BRPI0614387A2 - método de obtenção de 3,3-difenilpropilaminas - Google Patents

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BRPI0614387A2
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Pablo Martin Pascual
Jorge Martin Juarez
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Abstract

MéTODO DE OBTENçãO DE 3,3-DIFENILPROPI- LAMINAS. A presente invenção refere-se a um método para obter 3,3-dife- nilpropilaminas (1), onde R~1~ é H, alquila, haloalquila ou alcoxialquila, R~2~ é alquila, alcóxi, halogênio, NO~2~, CN, CHO, que pode ser livre ou protegido, CH~2~OH ou COOR~6~, eR~3~ e R~4 ~são independentemente selecionados de H e alquila ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel com 3 a 7 membros. O método inventivo consiste em reagir uma propilenofenilamina e um hidrocarboneto aromático dissubstituído e, se necessário, separar o enantiómero desejado ou a mistura de enantiómeros, e/ou converter o composto (1) em um sal. Os compostos (1) são antagonistas de receptores muscarínicos que podem ser usados no tratamento de incontinência urinária e outros sintomas de hiperatividade da bexiga urinária. Os referidos compostos incluem tolterodina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DEOBTENÇÃO DE 3,3-DIFENILPROPILAMINAS".
Campo da Invenção
A invenção refere-se a um método de obtenção de 3,3-dife-nilpropilaminas, seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, ou seus sais,inclusive sais farmaceuticamente aceitáveis.Antecedentes da Invenção
Sabe-se que as 3,3-difenilpropilaminas agem como antagonistasde receptores muscarínicos e são úteis no tratamento de incontinência uri-nária e outros sintomas de hiperatividade da bexiga urinária. Os referidoscompostos incluem o composto N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, cujo enantiômero (R) é tolterodina, o nome não registradointernacional do composto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [(R)-tolterodina]. O enantiômero (S), (S)-(-)-N,N-diisopropil--3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ou (S)-tolterodina, e seu uso notratamento de distúrbios urinários e gastrointestinais foram descritos no pedidode patente internacional WO 98/03067. O uso de tolterodina e alguns dos seusderivados no tratamento de asma foi descrito na patente US 6.538.035.
A tolterodina e outros análogos de 3,3-difenilpropilaminas foramdescritos pela primeira vez na patente US 5.382.600. A referida patentedescreveu vários métodos para preparar tolterodina e seus análogos de ummodo geral baseados no deslocamento de um tosilato com diisopropilamina.O referido método apresenta diversas desvantagens. A reação de desloca-mento ocorre de forma muito lenta, portanto são necessários vários dias pa-ra efetuar a referida reação, e os rendimentos totais são baixos. Alguns dosreagentes usados tais como iodeto de metila ou hidreto misto de lítio e alu-mínio são onerosos e seu uso envolve um certo risco. Tudo isto torna o mé-todo completo oneroso e não muito produtivo.
Um método alternativo para obter tolterodina está descrito na pa-tente US 5.922.914. O referido método compreende reduzir a 3,4-dihidro-6-metila-4-fenil-2H-benzopiran-2-ona com DIBAL (hidreto de diisobutilealumínio)em tolueno para dar o hemicetal correspondente a 6-metila-4-fenil-3,4-dihidro--2H-1-benzopiran-2-ol que é então submetido à aminação redutora para pro-duzir tolterodina racêmica. Este método também apresenta algumas des-vantagens porque é usado o reagente DIBAL, que é oneroso e perigoso, eportanto não é adequado para ser praticado em nível industrial.
O pedido de patente internacional WO 03/014060 descreve ummétodo de obtenção de tolterodina que, embora resolva parcialmente algu-mas das desvantagens dos métodos anteriores, ainda inclui etapas proble-máticas, em particular a obtenção do intermediário 3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol, transformando-o no derivado tosilato e subseqüentementedeslocando o tosilato com diisopropilamina. Estas etapas ainda apresentamsérios problemas, tais como o bloqueio estérico da diisopropilamina na rea-ção de deslocamento do tosilato, tornando difícil a reação de substituiçãonucleofílica, as altas temperaturas necessárias para a mesma, assim comoos longos tempos de reação que elas compreendem, até mesmo dias.
Uma abordagem diferente para preparar o enantiômero (R)-tolterodina é formada por diversas sínteses enantiosseletivas tais como a-quelas descritas na patente US 6.310.248 ou por Andersson et al. em J.Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070, descrevendo métodos nos quais é neces-sária a participação de indutores assimétricos ou auxiliares quirais, respecti-vãmente, que geralmente são reagentes muito onerosos.
Um método alternativo para a síntese de tolterodina que permitereduzir o custo do método e ao mesmo tempo obter bons rendimentos e ouso de reagentes menos perigosos está descrito no pedido de patente es-panhol ES 2.235.648. Este documento detalha a obtenção de tolterodina pormeio de um caminho de síntese que compreende uma reação de aminaçãoredutora entre um derivado 3,3-difenilpropanal e diisopropilamina na pre-sença de um agente redutor. Não obstante, a obtenção do aldeído de parti-da requer várias etapas de síntese tornando o método global consideravel-mente mais longo.
É portanto necessário resolver os problemas associados com osmétodos já existentes no estado da técnica e oferecer um método alternati-vo para obter tolterodina e outros análogos de 3,3-difenilpropilaminas quemelhore o custo do processo usando reagentes e materiais de partida maiseconômicos que possibilite ainda reduzir o número de etapas do caminho desíntese levando à obtenção da mesma. O referido método deve ser vantajo-samente aplicado em nível industrial e deve fornecer o produto desejadocom bom rendimento e qualidade.
Sumário da Invenção
A invenção enfrenta o problema de oferecer um método alterna-tivo para a obtenção de 3,3-difenilpropilaminas, e particularmente tolterodi-na, que supere os problemas existentes nas diferentes sínteses acima men-cionadas existentes na literatura.
A solução fornecida pela invenção baseia-se no fato de os in-ventores terem observado que é possível obter 3,3-difenilpropilaminas defórmula (I) (definida abaixo), seus enantiômeros ou misturas dos mesmos,seus solvatos, hidratos ou seus sais (incluindo os sais farmaceuticamenteaceitáveis e os sais farmaceuticamente inaceitáveis), a partir da reação deuma propilenofenilamina de fórmula (II) (definida abaixo) com um hidrocar-boneto aromático dissubstituído de fórmula (III) (definida abaixo), por meiode uma reação de substituição eletrofílica aromática do tipo Friedel-Crafts,dando os referidos compostos com rendimentos muito bons. O referidocomposto de fórmula (II) pode ser obtido a partir de compostos de partidacomerciais e de custo reduzido.
