na (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticili-na potássio, propicilina, carbenicilina (disódio, fenil sódico, indanil sódico),sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxaci-Iin a sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilinasódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactamo sódico, cloridrato detalampícilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinamo, cefalexina, cefaclor,cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirin sódico, cefalotinsódico, cefacetril sódico, cefsulodin sódico, cefaloridina, cefatrizina, cefope-razona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolin sódica, ceftizo-xima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, cef-triaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef,ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetra-ciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolite-traciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubi-cina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentami-cina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomi-cina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomi-cina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netil-micina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina,casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina,fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina,espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sul-fato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colis-tina, colistinmetanossulfonato de sódio, enramicina, micamicina, virginiamici-na, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomi-cina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, sali-nomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, Iin-comicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipolcicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol,mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamuli-na, sicanina.
Preparação Geral
Os compostos de acordo com a invenção geralmente podem serpreparados por uma sucessão de etapas, sendo cada conhecida do versadona técnica.
Os compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) em que Z é CH2, os referi-dos compostos sendo representados pelas fórmulas (la-1) e (lb-1), podemser preparados por reação de um intermediário de fórmulas (ll-a) e (ll-b) comparaformaldeído em um solvente apropriado, como, por exemplo, tolueno.<formula>formula see original document page 28</formula>
Os compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) em que Z é C(=0), os refe-ridos compostos sendo representados pelas fórmulas (la-2) e (lb-2), podemser preparados por reação de um intermediário de fórmulas (lll-a) e (lll-b) emque W1 representa um grupo de saída apropriado, como, por exemplo, imi-dazol, grupos alcóxi, por exemplo, metóxi, com uma base apropriada, como,por exemplo, hidreto de sódio, terciobulato de potássio, em um solvente a-propriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano.
<formula>formula see original document page 28</formula>Nas reações acima, o composto obtido de fórmula (Ia) ou (Ib)pode ser isolado, e, se necessário, purificado de acordo com as metodologi-as geralmente conhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristali-zação, destilação, trituração e cromatografia. No caso do composto de fór-mula (1a) ou (1b) cristalizar, ele pode ser isolado por filtração. De outra forma,a cristalização pode ser causada pela adição de um solvente apropriado,como, por exemplo, água; acetonitrila; um álcool, como, por exemplo, meta-nol, etanol; e combinações dos referidos solventes. Alternativamente, a mis-tura de reação também pode ser evaporada até secura, seguido por purifica-ção do resíduo por cromatografia (por exemplo, HPCL de fase reversa, cro-matografia cintilante e outros). A mistura de reação também pode ser purifi-cada por cromatografia sem previamente evaporar o solvente. O compostode fórmula (Ia) ou (Ib) também pode ser isolado por evaporação do solventeseguido por recristalização em um solvente apropriado, como, por exemplo,água; acetonitrila; um álcool, como, por exemplo, metanol; e combinaçõesdos referidos solventes.
O versado na técnica irá reconhecer qual método deve ser usa-do, qual solvente é o mais apropriado de usar ou se ele pertence a uma ex-perimentação de rotina para encontrar o método de isolamento mais apro-priado.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ainda ser prepara-dos por converter os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em cada outro deacordo com o grupo de reações de transformação conhecido na técnica.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos paraas formas A/-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidosna técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma N-óxido. Areferida reação de /V-oxidação pode geralmente ser realizada por reagir o ma-terial de partida de fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inorgâni-co apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por e-xemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidosorgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi como, por exemplo,ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo substitu-ído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanói-cos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo,hidro-peróxido de t.butila. Os solventes apropriados são, por exemplo, água,álcoois inferiores, por exemplo, etanol e outros, hidrocarbonetos, por exemplo,tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 é alquila, po-dem ser convertidos em uma amina quaternária apropriada pela reação comum agente quaternizante apropriado, como, por exemplo, um alquilhalogene-to opcionalmente substituído, por exemplo, ICH3 ou ICH2CH3 na presença deum solvente apropriado, como, por exemplo, acetona.
Alguns dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e alguns dos inter-mediários da presente invenção podem consistir em uma mistura de formasestereoquimicamente isoméricas. As formas estereoquimicamente isoméricaspuras dos referidos compostos e os referidos intermediários podem ser obtidospela aplicação dos procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os dias-tereoisômeros podem ser separados por métodos físicos como cristalizaçãoseletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra-corrente, cromatografia líquida e outros métodos. Os enantiômeros podem serobtidos a partir das misturas racêmicas por primeiro converter as referidas mis-turas racêmicas com agentes de resolução apropriados como, por exemplo,ácidos quirais, para misturas de sais diastereoméricos ou compostos; então asreferidas misturas fisicamente separando de sais diastereoméricos ou compos-tos por, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, porexemplo, cromatografia líquida e outros métodos; e finalmente converter os re-feridos sais diastereoméricos separados ou compostos nos enantiômeros cor-respondentes. As formas estereoquimicamente isoméricas puras também po-dem ser obtidas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras dosintermediários apropriados e materiais de partida, desde que as reações inter-venientes ocorrem estereoespecificamente.
