BRPI0614389A2 - bloqueadores do canal de sódio de pirazinoilguanidina capeada - Google Patents

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Bruce F Molino
Bruce Sargent
Jianzhong Zhang
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Abstract

BLOQUEADORES DO CANAL DE SóDIO DE PIRAZINOILGUANIDINA CAPEADA. A presente invenção refere-se aos bloqueadores do canal de sódio. A presente invenção também inclui diversos métodos de tratamento com a utilização desses bloqueadores do canal de sódio da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BLOQUEA-DORES DO CANAL DE SÓDIO DE PIRAZINOILGUANIDINA CAPEADA".
Antecedentes da Invenção
Campo de invenção
A presente invenção refere-se aos bloqueadores do canal desódio. A presente invenção também inclui diversos métodos de tratamentocom a utilização desses bloqueadores do canal de sódio da invenção.
Descrição dos Antecedentes
As superfícies mucosas na interface entre o ambiente e o corpodesenvolveram diversas "defesas inatas", ou seja, mecanismos protetores. Aforma principal dessas defesas inatas é a limpeza dessas superfícies comlíquido. Tipicamente, a quantidade da camada líquida em uma superfíciemucosa reflete o equilíbrio entre a secreção epitelial de líquidos, que fre-qüentemente reflete a secreção de ânion (Cl" e/ou HCO3") acoplada à água(e um contra-íon de cátion), e a absorção epitelial de líquidos, que freqüen-temente reflete a absorção de Na+, acoplada à água e contra-ânion (Cl" e/ouHCO3"). Muitas doenças de superfícies mucosas são causadas por pouquís-simo líquido protetor naquelas superfícies mucosas criado por um desequilí-brio entre a secreção (muito pouca) e a absorção (relativamente muita). Osprocessos defeituosos de transporte de sal que caracterizam essas disfun-ções mucosas residem na camada epitelial da superfície mucosa.
Uma abordagem para restabelecer a camada líquida protetoranas superfícies mucosas é "reequilibrar" o sistema pelo bloqueio do canal deNa+ e a absorção de líquido. A proteína epitelial que medeia a etapa quelimita a taxa de absorção de Na+ e de líquido é o canal epitelial de Na+ (E-NaC). O ENaC localiza-se na superfície apical do epitélio, ou seja, na inter-face superfície mucosa-ambiente. Portanto, para inibir a absorção de Na+ ede líquido mediada por ENaC, um bloqueador do ENaC da classe amilorida(que bloqueia a partir do domínio extracelular de ENaC) deve ser liberado àsuperfície mucosa e, um dado importante, deve ser mantido nesse local, pa-ra obter utilidade terapêutica. A presente invenção descreve doenças carac-terizadas por pouquíssimo líquido nas superfícies mucosas e bloqueadores"tópicos" do canal de sódio projetados para exibir a potência aumentada, aabsorção mucosa reduzida e dissociação lenta ("desligamento" ou descola-mento) do ENaC necessárias para o tratamento dessas doenças.
Bronquite crônica (CB), incluindo a forma genética letal maiscomum de bronquite crônica, fibrose cística (CF), são doenças que refletema falência do corpo em depurar o muco normalmente dos pulmões, o que, aofinal, produz infecção crônica das vias aéreas. No pulmão normal, a defesaprimária contra a infecção crônica das vias aéreas intrapulmonares (bronqui-te crônica) é mediada pela depuração contínua de muco das superfícies dasvias aéreas brônquica. Essa função em indivíduos saudáveis remove efi-cazmente do pulmão toxinas e patógenos potencialmente nocivos. Dadosrecentes indicam que o problema desencadeador, ou seja, o "defeito básico"tanto na CB quanto na CF, é a falência em depurar muco das superfíciesdas vias aéreas. Essa falência em depurar o muco reflete um desequilíbrioentre a quantidade de líquido e mucina nas superfícies das vias aéreas. Es-se "líquido da superfície da via aérea" (LSVA) é composto basicamente desal e de água em proporções similares ao plasma (ou seja, isotônicas). Asmacromoléculas de mucina se organizam em uma "camada de muco" bemdefinida que normalmente captura as bactérias inaladas e é transportadapara fora do pulmão por meio das ações de cílios que vibram em uma solu-ção aquosa de baixa viscosidade denominada "líquido periciliar" (PCL). Noestado de doença, há um desequilíbrio nas quantidades de muco como ASLnas superfícies das vias aéreas. Isso causa uma redução relativa no ASLque leva à concentração de muco, redução da atividade lubrificante do PCL,e uma falência em depurar o muco por meio da atividade ciliar até a boca. Aredução da depuração mecânica de muco do pulmão leva a uma coloniza-ção bacteriana crônica de muco aderente às superfícies das vias aéreas. É aretenção crônica de bactérias, a falência das substâncias antimicrobianaslocais para matar as bactérias capturadas pelo muco cronicamente, e asconseqüentes respostas inflamatórias crônicas do corpo a esse tipo de in-fecção de superfície, que levam às síndromes de CB e CF.
Atualmente, a população atingida nos Estados Unidos é de12.000.000 pacientes com a forma adquirida (primariamente por exposição àfumaça do cigarro) de bronquite crônica e de aproximadamente 30.000 paci-entes com a forma genética, fibrose cística. Números aproximadamente i-guais de ambas as populações estão presentes na Europa. Na Ásia, há pou-ca CF, mas a incidência de CB é elevada e, como no resto do mundo, écrescente.
Há atualmente uma grande necessidade médica, ainda não sa-tisfeita, por produtos que tratem especificamente CB e CF no nível do defeitobásico que causa essas doenças. As terapias atuais para bronquite crônicae fibrose cística se concentram no tratamento dos sintomas e/ou dos efeitostardios dessas doenças. Dessa forma, para bronquite crônica, agonistas β,esteróides inalados, agentes anticolinérgicos e teofilinas orais e inibidores dafosfodiesterase estão em desenvolvimento. No entanto, nenhum dessesfármacos trata eficazmente o problema fundamental da falência em depuraro muco do pulmão. Do mesmo modo, na fibrose cística, é usado o mesmoespectro de agentes farmacológicos. Essas estratégias foram complementa-das por estratégias mais recentes projetadas para depurar o pulmão da CFdo DNA ("Pulmozyme"; Genentech) que se depositou no pulmão por neutró-filos que tentaram sem sucesso matar as bactérias que cresceram nas mas-sas aderentes de muco, e através do uso de antibióticos inalados ("TOBI")projetados para aumentar próprios mecanismos de defesa do pulmão paralivrar as placas de muco aderente das bactérias. Um princípio geral do corpoé que, se a lesão desencadeadora não for tratada, nesse caso, a reten-ção/obstrução de muco, as infecções bacterianas se tornarão crônicas e ca-da vez mais refratárias à terapia antimicrobiana. Dessa forma, uma necessi-dade terapêutica importante ainda não satisfeita para as doenças pulmona-res CB e CF é um meio eficaz para reidratar o muco da via aérea (ou seja,restaurar/expandir o volume do ASL) e promover sua depuração, com bacté-rias, do pulmão.
R.C. Boucher, na U.S. 6.264.975, descreve o uso de bloqueado-res do canal de sódio de pirazinoilguanidina para a hidratação de superfíciesmucosas. Esses compostos, tipificados pelos diuréticos bem conhecidos a-milorida, benzamila e fenamila, são eficazes. No entanto, esses compostossofrem da desvantagem significativa de serem (1) relativamente impotentes,o que é importante, pois a massa de fármaco que pode ser inalada pelopulmão é limitada; (2) são absorvidos rapidamente, o que limita a meia-vidado fármaco na superfície mucosa; e (3) são dissociáveis livremente do E-NaC. A soma dessas desvantagens exemplificada nesses diuréticos bemconhecidos produz compostos com potência e/ou meia-vida efetiva insufici-entes em superfícies mucosas para terem benefícios terapêuticos para ahidratação de superfícies mucosas.
Claramente, são necessários fármacos que sejam mais eficazesna restauração da depuração de muco dos pulmões de pacientes comCB/CF. O valor dessas novas terapias será refletido em melhoras da quali-dade e duração da vida para as populações tanto com CF quanto com BC.
Outras superfícies mucosas no corpo exibem diferenças sutis nafisiologia normal dos líquidos protetores da superfície em suas superfícies,mas fisiopatologia da doença reflete um tema comum, ou seja, pouquíssimolíquido protetor de superfície. Por exemplo, na xerostomia (boca seca), acavidade oral tem líquido insuficiente em função da falência das glândulasparótida, sublingual e submandibular para secretar líquido, apesar da absor-ção continuada de líquido mediada por transporte de Na+ (ENaC) pela cavi-dade oral. Do mesmo modo, a ceratoconjuntivite seca (olho seco) é causadapela falência das glândulas Iacrimais para secretar líquido diante de absor-ção de líquido continuada dependente de Na+ nas superfícies conjuntivais.
Na rinossinusite, há um desequilíbrio, como na CB, entre a secreção de mu-cina e a eliminação relativa de ASL. Finalmente, no trato gastrointestinal, afalência para secretar Cl" (e líquido) no intestino delgado proximal, combina-da com absorção aumentada de Na+ (e líquido) no íleo terminal, levam àsíndrome de obstrução intestinal distai (DIOS). Em pacientes mais idosos, aabsorção excessiva de Na+ (e volume) no cólon descendente produz consti-pação e diverticulite.
Cinqüenta milhões de norte-americanos e mais centenas de mi-lhões de pessoas ao redor do mundo sofrem de hipertensão arterial e dasseqüelas subseqüentes que levam à insuficiência cardíaca congestiva e auma mortalidade crescente. É a maior causa de morte no mundo ocidental eexiste a necessidade de novos medicamentos para o tratamento dessas do-enças. Dessa forma, adicionalmente, alguns dos bloqueadores do canal desódio inéditos desta invenção podem ser projetados para terem como alvo orim e, desse modo, podem ser usados como diuréticos para o tratamento dehipertensão, insuficiência cardíaca congestiva (CHF) e outras doenças car-diovasculares. Esses novos agentes podem ser usados isoladamente ou emcombinação com betabloqueadores, inibidores da ACE, inibidores da HMG-CoA redutase, bloqueadores do canal de cálcio e outros agentes cardiovas-culares.
Sumário da Invenção
É um objetivo da presente invenção fornecer compostos que se-jam mais potentes e/ou que sejam absorvidos menos rapidamente de super-fícies mucosas e/ou sejam menos reversíveis, comparados com compostosconhecidos.
É outro aspecto da presente invenção fornecer compostos quesejam mais potentes e/ou que sejam absorvidos menos rapidamente e/ouque exibam menos reversibilidade, comparados com compostos como amilo-rida, benzamila e fenamila. Portanto, os compostos gerarão uma meia-vidafarmacodinâmica prolongada em superfícies mucosas, comparados comcompostos conhecidos.
É outro objetivo da presente invenção fornecer compostos quesejam (1) absorvidos menos rapidamente de superfícies mucosas, especial-mente superfícies das vias aéreas, comparados com compostos conhecidos,e; (2) quando absorvidos por superfícies mucosas após administração àssuperfícies mucosas, sejam convertidos in vivo em derivados metabólicosdestes que têm eficácia reduzida no bloqueio de canais de sódio, compara-dos com o composto original administrado. É outro objetivo da presente in-venção fornecer compostos que sejam mais potentes e/ou que sejam absor-vidos menos rapidamente e/ou que exibam menos reversibilidade, compara-dos com compostos como amilorida, benzamil e fenamil. Portanto, tais com-postos gerarão uma meia-vida farmacodinâmica prolongada em superfíciesmucosas, comparados com compostos prévios.
É outro objetivo da presente invenção fornecer compostos quese destinem ao rim para uso no tratamento de doença cardiovascular.
É outro objetivo da presente invenção fornecer métodos de tra-tamento que se beneficiam das propriedades farmacológicas dos compostosdescritas acima.
Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer mé-todos de tratamento que se baseiam na reidratação de superfícies mucosas.
Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer mé-todos de tratamento de doença cardiovascular.