Um método tal como aquele fornecido pela presente invençãoapresenta a vantagem de que o número de etapas de síntese é considera-velmente reduzido comparado aos métodos do estado da técnica, enquantoque ao mesmo tempo são obtidos altos rendimentos com etapas muito sim-ples. Da mesma forma, o referido método é atóxico e permite partir de rea-gentes econômicos e não-perigosos, fornecendo 3,3-difenilaminas, e, emparticular, N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil-amina, seusenantiômeros ou misturas dos mesmos, seus solvatos, hidratos ou seussais, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com bomrendimento e qualidade farmacêutica. Tudo isto contribui para reduzir o cus-to total do método, tornando o referido método comercialmente interessantee permitindo que ele seja praticado em nível industrial.
Portanto, em um aspecto, a invenção refere-se a um método deobtenção de 3,3-difenilpropilaminas de fórmula (I), que compreende reagiruma propilenofenilamina de fórmula (II) com um hidrocarboneto aromáticodissubstituído de fórmula (III), e em seguida, b) se desejado, separar o e-nantiômero (R) ou (S) desejado ou a mistura de enantiômeros, e/ou conver-ter o composto de fórmula (I) em um sal do mesmo.
O composto de fórmula (II), útil na síntese do composto de fór-mula (I), pode ser facilmente obtido a partir de compostos de partida comer-ciais e de custo reduzido. Portanto, em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de obtenção de 3,3-difenilaminas de fórmula (I) a partir deum composto de fórmula (II) obtido por meio de um método que compreen-de a reação entre um composto de fórmula (IV) (definida abaixo) com umaamina primária ou secundária de fórmula (V) (definida abaixo) por meio deuma reação de substituição nucleofílica.
O método de obtenção do referido composto de fórmula (II) éum objetivo adicional desta invenção.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a sais de adição deácido dos compostos de fórmula (II).Descrição Detalhada da Invenção
Em um aspecto, a invenção refere-se a um método, doravantechamado método da invenção [1], para obter uma 3,3-difenilpropilamina defórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde
R1 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, CrC6 haloalquila ou alcoxialquilade fórmula
-(CH2)n-O-R5, onde η é um inteiro compreendido entre 1 e 3 e R5é CrC6 alquila;R2 é C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, halogênio, NO2, CN1 CHO quepode ser livre ou protegido, CH2OH ou COOR6, onde R6 é H ou um grupoCrC6 alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados de H e Ci-C8 al-quila ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anelcom 3 a 7 membros;
seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, seus solvatos, hi-dratos ou sais, que compreende:
a) reagir um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente, com um compostode fórmula (III)
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R1 e R2 têm o significado indicado anteriormente; e
b) se desejado, separar o enantiômero (R) ou (S) desejado, ou a mistura deenantiômeros, e/ou converter o composto de fórmula (I) em um sal do mesmo.
Conforme usado neste relatório, o termo "haloalquila" refere-sea um grupo alquila linear ou ramificado substituído com um ou mais halogê-nios tais como flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "CHO protegido" refere-se a um grupo carbonila funcio-nalizado ou protegido por grupos comumente usados para bloquear a fun-cionalidade do referido grupo carbonila enquanto outros grupos funcionaisdo composto reagem. Os referidos grupos podem ser opcionalmente elimi-nados para descobrir o grupo carbonila. Grupos protetores adequados paraum grupo carbonila são conhecidos no estado da técnica e incluem aquelesdescritos em Green, T.W., "Protective Groups in Organic síntesis" John Wi-ley & Sons, New York 1999. Exemplos de grupos protetores para um grupocarbonila incluem, entre outros, um éster tal como um éster alquílico, éstermetílico, éster etílico, éster terc-butílico ou éster benzílico, um grupo alcóxital como dimetóxi, dietóxi ou um outro CrC6 dialcóxi, difenóxi, cetais cíclicostais como dioxolanos, 1,3-dioxanos ou catecóis.
O produto de fórmula (II) pode ser obtido por métodos descritosno estado da técnica ou por meio de um método alternativo oferecido poresta invenção será descrito em detalhes abaixo. Os compostos de fórmula(III) são conhecidos e encontram-se comercialmente disponíveis.
A reação da propilenofenilamina de fórmula (II) com o hidrocar-boneto aromático dissubstituído de fórmula (III) é uma reação de substitui-ção eletrofílica do tipo Friedel-Crafts da posição orto do anel aromático pre-sente no composto de fórmula (III), e é realizada em um meio de reaçãocompreendendo um ácido que age como um catalisador da referida reaçãode substituição eletrofílica aromática do tipo Friedel-Crafts. Virtualmentequalquer tipo de ácido pode ser usado para realizar esta invenção. Esta rea-ção geralmente ocorre com um grande rendimento, tipicamente compreen-dido entre 85% e 90%, dessa forma contribuindo para o alto rendimento glo-bal do método para obter o composto de fórmula (I) oferecido por esta in-venção.
Em uma modalidade particular, o referido ácido é um ácido inor-gânico. Exemplos não-limitativos, ilustrativos, de ácidos inorgânicos que po-dem ser usados incluem ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico,ácido clorídrico, ácido fosfórico etc., e misturas dos mesmos. Os referidosácidos inorgânicos podem ser usados na forma de suspensão ou soluçãoaquosas.
Enri uma outra modalidade particular, o referido ácido é um ácidoorgânico, vantajosamente um ácido orgânico forte. Exemplos não-limitativos,ilustrativos, de ácidos orgânicos que podem ser usados incluem ácidos sul-fônicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, etc.,ácido acético, ácido trifluoracético, etc., ou misturas dos mesmos.
Em uma outra modalidade particular, o meio de reação compre-ende um ou mais ácidos inorgânicos e um ou mais ácidos orgânicos. Exem-plos não-limitativos, ilustrativos, dos referidos ácidos inorgânicos e orgânicosque podem ser usados já foram mencionados acima. Em uma modalidadeparticular, o meio de reação compreende um ácido inorgânico selecionadodo grupo que consiste em ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico,ácido clorídrico, ácido fosfórico e misturas dos mesmos e um ácido orgânicotal como ácido acético, por exemplo.
Em uma outra modalidade particular, o referido ácido é um ácidode Lewis tal como, por exemplo, AICI3, SnCI4, ZnCI2, BF3, etc., ou misturasdos mesmos.
A reação de substituição eletrofílica aromática pode ser realiza-da em diferentes condições dependendo da reatividade do composto defórmula (III).
