BRPI0614502A2 - Composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO.que possuem atividade inibitória do ciclo celular são descritos.
Description
"COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO."
A invenção diz respeito a derivados de pirimidina, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou ésteres destes hidrolisáveis in vivo, quepossuem atividade inibitória do ciclo celular e são conseqüentemente úteisquanto à sua atividade anti-proliferação celular (tal como anti-câncer) e sãoportanto úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. Ainvenção também diz respeito a processos para a fabricação dos ditosderivados de pirimidina, às composições farmacêuticas que os contenham eao seu uso na fabricação de medicamentos de uso na produção de um efeitoanti-proliferação celular em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O ciclo celular é fundamental para a sobrevivência, regulageme proliferação de células e é altamente regulado para garantir que cada etapaprogrida em uma maneira oportuna e ordenadamente. A progressão de célulasatravés do ciclo celular surge da ativação e desativação seqüenciais de váriosmembros da família da quinase dependente de ciclina (CDK). A ativação deCDKs é dependente da sua interação com uma família de proteínasintracelulares chamadas de ciclinas. As ciclinas ligam-se às CDKs e estaassociação é essencial para a atividade de CDK dentro da célula. As ciclinasdiferentes são expressadas e degradadas em pontos diferentes no ciclo celularpara garantir que a ativação e a inativação de CDKs ocorram na ordem corretapara a progressão através do ciclo celular.
Além disso, as CDKs parecem estar a jusante de várioscaminhos de sinalização de oncogene. A desregulagem da atividade de CDKpela super regulagem de ciclinas e/ou deleção de inibidores endógenos pareceser um eixo importante entre os caminhos da sinalização mitogênica eproliferação de células de tumor.
Conseqüentemente foi reconhecido que um inibidor dequinases de ciclo celular, particularmente inibidores de CDK1, CDK2, CDK4e CDK6 (que operam nas fases G2/M, G1/S-S-G2/M e Gl-S respectivamente)devem ser de valor como um inibidor ativo da proliferação celular, tal como ocrescimento de células cancerosas em mamífero.
As células de tumor também são consideradas ser altamentedependentes da atividade transcricional contínua da RNA polimerase II paramanter níveis apropriados de proteínas antiapoptóticas e garantir asobrevivência da célula tumoral. CDKl, CDK7, CDK8 e CDK9 em particularsão conhecidas regular a atividade da RNA polimerase II através dafosforilação do domínio de terminal C da proteína. Assim, a inibição daatividade da RNA polimerase II através de inibidores destas CDKs podecontribuir para um efeito pró-apoptótico em células de tumor.
Espera-se que a inibição das quinases de ciclo celular seja devalor no tratamento de estados de doença associados com ciclos celulares eproliferação celular aberrantes tais como canceres (tumores sólidos eleucemias), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artritereumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas,ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamaçãoaguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasoretinal.
A WO 02/20512, WO 03/076435, WO 03/076436, WO03/076434, WO 03/076433 e WO 04/101549 descrevem certos derivados de2-anilino-4-imidazolilpirimidina que inibem o efeito das quinases do ciclocelular. A presente invenção está fundamentada na descoberta de que umnovo grupo de 2-(4-heterociclocarbonilanilino)-4-(imidazolil)-pirimidinasinibe os efeitos das quinases de ciclo celular, particularmente a CDK2, eassim possuem propriedades anti-proliferação celular. Os compostos dapresente invenção não são especificamente divulgados em nenhum dospedidos acima e é esperado que estes compostos possuam propriedadesbenéficas em termos de uma ou mais de sua atividade farmacológica(particularmente como compostos que inibem CDK2) e/ou farmacocinética,eficácia, perfis metabólicos e toxicológicos que os tornem particularmenteadequados para a administração in vivo a um animal de sangue quente, talcomo o ser humano. Em particular estes compostos no geral têm níveis muitoaltos de potência celular e enzimática, alta solubilidade em água ecaracterísticas de ligação de proteína favoráveis.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um compostoda fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, ciclobutilmetila,ciclopentila ou ciclobutila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais R6;
R é metila, etila, isopropila, fluorometila, difluorometila,trifluorometila, metoximetila, ciclopropilmetila ou ciclopropila;
R é hidrogênio ou halo;
R4 é hidrogênio, etinila, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla mercapto, metiltio, mesila, trifluorometila,trifluorometóxi, metila, etila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R7;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de halo, ciano,hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquila C1-6,alquenila C2-6, alquinila C2-e, alcanoíla C1-6, N-(alquila C1-6)carbamoíla, N5N-(alquila C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que um é 0 a 2, alquilasulfonilóxi C1-6, alcóxi C1-6 carbonila, carbociclila, heterociclila, N-(alquilaC1-6) sulfamoíla, ou N,N-(alquila C 1.0)2 sulfamoíla; em que R5independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por um oumais R ; em que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- estenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ; ou R5 é -NHR9, -NR10R11OU-O-R12;