Os objetivos da presente invenção podem ser obtidos com umaclasse de compostos representada pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
X é hidrogênio, halogênio, trifluorametila, alquila inferior, fenilanão-substituída ou substituída, alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, alquilinferior-sulfonil ou fenil-alquil inferior-sulfonila;
Y é hidrogênio, hidroxila, mercapto, alcóxi inferior, alquiltio inferi-or, halogênio, alquil inferior, aril mononuclear não-substituída ou substituídaou -N(R2)2;
R1 é hidrogênio ou alquil inferior;cada R2 é, independentemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10,-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n- C(=0)NR7R1°, -(CH2)n-Zg-R7, (CH2)m-NR10-,CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR81-(CH2)n-CO2R7OU
<formula>formula see original document page 7</formula>R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, um gruporepresentado pela fórmula (A), alquila inferior, hidróxi, alquila inferior, fenila,fenil-alquila inferior, (halofenil)-alquila inferior, (alquilfenilalquil)-inferior, (alco-xifenil)-inferior-alquila inferior, naftil-alquila inferior ou piridil-alquil inferior,desde que pelo menos um de R3 e R4 seja um grupo representado pela fór-mula (A):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
cada RL é, independentemente, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8,-(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=0)NR7R10, -0-(CH2)m-C(=0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHORe)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -Ο-glucuronida,-O-glicose,
cada o é, independentemente, um número inteiro de O a 10;cada ρ é um número inteiro de O a 10;
desde que a soma de o e ρ em cada cadeia contígua seja de 1 a 10;cada χ é, independentemente, -O-, -NR10-, -C(=0)-, -CHOH-, -C(=N-R10)-, -CHNR7R10-, ou representa uma ligação simples;
cada R5 é, independentemente, -Link-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAPl - Link-(CH2)n-CH2NR13(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP1 -Link-NH-C(=0)-NH-(CH2)m-CAP1 -Link(CH2)m-C(=0)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP ou -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP;
cada Link é, independentemente, -O-, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=0)-NR13-, -NR13-C(=0)-(CH2)m-, -C(=0)NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-Zg-(CH2)n, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- ou -Het-;
cada CAP é, independentemente, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9X(CH2)m-R9) ou NR13(-(CH2)m-C02R13);
cada Ar é, independentemente, fenil, fenil substituído, em que o referidosubstituinte é selecionado dos grupos 1-3, independentemente, do grupoconsiste em -OH, -OCH3, -NR13R13, -Cl, -F e -CH3, ou heteroaril;em que heteroaril é selecionado do grupo consiste em piridina, pirazina, ti-nazina, furil, furfuril-, tienil, tetrazol, tiazolidinediona e imidazoil ( ), pirrol,furan, tiofeno, piridina, quinolina, indol, adenina, pirazol, imidazol, tiazol, iso-xazol, indol, benzimidazol, purina, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidi-na, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, cinolina, ftalazina,quinazolina, quinoxalina e pteridina;
cada R6 é, independentemente, -R7, -OR7; -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8,-O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHORe)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R81-O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=0)NR7R10, -0-(CH2)m-C(=0)NR7R1°, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)n-CH2OR8; -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R71-OSO3H1 -O-glucuronida, -O-glicose,
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que, quando dois R6 forem -OR11 e estiverem localizados adjacentes en-tre si em um anel fenila, as porções alquila dos dois R6 podem ser unidas emconjunto para formar um grupo metilenodióxi;
desde que, quando pelo menos dois -CH2OR8 estiverem localizados adja-centes entre si, os grupos R8 possam ser unidos para formar um 1,3-dioxanoou 1,3-dioxolano cíclico mono- ou dissubstituído,
cada R7 é, independentemente, hidrogênio alquila inferior, fenila, fenila subs-tituída ou -CH2(CHOR8)m-R10;
cada R8 é, independentemente, hidrogênio, alquila inferior, -C(=0)-R11, glu-curonida, 2-tetrahidropiranila, ou
<formula>formula see original document page 10</formula>
cada R9 é, independentemente, -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13, -C(=0)R13, tiazolidinediona, oxazolidinediona, heteroaril-C(=0)NR13R13, hete-roaril-CAP, -CN, -0-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -C(=0)0Ar, -C(=0)NR13Ar, imida-zolina, tetrazol, amida de tetrazol, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, -C(=O)NR10Ar, -SO2NR7R7, açúcares e oligossacarídeos cíclicos, incluindoamino açúcares e oligossacarídeos cíclicos,
<formula>formula see original document page 10</formula>
cada R10 é, independentemente, -H1 -SO2CH3, -CO2R13, -C(=0)NR13R13,-C(=0)R13 ou -(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH;
cada Z é, independentemente, -CHOH-, -C(=0)-, -CHNR13R13-, -C=NR13- ou-NR13-;
cada R11 é, independentemente, alquila inferior;
cada R12 é, independentemente, -SO2CH3, -CO2R13, -C(=0)NR13R13,-C(=0)R13 ou -CH2-(CHOH)n-CH2OH;
cada R13 é, independentemente, -R7 ou -R10;
cada Het é, independentemente, NR13-, -S-, -S0-, -SO2-, -O-, -SO2NR13-, -NHSO2-, -NR13CO- ou -CONR13-;
cada g é, independentemente, um número inteiro de 1 a 6;cada m é, independentemente, um número inteiro de 1 a 7;cada η é, independentemente, um número inteiro de 0 a 7;cada Q é, independentemente, C-R5, C-R6, ou um átomo de nitrogênio, emque no máximo três Q em um anel são átomos de nitrogênio;cada V é, independentemente, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)mNR11R11R11, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11R11,desde que, quando V estiver anexado diretamente a um átomo de nitrogê-nio, então V também possa ser, independentemente, R7, R10 ou (R11)2;em que, quando dois grupos -CH2OR8 estiverem localizados 1,2- ou 1,3- umem relação ao outro, os grupos R8 possam ser unidos para formar um 1,3-dioxano ou 1,3-dioxolano cíclico mono- ou dissubstituído;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, e
inclusive todos os enantiômeros, diastereômeros, e misturas racêmicas destes.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti-cas que contêm um composto descrito acima.
A presente invenção também fornece um método para a promo-ção de hidratação de superfícies mucosas, que compreende:a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a uma superfície mucosa de um indivíduo.
A presente invenção também fornece um método de restauraçãoda defesa mucosa, que compreende:
a administração tópica de uma quantidade eficaz de composto representadopela fórmula (I) a uma superfície mucosa de um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de bloqueio deENaC, que compreende:
o contato dos canais de sódio com uma quantidade eficaz de um compostorepresentado pela fórmula (I).
A presente invenção também fornece um método para a promo-ção da depuração de muco em superfícies mucosas, que compreende:a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a uma superfície mucosa de um indivíduo.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode bronquite crônica, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode fibrose cística, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de composto representado pelafórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode rinossinusite, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode desidratação nasal, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) às passagens nasais de um indivíduo que dela necessite.
Em uma modalidade específica, a desidratação nasal é causadapela administração de oxigênio seco ao indivíduo.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode sinusite, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode pneumonia, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de prevençãode pneumonia induzida por respirador, que compreende:
a administração de um composto eficaz representado pela fórmula (I) a umindivíduo por meio de um respirador.A presente invenção também fornece um método de tratamentode asma, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode discinesia ciliar primária, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode otite média, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de indução deescarro para fins diagnósticos, que compreende:a administração de uma quantidade eficaz de composto representado pelafórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode doença pulmonar obstrutiva crônica, que compreende:a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode enfisema, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode olho seco, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) ao olho de um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método para a promo-ção de hidratação ocular, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) ao olho de um indivíduo.A presente invenção também fornece um método para a promo-ção de hidratação corneana, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) ao olho de um indivíduo.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode doença de Sjõgren, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de composto representado pelafórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode secura vaginal, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) ao trato vaginal de uma paciente que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode pele seca, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) à pele de um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode boca seca (xerostomia), que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de composto representado pelafórmula (I) à boca do indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode síndrome de obstrução intestinal distai, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de composto representado pelafórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode esofagite, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode constipação, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite. Em uma modalidade des-se método, o composto é administrado por via oral ou através de um suposi-tório ou enema.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode diverticulite crônica, que compreende:
a administração de uma quantidade eficaz de um composto representadopela fórmula (1) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode hipertensão, que compreende a administração do composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de redução dapressão arterial, que compreende a administração do composto representa-do pela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método de tratamentode edema, que compreende a administração do composto representado pelafórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método para a promo-ção de diurese, que compreende a administração do composto representadopela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método para a promo-ção de natriurese, que compreende a administração do composto represen-tado pela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
A presente invenção também fornece um método para a promo-ção de salurese, que compreende a administração do composto representa-do pela fórmula (I) a um indivíduo que dela necessite.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção se baseia na descoberta de que os com-postos de fórmula (I) são mais potentes e/ou são absorvidos menos rapida-mente de superfícies mucosas, especialmente de superfícies das vias aé-reas, e/ou menos reversíveis por interações com ENaC, quando comparadoscom compostos como amilorida, benzamila e fenamila. Portanto, os compos-tos de fórmula (I) possuem uma meia-vida mais longa em superfícies muco-sas, quando comparados com esses compostos.A presente invenção também se baseia na descoberta de quecertos compostos englobados pela fórmula (I) são convertidos in vivo emderivados metabólicos destes que possuem eficácia reduzida no bloqueio decanais de sódio, quando comparados com o composto original administrado,após terem sido absorvidos por superfícies mucosas depois da administra-ção. Essa propriedade importante significa que os compostos terão umatendência menor para causar efeitos colaterais indesejáveis por bloqueio decanais de sódio situados em localizações não direcionadas no corpo do re-ceptor, por exemplo, nos rins.
A presente invenção também se baseia na descoberta de quecertos compostos englobados pela fórmula (1) se dirigem ao rim e, dessaforma, podem ser usados como agentes cardiovasculares.
Nos compostos representados pela fórmula (I), X pode ser hi-drogênio, halogênio, trifluormetila, alquila inferior, cicloalquila inferior, fenilanão-substituída ou substituída, alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, alquilinferior-sulfonila ou fenil-alquil inferior-sulfonila. Prefere-se halogênio.
Exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Cloroe bromo são os halogênios preferidos. Cloro é particularmente preferido. Es-sa descrição é aplicável ao termo "halogênio" da forma usada ao longo dapresente descrição.
Como aqui usado, o termo "alquila inferior" significa um grupoalquila que possui menos de 8 átomos de carbono. Esse intervalo inclui to-dos os valores específicos de átomos de carbono e subintervalos entre eles,tais como 1,2, 3, 4, 5, 6 e 7 átomos de carbono. O termo "alquila" englobatodos os tipos desses grupos, por exemplo, grupos alquil lineares, ramifica-dos e cíclicos. Essa descrição é aplicável ao termo "alquila inferior" da formausada ao longo da presente revelação. Exemplos de grupos alquila inferioradequados incluem metila, etila, propila, ciclopropila, butila, isobutila etc.
Substituintes para o grupo fenila incluem halogênios. Substituin-tes de halogênio particularmente preferidos são cloro e bromo.
Y pode ser hidrogênio, hidroxila, mercapto, alcóxi inferior, alquil-tio inferior, halogênio, alquil inferior, cicloalquila inferior, arila mononuclear ou-N(R2)2. A porção alquila dos grupos alcóxi inferior é a mesma descrita aci-ma. Exemplos de arila mononuclear incluem grupos fenila. O grupo fenilapode ser não-substituído ou substituído, como descrito acima. A identidadepreferida de Y é -N(R2)2. São particularmente preferidos compostos nosquais cada R2 é hidrogênio.
R1 pode ser hidrogênio ou alquila inferior. Hidrogênio é preferidopara R1.
Cada R2 pode ser, independentemente, -R7, -(CH2)m-OR8,-(CH2)m-NR7R10, (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10l -(CH2)n-C(=0)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R71-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 ou
Hidrogênio e alquila inferior, particularmente C1-C3 alquil, sãopreferidos para R2. Hidrogênio é particularmente preferido.
R3 e R4 podem ser, independentemente, hidrogênio, um gruporepresentado pela fórmula (A), alquila inferior, hidróxi, alquila inferior, fenila,fenil-alquila inferior, (halofenil)-alquila inferior, (alquilfenilalquila)-inferior, (al-coxifenil)-fenil-alquila inferior, naftil-alquila inferior ou piridil-alquila inferior,desde que pelo menos um de R3 e R4 seja um grupo representado pela fór-mula (A).
Compostos preferidos são aqueles nos quais um de R3 e R4 éhidrogênio e o outro é representado pela fórmula (A).
