BRPI0614341A2 - composto; método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-ht6 ou afetado por ele em um paciente que deste necessite; composição farmacêutica; e processo - Google Patents

composto; método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-ht6 ou afetado por ele em um paciente que deste necessite; composição farmacêutica; e processo Download PDF

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BRPI0614341A2
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Alexander Alexei Greenfield
Kevin Liu
Jennifer Rebecca Lo
Hassan Mahmoud Elokdah
Geraldine Ruth Mcfarlane
Albert Jean Robichaud
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Wyeth Corp
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Abstract

COMPOSTO; MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO COM O RECEPTOR DE 5-HT6 OU AFETADO POR ELE EM UM PACIENTE QUE ESTE NECESSITE; COMPOSIçAO FARMACêUTICA; E PROCESSO. A presente invenção propõe um composto da fórmula e o seu uso para o tratamento de um distúrbio do sistema Nervoso central relacionado com o receptor de 5-HT6 ou fetado por ele.

Description

"COMPOSTO; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMDISTÚRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO COM ORECEPTOR DE 5-HT6 OU AFETADO POR ELE EM UM PACIENTE QUEDESTE NECESSITE; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E PROCESSO".
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina)(5-HT) representam um papel critico em muitas funçõesfisiológicas e comportamentais em seres humanos e animais.Estas funções são mediadas através de diversos receptores de5-HT distribuídos em todo o corpo. Existem agoraaproximadamente quinze diferentes subtipos de receptores de5-HT humanos que foram clonados, muitos com papéis bemdefinidos em seres humanos. Um dos subtipos de receptores de5-HT mais recentemente identificado é o receptor de 5-HT6,que foi clonado pela primeira vez a partir de tecido de ratoem 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M.W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) esubseqüentemente a partir de tecido humano (Kohen, R. ;Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56) . 0 receptor éum receptor acoplado à proteína G (GPCR) positivamenteacoplado a adenilato ciclase (Ruat, M.; Traiffort, E.;Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L. ; Diaz, L. ; Leurs, R. ;Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical ResearchCommunications 1993, 193, 268-276). 0 receptor é encontradopraticamente exclusivamente em áreas do sistema nervosocentral (SNC) tanto no rato como no ser humano. Os estudosde hibridização In situ do receptor de 5-HT6 no cérebro dorato usando RNAm indicam uma localização principal nas áreasde projeção de 5-HT incluindo o estriado, núcleo acumbente,tubérculo olfativo, e formação hipocâmpica (Ward, R. P.;Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D.R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
Há muitos usos terapêuticos potenciais paraligantes de 5-HT6 em seres humanos com base nos efeitosdiretos e com base em indicações dos estudos científicosdisponíveis. Estes estudos forneceram informações incluindoa localização do receptor, a afinidade de ligantes comatividade conhecida in vivo, e resultados obtidos de diversosestudos animais conduzidos até agora (Woolley, M. L.;Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS &Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79).
Um uso terapêutico de moduladores de função dereceptor de 5-HT6 consiste na intensificação de cognição ememória em doenças humanas tais como de Alzheimer. Os altosníveis de receptor encontrados em importantes estruturas nocérebro anterior incluindo o caudado/putâmen, hipocampo,núcleo acumbente, e córtex indicam um papel para o receptorna memória e cognição uma vez que se sabe que estas áreasrepresentam um papel vital na memória (Gerard, C.; Martres,M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R. ;Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research,1997, 746, 207-219). A capacidade de ligantes de receptor de5-HT6 de aumentar a transmissão colinérgica também dásuporte ao uso na cognição (Bentley, J. C.; Boursson, A.;Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.;Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999,126(7), 1537-1542). Estudos demonstraram que um antagonistaseletivo conhecido de 5-HT6 aumentava significativamente osníveis de glutamato e aspartato no córtex dianteiro semelevar os níveis de noradrenalina, dopamina ou de 5-HT. Estaelevação seletiva de substâncias neuroquímicas conhecidascomo estando envolvidas na memória e cognição indica o papelque os ligantes de 5-ΗΤβ representam na cognição (Dawson,L.A.; Nguyen, H.Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology,2000, 130(1), 23-26). Estudos animais sobre a memória e oaprendizado com um conhecido antagonista seletivo de 5-HTõdescobriram efeitos positivos (Rogers, D.C.; Hatcher, P.D.;Hagan, J.J. Society of Neuroscience, Abstraets 2000, 26,680). Estudos mais recentes dão suporte a esta descoberta emdiversos modelos animais adicionais de cognição e memóriaincluindo em um modelo inédito de discriminação de objetos(King, M.V.; Sleight, A.J.; Wooley, M.L.; Topham, I.A.;Marsden, C.A.; Fone, K.C.F. Neuropharmacology 2004, 47(2),195-204 e Wooley, M.L.; Marsden, C.A.; Sleight, A.J.; Fone,K.C.F. Psyehopharmaeology, 2003, 170(4), 358-367) e em ummodelo de labirinto de água (Rogers, D.C.; Hagan, J.J.Psyeh opharmaeolo gy, 2001, 158(2), 114-119 e Foley, A.G.;Murphy, K.J.; Hirst, W.D.; Gallagher, H.C.; Hagan, J.J.;Upton, N.; Walsh, F.S.; Regan, C.M. Neuropsyehopharmaeology2004, 29(1), 93-100).
Um uso terapêutico correlato para ligantes de 5-HT6 é o tratamento dos distúrbios de déficit de atenção(ADD, também conhecido como Distúrbio de Hiperatividade comDéficit de Atenção ou ADHD) tanto em crianças como emadultos. Como os antagonistas de 5-HT6 intensificam aatividade do trajeto nitroestriatal da dopamina e como ADHDfoi associado com anormalidade no caudado (Ernst, M;Zametkin, A.J.; Matochik, J.H.; Jons, P.A.; Cohen, R.M.Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), osantagonistas de 5-HT6 atenuam os distúrbios de déficit deatenção.
Estudos iniciais que examinaram a afinidade dediversos ligantes de SNC com utilidade terapêutica conhecidaou uma forte semelhança estrutural a drogas conhecidasimplica os ligantes 5-HT6 no tratamento de esquizofrenia edepressão. A clozapina (um antipsicótico clinico efetivo),por exemplo, tem um alto grau de afinidade para o receptordo subtipo 5-HT6. Além disso, diversos antidepressivosclínicos têm um alto grau de afinidade para o receptortambém e atuam como antagonistas neste sítio (Branchek,T.A.; Blackburn, T.P. Annual Reviews in Pharmacology eToxicology 2000, 40, 319-334).
Além disso, estudos recentes in vivo em ratosindicam que os moduladores de 5-HT6 são úteis no tratamentode distúrbios do movimento incluindo epilepsia (Stean, T.;Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology1999, 127 Proc. Supplement 131P e Routledge, C.; Bromidge,S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst:, W.; Newman, H.; Riley,G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.E.; Brown,A.M. British Journal of Pharmaeology 2000, 130(7), 1606-1612).Portanto, um objetivo da presente invençãoconsiste em propor compostos que sejam úteis como agentesterapêuticos no tratamento de uma variedade de distúrbios dosistema nervoso central relacionados com o receptor de 5-ΗΤβou afetados por ele.
Um outro objetivo da presente invenção consiste empropor métodos terapêuticos e composições farmacêuticasúteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervosocentral relacionados com o receptor de 5-HT6 ou afetados porele.
Uma característica da presente invenção consisteno fato dos compostos propostos poderem também ser usadospara se estudar e para se elucidar ainda mais o receptor de5-HT6.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção propõe um composto de 3-sulfonilindazol da fórmula I
em que
X é 0, S, NR, CH2, CO, CH2O, CH2S, CH2NR, CH2CO,CONR ou NRCO;
η é 0 ou um número inteiro de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;R é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;
R1 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila opcionalmente substituído,cicloalquila, arila ou heteroarila ou um sistema de anéisbicíclico ou tricíclico, opcionalmente substituído, de 8 a13 membros tendo um átomo de N na cabeça de ponte e contendoopcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionadosde Ν, 0 ou S;
cada um de R3 e R4 é independentemente H, ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;
R5 é H, CORi2 ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;
R6 é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;
ρ é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2;
R7 é halogênio, CN, OR8, CO2Rg, CONRi0Rn, ou grupoalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila, sendo cada um delesopcionalmente substituído;
m é 0 ou um número inteiro de 1, 2 ou 3;
R8 é H, CORi2 ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, arila ou heteroarila, sendo cada um delesopcionalmente substituído;
R9 é H ou um grupo alquila Ci-C6, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;cada um de R10 e Rn é independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído; e
R12 é um grupo alquila C1-Ce opcionalmentesubstituído, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ouheteroarila; ou
um estereoisômero seu ou um sal seu farmaceu-ticamente aceitável.
A presente invenção também propõe métodos ecomposições úteis para o tratamento terapêutico dedistúrbios do sistema nervoso central relacionados com oreceptor de 5-HT6 ou afetados por ele.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) foiidentificado por clonagem molecular. A sua capacidade de seligar a uma ampla faixa de compostos terapêuticos usados napsiquiatria, associadas com sua distribuição intrigante nocérebro estimulou um interesse significativo em novoscompostos que são capazes de interagir com o receptor ou deafetá-lo. Estão sendo feitos esforços significativos para seentender o papel do receptor de 5-HT6 na psiquiatria, nadisfunção cognitiva, na função e controle motores, memória,temperamento e semelhantes. Para tal fim, os compostos quedemonstram uma afinidade de ligação para o receptor de 5-HT6são intensamente buscados tanto como um auxiliar no estudodo receptor de 5-HT6 como agentes terapêuticos potenciais notratamento dos distúrbios do sistema nervoso central, veja,por exemplo, C. Reavill e D. C. Rogers, Current Opinion inInvestigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltde Woolley, Μ. L.; Marsden, C. Α.; Fone, Κ. C. F. CurrentDrug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79.
Foi agora descoberto com surpresa que os compostosde 3-sulfonilindazol da fórmula I demonstram uma afinidadecom o receptor de 5-HT6 juntamente com uma seletividadesignificativa para o subtipo do receptor. Com vantagem, taiscompostos da fórmula I são agentes terapêuticos efetivospara o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central(SNC) associados com o receptor de 5-HT6 ou afetados porele. Conseqüentemente, a presente invenção propõe umcomposto de 3-sulfonilindazol da fórmula I
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em que
X é 0, S, NR, CH2, CO, CH2O, CH2S, CH2NR, CH2CO,CONR ou NRCO;
η é 0 ou um número inteiro de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;R é H ou um grupo alquila opcionalmente substi-tuído;
R1 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é um grupo alquila opcionalmente substituído,cicloalquila, arila ou heteroarila ou um sistema de anelbiciclico ou triciclico de 8 a 13 membros, opcionalmentesubstituído, tendo um átomo de N na cabeça de ponte econtendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionaisselecionados de Ν, O ou S;
cada um de R3 e R4 é independentemente H, ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;
R5 é H, COR12 ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;
R6 é H ou um grupo alquila opcionalmente substi-tuído;
ρ é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2;
R7 é halogênio, CN, OR8, CO2Rg, CONR10R11, ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila, sendo cada um delesopcionalmente substituído;
m é 0 ou um número inteiro de 1, 2 ou 3;
R8 é H, COR12 ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, arila ou heteroarila, sendo cada um delesopcionalmente substituído;
R9 é H ou um grupo alquila C1-C9, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;
cada um de R10 e R11 é independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído; eR12 é um grupo alquila Ci-Cô, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substi-tuído; ou
um estereoisômero seu ou um sal seu farmaceuti-camente aceitável.
Deve ficar subentendido que as reivindicaçõesabrangem todos os possíveis estereoisômeros e promedica-mentos. Além disso, a não ser que seja declarado em contrá-rio, cada grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila é considerado comosendo opcionalmente substituído.
Uma fração opcionalmente substituída pode sersubstituída com um ou mais substituintes. Os grupos substi-tuintes, que estão opcionalmente presentes, podem consistirem um ou mais dos habitualmente empregados no desenvolvi-mento de compostos farmacêuticos ou a modificação de taiscompostos para influenciar a sua estrutura/atividade,persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedadebenéfica. Exemplos específicos de tais substituintes incluemátomos de halogênio, grupos nitro, ciano, tiocianato,cianato, hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, halo-alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formila, alcóxi-carbonila, carboxila, alcanoíla, alquiltio, alquilsulfinila,alquilsulfonila, carbamoíla, alquilamido, fenila, fenóxi,benzila, benzilóxi, heterociclila ou cicloalquila, depreferência, átomos de halogênio ou grupos alquila inferiorou alcóxi inferior. A não ser que seja especificado emcontrário, tipicamente, podem se encontrar presentes 0-4substituintes. Quando qualquer um dos substituintes acimarepresenta ou contém um grupo substituinte alquila, estepode ser linear ou ramificado e pode conter até 12 átomos decarbono, de preferência, até 6 átomos de carbono, mais depreferência, até 4 átomos de carbono.
Conforme empregado no presente, o termo "alquila"inclui uma fração hidrocarboneto de 1-12 átomos de carbonomonovalente saturada tanto de cadeia reta como ramificada (anão ser que seja definido em contrário), de preferência, de1-6 átomos de carbono, mais de preferência, um alquila"inferior" de 1-4 átomos de carbono. Exemplos de porçõessaturadas de hidrocarboneto alquila incluem, sem limitação,grupos químicos tais como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila;homólogos superiores tais como n-pentila, π-hexila, esemelhantes. Os grupos alquila podem ser opcionalmente subs-tituídos. Substituições de alquila adequadas incluem, semlimitação, CN, OH, halogênio, fenila, carbamoíla, carbonila,alcóxi ou arilóxi.
Conforme empregado no presente, o termo "halo-alquila" designa um grupo CnH2n+i tendo de um a 2n+l átomos dehalogênio e que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos degrupos haloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2, ousemelhantes.
O termo "halogênio", conforme empregado no presen-te, designa flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquenila", conforme empregado no presen-te, se refere a uma fração hidrocarboneto monovalente ou decadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligaçãodupla e tendo de 2-12 átomos de carbono, de preferência, 2-6átomos de carbono, sendo mais de preferência, 2-4 átomos decarbono. Tais frações hidrocarboneto alquenila podem sermono ou poli-insaturadas e podem existir nas configurações E ou Z.
