BRPI0614417A2 - composições farmacêuticas compreendendo bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO BLOQUEADORES DE CANAIS DE CALCIO DE DIHIDROPIRIDINA E áCIDOS GRAXOS DE ÈMEGA-3 E METODOS DE TRATAMENTO UTILIZANDO AS MESMAS A presente invenção refere-se a combinações de um ou mais blogueadores de canais de cálcio de dihidropiridina com misturas de ácidos graxos de ómega-3, métodos de administração das referidas combinações e dosagens unitárias das mesmas.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO BLOQUEADORES DECANAIS DE CÁLCIO DE DIHIDROPIRIDINA E ÁCIDOS GRAXOS DEÔMEGA-3 E MÉTODOS DE TRATAMENTO UTILIZANDO AS MESMAS

O presente documento refere-se a um pedido de patentenão provisório de um pedido de patente provisório de No.60/703.002, depositado em 28 de julho de 2005. A descriçãodo pedido de patente anterior é aqui incorporada porreferência na sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método utilizandouma dosagem de administração única ou unitária de umacombinação de um ou mais bloqueadores de canais de cálciode dihidropiridina e misturas de ácidos graxos de ômega-3,que incluem ácido eicosapentanóico (EPA) e ácidodocosaexanóico (DHA), de preferência, ácidos graxos deômega-3 Omacor, para o tratamento de pacientes comquaisquer dos seguintes: hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, hipertensão, angina, doençascoronariana e do coração (CHD), doença vascular, doençaaterosclerótica e condições relacionadas, de prevenção ouredução de eventos cardiovasculares e vasculares, e daredução da resistência à insulina, dos níveis de glicose emjejum e dos níveis de glicose após as refeições. A presenteinvenção também se refere a um produto combinado deadministração única de um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina e misturas de ácidos graxos deômega-3, que incluem ácido eicosapentanóico (EPA) e ácidodocosaexanóico (DHA), de preferência, ácidos graxos deômega-3 Omacor®.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Em seres humanos, o colesterol e os trigliceridios sãoparte de complexos de lipoproteina na corrente sangüínea, epodem ser separados por ultracentrifugação em frações delipoproteina de alta densidade (HDL), lipoproteina dedensidade intermediária (IDL), lipoproteina de altadensidade (LDL) e lipoproteina de densidade muito baixa(VLDL). O colesterol e os trigliceridios são sintetizadosno fígado, incorporados na VLDL e liberados para o plasma.Os altos níveis de colesterol total (C total), LDL-C eapopipoproteína B (um complexo de membrana para LDL-C) e oseu complexo de transporte, apolipoproteína A, que sãoassociados com o desenvolvimento de aterosclerose. Alémdisso, a morbidez e a mortalidade cardiovasculares em sereshumanos podem variar diretamente com o nível de C total eLDL-C e inversamente com o nível de HDL-C.

Os bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina(DHP) são amplamente usados no tratamento terapêutico dehipertensão, angina, insuficiência cardíaca congestiva,cardiomiopatia, aterosclerose e distúrbios vascularescerebrais e periféricos.As formas de bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina incluem Bay K 8644, amlodipina, felodipina,lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina,nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e isradipina.

A isradipina se liga aos canais de cálcio, com altasafinidade e especificidade, e inibe o fluxo de cálcio paraos músculos cardíacos e lisos. Uma forma de isradipina évendido com o nome comercial DynaCirc®. DynaCirc® édisponível para administração oral em cápsulas contendo,por exemplo, 2,5 mg a 5 mg de isradipina. Outra forma deisradipina é vendida com o nome comercial DynaCirc CR®. ODynaCirc CR® é disponível para administração oral como umtablete de liberação controlada contendo, por exemplo, 5 a10 mg de isradipina.

Os óleos marinhos, também comumente referidos comoóleos de peixe, são uma fonte segura de dois ácidos graxosde ômega-3, ácido eicosapentanóico (EPA) e ácidodocosaexanóico (DHA), que foram verificados como sendoreguladores do metabolismo de lipídios. Os ácidos graxos deômega-3 foram verificados como tendo efeitos benéficos nosfatores de risco para doenças cardiovasculares e um efeitoespecialmente bom em hipertensão branda,hipertrigliceridemia e na atividade do complexo defosfolipídio VII do fator de coagulação. Os ácidos graxosde ômega-3 baixam o colesterol LDL de soro, aumentam ocolesterol HDL de soro, baixam os triglicerídios de soro,baixam as pressões sangüíneas sistólica e diastólica e ataxa de pulsação, e baixam a atividade do complexo defosfolipidio VII de coagulação de sangue. Além disso, osácidos graxos de ômega-3 parecem ser bem tolerados, semoriginar quaisquer efeitos colaterais graves.

Uma forma de ácido graxo de ômega-3 é um concentradode ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa de ômega-3, de óleo de peixe contendo DHA e EPA, e é vendida com onome comercial Omacor®. Essa forma de ácido graxo de ômega-3 é descrita, por exemplo, nas patentes U.S. 5.502.077,5.656.667 e 5.698.594, todas aqui incorporadasintegralmente por referência.

Finkel et ai. mostraram que o bloqueador de canal decálcio de dihidropiridina Bay K 8644 é um inótropo positivodependente da concentração, isto é, aumenta a força decontração do coração, aumentando, desse modo, o débitocardíaco. Ao contrário, o EPA e o ácido graxo de ômega-3,ácido araquidônico, são inótropos negativos dependentes daconcentração. Finkel et al. mostraram também que acombinação de ácido araquidônico e EPA resulta em uminótropo negativo dependente da concentração. No entanto, acombinação de Bay K 8 644 e EPA resulta em um inótropopositivo dependente da concentração. Finkel et al., J. ofCardiovascular Pharmacol., 20: 563 - 571 (1992).

Hellac et al. também registraram que os ácidos graxosde ômega-3, EPA e DHA também impedem a toxicidade de altasconcentrações de glicosídio de ouabaína cardíaco. De modosimilar, os aumentos no influxo de cálcio e na contraturadas células, provocados pelo bloqueador de canal de cálciode dihidropiridina Bay K 8644, podem ser impedidos pelaadição de EPA e DHA. 0 efeito preventivo dos ácidos graxosde ômega-3 é associado com a capacidade de reduzir a taxade influxo de cálcio, o que impede a ocorrência de altosníveis de cálcio livre citosólico. Ao contrário, obloqueador de canal de cálcio de dihidropiridinanitrendipina inibe o cálcio livre citosólico e interrompe,completamente, as contrações celulares devido àsquantidades insuficientes de cálcio entrando nas células. Aadição de EPA e DHA com a nitrendipina pode impedir esseefeito inibitório nas células. Desse modo, a adição de EPAe DHA pode reduzir o influxo de cálcio, quando cálciodemais está entrando nas células, por exemplo, por exemplo,com ouabaína ou Bay K 8 644 . Mas, os EPA e DHA também abremos canais de cálcio, quando cálcio insuficiente estáentrando nas células, por exemplo, com nitrendipina. Hallaqet al., "Proc. Natl. Acad. Sei. Pharmacology", 89: 1760 -1764 (1992); Hallaq et al., "Fish Oil Vasc. Dis.", 85 - 88(1992).

