BRPI0614395A2 - método de obter carbamatos de fenila - Google Patents
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Abstract
METODO DE OBTER CARBAMATOS DE FENILA. A presente invenção refere-se ao método de obter carbamatos de fenila (I),no qual R~1~ é C~1~-C~5~ alquila inferior ou benzila e R~2~ é metila, etila ou propila, consistindo em reagir L-(S)-3-[(1-metilamino)etil]fenol, na presença de uma base, com um haleto de carbamoila a fim de obter um intermediário e, sub-seqúentemente, submeter o referido intermediário a uma reação de aminação de redução ou uma reação de metilação por reação do mesmo com um haleto de metila. Os compostos (1) mencionados acima incluem rivastigmina, um composto que inibe a colinesterase no sistema nervoso central, e pode ser usado no tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, demência senil e doença de Alzheimer).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DE OBTER CARBAMATOS DE FENILA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um método de obter carbama-tos de fenila, seus enantiômeros ou misturas destes, ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, bem como um intermediário útil para preparação dosreferidos carbamatos de fenila.
Antecedentes da Invenção
Alguns derivados de carbamato de fenila, e muito particularmen-te o composto Rivastigmina, o International Nonproprietary Name para ocomposto (S)-N-etil - 3-[1-(dimetilamino)etil]-A/-metil-fenilcarbamato, sãocompostos com atividade inibidora de colinesterase excepcional no sistemanervoso central, por meio da qual prolonga-se a vida da cetilcolina e melho-ra-se a transmissão colinérgica. Estes compostos foram mostrados ser parti-cularmente úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas, e particu-larmente no tratamento de demência senil e doença de Alzheimer. No pedi-do de patente tcheca PV 1991-4110, é também comprovado por meio deexperimentos in vitro e in vivo que o (S) isômero ativo é um inibidor de coli-nesterase muito mais eficaz e seletivo do que a mistura racêmica dos doisisômeros.
Rivastigmina e outros carbamatos de fenila foram primeiro descri-tos na patente israelense IL 74497 (EP 193926). O referido pedido de patentedescreve a obtenção de Rivastigmina por meio da reação de amidação de 3-[1-(dimetilamino)etil] hidroxifenila com um isocianato ou com um haleto decarbamoíla. Entretanto, esta patente não menciona qualquer possibilidade deconverter a mistura racêmica obtida em seus enantiômeros oticamente ativos.
O pedido de patente tcheca anteriormente mencionado PV 1991 -4110 descreve um método de preparação do enantiômero (S) de Rivastigmi-na da mistura racêmica consistindo na preparação dos sais diastereoisomé-ricos com ácido (+)-0,0-di-(p-toluoil)-D-tartárico e na separação destes pormeio de cristalização. O enantiômero (S) de Rivastigmina é separado do salobtido com uma solução de hidróxido de sódio.Pedido de patente internacional W003/101917 descreve a ob-tenção de Rivastigmina e outros carbamatos de fenila por meio de reação de3-(1-dimetilamino etil)fenol com carbamato de N-etil-N-metil-4-nitrofenila esubseqüentemente resolução da mistura racêmica com monoidrato de ácido(+)-p-toluoiltartárico para obter o enantiômero (S) de interesse terapêutico.
Como descrito em PV 1991-4110 e em W003/101917, a des-vantagem tecnológica principal envolvida na resolução da mistura racêmicana última etapa de síntese é baseada no fato de que 50% do produto racê-mico preparado, isto é o enantiômero (R)1 é perdido naquela etapa. De fato,esta perda é maior devido ao fato de que a resolução ótica nunca separa osenantiômeros quantitativamente, sendo requerida uma etapa de recristaliza-ção adicional. Esta é causa da produção de síntese total, bem como o custodo processo, ser baixo.
Um método alternativo de obter Rivastigmina que se dirige parasuperar a desvantagem anteriormente mencionada é descrito no pedido depatente internacional W02004/037771. Como o método descrito emIL74497, este método compreende a reação de amidação de 3-[1-(dimetilamino)etil]fenol com um haleto de carbamoíla, embora neste caso, areação de amidação seja realizada sobre o enantiômero (S) do referidocomposto de 3-[1-(dimetilamino)etil]fenol, que foi previamente separado porresolução. Desse modo não é necessário resolver a mistura racêmica naúltima etapa da seqüência sintética. Apesar disso, a desvantagem principaldesta síntese continua a ser a etapa de resolução da mistura enantioméricadevido ao fato de que, a despeito da realização de uma etapa prévia, a pro-dução obtida é de apenas 25%.
É portanto necessário solucionar os problemas associados comos métodos que pertencem ao estado da técnica e fornecer um método al-ternativo de obter Rivastigmina e outros carbamatos de fenila que melhora ocusto do processo aumentando-se a produção de sua síntese e permitindoquantitativamente obter o enantiômero (S).
Sumário da Invenção
A invenção enfrenta o problema de fornecer um método alterna-tivo de obtenção de carbamatos de fenila, e particularmente Rivastigmina,que supera os problemas existentes no diferente estado anteriormente men-cionado das sínteses da técnica.
A solução fornecida pela invenção é baseada no fato de que osinventores têm observado que é possível obter carbamatos de fenila, seussolvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto defórmula geral (IV) (definido abaixo) com um haleto de carbamoíla de fórmula(III) (definido abaixo) na presença de uma base, por meio de uma reação desubstituição nucleofílica e subseqüente aminação redutiva do grupo etilami-no. O referido composto de fórmula geral (IV) pode ser obtido de compostoscomerciais econômicos.
Um método tal como o método fornecido pela presente invençãotem a vantagem de ser capaz de resolver a mistura enantiomérica em umaetapa anterior da rotina sintética de obtenção do enantiômero desejado comuma boa produção e qualidade elevada. Tudo isso contribui para reduzir ocusto global do método, tornar o referido método comercialmente interessan-te e permiti-lo ser colocado em prática em um nível industrial.
Portanto, em um aspecto a invenção refere-se a um método deobter carbamatos de fenila de fórmula geral (I) (definido abaixo) que com-preende reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula(III) para fornecer um composto de fórmula (II), e em seguida submeter oreferido composto de fórmula (II) a uma reação de aminação redutiva, oualternativamente a uma reação de metilação reagindo-o com um haleto demetila, para obter o composto de fórmula (I).