η é 0 a 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R7, R9, R10, R11, R12 e R15 são independentemente selecionadosde alquila C1.4, alcanoíla C1.4, alquila Ci_4 sulfonila, alquenila C2-4 sulfonila,alquinila C2.4 sulfonila, alcóxi C 1.4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_4)carbamoíla, N,N-(alquila C]_4) carbamoíla, carbociclila ou heterociclila; emque R7, R9, R10, R11, R12 e R15 podem ser de modo independenteopcionalmente substituídos no carbono por um ou mais grupos selecionadosde R ; e em que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- estenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R14;R8 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, metila, etila, metóxi,etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, fenilamino, N-metil-carbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietil-carbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila,etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metil-sulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietil sulfamoíla, ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
R13 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino,trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino, carbociclila, heterociclila,alquila C1.3 e alcóxi Ci_3; e
R14 é selecionado de alquila C1.3, alcanoíla C1.3, alquila C1.3sulfonila, alcóxi C1.3 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1.3) carbamoíla, eN,N-(alquila C 1.3) carbamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I) em que:
R1 é etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ou ciclobutila; emque R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6;
R2 é metila, etila, isopropila, fluorometila, difluorometila,trifluorometila, metoximetila, ciclopropilmetila ou ciclopropila;
R é hidrogênio ou halo;
R4 é hidrogênio, etinila, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, metiltio, mesila, trifluorometila,trifluorometóxi, metila, etila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que se o anel A contiver um átomo de nitrogênioadicional este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ;
R5 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinilaC2-6, alcanoíla C1-6, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)2carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi C1-6 carbonila, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, ou N,N-(alquila C1-6)2 sulfamoíla; em que R5independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por um oumais R8; ou R5 é -NHR9, -NR10R11 ou -O-R12;
η é O a 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R7, R9, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados dealquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1.4 sulfonila, alquenila C2-4 sulfonila,alquinila C2-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4)carbamoíla, N,N-(alquila C1-4) carbamoíla, carbociclila ou heterociclila; emque R7, R9, R10, R11 e R12 podem ser de modo independente opcionalmentesubstituídos no carbono por um grupo selecionado de R ; e em que se a ditaheterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R14;
R é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, metila, etila, metóxi,etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N5N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio,etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla,Ν,Ν-dietilsulfamoíla, ou N-metil-N-etilsulfamoíla;R13 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino,trifluorometila, trifluorometóxi, alquila C1-3 e alcóxi C1-3; e
R14 é selecionado de alquila C1-3, alcanoíla C1-3, alquila C1-3sulfonila, alcóxi C1-3 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-3) carbamoíla, eN,N-(alquila C1-3) carbamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável ín vivo do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I) em que:
R1 é etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ou ciclobutila; emque R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6;
R2 é metila, etila, isopropila, fluorometila, difluorometila,trifluorometila, metoximetila, ciclopropilmetila ou ciclopropila;R3 é hidrogênio ou halo;
R4 é hidrogênio, etinila, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, metiltio, mesila, trifluorometila,trifluorometóxi, metila, etila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que se o anel A contiver um átomo de nitrogênioadicional este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de halo, ciano,hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquila C1-6,alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla C1-6, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)i carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi C1-6carbonila, carbociclila, heterociclila, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, ou N,N-(alquila sulfamoíla; em que R5 independentemente pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que se a ditaheterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R15; ou R5 é -NHR9, -NR10R11 ou -O-R12;
η é O a 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R7, R9, R10, R11, R12 e R15 são independentemente selecionadosde alquila C 1.4, alcanoíla C 1.4, alquila C 1.4 sulfonila, alquenila C2-4 sulfonila,alquinila C2-4 sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm)carbamoíla, N,N-(alquila C 1.4) carbamoíla, carbociclila ou heterociclila; emque R7, R9, R10, R11, R12 e R15 podem ser de modo independenteopcionalmente substituídos no carbono por um grupo selecionado de R ; eem que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio podeser opcionalmente substituído por R14,
R8 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, metila, etila, metóxi,etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio,etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla,Ν,Ν-dietilsulfamoíla, ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
R13 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino,trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino, carbociclila, heterociclila,alquila C 1.3 e alcóxi C 1-3; e
R14 é selecionado de alquila C 1.3, alcanoíla C 1.3, alquila C 1.3sulfonila, alcóxi Ci .3 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1.3) carbamoíla, eN,N-(alquila C1.3) carbamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I) em que:
R1 é etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ou ciclobutila; emque R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6;
R2 é metila, etila, isopropila, fluorometila, difluorometila,trifluorometila, metoximetila, ciclopropilmetila ou ciclopropila;
R é hidrogênio ou halo;
R4 é hidrogênio, etinila, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, metiltio, mesila, trifluorometila,trifluorometóxi, metila, etila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R ;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de halo, ciano,hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquila Ci_6,alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla Cj_6, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1-6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é 0 a 2, alcóxi Ci_6carbonila, carbociclila, heterociclila, N-(alquila C 1.6) sulfamoíla, ou N5N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla; em que R5 independentemente pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que se a ditaheterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R15; ou R5 é -NHR9, -NR10R11 ou -O-R12;
η é 0 a 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R7, R9, R10, R11, R12 e R15 são independentemente selecionadosde alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alquenila C2-4 sulfonila,alquinila C2-4 sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4)carbamoíla, N,N-(alquila C1-4) carbamoíla, carbociclila ou heterociclila; emque R7, R9, R10, R11, R12 e R15 podem ser de modo independenteopcionalmente substituídos no carbono por um grupo selecionado de R ; eem que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio podeser opcionalmente substituído por R14;
R8 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, metila, etila, metóxi,etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etil-carbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N- etilcarbamoíla, metiltio,etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etil-sulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etil-sulfamoíla, N,N-d'imetilsulfamoíla,Ν,Ν-dietilsulfamoíla, ou N-metil-N- etilsulfamoíla;
R13 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino,trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino, carbociclila, heterociclila,alquila C 1.3 e alcóxi C 1.3; e
R14 é selecionado de alquila C1-3, alcanoíla C1-3, alquila C1-3sulfonila, alcóxi C1-3 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-3) carbamoíla, eN,N-(alquila C1-3) carbamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I) em que:
R1 é etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, ciclobutilmetila,ciclopentila ou ciclobutila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais R6;
R2 é metila, etila, isopropila, fluorometila, difluorometila,trifluorometila, metoximetila, ciclopropilmetila ou ciclopropila;
R é hidrogênio ou halo;
R4 é hidrogênio, etinila, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, metiltio, mesila, trifluorometila,trifluorometóxi, metila, etila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R7; ·
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de halo, ciano,hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquila Ci_6,alquenila C2.e, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N5N-(alquila C]-6)2 carbamoíla, alquila Cj.6 S(O)a em que um é O a 2, alquilasulfonilóxi Ci_6, alcóxi Ci_6 carbonila, carbociclila, heterociclila, N-(alquilaC1-6) sulfamoíla, ou N,N-(alquila C 1-6)2 sulfamoíla; em que R5independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por um oumais R ; em que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- estenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R15; ou R5 é -NHR9, -NR10R11 ou-O-R12;
η é O a 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R7,R9,R10,R11,R12, e R15 são independentemente selecionadosde alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alquenila C2-4 sulfonila,alquinila C2-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4)carbamoíla, N,N-(alquila C14) carbamoíla, carbociclila ou heterociclila; emque R7, R9, R10, R11, R12 e R15 podem ser de modo independenteopcionalmente substituídos no carbono por um grupo selecionado de R13; eem que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio podeser opcionalmente substituído por R14;
R8 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, metila, etila, metóxi,etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etil-carbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N- etilcarbamoíla, metiltio,etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etil-sulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla,Ν,Ν-dietilsulfamoíla, ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
R13 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino, trifluoro-metila, trifluorometóxi, dimetilamino, carbociclila, heterociclila, alquila C1-3 ealcóxi C1-3; e
R14 é selecionado de alquila C1-3, alcanoíla C1-3, alquila C1-3sulfonila, alcóxi C1-3 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-3) carbamoíla, eN,N-(alquila C1-3) carbamoíla;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui gruposalquila tanto de cadeia reta quanto ramificada mas as referências a gruposalquila individuais tais como "propila" são específicos apenas para a versãode cadeia reta. Por exemplo, "alquila C1-3' e "alquila C1-4" incluem metila,etila, propila, isopropila e t-butila. "Alquila C1-3" inclui metila, etila, propila eisopropila. Entretanto, as referências a grupos alquila individuais tais como'propila' são específicos apenas para a versão de cadeia reta e referências agrupos alquila de cadeia ramificada individuais tal como 'isopropila' sãoespecíficos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convençãosimilar se aplica a outros radicais. O termo "halo" refere-se a flúor, cloro,bromo e iodo.