Pepe et al. mostram que o bloqueador de canal decálcio de dihidropiridina, nitrendipina, reduziu a correntedo canal de Ca2+ do tipo L de pico, o Ca2+, e a contraçãocelular. Ao contrário, o bloqueador de canal de cálcio dedihidropiridina Bay K 8644 aumenta significativamente acorrente do canal de Ca2+ do tipo L de pico, o Ca2+, e acontração celular. Quando as células foram expostas a DHAsimultaneamente com Bay K 8644 ou nitrendipina, os efeitosdo bloqueador de canal de cálcio de dihidropiridina foraminibidos. Pepe et al. concluíram que o DHA se ligaespecificamente aos canais de Ca2+ nos, ou próximos dos,sítios de ligação de dihidropiridina e interfere com amodulação da corrente do canal de Ca2+. Pepe et al., Proc.Natl. Acad. Sei. Physiology, 91: 8832 - 836 (1994).

O pedido de patente internacional PCT/IE99/00031descreve uma composição farmacêutica pré-concentrada auto-emulsificante, capaz de formar uma microemulsão ou emulsãode óleo em água, por diluição com uma solução aquosa. Acomposição reivindicada contém: uma proporçãoterapeuticamente efetiva de um agente terapêutico poucosolúvel em água; uma proporção farmaceuticamente efetiva deum componente óleo de baixo HLB; e um sistema tensoativoconsistindo de pelo menos um tensoativo tendo um HLB decerca de 10 a 20. O agente terapêutico pode incluirciclosporina, nifedipina ou indometacina, e o componenteóleo de baixo HLB pode incluir EPA ou DHA.

A publicação do pedido de patente U.S. 2006/0034815,que é aqui integralmente incorporada por referência,descreve uma composição farmacêutica compreendendo um óleoômega-3 e um ou mais sais de estatina, em que pelo menos 60por cento em peso da estatina estão presentes comopartículas sólidas em uma suspensão heterogênea. Em outraconcretização, a publicação proporciona uma composiçãofarmacêutica compreendendo um ômega-3 e um ou mais sais deuma estatina, em que até 15 por cento em peso da estatinaestão em solução, enquanto que a proporção de estatinaremanescente está presente em uma suspensão heterogênea.

No entanto, a técnica anterior não descreve otratamento combinado com um ou mais bloqueadores de canaisde cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3, depreferência, ácidos graxos de ômega-3 Omacor®, comodescrito na presente invenção. Além disso, a técnicaanterior não descreve uma dosagem de administração única ouunitária de uma combinação de um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos deômega-3, de preferência ácidos graxos de ômega-3 Omacor®,que propicia um tratamento farmacêutico original e maiseficiente para hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,hipertensão, angina, doença vascular, doençaaterosclerótica e condições relacionadas, a prevenção ouredução de eventos cardiovasculares e vasculares, e aredução de resistência a insulina, dos níveis de glicose emjejum e dos níveis de glicose após as refeições.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Há uma necessidade insatisfeita na técnica para umproduto combinado de um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3. Emparticular, há uma necessidade insatisfeita na técnica paraum produto combinado, que proporcione uma administraçãoúnica de ácidos graxos de ômega-3 (por exemplo, os ácidosde ômega-3 Omacor®) e um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina, por exemplo, em uma dosagemunitária para proporcionar propriedades terapêuticasespecificas.

Há também uma necessidade insatisfeita na técnica paraum método de administração de um produto de administraçãoúnica ou de dosagem unitária. Além do mais, há umanecessidade insatisfeita na técnica para um produto deadministração única ou de dosagem unitária com um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina eácidos graxos de ômega-3 (por exemplo, os ácidos ômega-3Omacor®) , no qual o um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina são combinados com os ácidosgraxos de ômega-3, para proporcionar propriedadesterapêuticas especificas.

A presente invenção satisfaz as necessidadesinsatisfeitas da técnica, bem como outras, proporcionandouma co-administração ou uma administração de uma dosagemúnica de um ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3, que podeproporcionar um tratamento farmacêutico efetivo de qualquerum dos seguintes: hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, hipertensão, angina, insuficiênciacardíaca, doença vascular, doença aterosclerótica econdições relacionadas, prevenção ou redução de eventoscardiovasculares e vasculares, e redução dos níveis decolesterol e triglicerídios, da resistência à insulina, dosníveis de glicose em jejum e dos níveis de glicose após asrefeições.

Algumas concretizações da presente invençãoproporcionam um método de utilização de uma combinação deum ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3, no tratamentode qualquer um dos seguintes: hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, hipertensão, angina, insuficiênciacardíaca, doença vascular, doença aterosclerótica econdições relacionadas, prevenção ou redução de eventoscardiovasculares e vasculares, e redução dos níveis decolesterol e triglicerídios, da resistência à insulina, dosníveis de glicose em jejum e dos níveis de glicose após asrefeições.

Outras concretizações da presente invenção sãodirigidas a um produto combinado, por exemplo, uma dosagemunitária, compreendendo um ou mais bloqueadores de canaisde cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3. Emum aspecto da concretização, o produto combinado é usado notratamento de qualquer um dos seguintes:hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensão,angina, insuficiência cardíaca, doença vascular, doençaaterosclerótica e condições relacionadas, prevenção ouredução de eventos cardiovasculares e vasculares, e reduçãodos níveis de colesterol e triglicerídios, da resistência àinsulina, dos níveis de glicose em jejum e dos níveis deglicose após as refeições.Mais outras concretizações da presente invenção sãométodos para o tratamento de qualquer um dos seguintes:hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensão,angina, insuficiência cardíaca, doença vascular, doençaaterosclerótica e condições relacionadas, prevenção ouredução de eventos cardiovasculares e vasculares, e reduçãodos níveis de colesterol e triglicerídios, da resistência àinsulina, dos níveis de glicose em jejum e dos níveis deglicose após as refeições, compreendendo uma administraçãocombinada de um ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3,particularmente, o produto específico, ácidos ômega-3Omacor®.

Em algumas concretizações da presente invenção, obloqueador de canal de cálcio de dihidropiridina inclui BayK 8644, amlodipina (por exemplo, Norvasc®), felodipina (porexemplo, Plendll®), lacidipina (por exemplo, Lacipil®),lercanidipina (por exemplo, Zanidip®), nicardipina (porexemplo, Cardene®), nifedipina (por exemplo, Adalat®,Procardia®), nimodipina (por exemplo, Nimotop®), nisodipina(por exemplo, Sular®), nitrendipina e isradipina (porexemplo, DynaCirc ).

Nas concretizações preferidas, os bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina é isradipina.Outros aspectos e vantagens da presente invenção vãoficar evidentes para aqueles versados na técnica, por examedo que é apresentado a seguir ou por aprendizagem pelaprática da invenção.