Na fórmula (A), a porção -(C(Rl)2)0-X-(C(Rl)2)p define um grupoalquileno ligado ao anel aromático. As variáveis o e ρ podem ser, cada uma,um número inteiro de O a 10, desde que a soma de o e ρ na cadeia seja de 1a 10. Dessa forma, o e ρ podem ser, cada um, O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou10. De preferência, a soma de o e ρ é de 2 a 6. Em uma modalidade particu-larmente preferida, a soma de o e ρ é 4.
O grupo de ligação na cadeia alquileno, x, pode ser, indepen-dentemente, O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R101 ou representauma ligação simples;Portanto, quando χ representar uma ligação simples, a cadeiaalquileno ligada ao anel será representada pela fórmula -(C(RL)2)0+P-, em quea soma o+p é de 1 a 10.
Cada Rl pode ser, independentemente, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=0)NR7R1°, -0-(CH2)m-C(=0)NR7R1°, -(CH2)n(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, Ο-CH2OR81 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7,-O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glicose,
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os grupos Rl preferidos incluem -H, -OH, -N(R7)2, especialmenteem que cada R7 é hidrogênio.
Na cadeia alquileno na fórmula (A)1 prefere-se que, quando umgrupo Rl ligado a um átomo de carbono for diferente de hidrogênio, o outroRl ligado àquele átomo de carbono seja hidrogênio, ou seja, a fórmula -CHRl-. Prefere-se também que no máximo dois grupos Rl em uma cadeiaalquileno sejam diferentes de hidrogênio, em que os outros grupos Rl nacadeia sejam hidrogênio. Ainda mais preferivelmente, apenas um grupo Rlem uma cadeia alquileno é diferente de hidrogênio, em que os outros gruposRl na cadeia são hidrogênio. Nessas modalidades, é preferível que χ repre-sente uma ligação simples.
Em outra modalidade particular da invenção, todos os grupos Rlna cadeia alquileno são hidrogênio. Nessas modalidades, a cadeia alquilenoé representada pela fórmula -(CH2)0-X-(CH2)p-.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Como discutido acima, R6 pode ser hidrogênio. Portanto, 1,2,3ou 4 grupos R6 podem ser diferentes de hidrogênio. De preferência, no má-ximo 3 dos grupos R6 são diferentes de hidrogênio.
Cada g é, independentemente, um número inteiro de 1 a 6. Por-tanto, cada g pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Cada m é um número inteiro de 1 a 7. Portanto, cada m pode ser1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7.
Cada η é um número inteiro de O a 7. Portanto, cada η pode serO, 1,2, 3, 4, 5, 6 ou 7.
Cada Q na fórmula (A) é C-R5, C-R6 ou um átomo de nitrogênio,em que, no máximo, três Q em um anel são átomos de nitrogênio. Dessaforma, pode haver 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio em um anel. De preferên-cia, no máximo dois Q são átomos de nitrogênio. Mais preferivelmente, nomáximo um Q é um átomo de nitrogênio. Em uma modalidade particular, oátomo de nitrogênio está na posição 3 do anel. Em outra modalidade da in-venção, cada Q é C-R5 ou C-R6, ou seja, não há átomos de nitrogênio noanel.
Exemplos mais específicos de grupos adequados representadospela fórmula (A) são mostrados nas formulas (B)-(E) abaixo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que o, x, p, R5 e R6, são como definidos acima;
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que η é um número inteiro de 1 a 10 e R5 é como definido acima;
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que η é um número inteiro de 1 a 10 e R5 é como definido acima;
<formula>formula see original document page 19</formula>em que o, x, p, e R5 são como definidos acima.
Em uma modalidade preferida da invenção, Y é -NH2.
Em outra modalidade preferida, R2 é hidrogênio.
Em outra modalidade preferida, R1 é hidrogênio.
Em outra modalidade preferida, X é cloro.
Em outra modalidade preferida, R3 é hidrogênio.
Em outra modalidade preferida, Ru é hidrogênio.
Em outra modalidade preferida, o é 4.
Em outra modalidade preferida, ρ é 0.
Em outra modalidade preferida, a soma de o e ρ é 4.
Em outra modalidade preferida, χ representa uma ligação simples.
Em outra modalidade preferida, R6 é hidrogênio.
Em outra modalidade preferida, no máximo um Q é um átomo denitrogênio.
Em outra modalidade preferida, nenhum Q é um átomo de nitro-gênio.
Em uma modalidade preferida da presente invenção:
X é halogênio;
Y é -N(R7)2;
R1 é hidrogênio ou C1-C3 alquila;
R2 é -R7, -OR7, CH2OR7 ou -CO2R7;
R3 é um grupo representado pela fórmula (A); e
R4 é hidrogênio, um grupo representado pela fórmula (A) ou al-quil inferior;
Em outra modalidade preferida da presente invenção:
X é cloro ou bromo;
Y é -N(R7)2;
R2 é hidrogênio ou C1-C3 alquil;
no máximo três R6 são diferentes de hidrogênio, como descrito acima;
no máximo três Rl são diferentes de hidrogênio, como descrito acima;
no máximo dois Q são átomos de nitrogênio.Em outra modalidade preferida da presente invenção: Y é -NH2;
Em outra modalidade preferida da presente invenção: R4 é hi-drogênio;
no máximo um Rl é diferente de hidrogênio, como descrito acima;
no máximo dois R6 são diferentes de hidrogênio, como descrito acima;
no máximo um Q é um átomo de nitrogênio.
Em outra modalidade preferida da presente invenção, o compos-to de fórmula (1) é representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em outra modalidade preferida da presente invenção, o compos-to de fórmula (1) é representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em outra modalidade preferida da presente invenção, o compos-to de fórmula (1) é representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em outra modalidade preferida da presente invenção, o compos-to de fórmula (1) é representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados e usadoscomo a base livre. Alternativamente, os compostos podem ser preparados eusados como um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamenteaceitáveis são sais que retêm ou intensificam a atividade biológica desejadado composto original e não transmitem efeitos toxicológicos indesejados.Exemplos desses sais são: (a) sais de adição de ácido formados com ácidosinorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido nítrico e similares; (b) sais formados com ácidos orgâ-nicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico,ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido cítrico,ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido palmítico,ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido meta-nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácidopoligalacturônico, ácido malônico, ácido sulfossalicílico, ácido glicólico, 2-hidróxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico,ácido mandélico, ácido lático e similares; e (c) sais formados por ânions deelementos, por exemplo, cloro, bromo e iodo.
Deve-se observar que todos os enantiômeros, diastereômeros emisturas racêmicas de compostos dentro do escopo da fórmula (1) estãoenglobados pela presente invenção. Todas as misturas desses enantiôme-ros e diastereômeros estão dentro do escopo da presente invenção.
Sem se prender a qualquer teoria específica, acredita-se que oscompostos de fórmula (I) funcionem in vivo como bloqueadores do canal desódio. Pelo bloqueio dos canais epiteliais de sódio presentes em superfíciesmucosas, os compostos de fórmula (I) reduzem a absorção de água pelassuperfícies mucosas. Esse efeito aumenta o volume de líquidos protetoresem superfícies mucosas, reequilibra o sistema e, dessa forma, trata a doença.
A presente invenção também fornece métodos de tratamentoque se beneficiam das propriedades dos compostos de fórmula (I) discutidasacima. Dessa forma, indivíduos que podem ser tratados pelos métodos dapresente invenção incluem, sem limitação, pacientes que sofrem de fibrosecística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença obstrutiva crônicadas vias aéreas, pacientes ventilados artificialmente, pacientes com pneu-monia aguda etc. A presente invenção pode ser usada para se obter umaamostra de escarro de um paciente pela administração dos compostos ati-vos a pelo menos um pulmão de um paciente, e depois indução ou coleta deuma amostra de escarro daquele paciente. Tipicamente, a invenção seráadministrada às superfícies mucosas respiratórias por meio de aerossol (lí-quido ou pós secos) ou lavagem.
Indivíduos que podem ser tratados pelo método da presente in-venção também incluem pacientes que recebem a administração nasal deoxigênio suplementar (um regime que tende a ressecar as superfícies dasvias aéreas); pacientes que sofrem de uma doença ou resposta alérgica (porexemplo, uma resposta alérgica a pólen, poeira, cabelo ou partículas ani-mais, insetos ou partículas de insetos etc.) que afeta as superfícies nasaisdas vias aéreas; pacientes que sofrem de uma infecção bacteriana (por e-xemplo, infecções estafilocócicas, tais como infecções por Staphylococcusaureus, infecções por Hemophilus influenza, infecções por Streptococcuspneumoniae, infecções por Pseudomonas aeuriginosa etc.) das superfíciesnasais das vias aéreas; pacientes que sofrem de uma doença inflamatóriaque afeta as superfícies nasais das vias aéreas; ou pacientes que sofrem desinusite (em que o agente ou os agentes ativos são administrados para pro-mover a drenagem de secreções mucosas congestionadas nos seios da facepela administração de uma quantidade eficaz para promover a drenagem defluido congestionado nos seios da face) ou rinossinusite combinada. A in-venção pode ser administrada às superfícies rinossinusais por liberação tó-pica, incluindo aerossóis e gotas.
A presente invenção pode ser usada para hidratar superfíciesmucosas diferentes das superfícies das vias aéreas. Essas outras superfí-cies mucosas incluem superfícies gastrointestinais, superfícies orais, super-fícies genituretrais, superfícies oculares ou superfícies do olho, do ouvidointerno e do ouvido médio. Por exemplo, os compostos ativos da presenteinvenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, incluindo avia local/tópica, oral ou retal, em uma quantidade eficaz.
Os compostos da presente invenção são muito úteis para o tra-tamento de diversas funções relacionadas ao sistema cardiovascular. Dessaforma, os compostos da presente invenção são úteis para uso como agentesanti-hipertensivos. Os compostos também podem ser usados para reduzir apressão arterial e para o tratamento de edema. Além disso, os compostos dapresente invenção são muito úteis para a promoção de diurese, natriurese esalurese. Os compostos podem ser usados isoladamente ou em combinaçãocom beta-bloqueadores, inibidores da ACE1 inibidores da HMGCoA reduta-se, bloqueadores do canal de cálcio e outros agentes cardiovasculares parao tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, e para redu-zir a mortalidade cardiovascular.
A presente invenção está relacionada primariamente ao trata-mento de indivíduos humanos, mas também pode ser empregada para otratamento de outros indivíduos mamíferos, tais como cachorros e gatos,para fins veterinários.
Como discutido acima, os compostos usados para a preparaçãodas composições da presente invenção podem estar na forma de uma baselivre farmaceuticamente aceitável. Como a base livre do composto é geral-mente menos solúvel em soluções aquosas do que o sal, composições debase livre são empregadas para fornecer uma liberação mais sustentada deagente ativo aos pulmões. Um agente ativo presente nos pulmões na formaparticulada que não se dissolve em solução não está disponível para induziruma resposta fisiológica, mas serve como um depósito de fármaco biodispo-nível que gradualmente se dissolve em solução.
Outro aspecto da presente invenção é uma composição farma-cêutica que compreende um composto de fórmula (I) em um veículo farma-ceuticamente aceitável (por exemplo, uma solução aquosa de veículo). Emgeral, o composto de fórmula (I) é incluído na composição em uma quanti-dade eficaz para inibir a reabsorção de água por superfícies mucosas.
Os compostos da presente invenção também podem ser usadosem conjunto com um agonista do receptor P2Y2 ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste (algumas vezes também aqui denominado um "agenteativo"). A composição pode ainda compreender um agonista do receptorΡ2Υ2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (algumas vezes tambémaqui denominado um "agente ativo"). O agonista do receptor P2Y2 é tipica-mente incluído em uma quantidade eficaz para estimular a secreção de clo-reto e água por superfícies das vias aéreas, particularmente superfícies na-sais das vias aéreas. Agonistas do receptor P2Y2 adequados são descritosnas colunas 9-10 das Patentes U.S. 6.264.975, U.S. 5.656.256 e U.S.5.292.498, cada uma delas aqui incorporada por referência.