O referido composto de fórmula (II), útil para obter o compostode fórmula (I), é um aspecto adicional da presente invenção.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de obtercarbamatos de fenila de fórmula (I) de um composto de fórmula (VII) (defini-do abaixo) o qual, por meio de aminação redutiva com metilamina na pre-sença de um agente de redução, torna-se um composto de fórmula (VI), oqual é submetido a uma reação de desmetilação para obter um composto defórmula (V) o qual, por resolução, produz o enantiômero de fórmula (IV), doqual o composto de fórmula (I) é obtido pelo método previamente definido.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método alternativode obter carbamatos de fenila de fórmula (I) que compreende submeter umcomposto de fórmula (VI) a um processo de resolução para obter um enanti-ômero de fórmula (VIa) (definido abaixo), do qual o enantiômero de fórmula(IV) é diretamente obtido por desmetilação, e deste composto, o compostode fórmula (I) é obtido pelo método previamente definido.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para resol-ver a mistura enantiomérica do composto de fórmula (VI) por meio de crista-lização fracional de sais diastereoisoméricos obtidos por reação dos enanti-ômeros correspondentes da mistura enantiomérica com um ácido quiral,subseqüentemente recristalização para obter o sal diastereoisomérico doenantiômero desejado e obter o referido enantiômero por ressuspensão doreferido sal em um meio orgânico aquoso, neutralização do meio e isolamen-to do enantiômero na forma de uma base ou na forma de um sal de adiçãode ácido. Em uma modalidade particular, o enantiômero isolado é o compos-to de fórmula (Via), que pode ser usado na síntese de carbamatos de fenilade fórmula (I). O referido composto de fórmula (Via), bem como obtê-lo porresolução de uma mistura enantiomérica do composto de fórmula (VI), sãoaspectos adicionais desta invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
Em um aspecto, a invenção refere-se a um método, a seguir mé-todo da invenção [1], de obter um carbamato de fenila de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
R1 é CrC5 alquila inferior ou benzila; e
R2 é metila, etila ou propila;seus solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis,que compreende:
reagir um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 6</formula>
na presença de uma base, com um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1 e R2 têm os significados previamente mencionados e X é um ha-logênio,
para fornecer um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1 e R2 têm os significados previamente mencionados; e
b) submeter o referido composto de fórmula (II) a uma reação deaminação redutiva, ou alternativamente a uma reação de metilação por rea-ção do referido composto de fórmula (II) com um haleto de metila, para obtero composto de fórmula (I).
A reação entre o enantiômero de fórmula (IV) e o haleto de car-bamoíla [composto de fórmula (III)] definida na etapa de síntese a) é umareação de substituição nucleofílica que permite a formação do grupo carba-mato do composto de fórmula (I). Esta reação é realizada na presença deuma base que abstrai o próton de fenol, fornecendo o sal que é formado emum caráter nucleofílico mais elevado. Ao contrário do que foi esperado, osinventores surpreendentemente conseguiram reagir o referido sal com o ha-Ieto de carbamoíla de uma maneira quimiosseletiva sem existir competiçãopela amina monometilada presente na molécula, portanto mantendo o iso-merismo ótico do produto de partida no produto obtido.
Virtualmente qualquer base pode ser usada nesta reação desubstituição nucleofílica; apesar disso, em uma modalidade particular a refe-rida base é uma base orgânica ou inorgânica que pode completamente abs-trair o próton do fenol para fornecer o sal correspondente ou fenóxido, talcomo NaOH, KOH, t-BuOK, NaH ou NaOMe por exemplo, preferivelmenteNaH ou t-BuOK.
A reação de substituição nucleofílica é realizada em qualquersolvente que é considerado adequado. Em uma modalidade particular sol-ventes não práticos tais como éteres, diclorometano, tolueno ou solventesapróticos dipolares, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido(DMSO), preferivelmente tetraidrofurano (THF), são usados. Esta reação érealizada em uma temperatura compreendida entre -20°C e 20°C, preferi-velmente entre -5°C e 5°C. A referida reação de substituição nucleofílica o-corre com uma produção elevada, compreendida geralmente entre 70% e100%, tipicamente entre 85% e 95%, desse modo contribuindo para a pro-dução global elevada do método de obter o composto de fórmula (I) forneci-do por esta invenção.
A segunda etapa do método da Invenção [1] [etapa b)] consisteem metilação da amina primária (composto de fórmula (II)), que pode serrealizada por quaisquer dos métodos conhecidos por uma pessoa versadana técnica. Por meio de ilustração, a referida etapa pode ser realizada sub-metendo-se o composto de fórmula (II) a uma reação de aminação redutiva,ou alternativamente por reação do referido composto de fórmula (II) com umhaleto de metila.
Em uma modalidade particular, a etapa b) é realizada por meiode uma reação de aminação redutiva reagindo-se o composto de fórmula (II)com formaldeído na presença de um agente de redução e um ácido. Virtu-almente qualquer agente de redução adequado pode ser usado; apesar dis-so, em uma modalidade particular um hidreto, tal como cianoboroidreto desódio, boroidreto de sódio juntamente com Ti(OiPr)4 etc., pode ser usado,entre outros, como um agente de redução. Um ácido orgânico tal como ácidofórmico, ácido acético etc., pode ser usado como um ácido. Em uma modali-dade preferida da presente invenção, formaldeído, cianoboroidreto de sódioe ácido acético são usados. Alternativamente, aminação redutiva pode serrealizada, se desejado, empregando-se apenas ácido fórmico, que podetambém agir como um agente de redução. Álcoois, por exemplo, álcoois comum a cinco átomos de carbono [C1-C5], tais como metanol, etanol e isopro-panol, preferivelmente metanol, podem ser usados como o solvente, emboraoutros álcoois possam também ser usados. A reação é realizada em umatemperatura compreendida entre 20°C e 40°C, preferivelmente entre 15°C e30°C.
Em outra modalidade particular, a etapa b) é realizada por meiode uma reação de metilação que compreende reagir o composto de fórmula(II) com um haleto de metila. Embora virtualmente qualquer haleto de metilapossa ser usado, brometo de metila ou iodeto de metila é usado em umamodalidade preferida. Os solventes usados nesta reação podem ser, entreoutros, acetona, tolueno, DMF, DMSO, acetonitrilo, diclorometano, acetatode etila ou álcoois em geral; acetona, acetonitrila ou diclorometano, preferi-velmente acetona, são vantajosamente usados. A reação é realizada emuma temperatura compreendida entre O0C e 30°C, preferivelmente entre15°C e 25°C.
O composto de fórmula (IV) pode ser obtido por meio da se-qüência de reação de síntese mostrada no Esquema de Reação I.
Esquema de Reação I
<formula>formula see original document page 8</formula>
Estas etapas serão descritas em detalhes abaixo. Apesar dissocomo pode ser observado, o composto de partida do método da Invenção [1][composto de fórmula (IV)] pode ser obtido por resolução da mistura enanti-omérica contendo-o com uma produção elevada, que é uma vantagem signi-ficante. Embora não exista nenhum desejo a ser relacionado a qualquer teo-ria, é acreditado que a resolução do composto de fórmula (IV), no qual a a-mina é monoalquilada, é mais fácil e mais eficiente do que a resolução doscompostos similares tal como aquele usado no estado da técnica no qual aamina é dialquilada.