DESCRIÇÃO DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS

A presente invenção é dirigida à utilização de um oumais bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina eácidos graxos de ômega-3, de preferência, ácidos graxos deômega-3 Omacor®, para o tratamento de qualquer um dosseguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,hipertensão, angina, insuficiência cardíaca, doençavascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas,prevenção ou redução de eventos cardiovasculares evasculares, e redução dos níveis de colesterol etriglicerídios, da resistência à insulina, dos níveis deglicose em jejum e dos níveis de glicose após as refeições,e a um produto combinado ou de dosagem unitária, quecompreende um ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina e um ou mais ácidos graxos de ômega-3.

Em algumas concretizações, essa invenção proporcionaum novo produto combinado para o tratamento de qualquer umdos seguintes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,hipertensão, angina, insuficiência cardíaca, doençavascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas,prevenção ou redução de eventos cardiovasculares evasculares, e redução dos níveis de colesterol etrigliceridios, da resistência à insulina, dos níveis deglicose em jejum e dos níveis de glicose após as refeições,compreendendo a administração do produto combinado a umpaciente. Em uma concretização preferida, a administraçãocompreende ácidos graxos de ômega-3, de preferência, naforma de ácidos de ômega-3 Omacor®, e um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina, em queos ácidos de ômega-3 Omacor® são administrados à parte daadministração do um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina.

Em outras concretizações preferidas, a administraçãocompreende ácidos graxos de ômega-3, de preferência, naforma de ácidos de ômega-3 Omacor®, e um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina, em queos ácidos de ômega-3 Omacor são administrados à parte daadministração do um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina. Por exemplo, a isradipina podeser administrada uma vez por semana (por exemplo, por umemplastro de isradipina) com admissão diária de ácidosgraxos de ômega-3 (por exemplo, cápsulas de Omacor®). Umapessoa versada na técnica com o benefício da presentedescrição vai entender que a dosagem precisa e o programapara administração dos ácidos graxos de ômega-3 e o um oumais bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinavão variar, dependendo de vários fatores, tais como, porexemplo, a rota de administração e a gravidade das condições.A presente invenção pode incorporar bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina conhecidos agora ou nofuturo, em uma quantidade reconhecida genericamente comosegura. Por exemplo, os bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina incluem Bay K 8644, amlodipina, felodipina,lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina,nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e isradipina. Em umaconcretização preferida, o bloqueador de canal de cálcio dedihidropiridina é isradipina.

Os produtos combinados dessa invenção envolvendo cadabloqueador de canal de cálcio de dihidropiridina ou umapluralidade de bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina são distintos. Em algumas concretizações,mais de um bloqueador de canal de cálcio de dihidropiridinasão combinados com quantidades de ácidos graxos de ômega-3.

Como aqui usado, o termo "ácidos graxos de ômega-3"inclui ácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticos, ouésteres, derivados, conjugados (consultar, por exemplo,Zaloga et al., pedido de patente U.S. 2004/0254357, epatente U.S. 6.245.811, ambas aqui inteiramenteincorporadas por referência), seus sais ou precursores, esuas misturas. Os exemplos de óleos de ácidos graxos deômega-3 incluem, mas não são limitados a, ácidos graxos decadeia longa, poliinsaturados de ômega-3 (EPA), ácidodocosaexanóico (DHA), e ácido α-linolênico; ésteres deácidos graxos de ômega-3 com glicerol, tais como mono-, di-e trigliceridios; e ésteres dos ácidos graxos de ômega-3 eum álcool primário, secundário ou terciário, tais comoésteres metílicos de ácidos graxos e ésteres etilicos deácidos graxos. Os óleos de ácidos graxos de ômega-3 são osácidos graxos de cadeia longa, tais como EPA ou DHA, osseus trigliceridios, os seus ésteres etilicos e suasmisturas. Os ácidos graxos de ômega-3, ou os seus ésteres,derivados, conjugados, precursores, sais e suas misturas,podem ser usados na forma pura ou como um componente de umóleo, tal como óleo de peixe, de preferência, concentradosde óleo de peixe altamente purificado. Os exemploscomerciais de ácidos graxos de ômega-3, adequados para usona invenção, incluem Incromega F2250, F2628, E2251, F2573,TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 e E5015 (Croda InternationalPLC, Yorkshire, Inglaterra) e E PAX 6 0 0 FA, EPAX5000TG,EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE e EPAX7010EE(Pronova Biocare a.s, 1327 Lysaker, Noruega).

As formas preferidas de ácidos graxos de ômega-3 sãorelacionadas nas patentes U.S. 5.502.077, 5.656.667 e5.698.694, que são aqui inteiramente incorporadas porreferência.

Outra composição preferida inclui ácidos graxos deômega-3, presentes em uma concentração de pelo menos 40% empeso, de preferência, pelo menos 50% em peso,particularmente, pelo menos 60% em peso, maisparticularmente, pelo menos 70% em peso, especialmente,pelo menos 80% em peso, ou mesmo pelo menos 90% em peso. Depreferência, os ácidos graxos de ômega-3 compreendem pelomenos 50% em peso de EPA e DHA, particularmente, pelo menos60% em peso, mais particularmente, pelo menos 70% em peso,especialmente, pelo menos 80% em peso, tal como cerca de84% em peso. De preferência, os ácidos graxos de ômega-3compreendem cerca de 50 a cerca de 100% em peso de EPA eDHA, particularmente, cerca de 25 a cerca de 75% em peso,mais particularmente, cerca de 40 a cerca de 55% em peso,e, especialmente, cerca de 46% em peso de EPA. Depreferência, os ácidos graxos de ômega-3 compreendem cercade 5 a cerca de 100% em peso, particularmente, cerca de 25a 75% em peso, mais particularmente, cerca de 30 a cerca de60% em peso, e, especialmente, cerca de 39% em peso de DHA.Todos os percentuais indicados acima são em peso,comparados com o teor total de ácido graxo na composição, amenos que indicado de outro modo. O percentual em peso podeser baseado nas formas de ácido livre ou éster, embora sejapreferivelmente baseado na forma de éster etilico dosácidos graxos de ômega-3, ainda que outras formas sejamutilizadas de acordo com a presente invenção.

A razão EPA : DHA pode ser de 99:1 a 1:99, depreferência, 4:1 a 1:4, particularmente, 3:1 a 1:3,especialmente, 2:1 a 1:2. Os ácidos graxos de ômega-3 podemcompreender EPA ou DHA puros.

O óleo de ácido graxo de ômega-3 inclui,opcionalmente, antioxidantes químicos, tal como alfa-tocoferol, óleos, tais como óleo de soja e óleo vegetalparcialmente hidrogenado, e lubrificantes, tais como óleode coco, lecitina e uma mistura dos mesmos.A forma especialmente preferida de ácidos graxos deômega-3 é o de ácido ômega-3 Omacor® (K85EE, PronovaBiocare A. S., Lysaker, Noruega) e compreende, depreferência, as seguintes características (por forma dedosagem):

<table>table see original document page 17</column></row><table> O produto combinado de um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos deômega-3, de preferência, os ácidos ômega-3 Omacor®, podemser administrados por qualquer meio conhecido na técnica.Esses modos incluem administração oral, retal, nasal,tópico (incluindo bucal e sublingual) ou parenteral(incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso eintradérmico).