Broncodilatadores também podem ser usados em combinaçãocom compostos da presente invenção. Esses broncodilatadores incluem,sem limitação, agonistas β-adrenérgicos, incluindo, sem limitação, epinefri-na, isoproterenol, fenoterol, albutereol, terbutalina, pirbuterol, bitolterol, me-taproterenol, isoetarina, xinafoato de salmeterol, além de agentes anticoli-nérgicos que incluem, sem limitação, brometo de ipratrópio, além de com-postos como teofilina e aminofilina. Esses compostos podem ser administra-dos de acordo com técnicas conhecidas, tanto antes quanto concomitante-mente aos compostos ativos aqui descritos.
Outro aspecto da presente invenção é uma formulação farma-cêutica que compreende um composto ativo, como descrito acima em umveículo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, uma solução aquosa deveículo). Em geral, o composto ativo é incluído na composição em umaquantidade eficaz para o tratamento de superfícies mucosas, por exemplo,para a inibição da reabsorção de água por superfícies mucosas, incluindo asvias aéreas e outras superfícies.
Os compostos ativos aqui descritos podem ser administrados àssuperfícies mucosas por qualquer meio adequado, incluindo a via tópica,oral, retal, vaginal, ocular e dérmica etc. Por exemplo, para o tratamento deconstipação, os compostos ativos podem ser administrados por via oral ouretal à superfície mucosa gastrointestinal. Composto ativo pode ser combi-nado com um veículo farmaceuticamente aceitável em qualquer forma ade-quada, por exemplo, solução salina estéril fisiológica ou diluída ou soluçãotópica, como uma gotícula, um comprimido ou semelhante, para administra-ção oral, como supositório para administração retal ou genitouretral etc. Ex-cipientes podem ser incluídos na formulação para aumentar a solubilidadedos compostos ativos, como desejado.
Os compostos ativos aqui descritos podem ser administrados àssuperfícies das vias aéreas de um paciente por qualquer meio adequado,incluindo um spray, névoa ou gotículas dos compostos ativos em um veículofarmaceuticamente aceitável, por exemplo, soluções salinas fisiológicas oudiluídas ou água destilada. Por exemplo, os compostos ativos podem serpreparados como formulações e administrados como descrito na PatenteU.S. N- 5.789.391 para Jacobus, cuja descrição é aqui incorporada por refe-rência em sua totalidade.
Agentes ativos particulados sólidos ou líquidos preparados paraa prática da presente invenção poderiam incluir, como observado acima, par-tículas de tamanho respirável ou não-respirável; ou seja, para partículas res-piráveis, partículas de um tamanho suficientemente pequeno para passaratravés da boca e da Iaringe mediante inalação e para o interior dos brôn-quios e alvéolos dos pulmões, e para partículas não respiráveis, partículassuficientemente grandes pra serem retidas nas passagens da via aérea na-sal, e não penetrar através da Iaringe e para o interior dos brônquios e alvéo-los dos pulmões. Em geral, partículas cujo tamanho varia de cerca de 1 a 5mícrons (mais particularmente, com tamanho menor do que cerca de 4,7mícrons) são respiráveis. Partículas de tamanho não-respirável têm tamanhoacima de cerca de 5 mícrons, até o tamanho de gotículas visíveis. Dessaforma, para administração nasal, um tamanho de partícula na faixa de 10-500 μιτι pode ser usado para assegurar retenção na cavidade nasal.
Na fabricação de uma formulação de acordo com a invenção,agentes ativos ou os sais ou bases livres fisiologicamente aceitáveis destessão tipicamente misturados como, entre outros, um veículo aceitável. Evi-dentemente, o veículo deve ser compatível com quaisquer outros ingredien-tes na formulação, e não devem ser deletérios para o paciente. O veículodeve ser sólido ou líquido, ou ambos, e é formulado, de preferência, com ocomposto como uma formulação de dose unitária, por exemplo, uma cápsu-la, que pode conter 0,5% a 99% por peso do composto ativo. Um ou maiscompostos ativos podem ser incorporados nas formulações da invenção, eessas formulações podem ser preparadas por qualquer uma das técnicasbem conhecidas de farmácia que consistem basicamente na mistura doscomponentes.
Composições que contêm partículas secas respiráveis ou não-respiráveis de agente ativo micronizado podem ser preparadas triturando-seo agente ativo seco com um pilão e almofariz, e depois passando-se a com-posição micronizada através de uma tela de trama 400 para quebrar ou se-parar grandes aglomerados.
A composição de agente ativo particulado pode opcionalmenteconter um dispersante que serve para facilitar a formulação de um aerossol.Um dispersante adequado é lactose, que pode ser misturado com o agenteativo em qualquer proporção adequada (por exemplo, uma proporção de 1para 1 por peso).
Os compostos ativos aqui descritos podem ser administrados àssuperfícies das vias aéreas, incluindo as passagens nasais, seios da face epulmões de um indivíduo por um meio adequado conhecido na técnica, porexemplo, por gotas nasais, névoas etc. Em uma modalidade da invenção, oscompostos ativos da presente invenção são administrados por lavagemtransbroncoscópica. Em uma modalidade preferida da invenção, os compos-tos ativos da presente invenção são depositados nas superfícies das viasaéreas do pulmão pela administração de uma suspensão em aerossol departículas respiráveis que compreendem o composto ativo, a qual o indiví-duo inala. As partículas respiráveis podem ser líquidas ou sólidas. São co-nhecidos vários inaladores para a administração de partículas em aerossolaos pulmões de um indivíduo.
Podem ser empregados inaladores como aqueles desenvolvidospor Inhale Therapeutic Systems, Palo Alto, Califórnia, EUA, incluindo, semlimitação, aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos 5.740.794, 5.654.007,5.458.135, 5.775.320 e 5.785.049, cada uma delas aqui incorporada por re-ferência. A Requerente especificamente deseja que as descrições de todasas referências de patentes aqui citadas sejam aqui incorporadas por referên-cia em sua totalidade.
Também podem ser empregados inaladores como aqueles de-senvolvidos por Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, Califórnia, EUA, in-cluindo, sem limitação, aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos 5.622.166,5.577.497, 5.645.051 e 5.492.112, cada uma delas aqui incorporada por re-ferência. Adicionalmente, podem ser utilizados inaladores como aqueles de-senvolvidos por Aradigm Corp., Hayward, Califórnia, EUA, incluindo, semlimitação, aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos 5.826.570, 5.813.397,5.819.726 e 5.655.516, cada uma delas aqui incorporada por referência. Es-ses aparelhos são particularmente adequados como inaladores de partículaseca.
Aerossóis de partículas líquidas que compreendem o compostoativo podem ser produzidos por qualquer meio adequado, por exemplo, comum nebulizador de aerossol movido à pressão ou um nebulizador ultra-sônico. Veja, por exemplo, a Patente U.S. N9 4.501.729, que é aqui incorpo-rada por referência. Nebulizadores são dispositivos disponíveis comercial-mente que transformam soluções ou suspensões do ingrediente ativo emuma névoa terapêutica de aerossol, tanto por meio da aceleração de gáscomprimido, tipicamente ar ou oxigênio, através de um orifício de venturi es-treito, quanto através de agitação ultra-sônica. Formulações adequadas parauso em nebulizadores consistem no ingrediente ativo em um veículo líquido,o ingrediente ativo compreendendo até 40% em p/p da formulação, mas, depreferência, menos de 20% em p/p. O veículo é tipicamente água (e, princi-palmente, água estéril sem pirogênio) ou solução alcoólica aquosa diluída.Também podem ser utilizados veículos de perfluorcarbono. Aditivos adicio-nais incluem conservantes, caso a formulação não seja feita de forma estéril,por exemplo, hidroxibenzoato de metila, antioxidantes, agentes flavorizantes,óleos voláteis, agentes de tamponamento e tensoativos.
Aerossóis de partículas sólidas que compreendem o compostoativo podem, do mesmo modo, ser produzidos com qualquer gerador de me-dicamento particulado sólido em aerossol. Geradores de aerossol para aadministração de medicamentos particulados sólidos a um indivíduo produ-zem partículas que são respiráveis, como explicado acima, e geram um vo-lume de aerossol que contém uma dose metrificada predeterminada do me-dicamento em uma taxa adequada para administração humana. Um tipo ilus-trativo de gerador de aerossol particulado sólido é um insuflador. Formula-ções adequadas para administração por insuflação incluem pós finamentetriturados que podem ser liberados através de um insuflador ou levados atéa cavidade nasal por meio de uma inalação. No insuflador, o pó (por exem-plo, uma dose metrificada deste eficaz para efetuar os tratamentos acimadescritos) está contido em cápsulas ou cartuchos, tipicamente feitos de gela-tina ou plástico, que são perfurados ou abertos in situ, e o pó liberado pelo arinspirado através do dispositivo mediante inalação ou por meio de umabomba operada manualmente. O pó empregado no insuflador consiste uni-camente no ingrediente ativo ou em um mistura em pó que compreende oingrediente ativo, um diluente de pó adequado, por exemplo, lactose, e umtensoativo opcional. O ingrediente ativo tipicamente compreende 0,1 a 100%em p/p da formulação. Um segundo tipo de gerador de aerossol ilustrativocompreende um inalador de dose metrificada. Inaladores de dose metrifica-da são dispositivos pressurizados que liberam aerossol, contendo tipicamen-te uma formulação em suspensão ou solução do ingrediente ativo em umpropelente liqüefeito. Durante o uso, esses dispositivos descarregam a for-mulação através de uma válvula adaptada para liberar um volume metrifica-do, tipicamente de 10 a 150 μΙ, para a produção de um spray fino de partícu-las que contém o ingrediente ativo. Propelentes adequados incluem certoscompostos de clorofluorcarbono, por exemplo, diclorodifluormetano, tricloro-fluormetano, diclorotetrafluoretano e misturas destes. A formulação podeadicionalmente conter um ou mais co-solventes, por exemplo, etanol, tenso-ativos, como ácido oléico ou trioleato de sorbitano, agentes antioxidantes eflavorizantes adequados.
O aerossol, formado por partículas tanto sólidas quanto líquidas,pode ser produzido pelo gerador de aerossol em uma taxa de cerca de 10 a150 litros por minuto, mais preferivelmente de 30 a 150 litros por minuto e,principalmente, cerca de 60 litros por minuto. Aerossóis contendo quantida-des maiores de medicamento podem ser administrados mais rapidamente.
A dosagem dos compostos ativos aqui descritos irá variar, de-pendendo da condição tratada e do estado do indivíduo, mas geralmentepode ser de cerca de 0,01, 0,03, 0,05, 0,1 a 1, 5, 10 ou 20 mg do agentefarmacêutico, depositada nas superfícies das vias aéreas. A dose diária po-de ser dividida entre uma dosagem unitária ou múltiplas administrações dedoses unitárias. O objetivo é obter uma concentração dos agentes farmacêu-ticos nas superfícies das vias aéreas do pulmão entre 10"9 -104 M.
Em outra modalidade, eles são administrados pela administra-ção de uma suspensão em aerossol de partículas respiráveis ou não-respiráveis (de preferência, partículas não-respiráveis) que compreendemcomposto ativo, a qual o indivíduo inala através do nariz. As partículas respi-ráveis ou não-respiráveis podem ser líquidas ou sólidas. A quantidade deagente ativo incluída pode ser uma quantidade suficiente para se obter con-centrações dissolvidas de agente ativo nas superfícies das vias aéreas doindivíduo de cerca de 10"9, 10'8 ou 10"7 a cerca de 10"3, 10"2, 10"1 mol/litro e,mais preferivelmente, de cerca de 10"9 a cerca de 10"4 mol/litro.
A dosagem de composto ativo irá variar, dependendo da condi-ção tratada e do estado do indivíduo, mas geralmente será uma quantidadesuficiente para se obter concentrações dissolvidas de composto ativo nassuperfícies nasais das vias aéreas do indivíduo de cerca de 10"9, 10"8, 10"7 acerca de 10"3, 10"2, ou 10"1 moles/litro e, mais preferivelmente, de cerca de107 a cerca de 10"4 moles/litro. Dependendo da solubilidade da formulaçãoespecífica de composto ativo administrada, a dose diária pode ser divididaentre uma ou várias administrações de doses unitárias. A dose diária empeso pode variar de cerca de 0,01, 0,03, 0,1, 0,5 ou 1,0 a 10 ou 20 miligra-mas de partículas do agente ativo para um indivíduo humano, dependendoda idade e da condição do indivíduo. Uma dose unitária preferida atualmenteé de cerca de 0,5 miligrama de agente ativo dado em um regime de 2-10administrações por dia. A dosagem pode ser fornecida como uma unidadepré-embalada por qualquer meio adequado (por exemplo, encapsulação deuma cápsula de gelatina).Em uma modalidade da invenção, a composição de agente ativoparticulado pode conter tanto uma base livre de agente ativo quanto um salfarmaceuticamente aceitável para fornecer tanto liberação imediata quantoliberação sustentada de agente ativo para dissolução nas secreções muco-sas do nariz. Uma composição como essa serve para fornecer alívio tantoimediato quanto sustentado ao longo do tempo ao paciente. Espera-se que oalívio sustentado, ao diminuir o número de administrações diárias necessá-rias, aumente a aceitação do paciente com a evolução dos tratamentos comagente ativo.