Alternativamente, o composto de fórmula (IV) pode ser obtidopor meio da seqüência de reação de síntese mostrada no Esquema de Rea-ção II.
Esquema de Reação II
<formula>formula see original document page 9</formula>
Estas etapas também serão descritas em detalhes abaixo. Aocontrário da seqüência de síntese mostrada no Esquema de Reação I, amistura enantiomérica é resolvida no substrato metoxilado [composto defórmula (VI)] para dar origem ao enantiômero desejado correspondente[composto de fórmula (VIa)] com produções muito boas.
O método da Invenção [1] fornece compostos de fórmula (I). Emuma modalidade particular, o referido método fornece um composto de fór-mula (I) no qual Ri é metila e R2 é etila, isto é Rivastigmina, bem como seussais farmaceuticamente aceitáveis.
O composto de fórmula (I) é uma amina e pode formar sais deadição com ácidos orgânicos ou inorgânicos quando ele reage com umaquantidade estequiométrica do ácido adequado em água, em um solventeorgânico ou em uma mistura de ambos. Normalmente os meios não aquosospreferidos são éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Ossais de adição de ácido incluem os sais de adição de ácidos minerais, taiscomo cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato e fosfato, e sais de adi-ção de ácido orgânicos tais como acetato, maleato, fumarato, lactato, citrato,oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Os referidos sais podem ser obtidos por métodos conven-cionais reagindo-se a amina livre com o ácido em questão. Em uma modali-dade particular, o referido sal é um sal farmaceuticamente aceitável, por e-xemplo tartarato. O referido sal pode ser obtido reagindo-se a amina livrecom ácido tartárico. O referido sal de adição pode opcionalmente ser trans-formado na amina livre correspondente por métodos convencionais se dese-jado, por exemplo variando-se o pH de uma solução compreendendo o refe-rido sal até obter a amina livre.
O composto de fórmula (I) pode ser obtido em forma de sal oubase livre. Em ambos os casos ele é preferivelmente obtido em forma crista-lina, tanto como compostos livre quanto como solvatos (por exemplo hidra-tos), ambas as formas sendo incluídas no escopo da presente invenção. Osmétodos de solvatação são geralmente conhecidos no estado da técnica.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fór-mula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
no qual
R1 é C1-C5 alquila inferior ou benzila;
R2 é metila, etila ou propila;ou seus sais.
O composto de fórmula (II) pode ser obtido de acordo com o mé-todo previamente descrito no método da Invenção [1] do composto de fórmu-la (IV) por reação com o composto de fórmula (III). O referido composto defórmula (II) pode ser usado para obter o composto de fórmula (I). Em umamodalidade particular, no composto de fórmula (II), R1 é metila e R2 é etila,isto é o composto de fórmula (II) é L-(S)-N-etil - 3-[1-(metilamino)etil]-N-metil-fenilcarbamato.
O composto de fórmula (II) é uma amina e pode formar sais, porexemplo sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos quando elereage com os ácidos adequados, por métodos convencionais. Exemplos dosreferidos sais incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, metanossulfonato, fos-fato, nitrato, benzoato, citrato, tartarato, fumarato, maleato etc. Os referidossais podem ser obtidos por métodos convencionais reagindo-se a amina livrecom o ácido em questão. Em uma modalidade particular, o referido sal é clo-ridrato ou tartarato.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método, aseguir método da Invenção [2], de obter um carbamato de fenila de fórmula(I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
R1 é C1-C5 alquila inferior ou benzila;
R2 é metila, etila ou propila; ouseus solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, rapeique compreende:
a) reagir um composto de fórmula (VII) com metilamina na presen-ça de um agente de redução para obter o composto de fórmula (VI) por meiode aminação redutiva como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 11</formula>b) submeter o referido composto de fórmula (VI) a uma reação dedesmetilação para obter um composto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 12</formula>
c) resolver a mistura enantiomérica obtida na etapa b) para obter oenantiômero de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 12</formula>
d) reagir o referido composto de fórmula (IV) com um composto defórmula (III)
<formula>formula see original document page 12</formula>
no qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados e X é um ha-logênio,
na presença de uma base, para fornecer um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 12</formula>
no qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados; e
e) submeter o referido composto de fórmula (II) a uma reação deaminação redutiva, ou alternativamente a uma reação de metilação por rea-ção do referido composto de fórmula (II) com um haleto de metila, para obtero composto de fórmula (I).
A primeira etapa [etapa a)] do método da Invenção [2] consisteem submeter um composto de fórmula (VII) à aminação redutiva, empregan-do-se aquela metilamina terminal na presença de um agente de redução,para obter o composto de fórmula (VI). Qualquer agente de redução ade-quado pode ser usado; apesar disso, em uma modalidade particular um hi-dreto, tal como cianoboroidreto de sódio, boroidreto de sódio juntamentecom tetraisopropóxido de titânio (Ti(OiPr)4), boroidreto de sódio juntamentecom ácido acético etc., ou outros agentes de redução, por exemplo, hidrogê-nio juntamente com um catalisador de metal, tal como Pd, Ni etc., podem serusados como um agente de redução. Em uma modalidade preferida da pre-sente invenção, metilamina, boroidreto de sódio e Ti(OiPr)4 são usados. Ossolventes usados são, em geral, álcoois, por exemplo álcoois com um a cin-co átomos de carbono, preferivelmente etanol. A reação pode ser realizadaem uma temperatura compreendida entre -20°C e 40°C, preferivelmente en-tre 15°C e 25°C.
Uma vez que o composto de fórmula (VI) com a amina monome-tilada é obtido, uma reação de desmetilação ocorre na presença de um ácidoinorgânico. Embora virtualmente qualquer ácido inorgânico possa ser usado,em uma modalidade particular ácido bromídrico ou iodídrico é usado; a rea-ção de desmetilação é preferivelmente realizada empregando-se ácido bro-mídrico aquoso. Deve ser mencionado que a reação de desmetilação docomposto (VI) tendo uma amina monometilada ocorre com uma produçãomais elevada do que quando um composto de partida equivalente com umaamina dimetilada é usado.
O composto de fórmula (V) tem um carbono quiral e é encontra-do na forma de misturas de seus enantiômeros ou misturas enantioméricas.Como é usado nesta descrição o termo "misturas de enantiômeros" ou "mis-turas enantioméricas" inclui tanto as misturas racêmicas quanto as misturasricas em qualquer um dos enantiômeros. Para o propósito de obter o enanti-ômero desejado [composto de fórmula (IV)], o composto de fórmula (V) ésubmetido a um processo de resolução que pode ser realizado por qualquermétodo convencional, por exemplo empregando-se colunas cromatográficasquirais ou por meio de cristalização fracional de sais dos enantiômeros cor-respondentes com os ácidos quirais adequados. Em uma modalidade parti-cular, o enantiômero (S) do composto de fórmula (V) é separado por meio deresolução ótica por tratamento da mistura de enantiômeros com ácido bro-mocanforsulfônico como descrito em J. Chem. Soe. 1932, 2513. O sal obtidopode ser recristalizado quantas vezes for necessário até obter o enantiômero(S) do composto de fórmula (V) com a pureza desejada.