A dosagem dos ingredientes ativos nas composiçõesdessa invenção podem ser variadas, embora, seja necessárioque a proporção dos ingredientes ativos sejam tais que umaforma de dosagem adequada seja obtida. A dosagemselecionada depende do efeito terapêutico desejado, da rotade administração e da duração do tratamento. As composiçõesde algumas concretizações da invenção compreendem,basicamente, uma dose efetiva, uma proporçãofarmaceuticamente efetiva ou uma proporção terapeuticamenteefetiva de um ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina.

0 produto combinado de um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos deômega-3 pode ser administrado em uma cápsula, uma tablete,um pó que possa ser disperso em uma bebida, um liquido, umacápsula de gel macio ou outra forma de dosagem conveniente,tal como um liquido oral em uma cápsula, como conhecido natécnica. Em algumas concretizações, a cápsula écompreendida de gelatina dura. O produto combinado tambémpode ficar contido em um liquido adequado para injeção ouinfusão.

Os ingredientes ativos da presente invenção, osbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina e osácidos graxos de ômega-3, também podem ser administradoscom uma combinação de um ou mais ingredientes farmacêuticosnão ativos (também conhecidos genericamente aqui como"excipientes"). Os ingredientes não ativos servem, porexemplo, para solubilizar, suspender, espessar, diluir,emulsificar, preservar, proteger, colorir, aromatizar emodelar os ingredientes ativos em uma preparação aplicávele eficiente, que seja segura, conveniente e de outro modoaceitável para uso. Desse modo, os ingredientes não ativospodem incluir dióxido de silício coloidal, crospovidona,monoidrato de lactose, lecitina, celulose microcristalina,poli (álcool vinílico), povidona, laurilsulfato de sódio,estearilfumarato de sódio, talco, dióxido de titânio e gomaxantana.

Na maior parte das concretizações, os excipientesincluem, basicamente, tensoativos, tais como monocaprilatode glicol propilênico, misturas de glicerol e poli (ésteresde glicol etilênico) de ácidos graxos de cadeia longa,óleos de rícino polietoxilados, ésteres de glicerol,glicerídios de ol eoilmacrogol, monolaurato de glicolpropilênico, dicaprilato / dicaprato de glicol propilênico,e poli (monooleato de oxietileno - sorbitan), co-solventes,tais como etanol, glicerol, poli (glicol etilênico), eglicol propilênico, e óleos, tais como óleo de coco, azeitede oliva e óleo de girassol. O uso de tensoativos, co-solventes, óleos ou suas combinações é geralmente conhecidonas técnicas farmacêuticas, e vai ser entendido por aquelesversados na técnica que qualquer tensoativo adequado podeser usado em conjunto com a presente invenção e suasconcretizações.

Os ácidos graxos de ômega-3 podem ser administrados emuma quantidade diária de cerca de 0,1 a cerca de 10 g,particularmente, cerca de 0,5 g a cerca de 8 g, e,especialmente, de cerca de 0,75 g a cerca de 4 g. Depreferência, na forma de dosagem unitária, os ácidos graxosde ômega-3 estão presentes em uma quantidade de cerca de0,1 a cerca de 2 g, particularmente, cerca de 0,5 a cercade 1,5 g, especialmente, cerca de 1 g.

Em uma concretização da presente invenção, obloqueador de canal de cálcio de dihidropiridina pode estargeralmente presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg acerca de 100 mg, de preferência, cerca de 1 mg a cerca de50 mg, particularmente, cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg.

Em algumas variações da presente invenção, acombinação de um ou mais bloqueadores de canais de cálciode dihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3 (e.g. ácidosde ômega-3 Omacor(D) é formulada em uma única administraçãoou dosagem unitária, utilizando um bloqueador de canais decálcio de dihidropiridina selecionado dos seguintes grupos:Bay K 8644, amlodipina (e.g. Norvasc®) , felodipina (e.g.Plendil®) , lacidipina (e.g. Lacipil(D) , lercanidipina (e.g.Zanidip®) , nicardipina (e.g. Cardene(D), nifedipina (e.g.Adalat®, Procardia®), nimodipina (e.g. Nimotop®),nisoldipina (e.g. Sular®), nitrendipina e isradipina (e.g.DynaCirc®).

As dosagens diárias de um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos deômega-3 podem ser administradas juntas, de 1 a 10 dosagens,o número de dosagens preferencial sendo de 1 a 4 vezes pordia. A administração é preferencialmente a administraçãooral, embora também possam ser usadas outras formas deadministração que forneçam uma dosagem unitária debloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina eácidos graxos de ômega-3.

Em algumas concretizações preferenciais, uma cápsulade gelatina mole é usada. A fabricação de cápsulas degelatina mole é geralmente conhecida por aqueles versadosna técnica. Ver, por exemplo, Ebert (1978), "Soft ElasticGelatin Capsules: A Unique Dosage Form" PharmaceuticalTechnology (5), aqui incorporado como referência. Emalgumas concretizações, um ou mais bloqueadores de canaisde cálcio de dihidropiridina e/ou ácidos graxos de ômega-3encontram-se contidos na cápsula de gelatina mole. Emdeterminadas concretizações, os ingredientes ativos nacápsula de gelatina mole estão combinados com umsolubilizante. Solubilizantes incluem tensoativos,solventes hidrofilicos e hidrofóbicos, óleos e combinaçõesdos mesmos.

Um tipo de solubilizante que pode ser utilizado é asubstância Vitamina Ε. 0 grupo dos solubilizantes incluiuma substância pertencendo ao grupo dos α-, β-, ν-, δ-, ζΐ-ζ2- e η-tocoferóis, suas formas dl, d e 1, e análogosestruturais dos mesmos, tais como tocotrienóis, derivadoscorrespondentes, e.g. ésteres, produzidos com ácidosorgânicos, e misturas dos mesmos. Solubilizantes desubstância Vitamina E preferenciais incluem tocoferóis,tocotrienóis e derivados de tocoferol com ácidos orgânicos,tais como ácido acético, ácido propiõnico, ácido biliar,ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico,ácido malônico, ácido succinico, ácido maléico, ácidofumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico,ácido cinâmico, ácido mandélico, succinato de polietilenoglicol e ácido salicilico. Solubilizantes de substânciaVitamina E particularmente preferidos incluem alfa-tocoferol, acetato de alfa-tocoferila, succinato de ácidoalfa-tocoferilico, succinato de polietileno glicol 1000 dealfa-tocoferila e misturas dos mesmos.

