BRPI0614394A2 - uso de sais de tiotrópio - Google Patents

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BRPI0614394A2
BRPI0614394A2 BRPI0614394-6A BRPI0614394A BRPI0614394A2 BR PI0614394 A2 BRPI0614394 A2 BR PI0614394A2 BR PI0614394 A BRPI0614394 A BR PI0614394A BR PI0614394 A2 BRPI0614394 A2 BR PI0614394A2
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persistent
asthma
patients
tiotropium
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BRPI0614394-6A
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Michael Engel
Stefan Heinrichs
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

USO DE SAIS DE TIOTRóPIO. A presente invenção refere-se ao uso de sais de tiotrópio para a rodução de um medicamento, para o tratamento de pacientes sofrendo de asma persistente grave.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DESAIS DE TIOTRÓPIO".
A presente invenção refere-se ao uso de sais de tiotrópio para aprodução de um medicamento, para o tratamento de pacientes sofrendo deasma persistente grave.
Antecedentes da Invenção
A asma é uma das doenças crônicas universais mais comuns. Éum distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas. A asma provoca episódiosrecorrentes de respiração ofegante, aperto do peito, falta de fôlego e tosse.Os ataques (ou exacerbações) de asma são episódicos, mas a inflamaçãodas vias aéreas está cronicamente presente. A asma é conhecida por ocor-rer em diferentes gravidades. A gravidade da asma pode ser intermitente, oupode ser persistentemente branda, moderada ou severa. A gravidade variaentre os indivíduos, não se refere necessariamente à freqüência ou persis-tência dos sintomas, e pode variar em um indivíduo com o tempo. As deci-sões do tratamento são feitas com base na gravidade e vice-versa, o nívelde classificação dé gravidade sendo baseado na terapia de medicação.
De acordo com as orientações aceitas mundialmente da GINA(iniciativa global para asma), a gravidade da asma pode ser classificada nosdenominados estágios GINA 1 a 4. A gravidade da asma determina o trata-mento a ser requerido (consultar para isso "GINA - Pocket guide for asthmamanagement and prevention", versão atualizada de 2004). Para muitos pa-cientes, a medicação deve ser tomada a cada dia para controlar os sinto-mas, para aperfeiçoar a função do pulmão e impedir ataques. As medica-ções são opcionalmente também requeridas para aliviar sintomas agudos,tais como respiração ofegante, aperto do peito, falta de fôlego e tosse.
O estágio GINA 1 é também chamado asma intermitente. Ossintomas ocorrem usualmente menos de uma vez por semana. A asma deestágio GINA 1 não requer, usualmente, medicação diária. Na asma persis-tente branda (estágio GINA 2), a medicação recomendada é o tratamentocom corticosteroides inalados de baixa dose. Para asma persistente mode-rada (estágio GINA 3), a administração de corticosteroides inalados de dosebaixa a média, em combinação com beta-2-agonistas inalados de ação per-sistente, é recomendada.
Finalmente, a asma persistente grave (estágio GINA 4) é usual-mente tratada com corticosteroides inalados de alta dose, em combinaçãocom beta-2-agonistas inalados de ação persistente, mais um dos seguintes,se necessário: teofilina de liberação constante, modificador de leucotrieno,beta-2-agonista oral de ação persistente, e corticosteroides orais.
É objetivo da invenção buscar proporcionar um tratamento alter-nativo de pacientes sofrendo de asma persistente grave. É outro objetivo dainvenção proporcionar composições farmacêuticas adequadas para o trata-mento desses pacientes.
Descrição da Invenção
A presente invenção se refere ao uso de sais de tiotrópio 1_ paraa produção de um medicamento, para o tratamento de pacientes sofrendode asma persistente grave.
O composto brometo de tiotrópio é conhecido do pedido de pa-tente européia EP 418 716 A1 e tem a estrutura química:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que X" denota brometo. Dentro do âmbito da presente invenção, o termotiotrópio deve ser considerado como sendo referência para o cátion livre V.
Por sais de tiotrópio 1, que podem ser usados dentro do âmbitoda presente invenção, são considerados os compostos que contêm, além dotiotrópio V, como um contraíon, um ânion X", com uma carga negativa unitá-ria, de preferência, um ânion que é selecionado de entre cloreto, brometo,iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato,fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, sen-do que os contraíons preferidos são cloreto, brometo, iodeto, sulfato, meta-nossulfonato ou p-toluenossulfonato. De todos os sais, cloreto, brometo, io-deto, sulfato e metanossulfonato são particularmente preferidos. Brometo detiotrópio é de importância significativa de acordo com a invenção, de prefe-rência, na forma do mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que édescrito no pedido de patente internacional WO 02/30928. Em outra concre-tização preferida, brometo de tiotrópio anidro, como descrito no pedido depatente internacional WO 03/000265 ou no pedido de patente internacionalWO 05/042527, é usado dentro do âmbito da invenção. Dessas duas formasanidras, aquela descrita no pedido de patente internacional WO 05/042527 éde interesse particular.
Dentro do âmbito da invenção, o termo asma persistente gravedeve ser entendido como a asma com o estágio GINA de gravidade 4. Aasma no estágio GINA de gravidade 4 é caracterizada por sintomas, contí-nuos, exacerbações freqüentes, sintomas freqüentes durante a noite, ativi-dade física limitada do paciente, a despeito da medicação de controle dispo-nível (por exemplo, corticosteroides inalados e beta-2-agonistas de açãopersistente inalados) ou com valores PEV e FEV1 < 60%, com uma vahabili-dade PEF de > 30%. De acordo com as orientações da GINA, a presença deapenas um desses aspectos de gravidade é suficiente para colocar um paci-ente nessa categoria.
Os valores PEF (fluxo expiratório de pico) podem ser medidoscom medidores de fluxo de pico conhecidos na técnica. Os espirômetros co-nhecidos na técnica são usados para medir o denominado volume expirató-rio forçado em 1 segundo (FEVi). Os métodos para determinação de PEF eFEVi são bem-estabelecidos na técnica.