Um modo alternativo de separar como as formas enantioméricasdos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e intermediários envolvem cromato-grafia líquida, em particular, cromatografia líquida usando uma fase estacio-nária quiral.
Deve-se entender que nas acima ou nas seguintes preparações,os produtos de reação podem ser isolados de um meio de reação e, se ne-cessário, ainda purificado de acordo com as metodologias geralmente co-nhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristalização, destilação,trituração e cromatografia.
Alguns dos intermediários e os materiais de partida são compostosconhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparadosde acordo com os procedimentos conhecidos na técnica ou procedimentosdescritos em WO 2004/011436, que é incorporado aqui por referência.
Os intermediários de fórmulas (ll-a) e (ll-b) podem ser prepara-dos por reação de um intermediário de fórmulas (IV-a) e (IV-b) com um a-gente de desproteção apropriado, como, por exemplo, cloroformiato de 1-cloroetila, em um solvente apropriado, como, por exemplo, 1,2-dicloroetanoe um álcool apropriado, como, por exemplo, metanol e outros.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os intermediários de fórmulas (ll-a) ou (ll-b) também podem serpreparados por reação de um intermediário de fórmula (IV-a) ou (IV-b) comformiato de amônio na presença de paládio em carvão e na presença de umsolvente apropriado, como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.Os intermediários de fórmula (IV-a) ou (IV-b) em que R1 é halo, podem per-der o referido substituinte halo durante sua transformação para os intermedi-ários de fórmulas (ll-a) ou (ll-b).
Os intermediários de fórmulas (IV-a) e (IV-b) podem ser prepa-rados por reação de um intermediário de fórmulas (V-a) e (V-b) com um in-termediário de fórmula (VI) na presença de um agente redutor apropriado,como, por exemplo, /i-BuLi, na presença de uma base apropriada, como, porexemplo, A/,/V-diisopropilamina, e na presença de um solvente apropriado,como, por exemplo, tetrahidrofurano.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os intermediários de fórmula (IV-a) ou (IV-b) em que R1 repre-senta Het e ρ é 1, os referidos intermediários sendo representados pelasfórmulas (IV-a-1) ou (IV-b-1), podem ser preparados por reação de um in-termediário de fórmula (IV-a) ou (IV-b) em que R1 representa halo, os referi-dos intermediários sendo representados pelas fórmulas (IV-a-2) ou (IV-b-2),com um intermediário de fórmula (VII) na presença de um catalisador apro-priado, como, por exemplo, Pd(PPh3)4, uma base apropriada, como, por e-xemplo, K2CO3, e um solvente apropriado, como, por exemplo, éter dimetíli-co e um álcool apropriado, como, por exemplo, metanol e outros.<formula>formula see original document page 33</formula>
Os intermediários de fórmulas (lll-a) ou (lll-b) podem ser prepara-dos por reação de um intermediário de fórmulas (ll-a) ou (ll-b) com um inter-mediário de fórmula (VIII) em que W1-(C=O) representa o grupo que precisouser introduzido e R representa o restante do intermediário, como, por exem-plo, 1,1'-carbonilbis-1/-/-imidazol, metilcloroformiato ou etilcloroformiato, napresença de um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano.
<formula>formula see original document page 33</formula>Os compostos intermediários de fórmulas (V-a) ou (V-b) são oscompostos que são ou comercialmente disponíveis ou podem ser prepara-dos de acordo com os procedimentos de reação convencionais geralmenteconhecidos na técnica. Por exemplo, os intermediários de fórmula (V-a-1)podem ser preparados de acordo com o seguinte o esquema de reação (1):
Esquema 1
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que todas variáveis são definidas como nas fórmulas (1a) e (1b). O es-quema de reação (1) compreende a etapa (a) em que uma anilina apropria-damente substituída é reagida com um cloreto de acila apropriado como,cloreto de 3-fenilpropionila, cloreto de 3-fluorobenzenopropionila ou cloretode p-clorobenzenopropionila, na presença de uma base apropriada, comotrietilamina e um solvente de reação inerte apropriado, como, cloreto de me-tileno ou dicloreto de etileno. A reação pode convenientemente ser realizadaem uma temperatura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura derefluxo. Em uma próxima etapa (b) o aduto obtido na etapa (a) é reagidocom cloreto de fosforila (POCI3) na presença de um solvente apropriado,como, por exemplo, Λ/,A/-dimetilformamida (formilação Vilsmeier-Haack se-guido por ciclização). A reação pode convenientemente ser realizada emuma temperatura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura de re-fluxo. Em uma próxima etapa (c) um grupo R2 específico, em que R2 é umradical alquilóxi ou alquiltio é introduzido por reagir o composto intermediárioobtido na etapa (b) com um composto -X-AIk, em que X=S ou O e Alk é umgrupo alquila como definido nas fórmulas (Ia) e (Ib), como, por exemplo, me-tanolato de sódio, na presença de um solvente apropriado, como, por exem-plo, um álcool, por exemplo, metanol.