Outro grupo de solubilizantes inclui ésteres de álcoolmonohídrico de ácidos orgânicos. 0 álcool monohidrico podeser, por exemplo, etanol, isopropanol, t-butanol, álcoolgraxo, fenol, cresol, álcool benzilico ou álcoolcicloalquilico. 0 ácido orgânico pode ser, por exemplo,ácido acético, ácido propiônico, ácido butirico, ácidograxo de 6 a 22 átomos de carbono, ácido biliar, ácidolático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácidomalônico, ácido succinico, ácido maléico, ácido fumárico,ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácidocinâmico, ácido mandélico e ácido salicilico.Solubilizantes preferidos deste grupo incluem citratos detrialquila, ésteres de ácido graxo de álcool inferior elactonas. Citratos de trialquila preferidos incluem citratode trietila, citrato de acetiltrietila, citrato detributila, citrato de acetiltributila e misturas dos mesmoscom citrato de trietila sendo particularmente preferidas.Ésteres de ácido graxo de álcool inferior particularmentepreferidos incluem oleato de etila, linoleato de etila,caprilato de etila, caprato de etila, miristato deisopropila, palmitato de isopropila e misturas dos mesmos.Lactonas também podem servir como solubilizantes. Exemplosincluem ε-caprolactonas, δ-valerolactonas, β-butirolactonas, seus isômeros e misturas dos mesmos.

O solubilizante pode ser um solvente contendonitrogênio. Solventes contendo nitrogênio preferidosincluem dimetilformamida, dimetilacetamida, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, Ν-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama e misturas dosmesmos, em que a alquila é uma alquila C1-12 de cadeialinear ou ramificada. Solventes contendo nitrogênioparticularmente preferidos incluem N-metil 2-pirrolidona,N-etil 2-pirrolidona ou uma mistura dos mesmos.

Alternativamente, o solvente contendo nitrogênio podeencontrar-se na forma de um polímero, tal como apolivinilpirrolidona.

Outro grupo de solubilizantes inclui fosfolipidios.Fosfolipidios preferidos incluem fosfatidilcolina,fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina,fosfatidilinositol, lecitinas, lisolecitinas,lisofosfatidilcolina, fosfolipidios/lisofosfolipidiosglicosilados de polietileno, lecitinas/lisolecitinas emisturas dos mesmos.

Outro grupo de solubilizantes preferidos são osacetatos de glicerol e ésteres de ácido graxo de glicerolacetilados. Acetatos de glicerol preferidos incluemacetina, diacetina, triacetina e misturas dos mesmos, atriacetina sendo particularmente preferida. Esteres deácido graxo de glicerol acetilados preferidos incluemmonoglicerideos acetilados, diglicerideos acetilados emisturas dos mesmos.

Além disso, o solubilizante pode ser um éster de ácidograxo de glicerol. 0 componente de ácido graxo inclui cercade 6 a 22 átomos de carbono. 0 éster de ácido graxo deglicerol pode ser um monoglicerideo, um diglicerideo, umtriglicerideo ou misturas dos mesmos. Esteres de ácidograxo de glicerol preferidos incluem monoglicerideos,diglicerideos, triglicerideos de cadeia média com ácidosgraxos apresentando cerca de 6 a 12 carbonos, e misturasdos mesmos. Esteres de ácido graxo de glicerolparticularmente preferidos incluem monoglicerideos decadeia média com ácidos graxos apresentando cerca de 6 a 12carbonos, diglicerideos de cadeia média com ácidos graxosapresentando cerca de 6 a 12 carbonos e misturas dosmesmos.

0 solubilizante pode ser um éster de propileno glicol.Esteres de propileno glicol preferidos incluem carbonato depropileno, monoacetato de propileno glicol, diacetato depropileno glicol, ésteres de ácido graxo de propilenoglicol, ésteres de ácido graxo de propileno glicolacetilados e misturas dos mesmos. Alternativamente, o ésterde ácido graxo de propileno glicol pode ser um monoéster deácido graxo de propileno glicol, um diéster de ácido graxode propileno glicol ou misturas dos mesmos. 0 ácido graxotem cerca de 6 a 22 átomos de carbono. É particularmentepreferido que o éster de propileno glicol é monocaprilatode propileno glicol (Capryol®). Outros ésteres de propilenoglicol preferidos incluem dicaprilato de propileno glicol,dicaprato de propileno glicol, dicaprato/dicaprilato depropileno glicol e misturas dos mesmos.

Outro grupo de solubilizantes inclui os ésteres deetileno glicol. Ésteres de etileno glicol incluemmonoacetatos de monoetileno glicol, ésteres de dietilenoglicol, ésteres de polietileno glicol e misturas dosmesmos. Exemplos adicionais incluem monoacetatos de etilenoglicol, diacetatos de etileno glicol, monoésteres de ácidograxo de etileno glicol, diésteres de ácido graxo deetileno glicol e misturas dos mesmos. Alternativamente, osésteres de etileno glicol podem ser monoésteres de ácidograxo de polietileno glicol, diésteres de ácido graxo depolietileno glicol e misturas dos mesmos. Novamente, ocomponente de ácido graxo contém cerca de 6 a 22 átomos decarbono. Ésteres de etileno glicol particularmentepreferidos são aqueles comercializados sob as marcasLabrafil® e Labrasol®.

Ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno(também chamados de polissorbatos) , e.g. de 4 a 25quantidades de alquileno, por exemplo, ésteres de mono- etri-laurila, palmitila, estearila e oleila do tipoconhecido e comercialmente disponível sob a marca Tween®também são tensoativos apropriados.

Solventes hidrofílicos que podem ser usados incluemálcool, e.g. álcool miscível em água, e.g. etanol absoluto,ou glicerol. Outros álcoois incluem glicóis, e.g. qualquerglicol obtenível de um óxido, tal como óxido de etileno,e.g. 1,2-propileno glicol. Outros exemplos incluem polióis,e.g. polialquileno glicol, e.g. polialquileno glicol (C2-3).

Um exemplo típico inclui um polietileno glicol.Alternativamente, o componente hidrofílico podepreferencialmente compreender N-alquilpirrolidona, e.g. N-(C1-14 alquil) pirrolidona, e.g. N-metilpirrolidona, tri (Ci_4alquil)citrato, e.g. trietilcitrato, dimetilisossorbeto,ácido (C5-Ci3)alcanóico, e.g. ácido caprílico ou carbonatode propileno.