A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 paraa produção de um medicamento para o tratamento de pacientes sofrendo deasma no estágio GINA de gravidade 4. A invenção também se refere ao usode sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para o tratamen-to de pacientes sofrendo de sintomas contínuos. A invenção também se re-fere ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento parao tratamento de pacientes sofrendo de exacerbações freqüentes. A invençãotambém se refere ao uso de sais de tiotrópio para a produção de um medi-camento para o tratamento de pacientes sofrendo de sintomas noturnos fre-qüentes. A invenção também se refere ao uso de sais de tiotrópio 1 para aprodução de um medicamento para o tratamento de pacientes sofrendo deatividade física limitada. A invenção também se refere ao uso de sais de tio-trópio 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de pacien-tes com valores PEF < 60%. A invenção também se refere ao uso de sais detiotrópio 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de paci-entes com valores FEVi < 60%. A invenção também se refere ao uso de saisde tiotrópio Λ para a produção de um medicamento para o tratamento depacientes com uma variabilidade PEF de > 30%.
Além do mais, a presente invenção se refere a um método parao tratamento de pacientes sofrendo de asma persistente grave, compreen-dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umsal de tiotrópio 1- A invenção também se refere a um método para o trata-mento de pacientes sofrendo de asma no estágio GINA de gravidade 4,compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um sal de tiotrópio A invenção também se refere a um método parao tratamento de pacientes sofrendo de asma com sintomas contínuos, com-preendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum sal de tiotrópio 1.
A invenção também se refere a um método para o tratamento depacientes sofrendo de asma com exacerbações freqüentes, compreendendoa administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal detiotrópio 1. A invenção também se refere a um método para o tratamento depacientes sofrendo de asma com sintomas noturnos freqüentes, compreen-dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umsal de tiotrópio A invenção também se refere a um método para o trata-mento de asma em pacientes com atividade física limitada, compreendendoa administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal detiotrópio 1.. A invenção também se refere a um método para o tratamento deasma em pacientes com valores PEF < 60%, compreendendo a administra-ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio 1_. Ainvenção também se refere a um método para o tratamento de asma em pa-cientes com valores FEV1 < 60%, compreendendo a administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio A invençãotambém se refere a um método para o tratamento de asma em pacientescom uma variabilidade PEF de > 30%, compreendendo a administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tiotrópio Λ.
O termo "quantidade terapeuticamente ativa" indica aquelaquantidade de um medicamento ou agente farmacêutico, que vai extrair aresposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano,que estão sendo considerado por um pesquisador ou médico.
Para asma grave e persistente, o tratamento médico com corti-costeroides é recomendado. No entanto, os pacientes sofrendo de asmapersistente grave apresentam de fato freqüentemente sintomas persistente,a despeito de um tratamento com corticosteroides inalados.
Em outra concretização, a invenção se refere, portanto, ao usode sais de tiotrópio 1. para a produção de um medicamento para o tratamen-to de asma persistente grave em pacientes mostrando sintomas persisten-tes, a despeito de tratamento com corticosteroides inalados.
Para tratamento médico de asma persistente grave com beta-2-agonistas, em particular com beta-2-agonistas de ação persistente inalados,é também recomendado. No entanto, os pacientes sofrendo de asma persis-tente grave apresentam de fato freqüentemente sintomas persistente, a des-peito de tratamento com beta-2-agonistas inalados. Em outra concretização,a invenção se refere, portanto, ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produçãode um medicamento para o tratamento de asma persistente grave em paci-entes mostrando sintomas persistentes, a despeito de tratamento com beta-2-agonistas inalados.
Para asma persistente grave com corticosteroides, o tratamentomédico com corticosteroides, em combinação com beta-2-agonistas de açãopersistente inalados, é recomendado como terapia de controle primária. Noentanto, os pacientes sofrendo de asma persistente grave apresentam defato freqüentemente sintomas persistente, a despeito de tratamento com cor-ticosteroides inalados, em combinação com beta-2-agonistas de ação persis-tente.
Em outra concretização, a invenção se refere, portanto, ao usode sais de tiotrópio ± para a produção de um medicamento para o tratamen-to de asma persistente grave em pacientes mostrando sintomas persisten-tes, a despeito do tratamento combinado de corticosteroides e beta-2-agonistas de ação persistente inalados.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para otratamento de sintomas de obstrução brônquica em pacientes, que não es-tão adequadamente controlados pelo tratamento de controle de manutençãocom corticosteroides e beta-2-agonistas de ação persistente inalados.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1. para a produção de um medicamento para otratamento de asma no estágio GINA de gravidade 4 e prevenção de sinto-mas de obstrução brônquica em pacientes, que não estão adequadamentecontrolados pelo tratamento de controle de manutenção com corticosteroidese beta-2-agonistas de ação persistente inalados.
Em mais uma outra concretização, a invenção se refere ao usode sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para terapia decontrole de manutenção de terceira linha, para o tratamento de asma persis-tente grave.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1. para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma persistente e prevenção de sintomas deobstrução brônquica em pacientes, que não estão adequadamente controla-dos pelo tratamento de controle de manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de ação persistente inalados.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma no estágio GINA de gravidade 4 e pre-venção de sintomas de obstrução brônquica em pacientes, que já receberamtratamento de controle de manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de ação persistente inalados.
Em mais uma outra concretização, a invenção se refere ao usode sais de tiotrópio Λ_ para a produção de um medicamento para o tratamen-to de manutenção de asma persistente grave e prevenção de sintomas deobstrução brônquica em pacientes, que já receberam tratamento de controlede manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de ação persistenteinalados, em que o corticosteroide inalado é selecionado de entre predniso-lona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolida, beclometa-sona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, ro-fleponida, ST-126, dexametasona, 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotionato de (S)-fluorometila, (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il)6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a.p-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17pa-carbotionato eetiprednol-dicloroacetato (BNP-166), opcionalmente na forma de racematos,enantiômeros ou diaestereoisômeros deles, e opcionalmente na forma dosseus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma persistente grave e prevenção de sin-tomas de obstrução brônquica em pacientes, que já receberam tratamentode controle de manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de açãopersistente inalados, em que o corticosteroide inalado é selecionado de en-tre flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mome-tasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila, (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il)6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17β-θ3^οίϊοη3ΐο e etiprednol-dicloroacetato (BNP-166), opcionalmente naforma de racematos, enantiômeros ou diaestereoisômeros deles, e opcio-nalmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma persistente grave e prevenção de sin-tomas de obstrução brônquica em pacientes, que já recebem tratamento decontrole de manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de açãopersistente inalados, em que o corticosteroide inalado é selecionado de en-tre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 p-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotionato de (S)-fluorometila e etiprednol-dicloroacetato, op-cionalmente na forma de racematos, enantiômeros ou diaestereoisômerosdeles, e opcionalmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatose/ou hidratos.