Onde os substituintes opcionais são escolhidos de "um oumais" grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos ossubstituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou ossubstituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Uma "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico, saturado,parcialmente saturado ou não saturado contendo de 4 a 12 átomos do qualpelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, amenos que de outro modo especificado, podem ser ligados ao carbono ounitrogênio, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído porum -C(O)-, um átomo de nitrogênio do anel pode opcionalmente carregar umgrupo alquila Ci.6 e formar um composto quaternário ou um átomo denitrogênio e/ou enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados paraformar o N-óxido e ou os S-óxidos. Os exemplos e os valores adequados dotermo "heterociclila" são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila,isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila,piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila,homopiperazinila, 3,5-dioxa-piperidinila, tetraidropiranila, imidazolila,pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridino-N-óxido e quinolino-N-óxido. Em um aspecto da invenção um "heterociclila" é um anel mono oubicíclico, saturado, parcialmente saturado ou não saturado contendo 5 ou 6átomos do qual pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ouoxigênio, podem, a menos que de outro modo especificado, ser ligados aocarbono ou nitrogênio, um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituídopor um -C(O)- e um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmenteoxidado para formar o S-óxidos.
Uma "carbociclila" é um anel de carbono mono ou bicíclicosaturado, parcialmente saturado ou não saturado que contém de 3 a 12átomos; em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequadospara "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila,ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, fenila, naftila,tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.
O anel A é um "anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais". Um "anel saturado de 4 a 7 membros ligado a nitrogênioque opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofreadicionais" é um anel monocíclico saturado contendo de 4 a 7 átomos ligadosà porção fenila da fórmula (I) por intermédio de um átomo de nitrogêniocontido no anel, o anel opcionalmente contém um heteroátomo adicionalselecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, em que um grupo -CH2-opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-, e o átomo de enxofreopcional pode ser opcionalmente oxidado para formar o S-óxidos. Um "anelsaturado de 5 a 6 membros ligado a nitrogênio que opcionalmente contém umátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre adicionais" é definido como paraum "anel saturado de 4 a 7 membros ligado a nitrogênio que opcionalmentecontém um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre adicionais" mas em queo anel tem apenas 5 ou 6 átomos.
Dois átomos do anel A, quando o anel A é um anel saturado de5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmente conectado poruma ponte de um ou dois átomo. Uma ponte é um átomo ou dois átomosconectando duas partes diferentes de uma molécula. A ponte de um ou doisátomos" pode ser fabricada de um ou dois carbono átomos, ou umheteroátomo ou um heteroátomo e um átomo de carbono. O heteroátomo éselecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Particularmente a ponte é umátomo de oxigênio. Alternativamente a ponte é um átomo de carbono. Osexemplos de um "anel saturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio queopcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofreadicionais conectados por uma ponte de um ou dois átomos" incluem 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]octan-3-ila, 2,5-diaza-biciclo[2,2,l]heptan-2-ila e 3-azabiciclo [3,2,1] octan-3 -ila.