As etapas d) e e) do método da Invenção [2] correspondem àsetapas a) e b) do método da Invenção [1] e foram descritas acima.
Alternativamente ao método da Invenção [2] descrito acima, paraobter o composto de fórmula (I), a ordem das reações correspondentes àsetapas b) (desmetilação) e c) (resolução) pode ser invertida, isto é a etapade resolução para resolver o composto de fórmula (VI) pode ser realizadaprimeiro para obter o enantiômero desejado, e em seguida a reação dedesmetilação para desmetilar o referido enantiômero obtido pode ser reali-zada para fornecer o intermediário oticamente ativo de fórmula (IV).
Portanto, em outro aspecto a presente invenção refere-se a ummétodo alternativo, a seguir método da Invenção [3], de obter um carbamatode fenila de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 14</formula>
no qual
R1 é C1-C5 alquila inferior ou benzila; e
R2 é metila, etila ou propila;
seus solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis,que compreende:
a) reagir um composto de fórmula (VII) com metilamina na presen-ça de um agente de redução para obter o composto de fórmula (VI) por meiode aminação redutiva como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 15</formula>
b) resolver a mistura enantiomérica obtida na etapa a) para obter oenantiômero de fórmula (VIa)
<formula>formula see original document page 15</formula>
C) submeter o referido enantiômero de fórmula (VIa) a uma reaçãode desmetilação para obter o composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 15</formula>
d) reagir o referido composto de fórmula (IV) com um composto defórmula (III)
<formula>formula see original document page 15</formula>
no qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados e X é um ha-logênio,
na presença de uma base, para fornecer um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 16</formula>
no qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados; e
e) submeter o referido composto de fórmula (II) a uma reação deaminação redutiva, ou alternativamente a uma reação de metilação por rea-ção do referido composto de fórmula (II) com um haleto de metila, para obtero composto de fórmula (I).
A primeira etapa [etapa a)] do método da Invenção [3] é comumà etapa a) descrita no método da Invenção [2], isto é ela consiste em umaaminação redutiva na qual os reagentes usados bem como as condições dereação são os mesmos como aqueles anteriormente especificados sem exis-tir qualquer variação com referência ao método anterior.
O composto de fórmula (VI) obtido após a realização da etapa a)tem um carbono quiral e é portanto na forma de suas misturas enantioméricas
Para o propósito de obter o enantiômero desejado [composto defórmula (VIa)], o composto de fórmula (VI) é submetido a um processo deresolução. A resolução de uma mistura enantiomérica do composto de fór-mula (VI) pode ser realizada por meio de métodos convencionais; apesardisso, em uma modalidade particular a resolução de uma mistura enantiomé-rica do composto de fórmula (VI) é realizada por meio de cristalização fra-cional de sais diastereoisoméricos formados da reação dos enantiômeroscorrespondentes com um ácido quiral adequado.
Em uma modalidade particular, o enantiômero (S) quiral, isto édo composto de fórmula (Via), é separado por recristalização dos sais cor-respondentes com ácido D-(-)-tartárico em um solvente de álcool, por exem-pio, em um álcool com um a cinco átomos de carbono, ou em uma misturaálcool-água; preferivelmente em metanol.Sob estas condições, um sal diastereoisomérico rico no enanti-ômero desejado, por exemplo, rico no enantiômero de fórmula (VIa) é obtidoo qual, se requerido, pode ser submetido a uma segunda recristalização emum solvente de álcool, preferivelmente metanol, ou em uma mistura de álco-ol/água, ou a recristalizações sucessivas até obter a pureza ótica desejada.
O enantiômero desejado pode ser obtido por meio de ressus-pensão do sal diastereoisomérico obtido em um meio orgânico aquoso com-preendendo água e pelo menos um solvente orgânico, tal como diclorometa-no ou acetato de etila por exemplo, preferivelmente diclorometano, e Iibera-ção do produto por meio de neutralização empregando-se uma base, tal co-mo uma base inorgânica, por exemplo carbonato de sódio, hidróxido de só-dio ou hidróxido de potássio, entre outras, preferivelmente hidróxido de só-dio, até alcançar um pH compreendido entre 7 e 12, preferivelmente entre 8e 9.
Em outra modalidade particular, o enantiômero (S) quiral, isto éo composto de fórmula (Via), é separado por recristalização dos sais corres-pondentes com monoidrato de ácido dibenzoil-L-tartárico em um solvente deálcool, por exemplo em um álcool com um a cinco átomos de carbono, ouem uma mistura de álcool/água; preferivelmente em etanol ou em eta-nol/água.
Sob estas condições, um sal diastereoisomérico rico no enanti-ômero desejado, por exemplo, no enantiômero de fórmula (VIa) é obtido oqual, se requerido, pode ser submetido a uma segunda recristalização emum solvente de álcool, preferivelmente etanol, ou em um mistura de álco-ol/água, por exemplo, etanol/água, ou a recristalizações sucessivas até obtera pureza ótica desejada. Finalmente, o enantiômero desejado pode ser obti-do por liberação do sal nas condições descritas para o caso de ácido D-(-)-tartárico.
Finalmente, o enantiômero de fórmula (VIa) é separado da faseorgânica e pode ser isolado na forma de uma base, tal como um óleo, ou porformação de um sal de adição de ácido adequado, por exemplo cloridrato,bromidrato etc., preferivelmente cloridrato.Neste caso, o enantiômero de fórmula (Via), ao contrário do de-rivado de fenol de fórmula (IV), pode ser facilmente extraído com um solven-te orgânico uma vez que o sal formado com o ácido oticamente ativo é libe-rado, ao passo que o ácido residual permanece na solução aquosa.
A resolução da mistura enantiomérica do composto de fórmula(VI) tem produções muito boas e é um aspecto adicional da presente invenção.
O enantiômero obtido [composto de fórmula (VIa)] é subseqüen-temente submetido a uma reação de desmetilação (etapa c) para obter ointermediário oticamente ativo [composto de fórmula (IV)]. Esta reação é rea-lizada de acordo com o mesmo método descrito na etapa b) do método daInvenção [2], os reagentes usados bem como as condições de reação defi-nidas sendo comuns a ambos. É verificado por meio de avaliação do pó rota-tório que a pureza ótica obtida é similar à pureza ótica obtida com o métododa Invenção [2].