Qualquer referência a esteroides inclui uma referência a quais-quer sais ou derivados, hid ratos ou solvatos deles que possam existir. Osexemplos de possíveis sais e derivados dos esteroides podem ser: sais demetais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfo-benzoatos, fosfatos, isonicotinatos, propionatos, fosfatos diácidos, palmita-tos, pivatatos ou furoatos.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma persistente grave e prevenção de sin-tomas de obstrução brônquica em pacientes, que já recebem tratamento decontrole de manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de açãopersistente inalados, em que beta-2-agonista de ação persistente é selecio-nado de entre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbu-terol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina,levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, ouciprenalina, pirbu-terol, procaterol, reproterol, TD 3327, ritodrina, salmeterol, salmefamol, sote-renot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-4226 (= TA 2005ou carmoterol), HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-Dietilindan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 /-/-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-t-butilamino)etanol, 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(t-butilamino)etanol, e N-[2-Hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-feniletilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamid opcional-mente na forma de racematos, enantiômeros, diaestereoisômeros deles, eopcionalmente os sais de adição ácidos e seus hidratos.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio 1 para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma persistente grave e prevenção de sin-tomas de obstrução brônquica em pacientes, que já recebem tratamento decontrole de manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de açãopersistente inalados, em que beta-2-agonista de ação persistente é selecio-nado de entre bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formo-terol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, TD 3327, rito-drina, salmeterol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-4226 (=TA 2005 ou carmoterol), 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-Dietilindan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 /-/-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-t-butilamino)etanol, 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(t-butilamino)etanol, e N-[2-Hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-24eniletilaminoHenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formami opcional-mente na forma de racematos, enantiômeros, diaestereoisômeros deles, eopcionalmente os sais de adição ácidos e seus hidratos.
Em mais uma outra concretização preferida, a invenção se refe-re ao uso de sais de tiotrópio para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma persistente grave e prevenção de sin-tomas de obstrução brônquica em pacientes, que já recebem tratamento decontrole de manutenção com corticosteroides e beta-2-agonistas de açãopersistente inalados, em que beta-2-agonista de ação persistente é selecio-nado de entre fenoterol, formoterol, salmeterol, CHF-4226 (= TA 2005 oucarmoterol), 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-Dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 /-/-quinolin-2-ona, 1 -[3-(4-metoxibenzilamino)-4-
hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, e N-[2-Hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-feniletilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, opcionalmente na formade racematos, enantiômeros, diaestereoisômeros deles, e opcionalmente ossais de adição ácidos e seus hidratos.
Os exemplos de sais de adição ácidos do beta-2-agonista, deacordo com a invenção, são os sais farmaceuticamente aceitáveis que sãoselecionados de entre os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido suc-cínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1 -hidróxi-2-naftalenocarboxílico, ácido 4-fenilcinâmico, ácido 5-(2,4-difluorofenil)salicílicoou ácido maléico. Se desejado, misturas dos ácidos mencionados acima po-dem ser usadas para preparar os sais.
De acordo com a invenção, os sais de beta-2-agonista, selecio-nados de entre cloreto, brometo, sulfato, fumarato, metanossulfonato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-diclorofenil)salicilato, maleato e xinafoato são os prefe-ridos. Os particularmente preferidos são os sais, no caso de salmeterol, se-lecionados de entre cloreto, sulfato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-diclorofenil)salicilato e xinafoato, dos quais 4-fenilcinamato, 5-(2,4-diclorofenil)salicilato e especialmente xinafoato são particularmente impor-tantes. Os particularmente preferidos são os sais, no caso de formoterol,selecionados de cloreto, sulfato, semifumarato e fumarato, dos quais cloreto,semifumarato e fumarato são particularmente preferidos. De importância ex-cepcional, de acordo com a invenção, é o di-hidrato de fumarato de formote-rol ou hidrato de semifumarato de formoterol.
Qualquer referência ao termo beta-2-agonista também incluiuma referência aos seus enantiômeros ou misturas deles.
Em mais uma outra concretização, a invenção se refere ao usode sais de tiotrópio ± para a produção de medicamento para o tratamento deasma persistente grave, em que o paciente são crianças, de preferência,crianças mais jovens que 14 anos, particularmente, mais jovens que 10,mais particularmente, mais jovens que 8, e, especialmente, mais jovens que6 anos de idade. Em uma concretização preferida particular, as crianças sãomais jovens que 5 anos de idade.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso men-cionado acima de sais de tiotrópio 1, em que por cada dose individual, depreferência, 1 - 20 μg, particularmente, 2 - 15 μg de sais de tiotrópio V sãoadministrados. Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao usomencionado acima de sais de tiotrópio 1, em que por cada dose individual,de preferência, 5 -10 μg de sais de tiotrópio V são administrados.Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso men-cionado acima de sais de tiotrópio 1 são administrados uma ou duas vezes,de preferência, uma vez por dia. Em outro aspecto, a presente invenção serefere ao uso mencionado acima de sais de tiotrópio 1 são administrados demanhã ou ao entardecer.
O uso de sais de tiotrópio para de acordo com a invenção in-clui o uso dos solvatos e hidratos assim formados, de preferência, os hidra-tos, particularmente, os monoidratos.
Com base nas quantidades da substância ativa tiotrópio V admi-nistradas por dose única, como indicado acima, uma pessoa versada na téc-nica pode calcular facilmente a quantidade correspondente de, por exemplo,brometo de tiotrópio e/ou mono-hidrato de brometo de tiotrópio.
