BRPI0614304A2 - 7-aza-indazóis substituìdos, composições que os contêm, processo e utilização - Google Patents

Abstract

7-AZA-INDAZóIS SUBSTITUIDOS, COMPOSIçõES QUE OS CONTêM, PROCESSO E UTILIZAçãO. A presente invenção refere-se aos novos 7-aza-indazóis de fórmula (1) específicos, apresentando uma atividade moduladora da atividade de proteínas, em particular das quinases, das composições que os contêm, e sua utilização como medicamento, em particular como agentes anticancerígenos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "7-AZA-INDAZÓIS SUBSTITUÍDOS, COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM, PROCESSO E UTILIZAÇÃO".

A presente invenção refere-se notadamente aos novos compos-tos químicos, particularmente novos 7-aza-indazóis substituídos, das com-posições que os contêm, e a respectiva utilização como medicamentos.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos novos7-aza-indazóis específicos, apresentando uma atividade anticancerígena, viaa modulação da atividade de proteínas, em particular das quinases.

Atualmente, a maior parte dos compostos comerciais utilizadosem quimioterapia apresentam problemas importantes de efeitos secundáriose de tolerância pelos pacientes. Esses efeitos poderiam ser limitados à me-dida que os medicamentos utilizados agem seletivamente sobre as célulascancerígenas, com exclusão das células sadias. Uma das soluções para li-mitar os efeitos indesejáveis de uma quimioterapia pode, portanto, consistirna utilização de medicamentos que agem sobre vias metabólicas ou elemen-tos constitutivos dessas vias, expressos majoritariamente nas células cance-rígenas, que não seriam expressas ou pouco expressas nas células sadias.

As proteínas quinases são uma família de enzimas que catali-sam a fosforilação de grupos hidroxilas de resíduos específicos de proteínas,tais como resíduos tirosina, serina ou treonina. Essas fosforilações podemamplamente modificar a função das proteínas; assim, as proteínas quinasesexercem um papel importante na regulagem de uma grande variedade deprocessos celulares, incluindo notadamente o metabolismo, a proliferaçãocelular, a diferenciação celular, a migração celular ou a sobrevida celular.Dentre as diferentes funções celulares nas quais a atividade de uma proteí-na quinase é implicada, certos processos representam alvos atraentes paratratar as doenças cancerígenas, assim como outras doenças.

Assim, um dos objetos da presente invenção é de propor com-posições que têm uma atividade anticancerígena, agindo em particular faceàs quinases. Dentre as quinases para as quais uma modulação da atividadeé buscada, FAK, KDR e Tie2 são preferidas.

Esses produtos correspondem à seguinte fórmula (I):<formula>formula see original document page 3</formula>

Fórmula (I)

na qual:

1) A e Ar são independentemente selecionados no grupo consti-tuído por: arila, heteroarila, arila substituída, heteroarila substituída, heteroci-clila substituída, cicloalquila e cicloalquila substituída;

2) L é selecionado no grupo constituído por: NH, NH-SO2 ,SO2NH1 NH-CH2, CH2-NH1 NH-CO, CO-NH, CH2-CO-NH1 NH-CO-CH2, NH-CH2-CO1 CO-CH2-NH1 NH-CO-NH1 NH-CS-NH1 NH-CO-O, O-CO-NH1 CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2, e NH-CO-CH2-CO-NH;

3) X é N ou NO;

4) R3 é selecionado no grupo constituído por H e NHMR"3, noqual M é selecionado no grupo constituído por: ligação, CO1 CO-NH1 CS1CS-NH1 SO2 ; e no qual R"3 é selecionado no grupo constituído por H1 alqui-Ia1 alquileno, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, alquilasubstituída, alquileno substituído, alquinila substituída, arila substituída, hete-roarila substituída, cicloalquila substituída e heterociclila substituída;

5) R4 é selecionado no grupo constituído por: H1 halogênio, al-quila, alquila substituída, 0RM4, N(R"5)(R"6), CON(RnS)(R1O)1 no qual R"4 éescolhido dentre H, fenila, fenila substituída, alquila, alquila substituída, e noqual R"5 e R"6 são independentemente selecionados no grupo constituídopor H1 (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alquila substituída,-(Ci-C6) alquila-heterociclila,-(Ci-C6) alquila-heterociclila substituída,-(Ci-C6) alquila heteroarila,-(Ci-C6)alquila-heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroci-clila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarilasubstituída ou bem R"5 e R"6 são ligados entre si para formarem um ciclos-saturado de 4 a 8 cadeias contendo de 1 a 3 heteroátomos escolhidos den-tre O, S e N, eventualmente substituído;

6) R5 é selecionado no grupo constituído por: H, halogênio, R'2,CN, 0(R'2), 0C(0)(R'2), 0C(0)N(R'2)(R'3), 0S(02)(R'2), N(R'2)(R'3),N=C(R'2)(R'3), N(R'2)C(0)(R'3), N(R'2)C(0)0(R'3), N(R'4)C(0)N(R'2)(R'3),N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3), N(R'2)S(02)(R'3), C(0)(R'2), C(0)0(R'2),C(0)N(R'2)(R'3), C(=N(R'3))(R'2), C(=N(OR'3)(R'2), S(R'2), S(0)(R'2),S(02)(R'2), S(02)0(R'2), S(02)N(R'2)(R'3); no qual cada R'2, R'3, R'4 é in-dependentemente selecionado no grupo constituído por H1 alquila, alquileno,alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, alquila substituída, alqui-leno substituído, alquinila substituída, arila substituída, heteroarila substituí-da, cicloalquila substituída, heterociclila substituída; e R'2 e R'3 podem serligados entre si para formar um ciclo contendo de 1 a 3 heteroátomos esco-lhidos dentre O, S e N;

à condição que, quando X é N, R3 é NH2, Ar e A são fenila nãosubstituída, L é NHCO ligado em para de Ar, e R5 é H, então R4 não é esco-lhido dentre: fenila, o-cloro fenila, cinamila, α-furfurila, o-hidróxi fenila, p-hidróxi-m-metóxi fenila, p-metil tiofenila, p-metóxi fenila, o-nitro fenila, m-fenóxi fenila, e à condição que, quando X é N, R5 é H, R4 é H, e Ar-L-A é umgrupo

<formula>formula see original document page 4</formula>

então R3 não é escolhido dentre: amino, acetil amino, [(4-fluorofenil) carbonil]amino, (2-metil propanoil) amino,-(ciclopentil carbonil) amino, propanoil ami-no, [(4-metil fenil) carbonil] amino, {[4-(metilóxi) fenil] carbonil} amino, (2-tienilcarbonil) amino, (metil sulfonil) amino. [(4-fluorofenil)sulfonil ]amino, (etil sul-fonil) amino, (propil sulfonil) amino, (3-tienil sulfonil) amino, [(3,5-dimetil-4-isoxazolil) sulforíil] amino, (2-tienil sulfonil) amino, (1-metil etil) amino.

Produtos de fórmula (I) preferidos correspondem à seguinte de-finição:

<formula>formula see original document page 4</formula>na qual

1) A e Ar são independentemente selecionados no grupo consti-tuído por: arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, arila substituída, hete-roarila substituída, heterociclila substituída, e cicloalquila substituída;

2) L é selecionado no grupo constituído por: NH, NH-SO2 ,SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 e NH-CO-CH2-CO-NH;

3) X é N;

4) R3 é selecionado dentre H, NH2 e NHC0R"3, no qual R"3 éselecionado no grupo constituído por H, alquila, alquileno, alquinila, arila,heteroarila, cicloalquila, heterociclila, alquila substituída, alquileno substituí-do, alquinila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, cicloalquilasubstituída, e heterociclila substituída;

5) R4 é selecionado no grupo constituído por: H, halogênio, al-quila, alquila substituída, CON(R"5)(R"6) no qual R"5 e R"6 são independen-temente selecionados no grupo constituído por H, (Ci-Ce) alquila, (Ci.Ce) al-quila substituída,-(Ci-C6) alquila-heterociclila,-(Ci-C6) alquila-heterociclilasubstituída,-(Ci-C6) alquila-heteroarila,-(C1-C6) alquila-heteroarila substituída,cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída,arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída ou bem R"5 e R'6são ligados entre si para formar um cicIossaturado de 4 a 8 cadeias conten-do de 1 a 3 heteroátomos escolhidos dentre O, S e N, eventualmente substi-tuído;

6) R5 é H.

Nos produtos de fórmula (I), Ar é 'èscolhido dentre tiazolila, tieni-la, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imi-dazolila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, e benzotiazolila,eventualmente substituído, ou Ar é tiazolila, ou Ar-L-A é:

<formula>formula see original document page 5</formula>

no qual cada X1, X2, X3 e X4 é independentemente escolhido dentre NeC-R'5, no qual R'5 tem a mesma definição que R5.

Substituintes L-A preferidos são vantajosamente escolhidos den-tre NH-CO-NH-A e NH-SO2-A. Uma combinação L-A particularmente eficazé NHCONH-A.

Produtos, de acordo com a invenção, têm, de preferência, umsubstituinte A que é selecionado no grupo constituído por fenila, piridila, pi-rimidila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, iso-tiazolila, pirazolila, imidazolila, indolila, indazolila, berizimidazolila, benzoxa-zolila, e benzotiazolila; eventualmente substituído.

De maneira mais preferida, A é escolhido dentre fenila, pirazolilae isoxazolila; eventualmente substituído.

O substituinte A é muito vantajosamente substituído por um pri-meiro substituinte selecionado no grupo constituído por halogênio, alquila,alquileno, alquinila, arila, heteroarila, O-alquila, O-Arila, O-heteroarila, S-alquila, A-Arila1 S-heteroarila, cada um sendo eventualmente substituído porum ou vários substituintes escolhido dentre (C1-C3) alquila, halogênio, O-(C1-C3) alquila.