Os compostos da presente invenção se destinam aincluir todas as configurações EeZ possíveis. Exemplos defrações hidrocarbonetos alquinila mono ou poli-insaturadosincluem, sem limitação, grupos químicos tais como vinila, 2-propenila, isopropenila, crotila, 2-isopentenila, butadie-nila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-penta-dienila), e homólogos superiores, isômeros, ou semelhantes.
0 termo "alquinila", conforme empregado nopresente, se refere a um grupo alquila que tem um ou maisligações carbono-carbono triplas. Os grupos alquinilacontêm, de preferência, de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplosde grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila,propinila, butinila, pentinila, e semelhantes. Em algumasmodalidades, os grupos alquinila podem ser substituídos comaté quatro grupos substituintes, conforme descrito abaixo.
0 termo "cicloalquila", conforme empregado nopresente, se refere a uma fração carbocíclica monocíclica,bicíclica, tricíclica, fundida, ligada por ponte, ou espiromonovalente saturada tendo de 3-10 átomos de carbono, a nãoser que seja especificado em contrário. Qualquer posição noanel da fração cicloalquila pode ser ligada por covalência àestrutura química definida. Exemplos de frações cicloalquilaincluem, sem limitação, grupos químicos tais como ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo-heptila, norbornila, adamantila, espiro[4.5]decanila, ehomólogos, isômeros, ou semelhantes.
O termo "ciclo-heteroalquila" conforme empregadono presente designa um sistema de anel não aromático de 3 amembros, tal como um de 5-7 membros, contendo 1, 2 ou 3heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecio-nados de Ν, O ou S e contendo opcionalmente uma ligaçãodupla. Exemplos dos sistemas de anel ciclo-heteroalquilaincluídos no termo conforme designado no presente são osanéis abaixo em que Xi é NR' , 0 ou S e R é H ou umsubstituinte opcional conforme definido abaixo.
O termo "arila", conforme empregado no presente,se refere a uma fração carbocíclica aromática de até 20átomos de carbono, de 6-20 átomos de carbono, por exemplo,que podem consistir em um único anel (monociclico) oumúltiplos anéis (bicíclico, até três anéis) fundidos entresi ou ligados por covalência. Qualquer posição adequada noanel da fração arila pode ser ligada por covalência à estru-tura química definida. Exemplos de frações arila incluem,sem limitação, grupos químicos tais como fenila, 1-naftila,2-naftila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila, inda-nila, bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila, e seme-lhantes.
O termo "heteroarila" conforme empregado nopresente designa um sistema de anel heterociclico aromático,tendo, por exemplo, de 5-20 átomos no anel, que pode ser umanel único (monociclico) ou anéis múltiplos (biciclico, atétrês anéis) fundidos entre si ou ligados por covalência. Épreferível que o heteroarila seja um anel de 5 a 6 membros.Os anéis podem conter de um a quatro heteroátomosselecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, sendo o(s)átomo(s) de nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidados, ouentão o(s) átomo(s) de nitrogênio é (são) opcionalmentequaternarizados. Qualquer posição no anel adequada da fraçãoheteroarila pode ser ligada por covalência à estruturaquímica definida. Exemplos de frações heteroarila incluem,sem limitação, heterociclos tais como furano, tiofeno,pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol,isotiazol, oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pira-zina, piridazina, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol,benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo-furano, dibenzotiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquino-lina, quinazolina, quinoxalina, purina, ou semelhantes.
Exemplares dos sistemas de anel bicíclicos outricíclicos de 8 a 13 membros tendo um átomo de N na cabeçade ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomosadicionais selecionados de Ν, 0 ou S incluídos no termoconforme designado no presente são os sistemas de anelabaixo em que W é NR', 0 ou S; e R'é H ou um substituinteopcional conforme descrito abaixo:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Para os compostos da fórmula I da presenteinvenção, pretende-se que o anel, azina esteja ligado aogrupo (CRaR4)n por meio de um átomo de carbono no anel, nocaso em que η é zero, o anel azina é ligado diretamente aogrupo X por meio de um átomo de carbono do anel. Porexemplo:
<formula>formula see original document page 16</formula>Os compostos da presente invenção são limitadosàqueles que são quimicamente viáveis e estáveis, portanto,uma combinação de substituintes ou variáveis nos compostosdescritos acima é permissivel somente se tal combinaçãoresultar em um composto quimicamente viável ou estável.
Embora tenham sido mostrados sem levar em conta aestereoquimica, os compostos da fórmula I incluem todas asformas estereoquimicas da estrutura; isto é, configurações Re S para cada centro assimétrico. Portanto isômerosestereoquimicos individuais assim como misturas enantio-méricas e diastereoisoméricas dos compostos da presenteinvenção incidem no âmbito da presente invenção. Oscompostos da presente invenção podem conter um ou maiscentros assimétricos e podem assim dar origem a isômeros ediastereoisômeros óticos. Δ presente invenção inclui taisisômeros e diastereoisômeros; assim como estereoisômeros R eS enantiomericamente puros, racêmicos e resolvidos e saisseus farmaceuticamente aceitáveis. Quando um estereoisômeroé preferido, ele pode ser provido em algumas modalidadessubstancialmente isento do enantiômero correspondente.Portanto um enantiômero substancialmente isento do enantiô-mero correspondente se refere a um composto que é isolado ouseparado por técnicas de separação ou preparado isento doenantiômero correspondente. "Substancialmente isento",conforme empregado no presente, significa que o composto éconstituído por uma proporção significativamente maior de umestereoisômero, de preferência, menos de aproximadamente50%, sendo mais preferível menos de aproximadamente 75%, esendo ainda mais preferível menos de aproximadamente 90%.
As estruturas da fórmula I ilustradas no presentedocumento também se destinam a incluir compostos que diferemsomente pela presença de um ou mais átomos isotopicamenteenriquecidos. Os compostos que têm a estrutura da presenteinvenção, por exemplo, exceto pela substituição de umhidrogênio por um deutério ou trítio, ou pela substituiçãode um carbono por carbono enriquecido com 13C- ou 14C-incidem no âmbito da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem serconvertidos em sais, especialmente em sais farmaceuticamenteaceitáveis usando-se procedimentos reconhecidos na técnica.
Sais adequados com bases são, por exemplo, sais de metais,tais como sais de metais alcalinos ou sais de metaisalcalino terrosos, tais como sais de sódio, potássio oumagnésio ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tais comomorfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-,di- ou tri-alquilamina inferior, etil-terc-butil-, dietil-,diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina, porexemplo, ou uma mono-, di-, ou triidróxi alquilaminainferior, por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina. Saisinternos podem ainda ser formados. Sais que são inadequadospara usos farmacêuticos, mas que podem ser empregados, parao isolamento ou purificação de compostos livres ou de seussais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, são tambémincluídos. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável",conforme empregado no presente, se refere a sais derivadosde ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, por exemplo, deácidos acético, propiônico, lático, citrico, tartárico,succinico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico,ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico,sulfúrico metano-sulfônico, naftaleno sulfônico, benzenosulfônico, cânfor-sulfônico e ácidos aceitáveis conhecidosde modo análogo, quando um composto da presente invençãocontém uma fração básica. Sais podem também ser formados apartir de bases orgânicas e inorgânicas, de preferência saisde metais alcalinos, de sódio, litio ou potássio, porexemplo, quando um composto da presente invenção contém umafração carboxilato ou fenólico ou uma fração análoga capazde formas sais de adição de base.
Os compostos da presente invenção incluem ésteres,carbamatos ou outras formas convencionais de promedicamentosque em geral são derivados funcionais dos compostos dapresente invenção e que são facilmente convertidos na porçãoativa da presente invenção in vivo. De modo análogo, ométodo da presente invenção abrange o tratamento de diversascondições descritas acima com um composto da fórmula I oucom um composto que não é especificamente descrito, mas que,depois da administração, se converte em um composto dafórmula I in vivo. Também incluídos são metabólitos doscompostos da presente invenção definidos como espéciesativas produzidas depois da introdução destes compostos emum sistema biológico.
Os compostos preferidos da invenção são aquelescompostos da fórmula I em que X é 0, NR ou CH2- Um outrogrupo de compostos preferidos é o daqueles compostos dafórmula I em que η é 0 ou 1. Também são preferidos aquelescompostos da fórmula I em que R2 é um grupo arila ouheteroarila opcionalmente substituído ou um sistema cíclico,bicíclico ou tricíclico, de 8 a 13 membros, opcionalmentesubstituído, tendo um átomo de N na cabeça da ponte econtendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionaisselecionados de Ν, O ou S.
Compostos mais preferidos da invenção são aquelescompostos da fórmula I em que X é 0 e R5 é H ou alquila Ci-C4. Um outro grupo de compostos mais preferidos é cons-tituído por compostos da fórmula I em que XéOenéO. Umoutro grupo de compostos preferido é aquele constituídopelos compostos da fórmula I em que X é 0; η é 0 e ρ é 0 ou 1.
Dentre os compostos preferidos da invenção estão:
5-[(l-butilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftilsulfo-nil)-lH-indazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-[(l-propilpirrolidin-3-il)óxi]-lH-indazol;
5-[(l-isopropilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftil-sulfonil)-lH-indazol;
5-[(1-metilpirrolidin-3-i1)óxi]-3-(1-naftilsulfo-nil)-lH-indazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-in-dazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-[(l-propilpiperidin-4-il)óxi]-lH-indazol;5-[(l-butilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol;
5-[(1-metilpiperidin-4-i1)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol;
5-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsul-fonil) -lH-indazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-{ [1-(2-feniletil)piperidin-4-il]óxi}-ΙΗ-indazol;
5-[(l-etilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol;
5-[(l-etilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-{ [1- (2-feniletil)pirrolidin-3-il]óxi}-ΙΗ-indazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-IH-indazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-IH-indazol;
3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-3-ilóxi)-lH-in-dazol;
3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-5-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-5-amina;
N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]piperidino-4-carboxamida;3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-6-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-6-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-6-amina;
N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]piperidi-no- 4 -carboxamida;
3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-7-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-7-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-7-amina;
N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]piperidino-4-carboxamida;
N-[3-(1-nàftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]piperidino-3-carboxamida;
3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-4-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-4-amina;
3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-4-amina;
3-(fenilsulfonil)-5- (piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;
3-[(3-fluorfenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;3-[(2-clorofenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi) -lH-indazol;
3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;
3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;
3-[(3-metilfenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;
3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)lH-indazol;
3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)lH-indazol;
5-(piperidin-4-ilóxi)-3-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indazol;
5-(piperidin-4-ilóxi)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indazol;
3-[(4-isopropilfenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;
3-[(4-metil-l-naftil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;
3-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;
3-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;
3-(2-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol--amina;
3-[(3-fluorfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;3-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-in-dazol-5-amina;
3-[(4-isopropilfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;
N-piperidin-4-il-3-{[4-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil }-lH-indazol-5-amina;
3-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;
3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;
3-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-in-dazol-5-amina;
um estereoisômero seu; ou um sal seu farmacêutica-mente aceitável.
Em uma modalidade X é 0 ou NH. Em uma outramodalidade X é 0.
Em uma modalidade η é 0.
Em uma modalidade R2 é um grupo arilaopcionalmente substituído. Em uma outra modalidade R2 é umgrupo naftila ou imidazotiazolila opcionalmente substituído.
Em uma outra modalidade Ri é H ou alquilaopcionalmente substituído.
Em uma outra modalidade m é 0 ou 1.
Em uma modalidade m é 0.
Em uma outra modalidade R5 é H ou alquilaopcionalmente substituído. Em uma modalidade preferida R5 éH ou alquila Ci-C4.
Em uma modalidade preferida ρ é 0 ou 1.Em uma outra modalidade, o composto da fórmula Item uma das seguintes estruturas:
Como uma vantagem a presente invenção tambémpropõe um processo conveniente e efetivo para a preparaçãode um composto da fórmula I que compreende fazer-se reagirum composto da fórmula II com NaNÜ2 na presença de um ácido,opcionalmente na presença de um solvente para se obter ocomposto da fórmula I em que Ri é H; e fazendo-se opcional-mente reagir o composto com Ri-Hal em que Hal é Cl, Br ou Ie R1 é um grupo alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila,sendo cada um deles opcionalmente substituído. 0 processo émostrado abaixo no fluxograma.
FLUXOGRAMA IOs ácidos adequados para uso no processo dainvenção incluem ácidos tais como HCl, HBR, H2SCU, H3PO4 ouqualquer ácido mineral convencional, de preferência, HCl.
Os solventes adequados para uso no processo dapresente invenção incluem alcanóis tais como metanol,etanol, isopropanol, butanol, ou semelhantes; água ou umamistura deles.
Os compostos da fórmula II podem ser preparadosusando-se métodos sintéticos convencionais e, se fornecessário, técnicas de isolamento ou separação padrão. Oscompostos da fórmula II, por exemplo, em que X é 0 e R5 édiferente de H (IIa) podem ser preparados pela reação de umamino álcool 1 ou com um flúor-nitrobenzeno 2 em condiçõesbásicas, ou com um nitrofenol 3 em condições de Mitsunobu,para se obter o composto 4. Faz-se reagir o composto 4 comuma cloro-sulfona 5, hidrogenando-se em seguida, obtendo-seo composto desejado da fórmula IIa. A reação é mostrada nofluxograma II.FLUXOGRAMA II
<formula>formula see original document page 27</formula>
Os compostos da fórmula IIa podem então serconvertidos nos compostos da fórmula I em que X é O e R5 édiferente de H conforme mostrado acima no fluxograma I.
Os compostos da fórmula I em que X é O e R5 é H(Ia) podem ser obtidos fazendo-se reagir um composto dafórmula II em que R5 é um grupo protetor (IIb) com NaN02 esolução aquosa de HCl para se obter o composto .,protegido(IP) da fórmula I e desprotegendo-se IP para se obter ocomposto desejado da fórmula Ia em que Ri é H ou fazendo-sereagir IP com o haleto, Ri-Hal, desprotegendo-se em seguida,para se obter o composto desejado da fórmula Ia em que Ri édiferente de H. As reações são mostradas no fluxograma IIIem que P é um grupo protetor e Hal é Cl, Br ou I.FLUXOGRAMA III
<formula>formula see original document page 28</formula>
Grupos protetores adequados incluem t-butiloxi-carbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila,tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonil (Alloc), benzilo-xicarbonila (CBZ), alila, ftalimida, benzila (Bn), fluore-nilmetilcarbonila (Fmoc), formila, acetila, cloroacetila,dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluora-cetila, benzoila, ou qualquer grupo protetor conhecido comosendo adequado para proteger uma amina em procedimentosorgânicos sintéticos.