Os sais de tiotrópio são, de preferência, administrados de a-cordo com a invenção por inalação. Para esse fim, os sais de tiotrópio 1 têmque ser preparados em formas inaláveis. As preparações inaláveis incluempós inaláveis, aerossóis dosadores contendo propelentes ou soluções inalá-veis isentas de propelentes. Os pós inaláveis de acordo com a invenção con-têm os sais de tiotrópio 1 opcionalmente misturados com excipientes fisiolo-gicamente aceitáveis. Dentro do âmbito da presente invenção, o termo solu-ções inaláveis isentas de propelentes também inclui concentrados ou solu-ções inaláveis estéreis prontas para uso. As formulações que podem serusadas dentro do âmbito da presente invenção são descritas em mais deta-lhes na parte apresentada a seguir do relatório descritivo.
Os pós inaláveis que contêm 0,01 a 2% de tiotrópio são os pre-feridos de acordo com a invenção. Os pós inaláveis particularmente preferi-dos, para uso dentro da invenção, contêm tiotrópio em uma proporção decerca de 0,03 a 1%, mais particularmente, 0,05 a 0,6%, e, especialmente,0,06 a 0,3%. De particular importância de acordo com a invenção, finalmen-te, estão os pós inaláveis que contêm cerca de 0,08 a 0,22% de tiotrópio.
As proporções de tiotrópio especificadas acima são baseadas naproporção de cátion de tiotrópio contido.
Os excipientes, que são usados para fins da presente invenção,são preparados por moagem e/ou peneiramento adequados, usando méto-dos atuais conhecidos na técnica. Os excipientes usados de acordo com ainvenção também podem ser misturas de excipientes, que são obtidas pormistura de frações de excipientes de diferentes tamanhos de partícula mé-dios.
Os exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis, que po-dem ser usados para preparar os pós inaláveis, para uso nas soluções ina-láveis de acordo com a invenção, incluem monossacarídeos (por exemplo,glicose, frutose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacaro-se, maltose, trealose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos, dex-trinas, maltodextrina, amido, celulose), poliálcoois (por exemplo, sorbitol,manitol, xilitol), ciclodextrinas (por exemplo, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina,χ-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina), aminoáci-dos (por exemplo, cloreto de arginina) ou sais (por exemplo, cloreto de só-dio, carbonato de cálcio), ou suas misturas. De preferência, são usados osmono- ou dissacarídeos, enquanto que o uso de lactose ou glicose é preferi-do, particularmente, mas não exclusivamente, na forma dos seus hidratos.
Para fins da invenção, lactose é o excipiente particularmente preferido.
Dentro do âmbito dos pós inaláveis de acordo com a invenção,os excipientes têm um tamanho de partícula médio máximo de até 250 μιη,de preferência, entre 10 e 150 μιη, particularmente, entre 15 e 80 μηι. Podealgumas vezes parecer adequado adicionar frações de excipientes mais fi-nas com um tamanho de partícula médio de 1 a 9 μηι nos excipientes men-cionados acima. Esses excipientes mais finos são também selecionados dogrupo de possíveis excipientes listados acima. O tamanho de partícula mé-dio pode ser determinado por uso de métodos conhecidos na técnica (deacordo com, por exemplo, com o pedido de patente internacional WO02/30389, parágrafos A e C). Finalmente, para preparar os pós inaláveis deacordo com a invenção, brometo de tiotrópio anidro cristalino micronizado,que é, de preferência, caracterizado por um tamanho de partícula médio de0,5 a 10 μιη, particularmente, de 1 a 5 μηι, é adicionado à mistura de excipi-entes (de acordo com, por exemplo, o pedido de patente internacional WO02/30389, parágrafo Β). Os processos para moer e micronizar as substân-cias ativas são conhecidos da técnica anterior.
Se nenhuma mistura excipiente preparada especificamente forusada como o excipiente, é particularmente preferível usar excipientes quetenham um tamanho de partícula médio de 10 a 50 μηη e um teor de finos de0,5 a 6 μιτι de 10%.
Por tamanho de partícula médio, quer-se mencionar aqui o valorde 50% da distribuição volumétrica medida por um difratômetro a laser, u-sando o método de dispersão a seco. O tamanho de partícula médio podeser determinado usando métodos conhecidos na técnica (de acordo com,por exemplo, o pedido de patente internacional WO 02/30389, parágrafos Ae C). Analogamente, o teor de finos de 10%, nesse caso, se refere ao valorde 10% da distribuição volumétrica medida usando um difratômetro a laser.Em outras palavras, para fins da presente invenção, o teor de 10% de finosdenota o tamanho de partícula abaixo do qual 10% da quantidade de partí-culas são encontradas (com base na distribuição volumétrica).
Os percentuais apresentados dentro do âmbito da presente in-venção estão sempre presentes em peso, a menos que indicados especifi-camente de outro modo.
Em pós inaláveis particularmente preferidos, o excipiente é ca-racterizado por um tamanho de partícula médio de 12 a 35 μηι, especialmen-te, de 13 a 30 μιτι.
Também são particularmente preferidos aqueles pós inaláveisnos quais o tamanho para o teor de finos a 10% é cerca de 1 a 4 μιτι, parti-cularmente, 1,5 a 3 μιτι.
Os pós inaláveis de acordo com a invenção são caracterizados,de acordo com o problema no qual se baseia a invenção, por um alto graude homogeneidade, no sentido da precisão de doses unitárias. Esses são naregião de < 8%, de preferência, < 6%, particularmente, < 4%.
Após os materiais de partida terem sido pesados, os pós inalá-veis são preparados do excipiente e da substância ativa, usando métodosconhecidos na técnica. Pode-se fazer referência, por exemplo, à descriçãodo pedido de patente internacional WO 02/30390. Os pós inaláveis de acor-do com a presente invenção podem ser, por exemplo, consequentementeobtidos pelo processo descrito abaixo. Nos processos de preparação descri-tos abaixo, os componentes são usados nas proporções em peso descritasnas composições mencionadas acima dos pós inaláveis.
Primeiro, o excipiente e a substância ativa são colocados em umrecipiente de mistura adequado. A substância ativa usada tem um tamanhode partícula médio de 0,5 a 10 μΐη, de preferência, 1 a 6 μιη, particularmen-te, 2 a 5 μηη. O excipiente e a substância ativa são preferivelmente adiciona-dos usando uma peneira ou uma peneira de granulação com um tamanho demalha de 0,1 a 2 mm, particularmente, 0,3 a 1 mm, especialmente, 0,3 a 0,6mm. De preferência, o excipiente é colocado primeiro e depois a substânciaativa é adicionada ao recipiente de mistura. Durante esse processo de mistu-ra, os dois componentes são preferivelmente adicionados em bateladas.