O substituinte A é preferencialmente substituído por um segundosubstituinte selecionado no grupo constituído por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M,COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)alquil-0H, (C1-C3)alquila-N(R8)(R9), (C1-C3)alquila-(R10), (C1-C3)alquila-C00H,N(R8)(R9); no qual R8 e R9 são independentemente escolhidos dentre H,(C1-C3)alquila, (C1-C3)alquila halogenada, (C1-C3)alquil OH, (C1-C3)alquil-0(C1-C3) alquil, (C1-C3)alquil NH2, (C1-C3)alquil N (R8)(R9), (C1-C3)alquilCOOM, (C1-C3)alquila SO3M; no qual quando R8 e R9 são simultaneamentediferentes de H, ele podem ser ligados paca formar um ciclo de 5 a 7 cadeiascontendo de 1 a 3 heteroátomos; no qual M é H ou um cátion de metal alca-lino escolhido dentre Li, Na e K; e no qual R10 é H ou um heterociclo não-aromático eventualmente substituído, compreendendo de 2 a 7 átomos decarbono, e 1 a 3 heteroátomos escolhidos dentre Ν, O e S.

Substituintes A particularmente são escolhidos dentre fenila, pi-razolila, e isoxazolila; eventualmente substituídos por halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C3) alquila halogenada, 0-(C1-C4) alquila, S-(C1-C4) alquila, O-(C1-C4) alquila halogenada, e S-(C1-C4) alquila halogenada. Quando A édissubstituído, os dois substituintes de A podem formar um ciclo de 5 a 7cadeias contendo de 0 a 3 heteroátomos escolhidos dentre O1 N e S.

Um substituinte R4 é vantajosamente selecionado no grupoconstituído por H e CON (R'5) (R"6), com R"5 e R"6, tais como definidos an-teriormente.

Um produto, de acordo com a invenção, poderá se apresentarsob a forma:

a) não quiral, ou

b) racêmica, ou

c) enriquecida em um estereoisômero, ou

d) enriquecida em um enantiômero;

e poderá ser eventualmente salificado.

Um produto, de acordo com a invenção, poderá ser utilizado pa-ra a fabricação de um medicamento útil para tratar um estado patológico, emparticular um câncer. Um objeto da presente invenção é um medicamentocaracterizado pelo fato de compreender um produto de fórmula (I) ou um salde adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ain-da um hidrato ou um solvato do produto de· fórmula (I).

A presente invenção se refere também às composições terapêu-ticas, compreendendo um produto, de acordo com a invenção, em combina-ção com um excipiente farmaceuticamente aceitável, segundo o modo deadministração escolhido. A composição farmacêutica pode se apresentarsob a forma sólida, líquida ou de liposomas.

Dentre as composições sólidas, podem-se citar os pós, as cáp-sulas, os comprimidos. Dentre as formas orais, podem-se também incluir asformas sólidas protegidas face ao meio ácido do estômago. Os suportes mi-nerais como os fosfatos, os carbonatos ou de suportes orgânicos como alactose, as celuloses, o amido ou os polímeros. As formas líquidas são cons-tituídas de soluções de suspensões ou de dispersões. Eles contêm comosuporte dispersivo, seja a água, seja um solvente orgânico (etanol, NMP ououtros) ou de misturas de agentes tensoativos e de solventes ou de agentescomplexantes ou de solventes.As formas líquidas serão, de preferência, injetáveis e, dessaforma, terão uma formulação aceitável para essa utilização.

Vias de administração por injeção aceitáveis incluem vias intra-venosa, intraperitoneal, intramuscular e subcutânea, a via intravenosa sendohabitualmente preferida.

A dose administrada dos compostos da invenção será adaptadapelo prático em função da via de administração no paciente e do estado deste.

Graças à sua baixa toxicidade e às suas propriedades farmaco-lógicas e biológicas, os compostos da presente invenção encontram aplica-ção no tratamento de qualquer carcinoma que tem um grau de vasculariza-ção importante ou induzindo metástases ou enfim, em patologias de tipo Iin-fomas e leucemias.

Esses compostos representam uma terapia de escolha, seja so-zinho, seja em associação com outros compostos que possuem atividadesantiangiogenes como os inibidores dos VEGFs ou dos FGFs. Assim, os pro-dutos de fórmula geral (I) são notadamente úteis para o tratamento ou a pre-venção de um estado patológico, caracterizado pelo fato de o produto seradministrado sozinho ou em associação com outros princípios ativos nota-damente anticancerígenos, tais como produtos citotóxicos, cistostáticos, an-tiangiogênicos, ou antimetastásicos.

Os compostos da presente invenção podem, portanto, ser admi-nistrados sozinhos ou em mistura com outros anticancerígenos. Dentre asassociações possíveis, podem-se citar:

-os agentes alquilantes e notadamente ciclofosfamida, melfalan,ifosfamida, clorambucil, busulfan, tiotepa, prednimustina, carmustina, Iomus-tina, a semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazinae hexametil melamina;

-os derivados da platina, como notadamente a cisplatina, a car-boplatina ou a oxiplatina;

-os agentes antibióticos, como notadamente a bleomicina, a mi-tomicina, a dactinomicina;

-os agentes antimicrotúbulos, como notadamente a vinblastina, avincristina, a vindesina, a vinorebina, os taxóides (paclitaxel e docetaxel);

-as antraciclinas, como notadamente a doxorubicina, a daunoru-bicina, a idarubicina, a epirubicina, a mito-xantrona, a losoxantrona;

-os inibidores de topoisomerases dos grupos I e II, tais como aetoposida, a teniposida, a amsacrina, o irinotecan, o toptecan e o tomudez;

-as flúor pirimidinas, tais como a 5-fluorouracila, UFT, floxuridina;-os análogos de citidina, tais como a 5-azacitidina, a citarabina, agemcitabina, a 6-mercaptomurina, a 6-tioguanina;

-os análogos de adenosina, tais como a pentostatina, a citarabi-na ou o fosfato de fludarabina;

-o metotrexato e o ácido folínico;

-as enzimas e compostos diversos, tais como a L-asparaginase,a hidroxiuréia, o ácido transretinóico, a suramina, o dexrazonano, a amifosti-na, a herceptina, assim como os hormônios estrogênicos, androgênicos;

-os agentes antivasculares, tais como os derivados da combre-tastatina, por exemplo a CA4P, chalconas ou conchicina, por exemploZD6126 e suas prodrogas;

-os agentes antiangiogênicos, tais como o bevacizumab, o sora-fenib ou sunitinib malato;

-os agentes terapêuticos inibidores de outras tirosinas quinases,tais como imatinib, gefitinib e erlotinib.

Quando os compostos da presente invenção são associados aum outro tratamento ou a um tratamento por radiações, esses tratamentospodem então ser administrados simultaneamente, separadamente, seqüen-cialmente. O tratamento será adaptado pelo prático em função do doente atratar.

Os produtos da invenção são úteis como agentes inibidores deuma reação catalisada por uma ou várias quinases. FAK, KDR e Tie2 sãoquinases para as quais os produtos da invenção serão particularmente úteiscomo inibidores.

As razões pelas quais essas quinases são escolhidas são dadasa seguir:

FAKFAK é uma tirosina quinase citoplásmica que exerce um papelimportante na transdução do sinal transmitido pelas integrinas, família dereceptores heterodiméricos da adesão celular. FAK e as integrinas são co-localizados em estruturas perimembranárias denominadas placas de ade-rência. Foi mostrado em numerosos tipos celulares que a ativação de FAK,assim como sua fosforilação sobre resíduos tirosina e, em particular, suaautofosforilação sobre a tirosina 397 eram dependentes da ligação das inte-grinas a seus Iigantes extracelulares e, portanto, induzidas quando da ade-são celular [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442 (1992)]. Aautofosforilação sobre a tirosina 397 de FAK representa um local de ligaçãopara uma outra tirosina quinase, Src, via seu domínio SH2 [Schaller et al.Mol. Cell. Biol. 14:1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421.1994]. Src pode então fosforilar FAK sobre a tirosina 925, recrutando assima proteína adaptadora Grb2 e induzindo em certas células a ativação da viaras e MAP quinase implicada no controle da proliferação celular [Schlaepferet al. Nature; 372: 786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol.71:435-478. 1999; Schlaepfer und Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195.1997]. A ativação de FAK pode também induzir a via de sinalização jun NH2-terminal quinase (JNK) e resultar na progressão das células em direção àfase G1 do ciclo celular [Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469. 1999].Fosfatidilinositol-3-ΟΗ quinase (PI3-quinase) se liga também à FAK sobre atirosina 397 e essa interação poderia ser necessária à ativação de PI3-quinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 91: 10148-10152.1994; Iing et al. J. Cell. Biochem. 73:533-544. 1999]. O complexo FAK/Srcfosforila diferentes substratos como a paxilina e p130 CAS nos fibroblastos[Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996].

Os resultados de numerosos estudos sustentam a hipótese queos inibidores de FAK poderiam ser úteis no tratamento do câncer. Estudossugeriram que FAK poderia exercer um papel importante na proliferaçãoe/ou a sobrevida celular(es) in vitro. Por exemplo, nas células CHO, certosautores demonstraram que a superexpressão de p125FAK leva a uma acele-ração da transição G1 a S, sugerindo que p125FAK favorece a proliferaçãocelular [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008. 1998]. Outros autoresmostraram que células tumorais tratadas com oligo-nucleotídeos anti-sentidode FAK perdem sua adesão e entram em apoptose (Xu et al, Cell Grwth Dif-fer. 4:413-418. 1996). Foi também demonstrado que FAK promove a migra-ção das células in vitro. Assim, fibroblastos deficientes para a expressão deFAK (rato "knockout" para FAK) apresentam uma morfologia arredondada,deficiências de migração celular em resposta a sinais quimiotáticas e essesdefeitos são suprimidos por uma reexpressão de FAK [DJ. Sieg et al, J. CellScience . 112:2677-91. 1999]. A superexpressão do domínio C-terminal deFAK (FRNK) bloqueia o estiramento das células aderentes e reduz a migra-ção celular in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540.1996]. A superexpressão de FAK em células CHO, COS ou em células deastrocitoma humano favorece a migração das células. A implicação de FAKna promoção da proliferação e da migração das células em numerosos tiposcelulares in vitro sugere o papel potencial de FAK nos processos neoplási-cos. Um estudo recente demonstrou efetivamente o aumento da proliferaçãodas células tumorais in vivo após indução da expressão de FAK em célulasde astrocitoma humano [Cary L.A. et al. J. Cell Sei. 109:1787-94. 1996;Wang D et al. J. Cell Sei. 113: 4221-4230. 2000}. Além disso, estudos imu-no-histoquímicas de biópsias humanas demonstraram que FAK era super-expresso nos cânceres da próstata, do seio, da tireóide, do cólon, do mela-noma, do cérebro e do pulmão, o nível de expressão de FAK estando dire-tamente correlacionado aos tumores que apresentam o fenótipo o mais a-gressivo [Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878): 1024-1025. 1993; Owens etal. Câncer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et al. J. Cell Sei. 113:4221 -4230. 2000].KDR

KDR (Kinase insert Domain Receptor) também denominadaVEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) é expresso uni-camente nas células endoteliais. Esse receptor se fixa no fator de cresci-mento angiogênico VEGF, e serve assim de mediador a um sinal transduc-cional via a ativação de seu domínio quinase intracelular. A inibição direta daatividade quinase de VEGF-R2 permite reduzir o fenômeno de angiogêneseem presença de VEGF exógena (Vascular Endothelial Growth Factor: fatorde crescimento vascular endotelial) (Strawn et al., Câncer Research, 1996,vol. 56, p.3540-3545). Esse processo foi demonstrado notadamente com oauxílio de mutantes VEGF-R2 (Millauer et al., Câncer Research, 1996, vol.56, p.1615-1620). O receptor VEGF-R2 parece não ter nenhuma outra fun-ção no adulto que aquela ligada à atividade angiogênica do VEGF. Por con-seguinte, um inibidor seletivo da atividade quinase do VEGF-R2 deveria de-monstrar apenas pouca toxicidade.