Os compostos da fórmula I em que X é NR e R e Rxsão H (Ib) ou X é NRCO e R e Ri são H (Ic) podem serpreparados fazendo-se reagir um nitroindazol 7 com iodo,para se obter o 3-iodoindazol 8 correspondente; acoplando-se8 com um tiol 9, oxidando-se em seguida com um agenteadequado oxidante tal como o ácido m-cloroperbenzóico(mCPBA), para se obter a sulfona 10; reduzindo-se o gruponitro de 10 com Sn/HCl ou SnCl2/HCl para se obter a aminacorrespondente 11; e das duas uma ou fazendo-se reagir 11com o aldeido 12 em condições de aminação redutora para seobter o composto da fórmula Ib, ou acoplando-se 11 com umácido 13 obtendo-se o composto desejado da fórmula Ic. Asreações são mostradas no fluxograma IV abaixo, em que Acrepresenta COCH3.
FLUXOGRAMA IV
<formula>formula see original document page 29</formula>
Como vantagem, os compostos da fórmula I dapresente invenção são úteis para o tratamento de distúrbiosdo SNC relacionados com o receptor de 5-ΗΪ6 ou afetados porele, incluindo distúrbios motores, do temperamento, dapersonalidade, comportamentais, psiquiátricos, cognitivos,neurodegenerativos ou semelhantes, doença de Alzheimer,doença de Parkinson, distúrbio de déficit de atenção,ansiedade, epilepsia, depressão, distúrbios do sono,distúrbios neurodegenerativos (tais como trauma à cabeça ouacidente vascular), distúrbios alimentares (tais comoanorexia ou bulimia), esquizofrenia, perda de memória,distúrbios associados com privação de drogas ou abuso denicotina, por exemplo, ou semelhantes ou determinadosdistúrbios gastrintestinais tais como sindrome do intestinoirritável. Conseqüentemente, a presente invenção propõe ummétodo para o tratamento de um distúrbio do sistema nervosocentral relacionado com o receptor de 5-ΗΤδ ou afetado porele em um paciente que tenha necessidade dele e quecompreende o fornecimento ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto da fórmula Iconforme descrito acima. Os compostos podem ser fornecidospor administração oral ou parenteral ou de qualquer maneirahabitual conhecida como sendo uma administração efetiva deum agente terapêutico a um paciente que tenha necessidadedele.
0 termo "fornecer" conforme empregado no presenteno tocante ao fornecimento de um composto ou substânciaabrangida pela invenção, designa ou a administração diretade tal composto ou substância ou a administração de umpromedicamento, derivado ou análogo que forme uma quantidadeequivalente dos composto ou substância no interior do corpo.
0 método da presente invenção inclui: um métodopara o tratamento de esquizofrenia; um método para otratamento de esquizofrenia; um método para o tratamento deuma doença associada com déficit de memória, cognição e/ouaprendizado ou um distúrbio cognitivo tal como a doença deAlzheimer's ou distúrbio de déficit de atenção; um métodopara o tratamento de distúrbios do desenvolvimento tais comoesquizofrenia; síndrome de Down, síndrome de X frágil,autismo ou semelhantes; um método para o tratamento dedistúrbios comportamentais, ansiedade, depressão oudistúrbio obsessivo compulsivo, por exemplo; um método parao tratamento de distúrbios do movimento e motores tais comodoença de Parkinson ou epilepsia; um método para otratamento de um distúrbio neurodegenerativo tal como de umacidente vascular ou trauma à cabeça ou privação dedependência de droga, incluindo nicotina, álcool, ou outrassubstâncias de abuso, ou qualquer outra doença ou distúrbiode SNC associado ou relacionado com o receptor de 5-HT6.
Em uma modalidade, a presente invenção propõe ummétodo para o tratamento de distúrbios de déficit de atenção(ADD, também conhecido como Distúrbio de Hiperatividade comDéficit de Atenção ou ADHD) tanto em crianças como emadultos. Conseqüentemente, nesta modalidade, a presenteinvenção propõe um método para o tratamento de distúrbios dedéficit de atenção em um paciente pediátrico.
A presente invenção propõe, portanto, um métodopara o tratamento de cada uma das condições relacionadasacima em um paciente, de preferência em um ser humano,compreendendo o método o fornecimento ao paciente de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dafórmula I conforme descrito acima. Os compostos podem serfornecidos por administração oral ou parenteral ou dequalquer modo comum conhecido como sendo uma administraçãoefetiva de um agente terapêutico a um paciente que tenhanecessidade dele.
A quantidade terapeuticamente efetiva fornecida notratamento de um distúrbio especifico do SNC pode variar deacordo com a(s) condição(ões) especifica(s) sendo tratada(s),o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente, dagravidade do distúrbio, do critério do clinico encarregado esemelhantes. Em geral, as quantidades efetivas para aadministração oral diária podem ser de aproximadamente 0,01a 1,000 mg/kg, de preferência, de aproximadamente 0,5 a 500mg/kg e as quantidades efetivas para a administraçãoparenteral podem variar de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg,de preferência, de aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg.
Na prática real, os compostos da presente invençãosão fornecidos por administração do composto ou de seuprecursor em uma forma sólida ou liquida, ou puro ou emcombinação som um ou mais veículos ou excipientes farmacêu-ticos.
Conseqüentemente, a presente invenção propõe umacomposição farmacêutica que compreende um veículo farmaceu-ticamente aceitável e uma quantidade efetiva de um compostoda fórmula I conforme descrito acima.
Em uma modalidade, as presente invenção se referea composições que compreendem pelo menos um composto dafórmula I, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, e umou mais veículos, excipientes e diluentes farmaceuticamenteaceitáveis, Tais composições incluem composições farmacêu-ticas para o tratamento ou controle de estados ou condiçõesmórbidas do sistema nervoso central. Em determinadas moda-lidades, as composições compreendem misturas de um ou maiscompostos da fórmula I.
Em determinadas modalidades, a invenção se referea composições compreendendo pelo menos um composto dafórmula I, ou sal seu farmaceuticamente aceitável, e um oumais veículos, excipientes, ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis. Tais composições são preparadas de acordo comprocedimentos farmacêuticos aceitáveis. Os veículos farma-ceuticamente aceitáveis são aqueles veículos que são compa-tíveis com os demais inqredientes na formulação e são biolo-gicamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I podem ser administradospor vis oral ou parenteral, no estado puro ou em combinaçãocom veículos farmacêuticos convencionais. Os veículossólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias quepodem também atuar como agentes aromatizantes, lubrifican-tes, solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, deslizan-tes, adjuvantes de compressão, aglutinantes, agentes desin-tegrantes de comprimidos, ou materiais de encapsulamento.
Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que seencontra em mistura com o ingrediente ativo finamentedividido. Nos comprimidos, o ingrediente ativo é misturadocom um veículo que tem as propriedades de compressãonecessárias em proporções adequadas e ser compactado noformato e tamanho desejados. Os pós e os comprimidos contêm,de preferência, até 99% do ingrediente ativo. Os veículossólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio,estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina,amido, gelatina, celulose, metil celulose carboximetilcelulose sódica, polivinil pirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca de ions.
Em determinadas modalidades, um composto dafórmula I é proposto em uma formulação para comprimidosdesintegrantes adequados para a administração pediátrica.
Os veículos líquidos podem ser usados na prepa-ração de soluções, suspensões, emulsões xaropes e elixires.O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em umveículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água,um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou um óleo ougordura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido podeconter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como,por exemplo, solubilizantes, emulsificantes, tampões,conservantes, adoçantes, aromatizantes, agentes de suspen-são, espessantes, colorantes, reguladores de viscosidade,estabilizante ou osmo-reguladores. Exemplos adequados deveículos líquidos para administração oral e parenteralincluem água (especialmente contendo os aditivos acima,derivados de celulose, de preferência, solução de carboxi-metil celulose sódica), álcoois (incluindo álcooismonoídricos e álcoois poliídricos, glicóis, por exemplo) eseus derivados, e óleos (óleo de coco e óleo de amendoimfracionados, por exemplo). Para a administração parenteral,o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato deetila e miristato de isopropila. Os veículos líquidosestéreis são usados em composições estéreis na forma líquidapara a administração parenteral. O veículo líquido paracomposições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenadoou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
Em determinadas modalidades, é proposta uma compo-sição farmacêutica liquida que é adequada para a adminis-tração pediátrica. Em outras modalidades, a composição é umxarope ou suspensão.
As composições farmacêuticas que são soluções oususpensões estéreis podem ser administradas por injeçãointramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, por exemplo.
As soluções estéreis podem também ser administradasintravenosamente. As composições para a administração oralpodem se encontrar ou na forma liquida ou sólida.
Os compostos da fórmula I podem ser administradospor via retal ou vaginal da forma de um supositórioconvencional. Para a administração por inalação in insufla-mento intranasal ou intrabronquial, os compostos da fórmulaI podem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmenteaquosa, que pode então ser utilizada na forma de umaerossol. Os compostos da fórmula I podem também seradministrados por via transdérmica através do uso de adesivotransdérmico contendo o composto ativo e um veiculo que éinerte em relação ao composto ativo, é não tóxico à pele epermite o fornecimento do agente para absorção sistêmicapara dentro da corrente sangüínea por meio da pele. 0veículo pode assumir qualquer número de formas tal como emforma de cremes e ungüentos, pastas, géis, e dispositivosoclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser emulsões viscosaslíquidas ou semi-sólidas ou do tipo de óleo em água ou deágua em óleo. As pastas constituídas por pós absorventesdispersos em petróleo ou petróleo hidrófilo contendo oingrediente ativo podem também ser adequadas. Uma variedadede dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar oingrediente ativo para a corrente sangüínea tais como umamembrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo oingrediente ativo com ou sem um veículo ou uma matrizcontendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivossão conhecidos na literatura.
É preferível que a composição farmacêutica seencontre na forma de dosagem unitária, em forma decomprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsõesgrânulos ou supositórios, por exemplo. Em tal forma, acomposição é subdividida em doses unitárias contendoquantidades adequadas do ingrediente ativo; as formas dedosagem unitária podem ser composições acondicionadas, pós,frascos ampolas seringas previamente enchidas ou sachêscontendo líquidos em embalagens, por exemplo. A forma dedosagem unitária pode consistir na cápsula ou comprimidopropriamente ditos, por exemplo, ou ela pode se encontrar nonúmero adequado de quaisquer tais composições na forma deembalagem.
A quantidade terapeuticamente efetiva de . umcomposto da fórmula I fornecido a um paciente variarádependendo do que estiver sendo administrado, da finalidadeda administração, tal como profilaxia ou terapia, do estadodo paciente, do modo de administração e semelhantes. Nasaplicações terapêuticas, os compostos da fórmula I sãofornecidos a um paciente que sofre de uma condição em umaquantidade suficiente para tratar ou pelo menos parcialmentetratar os sintomas da condição e de suas complicações. Umaquantidade adequada para se atingir tal fim é a "quantidadeterapeuticamente efetiva", conforme já descrito acima. Adosagem a ser usada no tratamento de um caso específico deveser determinada subjetivamente pelo clínico responsável. Asvariáveis envolvidas incluem a condição específica e otamanho, idade e padrão de resposta do paciente. 0 trata-mento de abuso de substância segue o mesmo método deadministração subjetiva da droga a critério do clínicoencarregado. Geralmente, uma dose inicial é de aproxi-madamente 5 mg por dia com um aumento gradual na dose diáriaaté aproximadamente 150 mg por dia, para proporcionar onível de dosagem desejado ao paciente.
Em determinadas modalidades, a presente invenção évoltada a promedicamentos de compostos da fórmula I. O termo"promedicamento", conforme empregado no presente, significaque o composto é conversível in vivo por meios metabólicos(por hidrólise, por exemplo) em um composto da fórmula I.
Diversas formas de promedicamentos são conhecidas na técnicatais como as discutidas, por exemplo, em Bundgaard, (ed.),Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.),Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985);Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application ofProdrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of DrugDelivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. ofPharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi eStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society (1975).
Para uma compreensão mais clara, e para ilustrar ainvenção com mais clareza, foram apresentados exemplosespecíficos da presente invenção abaixo. Os exemplos abaixotêm caráter somente ilustrativo e não devem ser compreen-didos como limitando o âmbito e os princípios por trás dainvenção de nenhum modo. O termo HNMR designa ressonânciamagnética nuclear de prótons. Os termos THF, DMF e DMSOindicam tetraidrofurano, dimetil formamida e dimetilsul-fóxido, respectivamente. Toda a cromatografia é conduzidausando-se como suporte SiO2- A não ser que seja observado emcontrário, todas as partes são partes em peso.
EXEMPLO 1
Preparação de 3-(Naftaleno-l-sulfonil)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-lH-indazol
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 38</formula>
1-Clorometano-sulfonil-naftaleno
Uma mistura de cloreto de 1-naftaleno sulfonila(20,2 g, 89,1 mmol) , sulfito de sódio (22,5 g, 178 mmol) ebicarbonato de sódio (15,1 g, 180 mmol) em água foi agitadaa 100°C durante uma hora, deixou-se que se resfriasse atétemperaturas ambientes durante 40 minutos, tratou-se combromo clorometano (90 mL, 1,4 mol) e brometo de tetrabutilamônio (2,87 g, 8,91 mmol), agitou-se a 75°C durante 14,5horas e resfriou-se até temperaturas ambientes. As fasesforam separadas e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. 0resíduo resultante foi purificado por cromatografia flashcom 100% de acetato de etila para se obter 1-clorometanosulfonil-naftaleno em forma de um sólido amarelo pálido,19,0 g (rendimento de 88,8%), p.f. 103-5°C, Espectro demassa (+EI, M+) m/z 240. 1HNMR (500 MHzf DMS0-d6) : δ 8,64-5(m, 1H) ,8,41 (d, 1H, J=8,23 Hz), 8,27 (dd, 1H, J=I, 33 Hz e1,22 Hz), 8,16-8,18 (m, 1H) , 7,71-7,81 (m, 3H) , 5,40 ppm,(s, 2H).
Análise Fundamental para C11H9CIO2S: Calculado: C,54,89; H, 3,77; N, 0,00; Encontrado: C, 54,98; H, 3,81; N, 0, 00.