Prefere-se particularmente peneirar os dois componentes em camadas al-ternadas. A mistura do excipiente com a substância ativa pode ocorrer en-quanto dos dois componentes estão sendo ainda adicionados. De preferên-cia, no entanto, a mistura é apenas feita uma vez que os dois componentestenham sido peneirados camada por camada.
A presente invenção também se refere ao uso dos pós inaláveisde acordo com a invenção para a preparação de uma composição farmacêu-tica, para o tratamento de asma persistente grave, como especificado acima.
Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem ser, por e-xemplo, administrados por uso de inaladores que dosam uma dose única deum reservatório, por meio de uma câmara de medida (por exemplo, de acor-do com o pedido de patente U.S. 4.570.630A) ou por outro meio (por exem-plo, de acordo com o pedido de patente DE 36 25 685 A). De preferência, noentanto, os pós inaláveis de acordo com a invenção são acondicionados emcápsulas (para produzir as denominadas soluções inaláveis), que são usa-das em inaladores, tais como aqueles descritos, por exemplo, no pedido depatente internacional WO 94/28958.
Particularmente, as cápsulas contendo o pó inalável de acordocom a invenção são administradas usando um inalador, por exemplo, na Fi-gura 1 do pedido de patente internacional WO 03/084502 A1, que é aqui in-corporado por referência. Esse inalador é caracterizado por um alojamento 1contendo duas janelas 2, um painel 3, no qual há dois orifícios de entrada dear e que é dotado com uma tela 5, fixada em um alojamento de tela 4, umacâmara de inalação 6 conectada ao painel 3, na qual há um botão de apertar9, dotado com dois pinos aguçados 7 e móveis contra ação de uma mola 8,e uma peça de boca 12, que é conectada ao alojamento 1, painel 3 e a umacobertura 11, por meio de um eixo mecânico 10, para permitir que seja mo-vimentada rapidamente para abrir ou fechar, e furos de ar 13 para ajustar aresistência ao fluxo.
Para administração dos pós inaláveis contendo formas de bro-meto de tiotrópio cristalino, de acordo com a invenção, usando as cápsulascheias de pó, é particularmente preferido usar cápsulas, cujo material é se-lecionado de entre plásticos sintéticos, particularmente, selecionados de en-tre polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e poli(tereftalato de eti-leno). Os materiais plásticos sintéticos particularmente preferidos são polieti-leno, policarbonato ou poli(tereftalato de etileno). Se polietileno for usadocomo um dos materiais da cápsula, que é particularmente preferido de acor-do com a invenção, é preferível usar polietileno com uma densidade entre900 e 1.000 kg/m3, de preferência, 940 - 980 kg/m3, particularmente, cercade 960 - 970 kg/m3 (polietileno de alta densidade). Os plásticos sintéticos deacordo com a invenção podem ser processados de vários modos, usandoprocessos de produção conhecidos na técnica. A moldagem por injeção deplásticos é preferida de acordo com a invenção. A moldagem por injeçãosem uso de agentes desmoldantes é particularmente preferida. Esse pro-cesso produtivo é bem-definido e é caracterizado por ser particularmentereprodutível.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere às cápsulasmencionadas acima, que contêm o pó inalável mencionado acima de acordocom a invenção. Essas cápsulas podem conter cerca de 1 a 20 mg, de pre-ferência, cerca de 3 a 15 mg, mais particularmente, cerca de 4 a 12 mg depó inalável. As formulações preferidas de acordo com a invenção contêm de4 a 6 mg de pó inalável. De importância equivalente de acordo com a inven-ção são as cápsulas para inalação que contêm as formulações de acordocom a invenção em uma quantidade de 8 a 12 mg.
A presente invenção também se refere ao uso das cápsulasmencionadas acima, caracterizadas por um teor de pó inalável de acordocom a invenção, para preparar uma composição farmacêutica para o trata-mento de asma persistente grave, como especificado acima.
As cápsulas cheias, que contêm os pós inaláveis de acordo coma invenção, são produzidas por processos conhecidos na técnica, por en-chimento das cápsulas vazias com os pós inaláveis de acordo com a invenção.
Exemplos de pós inaláveis
Os exemplos apresentados a seguir servem para ilustrar a pre-sente invenção em mais detalhes, sem limitação do âmbito da invenção àsconcretizações exemplificadas apresentadas a seguir.
Os exemplos mencionados indicam a proporção de ingredienteativo em uma mistura em pó de 5,5 mg. Uma pessoa versada na técnica écapaz de preparar maiores quantidades de pó, com base na concentraçãoapresentada nas formulações exemplificadas abaixo. Além do ingredienteativo, a mistura contém apenas o excipiente indicado. Os exemplos mencio-nados podem ser colocados em cápsulas para inalação com inaladores ade-quados. Alternativamente, os exemplos mencionados podem ser usadoscom inaladores de pó seco de doses múltiplas (MDPIs). Esses MDPIs con-têm o pó na forma de reservatórios de doses pré-dosadas ou não. Os dispo-sitivos adequados são conhecidos na técnica.
Exemplo de formulação 1:
mono-hidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg
mono-hidrato de lactose: ad 5,5 mg
Exemplo de formulação 2:
mono-hidrato de brometo de tiotrópio: 0,0226 mg
mono-hidrato de lactose: ad 5,5 mgExemplo de formulação 3:brometo de tiotrópio anidro: 0,0225 mgmono-hidrato de lactose: ad 5,5 mg
Exemplo de formulação 4:brometo de tiotrópio anidro: 0,0111 mgmono-hidrato de lactose: ad 5,5 mg
Exemplo de formulação 5:brometo de tiotrópio anidro: 0,0226 mgmono-hidrato de lactose*: ad 5,5 mg* a lactose contém 5% de teor de finos adicionados especificamente de mo-no-hidrato de lactose micronizado, com um tamanho de partícula médio decerca de 4 μιτι.