Quando Ri no composto de fórmula (III) é hidrogênio, a reaçãode substituição eletrofílica aromática pode ser realizada de várias maneiras,por exemplo:
- usando entre 1 e 4 equivalentes do fenol derivado de fórmula (III) [R1 =H] por equivalente de composto de fórmula (II) em um meio de reação com-preendendo um ácido inorgânico, por exemplo ácido bromídrico aquoso,ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico ou misturasdos mesmos, e opcionalmente, um ácido orgânico, ácido acético por exem-pio, a uma temperatura compreendida entre 60°Ç e a temperatura de reflu-xo, de preferência entre 80°C e a temperatura de refluxo; ou
- usando um ácido de Lewis, em cujo caso, esta reação de substituiçãoeletrofílica aromática pode ser de preferência realizada usando entre 1 e 4equivalentes do fenol derivado de fórmula (III) [Ri = H] por equivalente decomposto de fórmula (II) em um meio de reação compreendendo, além deum ácido de Lewis, um solvente orgânico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, ácido acético, etc., a uma temperatura compreendida entre atemperatura ambiente (tipicamente entre 18°C e 22°C) e a temperatura derefluxo, de preferência entre a temperatura ambiente e 60°C; AICI3 pode serde preferência usado como um ácido de Lewis, embora outros ácidos deLewis, por exemplo, SnCI4, ZnCI2, BF3, etc. possam ser usados; ou
- usando entre 1 e 4 equivalentes do fenol derivado de fórmula (III) [R1 =Η] por equivalente do composto de fórmula (II) em um meio de reação com-preendendo um ácido orgânico, por exemplo, ácido trifluoracético, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, etc., e opcionalmente um solventecom alto ponto de ebulição, tal como tolueno, xileno etc., e/ou um outro ácido(orgânico ou inorgânico), ácido acético por exemplo, a uma temperatura com-preendida entre a temperatura ambiente (tipicamente entre 18°C e 22°) e atemperatura de refluxo, dè preferência entre 40°C e a temperatura de refluxo.
Quando Ri no composto de fórmula (III) é diferente de hidrogê-nio, isto é, CrC6 alquila ou CrC6 haloalquila, ou alcoxialquila de fórmula -(CH2)n-O-R5, onde η e R5 são aqueles definidos acima, a reação de substitu-ição eletrofílica aromática pode ser realizada de diferentes maneiras, porexemplo:
- usando entre 4 e 16 equivalentes do alcóxi derivado de fórmula (III) [R1 φΗ] por equivalente de composto de fórmula (II), em um meio de reaçãocompreendendo um ácido inorgânico (exceto ácido bromídrico), por exem-plo, geralmente ácido perclórico aquoso, ácido sulfúrico, ácido clorídrico,ácido fosfórico ou misturas dos mesmos, a uma temperatura compreendidaentre 80°C e a temperatura de refluxo, de preferência à temperatura de re-fluxo; ou
- usando entre 4 e 16 equivalentes do alcóxi derivado de fórmula (III) [R1 *Η] por equivalente de composto de fórmula (II), em um meio de reação noqual o referido composto de fórmula (II) também age como solvente, e com-preende um ácido de Lewis, por exemplo, AICI3, SnCI4, ZnCI2, BF3, etc., auma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C, de preferência entre40°C e 60°C; ou
- usando entre 4 e 12 equivalentes do alcóxi derivado de fórmula (III) [R-i *Η] por equivalente de composto de fórmula (II), e um ácido orgânico, porexemplo, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, etc., e, opcio-nalmente um outro ou outros ácidos orgânicos) por exemplo, ácido acético,etc., a uma temperatura compreendida entre 80°C e a temperatura de reflu-xo, de preferência entre 100°C e a temperatura de refluxo.
O composto de fórmula (I) tem um carbono quiral e portanto e-xiste na forma de seus enantiômeros (R) ou (S) isolados ou na forma demisturas dos referidos enantiômeros. Conforme usado neste relatório, otermo "misturas de enantiômeros" ou "misturas enantioméricas" incluem tan-to misturas racêmicas quanto misturas enriquecidas em qualquer um dosenantiômeros. Os enantiômeros (R) e (S) obtidos do composto de fórmula (I)podem ser separados por métodos convencionais para resolver misturas deenantiômeros, por exemplo, por meio de cristalização fracionada, métodoscromatográficos convencionais etc. Em uma modalidade particular, o com-posto de fórmula (I) obtido por meio do método oferecido por esta invençãoestá na forma de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, na forma deuma mistura racêmica. Portanto, se desejado, a mistura de enantiômerosobtida pode ser resolvida em seus enantiômeros correspondentes para ob-ter o enantiômero desejado. Em uma modalidade particular, o referido enan-tiômero é o enantiômero (R) [(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], ou tolterodina, também conhecida como (R)-tolterodina, eé farmaceuticamente útil. Em uma outra modalidade particular, o referidoenantiômero é o enantiômero (S) [(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfe-nil)-3-fenilpropilamina], ou (S)-tolterodina, que também possui aplicaçõesterapêuticas.
A mistura de enantiômeros pode ser resolvida por qualquer mé-todo convencional, por exemplo, usando colunas cromatográficas quirais oupor meio de cristalização fracionada de sais dos enantiômeros correspon-dentes com os ácidos (quirais) oticamente ativos adequados. Em uma mo-dalidade particular, o enantiômero (R) do composto de fórmula (I) é separa-do por meio de resolução ótica por tratamento da mistura de enantiômeroscom ácido L-tartárico. O sal de L-tartarato de (R)-tolterodina ou qualqueroutro sal correspondente com um ácido quiral adequado pode ser cristaliza-do tantas vezes quantas necessárias até obter o enantiômero (R) do com-posto de fórmula (I) com a pureza desejada. Da mesma forma, se desejado,o enantiômero obtido pode ser transformado em um sal, tal como em um salfarmaceuticamente aceitável ou em um sal farmaceuticamente inaceitáveldo mesmo por meio de métodos convencionais conhecidos pelos versadosna técnica.
O composto de fórmula (I) é uma amina e pode formar sais deadição com ácidos orgânicos ou inorgânicos quando ele reage com os áci-dos adequados. Os referidos sais incluem tanto sais farmaceuticamente a-ceitáveis quanto sais que não são farmaceuticamente aceitáveis (isto é, saisfarmaceuticamente inaceitáveis), que podem eventualmente ser úteis nasíntese, isolamento ou purificação do composto de fórmula (I) desejado oudo sal farmaceuticamente desejado. Exemplos não-limitativos ilustrativosdos referidos sais incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, metanossulfonato,fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartarato, fumarato, maleato, embora elesnão estejam limitados aos mesmos. Os referidos sais podem ser obtidos pormétodos convencionais por reação da amina livre com o ácido em questão.Em uma modalidade particular, o referido sal é um sal farmaceuticamenteaceitável, por exemplo, bromidrato ou tartarato. O referido sal pode ser obti-do pela reação da amina livre com ácido bromídrico ou como resultado darealização da reação de adição por tratamento com ácido bromídrico napresença de ácido acético, ou pela reação com ácido tartárico. Se desejado,o referido sal de adição pode ser opcionalmente transformado na amina livrecorrespondente por métodos convencionais, por exemplo, variando-se o pHde uma solução compreendendo o referido sal até obter a amina livre.