As etapas d) e e) do método da Invenção [3] também correspon-dem às etapas a) e b) do método da Invenção [1] e foram descritas acima.
A mistura enantiomérica do composto de fórmula (VI) é resolvidapor meio de um método original e é um aspecto adicional desta invenção.Portanto, em outro aspecto a invenção refere-se a um método para resolu-ção de uma mistura enantiomérica de um composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 18</formula>
que compreende:
a) formar sais diastereoisoméricos por meio de reação dos enanti-ômeros correspondentes da mistura enantiomérica com um ácido oticamenteativo;
b) recristalizar os sais diastereoisoméricos obtidos na etapa a) emum solvente de álcool ou em uma mistura de solvente de álcool/água paraobter um sal diastereoisomérico rico no enantiômero desejado; ec) obter o enantiômero desejado por meio de:
c.1) ressuspensão do sal diastereoisomérico obtido na etapa b)em um meio orgânico aquoso;
c.2) neutralização do meio empregando-se uma base até alcan-çar um pH compreendido entre 7 e 12; e
c.3) separação da fase orgânica e isolamento do enantiômerodesejado na forma de uma base ou na forma de um sal de adição de ácido.
O ácido oticamente ativo usado pode ser qualquer ácido otica-mente ativo que forme sais díastereoisoméricos com os enantiômeros damistura enantiomérica do composto de fórmula (VI) e que permita separaçãodo enantiômero desejado. Em uma modalidade particular, o referido ácidooticamente ativo é ácido D-(-)-tartárico ou ácido dibenzoil-L-tartárico. Os saisdíastereoisoméricos desse modo obtidos são recristalizados em um álcool,geralmente um álcool com um a cinco átomos de carbono, preferivelmentemetanol ou etanol, ou em uma mistura de solvente de álcool/água, por e-xemplo etanol/água, para obter um sal diastereoisomérico rico no enantiô-mero desejado. O enantiômero desejado é em seguida obtido por meio deressuspensão do sal diastereoisomérico previamente obtido rico no enanti-ômero desejado em um meio orgânico aquoso compreendendo água e pelomenos um solvente orgânico, por exemplo diclorometano e acetato de etila,entre outros, preferivelmente diclorometano. O enantiômero desejado é emseguida liberado por neutralização, adicionando-se uma base até alcançarum pH compreendido entre 7 e 12, preferivelmente, entre 8 e 9. Exemplosilustrativos e não Iimitantes das referidas bases incluem bases inorgânicas,por exemplo carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potás-sio, entre outras, preferivelmente hidróxido de sódio. Finalmente, o enantiô-mero desejado é obtido da separação da fase orgânica; o referido compostopode ser isolado na forma de uma base, tal como um óleo, ou por meio daformação de um sal de adição de ácido adequado, por exemplo cloridrato,bromidrato etc., preferivelmente cloridrato. Em uma modalidade particularpreferida o enantiômero desejado é o enantiômero (S) quiral, isto é o com-posto de fórmula (VIa) [L-(S)-[1-(3-metoxifenil)etilmetilamina]].
O composto de fórmula (VIa) pode ser usado para obter o com-posto de fórmula (I) e é um aspecto adicional desta invenção.
Portanto, em outro aspecto a invenção refere-se a um compostode fórmula (VIa)
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal deste.
O composto de fórmula (VIa) é uma amina e pode formar sais,por exemplo sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos quando elereage com os ácidos adequados, por métodos convencionais. Exemplos ilus-trativos dos referidos sais incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, metanos-sulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartarato, fumarato, maleato etc.,preferivelmente cloridrato. Os referidos sais podem ser obtidos por métodosconvencionais reagindo-se a amina livre com o ácido em questão.
O referido composto de fórmula (VIa) pode ser obtido por meiode um método tal como aquele descrito acima em relação ao método da In-venção [3] e tem a vantagem de que ele pode ser facilmente extraído de ummeio aquoso por meio de extração com um solvente orgânico adequado, porexemplo diclorometano. O referido composto de fórmula (VIa) pode adicio-nalmente ser obtido por meio de resolução de uma mistura enantiomérica deum composto de fórmula (VI) como descrito abaixo e que é um aspecto adi-cional desta invenção.
Em outro aspecto a invenção adicionalmente refere-se a um mé-todo de obter o referido composto de fórmula (VIa) por resolução de umamistura enantiomérica de um composto de fórmula (VI):<formula>formula see original document page 21</formula>
que compreende:
a) formar os sais diastereoisoméricos por meio de reação dos e-nantiômeros correspondentes da mistura enantiomérica com um ácido oti-camente ativo;
b) recristalizar os sais diastereoisoméricos obtidos na etapa a) emum solvente de álcool ou em uma mistura de solvente de álcool/água paraobter um sal diastereoisomérico rico no enantiômero de fórmula (Via); e
c) obter o enantiômero de fórmula (VIa) por meio de:
c.1) ressuspensão do sal diastereoisomérico obtido na etapa b)em um meio orgânico aquoso;
c.2) neutralização do meio empregando-se uma base até alcan-çar um pH compreendido entre 7 e 12; e
c.3) separação da fase orgânica e isolamento do enantiômero defórmula (VIa) na forma de uma base ou na forma de um sal de adição deácido.
O modo prático de realizar as etapas a)-c) foi descrito acima emrelação ao método para resolução de uma mistura enantiomérica de umcomposto de fórmula (VI). Em uma modalidade particular, o ácido oticamen-te ativo usado é ácido D-(-)-tartárico ou ácido dibenzoil-L-tartárico, sais dias-tereoisoméricos são recristalizados em um álcool, geralmente um álcool comum a cinco átomos de carbono, preferivelmente metanol ou etanol, ou emuma mistura de solvente de álcool/água, por exemplo etanol/água, para ob-ter o sal diastereoisomérico rico no enantiômero de fórmula (Via), que é res-suspenso em um meio orgânico aquoso, compreendendo água e um solven-te orgânico, tal como diclorometano e acetato de etila, preferivelmente diclo-rometano. O enantiômero de fórmula (VIa) é em seguida liberado por meiode neutralização, adicionando-se uma base, por exemplo uma base inorgâ-nica (por exemplo, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido depotássio, preferivelmente hidróxido de sódio), até alcançar um pH compre-endido entre 7 e 12, preferivelmente entre 8 e 9. Finalmente, o enantiômerode fórmula (VIa) é obtido da separação da fase orgânica, sendo capaz deser isolado na forma de uma base, tal como um óleo, ou por meio da forma-ção de um sal de adição de ácido adequado, por exemplo cloridrato, bromi-drato etc., preferivelmente cloridrato.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção e não devem serinterpretados como Iimitantes do escopo desta.