Exemplo de formulação 6:brometo de tiotrópio anidro: 0,0225 mgmono-hidrato de lactose*: ad 5,5 mg* a lactose contém 5% de teor de finos adicionados especificamente de mo-no-hidrato de lactose micronizado, com um tamanho de partícula médio decerca de 4 μηι.
Exemplo de formulação 7:brometo de tiotrópio anidro: 0,0112 mgmono-hidrato de lactose*: ad 5,5 mg
* a lactose contém 5% de teor de finos adicionados especificamente de mo-no-hidrato de lactose micronizado, com um tamanho de partícula médio decerca de 4 μιτι.
Suspensões de aerossóis contendo propelente
O sal de tiotrópio pode ser também administrado opcionalmentena forma de aerossóis inaláveis contendo propelente. As suspensões de ae-rossóis são particularmente adequadas para isso.
A presente invenção se refere, portanto, a formas de suspen-sões de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com a invenção, nos ga-ses propelentes HFA 227 e/ou HFA 134a, combinados com um ou mais ou-tros gases propelentes, de preferência, selecionados do grupo consistindoem propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHCIF2, CH2F2lCF3CH3, isobu-tano, isopentano e neopentano.
De acordo com a invenção, essas suspensões, que contêm co-mo gás propelente apenas HFA 227, uma mistura de HFA 227 e HFA 134aou apenas HFA 134a, são as preferidas. Se uma mistura dos gases prope-lentes HFA 227 e HFA 134a é usada nas formulações de suspensões deacordo com a invenção, as razões ponderais nas quais esses dois compo-nentes de gás propelente são usadas são livremente variáveis.
Se um ou mais outros gases propelentes, selecionados do grupoconsistindo em propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHCIF2, CH2F2,CF3CH3i isobutano, isopentano e neopentano, são usados além dos gasespropelentes HFA 227 e/ou HFA 134a nas formulações de suspensões deacordo com a invenção, a proporção desse componente gás propelente adi-cional sendo preferível mente inferior a 50%, particularmente, inferior a 40%,especialmente, inferior a 30%.
As suspensões de acordo com a invenção contêm, de preferên-cia, uma proporção de forma de brometo de tiotrópio, de modo que a propor-ção de cátion tiotrópio fique entre 0,001 e 0,8%, particularmente, entre 0,08e 0,5% e, especialmente, entre 0,2 e 0,4% de acordo com a invenção.
A menos que indicado de outro modo, os percentuais apresen-tados dentro do âmbito da presente invenção são sempre percentuais empeso.
Em alguns casos, o termo formulação de suspensão é usadodentro do âmbito da presente invenção em vez do termo suspensão. Os doistermos devem ser considerados como equivalentes dentro do âmbito da pre-sente invenção.
Os aerossóis inaláveis ou as formulações de suspensões con-tendo propelente de acordo com a invenção também podem conter outrosconstituintes, tais como agentes superficialmente ativos (tensoativos), adju-vantes, antioxidantes ou aromatizantes.
Os agentes superficialmente ativos (tensoativos), opcionalmentepresentes nas suspensões de acordo com a invenção, são preferivelmenteselecionados do grupo consistindo em Polissorbato 20, Polissorbato 80, My-vacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropila, ácido oléico, glicol propilê-nico, poli (glicol etilênico), Brij, oleato de etila, trioleato de glicerila, monolau-rato de glicerila, mono-oleato de glicerila, monoestearato de glicerila, mono-ricinoleato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico, cloreto de cetilpiridí-nio, polímeros em bloco, óleo natural, etanol e isopropanol. Dos adjuvantesde suspensão mencionados acima, Polissorbato 20, Polissorbato 80, Myva-cet 9-45, Myvacet 9-08 e miristato de isopropila são preferivelmente usados.Myvacet 9-45 e miristato de isopropila são particularmente usados.
Se as suspensões de acordo com a invenção contêm tensoati-vos, esses são preferivelmente usados em uma proporção de 0,0005 - 1%,particularmente, 0,005 - 0,5%.
Os adjuvantes opcionalmente contidos nas suspensões de acor-do com a invenção são de preferência selecionados do grupo consistindo emalalina, albumina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cisteína, ácido fosfó-rico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido cítrico. Ácido as-córbico, ácido fosfórico, ácido clorídrico e ácido cítrico são preferivelmenteusados, enquanto que ácido clorídrico e ácido cítrico são particularmenteusados.
Se adjuvantes estão presentes nas suspensões de acordo coma invenção, esses são de preferência usados em uma proporção de 0,0001 -1,0%, particularmente, 0,0005 - 0,1%, especialmente, 0,001 - 0,01%, en-quanto que uma proporção de 0,001 - 0,005% é particularmente importantede acordo com a invenção.
Os antioxidantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são de preferência selecionados do grupo consistin-do em ácido ascórbico, ácido cítrico, ededato de sódio, ácido edítico, tocofe-róis, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol e palmitato de ascorbila, enquan-to que tocoferóis, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol e palmitato de as-corbila são particularmente usados.
Os aromatizantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são de preferência selecionados do grupo consistin-do em hortelã, sacarina, Dentomint, aspartame e óleos etéreos (por exem-plo, canela, semente de anis, mentol, cânfora), dos quais hortelã e Dento-mint® são particularmente preferidos.
Com uma visão da administração por inalação, é essencial pro-porcionar as substâncias ativas em formas finamente divididas. Para essefim, as formas de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com a invenção,são obtidas em forma finamente dividida, usando processos conhecidos natécnica anterior. Os processos de micronização de substâncias ativas sãoconhecidos na técnica. De preferência, após micronização, a substância ati-va tem um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 μίτι, de preferência, 1 a 6μίτι, particularmente, 1,5 a 5 μιτι. De preferência, pelo menos 50%, particu-larmente, pelo menos 60%, especialmente, pelo menos 70% das partículasde substância ativa têm um tamanho de partícula que está dentro das faixasde tamanho mencionadas acima. De preferência, pelo menos 80%, particu-larmente, pelo menos 90% das partículas de substância ativa têm um tama-nho de partícula que está dentro das faixas de tamanho mencionadas acima.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a suspensõesque contêm apenas uma das duas substâncias ativas de acordo com a in-venção, sem quaisquer outros aditivos.