O composto de fórmula (I) pode ser obtido na forma de baselivre ou na forma de sal. Em ambos os casos, ele pode ser obtido na formacristalina, tanto como compostos livres quanto como solvatos (por exemplo,hidratos), ambas as formas estando incluídas no âmbito da presente inven-ção. Os métodos de solvatação geralmente são conhecidos no estado datécnica.
O método da invenção [1] fornece compostos de fórmula (I),seus enantiômeros, hidratos, solvatos e sais. Em uma modalidade particular,o referido método fornece compostos de fórmula (I) onde Ri é H ou metila,R2 é metila e R3 e R4 são ambos isopropila, de preferência compostos defórmula (I) onde Ri é H, R2 é metila e R3 e R4 são ambos isopropila, assimcomo seus enantiômeros ou misturas dos mesmos e seus sais (incluindo ossais farmaceuticamente aceitáveis e os sais farmaceuticamente inaceitá-veis). Em uma modalidade particular, o referido método fornece o compostoN,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, seus enantiôme-ros ou seus sais. Em uma modalidade preferida específica, o método dainvenção [1] fornece o composto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-me-tilfenil)-3-fenilpropilamina ou um sal do mesmo, tal como o bromidrato outartarato.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de ob-tenção de uma 3,3-difenilpropilamina de fórmula (Γ)
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde
R2 é Ci-C6alquila, CrC6 alcóxi, halogênio, NO2, CN, CHO quepode ser livre ou protegido, CH2OH ou COOR6, onde R6 é H ou C1-C6 alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados de H, CrCeaIqui-Ia, ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel com3 a 7 membros;
seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, seus solvatos, hi-dratos ou sais,
que compreende:
a) reagir um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente, com um compostode fórmula (ΙΙΓ)<formula>formula see original document page 13</formula>
onde
R'1 é C1-C6 alquila, CrC6 haloalquila ou alcoxialquila de fórmula-(CH2)n-O-R5, onde η é um inteiro compreendido entre 1 e 3 e R5é Ci-C6alquial; e
R2 tem o significado indicado anteriormente, para dar origem aum composto de fórmula (I"):
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R'1, R2, R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente;
b) transformar R11 em hidrogênio para obter o composto de fórmula (I'); e
c) se desejado, separar o enantiômero (R) ou (S) desejado, ou a mistura deenantiómeros, e/ou converter o composto de fórmula (Γ) em um sal domesmo.
O produto de fórmula (II) pode ser obtido por métodos descritosno estado da técnica ou por meio de um método alternativo fornecido poresta invenção que será descrito em detalhes abaixo. Os compostos de fór-mula (Ill') são conhecidos e encontram-se comercialmente disponíveis.
A reação da propilenofenilamina de fórmula (II) com o hidrocar-boneto aromático dissubstituído de fórmula (ΙΙΓ) é uma reação de substitui-ção eletrofílica do tipo Friedel-Crafts da posição orto do anel aromático pre-sente no composto de fórmula (ΙΙΓ) e é realizada em um meio de reaçãocompreendendo um ácido que age como um catalisador da referida reaçãode substituição eletrofílica aromática do tipo Friedel-Crafts. Não obstante, aocontrário do método da invenção [1], neste método esta etapa não pode serrealizada usando ácido bromídrico aquoso visto que ele desalquilaria o gru-po alcóxido da molécula, e portanto são usados outros ácidos, por exemplo,ácidos inorgânicos aquosos tais como ácido sulfúrico, ácido perclórico, etc.,e misturas dos mesmos; ácidos orgânicos tais como o ácido p-toluenos-sulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoracético, etc., e misturas dosmesmos, ou ácidos de Lewis tais como AICI3, SnCI4, ZnCI2, BF3, etc.
Em uma modalidade particular, o referido ácido é um ácido inor-gânico exceto para ácido bromídrico pelos motivos mencionados acima. E-xemplos não-limitativos, ilustrativos, de ácidos inorgânicos que podem serusados incluem em geral ácido perclórico, ácido sulfúrico, etc., e misturasdos mesmos.
Em uma outra modalidade particular, o referido ácido é um ácidoorgânico, vantajosamente um ácido orgânico forte. Exemplos não-limitativos,ilustrativos, de ácidos orgânicos que podem ser usados incluem ácidos sul-fônicos tais como o ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, etc.,ácido acético, ácido trifluoracético, etc., ou misturas dos mesmos.
Em uma outra modalidade particular, o meio de reação compre-ende um ou mais ácidos inorgânicos, exceto ácido bromídrico, e um ou maisácidos orgânicos. Exemplos não-limitativos, ilustrativos, dos referidos ácidosinorgânicos e orgânicos que podem ser usados já foram mencionados aci-ma. Em uma modalidade particular, o meio de reação compreende um ácidoinorgânico selecionado do grupo que consiste em ácido perclórico, ácidosulfúrico e misturas dos mesmos, e um ácido orgânico tal como ácido acéti-co, por exemplo.
Em uma outra modalidade particular, o referido ácido é um ácidode Lewis tal como, por exemplo, AICI3, SnCI4, ZnCI2, BF3, etc., ou misturasdos mesmos.
A reação de substituição eletrofílica aromática pode ser realiza-da em diferentes condições dependendo da reatividade do composto defórmula (ΙΙΓ). A título ilustrativo, a referida reação de substituição eletrofílicaaromática pode ser realizada:
- usando entre 4 e 16 equivalentes do alcóxi derivado de fórmula <111*>por equivalente do composto de fórmula (II) em um meio de reação compre-endendo um ácido inorgânico geralmente aquoso (exceto ácido bromídrico),por exemplo, ácido sulfúrico, ácido perclórico, etc., a uma temperatura com-preendida entre 809C e a temperatura de refluxo, de preferência à tempera-tura de refluxo; ou
usando entre 4 e 16 equivalentes do alcóxi derivado de fórmula (ΙΙΓ)por equivalente do composto de fórmula (II), que também pode agir comosolvente, em um meio de reação compreendendo um ácido de Lewis1 porexemplo, AICI3, SnCI4, ZnCI2, BF3, etc., a uma temperatura compreendidaentre 20-C e 100-C, de preferência entre 40-C e 60-C; ou
usando de 4 a 12 equivalentes do alcóxi derivado de fórmula (ΙΙΓ)por equivalente do composto de fórmula (II) e um ácido orgânico, por exem-plo, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, etc., e, opcionalmen-te um outro ou outros ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, etc., auma temperatura compreendida entre 809C e a temperatura de refluxo, depreferência entre 100-C e a temperatura de refluxo.
A etapa b) de transformação de R'1 [CrC6alquila, CrC6 haloal-quila ou -(CH2)n-O-R5 alcoxialquila] em hidrogênio pode ser realizada pormeio de qualquer método conhecido no estado da técnica; não obstante, emuma modalidade particular, a referida transformação é realizada por meio deuma reação de desalquilação por tratamento do composto com um ácido,por exemplo, com ácido bromídrico aquoso, opcionalmente junto com umácido orgânico tal como ácido acético. Em uma modalidade particular, a re-ação de desalquilação é realizada por tratamento com uma mistura de ácidobromídrico aquoso e ácido acético.
