BRPI0614165A2 - processo para preparar ácidos alquil-5-halopent-4-enocarboxìlicos racêmicos, ou ésteres carboxìlicos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR ACIDOS ALQUIL-5-HALOPENT-4-ENOCARBOXILICOS RACEMICOS, OU éSTERES CARBOXILICOS Um processo para preparar ácidos alquil-5-halopeflt-4 enocarboxílicos racêmicos e ésteres dos mesmos da fórmula(1), em que R é um radical C~1~-C~6~-alquil, R1 é H ou C~1~-~4~- alquil e X é cloro, bromo ou iodo, que compreende a) reagir um alquilmalonato de dialquila de fórmula (II), em que R é definido acima e R~2~ é um radical C~1~-C~4~-alquil, na presença de um alcóxido de metal de fórmula MOR~3~, em que M pode ser Na, K ou Li, e R~3~ é um radical C~1~-C~4~-alquil, e em um solvente orgânico, com l,3-dihalopropeno para dar o correspondente malonato alilado, então b) após a conversão total, adicionando um sal inorgânico e um álcool C~1~-C~6~ à mistura de reação, o aquecimento da mistura de reação da refluxo de temperatura, então c) isolar o éster racêmico desejado da fórmula (I), a partir da mistura de reação por extração ou destilação direta e d) se o ácido racêmico é o produto final desejado, hidrolisar a função éster.
Description
PROCESSO PARA PREPARAR ÁCIDOS ALQUIL-5-HALOPENT-4 -ENOCARBOXÍLICOS RACÊMICOS, OU ESTERES CARBOXÍLICOS
A presente invenção se refere a um processo depreparação de ácidos alquil-5-halopent-4-enocarboxílicosracêmicos ou seus ésteres.
Os ácidos alquil-5-halopent-4-enocarboxílicos e osseus ésteres são intermediários valiosos para preparaçãofarmacêutica, por exemplo, para deIta-amino-gama-hidroxi-omega-arilalcanocarboxamidas que tem propriedadesinibidoras de renina e pode ser usado comoantihipertensores em formulações farmacêuticas.
Um exemplo de uma preparação variante para ésteres dealquil-5-halopent-4-enocarboxílicos é descrito no WO01/09079, segundo o qual os ésteres desejados são obtidospela reação de ésteres isovaléricos com 1,3-dihalo-1-propeno na presença de uma superbase forte, por exemplo,diisopropilamida de litio (LDA) e terc-butóxido de potássio(KOtBu), com um rendimento de 84% como o racemato.
Uma desvantagem significante deste processo é autilização da superbase, como um resultado das baixastemperaturas de reação (-15°C) serem adicionalmentenecessárias. Uma vez que LDA é preparado adicionalmente apartir do n-butillitio caro, o processo não pode serempregado na escala industrial por razões econômicas.J. Agric. Food Chem., 32 (1), p. 85 - 92 revela, porexemplo, a preparação de diversos ácidoshaloalquenocarboxilicos, por exemplo, ácidos 2-isopropil-5-cloropent-4-enocarboxílicos racêmicos, a partir doisopropilmalonato dialquil correspondente. 0 malonato éprimeiramente alquilado com 1,3-dicloro-1-propeno napresença de hidreto de sódio, o qual é seguido por umadealcoxicarboxilação, e o éster é então hidrolisado aoácido 2-isopropil-5-cloropent-4-enocarboxílico racêmico. Doponto de vista econômico e operacional, uma desvantagem douso em escala industrial é o uso de NaH como base naalquilação e DMSO como solvente na dealcoxicarboxilação.
De acordo com o WO 2004/052828, o processo de J.Agric. Food Chem., 32 (1), 1, p. 85 - 92 é facilmentemodificado em relação a alguns parâmetros do processo. Osésteres correspondentes são obtidos em um rendimento deapenas 75% como o racemato.
Foi um objeto do presente invenção encontrar umprocesso para preparar os ácidos alquil-5-halopent-4-enocarboxílicos racêmicos e ésteres dos mesmos, o quepossibilita a preparação dos compostos desejados comrendimentos mais elevados comparados com a técnicaanterior, e um processo mais compatível ambientalmente eviável economicamente.
A presente invenção conseqüentemente fornece umprocesso para preparar ácidos alquil-5-halopent-4-enocarboxílicos racêmico e ésteres dos mesmos de fórmula
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em que R é um radical Ci-C6-alquil, Ri é H ou C1-C4-alquil e X é o cloro, bromo ou iodo, que compreende
a) reagir um dialquil alquilmalonato de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 3</formula>em que R é como definido acima e R2 é um radical Ci-C4-alquil, na presença de um alcóxido de metal de fórmulaMOR3, no qual M pode ser Na, K ou Li e R3 é um radical Ci-C4-alquil, e em um solvente orgânico, com 1,3-dihalopropenopara dar o malonato alilato correspondente,então
b) após a conversão total, adicionar um sal inorgânicoe um álcool Ci-C6 à mistura de reação, aquecendo a misturade reação a temperatura de refluxo, então
c) isolar o éster racêmico desejado de fórmula (I)pela extração ou destilação direta e
d) se o ácido racêmico é o produto final desejado,hidrolisar a função éster.