Etapa 2:
l-Benzil-3-(4-nitro-fenóxi)-pirrolidina
Uma solução gelada de 4-nitrofenol (3,9 g, 28mmol) e l-benzil-3-pirrolidinol (7,5 g, 42 mmol) em THF foitratada com azodicarboxilato de diisopropila (8,3 mL, 42mmol), agitada a temperaturas ambientes, sob nitrogênio,durante 45 minutos, vertida em excesso de água e extraídacom acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavadoscom salmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidro econcentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificadoduas vezes por cromatografia flash com acetato de etila a40% em hexano para se obter l-benzil-3-(4-nitro-fenóxi)-pirrolidina em forma de uma goma amarelo escuro, 7,2 g(rendimento de 86%), Espectro de massa (+APPI, [M+H]+) m/z299. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : δ 8,11-8,15 (m, 2H) , 7,23-7,29(m, 4H), 7,17-7,21 (m, 1H) , 7, 02-7, 07 (m, 2H), 4, 97-5, 02 (m,1H), 3,56 (s, 1H) , 2, 80-2, 84 (m, 1H) , 2,61-2,71 (m, 2H) ,2,28-2,41 (m, 2H) , 1, 73-1, 79 ppm (m, 1H) .
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 40</formula>
l-Benzil-3-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-pirrolidina
Uma solução de l-benzil-3-(4-nitro-fenóxi)-pirro-lidina (7,2 g, 24 mmol) e 1-clorometano sulfonil-naftaleno(5,8 g, 24 mmol) em THF foi congelada em um banho de gelo,tratada gota a gota com terc-butóxido de potássio a 1,0M emTHF (55 mL, 55 mmol), agitada a temperaturas ambientesdurante 1 hora, 10 minutos, sob nitrogênio, vertida em água,tratada com bicarbonato de sódio sólido e extraída comacetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados comsalmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidro econcentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia flash usando-se acetato de etila a 40-60%em hexano para se obter l-benzil-3-[3-(naftaleno-l-sulfonil-metil)-4-nitro-fenóxi]-pirrolidina em forma de uma goma/espuma marrom, 5,7 g (rendimento de 47,1%), Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 503. 1HNMR (500 MHzf DMSO-d6) : δ8, 44-8, 46 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J= 8,30 Hz), 8, 07-8, 09 (m,1H) , 7, 92-7, 96 (m, 2H) , 7,58-7, 66 (m, 3H) , 7,19-7,31 (m,5H) , 6,99 (dd, 1H, J=9, 15 Hz e 2,81 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 2,81Hz), 5,24 (d, 2H, J=2,20 Hz), 4, 65-4,69 (m, 1H) , 3,53 (s,2H) , 2, 59-2, 66 (m, 2H) , 2,41-2,42 (m, 1H) , 2,27-2, 34 (m,1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,43-1,54 ppm (m, 1H).
ETAPA 4:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Ester benzílico do ácido 3-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-pirrolidino-l-carboxilico
Uma solução de l-benzil-3-[3-(naftaleno-l-sulfo-nilmetil)-4-nitro-fenóxi]-pirrolidina (4,2 g, 8,4 mmol) ecloroformiato de benzila (12,0 mL, 84 mmol em 2 porçõesiguais) em benzeno foi aquecida à temperatura de refluxo,sob nitrogênio, durante 3 horas, resfriada a temperaturasambientes, vertida em hidróxido de sódio a 2,5N e extraídacom acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavadosem seqüência com água e salmoura, secados sobre sulfato demagnésio anidro e concentrados a vácuo. 0 resíduo resultantefoi purificado por cromatografia flash usando-se acetato deetila a 40-50% em hexano, obtendo-se éster benzilico doácido 3-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi] -pirrolidino-l-carboxilico em forma de uma espuma marromclaro, 3,2 g (rendimento de 70%), Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 547. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) : δ 8,46 (d, 1H,J=I, 4 4 Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,06 Hz), 8, 06-8, 08 (m, 1H) ,7, 94-7, 99 (m, 2H) , 7, 57-7, 68 (m, 3H) , 7, 26-7, 39 (m, 5H) ,7,09 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,68 Hz), 6,77 (s, 1H), 5,19-5,26(m, 2H), 5,01-5,10 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,42-3,59 (m, 2H),3,31-3,36 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 1,79-1,86 ppm (m, 1H).
Etapa 5:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Éster benzilico do ácido 3-[4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil ) -fenóxi]-pirrolidino-l-carboxilico
Uma solução de éster benzilico do ácido 3—[3—(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-pirrolidino-l-carboxilico (3,1 g, 5,7 itimol) em acetato de etila foi tratadaem seqüência com etanol e cloreto de estanho (II) diidratado(20,2 g, 89,5 mmol), agitada a 75°C, sob nitrogênio, durante2 horas, 20 minutos, vertida em água em excesso e extraídacom acetato de etila. Os extratos combinados foram lavadosem seqüência com hidróxido de sódio a 2,5N e salmoura,secados sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados avácuo durante 20 minutos a 80°C, obtendo-se éster benzilicodo ácido 3-[4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenóxi] -pirrolidino-l-carboxilico em forma de um sólido amarelo,2, 37 g (rendimento de 82%), p.f. 162-4°C; Espectro de massa(+EI, [M+H]+) m/z 517. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : δ 8,60-8,63(m, 1H), 8,26 (dd, 1H, J=12,81 Hz e 8,23 Hz), 8,03-8,08 (m,2H) , 7, 58-7, 72 (m, 3H) , 7, 27-7, 40 (m, 5H) , 6,56-6,61 (m,2H) , 6,06 (s, 1H) , 5, 03-5, 09 (m, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 4,67 (s,2H) , 4,30 (s, 1H), 3, 32-3, 42 (m, 2H) , 3,15-3,21 (m, 2H) ,1,74-1,81 (m, 1H), 1,66-1,63 ppm (m, IH)..
Etapa 6:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Éster benzilico do ácido 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-pirrolidino-l-carboxilico
Uma suspensão de éster benzilico do ácido 3— [ 4 —amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenóxi]-pirrolidino-l-carboxilico (2,36 g, 4,57 mmol) em etanol e ácido clorídricoa 1,0N (85 mL) foi aquecida para ajudar na dissolução. Άmistura de reação foi tratada lentamente com nitrito desódio (0,549 g, 7,96 mmol) em água, agitada a temperaturasambientes durante 50 minutos, basificada com carbonato desódio sólido, agitada a temperaturas ambientes durante 30minutos e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foirepartido em acetato de etila e salmoura. A fase orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada avácuo. Este resíduo foi purificado duas vezes porcromatografia flash com metanol a 2% em clorofórmio e commetanol a 1,5-10% em clorofórmio, obtendo-se éster benzílicodo ácido 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-pirrolidino-l-carboxíIico em forma de uma espuma cor marromclaro, 1,69 g (rendimento de 70,1%), Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 528. 1HNMR (500 MHzf DMS0-d6) : δ 14,09 (s, 1H) ,8, 72-8, 75 (m, 1H) , 8,55 (d, 1H, J=7,44 Hz), 8,17-8,27 (m,1H) , 7, 98-8, 03 (m, 1H) , 7, 52-7, 74 (m, 4H) , 7,19-7,34 (m,6H) , 7,06 (d, 1H, J=8,78 Hz), 4,99-5, 09 (m, 3H) , 3,61-3,70(m, 1H), 3,34-3,55 (m, 3H), 2,11-2,28 (m, 1H), 1,99-2,07 ppm(m, 1H).
Etapa 7:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Cloridrato de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-lH-indazol
Acrescentou-se ácido tríflico (1,6 mL, 18 mmol) auma solução de éster benzílico do ácido 3-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-pirrolidino-l-carboxíIico (1,35g, 2,56 mmol) e anisol (0,83 mL, 7,7 mmol) em cloreto demetileno a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C, sobnitrogênio, durante 3,5 horas, tratada com hidróxido desódio a 2, 5N e extraída com acetato de etila morno. Osextratos foram combinados, lavados com salmoura, secadossobre sulfato de magnésio anidro e concentrados a vácuo. 0resíduo resultante foi purificado por cromatografia flashcom hidróxido de amônio a 0,5-1,0%/metanol a 5,0-10% emclorofórmio para se obter 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-ΙΗ-indazol em forma de um sólido bege,0,684 g (rendimento de 67,7%), p.f. 168-170°C dec. Umaporção do sólido (110 mg) foi tratada com metanol e HCletéreo; clorofórmio e mais metanol foram então acrescentadospara uma melhor solubilidade. A mistura resultante foiconcentrada até secar a vácuo a 82°C durante 12 horas pararesultar no produto título na forma de uma espuma de corcreme (0,108 g) ; Espectro de massa (+EI, [MtH]+) m/z 394.1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) : δ 14,15-14,28 (br, 1H) , 9,21-9,45(br, 2H), 8,74-8,76 (m, 1H), 8,56 (dd, 1H, J=I,32 Hz e 1,22Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8, 02-8, 04 (m, 1H) , 7,71-7,75(m, 1H) , 7, 55-7, 64 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H, J= 2,20 Hz), 7,11(dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,31 Hz), 5,19-5,21 (m, 1H) , 3,43-3,47(m, 1H), 3,28-3,34 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,04-2,10 ppm(m, 1H) .
EXEMPLO 2
Preparação de Cloridrato de 5-(l-butilpirrolidin-3-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma suspensão de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-IH-indazol (52,8 mg, 0,134 mmol) em1,2-dicloroetano foi tratada em seqüência com aldeidobutirico (0,1 mL, 1 mmol) e ácido acético (0,1 mL, 2 mmol),agitada a temperaturas ambientes, sob nitrogênio, durante 20minutos, tratada com ácido acético adicional (0,2 mL, 3mmol) e 1,2-dicloroetano, agitada à temperatura ambientedurante 1 hora, 40 minutos, tratada com triacetóxi-boridretode sódio (96,7 mg, 0,457 mmol), agitada durante 3 horas atemperaturas ambientes, diluída com clorofórmio e vertida emhidróxido de sódio a 2,5N em excesso. As fases foramseparadas; a fase orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia flashusando-se hidróxido de amônio a 0,25%/metanol a 2,5% emclorofórmio, obtendo-se 5-(l-butil-pirrolidin-3-ilóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol em forma de uma espumaamarelo claro, 30,0 mg (rendimento de 49,8%). A espuma foidissolvida em clorofórmio e metanol, tratada com HCl etéreoe concentrada a vácuo a 83 C durante 13 horas, para resultarno produto título em forma de uma espuma amarelo pálido.26,9 mg, Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 450. 1HNMR (500MHz, DMSO-dg) : δ 14,19 (s, 1H) , 10, 25-10, 65 (m*, 1H) , 8,75(d, 1H, J=8, 54 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 6,83 Hz), 8,28 (d, 1H,J= 8,29 Hz), 8, 03-8,05 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,56-7,65(m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,12 (dd, 1H, J= 9, 15 Hz e 2,32 Hz),5,19-5,24 (m, 1H) , 3,39-3, 96 (m*, 3H) , 3,08-3, 24 (m*, 3H) ,2, 00-2, 63 (m*, 2H) , 1, 56-1,64 (m, 2H) , 1,21-1,34 (m, 2H) ,0, 80-0, 90 ppm (m, 3H) . *Isômeros conformacionais devidos àprotonação de amina terciária.
EXEMPLO 3
Preparação de Cloridrato de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(1-propil-pirrolidin-3-ilóxi)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(pirro-lidin-3-ilóxi)-lH-indazol (75,1 mg, 0,191 mmol) em metanol eclorofórmio foi tratada com HCl etéreo, concentrada, tratadaem seqüência com 32 mL de 1,2-dicloroetano, aldeidopropiônico (0,55 mL, 7,6 mmol em duas porções) e ácidoacético (0,55 mL, 9,6 mmol em duas porções) . A mistura dereação foi agitada, sob nitrogênio, a temperaturas ambientesdurante 2,5-3 horas, tratada com triacetóxi-boridreto desódio (81,2 mg, 0,384 mmol), agitada 1,5-20 horas, diluídacom clorofórmio e lavada com hidróxido de sódio a 1,0N esalmoura. (Acrescentou-se metanol à fase orgânica paraajudar a solubilidade) A fase orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e concentrada a vácuo. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia flash usando-sehidróxido de amônio a 0,3-0,8%/metanol a 3,0-8,0% emclorofórmio, obtendo-se 3- (naftaleno-l-sulfonil)-5-(1-propil-pirrolidin-3-ilóxi)-lH-indazol em forma de uma espumaamarelo claro (43,8 mg, 52,5%). A espuma foi dissolvida emmetanol e clorofórmio, tratada com HCl isopropanólico econcentrada a vácuo a 86°C durante 13 horas para resultar noproduto titulo em forma de uma espuma bege claro, 43,7 mg,Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 436. 1HNMR (500 MHzrDMSO-de) : δ 14,20 (s, 1H) , 10,29-10, 62 (m*, 1H) , 8,74 (d,1H, J=S,54 Hz), 8,56 (d, 1H, J=6,95 Hz), 8,28 (d, 1H, J=8,30Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 7, 56-7,65 (m,3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,12 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,32 Hz), 5,17-5,23 (m, 1H), 3,30-3,95 (m*, 3H), 3,11-3,23 (m*, 3H), 2,01-2, 56 (m*, 2H) , 1, 60-1, 69 (m, 2H) , 0,87-0, 90 ppm (m, 3H).
*Isômeros conformacionais devidos à protonação de aminaterciária.