Além desse papel central no processo idinâmico angiogênico,resultados recentes sugerem que a expressão de VEGF contribui para a so-brevida das células tumorais, após quimio-e radioterapias, sublinhando asinergia potencial de inibidores de KDR com outros agentes (Lee et al. Cân-cer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).

Tie2

Tie-2 (TEK) é um membro de uma família de receptores comtirosina quinase, específico das células endoteliais. Tie 2 é o primeiro recep-tor com atividade tirosina quinase, do qual se conhece ao mesmo tempo oagonista (angiopoietina 1 ou Ang1) que estimula a autofosforilação do recep-tor e a sinalização celular [S.Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] e o anta-gonista (angiopoietina 2 ou Ang2)[P-.C. Maisonpierre et al. (1997) Science277, 55-60]. Angiopoietina 1 pode sinergizar com VEGF nos últimos estágiosda neo-angiogênese [Asahara T. Circ. Res. (1998) 233-240]. As experiênciasde knock-out e as manipulações transgênicas da expressão de Tie2 ou deAngl levam a animais que apresentam defeitos de vascularização [D.J. Du-mont et al (1994) Genes Dev.8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. A ligação de Angl a seu receptor leva à autofosforilação do domínioquinase de Tie2 que é essencial para a neovascularização, assim como parao recrutamento e a interação dos vasos com os perícitos e as células muscu-lares lisas; esse fenômenos contribuem para a maturação e a estabilidadedos vasos recém-formados [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J.Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS95, 8829-8834 mostraram uma inibição do crescimento e da vascularizaçãotumoral, assim como uma diminuição das metástases de pulmão, quando deinfecções adenovirais ou de injeções do domínio extracelular de Tie-2 (Tek)em modelos de xenógrafos de tumor do seio e de melanoma.

Por razões que se seguem, os inibidores de Tie2 podem ser uti-lizados nas situações nas quais uma neovascularização ou angiogênese éfeita de forma inapropriada, isto é, nos cânceres em geral, mas também emcânceres particulares , tais como o sarcoma de Kaposi ou o hemoangiomainfantil, a artrite reumatóide, a osteoartrite e/ou suas dores associadas, asdoenças inflamatórias do intestino, tal como a recto-colite hemorrágica ou oMal de Crohn's, as patologias do olho, tal como a degenerescência macularligada à idade, as retinopatias diabéticas, a inflamação crônica, a psoríase.

A angiogênese é um processo de geração de novos vasos capi-lares a partir dos vasos pré-existentes. A angiogênese tumoral (formação denovos vasos sangüíneos), indispensável ao crescimento tumoral, é tambémum dos fatores essenciais da disseminação metastática (Oncogene. 2003May 19:22(20):3172-9; Nat.Med. 1995 Jan;1(1):27-31 .)

Essa neovascularização é devido à migração, depois à prolifera-ção e à diferenciação das células endoteliais sob a influência de fatores an-giogênicos secretados pelas células cancerígenas e as células do estroma(Recent Prog Horm Res. 2000; 55:15-35; 35-6).

O sistema angiopoietina 1/receptor Tie2 exerce um papel pre-ponderante na maturação dos vasos, permitindo o recrutamento de célulasperiendoteliais para estabilizar o vaso (Cell. 1996 dec 27;87(7):1161-9, Re-cent Prog Horm Res. 2004; 59:51-71). Assim, foi mostrado que a administra-ção da forma recombinante solúvel do domínio extracelular do receptor Tie-2(exTek) inibe a angiogênese tumoral em modelos de tumores murinos assimcomo o desenvolvimento metastásico (Proc Natl Acad Sci USA. 1998 jul21 ;95(15): 8829-34; Câncer immunol Immunotherr 2004 jul;53.{7):600-8). Emcélulas endoteliais em cultura, o estímulo de Tie-2 ativa a via da PI3 quinase,de p42/p44 vias implicadas na proliferação e na migração celular; da síntesede PAF (Cell Signal. 2006 Apr 14; ahead of prínt) via implicada na atividadepro-inflamatória. O estímulo de Tie-2 estimula a via de Akt e inibe a apoptose(Exp Cell Res. 2004 Aug 1 ;298(1): 167-77) uma via de transducção conheci-da por sua importância na sobrevida celular.

O acréscimo de Extek (receptor solúvel de Tie2) inibe a forma-ção de pseudo túbulos das células endoteliais sobre Matrigel (Câncer Immu-nol Immunother. 2004 jul;53(7): 600-8. Esses estudos indicam que o sistemaTie-2/Angipoietina é necessário quando dos primeiros estágios da formaçãode bolões vasculares nos tecidos adultos e uma função do receptor Tie-2 éde aumentar a sobrevida das células endoteliais no decorrer da formação devasos sangüíneos. Além disso, a angiopoietina-1 estimula a proliferação dascélulas endoteliais linfáticas, assim como a linfangiogênese (desenvolvimen-to dos neovasos linfáticos) via de acesso privilegiada para o desenvolvimen-to metastático (Blood. 2005 jun 15; 105(12): 4649-56). Os processos de an-giogênese exercem assim um papel preponderante na progressão de nume-rosos tumores sólidos.

Além disso, foi mostrado que a probabilidade de aparecimentode metástases aumenta muito acentuadamente com o aumento da vascula-rização do tumor primário (Br J Câncer. 2002 May 20; 86(10): 1566-77. Opapel potencial de agentes pro-angiogênicos nas Ieucemias e Iinfomas foitambém e mais recentemente documentado. Com efeito, de maneira geralfoi reportado que clones celulares nessas patologias podem ser seja destru-ídos naturalmente pelo sistema imunitário, seja oscilar em um fenótipo angi-ogênico que favorece sua sobrevida, depois sua proliferação. Essa mudançade fenótipo é induzida por uma superexpressão de fatores angiogênicos no-tadamente pelos macrófagos e/ou uma mobilização desses fatores a partirda matriz extracelular (Thomas DA, Giles FJ, Corstes J, Albitar M, KantarjianHM., Acta Hematol, (2001), vol 207, pp 106-=190.

Existe uma correlação entre o processo de angiogênese da me-dula óssea e os "extramedullar disease" nas CML (chroníc myelimonocyticleukemia). Diferentes estudos'demonstram que a inibição da ángiogênesepoderia representar uma terapêutica de escolha nessa patologia (Leuk Res.2006 Jan; 30(1):54-9; Histol Histopathol. 2004 oct.; 19(4): 1245-60. Alémdisso, é muito sugerido que a ativação do sistema Tie2/angiopoietina sejaimplicada no desenvolvimento da angiogênese da medula óssea nos pacien-tes atingidos de mieloma múltiplo (Blood. 2003 jul 15; 102(2): 638-45.

A artrite reumatóide (RA) é uma doença crônica com uma etio-logia desconhecida. Enquanto ela afeta numerosos órgãos, a forma a maissevera de RA é uma inflamação sinovial das articulações, progressiva, che-gando à destruição. A angiogênese parece afetar, de maneira considerável,a progressão dessa patologia. Assim, foi mostrado que a ativação de Tie 2regula a angiogênese nos tecidos sinoviais que favorecem o desenvolvimen-to da artrite reumatóide (Arthritis Rheum. 2003 Sep; 48 (9): 2461 -71)

Foi mostrada também uma superexpressão da angiopoietina 1de Tie 2 nos tecidos sinoviais de pacientes atacados de osteoartrite correla-cionada a uma neovascularização ativa (Shahrara íS et al Arthritis Res.2002;4(3)). Assim, foi mostrado que, bloqueando-se a ativação de Tie2 pelautilização de um adenovírus produzindo exTEK (receptor Tie2 solúvel), con-segue-se uma inibição da angiogênese, do desenvolvimento da artrose euma proteção da degradação óssea em um modelo de rato no qual a artroseé induzida ao colágeno (Arthritis Rheum, 2005 May; 52(5): 1346-8).

As IBD (inflammatory bowel disease) compreendem duas formasde doenças inflamatórias crônicas do intestino: as UC (colite ulcerativa) e oMal de Crohn1S (CD). As IBD são caracterizadas por uma disfunção imunitá-ria que se traduz por uma produção inapropriada de citoquinas inflamatóriasinduzindo o estabelecimento de um sistema microvascular local. Essa angi-ogênese de origem inflamatória tem por conseqüência uma isquemia intesti-nal induzida por vasoconstrição (Inflamm Bowel Dis. 2006 jun; 12(6): 515-23).

As patologias do olho em relação com os fenômenos de neovas-cularização, como a degenerescência macular ligada à idade, são responsá-veis por uma ampla maioria dos casos de cegueira nos países desenvolvi-dos. Os sinais moleculares que controlam os fenômenos de neovasculariza-ção no olho, tais como VEGFs ou as angiopoietinas, são alvos de escolhasnessas patologias (Campochiaro PA. Expert Opin Biol Ther. 2004 Sep;4(9)).