Os intermediários de acordo com a fórmula (V-a-2) podem serpreparados de acordo com o seguinte o esquema de reação (2), em que emuma primeira etapa (a) um indol-2,3-diona substituído é reagido com um 3-fenilpropionaldeído substituído na presença de uma base apropriada como,hidróxido de sódio (Reação pfitzinger), depois que o composto de ácido car-boxílico em uma próxima etapa (b) é descarboxilado em temperatura eleva-da na presença de um solvente de reação inerte apropriado como, éter dife-nílico.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 35</formula>
É evidente que nas reações acima e nas seguintes, os produtosde reação podem ser isolados de um meio de reação e, se necessário, aindapurificados de acordo com as metodologias geralmente conhecidos na técni-ca, como extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que osprodutos de reação, que existem em mais do que uma forma enantiomérica,podem ser isolados de sua mistura por técnicas conhecidas, em particular,cromatografia preparativa, como HPLC preparativo, cromatografia quiral. Osdiastereoisômeros individuais ou os enantiômeros individuais também po-dem ser obtidos por cromatografia de fluido supercrítico (SCF).
Os intermediários de fórmula (VI) são os compostos que são oucomercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com osprocedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica.Por exemplo, os compostos intermediários de fórmula (VI) podem ser prepa-rados de acordo com o seguinte o esquema de reação (3):
Esquema 3
<formula>formula see original document page 36</formula>
O esquema de reação (3) compreende a etapa (a) em que Frfpor exemplo, uma fenila apropriadamente substituída, naftila, ou Het, é rea-gido por reação de Friedel-Craft com um cloreto de acila apropriado como,cloreto de 3-cloropropionila ou cloreto de 4-clorobutirila, na presença de umácido de Lewis apropriado, como, AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCU ou ZnCI2 e op-cionalmente um solvente de reação inerte apropriado, como, cloreto de meti-leno ou dicloreto de etileno. A reação pode convenientemente ser realizadaem uma temperatura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura derefluxo. Em uma próxima etapa (b) um grupo amino (-NR4(CH2-C6H5) é in-troduzido por reagir o composto intermediário obtido na etapa (a) com umaamina primária ou secundária, na presença de um solvente apropriado, co-mo, por exemplo, acetonitrila, e opcionalmente na presença de uma baseapropriada, como, por exemplo, K2CO3.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem serlimitada aos mesmos.
Parte Experimental
Em alguns dos compostos, a configuração estereoquímica abso-luta do átomo de carbono (s) estereogênico nos mesmos não foi experimen-talmente determinada. Nestes casos, a forma estereoquimicamente isoméri-ca que foi primeiro isolada é designada como "A" e a segunda com "B", semoutra referência na configuração estereoquímica real. No entanto, as referi-das formas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas de modo não am-bíguo por um versado na técnica, usando métodos conhecidos na técnicacomo, por exemplo, difração de raios X.No caso "A" e "B" são misturas estereoisoméricas, em particular,misturas de diastereoisômeros, elas podem ser ainda separadas assim asrespectivas primeiras frações isoladas são designadas "A1" respectivamente"B1" e as segundas como "A2" respectivamente "B2", sem outra referênciana configuração estereoquímica real. No entanto, as referidas formas isomé-ricas "A1", "A2" e "B1", "B2", em particular, as referidas formas enantioméri-cas "A1", "A2" e "B1", "B2", podem ser caracterizadas de modo não ambíguopor um versado na técnica, usando métodos conhecidos na técnica como,por exemplo, difração de raios X.
Para a síntese dos compostos presentes, a referência é feita a WO2005/070924, que é incorporado aqui por referência.
Aqui abaixo, Rt significa tempo de retenção (em minutos) comoobtido na análise LCMS.Parte Experimental
Abaixo, o termo 'P.F." significa ponto de fusão, THF significatetrahidrofurano, 'EtOAc' significa acetato de etila, 'MeOH' significa metanol,'DME' significa éter dimetílico, 'DIPE' significa éter diisopropílico, 'DMP signi-fica Λ/,/V-dimetilformamida, 'Et3N' significa trietilamina, 'Pd(PPh3)4' significatetraquis (trifenilfosfina) paládio, 'CDI' significa 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol.