Formulações farmacêuticas adequadas para administração nasvias aéreas incluem formulações de soluções, emulsões, suspensões e ex-tratos. Veja, de forma geral, J. Nairn1 "Solutions, Emulsions, Suspensionsand Extracts", em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", ca-pítulo 86 (19§ ed. 1995), aqui incorporado por referência. Formulações far-macêuticas adequadas para administração nasal podem ser preparadas co-mo descrito nas Patentes U.S. N- 4.389.393 para Schor; 5.707.644 parallium; 4.294.829 para Suzuki; e 4.835.142 a Suzuki, cujas descrições sãoaqui incorporadas por referência em sua totalidade.
Névoas ou aerossóis de partículas líquidas que compreendem ocomposto ativo podem ser produzidos por qualquer meio adequado, por e-xemplo, por um simples spray nasal com o agente ativo em um veículo a-quoso farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma solução salina estérilou água estéril. A administração pode ser feita com um nebulizador de ae-rossol movido à pressão ou com um nebulizador ultra-sônico. Veja, por e-xemplo, as Patentes U.S. N9 4.501.729 e 5.656.256, ambas aqui incorpora-das por referência. Formulações adequadas para uso em uma gotícula nasalou em um frasco de spray ou em nebulizadores consistem no ingredienteativo em um veículo líquido, o ingrediente ativo compreendendo até 40% emp/p da formulação, mas, de preferência, menos de 20% em p/p. Tipicamente,o veículo é água (e, principalmente, água estéril sem pirogênio) ou uma so-lução alcoólica aquosa diluída feita, de preferência, em uma solução 0,12%a 0,8% de cloreto de sódio. Aditivos adicionais incluem conservantes, caso aformulação não seja feita de forma estéril, por exemplo, hidroxibenzoato demetila, antioxidantes, agentes flavorizantes, óleos voláteis, agentes de tam-ponamento, agentes osmoticamente ativos (por exemplo, manitol, xilitol, eri-tritol) e tensoativos.
Composições que contêm partículas secas respiráveis ou não-respiráveis de agente ativo micronizado podem ser preparadas por trituraçãodo agente ativo seco com um pilão e almofariz, e depois passando-se acomposição micronizada através de uma tela de malha 400 para quebrar ouseparar grandes aglomerados.
A composição particulada pode opcionalmente conter um dis-persante que serve para facilitar a formação de um aerossol. Um dispersanteadequado é Iactose, que pode ser misturada com o agente ativo em qual-quer proporção adequada (por exemplo, uma proporção de 1 para 1 em peso).
Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados de acordocom procedimentos conhecidos na técnica. Um procedimento sintético re-presentativo é mostrado no esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esses procedimentos são descritos em, por exemplo, E.J. Cra-goe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Capítulo 3) em "Amilorideand Its Analogs", páginas 25-36, aqui incorporado por referência. Outros mé-todos de preparação dos compostos são descritos, por exemplo, na patenteU.S. 3.313.813, aqui incorporada por referência. Veja, em particular, os Mé-todos A, B, C e D descritos na patente U.S. 3.313.813. Outros métodos úteispara a preparação desses compostos, especialmente para a preparação dofragmento inédito HNR3R4, são descritos, por exemplo, nas patentes U.S.6.858.614; U.S. 6.858.615; Publicações de Pedido de Patente U.S.US2004/0162296A1 e US2005/008009A1, aqui incorporadas por referência.Os Esquemas 1 a 5 são representativos, mas sem limitação, de procedimen-tos usados para preparar os bloqueadores do canal de sódio aqui descritos.Esquema 1: Síntese de ALB 28683:
<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>Esquema 3: Síntese de ALB 28897:
<formula>formula see original document page 35</formula>Esquema 4: Síntese de ALB 28837
<formula>formula see original document page 36</formula>Esquema 5: Síntese de ALB 28588
<formula>formula see original document page 37</formula>
Podem ser usados vários ensaios para caracterizar os compos-tos da presente invenção. Ensaios representativos serão discutidos abaixo.Medida in vitro da atividade e reversibilidade do bloqueio do canal desódio
Um ensaio usado para avaliar o mecanismo de ação e/ou a po-tência dos compostos da presente invenção envolve a determinação da ini-bição Iuminal de fármaco das correntes epiteliais de sódio das vias aéreassob corrente de curto circuito (lSc) com o uso de monocamadas epiteliais davia aérea montada em câmaras de Ussing. As células obtidas das vias aé-reas recém-retiradas de seres humanos, cachorros, carneiros ou roedoresforam semeadas em inserções porosos de 0,4 mícron Snapwell® (CoStar)1cultivadas em condições de interface ar-líquido (ALI) em meio definido hor-monalmente, e testadas quanto à atividade de transporte de sódio (Isc) ba-nhadas em Ringer de bicarbonato de Krebs (KBR) em câmaras de Ussing.Todas as adições de fármaco de teste são feitas ao banho Iuminal com pro-tocolos de adição dose de meio-log (de 1 χ 10'11 M a 3 χ 10"5 Μ), e a altera-ção cumulativa em Isc (inibição) registrada. Todos os fármacos são prepara-dos em sulfóxido de dimetila como soluções de estoque em uma concentra-ção de 1 XlO2Me estocados a -20° C. Oito preparações são tipicamenteprocessadas em paralelo; duas preparações por processamento incorporamamilorida e/ou benzamila como controles positivos. Após a administração daconcentração máxima (5 χ 10"5 Μ), o banho Iuminal é trocado três vezes comsolução KBR sem fármaco fresca, e a Isc resultante medida após cada lava-gem com duração de aproximadamente 5 minutos. A reversibilidade é defi-nida como percentual de retorno ao valor basal para a corrente de sódio a-pós a terceira lavagem. Todos os dados dos grampos de voltagem são cole-tados por meio de uma interface de computador e analisados off-line.
Os relacionamentos de dose-efeito para todos os compostos sãoconsiderados e analisados pelo programa Prism 3.0. Os valores da IC5o,concentrações eficazes máximas e reversibilidade são calculados e compa-rados com amilorida e benzamila como controles positivos.
Ensaios farmacológicos de absorção
1. Ensaio de desaparecimento apical
Células brônquicas (células de cachorros, humanas, de carnei-ros ou de roedores) são semeadas em uma densidade de 0,25 χ 106/cm2 emuma membrana porosa Transwell-Col revestida com colágeno com uma áreade crescimento de 1,13 cm2 crescida em uma interface ar-líquido em meiodefinido hormonalmente que promove um epitélio polarizado. Após 12 a 20dias de desenvolvimento de uma interface ar-líquido (ALI), espera-se que asculturas sejam > 90% ciliadas, e mucinas se acumularão nas células. Paraassegurar a integridade de preparações primárias de células epiteliais devias aéreas, a resistência transepitelial (Rt) e as diferenças de potencial tran-sepitelial (PD), que são indicadores da integridade da natureza polarizada dacultura, são medidas. Preferem-se sistemas de células humanas para estu-dos das taxas de absorção das superfícies apicais. O ensaio de desapare-cimento é realizado sob condições que mimetizam as películas "delgadas" invivo (~ 25 μΙ) e é iniciado pela adição de bloqueadores experimentais do ca-nal de sódio ou de controles positivos (amilorida, benzamila, fenamila) à su-perfície apical em uma concentração inicial de 10 μΜ. Uma série de amos-tras (volume de 5 μΙ por amostra) é coletada em vários pontos de tempo,incluindo 0, 5, 20, 40, 90 e 240 minutos. As concentrações são determinadasmedindo-se a fluorescência intrínseca de cada bloqueador do canal de sódiocom o uso de um Fluorômetro de Microplacas Fluorocount ou HPLC. A aná-lise quantitativa emprega uma curva-padrão gerada a partir de materiais pa-dronizados autênticos de referência standard de concentração e pureza co-nhecidas. A análise dos dados da taxa de desaparecimento é realizada coma utilização de regressão não-linear, decaimento exponencial de uma fase(Prism V 3.0).
2. Ensaio de microscopia confocal da captação congênere de amilorida
Praticamente todas as moléculas semelhantes à amilorida fluo-rescem na faixa do ultravioleta. Essa propriedade dessas moléculas podeser usada para medir diretamente a captação celular com o uso de micros-copia confocal x-z. Concentrações eqüimolares de compostos experimentaise de controles positivos que incluem amilorida e compostos que demonstramuma captação rápida no compartimento celular (benzamila e fenamila) sãocolocadas na superfície apical de culturas das vias aéreas na plataforma domicroscópio confocal. Imagens seriais x-z são obtidas com o tempo, e amagnitude da fluorescência que se acumula no compartimento celular équantificada e colocada em um gráfico como alteração da fluorescência ver-sus tempo.
3. Ensaios in vitro do metabolismo do composto
As células epiteliais das vias aéreas possuem a capacidade demetabolizar fármacos durante o processo de absorção transepitelial. Alémdisso, embora com menor probabilidade, é possível que os fármacos pos-sam ser metabolizados nas superfícies epiteliais das vias aéreas por ativida-des de ectoenzima específica. Talvez mais provavelmente como um eventoda ecto-superfície, os compostos podem ser metabolizados pelas secreçõesinfectadas que ocupam os Iumens da via aérea de pacientes com doençapulmonar, por exemplo, fibrose cística. Dessa forma, é realizada uma sériede ensaios para caracterizar o metabolismo do composto que resulta da inte-ração de compostos de teste com produtos do epitélio da via aérea humanae/ou do lúmen epitelial da via aérea humana.
Na primeira série de ensaios, a interação de compostos de testeem KBR como um estimulante "LSVA", os compostos são aplicados à super-fície apical de células epiteliais das vias aéreas humanas crescidas no sis-tema de inserções T-Col. Para a maior parte dos compostos, o metabolismo(geração de novas espécies) é testado com o uso de cromatografia líquidade alto rendimento (HPLC) para resolver as espécies químicas e as proprie-dades de fluorescência endógena desses compostos para estimar as quan-tidades relativas de composto de teste e metabólitos inéditos. Para um en-saio típico, uma solução de teste (KBR de 25 μΙ, contendo 10 μΜ de com-posto de teste) é colocada na superfície Iuminal epitelial. Amostras seqüen-ciais de 5 a 10 μΙ são obtidas dos compartimentos Iuminais e serosos paraanálise por HPLC (1) da massa de composto de teste que passa do banholuminal para o seroso e (2) a formação de metabólitos potencial do compostooriginal. Em casos nos quais as propriedades de fluorescência da moléculade teste não são adequadas para essas caracterizações, são utilizadoscompostos radiomarcados para esses ensaios. A partir dos dados de HPLC,é quantificada a taxa de desaparecimento e/ou de formação de compostosde metabólito inédito na superfície Iuminal e o surgimento de composto deteste e/ou metabólito inédito na solução basolateral. Os dados que relacio-nam a mobilidade cromatográfica de metabólitos inéditos potenciais comrelação ao composto original também são quantificados.
Para analisar o metabolismo potencial de compostos de testepor escarro da CF, foi coletada uma mistura "representativa" de escarro daCF expectorado obtido de 10 pacientes com CF (sob aprovação IRB). O es-carro foi solubilizado em uma mistura 1:5 de solução KBR com turbilhona-mento vigoroso, após o qual a mistura foi dividida em uma alíquota de escar-ro "puro" e uma alíquota submetida à ultracentrifugação, de forma a obteruma alíquota de "sobrenadante" (puro = celular; sobrenadante = fase líqui-da). Estudos típicos de metabolismo do composto por escarro da CF envol-vem a adição de massas conhecidas de composto de teste ao escarro da CF"puro" e alíquotas de "sobrenadante" do escarro da CF incubadas a 37°C,seguida por amostragem seqüencial de alíquotas de cada tipo de escarropara caracterização da estabilidade/metabolismo do composto por análisepor HPLC, como descrito acima. Como apresentado acima, é então realiza-da a análise de desaparecimento do composto, das taxas de formação demetabólitos inéditos e das mobilidades de HPLC de metabólitos inéditos.