Assim, foi mostrado que, bloqueando-se a ativação de Tie2 pela utilizaçãode um adenovírus produzindo exTEK (receptor Tie2 solúvel) inibia a neovas-cularização retiniana e coroidiana que é a causa a mais freqüente da perdade visão (Hum Gene Ther. 2001 jul 1; 12(10): 1311 -21)

Definições

O termo "halogênio" faz referência a um elemento escolhidodentre F, Cl, Bre I.

O termo "alquila" faz referência a um substituinte hidrocarbonadosaturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Os subs-tituintes metila, etila, propila, 1-metil etila, butila, 1-metil propila, 2-metil propi-la, 1,1-dimetil etila, pentila, 1-metil butila, 2-metil butila, 3-metil butila, 1,1-dimetil propila, 1,2-dimetil propila, 2,2-dimetil-propila, 1 -etil propila, hexila, 1-metil pentila, 2-metil pentila, 1-etil-butila, 2-etil butila, 3,3-dimetil butila, hepti-la, 1 -etil pentila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila são exemplos desubstituinte alquila.

O termo "alquileno" faz referência a um substituinte hidrocarbo-nado, linear ou ramificado, tendo uma ou várias insaturações, tendo de 2 a12 átomos de carbono. Os substituintes etilenila, 1-metil etilenila, prop-1-enila, prop-2-enila, Ζ-1-metil prop-1-enila, Ε-1-metil prop-1-enila, Z-1,2-dimetil-prop-1-enila, E-1,2-dimetil prop-1-enila, but-1,3-dienila, 1-metilidenil-prop-2-enila, Ζ-2-metil but-1,3-dienila, Ε-2-metil but-1,3-dienila, 2-metil-1-metilidenilprop-2-enila, undec-1-enila e undec-10-enila são exemplos desubstituinte alquileno.

O termo "alquinila" faz referência a um substituinte hidrocarbo-nado, linear ou ramificado, tendo pelo menos duas insaturações portadaspor um par de átomos de carbono vicinais, tendo de 2 a 12 átomos de car-bono. Os substituintes etinila; prop-1 -inila; prop-2-inila; e but-1-inila são e-xemplos de substituinte alquinila.

O termo "arila" faz referência a um substituinte aromático mono-ou policíclico, tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os substituintes fenila,naft-1-ila; naft-2-ila; antracen-9-ila; 1,2,3,4-tetra-hidronaft-5-ila; e 1,2,3,4-tetra-hidro naft-6-ila são exemplos de substituinte arila.

O termo "heteroarila" faz referência a um substituinte hetero a-romático mono-ou policíclico tendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4heteroátomos. Os substituintes pirrol-1-ila; pirrol-2-ila; pirrol-3-ila; furila; tieni-la; imidazolila; oxazolila; tiazolila; isoxazolila; isotiazolila; 1,2,4-triazolila; oxa-diazolila; tiadiazolila; tetrazolila; piridila; pirimidila; pirazinila; 1,3,5-triazinila;indolila; benzo[b]furila; benzo[b]tienila; indazolila; benzimidazolila; azaindoli-la; quinoleíla; isoquinoleíla; carbazolila; e acridila são exemplos de substitu-inte heteroarila.

O termo "heteroátomo" faz referência no caso a um átomo pelomenos divalente, diferente do carbono. N; O; S; e Se são exemplos de hete-roátomo.

O termo "cicloalquila" faz referência a um substituinte hidrocar-bonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado, tendo de 3 a 12 átomosde carbono. Os substituintes ciclo propila; ciclobutila; ciclopentila; ciclopen-tenila; ciclopentadienila; ciclohexila; ciclohexenila; cióloheptila; biciclo[2.2.1]heptila; ciclo octila; biciclo[2.2.2]octila; adamantila; e perhidro naftila são e-xemplos de substituinte cicloalquila.

O termo "heterociclila" faz referência a um substituinte hidrocar-bonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado, tendo de 1 a 13 átomosde carbono e de 1 a 4 heteroátomos. De preferência, o substituinte hidrocarbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado será monocíclico ecomportará 4 ou 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos.

O termo "substituído" faz referência a um ou vários substituintesdiferentes de H, por exemplo halogênio; alquila; arila; heteroarila, cicloalqui-la; heterociclila; alquileno; alquinila; OH; O-alquila; alquil-OH; O-alquileno; O-arila; O-heteroarila; NH2; NH-alquila; NH-arila; NH-heteroarila; NH-heteroarila; N-alquila-alquila; SH; S-alquila; S-arila; S(O2)H; S(02)-alquila;S(02)-arila; SO3H; S03-alquila; S03-arila; CHO; C(0)-alquila; C(0)-arila;C(O)OH; C(0)0-alquila; C(0)0-arila; 0C(0)-alquila; 0C(0)-arila; C(O)NH2;C(0)NH-alquila; C(0)NH-arila; NHCHO; NHC(0)-alquila; NHC(0)-arila; NH-cicloalquila; NH-heterociclila.

A presente invenção tem ainda por objeto os processos de pre-paro dos prbdutos de fórmula (I).

Os produtos, de acordo com a invenção, podem ser preparadosa partir de métodos convencionais de química orgânica.

O esquema 1 abaixo é ilustrativo do método utilizado para o pre-paro dos exemplos 1 e 3. A esse título, ele não constituiria uma limitação doalcance da invenção, noq eu se refere aos métodos de preparo dos compos-tos reivindicados.

Esquema 1<formula>formula see original document page 18</formula>

O esquema 2 abaixo é ilustrativo de um método alternativo utili-zado para o preparo do exemplo 1. A esse respeito, não constituiria umalimitação do alcance da invenção, no que se refere aos métodos de preparodos compostos reivindicados.

ESQUEMA 2

<formula>formula see original document page 18</formula>

O esquema 3 abaixo é ilustrativo de um método aplicado par a opreparo dos exemplos 6 a 8, 20 a 21, 33 a 35, e 38 a 39. A esse respeito, elenão constituiria uma limitação do alcance da invenção, no que se refere aosmétodos de preparo dos compostos reivindicados.ESQUEMA 3

<formula>formula see original document page 19</formula>

O esquema 4 abaixo é ilustrativo de um método utilizado para opreparo dos exemplos 4, 9 a 19, 22 a 32, 36 a 37, e 44 a 62. A esse respei-to, não constituiria uma limitação do alcance da invenção, no que se refereaos métodos de preparo dos compostos reivindicados.ESQUEMA 4

<formula>formula see original document page 20</formula>

O esquema 5 abaixo é ilustrativo de um método utilizado para opreparo dos exemplos 5, e 40 a 43. A esse respeito, não constituiria umalimitação do alcance da invenção, no que se refere aos métodos de preparodos compostos reivindicados.ESQUEMA 5

<formula>formula see original document page 21</formula>

Naturalmente que para o técnico, para a aplicação dos prpces-sos, de acordo com a invenção, descritos anteriormente, pode ser necessá-rio introduzir grupamentos protetores das funções amino, carboxila e álcool afim de evitar reações secundárias. Esses grupos são aqueles que permitemser eliminados, sem atingir o resto da molécula. Como exemplos de gruposprotetores da função amino, pode-se citar o carbamato de terc-butila quepode ser regenerado por meio de ácido trifluoro acético ou de iodo trimetilsilano, a acetila que pode ser regenerado em meio ácido (ácido clorídrico,por exemplo). Como grupos protetores da função carboxila, podem-se citaros ésteres (metóxi metil éster, benzil éster, por exemplo). Como grupos pro-tetores da função álcool, podem-se citar os ésteres (benzoil éster, por exem-plo) que podem ser regenerados em meio ácido ou por hidrogenação catalí-tica. Outros grupos protetores utilizáveis são descritos por T.W. GREENE etcoll. em Protective Groups in Organica Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience.

A presente invenção tem ainda por objeto os produtos de fórmu-la geral (II):

<formula>formula see original document page 22</formula>

na qual FT4 representa R4 ou H1-COOH ou-COO-(Ci-C6)alquila, R3 represen-ta H1-NH2 ou-NHCO-tienila, e R'6 representa um átomo de halogênio, umgrupo-Ar-NH2, no qual Ar é tal como definido anteriormente, ou um grupo Ar-L-A, no qual Ar, L e A são tais como definidos anteriormente, e os produtosda seguinte fórmula geral (III):

<formula>formula see original document page 22</formula>

na qual R4 representa R4 ou H,-COOH ou-COO-(Ci.C6)alquila, e R'6 repre-senta um átomo de halogênio, um grupo-Ar-NH2 no qual Ar é tal como defi-nido anteriormente, ou um grupo Ar-L-A, no qual Ar, l e A são tais como de-finidos anteriormente. Esses produtos são notadamente úteis como interme-diários de síntese nos processos de preparo dos produtos de fórmula geral (I).

Os compostos de fórmula (I) são isolados e podem ser purifica-dos pelos métodos conhecidos habituais, por exemplo por cristalização,cromatografia ou extração.

Os enantiômeros, diastereo isômeros dos compostos de fórmula(I) fazem também parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I), comportando um resto básico, po-dem ser eventualmente transformados em sais de adição com um ácido mi-neral ou orgânico, por ação desse ácido no meio de um solvente, por exem-pio orgânico, tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado.

Os compostos de fórmula (I) que comportam um resto ácido po-dem ser eventualmente transformados em sais metálicos ou em sais de adi-ção com bases nitrogenadas, segundo métodos conhecidos em si. Essessais podem ser obtidos por ação de uma base metálica (alcalina ou alcalino-terrosa, por exemplo), do amoníaco, de uma amina ou de um sal de aminasobre um composto de fórmula (I), em um solvente. O sal formado é separa-do pelos métodos habituais.

Esses sais fazem também parte da invenção.

Quando um produto, de acordo com a invenção, apresenta pelomenos uma função básica livre, sais farmaceuticamente aceitáveis podemser preparados por reação entre esse produto e um ácido mineral ou orgâni-co. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cloretos, nitratos, sulfatos,hidrogenossulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos,monohidrogeno fosfatos, di-hidrogeno fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos,acetatos, propionatos, acrilatos, 4-hidróxi butiratos, caprilatos, caproatos,decanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, pimela-tos, maleatos, fumaratos, citratos, tartaratos, lactatos, acetatos de fenila,mandelatos, sebacatos, suberatos, benzoatos, ftalatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonato, propanossulfonatos, xilenossulfonatos, salicilatos, cinama-tos, glutamatos, aspartatos, glicurorfátos, galacüironatos.