O composto de fórmula (Γ) possui um carbono quiral e portantoexiste na forma de seus enantiômeros (R) ou (S) isolados ou na forma demisturas dos referidos enantiômeros. Os enantiômeros (R) e (S) obtidos doscompostos de fórmula (Γ) podem ser separados por métodos convencionaispara resolver misturas de enantiômeros, por exemplo, por meio de cristali-zação fracionada, métodos cromatográficos convencionais, etc. Em umamodalidade particular, o composto de fórmula (F) obtido por meio do métodooferecido por esta invenção é obtido na forma de uma mistura de enantiô-meros, por exemplo, na forma de uma mistura racêmica. Portanto, se dese-jado, a mistura de enantiômeros obtida pode ser resolvida em seus enanti-ômeros correspondentes para obter o enantiômero desejado. Em uma mo-dalidade particular, o referido enantiômero é o enantiômero (R) [(R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], ou tolterodina, tam-bém conhecido como (R)-tolterodina, e é farmaceuticamente útil. Em umaoutra modalidade particular, o referido enantiômero é o enantiômero (S) [(S)-(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], ou (S)-toltero-dina, que também possui aplicações terapêuticas.
A resolução da mistura de enantiômeros pode ser resolvida porqualquer método convencional, por exemplo, usando colunas cromatográfi-cas quirais ou por meio de cristalização fracionada de sais dos enantiôme-ros correspondentes com os ácidos (quirais) oticamente ativos adequados.
Em uma modalidade particular, o enantiômero (R) do composto de fórmula(I') é separado por meio de resolução ótica por tratamento da mistura deenantiômeros com ácido L-tartárico. O sal de tartarato de (R)-tolterodina ouqualquer outro sal correspondente com um ácido quiral adequado podemser cristalizados tantas vezes quantas necessárias até obter o enantiômero(R) do composto de fórmula (Γ) com a pureza desejada. Da mesma forma,se desejado, o enantiômero obtido pode ser transformado em um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo por meio de métodos convencionais co-nhecidos pelos versados na técnica.
O composto de fórmula (Γ) é uma amina e pode formar sais deadição com ácidos orgânicos ou inorgânicos quando ele reage com os áci-dos adequados. Os referidos sais incluem tanto sais farmaceuticamente a -ceitáveis quanto sais que não são farmaceuticamente aceitáveis, que po-dem eventualmente ser úteis na síntese, isolamento ou purificação do com-posto de fórmula (Γ) desejado ou do sal farmaceuticamente desejado. E-xemplos não-limitativos, ilustrativos, dos referidos sais incluem cloridrato,bromidrato, sulfato, metanossulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tar-tarato, fumarato, maleato, embora eles não estejam limitados aos mesmos.
Os referidos sais podem ser obtidos por métodos convencionais por reaçãoda amina livre com o ácido em questão. Em uma modalidade particular, oreferido sal é um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidratoou tartarato. O referido sal pode ser obtido pela reação da amina livre comácido bromídrico ou como resultado da realização da reação de adição portratamento com ácido bromídrico na presença de ácido acético, ou pela rea-ção com ácido tartárico. Se desejado, o referido sal de adição pode ser op-cionalmente transformado na amina livre correspondente por métodos con-vencionais, variando-se o pH de uma solução compreendendo o referido salaté obter a amina livre, por exemplo.
O referido composto de fórmula (Γ) pode ser obtido na forma debase livre ou na forma de sal. Em ambos os casos, ele pode ser obtido naforma cristalina, tanto como compostos livres quanto como solvatos (por e-xemplo hidratos), ambas as formas estando incluídas no escopo da presen-te invenção. Os métodos de solvatação geralmente são conhecidos no es-tado da técnica.
Teste método fornece compostos de fórmula (Γ), seus enantiô-meros, hidratos, solvatos e sais. Em uma modalidade particular, o referidométodo fornece compostos de fórmula (Γ) onde R2 é metila e R3 e R4 sãoambos isopropila, assim como seus enantiômeros ou misturas dos mesmose seus sais (incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis e os sais farma-ceuticamente inaceitáveis). Em uma modalidade particular, o referido méto-do fornece o composto N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpro-pilamina, seus enantiômeros ou seus sais. Em uma modalidade preferidaespecífica, este método fornece o composto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ou um sal do mesmo, tal como o bro-midrato ou tartarato.
O composto de fórmula (II), o produto de partida do método dainvenção ou do composto de fórmula (Γ), pode ser obtido por meio de ummétodo que compreende reagir um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde Y é um grupo de saída, com uma amina primária ou secundária defórmula (V)<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e CrCsalquila linear ou ramificada ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão li-gados formam um anel com 3 a 7 membros.
Esta reação consiste em uma substituição nucleofílica do grupode saída Y por uma amina de fórmula (V), que está em uma proporção vari-ando entre 1 e 8 equivalentes, de preferência entre 2 e 6 equivalentes, porequivalente do composto de fórmula (IV). Embora compostos de fórmula (IV)com qualquer grupo de saída, vantajosamente qualquer grupo de saída sa-tisfatório, possa ser usado, é preferido que Y seja um halogênio, um tosilatoou um mesilato, que Y seja de preferência Br ou Cl e, com a finalidade dereduzir custos, é preferido que Y seja Cl. A reação é realizada em um sol-vente. Álcoois, tolueno, xileno, acetonitrila, acetona, dimetilformamida(DMF), 1,2-dicloroetano etc., de preferência álcoois, tolueno ou xileno, aindamais preferivelmente álcoois com cinco átomos de carbono ou menos, porexemplo, etanol ou isopropanol, de preferência etanol, podem ser usadoscomo solventes. A reação é realizada a uma temperatura compreendida en-tre a temperatura ambiente (tipicamente entre 189C e 229C) e a temperaturade refluxo, de preferência entre 309C e 789C, ainda mais preferivelmenteentre 40SC e 70SC.
No caso particular de se usar solventes tipo álcool, por exemplo,etanol ou isopropanol, a reação é realizada a uma temperatura compreendidaentre O0C e a temperatura de ebulição do solvente. Por sua vez, quando toluenoou xileno são usados como solventes, a reação é realizada a uma temperaturacompreendida entre 80°C e a temperatura de ebulição do solvente.