Exemplo I
Obtenção de α - 3-metoxifeniletilmetilamina [composto de fórmula (VI)]
Sob condições inertes, 348 g de isopropóxido de titânio são len-tamente adicionados a uma solução de 38 g de metilamina em 2,2 L de eta-nol previamente resfriados até 10°C. Em seguida 108 g de 3-metoxiacetofenona são incorporados, mantendo a temperatura entre 15°C e20°C, e a mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 10 horas. Após este tempo ter passado, 41 g de boroidreto de sódiosão adicionados, em 1 hora, mantendo a temperatura entre 20°C e 25°C.Após 15 horas em temperatura ambiente, a reação é considerada estar fina-lizada e é processada por adição de 500 mL de uma solução de amônia a25% em 30 minutos, deixando a mistura de reação agitar durante 2 horas. Asuspensão resultante é filtrada e o filtrado é lavado com 300 mL de etanol. Asolução de álcool obtida é destilada até um resíduo em pressão reduzida,ressuspensa com 500 mL de água e extraída 3 vezes com 300 mL de cloretode metileno. Os extratos de cloreto de metileno combinados são secadoscom sulfato de sódio e destilados em pressão reduzida até obter um óleoamarelo produzindo 103 g.
1H RMN: δ 1,15 (d, 3H, CH-CH3); δ 2,15 (s, 3H, NH-CH3); δ 3,6 (q, 1H, CH-CH3); δ 3,8 (s, 3H, O-CH3); δ 6,75 (d, 1H, Ar-H); δ 6,85 (s, 1H, Ar-H); δ 6,9(d, 1H, Ar-H); δ 7,2 (t, 1H, Ar-H)
Exemplo 2
Obtenção de 3-f(1-metilamino)etinfenol [composto de fórmula (V)IO óleo obtido no Exemplo 1 é dissolvido em 412 mL de ácidobromídrico aquoso a 48% e é em seguida aquecido sob refluxo. Uma vezque a reação finalizou, ela é destilada em pressão reduzida até alcançar umresíduo; 200 mL de água são adicionados e ela é ajustada para pH 8,7 comsolução de hidróxido de sódio a 50%. A suspensão resultante é resfriada até0°C e filtrada, obtendo um sólido cor-de-rosa produzindo 72 g.
1H RMN: δ 1,15 (d, 3H, CH-CH3); δ 2,1 (s, 3H, NH-CH3); δ 3,4 (q, 1H, CH-CH3); δ 6,55 (d, 1H, Ar-H); δ 6,7 (t, 1H, Ar-H); δ 6,75 (s, 1H, Ar-H); δ 7,2 (t,1H, Ar-H)
Exemplo 3
Obtenção de L-(S) - 3-[(1-metilamino)etinfenol [composto de fórmula (IV)]
60 g do cloridrato do composto obtido no Exemplo 2 são mistu-rados com 55 g de D-bromocanforsulfonato de amônio, e a mistura resultan-te é dissolvida em 300 mL de água sob refluxo. A solução é progressivamen-te resfriada até um sólido começar a cristalizar; o sólido é filtrado e lavado.
Os líquidos-mãe e de lavagem são ajustados até alcançar um pH de 8,7quando a base rica no enantiômero procurado é alcançada. O sólido obtidona forma de cloridrato (23 g) é misturado com 40 g de L-bromocanforsulfonato de amônio, 120 mL de água são adicionados e ele éaquecido sob refluxo. Quando a solução resfria, um precipitado é formado oqual corresponde ao sal desejado, que é isolado por filtração. Finalmente 47g de sal são obtidos, o qual é recristalizado mais uma vez de água. A base érecuperada por ressuspensão do sal obtido em água e ajuste do pH para8,7, o composto procurado precipitando-se.
[ α ]D: - 68 (c: 5 em piridina)
Cloridrato do composto é obtido por cristalização em etanol.
[a ]D: -20 (c: 10 em água)
Exemplo 4
Obtenção de L-(S)-N-etil - 3-í1-(metilamino)etil1-N-metil-fenilcarbamatocomposto de fórmula (II)]
2 g do composto de fórmula (IV) [Exemplo 3] são adicionados auma suspensão de 0,6 g de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 20mL de tetraidrofurano previamente resfríada entre 0 e -5°C. A suspensãoresultante é mantida durante 45 minutos nesta faixa de temperatura, umasolução a 0,5 M de cloreto de etilmetilcarbamoíla em tolueno (2 equivalen-tes) em seguida sendo adicionada. A reação é mantida entre 20°C e 25°Caté finalizar, 20 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1% emseguida sendo adicionada. A mistura resultante é destilada até a secura empressão reduzida, e o resíduo resultante é distribuído entre 20 mL de cloretode metileno e 20 mL de solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. 20 mL decloreto de metileno são adicionados à fase aquosa separada e a mistura éajustada para pH 8,7 empregando-se uma solução aquosa de hidróxido desódio a 10%. A fase orgânica separada secada com sulfato de sódio é desti-lada em pressão reduzida até obter um óleo amarelo que é identificado co-mo o produto desejado (2,5 g).
1H RMN: δ 1,15 - 1,2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,3 (s,3H, N-CH3); δ 2,96- 3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); δ 3,36 - 3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 3,6 (q, 1H, -CH-CH3); δ 6,96 (d, 1H, Ar-H); δ 7,05 (s, 1H, Ar-H); δ7,10 (s, 1H1 Ar-H); 6 7,3 (t, 1 H1Ar-H)
Exemplo 5
Obtenção de (S)-N-etil - 3-H-(dimetilamino)etil1-N-metil-fenilcarbamato fRi-vastigminal
1 g do óleo obtido no Exemplo 4 é dissolvido em 10 mL de me-tanol e 1,4 mL de ácido acético, resfriando a mistura entre 0°C e -5 0C. 0,32g de cianoboroidreto de sódio é adicionado a esta mistura, mantendo a tem-peratura abaixo de O0C. Uma vez que a adição foi completada, 0,53 mL deuma solução aquosa de formaldeído a 37% em 10 mL de metanol é adicio-nado e é mantida agitando em temperatura ambiente até o término da rea-ção. Em seguida 10 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10%são adicionados, os resíduos de metanol são destilados em pressão reduzi-da e extraídos com 10 mL de cloreto de metileno. 20 mL de cloreto de meti-leno são adicionados à fase aquosa separada e a mistura é ajustada parapH 8,7 com solução aquosa de hidróxido de sódio. A fase orgânica separadaé destilada em pressão reduzida até obter um óleo amarelo pesando 0,8 g, eque é identificado como o produto desejado.