4. Efeitos farmacológicos e mecanismo de ação do fármaco em animais
O efeito de compostos para o aumento da depuração mucociliar(MCC) pode ser medido com a utilização de um modelo in vivo descrito porSabater e outros., Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2.191-2.196, aquiincorporado por referência.
Métodos
Preparação dos animais: ovelhas adultas (com peso variando de25 a 35 kg) foram contidas em uma posição ereta em um equipamento decontenção especializado adaptado em um carrinho de supermercado modifi-cado. As cabeças dos animais foram imobilizadas, e a anestesia local dapassagem nasal foi induzida com lidocaína 2%. Os animais foram então en-tubados nasalmente com um tubo endotraqueal com diâmetro interno de 7,5mm (ETT). O balão do ETT foi colocado logo abaixo das cordas vocais, esua posição foi verificada com um broncoscópio flexível. Após intubação,permitiu-se que os animais se equilibrassem por aproximadamente 20 minu-tos, antes do início das medidas de depuração mucociliar.
Administração de radioaerossol: Aerossóis de 99mTc-alburninasérica humana (3,1 mg/ml; contendo aproximadamente 20 mCi) foram gera-dos com o uso de um nebulizador Raindrop que produz uma gotícula comum diâmetro aerodinâmico mediano de 3,6 pm. O nebulizador foi conectadoa um sistema de dosimetria que consiste em uma válvula solenóide e umafonte de ar comprimido ((137,89 kPa) 20 psi). A saída do nebulizador foi diri-gida para dentro de um conector plástico em T; uma extremidade deste foiconectada ao tubo endotraqueal, a outra foi conectada a um respirador depistão. O sistema foi ativado por um segundo no início do ciclo inspiratóriorespirador. O respirador foi ajustado em um volume corrente de 500 ml, umaproporção inspiratória para expiratória de 1:1 e em uma taxa de 20 respira-ções por minuto para maximizar a deposição central da via aérea. As ove-lhas respiraram o aerossol radiomarcado por 5 minutos. Uma câmera gamafoi usada para medir a depuração de 99mTc-albumina sérica humana das viasaéreas. A câmera foi posicionada acima das costas do animal, com os car-neiros em uma posição natural ereta apoiada no carrinho, de tal forma que ocampo da imagem era perpendicular à coluna dorsal do animal. Marcadoresradiomarcados externos foram colocados no carneiro para assegurar o ali-nhamento adequado sob a câmera gama. Todas as imagens foram estoca-das em um computador integrado à câmera gama. Uma região de interessefoi rastreada sobre a imagem que corresponde ao pulmão direito do carnei-ro, e as contagens foram registradas. As contagens foram corrigidas quantoao decaimento, e foram expressas como percentagem de radioatividadepresente na imagem basal inicial. O pulmão esquerdo foi excluído da análi-se, pois sua silhueta se superpõe ao estômago, e as contagens podem serdeglutidas e penetrar no estômago como muco radiomarcado.
Protocolo de tratamento (avaliação da atividade em t-zero): Umaimagem de deposição de linha de base foi obtida imediatamente após a ad-ministração do radioaerossol. No momento zero, após aquisição da imagemde linha de base, controle de veículo (água destilada), controle positivo (ami-lorida) ou compostos experimentais foram administrados por aerossol em umvolume de 4 ml com o uso de um nebulizador Pari LC JetPIus aos animaisque respiram livremente. O nebulizador era acionado por ar comprimido comum fluxo de 8 litros por minuto. O tempo para liberação da solução foi de 10a 12 minutos. Os animais foram extubados imediatamente após a liberaçãoda dose total, a fim de evitar falsas elevações das contagens causadas poraspiração de excesso de radiotraçador pelo ETT. Foram obtidas imagensseriais do pulmão em intervalos de 15 minutos durante as primeiras 2 horasapós a dosagem e de hora em hora pelas 6 horas seguintes após a dosa-gem, por um período total de observação de 8 horas. Um período de elimi-nação de pelo menos 7 dias separou as sessões de dosagem com diferen-tes agentes experimentais.
Protocolo de tratamento (avaliação da atividade em t-4 horas):Foi utilizada a seguinte variação do protocolo-padrão para avaliar a durabili-dade da resposta após uma exposição única ao controle de veículo (águadestilada), compostos de controle positivo (amilorida ou benzamila), ou a-gentes em investigação. No momento zero, o controle de veículo (água des-tilada), o controle positivo (amilorida) ou os compostos em investigação fo-ram administrados por aerossol em um volume de 4 ml com a utilização deum nebulizador Pari LC JetPIus aos animais que respiram livremente. O ne-bulizador era acionado por ar comprimido com um fluxo de 8 litros por minu-to. O tempo para a liberação da solução foi de 10 a 12 minutos. Os animaisforam contidos em uma posição ereta em um equipamento de contençãoespecializado por 4 horas. Ao final do período de 4 horas, os animais rece-beram uma dose única de 99mTc-albumina sérica humana (3,1 mg/ml; con-tendo aproximadamente 20 mCi) em aerossol por um nebulizador Raindrop.Os animais foram extubados imediatamente após a liberação da dose totalde radiotraçador. A imagem de deposição de linha de base foi obtida imedia-tamente após administração do radioaerossol. Foram obtidas imagens seri-ais do pulmão em intervalos de 15 minutos durante as primeiras 2 horas a-pós administração do radiotraçador (que representam da 4- à 6ê hora apósadministração do fármaco) e de hora em hora pelas 2 horas seguintes apósa dosagem, por um período de observação total de 4 horas. Um período deeliminação de pelo menos 7 dias separou as sessões de dosagem com dife-rentes agentes experimentais.
Estatísticas: Os dados foram analisados com o uso de SYSTATpara Windows, versão 5. Os dados foram analisados com o uso de um A-NOVA repetido de duas vias (para avaliar os efeitos globais), seguido por umteste-t pareado para identificar as diferenças entre pares específicos. A sig-nificância era aceita quando P era menor ou igual a 0,05. Os valores da cur-va (calculados a partir dos dados coletados durante os 45 minutos iniciaisapós dosagem na avaliação em t-zero) para as curvas MCC médias foramcalculados com o uso da regressão linear de quadrado mínimo para avaliaras diferenças nas taxas iniciais durante a fase de depuração rápida.
Exemplos
Após a descrição geral desta invenção, pode ser obtida uma me-lhor compreensão por referência a certos exemplos específicos que são aquifornecidos com finalidade apenas ilustrativa, e não visam a limitar a inven-ção, a menos que especificado de forma diferente.
Preparação de bloqueadores do canal de sódio
Materiais e métodos. Todos os reagentes e solventes foram ad-quiridos de Aldrich Chemical Corp., e usados sem purificação adicional. Osespectros de RMN foram obtidos em um Bruker WM 360 (1H RMN a 360MHz e 13C RMN a 90 MHz) ou um Bruker AC 300 (1H RMN a 300 MHz e 13CRMN a 75 MHz). A cromatografia instantânea foi realizada em um sistemaFlash Elute® de Elution Solution (PO Box 5147, Charlottesville, Virgínia22905) carregado com um cartucho de sílica-gel de 90 g (40M FSO-0110-040155, 32-63 pm) a 137,89 kPa (20 psi) (N2). A análise GC foi realizada emum Shimadzu GC-17 equipado com uma coluna capilar Heliflex (Alltech);Fase: AT-1, Comprimento: 10 metros, ID: 0,53 mm, Película: 0,25 micrôme-tro. Parâmetros de GC: Injetor a 320°C, Detector a 320°C, fluxo de gás FlD:H2 a 40 ml/min., Ar a 400 ml/min. Gás transportador: Razão de separação16:1, fluxo de N2 a 15 ml/min., velocidade de N2 a 18 cm/seg. O programa detemperatura é 70°C por 0-3 minutos, 70-300°C a partir de 3-10 minutos,300°C a partir de 10-15 minutos.
A análise por HPLC foi realizada em uma bomba Gilson 322,detector UV/Vis-156 a 360 nm, equipado com uma coluna Microsorb MV C8,100 A, 25 cm. Fase móvel: A acetonitrila com TFA 0,1%, B = água com TFA0,1%. Programa de gradiente: 95:5 B:A por 1 minuto, depois até 20:80 B:Aao longo de 7 minutos, depois 100% A ao longo de 1 minuto, seguido poreliminação com 100% A por 11 minutos, taxa de fluxo: 1 ml/min.Síntese de 2-[2-(4-{4-[N-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-guanidino]butil}fenóxi)etilamino]acetamida (ALB 28683)
<formula>formula see original document page 45</formula>
ALB 28683
Éster etílico de ácido {2-[4-(4-ferc-butoxicarbonilaminobutil) fenó-xi]etilamino}acético (2)
Uma suspensão de éster terc-butílico de ácido {4-4[(2-aminoetoxi)fenil]butil}carbâmico 1 (0,42 g, 1,36 mmol), cuja preparação foirelatada previamente (veja "Experimental Procedures Report to Parion, Inc."com data de 30 de janeiro de 2003), K2CO3 em pó (0,37 g, 2,74 mmols) eacetona (15 ml) foi aquecida até 55°C. À suspensão aquecida, foi adicionadagota a gota ao longo de seis horas uma solução de acetato de 2-bromo etila(0,16 ml, 1,36 mmol) em acetona (15 ml). Após o término da adição, a rea-ção foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foientão resfriada até a temperatura ambiente, e o sólido foi retirado por filtra-ção sob vácuo, e lavado com acetona (3x10 ml). O filtrado e as lavagensforam combinados e concentrados. O resíduo foi submetido à purificação porcromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de acetatode etila e hexanos (0-75%, v/v) para gerar o produto desejado 2 (0,55 g,rendimento quantitativo) como um óleo viscoso marrom. 1H RMN (500 MHz1CDCI3) δ 1,28 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,56 (t, 2H),3,00 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (q,2H), 4,50 (br, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,08 (d, 2H). m/z (ESI) 395.Éster ferc-butílico de ácido (4-{4-[2-(carbamoilmetilamino)etóxi] fe-nil}butil)carbâmico (3)
Uma solução de 2 (0,27 g, 0,685 mmol) dissolvida em 7 N deamônia metanólica (25 ml) foi agitada em um tubo lacrado em temperaturaambiente de um dia para o outro. Após esse tempo, a análise por TLC indi-cou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada eposteriormente seca sob vácuo para gerar o produto desejado 3 (0,25 g,rendimento quantitativo) como um óleo viscoso amarelo que foi usado dire-tamente sem purificação adicional, m/z (ESI) 366.
Sal de dicloridrato de 2-{2-[4-(4-aminobutil)fenóxi]etilamino} acetamida (4)
O Composto 3 (0,25 g, 0,68 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml),tratado com 4 N de HCI em dioxano (10 ml), e a reação foi agitada em tem-peratura ambiente por 2 horas. Após esse tempo, a análise por TLC indicavauma reação completa. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e foiadicionado metanol (2 ml) ao resíduo resultante. O precipitado resultante foicoletado por filtração a vácuo e posteriormente seco em um forno a vácuopara gerar 4 (0,154 g, 67% rendimento global para duas etapas) como umsólido marrom-claro. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,70 (m, 4H), 2,65 (m,2H), 2,95 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,92(d, 2H), 7,18 (d, 2H). m/z (ESI) 266.
2-[2-(4-{4-[N-(3,5-Diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-guanidino]butil}-fenóxi)etilamino]acetamida (6, ALB 28683)
Uma solução composta pelo composto 4 (0,065 g, 0,194 mmol),base de Hunig (0,17 ml, 0,97 mmol) e etanol (6 ml) foi aquecida a 65°C por30 minutos, e depois foi adicionado iodidrato de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-2-metilisotiouréia (5, 0,072 g, 0,213 mmol). A solu-ção resultante foi agitada continuamente em uma temperatura de 65°C pormais três horas, e depois resfriada até a temperatura ambiente. O solventefoi então removido por evaporação, e o resíduo resultante foi submetido àcromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de metanol(0-22%), hidróxido de amônio (0-2,2%) e diclorometano (100-75,8%). Issogerou o composto 6 (0,078 g, 84%) como um sólido amarelo, p.f.: 92-94°C(decomposto). 1H RMN (500 MHz, DMSO-Gf6) δ 1,54 (m, 4H), 2,51 (m, 2H),2,89 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 (br,2H), 7,12 (d, 2H), 7,57 (br, 2H), 9,08 (br, 1H). m/z (ESI) 478.