Quando um produto, de acordo com a invenção, apresenta pelomenos uma função ácida livre, sais farmaceuticamente aceitáveis podem serpreparados por reação entre esse produto e uma base mineral ou orgânica.

Bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de cátions de me-tais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como Li, Na, K1 Mg, Ca, compostosaminados básicos, tais como amoníaco, arginina, histidina, piperidina, morfo-lina, piperazina, trietil amina.A invenção é também descrita pelos seguintes exemplos, dadosa título de ilustração da invenção.

As análises LC/MS foram feitas sobre um aparelho Micromassmodelo LCT ligado a um aparelho HP 1100. A abundância dos produtos foimedida com o auxílio de um detector com barra de diodos HP G1315A sobreuma faixa de onda de 200-600 nm e um detector de dispersão de luz Sedex65. A aquisição dos espectros de massas Mass spectra foi realizada sobreuma faixa de 180 a 800. Os dados foram analisados utilizando o MicromassMassLynx. A separação foi feita sobre uma coluna Hypersil BDS C18, 3 μηι(50 χ 4.6 mm), purificando-se por um gradiente linear de 5 a 90% de acetoni-trila, contendo 0,05% (v/v) de ácido trifluoro acético (TFA) na água, contendo0,05% (v/v) TFA em 3,5 min a uma vazão de 1 ml/min. O tempo total de aná-lise, incluindo o período de reequilíbrio da coluna, é de 7 min.

Os espectros MS foram realizados em eletropulverização (ES+)sobre um aparelho Platform Il (Micromass). Os principais íons observadossão descritos.

Os pontos de fusão foram medidos em capilar, sobre um apare-lho Mettler FP62, faixa 30 0C a 300 0C, subida de 2 0C por minuto.

Purificação por LC/MS

Os produtos podem ser purificados por LC/MS, utilizando umsistema Waters FractionsLynx composto de uma bomba com gradiente Wa-ters modelo 600, de uma bomba de regeneração Waters modelo 515, deuma bomba de diluição Waters Reagent Manager, de um auto-injetor Watersmodelo 2700, de duas válvulas Rheodyne modelo LabPro, de um detectorcom barra de diodos Waters modelo 996, de um espectrômetro de massaWaters modelo ZMD e de um coletor de frações Gilson modelo 204. O sis-tema era controlado pelo soft Waters FranctionLynx. A separação foi feitaalternadamente sobre duas colunas Waters Symmetry (C18, 5mM, 19 χ 50mm, referência catálogo 186000210), uma coluna estando em curso de re-generação por uma mistura água/acetonitrila 95/5 (v/v), contendo 0,07%(v/v) de ácido trifluoro acético, enquanto que a outra coluna estava em cursode separação. A purificação das colunas foi feita, utilizando-se um gradientelinear de 5 a 95% de acetonitrila contendo 0,07% (v/v) de ácido trifluoro acé-tico na água, contendo 0,07% (v/v) de ácido trifluoro acético, a uma vazão de10 ml/min. À saída da coluna de separação, um milésimo do efluente é sepa-rado por um LC Packing Accurate, diluído no álcool metílico a uma vazão de0,5 ml/min e enviado para os detectores, à razão de 75% para o detectorcom barra de diodos, e os 25% restantes para o espectrômetro de massa. Oresto do efluente (999/1000) é enviado para o coletor de frações onde o fluxoé eliminado quando a massa do produto esperado não é detectada peloFranction Lynx. As fórmulas moleculares dos produtos esperados são forne-cidas ao FractionLynx que aciona a coleta do produto, quando o sinal demassa detectado corresponde ao íon [M+H]+ e/ou ao [M+Na]+. Em certoscasos, dependendo dos resultados de LC/MS analítico, quando um íon in-tenso correspondente a [M+2H]++ foi detectado, o valor correspondente àmetade da massa molecular calculada (MW/2) é também fornecida ao Frac-tionLynx. Nessas condições, a coleta é também acionada, quando o sinal demassa do íon [M+2H]++ e/ou [M+Na+Hp são detectados. Os produtos foramcoletados em tubo de vidro regulado. Após coleta, os solventes foram evapo-rados, em um evaporador centrífugo Savant AES 2000 ou Genevac HT8 eas massas de produtos foram determinadas por pesagem dos tubos apósevaporação dos solventes.

EXEMPLO 1

1 -[4-(3-amino-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 25</formula>

100 mg (0,44 mmol) 6-(4-amino-fenil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-3-ilamina são parcialmente colocados em solução em 2,5 ml de THF anidro. Amistura é então desgaseificada durante 15 minutos como argônio. 61,55 ml(44,93 mg, 0,44 mmol, 1 eq.) de trietil amina são em seguida acrescentados.

A solução é ainda uma vez desgaseificada durante 15 minutos. Finalmente,64,22 μΙ (91 mg, 0,44 mmol, 1 eq.) de 2-flúor-5-(trifluorometil) fenil - isocia-nato são acrescentados gota a gota. A mistura é agitada durante 2 horas àtemperatura ambiente sob atmosfera inerte. Após reação, a mistura é filtra-da. O filtrado é concentrado. Um sólido bege é isolado. Esse produto bruto éem seguida purificado sobre coluna de sílica (13 g) C18 fase inversa com umgradiente de purificador de 5 a 95% de acetonitrila na água. As frações con-tendo o produto esperado são liofilizadas. Um sólido branco é isolado. (10 mg).

MS (ES) MH+m/z = 431.

1H RMN (DMSO-d6) δ 5,52 (largo s, 2H); 7,39 (m, 1H); 7,49 (m par-cialmente mascarado, 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,62 (largo d, J =8,5 Hz, 2H); 8,07 (largo d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H);8,60 (largo d, J = 7,5 Hz, 1H); 9,21 (largo m, 1H); 9,63 (largo m, 1H);11,9 (estacionária m, 1H).

6-(4-amino-fenil)-1H-pirazol [3,4-b] piridin-3-ilamina:

<formula>formula see original document page 26</formula>

Em um reator para microondas de tamanho adaptado, 0,97mmol (222 mg) de 6-(4-amino-fenil)-2-cloro-nicotino nitrila são colocados emsuspensão em 3,3 ml de 1-Propanol. 0,28 ml (0,290 g, 5,80 mmol, 6 eq.) dehidrato de hidrazina são acrescentados. A suspensão é aquecida durante 45minutos a 130°C no forno de microondas. A mistura é filtrada e o sólido ésecado para se obter um sólido verde (215 mg)

MS (IE) M+m/z = 225.

1H RMN (DMSO-d6) δ 5.41 (sl, 4H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz,1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H).

6-(4-Amino-fenil)-2-cloro-nicotinonitrila

<formula>formula see original document page 26</formula>

2,89 mmols (500 mg) de 2,6-dicloro nicotino nitrila e 3,18 mmols(551 mg, 1.1 eq.) de ácido 4-amino fenil borônico são colocados em soluçãosob atmosfera inerte em 33,3 ml de dioxano. 680 mg (8,09 mmols, 2.8 eq.)de bicarbonato de sódio, depois 8,3 ml de água são acrescentados . A mistu-ra é agitada durante 5 minutos sob atmosfera inerte, depois 334 mg (0,29mmol, 0.1 eq.) de tetrakis (trifenil fosfina) paládio são acrescentados . A mis-tura reacional é levada ao refluxo (100 0C) durante 2 horas, depois é resfria-da à temperatura ambiente. O meio reacional é filtrado, depois extraído qua-tro vezes com o acetato de etila. As fases orgânicas;são reunidas, lavadasduas vezes com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secadascom sulfato de magnésio e concentradas. Um sólido amarelo é então obtido.

Esse bruto é purificado sobre uma coluna de 90 g de sílica, com um gradien-te de purificador de 20 a 50% de acetato de etila no heptano. Obtém-se oproduto esperado sob a forma de um sólido amarelo (531 mg).

MS (ES) MH+m/z = 230.

1H RMN (DMSO-d6) δ 5,94 (sl, 2H), 6,65 (d, j = 8 hz, 2H), 7,89 (d, j = 8 hz,2H), 7,93 (d, j = 8 hz, 1H), 8,27 (d, j = 8 hz, 1H).

Via alternativa para o preparo da 1-[4-(3-amino-1H-pirazol [3,4-b]piridin-6-il)-fenil]-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-uréia (esquema 2):

Via alternativa para o preparo da 1-[4-(3-amino-1H-pirazol [3,4-b]piridin-6-il)-fenil]-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-uréia (esquema 2):

<formula>formula see original document page 27</formula>

0,46 mmol (200 mg) de 1-[4-(6-cloro-5-ciano-piridin-2-il)-fenil]-3-(2-flúor-5-trilfuoro metil-fenil)-uréia são colocados em suspensão em 3,2 mlde 1-propanol. 0.13 ml (0,14 g, 2,76 mmol, 6 eq.) de hidrato de hidrazina sãoacrescentados. A suspensão é aquecida a 80°C durante "fô horas. A misturaé filtrada e o sólido é secado para serem obtidos 140 mg do produto esperado.

1 -[4-(6-cloro-5-ciano-piridin-2-il)-fenil]-3-(2-flúor-5-trilfuoro metil-fenil)-uréia<formula>formula see original document page 28</formula>

0,578 mmol (100 mg) de 2,6-dicloro nicotino nitrila e 0,64 mmol(270 mg, 1,1 eq.) de 1-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-uréia são colocados em solução sob atmosferainerte em 6,6 ml de dioxano. 136 mg (1,62 mmol, 2,8 eq.) de bicarbonato desódio, depois 1,6 ml de água são em seguida acrescentados. A mistura éagitada durante 5 minutos sob atmosfera inerte, depois 33,4 mg (0,029mmol, 0,05 eq.) de tetrakis(trifenil fosfina) paládio são acrescentados. A mis-tura é colocada ao refluxo (100 0C) durante 2 horas, depois é resfriado àtemperatura ambiente. O meio reacional é extraído duas vezes com o aceta-to de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas duas vezes com umasolução aquosa saturada em cloreto de sódio, depois secadas com sulfatode magnésio e concentradas. Um sólido amarelo é então obtido. O bruto épurificado sobre uma coluna de 30 g de sílica, com um gradiente de purifica-dor de 20 a 40% de acetato de etila no heptano. Obtém-se um sólido amare-Io (175 mg).