Os exemplos de "alcóxi C1-6 carbonila" e "alcóxi C1-4carbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t-butóxi-carbonila.Os exemplos de "alcóxi C1.3 carbonila" incluem metóxi-carbonila eetoxicarbonila. Os exemplos de "alcóxi C1.3" incluem metóxi, etóxi e propóxi.Os exemplos de "alquila C1-6 S(O)a em que um é O a 2" incluem metiltio,etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de"alcanoíla C1-6", "alcanoíla C 1.4" e "C1.3 alcanoíla" incluem propionila eacetila. Os exemplos de "alquenila C2V são vinila, alila e 1-propenila. Osexemplos de "alquinila C2-ó" são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Osexemplos de "N-(alquila Ci_6) sulfamoila" são N-(metil) sulfamoila e N-(etil)sulfamoila,. Os exemplos de "N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoila," são N5N-(dimetil) sulfamoila, e N-(metil) -N-(etil) sulfamoila,. Os exemplos de "N-(alquila Ci_6) carbamoila,", "N-(alquila Cm) carbamoíla," e "N-(alquila Cj.3)carbamoíla," são metil-aminocarbonila e etilaminocarbonila. Os exemplos de"N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla,", "N,N-(alquila CM)2 carbamoíla," e "N,N-(alquila Ci_3)2 carbamoíla," são dimetilaminocarbonila emetiletilaminocarbonila. Os exemplos de "alquila C 1.4 sulfonila" e incluemmetilsulfonila, isopropil-sulfonila e t-butil-sulfonila. Os exemplos de "alquilaC1-3 sulfonila" e incluem metilsulfonila e isopropilsulfonila. Os exemplos de"alquenila C1-4 sulfonila" incluem etenilsulfonila e alilsulfonila. Os exemplosde "alquimia C1-4 sulfonila" incluem etinilsulfonila e propinilsulfonila. Osexemplos de "alquila C1-6 sulfonilóxi" são mesilóxi e isopropilsulfonilóxi.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de umcomposto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de umcomposto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal deadição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, porexemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético,cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequadode um composto da invenção que seja suficientemente ácido é um sal demetal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metalalcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônioou um sal com uma base orgânica que produzam um cátion fisiologicamenteaceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina,piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I)contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um ésterfarmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animalpara produzir o ácido ou álcool precursor. Esteres farmaceuticamenteaceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de alcóxi C1-6 metila porexemplo metoximetila, ésteres de alcanoíla C 1.6 oximetila por exemplopivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésteres de cicloalcóxi C3-8 carbonilóxialquila C1-6 por exemplo ésteres de 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; 1,3-dioxolen-2-onilmetila por exemplo ésteres de 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; e alcóxi C1-6 carbonilaoxietila por exemplo 1-metoxicarboniloxietila e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi noscompostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I)contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres defosfato e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como umresultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster para dar o grupohidróxi precursor. Os exemplos de ésteres de α-acilóxi-alquila incluemacetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de éstereshidrolisável in vivo que formam grupos por hidróxi incluem alcanoíla,benzoíla, fenilacetila e benzoíla substituída e fenilacetila, alcoxicarbonila(para dar ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla, e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla, (para dar carbamatos),dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Os exemplos de substituintes embenzoíla incluem morfolino e piperazino ligados a partir de um átomo denitrogênio do anel por intermédio de um grupo metileno nas posições 3 ou 4do anel benzoíla.
Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quiraise/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve ser entendidoque a invenção abrange todos de tais isômeros óticos, diastereoisômeros eisômeros geométricos que possuem atividade inibidora de CDK.
A invenção diz respeito a qualquer e todas as formastautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem atividade inibidorade CDK.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula(I) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tal como,por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrangetodos de tais formas solvatadas que possuem atividade inibidora de CDK.
Os valores particulares dos grupos variáveis são como segue.Tais valores podem ser usados onde apropriado como qualquer uma dasdefinições, reivindicações ou formas de realização definidas mais acima ouem seguida.
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ouciclobutila.
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila,ciclobutilmetila, ciclopentila ou ciclobutila.
R1 é etila.R1 é isopropila.R1 é ciclopropilmetila.R1 é 1-ciclopropiletila.R1 é ciclobutila.R1 é ciclopentila.R1 é ciclobutila.
R2 é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila.
R2 é metila ou metoximetila.R2 é metila.R2 é etila.
R é isopropila.R2 é difluorometila.R2 é trifluorometila.R é metoximetila.
R é ciclopropila.
R3 é hidrogênio ou flúor.
R3 é hidrogênio, flúor ou cloro.R3 é hidrogênio.R3 é flúor.
R é cloro.
R4 é hidrogênio, halo, ciano, mesila, metila ou metóxi.
R4 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, mesila, metila ou metóxi.
R4 é hidrogênio.
R4 é halo.
R4 é flúor.
R4 é cloro.R4 é ciano.
R4 é mesila.
R4 é metila.
R4 é metóxi.
O anel A é um anel saturado de 5 a 6 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que se o anel A contiver um átomo de nitrogênioadicional este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ; em queR7 é alquila C1.4.
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R ; em que
R7 é selecionado de alquila C 1.4, carbociclila ou heterociclila;em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maisgrupos selecionado de R ;
R é selecionado de halo, hidróxi, alquila C1.3, alcóxi C1.3,dimetilamino ou heterociclila.
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por
R7; em que
R7 é selecionado de alquila C 1.4 ou carbociclila; em que R7pode ser opcionalmente substituído no carbono por um grupo selecionado deR13;
R13 é selecionado de hidróxi, alcóxi C1.3, dimetilamino ouheterociclila.
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R ; em que
R7 é selecionado de alquila C 1.4 ou carbociclila; em que Rpode ser opcionalmente substituído no carbono por um grupo selecionado deR'3;
R13 é selecionado de alcóxi C1.3, dimetilamino ou heterociclila.