A. Preparação dos intermediários
Exemplo A1
Preparação de intermediário 1
<formula>formula see original document page 37</formula>
Cloreto de benzenopropanoíla (0,488 mol) foi adicionado em go-tas em temperatura ambiente em uma solução de 4-bromobenzenamina(0,407 mol) em Et3N (70 ml) e CH2CI2 (700 ml) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi despejada em água eNH4OH concentrado, e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a par-tir de éter dietílico. O resíduo (119,67 g) foi tomado em CH2Cl2 e lavado com1N de HCI. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foievaporado. Rendimento: 107,67 g de intermediário 1.
Exemplo A2
Preparação de intermediário 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
A reação foi realizada duas vezes. POCI3 (1,225 mol) foi adicio-nado em gotas a 10 °C para DMF (0,525 mol). Então intermediário 1 (0,175mol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durantea noite a 80 °C, despejada em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgâ-nica foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, dando 77,62 g(67%) de intermediário 2. O produto foi usado sem outra purificação.
Exemplo A3
Preparação de intermediário 3
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura de intermediário 2 (0,233 mol) em CH3ONa (30%)em MeOH (222,32 ml) e MeOH (776 ml) foi agitada e refluxada durante anoite, então despejada em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânicafoi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/ciclohexano 20/80 e então 100/0; 20-45 μπι). As frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 25 g (33%) de intermedi-ário 3 (P.F.: 84 °C).Exemplo A4
a) Preparação de intermediários 4 e 5
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma mistura de cloreto de alumínio (34,3 g, 0,257 mol) e cloretode 3-cloropropanoíla (29,7 g, 0,234 mol) em 1,2-dicloroetano (150 ml) foiagitada a 0 °C. Uma solução de naftaleno (30 g, 0,234 mol) em 1,2-dicloroetano (50 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 5 0C durante 2horas e despejada em água gelada. A camada orgânica foi separada, seca-da (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (56 g) foi purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/CH2CI2: 60/40; 20-45pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi eva-porado para dar o intermediário 4 (31 g, 61%) como um óleo. A segunda fra-ção (14 g) foi tomada em DIPE para dar o intermediário 5 (8,2 g, 16%; P.F.:68 °C) como um sólido amarelo pálido.
O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o proce-dimento anterior:
<table>table see original document page 39</column></row><table>
b) Preparação de intermediário 6
<formula>formula see original document page 39</formula>
Cloreto de alumínio (0,3 mol) foi adicionado cuidadosamente a1,3-difluorobenzeno (0,26 mol) e eles foram aquecidos com agitação vigoro-sa a 50 °C. Cloreto de 3-cloropropanoíla (0,26 mol) foi adicionado em gotasdurante um período de 15 minutos a 40 °C (resfriado em gelo) e a mistura foiagitada a 50 °C. A mistura foi despejada em água (250 ml), gelada (250 g) eHCI (25 ml) e foi agitada durante 20 minutos. O precipitado formado foi filtra-do e extraído com CH2Cb e água. Rendimento: 40 g de intermediário 6(75%).
Exemplo A5
a) Preparação de intermediário 7
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma mistura de intermediário 4 (3 g; 0,0137 mol), A/-benzilmetilamina (2 ml; 0,0150 mol) em acetonitrila (100 ml) foi agitada a 80 °C durante2 horas. Em temperatura ambiente água foi adicionada. A mistura foi extraí-da com CH2CI2. A camada orgânica foi separada e secada (MgSO4), filtrada,e o solvente foi evaporado. O resíduo (6 g) foi purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH: 97/3; 20-45 pm) para darum óleo. Rendimento: 4,2 g de intermediário 7.
O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o proce-dimento anterior:
<formula>formula see original document page 40</formula>
<table>table see original document page 40</column></row><table>b) Preparação de intermediário 8
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Uma mistura de intermediário 6 (0,015 mol), N-etilbenzenometanamina (0,016 mol) e K2CO3 (0,016 mol) em acetonitrila (30ml) foi agitada a 70 0C durante 2 horas, despejada em H2O e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04), filtrada, e o sol-vente foi evaporado. Rendimento: 4 g de intermediário 8 (88 %).