0 solvente hidrofílico pode compreender um componenteprincipal ou um componente único, e.g. um álcool, e.g. Ci_4álcool, e.g. etanol, ou alternativamente um co-componente,e.g. podendo ser selecionado de éteres parcialmenteinferiores ou alcanóis inferiores. Éteres parciaispreferidos incluem, por exemplo, Transcutol® (que apresentaa fórmula CaH5-[0-(CH2) 2] 2-OH), Glycofurol® (tambémconhecido como éter de propileno glicol detetrahidrofurfuril álcool), ou alcanóis inferiores, taiscomo etanol.O produto de combinação de um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos deômega-3 é auxiliado pela solubilidade do um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina no óleode ácidos graxos de ômega-3. Em algumas concretizações dapresente invenção, uma composição farmacêutica sob umaforma de dosagem unitária compreende uma soluçãoessencialmente homogênea compreendendo um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinaessencialmente dissolvidos no sistema solvente quecompreende ácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticosou ésteres, derivados, conjugados, precursores ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dosmesmos, em que menos do que cerca de 10% do um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina nãoencontra-se dissolvido no sistema solvente. O um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinaencontram-se substancialmente dissolvidos no óleo de ácidosgraxos de ômega-3, para fornecer uma composiçãosubstancialmente homogênea. Preferencialmente, este aspectoda presente invenção não inclui grandes quantidades desolubilizantes para dissolver o um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina. Preferencialmente, oum ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina estão contidos na composição farmacêutica,sem utilizar grandes quantidades de solubilizantes (outroque não o ácido graxo de ômega-3), e estão substancialmentedissolvidos (i.e. menos que 10%, preferencialmente menosque 5%, permanece não dissolvido no sistema solvente).Em uma concretização preferencial, o um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinaencontram-se completamente dissolvidos. Em concretizaçõespreferenciais, se presentes, outros solubilizantes que nãoo ácido graxo de ômega-3 encontram-se presentes emquantidades de 50% p/p ou menos, baseado no peso total dosistema solvente na forma de dosagem, preferencialmente 40%ou menos, mais preferencialmente 30% ou menos, ainda maispreferencialmente 20% ou menos, ainda maispreferencialmente 10% ou menos e de maior preferência 5% oumenos. Em algumas concretizações, o sistema solvente nãocontém nenhum outro solubilizante além dos ácidos graxos deômega-3. Conforme aqui utilizado, "sistema solvente" incluios ácidos graxos de ômega-3, geralmente na forma de óleos.

Em outra concretização preferencial, a razão em peso dosácidos graxos de ômega-3 para outro(s) solubilizante(s) éde pelo menos 0,5 para 1, mais preferencialmente de pelomenos 1 para 1, ainda mais preferencialmente de pelo menos5 para 1 e de maior preferência de pelo menos 10 para 1.

Em concretizações preferenciais, os ácidos graxos deômega-3 estão presentes em quantidades de pelo menos 30%p/p, baseado no peso total do sistema solvente na forma dedosagem, mais preferencialmente de pelo menos 40%, aindamais preferencialmente de pelo menos 50% e de maiorpreferência de pelo menos 60%. Em determinadasconcretizações, a quantidade pode ser de pelo menos 70%,pelo menos 80% ou pelo menos 90%.As formas de dosagem que incluem a soluçãoessencialmente homogênea são estáveis a temperaturaambiente (cerca de 23°C a 27°C, preferencialmente 25°C) e60% de umidade relativa, por um período de pelo menos ummês, preferencialmente pelo menos seis meses, maispreferencialmente de pelo menos um ano e maispreferencialmente de pelo menos dois anos. "Estável"significa que o um ou mais bloqueadores de canais de cálciode dihidropiridina solubilizados não precipitam na soluçãonão se tornam quimicamente modificados em nenhum grau, porexemplo, em quantidades de menos que 10%, preferencialmentemenos que 5%.

Além disso, as formas de dosagem que incluem a soluçãoessencialmente homogênea conservam o um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina contradegradação. Algumas concretizações incluem formas dedosagem unitárias de um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3, emque pelo menos 90% de uma quantidade inicial do um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina naforma de dosagem, em uma tempo inicial de mensuração (tQ) ,deve ser mantido após um mês de armazenamento a temperaturaambiente e 60% de umidade relativa.

O produto de combinação pode ser produzido porqualquer método conhecidos por aqueles versados na técnica,por meio da combinação do(s) bloqueador(es) de canais decálcio de dihidropiridina com o(s) ácido(s) graxo(s) deômega-3 e opcionalmente com solvente(s) hidrofilico(s),tensoativo(s), outros agentes solubilizantes e/ou outrosexcipientes.

Outras concretizações da presente invenção sãodirecionadas a suspensões de um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina em ácidos graxos deômega-3. Em algumas concretizações, as suspensõescompreendem partículas sólidas cristalinas, partículassólidas amorfas ou misturas das mesmas do um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina nosácidos graxos de ômega-3. Outras concretizações incluemcomposições farmacêuticas compreendendo suspensões de um oumais bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina emácidos graxos de ômega-3, em que uma parte do um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinaencontra-se solubilizada nos ácidos graxos de ômega-3 ou emoutro componente da composição. Por exemplo, em algumasconcretizações, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo ácidos graxos de ômega-3 e um oumais bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina,em que cerca de 1 a 15% em peso de um ou mais bloqueadoresde canais de cálcio de dihidropiridina está na solução,enquanto que o restante do um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina está presente nasuspensão.Em outras concretizações, a presente invenção forneceuma composição farmacêutica compreendendo ácidos graxos deômega-3 e um ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina, em que pelo menos cerca de 80% em peso,preferencialmente cerca de 85% em peso, maispreferencialmente cerca de 90% em peso, ainda maispreferencialmente cerca de 95% em peso e de maiorpreferência cerca de 99% em peso do um ou mais bloqueadoresde canais de cálcio de dihidropiridina está presente comopartículas sólidas na suspensão.

Outra concretização da presente invenção estádirecionada a uma cápsula de gelatina mole revestida com umou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina. Nesta concretização, pelo menos umrevestimento, que é aplicado na parte externa da cápsula degelatina mole, compreende um ou mais bloqueadores de canaisde cálcio de dihidropiridina e um material de revestimento,tal como um material formador de película e/ou um ligante,e opcionalmente outros aditivos convencionais, tais comolubrificantes, cargas e antiaderentes. Materiais derevestimento preferidos incluem antioxidantes,solubilizantes, agentes de quelação e/ou intensificadoresde absorção. Tensoativos podem agir tanto comosolubilizantes quanto como intensificadores de absorção.

0(s) revestimento(s) pode(m) ser aplicado(s) de acordocom qualquer técnica convencional, tal como revestimento emcaldeira, revestimento em leito fluidizado ou revestimentopor pulverização. 0(s) revestimento(s) pode(m) seraplicado(s) como uma suspensão, um material pulverizado,uma poeira ou um pó. 0(s) revestimento (s) pode (m) serformulado(s) para uma liberação imediata, uma liberaçãoretardada/entérica ou uma liberação prolongada do segundoprincipio ativo farmacêutico, conforme os métodos jáconhecidos na técnica. Técnicas de revestimentoconvencionais encontram-se descritas, por exemplo, emRemingtonf s Pharmaceutical Sciences, 18a. edição, 1990,aqui incorporada como referência.

Um revestimento de liberação imediata é comumenteutilizado para melhorar a elegância do produto, comobarreira de umidade e para mascarar o sabor e o odor. Adegradação rápida da película em meio gástrico éimportante, conduzindo a uma desintegração e a umadissolução eficaz. Eudragit RD100 (Rohm) é um exemplo detal revestimento. Esse produto é uma combinação de umcopolímero de metacrilato catiônico e insolúvel com um éterde celulose solúvel em água. Na forma em pó, é prontamentedispensável por uma suspensão de fácil pulverização, a qualpromove uma secagem que resulta em uma película lisa emacia. Tais películas desintegram rapidamente em um meioaquoso, a uma taxa independente do pH e da espessura dapelícula.