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que se o anel A contiver um átomo de nitrogênioadicional este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ; em que
R7 é selecionado de alquila Cm ou carbociclila; em que R7 .pode ser opcionalmente substituído no carbono por um grupo selecionado deR'3;
R13 é selecionado de alcóxi C1.3, dimetilamino ou heterociclila.O anel A é morfolino, piperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila; emque a dita piperazin-l-ila pode ser opcionalmente substituída no nitrogêniopor R7 ; em que R7 é alquila C 1.4.
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperidin-l-ila,1,4-diazepan-l-ila, azetidin-l-ila, piperazin-l-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-ila, pirrolidin-l-ila ou 2,5-diaza-biciclo[2,2,l]hept-5-ila; em que O anel A pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio porR7; em que
R7 é selecionado de metila, etila, isopropila, ciclopropila,ciclobutila, fenila ou piridila; em que R7 pode ser opcionalmente substituídono carbono por um ou mais grupos selecionado de R13 ;
R13 é selecionado de flúor, cloro, hidróxi, metila, metóxi,dimetilamino ou pirrolidin-l-ila.
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperidin-l-ila,1,4-diazepan-l-ila, azetidin-l-ila, piperazin-l-ila, l,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-ila, pirrolidin-l-ila ou 2,5-diazabiciclo -[2,2,l]hept-5-ila; em que as ditas 1,4-diazepan-l-ila, piperazin-l-ila ou 2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-il podem ser opcionalmente substituídas nonitrogênio por R7; em que
R7 é selecionado de metila, etila, isopropila, ciclopropila ouciclobutila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por umgrupo selecionado de R13 ;
R13 é selecionado de hidróxi, metóxi, dimetilamino oupirrolidin-l-ila.
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperidin-l-ila,1,4-diazepan-l-ila, azetidin-l-ila, 1,1-dioxothimorfolino, piperazin-l-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-ila ou pirrolidin-l-ila; em queas ditas 1,4-diazepan-l-ila ou piperazin-l-il podem ser opcionalmentesubstituídas no nitrogênio por R7; em que
R7 é selecionado de metila, etila, isopropila ou ciclopropila;em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um gruposelecionado de R13 ;
R13 é selecionado de metóxi, dimetilamino ou pirrolidin-l-ila.
O anel A é morfolino, piperidin-l-ila, 1,4-diazepan-l-ila,azetidin-l-ila, 1,1-dioxothimorfolino, piperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila; emque as ditas 1,4-diazepan-l-ila ou piperazin-l-ila podem ser opcionalmentesubstituídas no nitrogênio por R ; em que
R7 é selecionado de metila, etila ou ciclopropila; em que R7pode ser opcionalmente substituído no carbono por um grupo selecionado deR13;
R13 é selecionado de metóxi, dimetilamino ou pirrolidin-l-ila.
O anel A é morfolino, piperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila; emque a dita piperazin-l-ila pode ser opcionalmente substituída no nitrogêniopor R7 ; em que R é metila.
O anel A é morfolino, 4-metilpiperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila.
O anel A é morfolino, 1,1-dioxothimorfolino, piperidin-l-ila,piperazin-l-ila, azetidin-l-ila, 4-metil- 1,4-diazepan-l-ila, 4-(2-dimetil-aminoetil)piperazin-l-ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-l-ila, 4-(2-pirrolidin- 1-iletil)piperazin-l-ila, 4-ciclopropilpiperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-homopiperazin-1 -ila, 4-ciclobutil-omopiperazin-1 -ila, 4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1 -ila, 4-isopropil-omopiperazin-1 -ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2, l]oct-3-ila,pirrolidin-l-ila, 2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila ou 2-etil-2,5-diaza-biciclo[2,2,l]hept-5-ila.