Exemplo A6
a) Preparação de intermediário 9
<formula>formula see original document page 41</formula>
n-Butil lítio (0,0075 mol) foi adicionado a -20 0C em uma soluçãode diisopropilamina (0,0075 mol) em THF (50 ml). A mistura foi resfriada a -70 °C. Intermediário 3 (0,0062 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70 0C durante 1 hora e 30 minutos. Intermediário 7 (0,0075 mol) foi adicio-nado. A mistura foi agitada durante 1 hora e 30 minutos. H2O foi adicionado.
A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/EtOAc90/10; 15-40 μιτι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. Rendimento: 1,5 g de uma mistura de dois diastereoisômeros (38%),isto é, o intermediário 9.O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o proce-dimento anterior:
<table>table see original document page 42</column></row><table> b) Preparação de intermediário 10
<formula>formula see original document page 42</formula>
n-Butil lítio (0,0075 mol) foi adicionada a -20 0C em uma soluçãode diisopropilamina (0,0075 mol) em THF (50 ml). A mistura foi resfriada a -70 °C. Intermediário 3 (0,0061 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora e 30 minutos. 4-[metil (fenilmetil) amino]-1-fenil- 1-butanona (0,0073 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora e30 minutos. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2. A cama-da orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evapora-do. O resíduo (4,9 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: 100% CH2CI2; 15-40 μιτι). As frações puras foram coletadas e osolvente foi evaporado, dando 1,43 g de intermediário 10 (40%, mistura dediastereoisômeros: 60/40).
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com oprocedimento anterior:
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
c0 Preparacao de intermediarios 11 e 12
<formula>formula see original document page 45</formula>
Intemediário 11 (dia A)
Intemediário 12 (dia B)
n-Butil litio (0,0075 mol) foi adicionado a -20 0C em uma soluçãode diisopropilamina (0,0075 mol) em THF (50 ml). A mistura foi resfriada a -70 °C. Intermediário 3 (0,00824 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora e 30 minutos. Intermediário 8 (0,0099 mol) foi adicio-nado. A mistura foi agitada durante 1 hora e 30 minutos. HfeO foi adicionada.A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,4 g) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/ciclohexano60/40; 15-40 μιη). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado.
Rendimento: 0,95 g de intermediário 11 como diastereoisômero A (15%,P.F.: 171 0C, MH+ : 631, Rt: 11,24) e 0,83 g de intermediário 12 como dias-tereoisômero B (13%, MH+ : 631, Rt: 11,17).Exemplo A7
Preparação de intermediário 17
<formula>formula see original document page 46</formula>
Intermediário 9 (1,58 mrnol), ácido 2-furanborônico (2,69 mmols),Pd(PPh3)4 (0,158 mmol), DME (30 ml), MeOH (10 ml) e K2CO3 (1,6 ml) foramaquecidos sob microondos (300W, 68 °C) durante 10 minutos. A mistura foiresfriada, despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo(1,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e osolvente foi evaporado. Rendimento: 0,47 g de intermediário 17 como umamistura de diastereoisômeros (60/40) (41%).
Exemplo A8
a-1) Preparação de intermediários 13 e 14
<formula>formula see original document page 46</formula>
Cloroformiato de 1-cloroetila (15 ml) foi adicionado em tempera-tura ambiente em uma mistura de intermediário 9 (0,0023 mol) em 1,2-dicloroetano (30 ml). A mistura foi agitada a 80 0C durante 1 hora. O solventefoi evaporado. MeOH (15 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada e refluxa-da durante 30 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo (*) (1,49 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). Duas frações foram coletadas eo solvente foi evaporado. O primeiro resíduo (0,23 g) foi cristalizado de Dl-PE. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,168 g (13%) de intermediário13 (diastereoisômero A) (P.F.: 204 °C). O segundo resíduo (0,32 g) foi crista-lizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,298 g(23%) de intermediário 14 (diastereoisômero B) (P.F.: 225 °C).
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com oprocedimento acima. A purificação do resíduo resultante (*) é indicada paracada intermediário separadamente.
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Legenda - Intermediário (diastereoisômero)a-2) Preparação de intermediários 15 e 16
<formula>formula see original document page 51</formula>
Intermediário 13 (diastereoisômero A) (0,9 g) foi purificado porcromatografia quiral sobre sílica-gel (eluente: 100% etanol). Duas fraçõesforam coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,420 g de inter-mediário 15 (enantiômero A1) (P.F.: 161 °C, MH+ : 541) e 0,397g de inter-mediário 16 (enantiômero A2) (P.F.: 158 °C, MH+ : 541).a-3) Preparação de intermediários 44 e 45
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de intermediário 43 (preparado de acordo comA6.a) (1,5 g, 2,62 mol), formiato de amônio (0,83 g, 0,013 mol) e paládio emcarvão (10%, 1,5 g) em metanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1hora. A mistura foi resfriada e filtrada em um chumaço de celite curto. Águafoi adicionada. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, separa-da, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,3 g)foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: Me-OH/AcNH4: 60/40, kromasil Ci8, 5 μιη). As frações puras foram coletadas e osolvente foi evaporado dando duas frações. Rendimento: 0,14 g de interme-diário 44 como diastereoisômero A (12%, MH+ : 403) e 0,26 g de intermediá-rio 45 como diastereoisômero B (22%, MH+ : 403).