O estado da técnica descreve a obtenção de compostos com-preendidos na fórmula (II) por meio de um reagente de partida tal como ocomposto de fórmula (IV) contendo um grupo OH como grupo de saída (Ma-suyama, Y. et al., Chemistry Lett., 1995, 12, 1120); não obstante, a ação deum catalisador tal como Pd(PPh3)4 na presença de SnCI2 é necessária paraimpedir que a amina reaja com a ligação dupla. Ao contrário do que se es-perava, no método de obtenção do composto de fórmula (II) fornecido poresta invenção, a amina primária ou secundária de fórmula (V) não ataca aligação dupla da porção propeno mas ao contrário substitui o grupo de saídaY sem ser necessária a presença de qualquer composto desativando a refe-rida ligação dupla.
Em uma modalidade particular, este método permite obter com-postos de fórmula (II) onde R3 e R4 são ambos isopropila.
O composto de fórmula (II) é uma amina e pode formar sais deadição com ácidos orgânicos ou inorgânicos quando ele reage com os áci-dos adequados. Exemplos não-limitativos, ilustrativos, dos referidos sais in-cluem cloridrato, bromidrato, sulfato, metanossulfonato, fosfato, nitrato, ben-zoato, citrato, tartarato, fumarato, maleato, embora eles não estejam limita-dos aos mesmos. Os referidos sais podem ser obtidos por métodos conven-cionais por reação da amina livre com o ácido em questão. Se desejado, oreferido sal de adição pode ser opcionalmente transformado na amina livrecorrespondente por métodos convencionais, por exemplo, variando-se o pHde uma solução compreendendo o referido sal até obter a amina livre.
Os referidos sais de adição de ácido do composto de fórmula (II)são por si sós um aspecto adicional da presente invenção. Por conseguinte,em um outro aspecto, a invenção refere-se a um sal de adição de ácido deum composto de fórmula (II) compreendendo o referido composto de fórmu-la (II) e um ácido. O referido ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgâni-co. A título ilustrativo não-limitativo, o ânion do referido ácido pode ser clori-drato, bromidrato, sulfato, metanossulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citra-to, tartarato, fumarato, maleato etc. Em uma modalidade particular, R3 e R4são ambos isopropila. Em uma outra modalidade particular, o referido sal éo cloridrato ou bromidrato do composto de fórmula (II), de preferência clori-drato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina ou bromidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método, dora-vante chamado método da invenção [2], de obtenção de uma 3,3-difenilpro-pilamina de fórmula (I):<formula>formula see original document page 20</formula>
onde
R1 é CrC6 alquila, C1-C6 haloalquila ou alcoxialquila de fórmula -(CH2)n-O-R5, onde η é um inteiro compreendido entre 1 e 3 e R5 é CrCe al-quila;
R2 é Ci-C6alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, NO2, CN, CHO quepode ser livre ou protegido, CH2OH ou COOR6, onde R6 é H ou um grupoCrC6 alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados de H e CrCe al-quila ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anelcom 3 a 7 membros;
seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, seus solvatos, hi-dratos ou sais, que compreendem:
a) reagir um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde Y é um grupo de saída, com uma amina primária ou secundária defórmula (V)
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e CrC8alquila linear ou ramificada ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão li-gados formam um anel com 3 a 7 membros;
para obter um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente,
b) reagir o referido composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R1 e R2 têm o significado indicado anteriormente; e
c) se desejado, separar o enantiômero (R) ou (S) desejado, ou a mistura deenantiômeros, e/ou converter o composto de fórmula (I) em um sal do mesmo.
A etapa a) do método da invenção [2] corresponde à etapa des-crita acima em relação ao método de obtenção do composto de fórmula (II),ao passo que as etapas b) e c) correspondem às etapas a) e b) do métododa invenção [1] e foram descritas acima.
Os compostos de fórmula (I) que podem ser obtidos por meio dométodo da invenção [2], assim como seus enantiômeros ou misturas dosmesmos, seus solvatos, hidratos, ou sais, correspondem àqueles descritosacima em relação ao método da invenção [1], cuja descrição é consideradareproduzida.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção e não devem ser con-siderados como Iimitativos de seu escopo.
Exemplo 1
Obtenção de N,N'-diisopropil-3-fenil-2-propenamina [composto de fórmula(II) onde Rg e R4 são isopropila
A) A partir de brometo de cinamila
Uma solução de 10 g de brometo de cinamila (0,05 mol, 1 equi-valente) em 10 ml de etanol é adicionada, em um intervalo de uma hora, auma solução de 28,5 ml de diisopropilamina (0,2 mol, 4 equivalentes) em 30ml de etanol aquecido a 30°C. Depois de aproximadamente uma hora, areação é considerada terminada e o solvente e o que resta da diisopropila-mina é removido por destilação à pressão reduzida. 100 ml de tolueno e 150ml de água são incorporados ao resíduo e HCI concentrado é adicionado atéatingir um pH entre 1 e 2, as fases são separadas, a fase aquosa é basifica-da por adição de hidróxido de sódio até atingir um pH entre 10 e 11, ela éextraída com 150 ml de heptano e lavada com água. O extrato orgânico ésubmetido à destilação à pressão reduzida para dar um óleo pesando 8,6 g(90% de rendimento) correspondente ao produto do título.
13C-RMN (CDCI3, δ em ppm): 137,82 (C), 132,12 (CH), 130,17(CH)1 128,71 (CH), 127,17 (CH), 126,37 (CH), 48,46 (CH), 47,90 (CH2) e20,98 (CH3)
Β) A partir de cloreto de cinamila
Uma solução de 73 ml de cloreto de cinamila (0,52 mol, 1 equi-valente) em 80 ml de etanol é adicionada, no intervalo de uma hora, a umasolução de 185 ml de diisopropilamina (1,30 mol, 2,5 equivalentes) em 240ml de etanol aquecido a 50°C. A reação é mantida por 7 horas a 50°C e por14 horas a 60°C, sendo considerada terminada e o solvente e o que restada diisopropilamina é removido por destilação à pressão reduzida. 160 ml detolueno e 240 ml de água são incorporados ao resíduo, HCI concentrado éadicionado até atingir um pH entre 1 e 2, as fases são separadas e a faseaquosa é basificada por adição de hidróxido de sódio até atingir um pH entre 12e 13, ela é extraída com 250 ml de heptano e lavada com água. O extrato orgâ-nico é submetido à destilação à pressão reduzida para dar um óleo pesando76,71 g (67% de rendimento) correspondente ao produto do título.
O produto pode ser isolado como cloridrato por dissolução emetanol e adição de uma solução de CIH(g) em etanol, sendo precipitado naforma de um sólido branco.
Exemplo 2
Obtenção de N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [com-posto de fórmula (!) onde Ri é hidrogênio. Fb é metila e FU e FU são isopropilalA) Usando ácido bromídrico aquoso (BrH aa.Vácido acético (AcOH)
5 g de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina (0,023 mol, 1 equi-valente) e 6 g de p-cresol (0,055 mol, 2,4 equivalentes) são incorporados auma solução de 13 ml de ácido acético. 15 ml de HBr a 48% em água sãoadicionados à solução formada e ela é aquecida até a temperatura de reflu-xo. Uma vez terminada a reação, ela é resfriada e o sólido formado é filtra-do, sendo lavado com água. O sólido obtido forma a N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina (tolterodina) na forma de bromidratobruto, que pode ser recristalizado em etanol, metanol ou isopropanol paradar o bromidrato de N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilami-na purificada.