EXEMPLO 4
Preparação de Cloridrato de 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-ilóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma suspensão de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-lH-indazol (59,8 mg, 0,152 mmol) em1,2-dicloroetano foi tratada com acetona (0,1 mL, 1 mmol) eácido acético (0,1 rriL, 2 mrnol), agitada durante uma hora atemperaturas ambientes, sob nitrogênio, tratada comtriacetóxi-boridreto de sódio (66,3 mg, 0,313 mmol), agitadadurante 4 horas, diluída com clorofórmio e lavada emseqüência com hidróxido de sódio a 1,0N e salmoura, tratadacom metanol para auxiliar na solubilidade, secada sobresulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia flash usando-sehidróxido de amônio a 0,2%/metanol a 2,0% em clorofórmio,obtendo-se 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-ilóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-ΙΗ-indazol em forma de uma espuma amarela muitoclara, 45,4 mg (rendimento de 68,6%). A espuma foi dispersaem metanol e clorofórmio, tratada com HCL isopropanólico econcentrada a vácuo a 84°C durante 14 horas para resultar noproduto título em forma de uma espuma marrom claro, 42,1 mg,Espectro de massa (+APPI, [M+H]+) m/z 436. 1HNMR (500 MHz,DMSO-d6) : δ 14,22 (d, 1H, J=4,76 Hz), 10, 39-11, 06 (m*, 1H) ,8,75 (d, 1H, J= 8,66 Hz), 8, 55-8, 59 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H,J=8,18 Hz), 8,04 (d, 1H, J=I, 93 Hz), 7,71-7,75 (m, 1H) ,7, 56-7, 64 (m, 3H) , 7, 25-7, 28 (m, 1H) , 7,09-7,15 (m, 1H) ,5,19-5,22 (m, 1H) , 3, 39-3, 87 (m*, 4H) , 3, 20-3, 25 (m*, 1H) ,2, 02-2, 53 (m, 2H) , 1, 24-1, 28 ppm (m, 6H) . *Isómerosconformacionais devidos à protonação de amina terciária.
EXEMPLO 5
Preparação de Cloridrato de 5-(l-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(pirro-lidin-3-ilóxi)-lH-indazol (73,4 mg, 0,187 mmol) em CH3CN foitratada com formaldeido em solução aquosa a 37% (0,15 mL,2,0 mmol) e triacetóxi-boridreto de sódio (92,1 mg, 0,435mmol), agitada durante 3 horas a temperaturas ambientes erepartida entre clorofórmio e hidróxido de sódio a 1,0N. Asfases foram separadas; a fase orgânica foi lavada comsalmoura, tratada com metanol para auxiliar a solubilidade,secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada avácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiaflash usando-se hidróxido de amônio a 0,3%/metanol a 3,0% emclorofórmio, obtendo-se 5-(l-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-ΙΗ-indazol em forma de uma espumalaranja claro, 28,8 mg (rendimento de 37,9%). A espuma foiabsorvida em metanol e clorofórmio, tratada com HClisopropanólico e concentrada a vácuo a 84°C durante 14 horaspara resultar no produto título na forma de uma espumalaranja claro, 27,2 mg, Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z408. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 14,20 (s,lH,), 10,38-10,60(br, 1H) , 8,74 (d, 1H, J=8,66 Hz), 8, 54-8, 56 (m, 1H), 8,28(d, 1H, J=8, 30 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H),7, 56-7, 65 (m, 3H) , 7,28 (d, 1H, J= 2,20 Hz), 7,12 (dd, 1H,J=9,15 Hz e 2,32 Hz), 5,22 (s, 1H), 3,31-3,74 (m*, 3H), 2,85(s, 3Η) , 2,03-2,12 ppm (m, 1Η) . *Isômeros conformacionaisdevidos à protonação de amina terciária.
EXEMPLO 6
Preparação de Cloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 51</formula>
l-Benzil-4-(4-nitrofenóxi)piperidina
Uma solução gelada de 4-nitrofenol (1,14 g, 8,12mmol), trifenil fosfina (3,21, 12,2 mmol) e l-benzil-4-hidróxi piperidina (2,6 g, 14 mmol) em THF foi tratada comazodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (2,4 mL, 12 mmol),agitada a temperaturas ambientes, sob nitrogênio, durante17,5 horas, vertida em água em excesso e extraída comacetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados comsalmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidro econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia flash com acetato de etila a 30-40% emhexano para se obter l-benzil-4-(4-nitro-fenóxi)-piperidinaem forma de um semi-sólido amarelo, 0,880 g (rendimento de35%); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 313. 1HNMR (500MHz, DMSO-de) : δ 8,11-8,15 (m, 2H) , 7, 24-7, 30 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 4,53-4,59 (m, 1H), 3,45 (s,2Η) , 2, 60-2, 64 (m, 2Η) , 2, 20-2, 26 (m, 2Η) , 1,91-1,95 (m,2Η), 1,58-1,67 ppm (m, 2Η).
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 52</formula>
l-Benzil-4-[3-(1-naftilsulfonilmetil)-4-nitrofen6xi]piperidina
Uma solução de l-benzil-4-(4-nitrofenóxi)piperi-dina (3,00 g, 9,60 mmol) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno(2,35 g, 9,76 mmol) em THF foi gelada em um banho de gelo,tratada gota a gota com terc-butóxido de potássio a 1,0 M emTHF (20 mL, 20 mmol), agitada à temperatura ambiente durante1 hora, 20 minutos sob nitrogênio, vertida em água eextraídas com acetato de etila. Os extratos foramcombinados, lavados com salmoura, secados sobre sulfato demagnésio anidro e concentrados a vácuo. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia flash usando-se acetato deetila a 40-80% em hexano para se obter l-benzil-4-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-piperidina emforma de goma/espuma marrom, 2,36 g (rendimento de 47,6%),Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 517. 1HNMR (500 MHz,DMSO-d6) : 5 8, 44-8, 47 (m, 1H) , 8,28 (d, 1H, J=8,17 Hz),8, 06-8, 09 (m, 1H) , 7,91-7,96 (m, 2H) , 7, 59-7, 68 (m, 3H),7,20-7,32 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,80 Hz), 6,62(d, 1H, J=2, 81 Hz), 5,24 (s, 2H) , 4,07-4,10 (m, 1H) , 3,44(s, 2Η) , 2, 49-2, 53 (m, 2Η), 2, 05-2, 09 (m, 2Η) , 1,65-1, 69 (m,2Η), 1,38-1,46 ppm (m, 2Η).
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 53</formula>
Éster benzilico do ácido 4-[3-(1-naftilsulfonilmetil)-4-nitrofenóxi]piperidin-l-ilcarboxiIico
Uma solução de l-benzil-4-[3-(1-naftilsulfonil-metil) -4-nitrofenóxi] -piperidina (4,7 g, 9,1 mmol) ecloroformiato de benzila (6,0 mL, 42 mmol) em benzeno foiaquecida à temperatura de refluxo, sob nitrogênio, durante 3horas, resfriada até temperaturas ambientes, vertida emhidróxido de sódio a 2,5N e extraída com acetato de etila.Os extratos foram combinados, lavados com água e salmoura,secados sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados avácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiaflash usando-se acetato de etila a 30-50% em hexano,obtendo-se éster benzilico do ácido 4-[3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-piperidino-l-carboxíIico emforma de uma espuma marrom claro/goma cor de âmbar, (3,9 g,76%); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 561. 1HNMR (500MHz, DMS0-d6) : δ 8, 44-8, 46 (m, 1H) , 8,30 (d, 1H, J=8,17 Hz),8,07-8,10 (m, 1H) , 7, 94-7, 99 (m, 2H) , 7,61-7,68 (m, 3H) ,7,27-7,37 (m, 5H), 7,09 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,81 Hz), 6,72(d, 1H, J=2, 81 Hz), 5,23 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 4,36-4,40(m, 1Η), 3,58-3,61 (m, 2Η) , 3,10-3,20 (m, 2Η), 1, 70-1, 74 (m,2Η), 1,34-1,42 ppm (m, 2Η).
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 54</formula>
Éster benzílico do ácido 4-[4-amino-3-(1-naftilsulfonilmetil)fenóxi]-piperidin-l-ilcarboxíIico
Uma solução de éster benzilico do ácido 4 — [3—(1—naftilsulfonilmetil)-4-nitrofenóxi]piperidin-l-ilcarboxíIico(3,90 g, 6,96 mmol) em acetato de etila foi tratada emseqüência com etanol e cloreto de estanho (II) diidratado(24,0 g) , concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foirepartido em acetato de etila e água. As fases foramseparadas; a fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódioa 2,5N e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada a vácuo durante 20 minutos a 78°C, obtendo-seéster benzílico do ácido 4-[4-amino-3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenóxi]-piperidino-l-carboxíIico em forma deuma película amarelo escuro, 3,3 g (rendimento de 89%),Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 531. 1HNMR (500 MHz,DMS0-d6) : δ 8,57 (d, 1H, J=8,54 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,17Hz), 8,03-8,06 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz),7, 58-7,69 (m, 3H) , 7, 27-7, 38 (m, 5H) , 6, 53-6, 58 (m, 2H) ,5,97 (d, 1H, J=2, 56 Hz), 5,04 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 4,64(s, 2Η) , 3,61-3,66 (m, 1Η), 3,47-3,53 (m, 2Η) , 2,99-3,05 (m,2Η), 1,43-1,48 (m, 2Η), 1,10-1,19 ppm (m, 2Η).
Etapa 5:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Éster benzílico do ácido 4-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi ] piperidin-l-ilcaarboxí Iico
Uma suspensão de éster benzílico do ácido 4-[4-amino-3-(1-naftilsulfonilmetil)fenóxi]piperidin-l-ilcarboxí-Iico (3,2 g, 6,0 mmol) em etanol e 1,0N HCl (155 mL) foiaquecida para auxiliar a dissolução, tratada lentamente comnitrito de sódio (0,67 g, 9,7 mmol) em água, agitada atemperaturas ambientes durante uma hora, basificada comcarbonato de sódio sólido, agitada à temperatura ambientedurante 1 hora e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultantefoi repartido em acetato de etila e salmoura. As fases foramseparadas; a fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro e concentrada a vácuo. Este resíduo foipurificado por cromatografia flash com acetato de etila a35-40% em hexano e 100% de acetato de etila para se obteréster benzílico do ácido 4-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]piperidin-l-ilcarboxíIico em forma de uma espumalaranja claro, 1,79 g (rendimento de 55,9%), Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 542. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) : δ14,07 (s, 1H), 8,71-8,73 (m, 1H), 8,55 (dd, 1H, J=7,45 Hz e1,22 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,29 Hz), 8,01-8,03 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,51-7,62 (m, 3H), 7, 27-7, 35 (m, 5H) , 7,23 (d,1H, J=2,20 Hz), 7,09 (dd, 1H, J=9,03 Hz e 2,32 Hz), 5,06 (s,2H), 4,59-4,61 (m, 1H) , 3, 63-3, 72 (m, 2H) , 3,29-3, 33 (m,2H), 1, 83-1, 88 (m, 2H) , 1, 50-1,55 ppm (m, 2H) .
Etapa 6:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Cloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-IH-indazol
Uma solução de éster benzilico do ácido 4-[3-(l-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]piperidin-l-ilcarboxíIico(1,78 g, 3,29 mmol) e anisol (1,1 mL, 9,9 mmol) em cloretode metileno a 0°C foi tratada com ácido triflico (2,05 mL,23,2 mmol), agitada a 0°C sob nitrogênio durante 1,5 hora,tratada com hidróxido de sódio a 2,5N e extraida com acetatode etila morno. Os extratos foram combinados, lavados comsalmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidro econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia flash com hidróxido de amônio a 0,5-0, 75%/metanol a 5,0-7,5% em clorofórmio para se obter 3-(l-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-ΙΗ-indazol em forma deum semi-sólido laranja escuro, 0, 860 g, (rendimento de64,2%). Uma porção do semi-sólido (160 mg) foi dispersa emmetanol e clorofórmio, tratada com HCl etéreo e concentradaa vácuo durante 12 horas a 82 C para resultar no produtotitulo na forma de um sólido laranja claro, 0,151 g, p.f.174-6°C (dec), Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 408.1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : δ 14,11-14,19 (br, 1H) , 8,66-8,80(br, m, 3H), 8, 55-8, 57 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz),8, 02-8, 04 (m, 1H) , 7, 70-7,73 (m, 1H) , 7, 54-7, 63 (m, 3H),7,31 (d, 1H, J= 2,07 Hz), 7,12-7,15 (m, 1H) , 4, 69-4, 73 (m,1H) , 3,19-3,29 (m, 2H) , 3,06-3,13 (m, 2H) , 2, 02-2, 07 (m,2H), 1,75-1,83 ppm (m, 2H).