O anel A é morfolino, 1,1-dioxothimorfolino, piperidin-l-ila,piperazin-l-ila, azetidin-l-ila, 4-metil-1,4-diazepan-l-ila, 4-etil-l,4-diazepan-1 -ila, 4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1 -ila, 4-(2-metoxietil)-piperazin-1 -ila, 4-(2-pirrolidin-1 -iletil)piperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-l-iIa, 4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2,4-difluoro-fenil)piperazin-1 -ila, 4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2-clorofenil)-piperazin-l-ila, 4-(4-clorofenil)piperazin-l-ila, 4-(4-fenil)-piperazin-l-ila, 4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -ila, 4-(3-metoxifenil)-piperazin-1 -ila, 4-(4-metoxifenil)piperazin-l-iIa, 4-(3-metilfenil)piperazin -1-ila, 4-(2-metilfenil)-piperazin-1 -ila, 4-(4-metilfenil)piperazin-1 -ila, 4-(2,3 -dimetilfenil)-piperazin-1-ila, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-ila, 4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-ila, 4-(2-hidroxifenil)piperazin-1 -ila, 4-(5 -cloro-pirid-2-il)-piperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-homopiperazin-1-ila, 4-ciclo-butil-homo-piperazin-1-ila, 4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1 -ila, 4-(2-metóxietil)-homopiperazin-1 -ila, 4-isopropil-homopiperazin-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-ila, pirrolidin-1-ila, 2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]hept-5-ila, 2-(2-metoxietil)-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila, 2-etil-2,5-diazabiciclo [2,2,l]hept-5-ila ou 2-isopropil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila.
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotimorfolino, piperidin-1-ila,piperazin-1-ila, azetidin-1-ila, 4-metil-l,4-diazepan-1-ila, 4-(2-dimetil-aminoetil)piperazin-1-ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ila, 4-(2-pirrolidin -1-iletil)piperazin-1-ila, 4-ciclopropilpiperazin-1-ila, 4-metilpiperazin- 1-ila, 4-isopropilpiperazin-1-ila, 4-isopropil-homopiperazin-1-ila, 1,4-oxazepan- 4-ila,8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-ila ou pirrolidin-1-ila.
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotimorfolino, piperidin-1-ila,piperazin-1-ila, azetidin-1-ila, 4-metil-l,4-diazepan-1-ila, 4-(2-dimetil-aminoetil)piperazin-1-ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ila, 4-(2-pirrolidin -1-iletil)piperazin-1-ila, 4-ciclopropilpiperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila oupirrolidin-1-ila.
O anel A é morfolino.
O anel A é 4-metilpiperazin-1-ila.
O anel A é pirrolidin-1 -ila.
R5 é -NR10R11; em que R10 e R11 são independentementeselecionados de alquila Cm.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, alquila Ci_6, alquila C].6 sulfonilóxi, alquila Ci_6 S(O)a em que um é 2ou heterociclila; em que R5 independentemente pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R8; OU R5 é -NHR9 ou- NR10R11; em
que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R15; em que
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dealquila C1-4 ou carbociclila; em que R9, R10, R11 e R15 podem ser de modoindependente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais gruposselecionado de R13 ;
R8 é selecionado de hidróxi, amino e fenilamino; e
R13 é selecionado de carbociclila e alcóxi C1.3.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, alquila C1^, alquila C].6 sulfonilóxi, alquila Ci_6 S(O)a em que um é 2ou heterociclila; em que R5 independentemente pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R ; ou R5 é -NHR9 ou- NR10R11; emque se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R15; em que
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;R9, R10, Ru e R15 são independentemente selecionados dealquila Cm ou carbociclila; ·R8 é selecionado de hidróxi e amino.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, alquila C1-6, alquila C1-6 S(O)a em que um é 2 ou heterociclila; em queR5 independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por umou mais R8; ou R5 é -NHR9 ou- NR10R11; em que se a dita heterociclilacontiver uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituídopor R15; em que
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dealquila C1-4;
R8 é selecionado de hidróxi e amino.
R5 é -NR10R11; em que R10 e R11 são metila.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, mesilóxi, morfolino, piperidin-l-ila, pirid-2-ila,homopiperazin-l-ila, piperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila; em que R5independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por um oumais R8 ; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por R15 ;ou R5 é -NHR9 OU-NR10R11; em que
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados demetila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila ou ciclobutila; em queR9, R10, R11 e R15 podem ser de modo independente opcionalmentesubstituídos no carbono por um ou mais grupos selecionado de R13 ;
R8 é selecionado de hidróxi, amino e fenilamino; eR11 é selecionado de ciclopropila e metóxi.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, mesilóxi, morfolino, piperidin-l-ila, piperazin-l-ila oupirrolidin-l-ila; em que R5 independentemente pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R8; em que a dita piperazin-l-ila podeser opcionalmente substituído no nitrogênio por R ; ou R5 é -NHR9 ou-NR10R11; em que
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados demetila ou ciclopropila;
R8 é selecionado de hidróxi e amino.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, piperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila; em que R5independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por um oumais R8; em que a dita piperazin-l-ila pode ser opcionalmente substituída nonitrogênio por R15; ou R5 é -NHR9 OU-NR10R11; em que
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados demetila;
R8 é selecionado de hidróxi e amino.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, mesilóxi, morfolino, piperidin-l-ila, dimetilamino,dietilamino, isopropila, pirid-2-ila, hidroximetila, metilamino, amino-metila,4-metilpiperazin-l-ila, ciclopropilamino, pirrolidin-l-ila, homo-piperazin-1-ila, ciclobutilamino, fenilaminometila, N-metil-N-(ciclo-propilmetil)amino,N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N-isobutilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, N-etil-N-propilamino ou N-metil-N-ciclobutilamino.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, mesilóxi, morfolino, piperidin-l-ila, dimetilamino,hidroximetila, metilamino, aminometila, 4-metilpiperazin-l-ila, ciclo-propilamino ou pirrolidin-l-ila.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, dimetilamino, hidroximetila, metilamino, aminometila,4-metilpiperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila.