Quantidade obtida de N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bruta: 6,56 g.
Quantidade obtida de N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina purificada: 4,8 g.
A reação pode ser alternativamente realizada usando HCIO4 a70% em água ou ácido sulfúrico aquoso e aquecimento a 100-1105C.
B) Usando ácido p-toluenossulfônico TsOH/ácido acético (AcOH)
5g de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina (0,023 mol, 1 equi-valente) e 12 g de p-cresol (0,055 mol, 4,8 equivalentes) são incorporados auma solução de ácido acético. 21,86 g de ácido p-toluenossulfônico são adi-cionados, em 30 minutos, à referida solução, ela é aquecida a 50°C por 8horas e finalmente a 100°C até o término da reação. As substâncias voláteissão destiladas à pressão reduzida e a mistura reacional é distribuída entre100 ml de água e 100 ml de tolueno, a suspensão formada é levada até umpH 9-10 e a fase orgânica é separada. O solvente é destilado à pressão re-duzida e a massa reacional obtida é purificada por meio de cromatografia decoluna, obtendo o produto do título na forma de um óleo. 2 g da base N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina purificada.
Exemplo 3
Obtenção de N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina[composto de fórmula (!) onde Ri e Rg são metila e Ra e R4 são isopropila]
A) Usando AICIg
8 ml de anisol (0,065 mol, 8,2 equivalentes) e 2 g de cloridratode N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina são incorporados em um balão de50 ml. 2,1 g de AICI3 (0,0157 mol, 2 equivalentes) são adicionados à misturareacional fria, tomando conta da exotermia, sem que a ultrapasse 40°C. Asuspensão obtida é aquecida até atingir 40°C e é mantida desta maneira por15-30 horas, até a reação ser considerada terminada. A grande presençade N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina junto com N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina como a impureza prin-cipal é observada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Amistura reacional é tratada por adição de 60 ml de água e extração com 100ml de diclorometano. Mais 100 ml de água são adicionados ao extrato orgâ-nico e ele é neutralizado até atingir um pH 9 - 10, as fases são separadas ea fase orgânica é conservada. O solvente é removido à pressão reduzida e oresíduo obtido consistindo em anisol em excesso e no produto do título(principalmente) é passado por uma coluna cromatográfica, o produto dotítulo sendo isolado como um óleo.
B) Usando ácido sulfúrico
46,8 ml de anisol (0,367 mol, 4 equivalentes) e 18 ml de águasão adicionados a um balão de fundo redondo. A suspensão obtida é resfri-ada em um banho de gelo/água e 24,8 ml de ácido sulfúrico a 98% são car-regados, levando aproximadamente 30 minutos, controlando para que atemperatura fique abaixo de 40°C. A mistura reacional é aquecida até100°C, e a esta temperatura são adicionados 20 g de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina na forma de uma base, levando pelo menos 30 minutos. Oprogresso da reação é monitorado por HPLC até seu término em aproxima-damente 1 - 4 horas. Uma vez terminada, 150 ml de água e 150 ml de tolu-eno são adicionados, o produto estando na fase aquosa e o anisol estandona fase orgânica. A fase aquosa livre de anisol, separada, é neutralizada atéatingir um pH 12-13 e extraída com 150 ml de heptano. A fase orgânica édestilada à pressão reduzida e é trocada por acetato de etila, BrH em ácidoacético é adicionado em gotas à solução, precipitando N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina na forma de bromidrato, que pode serfiltrado e lavado com mais acetato de etila. Os licores-mãe são neutralizadose passados por uma coluna cromatográfica para obter uma segunda fraçãodo produto do título na forma de um óleo. Rendimento aproximado: 50%.
C) Usando ácido perclórico
11,7 ml de anisol (0,092 mol, 4 equivalentes) e 1,5 ml de águasão introduzidos em um balão de fundo redondo. 9,9 ml de ácido perclóricoa 70% são adicionados em gotas a esta mistura, que é resfriada em um ba-nho de gelo, levando cerca de 30 minutos. A mistura reacional é aquecida a80°C e a adição de 5 g de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina é iniciada,levando cerca de 30 minutos. A reação é seguida por HPLC em intervalosde uma hora; depois de 5 - 6 horas, o pico correspondente ao produto dotítulo é observado como pico principal (pureza maior que 80% uma vez sub-traído o excesso de anisol).
Exemplo 4
Obtenção de tartarato de (RH+)-N.N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ícomposto de fórmula (!) onde Ri e R? são metila e Rs e R4são isopropilal
5,2 ml de NaOH (50%) são adicionados a uma suspensão debromidrato de N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina (53g, 0,131 mol) em 750 ml de CH2CI2 e 375 ml de água, ajustando o pH em9,5 com ácido acético se necessário. Um vez atingido este pH, ele é manti-do por agitação por 45 minutos e a mistura é extraída com CH2CI2, sendoobtidos 42,55 g da amina livre. Uma solução de 29,43 g de ácido L-tartáricodissolvido em 280 ml de etanol a 60°C é então adicionada à referida aminadissolvida em 140 ml de etanol, a 60°C. A reação é mantida a uma tempera-tura compreendida entre 609C e 70eC por 1 hora e é lentamente resfriadaaté O0C, sendo mantida à referida temperatura por mais uma hora. O preci-pitado branco resultante é filtrado e secado a vácuo por 14 horas, sendoobtidos 31,08 g de produto. 1.200 ml de etanol são então misturados com os31,08 g do produto obtido e a mistura é aquecida a 80°C por 30 minutos; ovolume de etanol é concentrado até a metade por destilação e é gradativa-mente resfriada à temperatura ambiente e subseqüentemente por 1 hora a0°C. O L-tartarato de (R)-tolterodina é obtido por filtração e secado a vácuoa 60°C por 14 horas, sendo obtidos 27,51 g de produto. Este método é repe-tido em uma segunda ocasião com os 27,51 g de tartarato de (R)-tolterodinarecristalizado para dar 22,23 g com uma pureza de 99,80% do compostooticamente ativo.