O processo, de acordo com a invenção prepara ácidosalquil-5-halopent-4-enocarboxílicos racêmicos ou ésteresdos mesmos de fórmula (I).
Na fórmula (I) , R é um radical Ci-C6-alquil, porexemplo, metil, etil, propil, isopropil, n-, iso- e terc-butil, pentil e hexil.
É dada preferência a radicais Ci-C4-alquil,preferência especifica a radical isopropil.
Ri é H no caso dos ácidos carboxilicos, e é um radicalCi-C4-alquil, preferencialmente um radical Ci-C2-alquil emais preferencialmente um radical metil no caso dosésteres.
X é cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro.
A preparação inventiva dos ácidos carboxilicosracêmicos ou ésteres dos mesmos de fórmula (I) prossegue emuma pluralidade de etapas.
Na primeira etapa a), um alquilmalonato de dialquil defórmula (II) em que R é definido acima e R2 é um radicalC1-C4-alquil que é reagido, ou seja alilado, com 1,3-dihalopropeno.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados emconformidade com a técnica anterior, por exemplo, de acordocom o WO 2004/052828.
Os compostos da fórmula (II) são preferencialmentepreparados pela reação de um correspondente malonato dedialquila da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R2 é definido acima como um haleto de alquilade fórmula R-X, onde X é bromo, cloro, iodo e R é definidoacima em um solvente adequado, na presença de um alcóxidode metal de fórmula MOR3 em que M pode ser Na, K ou Li e R3é um Ci-C4-alquil radical.
O haleto é usado em uma quantidade de entre 0,8 a 1,5equivalente molar, preferencialmente de 1,0 a 1,1equivalente molar, com base no malonato da fórmula (III). Apreferência particular é dada aos brometos.
0 alcóxido de metal é também usado em uma quantidadede entre 0,8 a 1,5 equivalente molar, preferencialmente de1,0 a 1,1 equivalente molar, com base no malonato dafórmula (III).
Os solventes adequados são solventes apróticos, porexemplo, os hidrocarbonetos aromáticos (tolueno, xileno,benzeno, etc), hidrocarbonetos alifáticos (hexano, heptano,etc), solventes polares apróticos, tais como amidas esulfóxidos (DMF, DMA, NMP, DMSO, sulfolano, etc), éteres(THF, MTBE, etc.).É dada preferência à utilização de DMF.
O composto da fórmula (II) foi então isolado porextração. 0 composto foi preferencialmente purificado pordestilação por meio de uma coluna sob pressão reduzida.
- 1,3-Dihalopropeno é adicionado em uma quantidade de
- 0,8 a 1,5 equivalente molar, preferencialmente de 1,0 para- 1,1 equivalente molar. É dada preferência à utilização de- 1,3 - dicloropropeno.
A reação é realizada na presença de um alcóxido demetal de fórmula MOR3 em que M pode ser Na, K ou Li e R3 éum radical Ci-C4-alquil, e em um solvente orgânico.
O alcóxido de metal é usado em uma quantidade de 0,6 a- 1,3 equivalente molar, preferencialmente de 0,9 para 1,1equivalente molar, com base no malonato de fórmula (II).
Os solventes adequados são solventes apróticos, porexemplo, os hidrocarbonetos aromáticos (tolueno, xileno,benzeno, etc), hidrocarbonetos alifáticos (hexano, heptano,etc), solventes polares apróticos, tais como amidas esulfoxidas (DMF, DMA, NMP7 DMS0, sulfolano, etc), éteres(THF, MTBE, etc), DMS0 etc.
É dada preferência à utilização DMF.
A temperatura de reação para a etapa a) é de 40 a 200°C,preferencialmente de 60 a 90°C.
Após a conclusão da reação na etapa b)(dealcoxicarboxilação), um sal inorgânico foi adicionado,por exemplo LiCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, NaBr, LiCN, NaCN,etc., preferencialmente LiCl ou CaCl2, e um álcool C1-C6,preferencialmente um álcool Ci-C4, mais preferencialmentemetanol.
O sal inorgânico foi adicionado em uma quantidade de- 0,1 a 1,5 equivalente molar, preferencialmente de 0,5 a- 0,75 equivalente molar, com base no malonato alilado.
O álcool foi adicionado em uma quantidade de 0,5 a 3,0equivalente molar, preferencialmente de 0,8 a 1,5equivalente molar, com base no malonato alilado.