EXEMPLOS 7-18
Preparação de Compostos de Cloridrato de 3-(arilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 57</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 6, e empregando-se o reagente declorometil sulfonila desejado na Etapa 1, foram obtidos oscompostos mostrados na Tabela I e identificados por análisespor HNMR e espectrografia de massa.TABELA I
<formula>formula see original document page 58</formula>
<table>table see original document page 58</column></row><table>
EXEMPLO 19
Preparação de Cloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(1-propilpiperidin-4-ilóxi)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma suspensão de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(pipedin-4-ilóxi)-lH-indazol (56,0 mg, 0,137 mmol) em 1,2dicloroetano foi tratada em seqüência com aldeido propiônico(0,01 mL, 0,1 mmol) em 1,2-dicloroetano e ácido acético (0,1mL, 2 mmol), agitada a temperaturas ambientes sob nitrogêniodurante 2 horas, tratada como aldeido propiônico adicional(0,1 mL, 1 mmol) para ajudar na solubilidade, agitada atemperaturas ambientes durante 1,5 hora, tratada comtriacetóxi-boridreto de sódio (59,8 mg, 0,283 mmol), agitadadurante 1,25 hora a temperaturas ambientes, diluída comacetato de etila e vertida em hidróxido de sódio a 1,0N emexcesso. As fases foram separadas. A fase orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e concentrada a vácuo a 81°C durante 20 minutos,obtendo-se 3-(1-naftilsulfonil)-5-(l-propilpiperidin-4-ilóxi)-ΙΗ-indazol em forma de um sólido laranja claro, 50,4mg (rendimento de 81,8%). O sólido foi dissolvido emclorofórmio e metanol, tratado com HCl etéreo e concentradoa vácuo a 82°C durante 15 horas para resultar no produtotítulo em forma de um semi-sólido laranja claro, 40,2 mg,Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 450. 1HNMR (500 MHzrDMSO-dg) : δ 14,16 (d, 1H, J=3,78 Hz), 9,97-10,10 (m*, 1H),8,70-8,76 (m, 1H), 8,55 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz), 8,26-8,28 (m, 1H) , 8, 02-8, 04 (m, 1H) , 7, 70-7, 75 (m, 1H) , 7,54-7,63 (m, 3H), 7,27-7,37 (s* e s*, 1H), 7,08-7,20 (dd* e m*,1H, J= 9,03 Hz e 2,08 Hz), 4, 59-4,80 (m*, 1H), 3, 50-3, 53 (m,1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 2,97-3,19 (m, 4H) , 2,08-2,15 (m,2H), 1, 96-2, 00 (m, 1H), 1, 80-1, 90 (m, 1H) , 1, 63-1, 72 (m,2H), 0,86-0,91 ppm (m, 3H). *Isômeros conformacionaisdevidos à protonação de amina terciária.EXEMPLO 20
Preparação de Cloridrato de 5-(l-butilpiperidin-4-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma suspensão de 3- (1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol (56,5 mg, 0,138 mmol) em 1,2-dicloroetano foi tratada em seqüência com aldeido butirico(0,1 mL, 1 mmol) e ácido acético (0,1 mL, 2 mmol), agitada atemperatura ambiente durante 3 horas, tratada com triace-tóxi-boridreto de sódio (46,5 mg, 0,220 mmol), agitadadurante 1 hora, 20 minutos sob nitrogênio a temperaturasambientes, diluídas com clorofórmio e vertida em excesso dehidróxido de sódio a 1,0N. As fases foram separadas. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultantefoi purificado duas vezes por cromatografia flash usando-sehidróxido de amônio a 0,25-0,5%/metanol a 2,5-5,0% emclorofórmio, obtendo-se 5-(l-butilpiperidin-4-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol em forma de uma espuma laranjaclaro, 25,6 mg (rendimento de 40,0%). A espuma foi dispersaem metanol, tratada com HCl etéreo e concentrada a vácuo a83 C durante 25 horas para resultar no produto título emforma de uma espuma cor de laranja, 22,0 mg, Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 464. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ14,16 (d, 1H, J= 4, 15 Hz), 9,86-9, 98 (m*, 1H) , 8,73 (dd, 1H,J= 15,74 Hz e 8,42 Hz), 8, 54-8,56 (m, 1Η) , 8,27 (d, 1Η,J=8,2 9 Hz), 8, 02-8, 05 (m, 1H) , 7, 70-7,75 (m, 1H), 7,54-7,63(m, 3H), 7,28-7, 38 (s* e s*, 1H), 7, 09-7, 20 (m*, 1H) , 4,60-4,80 (m*, 1H) , 3, 52-3,55 (m, 1H), 3, 32-3, 35 (m, 1H), 3,00-3,16 (m, 4H) , 2,06-2,16 (m, 2H) , 1, 97-2, 00 (m, 1H) , 1,79-1,88 (m, 1H) , 1, 60-1, 67 (m, 2H) , 1, 25-1, 34 (m, 2H) , 0,92-0,87 ppm (m, 3H). *Isômeros conformacionais devidos àprotonação de amina terciária.
EXEMPLO 21
Preparação de Cloridrato de 5- (l-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma suspensão de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperi-din-4-ilóxi)-lH-indazol (57,7 mg, 0,142 mmol) em aceto-nitrila foi tratada em três porções com triacetóxi-boridretode sódio (54 mg, 0,26 mmol) e formaldeido a 37% em água (0,1mL, 1,3 mmol), agitada a temperaturas ambientes durante 2,5horas e vertida em clorofórmio em excesso e hidróxido desódio a 1,0N. As fases foram separadas. A fase orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroe concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia flash com hidróxido de amônio a 0,5%/metanol a 5,0% em clorofórmio para se obter 5-(l-metil-piperidin-4-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol (47,9 mg,0,144 mmol) em forma de uma espuma laranja claro. A espumafoi dispersa em metanol e clorofórmio, tratada com HClisopropanólico e concentrada a vácuo a 82°C durante 10 horaspara resultar no produto titulo na forma de um sólidolaranja claro, p.f. 252-4°C; Espectro de massa (+EI, [M+H]+)m/z 422. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 14,16 (s,lH), 10,06-10,17 (m*, 1H), 8,73-8,75 (m, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H) , 8, 02-8, 05 (m, 1H) , 7,72 (t, 1H, J=7,81 Hz),7, 55-7,63 (m, 3H) , 7,29-7, 37 (m*, 1H) , 7,10-7,20 (m*, 1H) ,4, 58-4, 77 (m*, 1H) , 3, 45-3, 50 (m, 1H) , 3, 07-3, 20 (m, 2H) ,2,75 (s, 3H), 1,70-2,20 ppm (m*, 4H). *Isômerosconformacionais devidos à protonação de amina terciária.
EXEMPLO 22
Preparação de Cloridrato de 5-(l-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma suspensão de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperi-din-4-ilóxi)-lH-indazol (71,2 mg, 0,175 mmol) em 1,2-dicloroetano foi tratada em seqüência com acetona (0,4 mL, 5mmol) e ácido acético (0,13 mL, 2,3 mmol), agitada durante 2horas, tratada porção a porção com triacetóxi-boridreto desódio (255 mg, 1,20 mmol), agitada durante 25 horas atemperaturas ambientes sob nitrogênio, diluída com acetatode etila e lavada com hidróxido de sódio a 1,0N e salmoura.
A fase orgânica foi tratada com metanol e clorofórmio,secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada avácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografiaflash usando-se hidróxido de amônio a 0,3-1,0%/metanol a3,0-10% em clorofórmio, obtendo-se 5-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol em forma de umaespuma laranja claro, 40,9 mg (rendimento de 52,0%). Άespuma foi dispersa em metanol e clorofórmio, tratada comHCl isopropanólico e concentrada durante 12 horas a vácuopara resultar no produto título na forma de uma espumalaranja claro, 37 mg, Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z448. 1HNMR (300 MHzf DMSO-d6) : δ 14,11-14,15 (m*, 1H) , 9,82-9,84 (m, 1H), 8, 69-8, 76 (m, 1H) , 8, 54-8, 58 (m, 1H), 8,27(d,1H, J=8, 30 Hz), 8, 02-8, 04 (m, 1H), 7,70-7, 75 (m, 1H) , 7,54-7,63 (m, 3H), 7,29-7,36 (m*, 1H), 7,07-7,21 (m* e dd*, 1H,J=9, 15 Hz e 2,31 Hz), 4,60-4,81 (m*, 1H), 3, 40-3, 50 (m, 2H),3,06-3,21 (m*, 3H) , 2,10-2,20 (m, 2H) , 2, 00-2,08 (m, 1H) ,1, 80-1, 95 (m, 1H) , 1, 22-1, 28 ppm (m, 6H) . *Isômerosconformacionais devidos à protonação de amina terciária.
EXEMPLO 23
Preparação de Cloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-5-{ [1-(2-feniletil)piperidin-4-il]óxi}-lH-indazol
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma suspensão de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperi-din-4-ilóxi)-lH-indazol (53,9 mg, 0,132 mmol) em 1,2-dicloroetano foi tratada em seqüência com fenilacetaldeido(0,17 mL, 1,5 mmol) e ácido acético (1,7 mL, 3,0 mmol),agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, tratadacom triacetóxi-boridreto de sódio (66,9 mg, 0,316 mmol),agitada à temperatura ambiente durante 3-19 horas, diluídacom clorofórmio e lavada com hidróxido de sódio a 1,0N esalmoura. (Metanol foi acrescentado à fase orgânica paraajudar na solubilidade). A fase orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia flash usando-sehidróxido de amônio a 0,1-0,5%/metanol a 1,0-5,0% emclorofórmio, obtendo-se 3-(1-naftilsulfonil)-5-{ [ 1-(2-feniletil)piperidin-4-il]óxi}-IH-indazol em forma de umaespuma cor de laranja (45,8 mg, 67,8%). A espuma foidissolvida em metanol e clorofórmio, tratada com HClisopropanólico e concentrada a vácuo durante 13 horas a 86°Cpara resultar no produto título em forma de uma espuma corde laranja (43,4 mg); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z512. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 14,16 (d, 1H, J=4,52 Hz),10,19-10,30 (m*, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H), 8,56 (dd, 1H,J= 7,32 Hz e 1,10 Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,18 Hz), 8,04 (d, 1H,J=I,68 Hz), 7,70-7, 75 (m, 1H) , 7, 55-7, 63 (m, 3H), 7,10-7,39(m*, 7H) , 4, 60-4, 82 (m*, 1H) , 3, 60-3,65 (m, 1H) , 3,38-3,45(m, 1H) , 3, 30-3, 36 (m*, 1H) , 3,15-3,24 (m, 2H) , 3,01-3,07(m, 2H), 2,01-2,28 (m*, 3H) , 1, 80-1, 95 ppm (m*, 1H) .
*Isômeros conformacionais devidos à protonação de aminaterciária.EXEMPLO 24
Preparação de Cloridrato de 5-[ 1-(etilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma suspensão de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperi-din-4-ilóxi)-lH-indazol (137 mg, 0,337 mmol) em 1,2-dicloroetano foi tratada em seqüência com acetaldeido (0,2mL, 3,6 mmol) e ácido acético (0,2 mL, 3,5 mmol). A misturafoi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante2,5-3 horas, tratada com triacetóxi-boridreto de sódio (138mg, 0,654 mmol), agitada durante 3 horas a temperaturasambientes, diluída com acetato de etila em excesso e lavadacom hidróxido de sódio a 1,0N ou 2,5N. A fase orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio econcentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado porcromatografia flash com hidróxido de amônio a 0,5-l,0%/5metanol a 5,0-10% em clorofórmio e em seguida por HPLC comum gradiente de 10-40% de (metanol a 20%/clorofórmio) emhexano com trietilamina a 0,1%, obtendo-se 5-[1-(etilpi-peridin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol em formade uma espuma bege claro, 14,2 mg (rendimento de 9,66%) . Aespuma foi dissolvida em metanol e clorofórmio, tratada comHCl isopropanólico, agitada durante 4,5 horas, concentrada esecada durante 16 horas a vácuo a 84°C para resultar noproduto titulo em forma de uma espuma amarelo claro, 11,5mg, Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 436. 1HNMR (500 MHz,DMS0-d6) : δ 14,16 (s, 1H) , 9,90-10,10 (br, s, 1H) , 8,70-8,76(m, 1H), 8,55 (d, 1H, J=I ,32 Hz), 8, 23-8, 28 (m, 1H) , 8,00-8, 04 (m, 1H) , 7,70-7, 75 (m, 1H) , 7,54-7,63 (m, 3H) , 7,28-7,38 (m*, 1H), 7, 09-7, 20 (m*, 1H), 4, 62-7, 80 (m*, 1H) , 3,31-3,53 (m*, 1H) , 3,02-3,17 (m, 5H) , 1,97-2,17 (m*, 3H), 1,79-1,86 (m, 1H) , 1,16-1,42 ppm (m*, 3H) . *Devido a isômerosconformacionais do sal HCl.
EXEMPLO 25
Preparação de Cloridrato de 5-[1-(etilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-lH-indazol (66,4 mg, 0,169 mmol) em metanol eclorofórmio foi tratada com HCl isopropanólico e concen-trados a vácuo. 0 resíduo resultante foi disperso em 1,2-dicloroetano, tratado em seqüência com acetaldeído (0,15 mL,2,7 mmol) e ácido acético (0,15 mL, 2,6 mmol), agitado sobnitrogênio a temperaturas ambientes durante 2 horas, tratadocom triacetóxi-boridreto de sódio (90,4 mg, 0,427 mmol),agitado durante 91 horas a temperaturas ambientes, diluídocom clorofórmio em excesso e lavado com hidróxido de sódio a1,0N. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secados sobresulfato de magnésio anidro e concentrados a vácuo. Esteresíduo foi purificado por cromatografia flash com 0,5% N eem seguida por HPLC com um gradiente de 10-40% de (metanol a20%/clorofórmio) em hexano com trietilamina a 0,1%, obtendo-se 5-[1-(etilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol em forma de uma espuma bege claro, 20,5 mg (rendi-mento de 28,8%) . A espuma foi dispersa em metanol eclorofórmio, tratada com HCl isopropanólico, agitada durante4,5 horas e concentrada durante 16 horas a vácuo a 84°C,obtendo-se o produto título em forma de uma espuma begeclaro, 18,3 mg, Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 422.1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : δ 14,21 (s, 1H) , 10, 33-10, 80 (br,m*, 1H) , 8,75 (d, 1H, J=8,54 Hz), 8,56 (d, 1H, J=I, 08 Hz),8,28 (d, 1H, J= 8,30 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m,1H) , 7,56-7, 65 (m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,12 (dd, 1H, J=9,15Hz e 2,32 Hz), 5,16-5,29 (m, 1H), 3, 54-3, 93 (m*, 2H) , 3,11-3,47 (m*, 4H) , 2, 00-2, 62 (m*, 2H) , 1, 20-1, 23 ppm (m, 3H)
*Devido a isômeros conformacionais do sal HCl.
Exemplo 26
Preparação de Cloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-5-{ [1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]óxi}-lH-indazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma suspensão de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(pirroli-din-3-ilóxi)-lH-indazol (51,8 mg, 0,132 mmol) em 1,2-dicloroetano foi tratada porção a porção com fenacetaldeído(0,2 mL, 0,2 mmo 1) e ácido acético (0,2 mL, 4 itunol), agitadadurante uma hora à temperatura ambiente sob nitrogênio,tratada com triacetóxi-boridreto de sódio (49,1 mg, 0,232mmol), agitada durante 2,5 horas, tratada com triacetóxi-boridreto de sódio (37,5 mg, 0,177 mmol), agitada durante2,5 horas, vertida em hidróxido de sódio a 1,0N e extraídacom clorofórmio. Os extratos foram combinados, lavados comsalmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidro econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia flash usando-se 100% clorofórmio e hidró-xido de amônio a 0,05-0,2%/metanol a 0,5-2,0% em cloro-fórmio, obtendo-se 3-(1-naftilsulfonil)-5-{[1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]óxi}-ΙΗ-indazol em forma de um semi-sólidoamarelo claro, 24,6 mg (rendimento de 36,5%). 0 semi-sólidofoi dissolvido em metanol e clorofórmio, tratado com HClisopropanólico e concentrado a vácuo a 82°C durante 12 horaspara resultar no produto título em forma de uma espumamarrom, 24,6 mg, Espectro de massa (+ES, [M+H]+) m/z 498.
*Isômeros conformacionais devidos à protonação de aminaterciária.
EXEMPLO 27
Preparação de 3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilmetóxi) -lH-indazol
Etapa 1:Éster benzílico do ácido 4-hidroximetil-piperidino-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura de piperidin-4-il-metanol (0,57 g, 5mmoles), benzil cloroformiato (0,75 ml, 5,5 mmoles), ebicarbonato de sódio (0,46 g, 5,5 mmoles) em CH2CI2 foiagitada à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída comH2O e extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados,lavados em seqüência com água e salmoura, secados sobreNa2S04 e concentrados a vácuo para produzir o compostotítulo (0,95 g, 3,8 mmoles).