1H RMN: δ 1,15 - 1,2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,2 (s,6H, N-CH3); δ 2,96- 3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); 3,2 (q, 1H, -CH-CH3); δ 3,36 -3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 6,96 (d, 1H, Ar-H); δ 7,05 (s, 1H, Ar-H); δ 7,10(d, 1H, Ar-H); δ 7,3 (t, 1H, Ar-H)
Exemplo 6
Obtenção de L-(S) - 3-f(1-metilamino)etil1fenol ícomposto de fórmula (IV)I deL-(SH1-(3-metoxifenil)etilmetilamina1 !"composto de fórmula (Vla)l. obtido porresolução do composto de fórmula (VI)
a) Resolução:
100 g do composto de fórmula (VI) [Exemplo 1] são dissolvidos em 394 mLde metanol e 93,8 g de ácido D-(-)-tartárico são adicionados. A mistura resul-tante é aquecida sob refluxo e é mantida durante 1 hora. A solução obtida éresfriada até a temperatura ambiente, quando a precipitação de um sólido éobservada, e é resfriada até O0C e filtrada. Duas cristalizações adicionaissão realizadas para finalmente obter 76 g de um sólido na forma de sal tartá-rico. A base desejada é liberada por dissolução do sal em 760 mL de água e1.400 mL de cloreto de metileno e ajuste do pH para 8,7 com uma soluçãoaquosa de uma base inorgânica (NaOH). Um óleo incolor é obtido da faseorgânica separada uma vez que um solvente é removido em pressão reduzi-da, cujo óleo corresponde ao produto desejado (composto de fórmula Via).
Este produto pode também ser isolado como cloridrato de HCI em etanolonde ele cristaliza-se.
[ α ]d: -18 (c: 10 em água do cloridrato)
b) Obtenção do composto de fórmula (IV):
O óleo previamente obtido foi submetido às mesmas condiçõesde reação com BrH aquoso como descrito no Exemplo 2 para obter o com-posto de fórmula (IV) como um sólido, com uma produção similar. Após iso-lá-lo como cloridrato, foi verificado que ele teve o mesmo valor de força rota-tória como descrito na literatura.
Exemplo 7
Obtenção de L-(S)-N-etil - 3-M-(metilamino)etin-N-metil-fenilcarbamato[composto de fórmula (II) em que Ri é metila e R? é etilal
0,5 g do composto de fórmula (IV) [L-(S) - 3-[(1-metilamino)etil]fenol] é adicionado a 3,3 ml_ de uma solução a 1M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano, previamente resfriada entre 0°C e -5 °C. A suspensão resultante é mantida nestas condições durante 45 minu-tos e em seguida uma solução a 0,5 M de cloreto de etilmetilcarbamoíla emtolueno (2 equivalentes) é adicionada. A reação é mantida entre 20°C e25°C até depleção da mesma. A mistura resultante é destilada a vácuo e 20mL de cloreto de metileno e 20 mL de solução aquosa de ácido clorídrico a10% são adicionados ao resíduo. 20 mL de cloreto de metileno são nova-mente adicionados à fase aquosa e ela é ajustada para pH 8,7 com soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 10%. A fase orgânica é secada com sulfatode sódio e destilada em pressão reduzida até obter um óleo amarelo (0,5 g)que é identificado após purificação por cromatografia de coluna como o pro-duto desejado.
1H RMN: δ 1,15 - 1,2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,3 (s,3H, N-CH3); δ 2,96 - 3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); δ 3,36 - 3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 3,6 (q, 1H, -CH-CH3); δ 6,96 (d, 1H, Ar-H); δ 7,05 (s, 1H, Ar-H); δ7,10 (s, 1 Η, Ar-H); δ 7,3 (t, 1 Η, Ar-H)
Exemplo 8
Obtenção de (S)-N-etil - 3-[1-(dimetilamino)etil1-N-metil-fenilcarbamato [Ri-vastigminal
2,5 mL de ácido fórmico a 98%, 0,4 g de formiato de sódio e 1mL de solução aquosa de formaldeído a 37% são adicionados a 0,5 g docomposto de fórmula (II) [Exemplo 7]. A mistura é aquecida sob refluxo emantida nesta temperatura até o término da reação. Ela é processada poradição de 5 mL de cloreto de metileno e a mistura é ajustada para pH 8,7. Afase orgânica separada é destilada até obter um resíduo que é purificado porcromatografia de coluna e é identificado como o produto desejado.1H RMN: δ 1,15 - 1,2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,2 (s,6H, N-CH3); δ 2,96 - 3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); 3,2 (q, 1H, -CH-CH3); δ 3,36 -3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 6,96 (d, 1H, Ar-H); δ 7,05 (s, 1H, Ar-H); δ 7,10(d, 1 Η, Ar-H); δ 7,3 (t, 1 Η, Ar-H)
Exemplo 9
Obtenção de L-(S)-M-(3-metoxifenil)etilmetilamina1 (composto Via) por reso-lução com ácido dibenzoil-L-tartárico
Uma suspensão de monoidrato de ácido dibenzoil-L-tartárico(45,6 g, 0,1212 mol) em etanol (100 ml) é aquecida até dissolução. A misturaresultante é aquecida até o refluxo e outra solução de [1-(3-metoxifenil)etilmetilamina] (composto VI) (20 g, 0,1212) em etanol (20 ml) élentamente adicionada durante 30 minutos. A solução obtida é resfriada até70°C, quando a precipitação de um sólido é observada. A agitação é manti-da nesta temperatura durante duas horas, a suspensão resultante é lenta-mente resfriada até alcançar 25°C. O sólido obtido é filtrado e lavado cometanol para dar origem a um sólido branco pesando 23,15 g, com uma pro-dução molar de 36,49%.
A cristalização adicional é realizada empregando-se sete volu-mes de uma mistura de etanolrágua em uma relação de 70:30, respectiva-mente, como um solvente. Ela é finalmente filtrada e secada e 17 g do salsão obtidos, correspondendo à uma produção molar global de 27%.
A base desejada é liberada por dissolução do sal em diclorome-tano e água e ajuste do pH = 12.
[ocb= -65,01 (c = 1 em metanol)
Claims (32)
1. Método de obter um carbamato de fenila de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 28</formula> na qualR1 é Ci-C5 alquila inferior ou benzila; eR2 é metila, etila ou propila;seus solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, que compre-ende:a) reagir um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 28</formula> na presença de uma base, com um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 28</formula> na qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados e X é um ha-logênio, para fornecer um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 28</formula> na qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados; eb) submeter o referido composto de fórmula (II) a uma reação deaminação redutiva, ou alternativamente a uma reação de metilação por rea-ção do referido composto de fórmula (II) com um haleto de metila, para obtero composto de fórmula (I).
2. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o compostode fórmula (I) obtido Ri é metila e Ffe é etila.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual a baseusada na etapa a) é NaOH, KOH1 NaH, t-BuOK ou NaOMe.
4. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual a ami-nação redutiva é realizada na presença de formaldeído, cianoboroidreto desódio e ácido acético.
5. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o refe-rido haleto de metila é selecionado de brometo de metila e iodeto de metila.
6. Composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 29</formula>na qualR1 é C1-C5 alquila inferior ou benzila;R2 é metila, etila ou propila;e seus sais.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, no qual Ri é meti-la e R2 é etila.<formula>formula see original document page 29</formula>na qualR1 é Ci-C5 alquila inferior ou benzila;R2 é metila, etila ou propila;seus solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis,que compreende:a) reagir um composto de fórmula (VII) com metilamina na pre-sença de um agente de redução para obter o composto de fórmula (VI) pormeio de aminação redutiva como mostrado abaixo: <formula>formula see original document page 30</formula> b) submeter o referido composto de fórmula (VI) a uma reaçãode desmetilação para obter um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 30</formula> c) resolver a mistura enantiomérica obtida na etapa b) para obtero enantiômero de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 30</formula> d) reagir o referido composto de fórmula (IV) com um compostode fórmula (III) <formula>formula see original document page 30</formula> na qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados e X é um ha-logênio,na presença de uma base, para fornecer um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 31</formula>na qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados; ee) submeter o referido composto de fórmula (II) a uma reação deaminação redutiva, ou alternativamente a uma reação de metilação por rea-ção do referido composto de fórmula (II) com um haleto de metila, para obtero composto de fórmula (I).
8. [Claim missing on original document]
9. Método de obter um carbamato de fenila de fórmula (I):<formula>formula see original document page 31</formula>na qualR1 é C1-C5 alquila inferior ou benzila;R2 é metila, etila ou propila;seus solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis,que compreende:a) reagir um composto de fórmula (VII) com metilamina na pre-sença de um agente de redução para obter o composto de fórmula (VI) pormeio de aminação redutiva como mostrado abaixo:<formula>formula see original document page 31</formula>b) resolver a mistura enantiomérica obtida na etapa a) para obtero enantiômero de fórmula (Vla) <formula>formula see original document page 32</formula> c) submeter o referido enantiômero de fórmula (VIa) a uma rea-ção de desmetilação para obter o composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 32</formula> d) reagir o referido composto de fórmula (IV) com um compostode fórmula (III) <formula>formula see original document page 32</formula> na qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados e X é um ha-logênio,na presença de uma basevpara fornecer um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 32</formula> na qual R1 e R2 têm os significados previamente mencionados; ee) submeter o referido composto de fórmula (II) a uma reação deaminação redutiva, ou alternativamente a uma reação de metilação por rea-ção do referido composto de fórmula (II) com um haleto de metila, para obtercomposto de fórmula (I).
10. Método de acordo com a reivindicação 9, no qual a etapa b)para resolver a mistura enantiomérica é realizada por meio de cristalizaçãofracional de sais diastereoisoméricos formados a partir da reação dos enan-tiômeros com um ácido oticamente ativo.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, no qual o referidoácido oticamente ativo é ácido D-(-)-tartárico.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, no qual o referidoácido oticamente ativo é ácido dibenzoil-(L)-tartárico.
13. Método de resolver a mistura enantiomérica de um compostode fórmula (VI):<formula>formula see original document page 33</formula>que compreende:a) formar sais diastereoisoméricos por meio de reação dos enan-tiômeros correspondentes da mistura enantiomérica com um ácido oticamen-te ativo;b) recristalizar os sais diastereoisoméricos obtidos na etapa a)em um solvente de álcool ou em uma mistura de solvente de álcool/águapara obter um sal diastereoisomérico rico no enantiômero desejado; ec) obter o enantiômero desejado por meio de:c.1) ressuspensão do sal diastereoisomérico obtido na etapa b)em um meio orgânico aquoso;c.2) neutralização do meio empregando-se uma base até alcan-çar um pH compreendido entre 7 e 12; ec.3) separação da fase orgânica e isolamento do enantiômerodesejado na forma de uma base ou na forma de um sal de adição de ácido.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual o referidoácido oticamente ativo é ácido D-(-)-tartárico.
15. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual o referidoácido oticamente ativo é ácido dibenzoil-(L)-tartárico.
16. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual o referidosolvente de álcool é metanol.
17. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual o referidosolvente de álcool é etanol ou uma mistura de etanol/água.
18. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual o referidomeio orgânico aquoso compreende água e um solvente orgânico.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, no qual o referidosolvente orgânico é diclorometano ou acetato de etila.
20. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual o enanti-ômero obtido na etapa c) está na forma de um sal de adição de ácido, prefe-rivelmente cloridrato ou bromidrato.
21. Método de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 20,no qual o enantiômero desejado é o (S) enantiômero de fórmula (VIa)<formula>formula see original document page 34</formula>
22. Composto de fórmula (Via):<formula>formula see original document page 34</formula>ou um sal deste.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, na forma deum sal de adição de ácido.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, no qual o refe-rido sal de adição de ácido é cloridrato ou bromidrato.
25. Método de obter um composto de fórmula (Via), de acordocom a reivindicação 22, por resolução de uma mistura enantiomérica de umcomposto de fórmula (VI):<formula>formula see original document page 35</formula> que compreende:a) formar os sais diastereoisoméricos por meio de reação dosenantiômeros correspondentes da mistura enantiomérica com um ácido oti-camente ativo;b) recristalizar os sais diastereoisoméricos obtidos na etapa a)em um solvente de álcool ou em uma mistura de solvente de álcool/águapara obter um sal diastereoisomérico rico no enantiômero de fórmula (Via); ec) obter o enantiômero de fórmula (VIa) por meio de:c.1) ressuspensão do sal diastereoisomérico obtido na etapa b)em um meio orgânico aquoso;c.2) neutralização do meio empregando-se uma base até alcan-çar um pH compreendido entre 7 e 12; ec.3) separação da fase orgânica e isolamento do enantiômero defórmula (VIa) na forma de uma base ou na forma de um sal de adição deácido.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, no qual o referidoácido oticamente ativo é ácido D-(-)-tartárico.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, no qual o referidoácido oticamente ativo é ácido dibenzoil-(L)-tartárico.
28. Método de acordo com a reivindicação 25, no qual o referidosolvente de álcool é etanol ou uma mistura de etanol/água.
29. Método de acordo com a reivindicação 25, no qual o referidosolvente de álcool é metanol.
30. Método de acordo com a reivindicação 25, no qual o referidomeio orgânico aquoso compreende água e um solvente orgânico.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, no qual o referidosolvente orgânico é diclorometano ou acetato de etila.
32. Método de acordo com a reivindicação 25, no qual o enanti-ômero de fórmula (VIa) obtido na etapa c) está na forma de um sal de adiçãode ácido, preferivelmente cloridrato ou bromidrato.
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