A mistura de reação foi então aquecida a umatemperatura de 130 a 180°C durante um certo tempo,preferencialmente a 140-1450C no caso de DMF como osolvente.
Posteriormente, o éster racêmico da fórmula (I) foiobtido por extração ou destilação direta.
Quando o ácido carboxílico adequado da fórmula (I) foio produto final desejado, a função éster foi hidrolisadapor métodos usuais, por exemplo, adicionando NaOH e água eposteriormente destilação do álcool formado. 0 ácido foiisolado por extração.
A partir dos malonatos de alquila correspondentes, oácidos alquil-5-halopent-4-enocarboxílicos racêmicos e osseus ésteres são obtidos através do processo de acordo coma invenção em rendimentos mais elevados, em comparação coma técnica anterior até 98% da teoria.
É particularmente vantajoso que, em comparação com atécnica anterior, como resultado da adição de álcool, emvez de água, quantidades significativamente menores de salsão necessárias e não há evolução vigorosa do gás durante odealcoxicarboxilação.
Os ácidos alquil-5-halopen-4-enecarboxílicos racêmicose seus ésteres preparados de acordo com a invenção podementão ser separados em seus antipodes por métodos habituais(por exemplo enzimáticos ou resolução óptica clássica).Exemplo 1
382 g (406 ml) do DMF foram inicialmente carregados emum Schmizzo e 137 g (141 ml) de 1,0 eq. NaOMe (solução 30%em metanol) foram acrescentados. Essa mistura foi entãoaquecida a 60°C (+ 3°C) e 131 g (0,753 mol) deisopropilmalonato de dimetila foi doseado em uma hora.Posteriormente, uma mistura metanol/DMF (201 g) foidestilada sob pressão (30 KPa a 6 KPa) e uma temperatura de60°C. Posteriormente, a 80°C (+ 3°C), 86 g (79 ml, 0,779mol, 1,03 eq.) de 1,3-dicloropropeno foi doseado em umahora e a mistura de reação foi então aquecido a 800C ( +3°C) para duas horas.
A mistura de reação foi aquecida a 1400C e uma soluçãode 25% de LiCl (0,6 eq.) em metanol (19 g de LiCl em 58 gde metanol) foi doseado dentro de duas horas, e a misturade reação foi aquecida a 140-142 0C para mais 6 horas, nodecurso da qual uma porção do metanol foi destilada eaprox. 1,5 mol de gás (principalmente CH3Cl e CO2) formado.A quantidade máxima de gás na primeira meia hora foi deaprox. 6 litros.
Após a conclusão da reação, o solvente (DMF) e oexcesso de metanol foram destilados substancialmentetotalmente sob pressão reduzida. 0 restante foi misturadocom 200 g de água, 89 g de HCl 34% e 200 g de MTBE, e asfases foram separadas. A fase orgânica foi lavada Ix com 50g de água e o solvente foi removido sob pressão reduzida.Aprox. 14 0 g do produto foram obtidos, dos quais aprox. 125g foram éster e 13 g o ácido correspondente.
Para preparar o ácido correspondente, o produto acimafoi processado.140 g do produto bruto foram suspendidos em 150 g deágua e 70 g de NaOH 50% (1,15 eq.) foram acrescentados. Amistura de reação foi inicialmente carregada em umaautoclave e aquecida no max. a 3 00 KPa e uma temperatura de100-110°C durante duas horas. Após a conclusão da reação, ometanol formado foi destilado fora através do topo.Posteriormente, a mistura foi ajustada para o pH 1,5 comH2SO4 (76%) e extraída 2x com 100 g de IPAT cada vez, e osolvente foi removido sob pressão reduzida. 125-127 g doácido (96% de teoria) foram obtidos como um líquidoincolor.
Exemplo 2
O recipiente da reação foi carregado comdimetilformamida (406 ml, 382 g) e metóxido de sódio (140ml, 136 g, 753 mmol, uma solução de 30% em metanol) . Amistura de reação foi aquecida a 60°C. O isopropilmalonatode dimetila (127 ml, 131 g, 753 mmol) foi doseado dentro detrinta minutos, e metanol foi destilado a uma temperaturade 69-74° C e uma pressão de 33-5 KPa. trarzs-1,3-Dicloropropeno (70 ml, 84 g, 753 mmol) foi doseado a 800Cdentro de uma hora e a solução de reação foi agitada a 80°Cdurante noventa minutos.