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Éster benzílico do ácido 4-[4-(nitrofenóxi)metil]piperidino-1-carboxílico
Uma solução de éster benzílico do ácido 4-hidróxi-metilpiperidino-l-carboxíIico (0,7 g, 2,8 mmoles) em DMF foitratada porção a porção com NaH (0,1 g, 3,3 mmoles) a 0°C,deixou-se que se aquecesse até a temperatura ambiente,tratou-se com p-fluornitrobenzeno (0,34 ml, 3,3 mmoles),agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 hora, diluiu-secom H2O e extraiu-se com EtOAc. Os extratos foramcombinados, lavados em seqüência com água e salmoura,secados sobre Na2SOiJ e concentrados a vácuo para produzir ocomposto titulo (0,8 g, 2,16 mmoles).
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 70</formula>
Éster benzilico do ácido 4-[3-(1-naftilsulfonilmetil)-4 -nitrofenoximetil]piperidino-l-carboxilico
Uma mistura de éster benzilico do ácido 4 —(4 —nitrofenoximetil)piperidino-l-carboxilico (0,8 g, 2,16mmoles) e 1-clorometano sulfonil-naftaleno (1,03 g, 4,3mmoles) em THF (50 ml) a -10°C sob nitrogênio, foi tratadagota a gota com uma solução de t-butóxido de potássio a IM(6,5 ml, 6,5 mmoles) durante um período de 30 minuto,deixou-se que se aquecesse até -40°C, agitou-se a -40°Cdurante 5 horas, verteu-se em HCl a 2N frio e extraiu-se comEtOAc. Os extratos foram combinados, secados sobre Na2SO4, econcentrados a vácuo. O resultante foi purificado por HPLCde fase normal sobre uma coluna de sílica, usando-se comoeluente EtOAc a 40%/hexano, para produzir o composto tituloem forma de um sólido esbranquiçado (0,9 g, 1,6 mmoles).
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 5:
Ester benzílico do ácido 4-[4-amino-3-(1-naftilsulfonilmetil)fenoximetil]piperidino-l-carboxilico
Uma mistura de éster benzílico do ácido 4-[3-(l-naftilsulfonilmetil)-4-nitrofenoximetil]-piperidino-l-carbo-xilico (0,9 g, 1,6 mmoles) e cloreto estanoso (1,8 g, 8mmoles) em etanol foi aquecida à temperatura de refluxodurante 5 horas, resfriada e concentrada a vácuo. 0concentrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. Osextratos foram combinados, secados sobre Na2S04 econcentrados para produzir o composto título (0,74 g, 1,36mmoles).<formula>formula see original document page 72</formula>
Éster benzílico do ácido 4-[3-(1-naftilsulfonil)-l#-indazol-5-iloximetil]piperidino-l-carboxilico
Uma mistura de éster benzilico do ácido 4 — [ 4 —amino-3- (1-naftilsulfonilmetil)fenoximetil]-piperidino-l-carboxilico (0,74 g, 1,36 mmoles) em THF e HCl a 4M (10 mL),sob nitrogênio, a 3°C foi tratada gota a gota com umasolução de nitrito de sódio (0,09 g, 1,42 mmoles) em H2O,vertida em uma solução fria de bicarbonato de sódio saturadoe extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, secadossobre Na2SO4 e concentrados a vácuo para produzir o compostotítulo em forma de um sólido esbranquiçado (0,71 g, 1,29mmoles).
Etapa 6:
<formula>formula see original document page 72</formula>3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-ΙΗ-indazol
Uma mistura de éster benzilico do ácido 4— [3—(1 —naftilsulfonil) -lJí-indazol-5-iloximetil] -piperidino-l-carbo-xilico (0,3 g, 0,54 mmoles) e HBr a 33% em peso em ácidoacético (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente duranteminutos, diluída com éter etílico e filtrada. 0 bolo dofiltro foi lavado com éter, secado, tratado com NaOH a IN eNaCl saturado e extraído com EtOAc. Os extratos foramcombinados, secados sobre Na2S04 e concentrados a vácuo paraproduzir o composto título em forma de um sólidoesbranquiçado; p.f. 175-177°C, identificado por análises deHNMR e espectrografia de massa, EM (ES) m/z 420,2.
EXEMPLO 28
Preparação de 3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 73</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 27, Etapas 1-6, e empregando-sepiperidin-3-ilmetanol na Etapa 1, o produto título foiobtido em forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 168-170°C,identificado por análises de HNMR e espectrografia de massa,EM (ES) m/z 420,2.EXEMPLO 29
Preparação de 3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperidin-3-ilóxi)-IH-indazol
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 74</formula>
l-Benzil-3- (4-nitrofenóxi)piperidina
Uma mistura de l-benzil-3-hidróxi-piperidina (2,0g, 10 nunoles) , p-fluornitro-benzeno (1,06 ml, 12 mmoles) ehidreto de sódio (0, 285 g, 12 mmoles) em DMF foi agitada àtemperatura ambiente durante 3 horas, diluída com H2O eextraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavados emseqüência com água e salmoura, secados sobre Na2SO4 econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia flash usando-se como eluente EtOAc a50%/hexano para produzir o composto título (3,0 g, 9,43mmoles).
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 74</formula>l-Benzil-3-[3-(I-Naftilsulfonilmetil)-4-nitrofenóxi]-piperidina
Uma mistura de l-benzil-3-(4-nitrofenóxi)piperi-dina (1,0 g, 3,14 mmoles) e 1-clorometano sulfonil naftaleno(0,9 g, 3,8 mmoles) em THF a -78°C foi tratada gota a gotacom uma solução de t-butóxido de potássio a IM (9 mL, 9mmoles) durante um período de 30 minutos, aquecida até-40°C, agitada a -40°C durante 5 horas, vertida em HCl a 2Nfrio e extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados,secados sobre Na2S04 e concentrados a vácuo. 0 resíduoresultante foi purificado por HPLC fase normal sobre colunade sílica, usando-se como eluente EtOAc a 40%/hexano, paraproduzir o composto título em forma de um sólido esbran-quiçado (1,2 g, 2,3 mmoles).
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 75</formula>
4-(l-Benzilpiperidin-3-ilóxi)-2-(1-naftilsulfonilmetil) -fenilamina
Uma mistura de l-benzil-3-[3-(1-naftilsulfonilme-til )-4-nitro-fenóxi]-piperidina (1,2 g, 2,3 mmoles) e Pd a10%/C em THF e metanol foi hidrogenada em um frasco dehidrogenação de Parr a 52 lb/pol2 (358, 53 kPa) de um diapara o outro. A mistura de reação foi filtrada por Celite, eo filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o compostotitulo em forma de um sólido esbranquiçado (1,0 g, 2,03mmoles).
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 76</formula>
5-(l-Benzilpiperidin-3-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 4-(l-benzilpiperidin-3-ilóxi)-2-(1-naftilsulfonilmetil)-fenilamina (1,0 g, 2 mmoles) em THF eHCl a 4M (10 mL) , sob nitrogênio, a 3°C foi tratada gota agota com uma solução de nitrito de sódio (0,16 g, 2,4mmoles) em H2O, vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado e extraída com EtOAc. Os extratos foramcombinados, secados sobre Na2SO4, e concentrados a vácuopara produzir o composto título em forma de um sólidoesbranquiçado (0,7 g, 1,4 mmoles).
Etapa 5:
<formula>formula see original document page 76</formula>3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperidin-3-ilóxi)-ΙΗ-indazol
Uma mistura de 5-(l-benzilpiperidin-3-ilóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol (0,7 g, 1,4 mmoles), Pd a 10%/C eHCl concentrado (1 mL) em THF e metanol foi hidrogenada emum frasco de hidrogenação de Parr a 52 lb/pol2 (358, 53 kPa)durante 72 horas. TLC mostrou aproximadamente 30% deconversão no produto desejado. A mistura de reação foifiltrada por Celite, e o filtrado foi concentrado. 0concentrado, uma mistura de material de partida e produto,foi então separado por cromatografia de fase reversa sobreuma coluna C18, usando-se como eluente H2O a 10-100%/AcCN,para produzir o composto titulo em forma de um sólidoesbranquiçado, 0,16 g, p.f. 178-180°C, identificado poranálises de HNMR e espectrograf ia de massa, EM (ES) m/z406,1.
EXEMPLO 30
Preparação de Dicloridrato de [3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]-piperidin-4-ilamina
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 77</formula>
3-Iodo-5-nitro-lH-indazol
Uma solução de 5-nitroindazol (8,50g, 52,13 mmol)em DMF foi tratada com iodo (26, 46 g, 104,27 mmol) egrânulos de hidróxido de potássio (11,70 g, 208,54 mmol) àtemperatura ambiente, agitada durante 4 dias, vertida emsolução de NaHSO3 (ll,06g em 200 mL água) e filtrada. 0 bolodo filtro foi lavado com água e secado a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido amarelo, 14,74g(rendimento de 98%), caracterizado por análises de NMR e deespectrografia de massa.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 78</formula>
3-(1-Naftilsulfanil)-5-nitro-lH-indazol
Uma mistura de 3-iodo-5-nitro-lH-indazol (10,00 g,34,60 mmol), 1-naftiltiol (5,54 g, 34,60 mmol), CuI (0,659g, 3,46 mmol) e etileno glicol (4,30g, 69, 20 mmol) emisopropanol foi aquecida a 90°C sob nitrogênio de um diapara o outro, resfriada, diluída com MeOH a 30% em CH2CI2, efiltrada através de um chumaço de gel de sílica. O filtradofoi concentrado a vácuo. O concentrado foi purificado porcromatografia com MeOH a 1% em CH2CI2, obtendo-se o compostotítulo, 5,5 g(rendimento de 49%), caracterizado por análisesde NMR e de espectrografia de massa.
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 78</formula>[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]amina
Uma mistura de 3- (1-naftilsulfanil)-5-nitro-lH-indazol (5,50 g, 17,11 mmol) e ácido 3-cloroperóxi benzóico(17,91 g, 103,80 mmol) em CHCl3 foi agitada à temperaturaambiente durante 4 horas, diluída com EtOAc, lavada emseqüência com solução de Na2SO3, água e salmoura, secadasobre Na2SOi, e concentrada a vácuo para se obter umresíduo. Uma mistura deste resíduo, estanho musgoso (15,79g, 133,01 mmol) em MeOH e ácido clorídrico concentrado foiaquecida a 60°C, resfriada até a temperatura ambiente,diluída com CH2Cl2 e basif içada com NaOH. As fases foramseparadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. A faseorgânica e os extratos foram combinados, secados sobreNa2SO4 e concentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia, para produzir o compostotítulo, 2,50 g, (rendimento total 45%), caracterizado poranálise de HNMR e espectrografia de massa. EM (ES+) m/e 324 (MH+).
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Éster terc-butíIico do ácido 4-{[ 3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]amino}piperidino-l-carboxíIico
Uma mistura de [3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]amina (400 mg, 1,24 mmol), l-Boc-4-piperidona (493 mg,2,47 mmol), triacetóxi-boridreto de sódio (524 mg, 2,47mmol), e ácido acético (149 mg, 2,47 mmol) em 1,2-dicloroetano foi agitada à temperatura ambiente de um diapara o outro, diluída com CH2CI2, lavada com água, secadossobre Na2SÜ4 e concentrados a vácuo. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna com MeOH a 1% emCH2Cl2 como eluente para produzir o composto título, 390 mg(rendimento de 62%), caracterizado por análises de HNMR eespectrografia de massa.
ETAPA 5
<formula>formula see original document page 80</formula>
Dicloridrato de [3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]piperidin-4-ilamina
Uma solução de éster terc-butíIico do ácido {4 —[3 —(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]amino}piperidino-l-carbo-xí Iico (390 mg, 0,77 mmol) TFA/CH2C12 a 1:1 (v/v) foiagitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentradaaté secar a vácuo. 0 resíduo resultante foi disperso emmetanol e clorofórmio, tratado com HCl etéreo e concentradoa vácuo para produzir o composto título, 359 mg (rendimentode 98%), caracterizado por análises de HNMR e espectrografiade massa, EM (ES+) m/e 407 (MH+).
EXEMPLO 31
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-lH-indazol-5-amina<formula>formula see original document page 81</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se l-Boc-piperidin-4-ilcarboxaldeido, o composto titulo foi obtido em forma de umsólido amarelo, identificado por análises de HNMR eespectrografia de massa, EM (ES+) m/e 421 (MH+) .
EXEMPLO 32
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-5-amina
<formula>formula see original document page 81</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se l-Boc-3-piperidona, oproduto titulo foi obtido em forma de um sólido marromclaro, identificado por análises de HNMR e espectrografia demassa, EM (ES+) m/e 421 (MH+) .
EXEMPLO 33
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-6-amina<formula>formula see original document page 82</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 3-iodo-6-nitro-lH-indazol na Etapa 2, o produto titulo foi obtido em forma deum sólido marrom claro, identificado por análises de HNMR eespectrografia de massa, EM (ES+) m/e 407 (MH+) .
EXEMPLO 34
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-6-amina
<formula>formula see original document page 82</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 6-nitro-lH-indazol naEtapa 1 e l-Boc-3-piperidona na Etapa 4, o produto titulofoi obtido em forma de um sólido laranja, identificado poranálises de HNMR e espectrografia de massa, EM (ES+) m/e 407(MH+) .
EXEMPLO 35
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-lH-indazol-6-amina<formula>formula see original document page 83</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30, e empregando-se 6-nitro-lH-indazolna Etapa 1 e l-Boc-piperidin-4-ilcarboxaldeído na Etapa 4, oproduto titulo foi obtido em forma de um sólido marrom,identificado por análises de HNMR e de espectrografia demassa, EM (ES + ) m/e 407 (MH+).
EXEMPLO 36
Preparação de Dicloridrato de 3- (1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-7-amina
<formula>formula see original document page 83</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 7-nitro-lH-indazol naEtapa 2, o composto titulo foi obtido em forma de um sólidoesbranquiçado, identificado por análises de HNMR eespectrografia de massa, EM (ES+) m/e 407 (MH+).