Exemplo A9
Preparação de intermediário 18
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura do intermediário 39 preparado de acordo com e-xemplo A8.a-1) (0,0002 mol) e CDI (0,0003 mol) em THF (7 ml) foi agitada erefluxada durante 2 horas, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A ca-mada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi eva-porado. Rendimento: 0,15 g de intermediário 18 (diastereoisômero A) (84%).
B. Preparação dos compostos
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de intermediário 13 (preparado de acordo com e-xemplo A8.a-1) (0,00009 mol) e paraformaldeído (0,0001 mol) em tolueno (5ml) foi agitada a 80 °C. A mistura foi evaporada. O resíduo (*) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 99/1;15-40 μιτι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado.Rendimento: 0,025 g de composto 1 (diastereoisômero A) (49%, P.F.: 112°C).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o pro-cedimento acima. A purificação do resíduo (*) é indicada se diferente dapuri-ficação descrita acima.
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>Exemplo B2
Uma mistura de intermediário 30 (diastereoisômero B preparadode acordo com exemplo A8.a-1) (0,00009 mol) e paraformaldeído (0,0001mol) em tolueno (5 ml) foi agitada a 80 °C. A mistura foi evaporada. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2C12/MeOH 99/1; 15-40 μιτι). As frações puras foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. O resíduo (0,11 g, 100%) foi cristalizado de éter dietíli-co. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,033 g de composto 14(diastereoisômero B) (33%, P.F.: 189 °C).
Exemplo B3
a) Preparação de composto 15
Uma mistura de composto 3 (diastereoisômero A preparado deacordo com exemplo B1) (0,1 mmol) e iodometano (0,1 mmol) em acetona (2ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. O precipitado foifiltrado, lavado com acetona e secado. Rendimento: 0,031 g composto 15(diastereoisômero A) (48%, P.F.: 211 °C)
O seguinte composto foi preparado de acordo com o procedi-mento anterior:<table>table see original document page 58</column></row><table>
b) Preparação de composto 17
Composto 17
Uma mistura de composto 1 (0,139mmol) e iodometano(0,139mmol) em acetona (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durantehoras. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e acetona e seca-do. Rendimento: 0,060 g de composto 17 (diastereoisômero A) (76%; P.F. 245°C).
O seguinte composto foi preparado de acordo com o procedi-mento anterior:
<table>table see original document page 58</column></row><table>c) Preparação de composto 19
Composto 19
Uma mistura de composto 1 (0,139mmol) e iodoetano (0,209mmol) em acetona (3ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24horas. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e acetona e secado.Rendimento: 0,076 g de composto 19 (diastereoisômero A) (94%; P.F. 236°C).
O seguinte composto foi preparado de acordo com o procedi-mento anterior:
<table>table see original document page 59</column></row><table>
C. Métodos analíticos
A massa dos compostos foi registrada com LCMS (espectrometria demassa de cromatografia de líquido). Três métodos foram usados que sãodescritos abaixo. Os dados são reunidos na tabela 1 abaixo.LCMS- método 1
A análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverização emmodo positivo, modo de varredura de 100 a 900 amu) em uma coluna Kro-masil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 5 μιτι, 4,6 χ 150 mm) com uma taxa defluxo de 1 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 30% 6,5 mM acetatode amônio + 40% acetonitrila + 30% ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B:100% acetonitrila) foram empregadas para ciclar uma condição de gradientede 100 % A durante 1 minuto a 100% B em 4 minutos, 100% B durante 5minutos a 100 % A em 3 minutos, e reequilibrar com 100 % A durante 2 mi-nutos.
LCMS-método 2
A análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverização emvarredura de modo tanto positivo como negativo (pulsado) de 100 a 1000amu) em uma coluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 pm, 4,6 χ100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fasemóvel A: 35% 6,5mM acetato de amônio + 30% acetonitrila + 35% ácidofórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% acetonitrila) foram empregadas para ci-clar uma condição de gradiente de 100 % A durante 1 minuto a 100% B em4 minutos, 100% B a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos a100 % A a 0,8ml/minuto em 3 minutos, e reequilibrar com 100 % A durante1,5 minuto.