Síntese de 2-{carbamoilmetil-[2-(4-{4-[N-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-guanidino]butil}fenóxi)etil]amino}acetamida (ALB28062)<formula>formula see original document page 47</formula>
Éster etílico de ácido ({2-[4-(4-ferc-Butoxicarbonilaminobutil)fenóxi] e-til}etoxicarbonilmetilamino)acético (7)
Uma suspensão composta pelo composto 1 (2,82 g, 9,14mmols), K2CO3 em pó (3,78 g, 27,4 mmols), acetato de 2-bromo etila (3,16ml, 27,4 mmol) e acetona (40 ml) foi aquecida até refluxo de um dia para ooutro. Após esse tempo, a reação foi resfriada, o sólido foi retirado por filtra-ção sob vácuo, e a massa foi lavada com acetona (3x10 ml). O filtrado e aslavagens foram combinados e concentrados. O resíduo foi submetido à puri-ficação por cromatografia em coluna, eluindo com uma mistura de acetato deetila e hexanos (0-75%, v/v), para gerar o produto desejado 7 (4,18 g, 95%de rendimento) como um óleo viscoso marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ1,24 (t, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,18 (m,4H), 3,68 (s, 4H), 4,15 (m, 5H), 4,50 (br, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,08 (d, 2H). m/z(ESI) 481.
Éster ferc-butílico de ácido (4-{4-[2-(bis-carbamoilmetilamino)etóxi] fe-nil}butil)carbâmico (8)
Uma solução de 7 (1,08 g, 2,24 mmols) dissolvida em 7 N deamônia metanólica (30 ml) foi aquecida em um tubo lacrado a 65°C de umdia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foiconcentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiaem coluna de sílica-gel, eluindo com uma mistura de metanol (0-10%) e di-clorometano, para gerar o composto desejado 8 (0,45 g, 47%) como um só-lido marrom-claro. 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,42 (s, 9H), 1,58 (m, 4H), 2,58(m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,35 (m, 8H), 4,10 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).m/z (ESI) 422.
Sal de triflúor-acetato de 2-({2-[4-(4-Aminobutil)fenóxi]etil} carbamoil-metilamino)acetamida (9)
Uma solução de 8 (0,22 g, 0,52 mmol) dissolvida em um solven-te misto de THF (5 ml) e diclorometano (10 ml) foi tratada com TFA (6 ml)em temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi então con-centrada e posteriormente seca sob vácuo para gerar o composto desejado9 (0,323 g, rendimento quantitativo) como um óleo viscoso marrom, que foiusado diretamente sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ1,70 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,13 (s, 4H), 4,36 (m,2H), 6,89 (d, 2H), 7,18 (d, 2H). m/z (ESI) 323.
2-{Carbamoilmetil-[2-(4-{4-[/\/'-(3J5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-guanidino]butil}fenóxi)etil]amino}acetamida (10, ALB 28062)
Seguindo o método usado para preparar o composto 6, o com-posto 10 foi preparado a partir do composto 9 com 47% de rendimento comoum sólido amarelo-claro. p.f.: 98-100°C (decomposto). 1H RMN (500 MHz,DMSO-Ci6) δ 1,56 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,31 (s,4H), 4,08 (t, 2H), 6,62 (br, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,66 (br, 2H), 9,10(br, 2H). m/z (APCI) 535.
Síntese de ácido [2-(4-{4-[AT-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-guanidino]butil}fenóxi)etilamino]acético (ALB 28897)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Ácido {2-[4-(4-ferc-Butoxicarbonilaminobutil)fenóxi}etilamino}acético(11)
O Composto 2 (0,28 g, 0,71 mmol) dissolvido em THF (5 ml) foitratado com LiOH (89 mg, 2,13 mmols, dissolvidos em 2 ml de água) emtemperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi neu-tralizada com 2 N de solução aquosa de HCI até o pH 5, e concentrada sobvácuo. O resíduo resultante foi co-evaporado com etanol duas vezes, e de-pois carregado em sílica-gel em uma coluna. O produto foi eluído com umamistura de metanol (0-22%), hidróxido de amônio (0-2,2%) e diclorometano(100-75,8%), para gerar o produto desejado 11 (0,25 g, 96% de rendimento)como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,42 (s, 9H), 1,48 (m,2Η), 1,62 (m, 2Η), 2,58 (t, 2Η), 3,06 (m, 2Η), 3,45 (m, 2Η), 3,70 (s, 2Η), 4,26(m, 2Η), 6,90 (d, 2H), 7,16 (d, 2H). m/z (ESI) 367.
Ácido {2-[4-(4-aminobutil)fenóxi]etilamino}acético (12)
Seguindo o método usado para preparar o composto 4, o com-posto 12 foi preparado a partir do composto 11 com 69% de rendimento co-mo um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,70 (m, 4H), 2,62 (m,2H), 2,95 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,18(d, 2H). m/z (ESI) 267.
Ácido [2-(4-{4-[A/-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil) guanidi-no]butil)fenóxi)etilamino]acético (13, ALB 28897)
Seguindo o método usado para preparar o composto 6, compos-to 13 foi preparado a partir do composto 12 com 17% de rendimento comoum sólido amarelo, p.f.: 110-112°C (decomposto). 1H RMN (500 MHz, DM-SO-d6) δ 1,55 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 4,26 (m,2H), 6,89 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,34 (br, 2H), 8,82 (br, 2H), 9,30 (br, 3H),10,52 (br, 1H). m/z (ESI) 479.
Síntese de ácido {carboximetil-[2-(4-{4-[A/'-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-guanidino]butil}fenóxi)etil]amino}acético (ALB 28837)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Ácido ({2-[4-(4-ferc-Butoxicarbonilaminobutii)fenóxi]etil}carboximetil-amino)acético (14)
Seguindo o método usado para preparar o composto 11, o com-posto 14 foi preparado a partir do composto 7 em rendimento quantitativocomo um sólido branco ceroso. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,46 (S, 9H),1,55 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,90 (m,2H), 6,90 (d, 2H), 7,10 (d, 2H). m/z (ESI) 325 [M-Boc + H]+.
Ácido ({2-[4-(4-aminobutil)fenóxi]etil}carboximetiiamino)acético (15)
Seguindo o método usado para preparar o composto 12, o com-posto 15 foi preparado a partir do composto 14 em rendimento quantitativocomo um sólido cinza escuro. 1H RMN (500 MHz1 CD3OD) δ 1,69 (m, 4H),2,60 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,92 (s, 4H), 4,30 (m, 2H), 6,89 (d,2H), 7,15 (d, 2H). m/z (ESI) 325.
Ácido {carboximetil-[2-(4-{4-[A/-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)guanidino]-butil}fenóxi)etil]amino}acético (16, ALB 28837)
Seguindo o método usado para preparar o composto 13, o com-posto 16 foi preparado a partir do composto 15, com 12% de rendimentocomo um sólido amarelo, p.f.: 215-218°C (decomposto). 1H RMN (500 MHz,DMSO-cfe) δ 1,56 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,49 (s,4H), 3,94 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,50-7,90 (br, 6H). m/z (ESI) 537.
Síntese de éster dimetílico de ácido 3-[2-(4-{4-[yV-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)guanidino]butil}fenóxi)etilamino]pentanodióico(ALB 28588)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Éster dimetílico de ácido 3-{2-[4-(4-ferc-butoxicarbonilaminobutil) fenó-xi]etilamino}pentanodióico (17)
Dicarboxilato de dimetilacetona (1,43 ml, 9,69 mmols) e ácidoacético glacial (0,56 ml, 9,70 mmols) foram adicionados seqüencialmente auma solução de éster ferc-butílico de ácido {4-[4-(2-aminoetoxi)fenilj-butilcarbâmico (1) (1,0 g, 3,24 mmols) em tetrahidrofurano (20 ml). A reaçãofoi agitada por 2 horas em temperatura ambiente, e depois resfriada até —30°C. Cianoborohidreto de sódio (0,61 g, 9,70 mmols) foi adicionado em trêsporções, e a reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente aolongo de 12 horas. Após esse tempo, a reação foi extinta pela adição de á-gua (5 ml). Os voláteis foram então removidos sob vácuo para gerar um ó-leo. Esse óleo foi diluído com água (10 ml) e extraído com acetato de etila (3χ 10 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 10 ml) edepois salmoura (3x10 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, e concen-trados, para gerar 2 (0,576 g, 38% de rendimento) como um óleo transparen-te: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,55-1,64(m, 2H), 2,56-2,58 (m, 4H), 2,64-2,65 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,88-2,93(m, 2H), 3,74 (d, 6H), 3,88-3,93 (m, 1H), 4,44-4,49 (m, 2H), 6,40 (br, 1H),6,85 (d, 2H), 7,09 (d, 2H); m/z (ESI) 467.
Sal de dicloridrato de éster dimetílico de ácido 3-{2-[4-(4-aminobutil)fenóxi]etilamino}pentanodióico (18)
Éster dimetílico de ácido 3-{2-[4-(4-terc-butoxicarbonilaminobutil)fenóxi]etilamino}pentanodióico (2) (0,57 g, 1,22 mmol) e HCI metanólico sa-turado foram agitados juntos em temperatura ambiente por 3 horas. A eva-poração subseqüente do solvente, seguida por secagem posterior sob altovácuo por 12 horas, gerou o composto 18 (0,47 g, 88% de rendimento) comoum óleo viscoso: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,46-1,52 (m, 2H), 1,55-1,64(m, 2H), 2,56-2,58 (m, 4H), 2,64-2,65 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,88-2,93(m, 2H), 3,74 (d, 6H), 3,88-3,93 (m, 1H), 4,44-4,49 (m, 2H), 6,40 (br, 1H),6,85 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 8,27 (br, 2H).
Éster dimetílico de ácido 3-[2-(4-{4-[/V'-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)guanidino]butil}fenóxi)etilamino]pentanodióico (19, ALB28588)
Iodidrato de 1-(3,5-Diamino-6-cloropirazinoil)-2-metilisotiouréia 5(0,45 g, 1,16 mmol) e diisopropiletilamina (0,96 ml, 5,5 mmols) foram adicio-nados seqüencialmente a uma solução de 18 (0,47g, 1,28 mmols) em etanol(10 ml). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 6 horas, resfriada e con-centrada sob pressão reduzida. A purificação subseqüente por cromatografiaem coluna com um gradiente de 1-10% (hidróxido de amônio a 10% em me-tanol)/diclorometano gerou a base livre do composto-alvo 19. Esse materialfoi tratado com HCI metanólico saturado (2 ml). O solvente foi removido sobpressão reduzida para gerar 19 (0,045 g, 5% de rendimento) como um póamarelo, p.f.: 84-88°C; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,54-1,62 (m, 4H),2,57 (t, 2H), 2,84 (dd, 2H), 3,01 (dd, 2H), 3,31-3,41 (m, 4H), 3,64 (s, 6H),3,86-3,95 (m, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,4 (br, 2H), 8,73-8,97 (m, 2H), 9,25 (m, 1H), 9,39 (br, 2H), 10,5 (s, 1H); m/z (ESI) 579.Atividade de bloqueio do canal de sódio
Os compostos listados na Tabela abaixo foram testados quantoà potência em epitélio brônquico canino com o uso do ensaio in vitro descritoacima. Os resultados para os compostos da presente invenção são registra-
<table>table see original document page 52</column></row><table>
<formula>formula see original document page 52</formula>
Obviamente, várias modificações e variações da presente inven-ção são possíveis à luz dos ensinamentos apresentados anteriormente. De-ve-se entender, portanto, que, dentro do escopo das reivindicações em ane-xo, a invenção pode ser praticada de forma diferente daquela especificamen-te aqui descritas.