As suspensões de acordo com a invenção podem ser prepara-das usando processos conhecidos na técnica. Para isso, os constituintes dasformulações são misturados com o gás ou gases propelentes (opcionalmen-te em baixas temperaturas) e enchidos em recipientes adequados.
As suspensões contendo propelente mencionadas acima de a-cordo com a invenção podem ser administradas por uso de inaladores co-nhecidos na técnica (pMDIs = inaladores de doses controladas pressuriza-dos). Consequentemente, em outro aspecto, a presente invenção se refere acomposições farmacêuticas na forma de suspensões, como descritas acima,combinadas com um ou mais inaladores adequados para administraçãodessas suspensões. Além do mais, a presente invenção se refere a inalado-res, caracterizada pelo fato de que contêm as suspensões contendo prope-lente de acordo com a invenção descrita acima.A presente invenção também se refere a recipientes (cartuchos)que, quando equipados com uma válvula adequada, podem ser usados emum inalador adequado, e que contém uma das suspensões contendo prope-lente mencionadas acima de acordo com a invenção. Os recipientes (cartu-chos) adequados e os processos para enchimento desses cartuchos com assuspensões contendo propelente de acordo com a invenção são conhecidosna técnica.
Em vista da atividade farmacêutica do tiotrópio, a presente in-venção também se refere ao uso das suspensões de acordo com a invençãopara a preparação de uma composição farmacêutica, para inalação ou ad-ministração nasal, de preferência, para preparar uma composição farmacêu-tica para tratamento por inalação ou por via nasal de doenças, nas quais osanticolinérgicos podem desenvolver um benefício terapêutico.
Especialmente, a presente invenção também se refere ao usodas suspensões de acordo com a invenção para a preparação de uma com-posição farmacêutica para o tratamento por inalação de asma persistentegrave, como especificado acima.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presenteinvenção em mais detalhes, por meio de exemplo, sem limitá-la ao conteúdodeles.
Exemplos de formulações de suspensões de aerossóis
Suspensões contendo outros ingredientes além da substânciaativa e gás propelente:
Exemplo de formulação 8:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo de formulação 9:
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Exemplo de formulação 10:
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Exemplo de formulação 11:
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Exemplo de formulação 12:
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Exemplo de formulação 13:
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Exemplo de formulação 14:
<table>table see original document page 24</column></row><table>Exemplo de formulação 15:
<table>table see original document page 25</column></row><table>Exemplo de formulação 21:
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Exemplo de formulação 22:
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Formulações de aerossóis isentas de propelente
Prefere-se particularmente o uso de sais de tiotrópio 1 de acordocom a invenção para a preparação de soluções e suspensões inaláveis isen-tas de propelente. O solvente usado pode ser aquoso ou alcoólico, de prefe-rência, uma solução etanólica. O solvente pode ser água pura ou uma mistu-ra de água e etanol. A proporção relativa de etanol comparada com águanão é limitada, mas o máximo é até 70 por cento em volume, particularmen-te, até 60 por cento em volume e, especialmente, até 30 por cento em volu-me. O restante do volume é constituído de água. As soluções ou suspen-sões contendo 1 são ajustadas a um pH de 2 a 7, de preferência, 2 a 5, u-sando ácidos adequados. Particularmente, o pH da formulação é entre 2,8 e3,05, mais particularmente, entre 2,85 e 3,0, e, especialmente, 2,9.
O pH pode ser ajustado por uso de ácidos selecionados de áci-dos inorgânicos ou orgânicos. Os exemplos de ácidos inorgânicos particu-larmente adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Os exemplos de ácidosorgânicos particularmente adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico,ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico,ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico, etc. Os ácidos inorgâni-cos preferidos são os ácidos clorídrico e sulfúrico. É também possível usaros ácidos que já tenham sido formados um sal de adição ácido com uma dassubstancias ativas. Dos ácidos orgânicos, aciuo ascorbico, ácido furnanco eácido cítrico são os preferidos. Se desejado, misturas dos ácidos menciona-dos acima podem ser usadas, particularmente no caso de ácidos que te-nham outras propriedades além das suas qualidades de acidificação, porexemplo, como aro matiza ntes, antioxidantes ou agentes complexantes, talcomo, por exemplo, ácido cítrico ou ácido ascórbico. De acordo com a in-venção, prefere-se particularmente o uso de ácido clorídrico para ajustar o pH.
De acordo com a invenção, a adição de ácido edítico (EDTA) ouum dos seus sais conhecidos, ededato de sódio, como agente estabilizanteou complexante, é desnecessária na presente formulação. Outras concreti-zações podem conter esse composto ou esses compostos. Em uma concre-tização preferida, o teor com base em ededato de sódio é inferior a 100mg/100 ml_, particularmente, inferior a 50 mg/100 ml_, especialmente, inferiora 20 mg/100 mL. Geralmente, as soluções inaláveis, nas quais o teor de e-dedato de sódio é de 0 a 10 mg/100 mL, são as preferidas.
Cossolventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados àssoluções inaláveis isentas de propelente, que podem ser usadas de acordocom a invenção. Os cossolventes preferidos são aqueles que contêm gruposhidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois - particularmente,álcool isopropílico, glicóis - particularmente glicol propilênico, poli(glicol etilê-nico), poli(glicol propilênico), éter glicólico, glicerol, álcoois de polioxietileno eésteres de ácidos graxos de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivosnesse contexto denotam qualquer substância farmacologicamente aceitável,que não seja uma substância ativa, mas que possa ser formulada com asubstância ou as substâncias ativas no solvente farmacologicamente aceitá-vel, para aperfeiçoar as propriedades qualitativas das formulação de subs-tância ativa. De preferência, essas substâncias não têm qualquer efeito far-macológico ou, em conjunto com terapia desejada, nenhum efeito farmaco-lógico apreciável ou pelo menos indesejável. Os excipientes e aditivos inclu-em, por exemplo, tensoativos tal como Iecitina de soja, ácido oléico, ésteresde sorbitano, tais como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizado-res, agentes complexantes, antioxidantes e/ou conservantes, que garantemou prolongam o tempo de vida útil das formulações farmacêuticas acabadas,aro matiza ntes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os adi-tivos também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como cloreto desódio, como agentes isotônicos.