LCMS-método 3
A análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverização emvarredura de modo tanto positivo como negativo (pulsado) de 100 a 1000amu) em uma coluna Sunfire C18 (Waters, Millford USA; 3,5 μπι, 4,6 χ 100mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis, (fase mó-vel A: 35% 6,5mM acetato de amônio + 30% acetonitrila + 35% ácido fórmico(2ml/l); fase móvel B: 100% acetonitrila) foram empregadas para ciclar umacondição de gradiente de 100 % A durante 1 minuto a 100% B em 4 minutos,100% B a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos a 100 % A a0,8ml/ minuto em 3 minutos, e reequilibrar com 100 % A durante 1,5 minuto.
Tabela 1 : Pico Parental de LCMS
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplos farmacolóqicos
Preparação de suspensões bacterianas para testes de susceptibilidade
As bactérias usadas neste estudo foram cultivadas durante anoite em frascos contendo 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson- cat. no. 275730) em água deionizada estéril, com agitação a 37 0C, As car-gas (0,5 ml/tubo) foram armazenadas a -70 0C até uso. As titulações dasbactérias foram realizadas em placas de microtitulação e as unidades deformação de colônia (CFUs) foram determinadas. Geralmente, um nível deinóculo de aproximadamente 100 CFUs foi usado para testes de susceptibi-lidade.
Testes de susceptibilidade antibacterianos: determinação de ICgnEnsaio de placa de microtitulação
As placas de microtitulação de plástico, com 96 cavidades, esté-reis, de fundo plano, foram cheias com 180 μΙ de água deionizada estéril su-plementados com 0,25 % BSA. Subseqüentemente, as soluções de carga(7,8 χ concentração de teste final) de compostos foram adicionadas em vo-lumes de 45 μΙ em coluna 2. As diluições de cinco vezes em série (45 μΙ em180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2para alcançar a coluna 11. As amostras de controle não-tratadas com (colu-na 1) e sem (coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitu-lação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU porcavidade de inóculo de bactéria (100 TCID50) em um volume de 100 μΙ emmeio 2,8x Mueller Hinton, foram adicionados às fileiras A a H, exceto coluna12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionado à coluna12 na fileira À a Η. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24 h sobuma atmosfera normal (incubador com válvula de ar aberta e ventilação con-tínua). No final da incubação, um dia após a inoculação, o crescimento bac-teriano foi quantificado de modo fluorométrico. Assim, resazurin (0,6 mg/ml)foi adicionado em um volume de 20 μl para todas as cavidades 3 h após ainoculação, e as placas reincubadas durante a noite. Uma mudança em corde azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lidaem um fluorômetro controlado por computador (Cytofluor Biosearch) a umcomprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de ondade emissão de 590 nm. A % de inibição de crescimento obtida pelos com-postos foi calculada de acordo com os métodos padrões. O IC90 expressadoem μς/ml) foi definido como 90% de concentração inibitória para crescimentobacteriano. Os resultados são mostrados na tabela 2.
Método de diluição em áqar
Os valores MICgg (a concentração mínima para obter 99% deinibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados por realizaçãode método de diluição Ágar padrão de acordo com os padrões NCCLS * emque os meios usados incluem agar Mueller- Hinton.
* Clinicai Iaboratory standard institute. 2005. Methods for dilutionAntimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: approvedstandard -6a. ed.
Ensaios de morte com tempo
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos podeser determinada em um ensaio de morte com tempo usando o método demicrodiluição de caldo *. Em um teste de morte com tempo em Staphylococ-cus aureus e S. aureus resistente a meticilina (MRSA), o inóculo de partidade S. aurues e MRSA é 106 CFU / ml em caldo Muller Hinton. Os compostosantibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes o MIC (isto é,o ICg0 como determinado em ensaio de placa de microtitulação). As cavida-des não recebendo agente antibacteriano constituem o controle de cresci-mento de cultura. As placas contendo os microorganismos e os compostosde teste são incubadas a 37°C. Após 0, 4, 24 e 48 h de incubação, as a-mostras são removidas para determinação de contagens viáveis por diluiçãoem série (10"1 a 10"6) em PBS estéril e colocação em placa (200 μΙ) em ágarde Muller Hinton. As placas são incubadas a 37 0C durante 24 h e o númerode colônias determinado. As curvas de mortes podem ser construídas porgráfico do Iog1O CFU por ml versus tempo. Um efeito bactericida é comumen-te definido como 3-logio diminuição em número de CFU por ml como compa-rado com o inóculo não tratado. O efeito de transporte potencial dos fárma-cos é removido pelas diluições em série e contagem das colônias em umamaior diluição usada para colocação em placas. Não foi observado efeito detransporte na diluição de 10"2 usada para a colocação em placa. Isto resultaem limite de detecção 5 X 102 CFU / ml ou <2,7 Iog CFU/ml.* Zurenko1G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxa-zolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845(1996).