MS (ES) MH+m/z = 435.

1H RMN (DMSO-d6) d 7,40 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H),8,13 (d, J = 8 Hz1 2H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8 Hz, ÍH), 8,56 (m, 1H).

A 1 -(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa borolan-2-il)-fenil]-uréia é preparada de acordo com o seguinte modooperacional:

A uma solução de 1 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa boro-lan-2-il)-anilina em 15 ml de tetra-hidrofurano, são acrescentados à tempera-tura ambiente 936 mg de isocianato de 2-flúor-5-trifluorometil-fenila, depois0,64 ml de trietil amina. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente,durante 18 horas, depois tratado ao metanol, e enfim evaporado a seco sobpressão reduzida. O resíduo assim obtido é purificado por cromatografia so-bre sílica, utilizando como purificador uma mistura cloreto de metile-no/metanol (99,5/0,5, depois 90/10). As frações contendo o produto espera-do são concentradas a seco para dar 1,45 g de 1-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-uréia sob a formade um sólido branco. MS(ES)MH+ m/z = 425.

EXEMPLO 2

(6-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il)-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 29</formula>

Uma solução de 1-[4-(3-amino-1H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-uréia (80,0 mg, 0,186 mmol) na piridina(2 ml) é resfriada a 5 0C sob argônio e cloreto do ácido tiofeno-3-carboxílico(27 mg, 0,186 mmol, 1.0 eq.) é acrescentado. A mistura é agitada à tempera-tura ambiente durante 5,5 h. Um outro equivalente de cloreto do ácido tiofe-no-3-carboxílico (27 mg, 0,186 mmol) é acrescentado e a mistura é agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. A reação é retomada na água, de-pois extraída com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada duas vezescom uma solução salgada, secada com sulfato de magnésio e concentrada.

Um sólido amarelo-alaranjado é então obtido. O bruto é purificado sobreuma coluna de sílica, com um gradiente de purificador de 0% a 5% de meta-nol no dicloro metano. Obtém-se um sólido bege: 13,5 mg. MS (ES) MH+ m/z= 541.

1H RMN (DMSO-d6) d 7.40 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.65 (largo d, J = 9.0 Hz,2H); 7.68 (dd parcialmente mascarado, J = 3,0 and 5,0 Hz, 1H); from 7,71 to7,75 (m, 2H); 8,15 (largo d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,50(largo d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,61 (dd, J = 2,5 and 7,5 Hz, 1H); 9,21 (largo m,1H); 9,67 (largo m, 1H); 10,9 (largo m, 1H); 13,3 (largo m, 1H).

EXEMPLO 3

N-[4-(3-Amino-1 H-pirazol[3,4-b]piridin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 30</formula>

100 mg (0,44 mmol) de 6-(4-amino-fenil)-1H-pirazol [3,4-b] piri-din-3-ilamina são colocados em solução em 3 ml de DMF anidro. A soluçãoé então desgaseificada durante 15 minutos com o argônio. 123,8 ml (89,9mg, 0,89 mmol, 2 eq.) de trietil amina são em seguida acrescentados. Á so-lução é ainda uma vez desgaseificada 15 minutos. Finalmente, 0,109 g(0,444 mmol, 1 eq.) de cloreto de 2,3-dicloro fenil-sulfonila são acrescenta-dos. A solução é agitada à temperatura ambiente sob argônio durante umanoite. Em fim de reação, 10 ml de água são acrescentados . Um precipitadoamarelo-castanho se forma. A mistura é filtrada. O sólido é secado e purifi-cado sobre uma coluna de 4 g de sílica com um gradiente de purificador de 0a 10% de metanol no dicloro metano. Um sólido bege é isolado (11 mg).

MS (ES) MH+ m/z = 434.

1H RMN (DMSO-d6, 373K) δ 5,09 (largo s, 2H); 7,09 (largo d, J = 8,5 Hz,2H); 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,40 (largo t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,69 (largo d, J =

8.5 Hz, 1H); 7,85 (largo d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,02 (largo d, J = 8,5 Hz, 1H);

8.06 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,5 (largo m, 1H).

EXEMPLO 4

Trifluoroacetato de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] pridina-4-ácidocarboxílico

<formula>formula see original document page 30</formula>O produto do exemplo 4 pode ser preparado pelo processo des-crito mais acima no esquema 4:

Síntese do intermediário 1:

A uma solução de 2-amino-tiazol-5-carboxaldeído (2,5 g, 19,5mmols) em DMF (120 ml) é acrescentado isocianato 2-flúor-(5-trifluorometil)fenil (4 g, 19,5 mmols). A solução é aquecida a 70°C durante 1 hora, evapo-rada e purificada por cromatografia sobre sílica gel, purificador hexa-no/EtOAc 1:1. As frações contendo o intermediário 1 são reunidas e evapo-radas para fornecerem o intermediário 1 sob a forma de um sólido amarelo(4,28 g).

Síntese do intermediário 2:

A uma solução do intermediário 1 (88 mg, 0,26 mmol) em umamistura etanol;/DMSO 9:1 (2 ml) é acrescentada uma solução de 1H-pirazol-3-ilamina (22 mg, 0,26 mmol) em 2 ml da mesma mistura de solventes con-tendo o ácido pirúvico (23 mg, 0,26 mmol). A mistura é aquecida a 75°C du-rante 24 horas em presença de oxigênio, depois o meio reacional é evapo-rado a seco para fornecer o intermediário 2 sob a forma de um sólido laranjaque é utilizado tal qual na etapa seguinte.

Preparo do produto do exemplo 4:

O intermediário 2 é dissolvido em THF seco (2 ml), HOBT (36mg, 0,26 mmol), depois DIC é acrescentado (42 μΙ, 0,26 mmol). Após 5 mi-nutos, a morfolin-4-il etil amina (39 μΙ, 0,3 mmol) é acrescentada. A agitaçãoé prosseguida durante 5 horas à temperatura ambiente, depois o meio rea-cional é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia sobre sílica gel, purificador EtOAc/MeOH/Tea 94:5:1, utilizando umgradiente de EtOAc /MeOH/TEA 90:9:1. As frações contendo o produto sãocombinadas e evaporadas, depois purificadas por cromatografia LC/MS, (fa-se inversa, purificador água + 0,1% TFA com um gradiente de 25 a 85% deacetonitrila em um período de 8 minutos. As frações contendo o produto es-perado são reunidas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer oproduto sob a forma de um sólido amarelo (10,6 mg).

EXEMPLO 5:

N-[4-(3-amino-4-metil amino carboniMH-pirazol [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida:

<formula>formula see original document page 32</formula>

O produto do exemplo 5 pode ser preparado pelo processo des-crito mais acima no esquema 5:

Síntese do intermediário 1

219 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilinasão dissolvidos com 245 mg (1 mmol) de cloreto de 2,3-dicloro benzeno-sulfonila em 2 ml DCM e 120 μΙ (1,5 μιτιοΙ) de piridina. A mistura é agitadadurante 6 horas à temperatura ambiente, depois secada sob vácuo para seobter o produto desejado sob a forma de um sólido vermelho claro.

MS (ES) MH+ m/z = 428.

Síntese do intermediário 2

84 g de sal sódio de dietil oxalacetato são dissolvidos com 33,2g de 2-amino pirazol em 600 ml de Ac0H/H20 (!:3). A mistura é aquecidadurante 6 horas a 80 0C. O produto é precipitado, após resfriamento, filtradoe secado sob vácuo (17,9 g).

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,79 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,35 (s,1H), 8,02 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz) 2H) 8,09 (d, J = 8,27 Hz) 1H), 7,94 (d,J = 8,05 Hz) 1H), 7,28 (d, J = 4,31 Hz) 2H), 2,88 (d, J = 4,31 Hz) 3H) 7,58 (q,J = 8,08 Hz) 1H), 8,86 (t, J = 4,43 Hz) 1H)

Síntese do intermediário 3'

2,07 g (10 mmol) do intermediário 2, 20 ml de tolueno e 2,87 g(10 mmols) POBr3 são aquecidos em um banho de óleo a 110 0C, sob agita-ção. A mistura é evaporada e purificada sobre uma coluna de sílica, purifica-da com 20% AcOEt 80% hexano para dar (após evaporação) 300 mg doproduto buscado.

Síntese do intermediário 4

74 μιτιοl do intermediário 3 (20 mg), 74 μιτιοΙ do intermediário 1,185 μιηοΙ de carbonato de césio, e 7,4 μιτιοΙ de Pd (PPh3)4 são dissolvidosem THF e 20% H2OO (750 μΙ volume total). A mistura é aquecida no micro-ondas durante 25 minutos a 155 0C (potência 55W). O produto é evaporadoe purificado por cromatografia LC/MS na água com 0,1% de ácido trifluoroacético e um gradiente de 25 a 95% de acetonitrila em 9 minutos. O produtoé secado sob vácuo MS (ES) MH+ m/z = 463.

Preparo do produto do exemplo 5

O intermediário 4 (20 mg, 43,3 pmol) é dissolvido em DMF (0,5ml) com HOBT (14,6 mg, 108,25 mmol) e DIC (16,9 μΙ, 108,25 μηιοΙ), 0,5mmol de metil amina (1M em THF, 0,5 ml) é acrescentado. A mistura é a-quecida no microondas durante 20 minutos a 105 0C (potência 25W). O pro-duto é evaporado e purificado por cromatografia LC/MS na água com 0,1%de ácido trifluoro acético e um gradiente de 25 a 95% acetonitrila em 9 minu-tos. O produto é secado sob vácuo para se obter um sólido amarelo claro.