Uma camada de revestimento protetora (i.e. camadaselante) pode ser aplicda, se desejado, por meio detécnicas de revestimento convencionais, tais comorevestimento em caldeira ou revestimento em leitofluidizado, utilizando soluções de polímeros em água ousolventes orgânicos adequados ou utilizando dispersõespoliméricas aquosas. Materiais adequados para a camadaprotetora incluem derivados de celulose, tais comohidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de acetatode vinila/polivinilpirrolidona, dispersões aquosas de etilcelulose e similares. A camada de revestimento protetorapode incluir antioxidantes, agentes de quelação, colorantesou corantes.

A camada de revestimento entérica pode ser aplicadanos núcleos, com ou sem o revestimento selante, por meio detécnicas de revestimento convencionais, tais comorevestimento em caldeira ou revestimento em leitofluidizado, utilizando soluções de polímeros em água ousolventes orgânicos adequados ou utilizando dispersõespoliméricas aquosas. Todos os polímeros sensíveis a pHcomercialmente disponíveis estão incluídos. O princípioativo farmacêutico não é liberado no ambiente ácidoestomacal em pH aproximadamente abaixo de 4,5, valor esteque não é limitativo. 0 princípio ativo farmacêutico torna-se disponível quando a camada sensível a pH dissolve em pHmaior, após um determinado tempo prolongado ou após apassagem da unidade através do estômago. O tempo prolongadopreferido encontra-se na faixa de duas a seis horas.Polímeros entéricos incluem ftalato acetato decelulose, trimelitato acetato de celulose, ftalato dehidroxipropil metilcelulose, ftalato acetato de polivinila,carboximetiletilcelulose, metil ésteres de ácidometacrílico/metacrilatos co-polimerizados, tais como, porexemplo, os materiais conhecidos sob as marcas EudragitL12.5, L100, ou Eudragit S12.5, SlOO ou compostos similaresusados para obter revestimento entéricos. Dispersõespoliméricas aquosas coloidais ou re-dispersões também podemser aplicadas, e.g. Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55,Eudragit S100, preparação de Eudragit 4110D (Rohm Pharma),Aquateric, Aquacoat CPD 30 (FMC) , Kollicoat MAE 30D e 30DP(Basf); Eastacryl 30D (Eastman Chemical).

Uma camada de película de liberação prolongada podeincluir um material insolúvel em água, tal como uma cera ouuma substância similar a cera, álcoois graxos, shellac,zeínas, óleos vegetais hidrogenados, celuloses insolúveisem água, polímeros de ácido acrílico e/ou metacrílico equalquer outro sólido de lenta digestão ou dispersãoconhecido na técnica. 0 solvente para o material derevestimento hidrofóbico pode ser orgânico ou aquoso.Preferencialmente, o polímero hidrofóbico é selecionado apartir de (i) um polímero celulósico insolúvel em água, talcomo uma alquilcelulose, preferencialmente umaetilcelulose, (ii) um polímero acrílico ou (iii) misturasdos mesmos. Em outras concretizações preferidas da presenteinvenção, o material hidrofóbico compreendendo orevestimento de liberação controlada é um polímeroacrílico. Qualquer polímero acrílico que sejafarmaceuticamente aceitável pode ser usado para ospropósitos da presente invenção. Os polímeros acrílicospodem ser polímeros catiônicos, aniônicos ou não-iônicos epodem ser acrilatos, metacrilatos, formados a partir deácido metacrílico ou ésteres de ácido metacrílico. Exemplosde polímeros acrílicos adequados incluem, sem limitação,co-polímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, co-polímeros de ácido metacrílico, co-polímeros de metacrilatode metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato decianoetila, co-polímeros de metacrilato de metila, co-polímeros de ácido metacrílico, co-polímeros de metacrilatode metila, co-polímeros de metacrilato de metila, co-polímeros de metacrilato de metila, co-polímero de ácidometacrílico, co-polímero de metacrilato de aminoalquila,co-polímeros de ácido metacrílico, co-polímeros demetacrilato de metila, poli(ácido acrílico), poli(ácidometacrílico), co-polímero de alquilamina de ácidometacrílico, poli(metacrilato de metila), poli(ácidometacrílico) (anidrido), metacrilato de metila,polimetacrilatos, co-polímero de metacrilato de metila,poli(metacrilato de metila), co-polímero depoli(metacrilato de metila) , poliacrilamida, co-polímero demetacrilato de aminoalquila, poli(anidrido de ácidometacrílico) e co-polímeros de metacrilato de glicidila.

Um revestimento de barreira pode ser incluído entre orevestimento externo e o invólucro de gelatina mole. Orevestimento de barreira pode ser compreendido de umrevestimento de liberação retardada/entérica (conformedescrito acima) ou de uma camada de barreira (nãofuncional), o qual serve como um revestimento protetor,para prevenir uma interferência do invólucro no componenteativo farmacêutico externo ou vice-versa.

Em uma concretização da invenção, o um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina com osácidos graxos de ômega-3 são separados em uma primeiraparte e uma segunda parte, a primeira parte sendo colocadaem um revestimento e a segunda parte, na cápsula degelatina mole. A forma de dosagem é fornecida com um tempode atraso entre a administração da primeira parte e aadministração da segunda parte, e.g. por um revestimentoentérico fornecido como uma camada de barreira. Em outrasconcretizações, ocorre uma liberação imediata da primeiraparte, seguida por uma liberação retardada ou prolongada dasegunda parte. Em concretizações adicionais, ocorre umaliberação retardada da primeira parte, seguida pelo bolusda segunda parte.

Enquanto que a tecnologia de revestimento éextensivamente utilizada na indústria farmacêutica, e.g.para a aplicação de revestimentos funcionais e não-funcionais em formas de dosagem unitárias e para adeposição de princípios ativos em contas de açúcar, hádiversos desafios que podem ser encontrados durante orevestimento de cápsulas de gelatina mole. Estes desafiossão comumente atribuídos a propriedades da gelatina e daforma de dosagem. Cápsulas de gelatina mole geralmentecontêm um medicamento dissolvido ou disperso em óleos oulíquidos hidrofílicos (líquidos de carga/enchimento). Aflexibilidade inerente da cápsula de gelatina mole é devidaà presença de plastificantes e umidade residual noinvólucro da cápsula. Assim, a cápsula de gelatina mole éum sistema mais dinâmico que os tabletes convencionais oucápsulas de gelatina dura. A umidade atmosférica podepermear no invólucro da cápsula ou no líquido de carga. 0fármaco ou o líquido de carga pode migrar para o invólucroda cápsula, enquanto que o plastificante ou a gelatina daágua residual pode potencialmente migrar para o líquido decarga. Componentes voláteis em cápsulas de gelatina molepodem escapar para a atmosfera.

Conforme observado acima, revestimentos poliméricosaplicados como soluções aquosas, soluções orgânicas oudispersões, em que as gotículas que contêm polímeros sãoatomizadas com ar e pulverizadas no substrato. Calor deveser adicionado ao equipamento de revestimento, parafacilitar a evaporação do solvente e a formação dapelícula. No caso de cápsulas de gelatina mole, osparâmetros de processamento, da taxa de pulverização e datemperatura do leito, devem ser controlados. Considerandoque a gelatina é solúvel em água, a pulverização de ummaterial polimérico aquoso a um alta taxa pode levar a umasolubilização da gelatina e a uma aglomeração da cápsula.