Determinação de níveis de ATP celulares
A fim de analisar a mudança em concentração de APT celulartotal (usando kit ATP bioluminescence, Roche), ensaios foram realizados porcultivo de uma cultura de S. aureus (ATCC29213) em frascos Mueller Hintonde 100 ml e incubar em um agitador-incubador durante 24 horas a 37 0C (300rpm). Medir o OD405 nm e calcular o CFU/ml. Diluir as culturas a 1 χ 106CFU/ml ( concentração final para medida de ATP: 1 χ 105 CFU/100 μl por ca-vidade) e adicionar o composto de teste a 0,1 a 10 vezes o MIC (isto é, IC90como determinada em um teste de placa de microtitulação). Incubar estestubos durante 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usar 0,6 ml de suspen-são bacteriana de tubos de tampa de encaixe e adicionar tubos eppendorfnovos de 2 ml. Adicionar 0,6 ml de reagente de Iise de células ( kit Roche),submeter a vórtice em velocidade máxima e incubar 5 minutos a temperaturaambiente. Resfriar em gelo. Deixar o luminômetro aquecer até 30°C (Lumi-noskan Ascent Labsystems com injetor). Encher uma coluna (= 6 cavidades)com 100 μl da mesma amostra. Adicionar 100 μΙ reagente Luciferase a cadacavidade usando o sistema injetor. Medir a luminescência durante 1 segundo.<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 significa Es-cherichia coli (ATCC25922); ECO 35218 significa Escherichia coli(ATCC35218); ECO 1403 significa Escherichia coli (ATCC1403);EFA 14506significa Enterococcus faeealis (ATCC14506); EFA 29212 significa Entero-eoeeus faeealis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monoeytogenes(ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa(ATCC27853); SMU 33402 significa Streptoeoeeus mutans (ATCC33402);SPN 6305 significa Streptoeoeeus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 sig-nifica Streptoeoeeus pyogens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphylo-eoeeus aureus (ATCC43300); STA 25923 significa Staphyloeoeeus aureus(ATCC25923); STA 29213 significa Staphyloeoeeus aureus (ATCC29213);STA RMETH significa Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA)(um isolado clínico da University of Antwerp).ATCC significa American type tissue culture.

Claims (24)

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) e (Ib) <formula>formula see original document page 48</formula> um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em queR1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula v emque Y é CH2, O, S, NH ou A/-alquila;R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;R4 é hidrogênio, alquila ou benzila;R5 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou doisradicais R5 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anelfenila aos quais eles são fixados uma naftila;r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; eR6 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;R7 é hidrogênio ou alquila;R8 é oxo; ouR7 e R8 juntos formam o radical -CH=CH-N=;Z é CH2 ou C(=0);alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendode 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturadotendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto retoou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada á-tomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ouoxo;Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbo-nila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de/V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinilae piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de qui-nolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazoli-la, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico ebicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com- 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionadodentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,bromo e iodo ehaloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado satu-rado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por umou mais átomos halo;desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecçãomicobacteriana.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que R1 é hidrogênio, halo, Ar, Het, alquila ou alquilóxi.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que R1 é halo.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que ρ é igual a 1.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R2 é alquilóxi.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que R3 é naftila ou fenila, cada opcionalmentesubstituído por 1 ou 2 substituintes.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que R4 é alquila.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio ou halo.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que r é 1.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que Z é CH2.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (Ia).
13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que R1 é hidrogênio; halo; alquila; Ar ou Het; R2 é alquilóxi; R3 é naftila oufenila, cada opcionalmente substituída por 1 ou 2 halo; R4 é alquila; R5 é hi-drogênio ou halo; R6 é hidrogênio; Z é CH2.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13,caracterizado pelo fato de que alquila é um radical hidrocarboneto saturadoIenear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção comuma bactéria gram-positiva.
16. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de (a) umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 14, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desdeque um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos a-gentes antimicobacterianos.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredienteativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de (a) um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14,e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou maisde outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimico-bacterianos.
18. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 16ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 17, carac-terizado pelo fato de que é para o tratamento de uma infecção bacteriana.
19. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde queum ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentesantimicobacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteriana.
20. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionadodentre<formula>formula see original document page 71</formula>uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15e 18, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococci, Enterococci ou Streptoeoeei.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15e 18, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylocoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococosnegativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptoeoeeuspneumoniae resistente à penicilina ou Enteroeoeeus faecium múltiplo resis-tente.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15e 18, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylocoeeus aureus ou Streptoeoeeus pneumoniae.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15e 18, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylocoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA).
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