EXEMPLO 37
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-7-amina<formula>formula see original document page 84</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 7-nitro-lH-indazol naEtapa 1 e l-Boc-3-piperidona na Etapa 4, o composto titulofoi obtido em forma de um sólido marrom escuro, identificadopor análises de HNMR e espectrografia de massa, EM (ES+) m/e435 (MH+) .
EXEMPLO 38
Preparação de Dicloridrato de 3- (1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-lH-indazol-7-amina
<formula>formula see original document page 84</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 7-nitro-lH-indazol naEtapa 1 e l-Boc-piperidin-4-ilcarboxaldeído na Etapa 4, ocomposto titulo foi obtido em forma de um sólido marromescuro, identificado por análises de HNMR e espectrografiade massa, EM (ES+) m/e 435. (MH+).EXEMPLO 39
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-4-amina
<formula>formula see original document page 85</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 4-nitro-l-H-indazolna Etapa 1, o composto titulo foi obtido em forma de umsólido amarelo, identificado por análises de HNMR e deespectrografia de massa, EM (ES+) m/e 407 (MH+).
EXEMPLO 40
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol-4-amina
<formula>formula see original document page 85</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 4-nitro-l-H-indazolna Etapa 1 e l-Boc-3-piperidona na Etapa 4, o compostotitulo foi obtido em forma de um sólido verde escuro,identificado por análises de HNMR e de espectrografia demassa, EM (ES+) m/e 407 (MH+) .
EXEMPLO 41
Preparação de Dicloridrato de 3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-lH-indazol-4-amina
<formula>formula see original document page 86</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando-se 4-nitro-lH-indazol naEtapa 1 e l-Boc-piperidin-4-ilcarboxaldeído na Etapa 4, ocomposto titulo foi obtido em forma de um sólido verde,identificado por análises de HNMR e espectrografia de massa,EM (ES+) m/e 421 (MH+) .
EXEMPLOS 42-51
Preparação de compostos de Dicloridrato de 3-arilsulfonilN-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina
<formula>formula see original document page 86</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 30 e empregando-se o ariltiol desejado naEtapa 2, foram obtidos os compostos mostrados na Tabela II eforam identificados por análises de HNMR e espectrografia demassa.TABELA II
<table>table see original document page 87</column></row><table>
EXEMPLO 52
Preparação de cloridrato de N-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]piperidino-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de 3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-amina (300 mg, 0,928 mmol), ácido l-Boc-piperidino-4-carboxilico (276 mg, 1,21 mmol), cloridrato de 1 - [ 3 —(dimetilamino)propil)]-3-etilcarbodiimida (231 mg, 1,21mmol) em CH3CN foi agitada à temperatura ambiente de um diapara o outro e concentrada até secar resultando em umresíduo. O resíduo foi tratado com TFA à temperaturaambiente durante 2 horas e concentrado até secar a vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversapara se obter um sólido. O sólido foi disperso em metanol eclorofórmio, tratado com solução aquosa de HCl, concentradoe secado a vácuo para produzir o composto título em forma deum sólido laranja claro leitoso, caracterizado por análisesde HNMR e de espectrograf ia de massa, EM (ES+) m/e 435 (MH+).
EXEMPLO 53
Dicloridrato de N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]piperidino-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 52 e empregando-se [3-(1-naftilsulfo-nil)-lH-indazol-6-amina, o produto título foi obtido emforma de sólido marrom claro, identificado por análises deHNMR e de espectrograf ia de massa, EM (ES+) m/e 435 (MH+).
EXEMPLO 54
Dicloridrato de N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]piperidino-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 88</formula>Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 52, e empregando-se [3-(1-naftilsulfonil) -lH-indazol-7-amina, o produto titulo foi obtido em forma deuma goma marrom, identificado por análise de HNMR e deespectrografia de massa, EM (ES+) m/e 435 (MH+) .
EXEMPLO 55
Dicloridrato de N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]piperidino-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 52, e empregando-se [3-(1-naftilsul-fonil)-lH-indazol-7-amina e o ácido l-Boc-piperidino-3-carboxilico, o produto titulo foi obtido em forma de umsólido marrom, identificado por análises de HNMR eespectrografia de massa, EM (ES+) m/e 435 (MH+) .
Exemplo 56
Avaliação da Afinidade de Ligação dosCompostos de Teste a 5-HT6A afinidade dos compostos de teste para o receptorde serotonina 5-HT6 foi avaliada do seguinte modo. CélulasHeLa cultivadas expressando receptores de 5-HT6 humanosclonados foram coletadas e centrifugadas a uma baixavelocidade (1.000x g) durante 10,0 minutos para remover omeio de cultura. As células coletadas foram suspensas emmeio volume de solução salina tamponada com fosfatofisiológica fresca e novamente centrifugadas à mesma veloci-dade. Esta operação foi repetida. As células coletadas foramentão homogeneizadas em dez volumes de Tris.Hcl a 50 mM (pH7,4) e EDTA a 0,5 mM. O homogeneizado foi centrifugado a40,000 χ g durante 30,0 minutos e o precipitado foicoletado. O grânulo obtido foi ressuspenso em 10 volumes emtampão de Tris.HCl e novamente centrifugadas à mesmavelocidade. O grânulo final foi suspenso em um pequenovolume de tampão de Tris.HCl e o teor de proteína tecidualfoi determinado em alíquotas de volumes de 10-25 μΐ. Usou-seAlbumina Sérica Bovina como o padrão na determinação deproteína de acordo com o método descrito em Lowry et al. , JjlBiol. Chem., 193: 265 (1951). 0 volume das membranascelulares suspensas foi ajustado para produzir umaconcentração de proteína tecidual de 1,0 mg/ml de suspensão.A suspensão de membrana preparada (10 vezes concentrada) foidividida em alíquotas de 1,0 mL de volume e armazenada a -70°C até ser usada em experimentos de ligação subseqüentes.
Os experimentos de ligação foram conduzidos em umformato de placa de microtitulação de 96 poços, em um volumetotal de 200 yL. A cada poço foi acrescentada a seguintemistura: 80.0 μΐ de tampão de incubação constituído portampão de Tris.HCl a 50 mM (pH 7,4) contendo 10,0 mM deMgCl2 e 0,5 mM de EDTA e 20 μΐ de [3H]-LSD (S.A., 86,0Ci/mmol, disponível de Amersham Life Science), 3.0 nM. Aconstante de dissociação, K0 do [3H]LSD no receptor deserotonina humana 5-HT6 era 2,9 nM, conforme determinadopela ligação de saturação com concentrações crescentes de[3H]LSD. A reação foi iniciada pela adição final de 100,0 μLde suspensão tecidual. A ligação não específica foi medidana presença de 10,0 μΜ de metiotepina. Os compostos de testeforam acrescentados em um volume de 20,0 μL.
Deixou-se a reação prosseguir no escuro durante120 minutos à temperatura ambiente, guando, o complexoligante ligado-receptor foi filtrado fora sobre um unifiltrode 96 poços com um coletor Filtermate® 196 Harvester dePackard. Deixou-se o complexo ligado captado no disco defiltro secar ao ar, e mediu-se a radioatividade em umTopCount® de Packard equipado com seis detectores fotomul-tiplicadores, depois da adição de 40,0 μΐ de Microscint®-20cintilantes a cada poço raso. A placa de unifiltro foilacrada a quente e contada em um TopCount® de Packard comuma eficiência de trítio de 31,0%.
A ligação específica a receptor de 5-ΗΤβ foidefinida como o total de radioatividade ligada menos aquantidade ligada na presença de 10,0 μΜ de metiotepina nãorotulada. A ligação na presença de concentrações variáveisde composto de teste foi expressa em forma de porcentagem daligação específica na ausência do composto de teste. Osresultados foram lançados em gráfico como % Iog ligadocontra a concentração Iog do composto. A análise de regressãonão linear de pontos de dados com um programa assistido porcomputador Prism® produziu tanto os valores de IC5o como deKi dos compostos de teste com limites de confiança de 95 %.Foi lançada no gráfico uma linha de regressão linear depontos de dados, a partir da qual foi determinado o valorIC50 e o valor Ki é determinado com base na equação abaixo:
Ki = IC50/ (1 + L/Kd)
em que L era a concentração do ligante radioativousado e K0 é a constante de dissociação do ligante para oreceptor, ambos expressos em nM.
Usando-se este ensaio foram determinados osvalores Ki abaixo. Os dados são apresentados na Tabela IIIabaixo,
Para a Tabela III
A = 0.OlnM-IOnM
B = HnM-25nM
C = 2 6nM-35nM
D = 36nM-45nM
E = >45nM
TABELA III
<table>table see original document page 92</column></row><table>TABELA III (continuação)
<table>table see original document page 93</column></row><table>TABELA III (continuação)
<table>table see original document page 94</column></row><table>

Claims (16)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é dafórmula I<formula>formula see original document page 95</formula>em queX é 0, S, NR, CH2, CO, CH2O, CH2S, CH2NR, CH2CO,CONR ou NRCO;η é 0 ou um número inteiro de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;R é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;R1 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é um grupo alquila opcionalmente substituído,cicloalquila, arila ou heteroarila ou um sistema de anelbicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros, opcionalmentesubstituído, tendo um átomo de N na cabeça de ponte econtendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionaisselecionados de Ν, 0 ou S;cada um de R3 e R4 é independentemente H, ou umgrupo alquila opcionalmente substituído;R5 é Η, COR12 ou grupo alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ouheteroarila, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R6 é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;ρ é O ou um número inteiro de 1 ou 2;R7 é halogênio, CN, OR8, CO2R9, CONRi0Rn, ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila, sendo cada um delesopcionalmente substituído;m é 0 ou um número inteiro de 1, 2 ou 3;R8 é H, COR12 ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, arila ou heteroarila, sendo cada um delesopcionalmente substituído;R9 é H ou um grupo alquila Ci-C6, arila ouheteroarila, sendo cada um opcionalmente substituído;cada um de Rio e Rn é independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído; eR12 é um grupo alquila Ci-C6 opcionalmentesubstituído, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ouheteroarila; ouum estereoisômero seu ou um sal seu farmaceu-ticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é 0, NR ou CH2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto X é 0 ou NH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que η é 0 ou 1.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umgrupo arila ou heteroarila ou um sistema de anel biciclicoou triciclico de 8 a 13 membros, opcionalmente substituído,tendo um átomo de N na cabeça de ponte e contendoopcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionadosde Ν, 0 ou S.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo naftila ouimidazotiazolila opcionalmente substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é Hou alquila C1-C4.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que ρ é 0 ou 1.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo queconsiste essencialmente em:-5-[(l-butilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftilsulfo-nil)-lH-indazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-[(l-propilpirrolidin-3-il)óxi]-lH-indazol;-5-[(l-isopropilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftil-sulfonil)-lH-indazol;-5-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftilsulfo-nil)-lH-indazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-in-dazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-[(l-propilpiperidin-4-il)óxi]-lH-indazol;-5-[(l-butilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;-5-[(l-metilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;-5-[(1-isopropilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsul-fonil) -lH-indazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-{[1-(2-feniletil)piperidin--4-il]óxi}-lH-indazol;-5-[(l-etilpiperidin-4-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;-5-[(l-etilpirrolidin-3-il)óxi]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-{[1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]óxi}-lH-indazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-IH-indazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-IH-indazol;-3-(1-naftilsulfonil)-5-(piperidin-3-ilóxi)-lH-in-dazol;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-5-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol--5-amina;N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]piperidi-no-4-carboxamida;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol--6-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol--6-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-6-amina;-N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]piperidi-no-4-carboxamida;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol--7-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol--7-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-7-amina;N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]piperidi-no-4-carboxamida;N-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]piperidi-no-3-carboxamida;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol--4-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-piperidin-3-il-lH-indazol--4-amina;-3-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-IH-indazol-4-amina;-3-(fenilsulfonil)-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-inda-zol ;-3-[(3-fluorfenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi) -lH-indazol;-3-[(2-clorofenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;-3-[(3-metilfenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;-3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;-3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-ilóxi)-lH-indazol;-5-(piperidin-4-ilóxi)-3-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indazol;-5-(piperidin-4-ilóxi)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indazol;-3-[(4-isopropilfenil)sulfonil]-5-(piperidin-4-iló-xi)-lH-indazol;-3-[(4-metil-l-naftil)sulfonil]-5-(piperidin-4-iló-xi)-lH-indazol;-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-in-dazol-5-amina;-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-in-dazol-5-amina;-3-(2-naftilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;-3-[(3-fluorfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-in-dazol-5-amina;-3-[(4-fluorfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-in-dazol-5-amina;-3-[(4-isopropilfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;N-piperidin-4-il-3-{[4-(trifluormetil)fenil]sulfo-nil} -lH-indazol-5-amina;-3-(fenilsulfonil)-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;-3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-indazol-5-amina;-3-[(3-metilfenil)sulfonil]-N-piperidin-4-il-lH-in-dazol-5-amina;um estereoisômero seu; eum sal seu farmaceuticamente aceitável.
10. Método para o tratamento de um distúrbio dosistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-HT6ou afetado por ele em um paciente que tenha necessidadedele, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o for-necimento ao paciente de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da fórmula I de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 9.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é um distúrbiocognitivo um distúrbio do desenvolvimento ou um distúrbioneurodegenerativo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é um distúrbiocognitivo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é selecionado dogrupo que consiste em: um distúrbio de aprendizado;distúrbio de déficit de atenção; sindrome de Down; sindromede X frágil ou autismo.
14. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é acidentevascular ou trauma à cabeça.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um veiculo farmaceuticamente acei-tável e uma quantidade efetiva de um composto da fórmula Ide acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
16. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de um composto da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9processo este que compreende fazer-se um compostoda fórmula I reagir com um composto da fórmula II<formula>formula see original document page 103</formula>em que X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, η e ρ sãoconforme descrito acima para a fórmula Ifcom NaNO2 na presença de um ácido para produzir ocomposto da fórmula I em que Ri é H; efazer-se opcionalmente reagir o composto com R1-Hal, em que Hal é Cl, Br ou I, e Ri é um grupo alquila,cicloalquila arila ou heteroarila, sendo cada um delesopcionalmente substituído.
BRPI0614341-5A 2005-08-15 2006-08-08 composto; método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-ht6 ou afetado por ele em um paciente que deste necessite; composição farmacêutica; e processo BRPI0614341A2 (pt)

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