MS (ES) MH+ m/z = 476.1H RMN (600 M Hz, DMSO-d6) δ ppm: 13.79 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz) 2H) 8.09 (d, J = 8.27 Hz) 1H), 7.94 (d,J = 8.05 Hz) 1H), 7.28 (d, J= 4.31 Hz) 2H), 2.88 (d, J= 4.31 Hz) 3H) 7.58 (q,J = 8.08 Hz) 1H), 8.86 (t, J = 4.43 Hz) 1H)

EXEMPLOS 6 a 62:

Operando-se de acordo com os modos operacionais descritosanteriormente, são obtidos os produtos da seguinte tabela 1:<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Determinação da atividade dos compostos-Protocolos experimentais1.FAK

A atividade inibidora dos compostos sobre FAK é determinadapor uma medida da inibição da autofosforilação da enzima, aplicando umteste de fluorescência resoluta no tempo (HTRF).

O DNAc completo de FAK humano, cuja extremidade N-terminalfoi marcada à histidina, foi clonado em um vetor de expressão baculovíruspFastBac HTc. A proteína foi expressa e purificada a aproximadamente 70%de homogeneidade.

A atividade quinase é determinada, incubando-se a enzima (6,6pg/ml) com diferentes concentrações de composto a testar em um tampão50 mM Hepes pH = 7,2, 10 mM MgCI2, 100 μΜ Na3VO4, 15 μΜ de ATP du-rante 1 hora a 37°C. A reação enzimática é parada pela adição de tampãoHepes pH = 7,0, contendo 0,4 mM KF, 133 mM EDTA, 0,1% BSA e a mar-cação é feita, durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente, pela adição nes-se tampão de um anticorpo anti-Histidina marcado com XL665 e de um anti-corpo monoclonal fosfoespecífico da tirosina conjugado ao criptato de euró-pio (Eu-K|í As características dos dois fluoróforos estão disponíveis em G.Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, páginas 3011-3014. A transfe-rência de energia entre o criptato de európio excitado para o XL665 aceita-dor é proporcional ao grau de autofosforilação de FAK. O sinal de longa du-ração específica de XL-665 é medido em um contador de placas PackardDiscovery. Todos os testes são feitos em duplo exemplar e a média dos doistestes é calculada. A inibição da atividade de autofosforilação de FAK comcompostos da invenção é expressa em percentagem de inibição em relaçãoa um controle cuja atividade é medida na ausência de composto test. Para ocálculo da% de inibição, a razão [sinal a 665 nm/ sinal a 620 nm] é conside-rada.

2. KDR

O efeito inibidor dos compostos é determinado em um teste defosforilação de substrato pela enzima KDR in vitro por uma técnica de cinti-lação (placa 96 cavidades, NEN).

O domínio citoplásmico da enzima KDR humana foi clonado soba forma de fusão GST no vetor de expressão baculovírus pFastBac. A prote-ína foi expressa nas células SF21 e purificada a aproximadamente 60% dehomogeneidade.

A atividade quinase de KDR é medida em 20 mM MOPS, 10 mMMgCI2, 10 nM MnCI2, 1 mM DTT, 2,5 mM EGTA, 10 mM b-glicero fosfato,pH = 7,2, em presença de 10 mM MgCI2, 100 μΜ Na3VO4, 1 mM Naf, 10 μΙdo composto são acrescentados a 70 μΙ de tampão quinase, contendo 100ng de enzima KDR a 4 0C. A reação é lançada, acrescentando 20 μΙ de solu-ção contendo 2 μg de substrato (fragmento SH2-SH3 da PLCy expressa soba forma de proteína de fusão GST), 2 μΟϊγ 33P[ATP} e 2 μΜ ATP frio. Após 1hora de incubação a 37 0C1 a reação é parada, acrescentando-se 1 volume(100 μl) de 200 mM EDTA. O tampão de incubação é retirado, e as cavida-des são lavados três vezes com 300 μΙ de PBS. A radioatividade é medidaem cada cavidade, utilizando-se um contador de radioatividade Top CountNXT (Packard).

O ruído de fundo é determinado pela medida da radioatividadeem quatro cavidades diferentes contendo AT P radioativo e o substrato sozhnho.

Um controle de atividade total é medido em quatro cavidade dife-rentes contendo todos os reagentes (γ33Ρ-[ΑΤΡ], KDR e substrato ΡΙΧγ),mas na ausência de composto.

A inibição da atividade KDR como composto da invenção é ex-pressa em percentagem de inibição da atividade controle determinada naausência de composto.O composto SU5614 (CaIbiochem) (1 μΜ) é incluído em cadaplaca como controle de inibição.

3. Tie2

A seqüência codificante de Tie2 humano correspondente aosácidos aminados do domínio intracelular 776-1124 foi gerada por PCR, utili-zando o cDNA isolado de placenta humana como modelo. Essa seqüênciafoi introduzida em um vetor de expressão baculovirus pFastBacGT sob aforma de proteína de fusão GST.

O efeito inibidor das moléculas é determinado em um teste defosforilação de PLC por Tie2 em presença de GST-Tie2 purificada a aproxi-madamente 80% de homogeneidade. O substrato é composto dos fragmen-tos SH2-SH3 da PLC expressa sob a forma de proteína de fusão GST.

A atividade quinase de Tie2 é medida em um tampão MOPS 20mM pH 7,2, contendo 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM degIicerofosfato. Em uma placa 96 cavidades FIashPIate mantida sobre gelo,deposita-se uma mistura reacional composto de 70 μΙ de tampão quinase,contendo 100 ng de enzima GST-Tie2 por cavidade. Em seguida, 10 μΙ damolécula a testar diluída em DMSO a uma concentração de 10% no máximosão acrescentados. Para uma concentração determinada, cada medida é ·feita em quatro exemplares. A reação é iniciada, acrescentando-se 20 μΙ desolução contendo 2 μg de GST-PLC, 2 μΜ de ATP frio e 1 μΟϊ de 33P[ATP],

Após 1 horas de incubação a 37 0C, a reação é parada, acrescentando-se 1volume (100 μΙ) de EDTA a 200 mM. Após eliminação do tampão de incuba-ção, as cavidadess são lavados três vezes com 300 μΙ de PBS. A radioativi-dade é medida sobre um MicroBeta 1450 Wallac.

A inibição da atividade Tie 2 é calculada e expressa em percen- tagem de inibição em relação à atividade controle determinada na ausênciade composto.<table>table see original document page 51</column></row><table>continuação

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Claims (24)

1. Produto com a seguinte fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 48</formula> Fórmula (I)na qual:-1) Ae Ar são independentemente selecionados no grupo consti-tuído por: arila, heteroarila, arila substituída, heteroarila substituída, heteroci-clila substituída, cicloalquila e cicloalquila substituída;-2) L é selecionado no grupo constituído por: NH, NH-SO2 ,SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, NH-CO, CO-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2, e NH-CO-CH2-CO-NH;-3) X é N ou NO;-4) R3 é selecionado no grupo constituído por H e NHMR"3, noqual M é selecionado ηο grupo constituído por: ligação, CO, CO-NH, CS,CS-NH, SO2 ; e no qual R"3 é selecionado no grupo constituído por H, alqui-Ia, alquileno, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, alquilasubstituída, alquileno substituído, alquinila substituída, arila substituída, hete-roarila substituída, cicloalquila substituída e heterociclila substituída;-5) R4 é selecionado no grupo constituído por: H, halogênio, al-quila, alquila substituída, 0R"4, N(R"5)(R"6), CON(R"5)(R"6), no qual R"4 éescolhido dentre H, fenila, fenila substituída, alquila, alquila substituída, e noqual R"5 e R"6 são independentemente selecionados no grupo constituídopor H, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alquila substituída,-(Ci-C6) alquila-heterociclila,-(Ci-C6) alquila-heterociclila SubStituidal-(C1-C6) alquila heteroarila,-(Ci-C6)alquila-heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroci-clila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarilasubstituída ou bem R"5 e R"6 são ligados entre si para formarem um ciclos-saturado de 4 a 8 cadeias contendo de 1 a 3 heteroátomos esco-lhidos dentre O, S e Ν, eventualmente substituído;6) R5 é selecionado no grupo constituído por: H, halogênio, R'2,CN1 0(R'2), 0C(0)(R'2), 0C(0)N(R'2)(R'3), 0S(02)(R'2), N(R'2)(R'3),N=C(R'2)(R'3), N(R'2)C(0)(R'3), N(R'2)C(0)0(R'3), N(R'4)C(0)N(R'2)(R'3),N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3), N(R'2)S(02)(R'3), C(0)(R'2), C(0)0(R'2),C(0)N(R'2)(R'3), C(=N(R'3))(R'2), C(=N(OR'3)(R'2), S(R'2), S(0)(R'2),S(02)(R'2), S(02)0(R'2), S(02)N(R'2)(R'3); no qual cada R'2, R'3, R'4 é in-dependentemente selecionado no grupo constituído por H, alquila, alquileno,alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, alquila substituída, alqui-leno substituído, alquinila substituída, arila substituída, heteroarila substituí-da, cicloalquila substituída, heterociclila substituída; e R'2 e R'3 podem serligados entre si para formar um ciclo contendo de 1 a 3 heteroátomos esco-lhidos dentre O, S e N;à condição que, quando X é N, R3 é NH2, Ar e A são fenila nãosubstituída, L é NHCO ligado em para de Ar, e R5 é H, então R4 não é esco-lhido dentre: fenila, o-cloro fenila, cinamila, α-furfurila, o-hidróxi fenila, p-hidróxi-m-metóxi fenila, p-metil tiofenila, p-metóxi fenila, o-nitro fenila, m-fenóxi fenila, e à condição que, quando X é N, R5 é H, R4 é H, e Ar-L-A é umgrupoentão R3 não é escolhido dentre: amino, acetil amino, [(4-fluorofenil) carbonil]amino, (2-metil propanoil) amino,-(ciclopentil carbonil) amino, propanoil ami-no, [(4-metil fenil) carbonil] amino, {[4-(metilóxi) fenil] carbonil} amino, (2-tienilcarbonil) amino, (metil sulfonil) amino, [(4-fluorofenil)sulfonil ]amind> (etil sul-fonil) amino, (propil sulfonil) amino, (3-tienil sulfonil) amino, [(3,5-dimetil-4-isoxazolil) sulfonil] amino, (2-tienil sulfonil) amino, (1-metil etil) amino.

2. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de:1) A e Ar serem independentemente selecionados no grupoconstituído por: arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, arila substituída,heteroarila substituída, heterociclila substituída, e cicloalquila substituída;2. L ser selecionado no grupo constituído por: NH, NH-SO2 ,SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH1 NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 e NH-CO-CH2-CO-NH;

3. X ser N;

4. R3 ser selecionado dentre H, NH2 e NHC0R"3, no qual R"3 éselecionado no grupo constituído por H, alquila, alquileno, alquinila, arila,heteroarila, cicloalquila, heterociclila, alquila substituída, alquileno substituí-do, alquinila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, cicloalquilasubstituída, e heterociclila substituída;

5. R4 ser selecionado no grupo constituído por: H, halogênio,alquila, alquila substituída, CON(R"5)(R"6) no qual R"5 e R"6 são indepen-dentemente selecionados no grupo constituído por H, (C1-C6) alquila, (C1-C6)alquila substituída,-(C1-C6) alquila-heterociclila,-(C1-C6) alquila-heterociclilasubstituída,-(C1-C6) alquila-heteroarila,-(C1-C6) alquila-heteroarila substituída,cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída,arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída ou bem R"5 e R'6são ligados entre si para formar um ciclossaturado de 4 a 8 cadeias conten-do de 1 a 3 heteroátomos escolhidos dentre O, S e N, eventualmente substi-tuido;

6. R5 ser H.-3. Produto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de Ar ser escolhido no grupo constituído por: tiazolila, tienila, furila,pirrolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imidazolila,indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, e benzotiazolila, eventu-almente substituído.-4. Produto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de Ar-L-A ser:<formula>formula see original document page 55</formula>no qual cada X1, X2, X3 e X4 é independentemente escolhido dentre NeC-R'5, no qual R'5 tem a mesma definição que R5.5. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de de L-A ser selecionado no grupo constituído por NH-CO-NH-A e NH-SO2-A.6. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de A ser selecionado no grupo constituído por: fenila, piridila, pirimidila,tienila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila,imidazolila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, e benzotiazoli-la; eventualmente substituído.

7. Produto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de A ser selecionado no grupo constituído por: fenila, pirazolila e isoxa-zolila; eventualmente substituído.

8. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de A ser substituído por um primeiro substituinte selecionado no grupoconstituído por halogênio, alquila, alquileno, alquinila, arila, heteroarila, Ο-alquila, O-Arila, O-heteroarila, S-alquila, A-Arila, S-heteroarila, cada um sen-do eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhido dentre(C1-C3) alquila, halogênio, 0-(C1 -C3) alquila.

9. Produto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de A ser substituído por um segundo substituinte selecionado no grupoconstituído por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9),N(R8)CO(R9), (C1-C3)alquil-0H, (C1-C3)alquila-N(R8)(R9), (C1-C3)alquila-(R10), (C1-C3)alquila-C00H, N(R8)(R9); no qual R8 e R9 são independen-temente escolhidos dentre H, (C1-C3)aiquila, (C1-C3)alquila halogenada,(C1-C3)alquila OH, (C1-C3)alquil-0(C1-C3) alquila, (C1-C3)alquila NH2, (C1-C3)alquila N (R8)(R9), (C1-C3)alquila COOM, (C1-C3)alquila SO3M; no qualquando R8 e R9 são simultaneamente diferentes de H, ele podem ser Iiga-dos para formar um ciclo de 5 a 7 cadeias contendo de 1 a 3 heteroátomos;no qual M é H ou um cátion de metal alcalino escolhido dentre Li, Na e K; eno qual R10 é H ou um heterociclo não-aromático eventualmente substituí-do, compreendendo de 2 a 7 átomos de carbono, e 1 a 3 heteroátomos es-colhidos dentre Ν, O e S.

10. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de A ser escolhido dentre fenila, pirazolila, e isoxazolila; eventualmentesubstituído por halogênio, (C1-C4) alquila, (C1-C3) alquila halogenada, O-(C1-C4) alquila, S-(C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila halogenada, e S-(C1-C4) alquila halogenada, e pelo fato de, quando A é dissubstituído, os doissubstituintes de A poderem formar um ciclo de 5 a 7 cadeias contendo de Oa 3 heteroátomos escolhidos dentre O, N e S.

11. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de R4 ser H ou COM(R"5)(R"6), com R"5 e R"6, tais como definidos an-teriormente.

12. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-11, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre:-1 -[4-(3-amino-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il)-fenil-3-(2-flúor-5-trilfuoro metil-fenil)-uréia;Metilamida de ácido (6-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirazolo {3,4-b] piridin-3-il)-amida ácido tiofeno-3-carboxílico;trifluoroacetato de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazolo [3,4-b] pridina-4-carboxílico;amida de ácido 6-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-ácido carboxílico;Metilamida de ácido 6-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirazol [3,4-b]piridina-4-ácido carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-[2-(3-fenil-ureído)-tiazol-5-il]-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;Amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol[3,4-b] piridina-4-carboxílico;Metil amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-ácido carboxílico;(2-dimetil amino-etil)-amida de 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-ácido carboxílico;(3-dimetil amino-2,2-dimetil-propil) amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazolo [3,4-b] piridina-4-carboxílico;[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1H-pirazolo [3,4-b] piridina-4- carboxíli-co; ,- 1 -(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{5-[4-(morfolina-4-carbonil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il]-tiazol-2-il}-uréia;- 1 -(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{5-[4-(piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il]-tiazol-2-il}-uréia;- 1 -(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{5-[4-(metil-piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il]-tiazol-2-il}-uréia;(2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol[3,4-b] piridina-4-ácido carbo-xílico;(2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;Metil amida de ácido 6-{6-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-piridin-3-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{6-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-piridin-3-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-ácido car-boxílico;(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico ;(2-piperazin-1-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluoròmetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-ácido car-boxílico;(2-piperidin-4-il-etil)-amida de "ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4- carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-metóxi-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-ácido carboxílico;(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;carboxílico (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazo|-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;-1 -(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-[4-(2-hidróxi metil-pirrolidina--1 -carbonil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il]-tiazol-2-il}-uréia;[3-(2-hidróxi metil-pirrolidin-1-il) propil]-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;-1-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{5-[4-(2-hidróxi metil-piperazina--1 -carbonil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-il]-tiazol-2-il}-uréia;metilamida de ácido 6-{3-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{3-[3-(2-flúor-5-trifluoro-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{5-[3-(2-flúor-5-trifluoro-metil-fenil)-ureído]-isoxazol-3-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4- carboxílico;[2-(4-metil-piperazin-1-il) etil]-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4- carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-il]-amida de ácido 6-{5-[3-(2-flúor-5-trifluoro-metil-fenil)-ureído]-[1,3,4]-tiadiazol-2-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxí-lico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido de ácido 6-{5-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tioféh-2-il}-1H-p|razol [3,4-b] piridina'-4-ácido car-boxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-trifluorometil sulfa-nil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-flúor-5-trifluoro-metil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(4-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-cloro-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-flúor-3-trifluoro-metil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2,5-difluoro-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2-flúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(4-trifluoro metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-ciano-fenil)-ureído]-tiazoK-5-il}-1 H-pir%zol [3,4-b] piridina-4-òarbóxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(3-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(4-cloro-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico;(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-{2-[3-(2,4-dimetóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-il}-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-4-carboxílico.

13. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a- 11, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre:N-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil) amino carbonil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-il)-fenil]-3-cloro-benzeno-sulfonamida;N-[4-(4-(piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzeno-sulfonamida;N-[4-(4-(metil amino carbonil)-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-benzeno-sulfonamida;N-[4-(4-(metil amino carbonil)-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-4-flúor-benzeno-sulfonamida;N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzeno-sulfonamida;N-[4-(3-amino 4-metil amino carbonil)-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzeno-sulfonamida.

14. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de estar sob a forma:a) não quiral, oub) racêmica, ouc) enriquecida em um estéreo-isômero; oud) enriquecida em um enantiômero;e pelo fato de ser eventualmente salificado.

15. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umproduto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 14, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamenteaceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do produto de fórmula (I).

16. Composição farmacêutica, compreendendo um produto, co-mo definido em qualquer uma dás reivindicações precedentes, em combina-"ção com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

17. Utilização de um produto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 14, como agente inibidor de uma reação catalisadapor uma ou várias quinases.

18. Utilização de um produto, como definido na reivindicação 17,caracterizada pelo fato de a quinase ser escolhida dentre FAK, KDR e Tie 2.

19. Utilização de um produto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 14, para a fabricação de um medicamento útil, paratratar um estado patológico.

20. Utilização, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadapelo fato de o estado patológico ser o câncer.

21. Utilização, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracte-rizada pelo fato de o estado patológico ser escolhido dentre a artrite reuma-tóide, a osteoartrite e/ou suas dores associadas, as doenças inflamatórias dointestino, tal como a retocolite hemorrágica ou o Mal de Crohn, as patologiasdo olho, tal como a degenerescência macular ligada à idade, as retinopatiasdiabéticas, a inflamação crônica, a psoríase, e cânceres particulares, taiscomo o sarcoma de Kaposi ou o hemoangioma infantil.

22. Utilização, de acordo com as reivindicações 19 a 21, de umproduto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para o tra-tamento ou a prevenção de um estado patológico, caracterizado pelo fato deo produto ser administrado sozinho ou em associação com outros princípiosativos notadamente anticancerígenos, tais como produtos citotóxicos, citos-táticos, antiangiogênicos, ou antimetastásicos.

23. Produtos com a seguinte fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 62</formula> na qual FT4 representa R4 ou H1-COOH ou-COO-(Ci-C6)alquila, R3 represen-ta H1-NH2 ou-NHCO-tienila, e R'6 representa um átomo de halogênio, umgrupo-Ar-NH2 no qual Ar é tal como definido na reivindicação 1, ou um grupoAr-L-A, no'qual Ar, LeA são tais como definidos na reivindióàção 1.

24. Produtos com a seguinte fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 62</formula> na qual R'4 representa R4 ou H1-COOH ou-COO-(C-i-C6)alquila, e R'6 repre-senta um átomo de halogênio, um grupo-Ar-NH2 no qual Ar é tal como defi-nido na reivindicação 1, ou um grupo Ar-L-A, no qual Ar, L e A são tais comodefinidos na reivindicação 1.