CaCl2 (83,5 g, 753 mmol) foi adicionado e a misturafoi aquecido a 140-145°C. Metanol foi doseado continuamente(um total de 30 ml, 24 g, 742 mmol) , no decurso do qual atemperatura de reação foi mantida a aprox. 140-145°C. Asuspensão foi agitada a esta temperatura durante 12 horas,no decurso da qual o gás (principalmente CH3Cl e CO2)formado. A quantidade máxima de gás na primeira meia horafoi de aprox. 6 litros.Dimetilformamida (260 ml, 247 g) foi destilada a 70-80°C e uma pressão de (15-2,5 KPa). A suspensão resultantefoi arrefecida a 55°C, e misturados com 250 g de água, 90 gde HCl (uma solução aquosa a 34%) e 190 g de MTBE. As fasesforam separadas e a fase orgânica foi lavada com 100 g deágua. A fase orgânica assim obtida foi trabalhada comosegue:
A fase orgânica MTBE foi concentrada sob pressãoreduzida. 0 restante do MTBE foi removido, adicionando 50 gde água e destilando uma mistura de MTBE/água.
Água (135 g) e solução de hidróxido de sódio (75 g, 49ml, de uma solução aquosa de 50%) foram adicionados, e dasolução de reação foi aquecida a uma pressão de max. 3 00KPa e 105-110°C durante duas horas. Após a conclusão dareação, aprox. 60 ml de uma mistura MeOH/água foidestilada. Posteriormente, água (135 g) foi adicionada eajustada para o pH 3,0-4,0 com H2SO4 (solução aquosa 76%).A solução foi misturada com acetato de isopropila a 25°C, eas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 3 0g de água e o solvente foi removido sob pressão reduzida.191 g de ácido racêmico foi obtido como um líquidoacastanhado (92% da teoria).
A fase orgânica MTBE foi extraída com água (25 g) esolução de hidróxido de sódio (10 g, solução aquosa 50%),e, em seguida, lavada com água (25 g) . As fases aquosascombinadas continham 17 g de ácido rac. (13% de teoria) quepode ser esterificado com MeOH e quantidades catalíticas deH2SO4.
A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida eo resíduo foi destilada em 170-171°C e a pressão padrão.113 g de éster rac. foi obtido como um líquido incolorda teoria).
Claims (8)
1. Processo para preparar os ácidos alquil-5-halopent--4-enecarboxílicos racêmicos e ésteres dos mesmos da fórmula (I) <formula>formula see original document page 12</formula> em que R é um radical Ci-Cg-alquil, Ri é H ou Gl-C4-alquil e X é cloro, bromo ou iodo, caracterizado porcompreendera) reagir um alquilmalonato de dialquil da fórmula (II) <formula>formula see original document page 12</formula> em que R é definido acima e R2 é um radical Ql-C4-alquil, na presença de um alcóxido de metal de fórmulaMOR3, no qual M pode ser Na, K ou Li, e R3 é um radical Ci-C4-alquil, e em um solvente orgânico, com 1,3-dihalopropenopara dar o malonato alilado correspondente, entãob) após a plena conversão, adicionando um salinorgânico e um álcool Ci-Ce à mistura de reação, oaquecimento da mistura de reação da temperatura de refluxo,entãoc) isolar o éster racêmico desejado da fórmula (I) apartir da mistura de reação por extração ou destilaçãodireta ed) se o ácido racêmico for o produto final desejado,hidrolisar a função éster.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que 1,3-dihalopropeno éutilizado na etapa a) em uma quantidade de 0,8 a 1,5equivalente molar e do alcóxido de metal em uma quantidadede 0,6 a 1,3 equivalente molar, com base em cada caso nomalonato da fórmula (II).
3. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o-1, 3-dihalopropeno utilizado é 1,3-dichloropropeno.
4. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que oinorgânico sal utilizado na etapa b) é um sal do grupo deLiCl, CaCl2, MgCl2, NaCl, NaBr, LiCN ou NaCN, e o álcoolutilizado é um Ci-C4 álcool.
5. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de queo sal inorgânico é utilizado na etapa b) em uma quantidadede 0,1 para 1,5 equivalente molar e o álcool em umaquantidade de 1,0 a 3,0 equivalente molar, com base em cadacaso no malonato alllado.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o alquilmalonato dedialquila da fórmula (II) é a primeira preparada pelareação de um malonato de dialquil correspondente da fórmula (III) <formula>formula see original document page 12</formula> em que R2 é definido acima com um haleto de alquil defórmula R-X, onde X é bromo, cloro, iodo e R é definidoacima de um solvente adequado na presença de um alcóxido demetal de fórmula MOR3 em que M pode ser Na, K ou Li e R3 éum radical Ci-C4-alquil.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o haleto é usado em umaquantidade de 0,8 a 1,5 equivalente molar e o alcóxido demetal em uma quantidade de entre 0,8 a 1,5 equivalentemolar, com base em cada caso no malonato da fórmula (III ).
8. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelofato de que o malonato de fórmula (II) é purificado pordestilação por meio de uma coluna sob pressão reduzidaantes da reação com o 1,3-dihalopropeno.
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