Uma temperatura de leito alta pode resultar na evaporaçãode água residual do invólucro da cápsula, tornando acápsula frágil. Portanto, a presente invenção compreende ummétodo de revestimento de cápsulas de gelatina mole, em queas referidas conseqüências são evitadas.

Além disso, a deposição de uma dosagem baixa de um oumais bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina nasuperfície das cápsulas de gelatina mole, com alto grau deprecisão, pode ser afetada por diversos fatores. A precisãoda deposição precisa ser demonstrada pela avaliação dauniformidade do revestimento, incluindo a variação de massadas cápsulas revestidas e a variação do teor do um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinarevestidos.

A presente invenção fornece um método de revestimentode cápsulas de gelatina mole, compreendendo misturas deácidos graxos de ômega-3 com um revestimento, o qualcompreende um material de revestimento e um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina, oreferido método compreendendo o controle da taxa dedeposição do revestimento na cápsula de gelatina mole e ocontrole da temperatura durante o processo de revestimento,para produzir uma cápsula de gelatina mole revestida equímica e fisicamente estável.

Em outras concretizações, o revestimento da presenteinvenção pode ainda ser aplicado em uma cápsula de gelatinadura e um tablete. A cápsula de gelatina dura pode conter,ao invés do líquido, pós, contas ou microtabletes (e.g.sistema similar ao da patente No. US 5.681.588, aquiincorporada como referência).

Outras concretizações da presente invenção incluem umadosagem unitária de um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de ômega-3, emque pelo menos 90% da quantidade inicial do um ou maisbloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina naforma de dosagem, a um tempo de mensuração inicial (to) ,deve ser mantido após um mês de armazenamento a temperaturaambiente e 60% de umidade relativa.

Em algumas concretizações, as formulações da presenteinvenção permitem uma eficácia melhorada de cadaingrediente ativo, sendo um ou ambos administrados em umadose convencional de potência total. Em outrasconcretizações, as formulações da presente invençãopermitem dosagens reduzidas do um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina e/ou ácidos graxos deômega-3, quando comparado com as formulações do estado datécnica, enquanto que a eficácia de cada ingredinte ativo émantida ou até melhorada.

A presente combinação de um ou mais bloqueadores decanais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos deômega-3 pode permitir um efeito maior que qualquer um outroesperado para uma combinação ou para os dois fármacossozinhos. Assim, o tratamento combinado dos doisingredientes ativos, separadamente ou através do novoproduto de combinação da presente invenção, causa umaumento inesperado do efeito dos ingredientes ativos, oqual proporciona uma eficácia aumentada com dosagens padrãoou uma eficácia continuada com dosagens reduzidas dos doisingredientes ativos. É bastante aceito na prática que umabiodisponibilidade ou uma eficácia aumentada de um fármacoou outro ingrediente ativo permite uma redução apropriadada quantidade diária de dosagem. Qualquer efeito colateralindesejável pode ser reduzido como resultado da quantidadede dosagem reduzida e da redução de excipientes (e.g.tensoativos).

Todos os documentos técnicos citados acima são aquiincorporados em suas totalidades como referências.

Claims (19)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende:a. uma forma de dosagem unitária compreendendoácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticosou ésteres, derivados, conjugados, precursores ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, oumisturas dos mesmos, e opcionalmente umsolubilizante; eb. um ou mais revestimentos externos na forma dedosagem unitária, em que pelo menos umrevestimento externo compreende um ou maisbloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina;c. opcionalmente um ou mais revestimentos debarreira entre a forma de dosagem unitária e o umou mais revestimentos externos; ed. opcionalmente um revestimento selante na forma dedosagem unitária.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou maisrevestimentos externos são formulados para liberaçãoimediata, liberação retardada/entérica ou liberaçãoprolongada do um ou mais bloqueadores de canais de cálciode dihidropiridina.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o um ou maisrevestimentos de barreira são formulados para a liberaçãoretardada/entérica dos ácidos graxos de ômega-3 naturais ousintéticos ou ésteres, derivados, conjugados, precursoresou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, oumisturas dos mesmos, ou como uma camada protetora não-funcional.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagemunitária é uma cápsula de gelatina mole, uma cápsula degelatina dura ou um tablete.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais bloqueadoresde canais de cálcio de dihidropiridina são Bay K 8644,amlodipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina,nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina,nitrendipina e isradipina.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-5, caracterizada pelo fato de que o um ou mais bloqueadoresde canais de cálcio de dihidropiridina são isradipina.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5mga cerca de 100mg do um ou mais bloqueadores de canais decálcio de dihidropiridina.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos deômega-3 contêm pelo menos cerca de 70% de EPA e DHA.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,lga cerca de 10g de ácidos graxos de ômega-3 ou ésteres,derivados, conjugados, precursores ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dosmesmos.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos umrevestimento externo compreendendo um ou mais bloqueadoresde canais de cálcio de dihidropiridina é pulverizado naforma de dosagem unitária, enquanto que controla-se a taxade deposição do revestimento e controla-se a temperaturadurante o processo de revestimento, para produzir uma formade dosagem unitária revestida e fisica e quimicamenteestável.

11. Composição farmacêutica na forma de dosagem unitária,caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensãoheterogênea ou uma solução essencialmente homogênea de umou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina, em um sistema solvente compreendendoácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticos ou ésteres,derivados, conjugados, precursores ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dosmesmos.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos deômega-3 contêm pelo menos cerca de 70% de EPA e DHA.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de que a composição-farmacêutica compreende a suspensão heterogênea.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-13, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80%do um ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina estão presentes como partículas sólidas nasuspensão.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que a composiçãofarmacêutica compreende a solução essencialmente homogênea.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-15, caracterizada pelo fato de que menos do que cerca de-10% de um ou mais bloqueadores de canais de cálcio dedihidropiridina não se encontra dissolvido no sistemasolvente.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-16, caracterizada pelo fato de que o sistema solventecompreende ainda pelo menos um solubilizante na quantidadede 50% p/p ou menos, baseado no peso total do sistemasolvente.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que não mais que 10% do umou mais bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinadissolvidos precipita na solução essencialmente homogênea,quando a composição farmacêutica é armazenada a temperaturaambiente e 60% de humidade relativa, durante um período depelo menos um mês.

19. Método de tratamento de um indivíduo apresentando umaou mais condições selecionadas do grupo consistindo dehipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensão,angina, doenças coronariana e do coração (CHD) , doençavascular, doença aterosclerótica e condições relacionadas,de prevenção ou redução de eventos cardiovasculares evasculares, e da redução da resistência à insulina, dosníveis de glicose em jejum e dos níveis de glicose após asrefeições, caracterizado pelo fato de que compreende aadministração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de umou mais bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridinae ácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticos ouésteres, derivados, conjugados, precursores ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dosmesmos.