Os excipientes preferidos incluem antioxidantes, tal como, porexemplo, ácido ascórbico, desde que tenham sido já usados para ajustar opH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas e pró-vitaminas similaresque ocorrem no corpo humano.
Conservantes podem ser usados para proteger a formulação dacontaminação com patógenos. Os conservantes adequados são aqueles quesão conhecidos na técnica, particularmente, cloreto de cetilpiridínio, cloretode benzalcônio ou ácido benzóico, ou benzoatos, tal como benzoato de só-dio. De particular importância é cloreto de benzalcônio em concentrações deaté 50 mg/100 mL, particularmente, entre 5 e 20 mg/100 mL, especialmente,8-15 mg/100 mL da formulação.
As formulações preferidas contêm, além do solvente, água e dossais de tiotrópio 1, apenas cloreto de benzalcônio e ededato de sódio. Emoutra concretização preferida, nenhum ededato de sódio está presente.
As soluções inaláveis isentas de propelente, que podem ser u-sadas dentro do âmbito da invenção, são administradas particularmente poruso de inaladores, do tipo que é capaz de nebulizar uma pequena quantida-de de uma formulação líquida na dose terapêutica, em uns poucos segun-dos, para produzir um aerossol adequado para inalação terapêutica. Dentrodo âmbito da presente invenção, os inaladores preferidos são aqueles nosquais uma quantidade inferior a 100 μί_, particularmente, inferior a 50 μΙ_,especialmente, entre 10 e 30 μί de solução de substância ativa pode sernebulizada em preferivelmente uma ação de aspersão, para formar um ae-rossol com um tamanho de partícula médio inferior a 20 μιη, de preferência,inferior a 10 μιτι, de tal modo que a parte inalável do aerossol corresponda àquantidade terapeuticamente eficaz.
Um aparelho desse tipo para liberação isenta de propelente deuma quantidade dosada de uma composição farmacêutica líquida, para ina-lação, é descrito, por exemplo, no pedido de patente internacional WO91/14468 e também no WO 97/12687 (de acordo com, em particular, as Fi-guras 6a e 6b). Os nebulizadores (dispositivos) descritos neles são tambémconhecidos pelo nome Respimat®.
A concentração do sal de tiotrópio, com base na proporção detiotrópio na preparação farmacêutica acabada, depende do efeito terapêuticoimaginado. Para a maior parte das enfermidades que respondem a tiotrópio,a concentração de tiotrópio é entre 0,01 g por 100 mL de formulação e 0,06g por 100 mL de formulação. Uma proporção de 0,015 g/100 mL a 0,055g/100 mL é preferida, uma proporção de 0,02 g/100 mL a 0,05/100 mL é par-ticularmente preferida. Especialmente preferida na presente invenção é umaproporção de 0,023 ± 0,001 g por 100 mL de formulação até 0,045 ± 0,001 gpor 100 mL de formulação.
Exemplos de formulações de aerossóis isentas de propelente100 mL d e preparação farmacêutica contêm:
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* a quantidade especificada se refere ao cátion de tiotrópio como a entidadeativa de brometo de tiotrópio: 1 mg de tiotrópio corresponde a 1,2494 demono-hidrato de brometo de tiotrópio.O restante das formulações 23 - 28 é de água purificada ou águapara injeções a uma densidade de 1,00 g/cm3, a uma temperatura de 15 a31°C.
Se as formulações mencionadas acima forem liberadas com odispositivo Respimat, 2 atuações do dispositivo liberam 22,1 μΙ_ da formula-ção. Duas atuações do dispositivo, portanto, liberam as formulações de a-cordo com os Exemplos 23, 25 e 27 a uma dose de 5 μg de tiotrópio (combase no cálculo para cátion). Duas atuações do dispositivo liberam as formu-lações de acordo com os Exemplos 24, 26 e 28 a uma dose de 10 μg de tio-trópio (com base no cálculo para cátion).
Dependendo da condição do paciente, também 3 ou 4 atuaçõespodem ser, por exemplo, administradas.
Outros Exemplos 33 a 42:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 8 mg de ededato de sódio.
Outros Exemplos 43 a 52:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 12 mg de ededato de sódio.
Outros Exemplos 53 a 62:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 8 mg de cloreto debenzalcônio.
Outros Exemplos 63 a 72:
Análogos aos Exemplos 23 a 32, mas com 12 mg de cloreto debenzalcônio.
Dos Exemplos 23 a 32, as formulações 23 a 28 são de particularinteresse, com os exemplos de formulações 23 e 24 sendo de maior impor-tância.

Claims (10)

1. Uso de sais de tiotrópio 1 <formula>formula see original document page 31</formula> em que:X" denota um ânion com uma carga negativa unitária, de prefe-rência, um ânion, que é selecionado de entre cloreto, brometo, iodeto, sulfa-to, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tar-tarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, opcionalmente naforma de hidratos ou solvatos deles,caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para otratamento de asma persistente grave.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode ser para o tratamento de pacientes sofrendo de asma no estágio GINA degravidade 4.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de asmapersistente grave em pacientes apresentando sintomas persistentes, a des-peito do tratamento com cortiscoteroides inalados.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de asmapersistente grave em pacientes apresentando sintomas persistentes, a des-peito do tratamento com beta-2-agonistas inalados.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de asmapersistente grave em pacientes apresentando sintomas persistentes, a des-peito do tratamento combinado com cortiscoteroides inalados e com beta-2-agonístas de ação persistente inalados.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para otratamento de asma persistente grave, em que os pacientes são crianças.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para otratamento de asma persistente grave e prevenção de sintomas de obstru-ção brônquica em pacientes, que não são controlados adequadamente porum tratamento de controle de manutenção com cortiscoteroides inalados ecom beta-2-agonistas de ação persistente inalados.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para otratamento de manutenção de asma no estágio Gina de gravidade 4 e naprevenção de sintomas de obstrução brônquica em pacientes, que não sãocontrolados adequadamente por um tratamento de controle de manutençãocom cortiscoteroides inalados e com beta-2-agonistas de ação persistenteinalados.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para aterapia de controle de manutenção de terceira linha para o tratamento deasma persistente grave.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que por cada dose individual, são administrados,de preferência, de 1 a 20 μg de tiotrópio V.
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