Claims (99)

1. Composto representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 53</formula>em queX é hidrogênio, halogênio, trifluormetil, alquila inferior, fenila não-substituída ou substituída, alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, alquil inferi-or-sulfonila ou fenil-alquil inferior-sulfonila;Y é hidrogênio, hidroxila, mercapto, alcóxi inferior, alquiltio inferi-or, halogênio, alquila inferior, arila mononuclear não-substituída ou substituí-da ou -N(R2)2;R1 é hidrogênio ou alquil inferior;cada R2 é, independentemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10,-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=0)NR7R1°, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10--CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 ou<formula>formula see original document page 53</formula>R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, um gruporepresentado pela fórmula (A), alquila inferior, hidróxi alquila inferior, fenila,fenil-alquila inferior, (halofenil)-alquila inferior, (alquilfenilalquila)-inferior, (al-coxifenil)-alquila inferior, naftil-alquila inferior, ou piridil-alquila inferior, desdeque pelo menos um de R3 e R4 seja um grupo representado pela fórmula (A):<formula>formula see original document page 53</formula>em quecada Rl é, independentemente, -R71 -(CH2)n-OR81 -O-(CH2)m-OR8,-(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR81 -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R81-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=0)NR7R1°, -0-(CH2)m-C(=0)NR7R1°, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHORs)(CHOR8)n-CH2OR8,-(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R71 -OSO3H1 -0-glucuronida, -0-glicose,cada o é, independentemente, um número inteiro de O a 10;cada ρ é um número inteiro de O a 10;desde que a soma de o e ρ em cada cadeia contígua seja de 1 a 10;cada χ é, independentemente, -O-, -NR10-, -C(=0)-, -CHOH-, -C(=N-R10)-,-CHNR7R10-, ou representa uma ligação simples;cada R5 é, independentemente, -Link—(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link—(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, - Link-(CH2)n-(CHOR8)m-CH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-(CH2)m(CHOR8)n-CH2NR13(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=0)-NH-(CH2)m-CAP1 -Link-(CH2)m-C(=0)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP ou -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP;cada Link é, independentemente, -O-, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=0)-NR13-, NR13C(=0)-(CH2)m-, -C(=0)NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-Zg(CH2)n, -S-, -SO-,-SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- ou -Het-;cada CAP é, independentemente, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)((CH2)m-R9) ou -NR13(-(CH2)m-C02R13);cada Ar é, independentemente, fenila, fenila substituída, em que o referidosubstituinte é selecionado dos grupos 1-3, independentemente, do grupoque consiste em -OH, -OCH3, -NR13R131 -Cl, -F e -CH3, ou heteroarila;em que heteroarila é selecionada do grupo que consiste em piridina, pirazi-na, tinazina, furila, furfuril-, tienila, tetrazol, tiazolidinadiona e imidazoíla( ), pirrol, furan, tiofeno, piridina, quinolina, indol, adenina, pirazol, imida-zol, tiazol, isoxazol, indol, benzimidazol, purina, quinolina, isoquinolina, piri-dazina, pirimidina, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, cinoli-na, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, e pteridina;cada R6 é, independentemente, -R7, -OR71-OR111 -N(R7)2, -(CH2)m-OR81 -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=0)NR7R1°, -0-(CH2)m-C(=0)NR7R1°, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glicose,<formula>formula see original document page 55</formula>em que, quando dois R6 forem -OR11 e estiverem localizados adjacentes en-tre si em um anel fenila, as porções alquila dos dois R6 possam ser unidasem conjunto para formar um grupo metilenodióxi;desde que, quando pelo menos dois -CH2OR8 estiverem localizados adja-centes entre si, os grupos R8 possam ser unidos para formar um 1,3-dioxanoou 1,3-dioxolano cíclico mono- ou dissubstituído,cada R7 é, independentemente, hidrogênio alquila inferior, fenila, fenila subs-tituída ou -CH2(CHOR)8m-R10;cada R8 é, independentemente, hidrogênio, alquila inferior, -C(=0)-R11, glu-curonida, 2-tetrahidropiranila, oucada R9 é, independentemente, -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13, -C(=0)R13, tiazolidinediona, oxazolidinediona, heteroaril-C(=0)NR13R13, hete-roaril-CAP, -CN, -0-C(=S)NR13R13, -ZgR13l -C(=0)0Ar, -C(=0)NR13Ar, imida-zolina, tetrazol, amida de tetrazol, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, -C(=O)NR10Ar, SO2NR7R7, açúcares e oíigossacarídeos cíclicos, incluindoaçúcares amino e oíigossacarídeos cíclicos,<formula>formula see original document page 56</formula>cada R10 é, independentemente, -H, -SO2CH3, -CO2R13, -C(=0)NR13R13,-C(=0)R13 ou -(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH;cada Z é, independentemente, -CHOH-, -C(=0)-, -CHNR13R13-, -C=NR13- ou-NR13-;cada R11 é, independentemente, alquila inferior;cada R12 é, independentemente, -SO2CH3, -CO2R13, -C(=0)NR13R13, -C(=0)R13 ou -CH2-(CHOH)n-CH2OH;cada R13 é, independentemente, -R7 ou -R10;cada Het é, independentemente, NR13-, -S-, -S0-, -SO2-, -O-, -SO2NR13-,NHSO2-, -NR13CO- ou -CONR13-;cada g é, independentemente, um número inteiro de 1 a 6;cada m é, independentemente, um número inteiro de 1 a 7;cada η é, independentemente, um número inteiro de O a 7;cada Q é, independentemente, C-R5, C-R6 ou um átomo de nitrogênio, emque no máximo três Q em um anel são átomos de nitrogênio;cada V é, independentemente, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-,NR11R11R11, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n-NR10R10, -(CH2)n-(CHOR8)m(CH2)mNR7R7, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11R111desde que, quando V estiver anexado diretamente a um átomo de nitrogê-nio, então V também possa ser, independentemente, R7, R10 ou (R11)2;em que, quando dois grupos -CH2OR8 estiverem localizados 1,2- ou 1,3- umem relação ao outro,os grupos R8 possam ser unidos para formar uma 1,3-dioxana ou 1,3-dioxolana cíclico mono- ou dissubstituído;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, einclusive todos os enantiômeros, diastereômeros, e misturas racêmicas des-tes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é -NH2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é hi-drogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é hi-drogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que X é cloro.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R3 é hi-drogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que cada Rl éhidrogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o é 4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que ρ é 0.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que χ repre-senta uma ligação simples.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que cadaR6 é hidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que no má-ximo um Q é um átomo de nitrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que ne-nhum Q é um átomo de nitrogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)m-CAP.
15. Composto de acordo com à reivindicação 14, em que Link é -O- e R9 é tiazolidinadiona.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Link é -O- e R9 é tetrazol.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Link é -O- e R9 é Ν,Ν-dimetil sulfonamida.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Link é -O- e R9 é sulfonamida.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Link é -O- e R9 é oxazolidinadiona.
20. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Link é -O- e R9 é -C(=O)NR10Ar.
21. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R9 é -SO2NH-CR7R10-Zg-R7.
22. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R5 é -Link-(CH2)m-(Z)g-Cap1 Link é -O-, CAP é -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9, e R9é CO2R13.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, que é repre-sentado pela fórmula:<formula>formula see original document page 58</formula>
24. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Link é -Q-, CAP é N(-CH2)m-R9)((CH2)m-R9) e R9 é -CON(R13)2.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, que é repre-sentado pela fórmula:
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é represen-tado pela fórmula:<formula>formula see original document page 58</formula>
27. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Link é -O-, Cap é -NR13(-(CH2)m-C02R13) e R9 é -CO2R13.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, que é repre-sentado pela fórmula:
29. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP.
30. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP.
31. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP.
32. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP.
33. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP.
34. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)n-NR13CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP.
35. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)n-(CHOR8)m-CH2-NR13(Z)g-CAP.
36. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)nNR13(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP.
37. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)m-(Z)g(CH2)m-CAP.
38. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-NH-C(=0)-NH-(CH2)m-CAP.
39. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)m-C(=0)NR13-(CH2)m-CAP.
40. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP.
41. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 éLink-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é -Link-(CH2)n-CAP.
43. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2CH2O)m-CH2-CAP.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP.
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)n-(Z)g-CAP.
47. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP.
48. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)n-NR10CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)n-(CHOR8)m-CH2-NR10(Z)g-CAP.
50. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)n-NR10(CH2)m(CHOR5)n-CH2NR10-(Z)g-CAP.
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP.
52. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-NH-C(=0)-NH-(CH2)m-CAP.
53. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)m-C (=O)NR10-(CH2)m-CAP.
54. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éLink-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP.
55. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP.
56. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que CAP éNR13(-(CH2)m-C02R13).
57. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que CAP éNi-(CH2)m-R9X-(CH2)m-R9).
58. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que CAP éCR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9).
59. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que χ é umaligação simples.
60. Composto de acordo com a reivindicação 1, que está naforma de um sal farmaceuticamente aceitável.
61. Composição que compreende:o composto como definido na reivindicação 1; eum agonista do receptor P2Y2.
62. Composição que compreende:o composto como definido na reivindicação 1; eum broncodilatador.
63. Composição farmacêutica que compreende o composto co-mo definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
64. Método para a promoção de hidratação de superfícies muco-sas que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a uma superfície mucosa de um indivíduo.
65. Método de restauração da defesa mucosa, que compreende:a administração tópica de uma quantidade eficaz do compostocomo definido na reivindicação 1, a uma superfície mucosa de um indivíduoque dela necessite.
66. Método de bloqueio de canais de sódio que compreende:o contato dos canais de sódio com uma quantidade eficaz docomposto como definido na reivindicação 1.
67. Método de tratamento de bronquite crônica que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
68. Método de tratamento de fibrose cística que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
69. Método de tratamento de sinusite que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
70. Método de tratamento de secura vaginal que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, ao trato vaginal de um indivíduo que dela neces-site.
71. Método de tratamento de olho seco que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, ao olho de um indivíduo que dela necessite.
72. Método para a promoção de hidratação ocular que compre-ende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, ao olho de um indivíduo.
73. Método para a promoção de hidratação corneana que com-preende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, ao olho de um indivíduo.
74. Método para a promoção da depuração de muco em superfí-cies mucosas que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a uma superfície mucosa de um indivíduo.
75. Método de tratamento de doença de Sjõgren que compreen-de:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
76. Método de tratamento de síndrome de obstrução intestinaldistai que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
77. Método de tratamento de pele seca que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, à pele de um indivíduo que dela necessite.
78. Método de tratamento de esofagite que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
79. Método de tratamento de boca seca (xerostomia) que com-preende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, à boca de um indivíduo que dela necessite
80. Método de tratamento de desidratação nasal que compreen-de:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, às passagens nasais de um indivíduo que delanecessite.
81. Método como definido na reivindicação 80, em que a desi-dratação nasal é causada pela administração de oxigênio seco ao indivíduo.
82. Método de prevenção de pneumonia induzida por ventiladorque compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo em um ventilador.
83. Método de tratamento de asma que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
84. Método de tratamento de discinesia ciliar primária que com-preende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
85. Método de tratamento de otite média que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
86. Método de indução de escarro para fins diagnósticos quecompreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
87. Método de tratamento de doença pulmonar obstrutiva crôni-ca que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
88. Método de tratamento de enfisema que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
89. Método de tratamento de pneumonia que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
90. Método de tratamento de constipação que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
91. Método de acordo com a reivindicação 90, em que o com-posto é administrado por via oral ou através de um supositório ou enema.
92. Método de tratamento de diverticulite crônica que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
93. Método de tratamento de rinossinusite que compreende:a administração de uma quantidade eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, a um indivíduo que dela necessite.
94. Método de tratamento de hipertensão que compreende aadministração do composto como definido na reivindicação 1, a um indivíduoque dela necessite.
95. Método de redução da pressão arterial que compreende aadministração do composto como definido na reivindicação 1, a um indivíduoque dela necessite.
96. Método de tratamento de edema que compreende a adminis-tração do composto como definido na reivindicação 1, a um indivíduo quedela necessite.
97. Método para a promoção de diurese que compreende a ad-ministração do composto como definido na reivindicação 1, a um indivíduoque dela necessite.
98. Método para a promoção de natriurese que compreende aadministração do composto como definido na reivindicação 1, a um indivíduoque dela necessite.
99. Método para a promoção de salurese que compreende aadministração do composto como definido na reivindicação 1, a um indivíduoque dela necessite.
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