Claims (35)

1. Método para obter uma 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):<formula>formula see original document page 26</formula>ondeR1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou alcoxialquilade fórmula-(CH2)n-O-R5, onde η é um inteiro compreendido entre 1 e 3 e R5é C1-C6 alquila;R2 é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, NO2, CN1 CHO quepode ser livre ou protegido, CH2OH ou COOR6, onde R6 é H ou um grupoC1-C6 alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de H e C1-C6 al-quila ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anelcom 3 a 7 membros;seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, seus solvatos, hi-dratos ou sais, que compreendem:a) reagir um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 26</formula>onde R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente, com um compostode fórmula (III)<formula>formula see original document page 26</formula>onde R1 e R2 têm o significado indicado anteriormente; eb) se desejado, separar o enantiômero (R) ou (S) desejado, ou a mistura deenantiômeros, e/ou converter o composto de fórmula (I) em um sal do mesmo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a reação docomposto de fórmula (II) com o composto de fórmula (III) é realizada em ummeio de reação compreendendo um ácido.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, onde o referido áci-do é um ácido inorgânico.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, onde o referido áci-do inorgânico é selecionado de ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido sul-fúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico e misturas dos mesmos.
5. Método de acordo com a reivindicação 2, onde o referido áci-do é um ácido orgânico.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, onde o referido áci-do orgânico é selecionado de ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossul-fônico, ácido acético, ácido trifluoracético, e misturas dos mesmos.
7. Método de acordo com a reivindicação 2, onde o referidomeio de reação compreende um ou mais ácidos inorgânicos e um ou maisácidos orgânicos.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, onde o referidomeio de reação compreende um ácido inorgânico selecionado do grupo queconsiste em ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorí-drico, ácido fosfórico e misturas dos mesmos e um ácido orgânico, de prefe-rência ácido acético.
9. Método de acordo com a reivindicação 2, onde o referido áci-do é um ácido de Lewis.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, onde o referidoácido de Lewis é AICI3, SnCI4, ZnCI2, BF3, ou misturas dos mesmos.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-10, onde no composto de fórmula (I) obtido, Ri é H ou metila, R2 é metila eR3 e R4 são ambos isopropila, ou um sal do mesmo.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-10, onde o composto de fórmula (I) obtido é (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ou um sal do mesmo.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o compostode fórmula (I) obtido é bromidrato de (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ou tartarato de (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina.
14. Método para obter uma 3,3-difenilpropilamina de fórmula (Γ) <formula>formula see original document page 28</formula> ondeR2 é CrC6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, NO2, CN1 CHO que po-de ser livre ou protegido, CH2OH ou COOR6, onde R6 é H ou CrC6 alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de H, CrC6 alqui-la, ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel com3a7 membros;seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, seus solvatos, hi-dratos ou sais, que compreendem:a) reagir um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 28</formula> onde R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente, com um compostode fórmula (Ill') <formula>formula see original document page 28</formula> ondeR'1 é CrC6 alquila, CrC6 haloalquila ou alcoxialquila de fórmula -(CH2)n-O-R5, onde η é um inteiro compreendido entre 1 e 3 e R5 é CrC6 al-quila; eR2 tem o significado indicado anteriormente, para dar origem aum composto de fórmula (I"):<formula>formula see original document page 29</formula>onde R'1, R2, R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente;b) transformar R11 em hidrogênio para obter o composto de fórmula (!'); ec) se desejado, separar o enantiômero (R) ou (S) desejado, ou a mistura deenantiômeros, e/ou converter o composto de fórmula (Γ) em um sal domesmo.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, onde a reação docomposto de fórmula (II) com o composto de fórmula (ΙΙΓ) é realizada em ummeio de reação compreendendo um ácido.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, onde o referidoácido é um ácido inorgânico, exceto ácido bromídrico.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, onde o referidoácido inorgânico é selecionado de ácido perclórico, ácido sulfúrico, e mistu-ras dos mesmos.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, onde o referidoácido é um ácido orgânico.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, onde o referidoácido orgânico é selecionado de ácido p-toluenossulfônico, ácido metanos-sulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, e misturas dos mesmos.
20. Método de acordo com a reivindicação 15, onde o referidomeio de reação compreende um ou mais ácidos inorgânicos, exceto ácidobromídrico, e um ou mais ácidos orgânicos.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, onde o referidomeio de reação compreende um ácido inorgânico selecionado do grupo queconsiste em ácido perclórico, ácido sulfúrico e misturas dos mesmos e umácido orgânico, de preferência ácido acético.
22. Método de acordo com a reivindicação 15, onde o referidoácido é um ácido de Lewis.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, onde o referidoácido de Lewis é AICI3, SnCI4, ZnCI2, BF3, ou misturas dos mesmos.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14a 23, onde no composto de fórmula (Γ) obtido R2 é metila e R3 e R4 são am-bos isopropila, ou um sal do mesmo.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14a 23, onde o composto de fórmula (Γ) obtido é (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ou um sal do mesmo.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, onde o compostode fórmula (Γ) obtido é bromidrato de (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ou tartarato de (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina.
27. Método para obter uma 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):<formula>formula see original document page 30</formula>ondeR1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, CrC6 haloalquila ou alcoxialquilade fórmula-(CH2)n-O-R5, onde η é um inteiro compreendido entre 1 e 3 e R5é CrC6 alquila;R2 é CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, halogênio, NO2, CN, CHO que po-de ser livre ou protegido, CH2OH ou COOR6, onde R6 é H ou CrC6 alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de H e CrC8 al-quila ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anelcom 3 a 7 membros;seus enantiômeros ou misturas dos mesmos, seus solvatos, hi-dratos ou sais, que compreendem:a) reagir um composto de fórmula (IV)onde Y é um grupo de saída, com uma amina primária ou secundária defórmula (V)<formula>formula see original document page 31</formula> onde R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e CrC8alquila linear ou ramificada ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados formam um anel com 3 a 7 membros;para obter um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 31</formula> onde R3 e R4 têm o significado indicado anteriormente,b) reagir o referido composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 31</formula> onde R1 e R2 têm o significado indicado anteriormente; ec) se desejado, separar o enantiômero (R) ou (S) desejado, ou a mistura deenantiômeros, e/ou converter o composto de fórmula (I) em um sal do mesmo.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, onde no compos-to de fórmula (I) obtido, Ri é H ou metila, R2 é metila e R3 e R4 são ambosisopropila, ou um sal do mesmo.
29. Método de acordo com a reivindicação 27, onde o compostode fórmula (I) obtido é (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fe-nilpropilamina ou um sal do mesmo.
30. Método de acordo com a reivindicação 27, onde o compostode fórmula (I) obtido é bromidrato de (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina ou tartarato de (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina.
31. Sal de adição de ácido de um composto de fórmula (II) com-preendendo o referido composto de fórmula (II) e um ácido.
32. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 31,onde o referido ácido é um ácido orgânico ou inorgânico.
33. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 31 ou 32, selecionado de cloridrato, bromidrato, sulfato, metanossulfonato, fosfato,nitrato, benzoato, citrato, tartarato, fumarato ou maleato do composto defórmula (II).
34. Sal de adição de ácido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 31 a 33, onde R3 e R4 são ambos isopropila.
35. Sal de adição de ácido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 31 a 34, selecionado de cloridrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina e bromidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina.
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