η é 0 ou 1.
n é 0.
η é 1.
η é 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ouciclobutila;R é metila ou metoximetila;
R3 é hidrogênio ou flúor;
R4 é hidrogênio, halo, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 5 a 6 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que se o anel A contiver um átomo de nitrogênioadicional este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ; em queR é alquila Q .4;
R5 é -NR10R11; em que R10 e R11 são independentementeselecionados de alquila Cm; e
η é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ouciclobutila;
R é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R é hidrogênio, flúor ou cloro;
R4 é hidrogênio, halo, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R7;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, alquila C1-6, alquila C1-6 S(O)a em que um é 2 ou heterociclila; em queR5 independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por umou mais R8; ou R5 é -NHR9 Ou-NR10R11; em que se a dita heterociclilacontiver uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituídopor R15;
η é O ou 1;
R7 é selecionado de alquila C1-4 ou carbociclila; em que R7pode ser opcionalmente substituído no carbono por um grupo selecionado deR13;
R8 é selecionado de hidróxi e amino;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dealquila C1-4; e
R13 é selecionado de alcóxi C1-3, dimetilamino ou heterociclila;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ouciclobutila;
R é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R3 é hidrogênio ou flúor;
R4 é hidrogênio, halo, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que se o anel A contiver um átomo de nitrogênioadicional este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, alquila Ci„6, alquila C1-6 S(O)a em que um é 2 ou heterociclila; emque R5 independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbonopor um ou mais R8; ou R5 é -NHR9 ou- NR10R11; em que se a dita heterociclilacontiver uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituídopor R15;
η é 0 ou 1;
R7 é selecionado de alquila C1-4 ou carbociclila; em que R7pode ser opcionalmente substituído no carbono por um grupo selecionado deR13;
R8 é selecionado de hidróxi e amino;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dealquila C1-4; e
R13 é selecionado de alcóxi C 1.3, dimetilamino ou heterociclila;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila,ciclobutilmetila, ciclopentila ou ciclobutila;
R2 é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R3 é hidrogênio, flúor ou cloro;
R4 é hidrogênio, halo, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R7 ;R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, alquila C1.6, alquila C]_6 sulfonilóxi, alquila Ci-6 S(O)a em que um é 2ou heterociclila; em que R5 independentemente pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R8; ou R5 é -NHR9 ou- NR10R11; emque se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R15;
η é 0 ou 1;
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R7 é selecionado de alquila Cm ou carbociclila; em que R7pode ser opcionalmente substituído no carbono por um grupo selecionado deR13;
R8 é selecionado de hidróxi e amino;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dealquila Cm ou carbociclila;
R11 é selecionado de hidróxi, alcóxi C1.3, dimetilamino ouheterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila,ciclobutilmetila, ciclopentila ou ciclobutila;
R2 é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R3 é hidrogênio, flúor ou cloro;
R4 é hidrogênio, halo, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R ;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, alquila C1-6, alquila C1-6 sulfonilóxi, alquila C1-6 S(O)a em que um é 2ou heterociclila; em que R5 independentemente pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R ; ou R é -NHR ou- NR10R1 : emque se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R15;
η é O ou 1;
R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;
R7 é selecionado de alquila Ci_4, carbociclila ou heterociclila;em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maisgrupos selecionado de R13 ;
R8 é selecionado de hidróxi, amino e fenilamino;
R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dealquila C 1.4 ou carbociclila; em que R9, R10, R11 e R15 podem ser de modoindependente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais gruposselecionado de R13 ;
R13 é selecionado de halo, carbociclila, hidróxi, alquila C1-3,alcóxi C1-3, dimetilamino ou heterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ouciclobutila;
R2 é metila ou metoximetila;R é hidrogênio ou flúor;
R4 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é morfolino, 4-metilpiperazin-l-ila ou pirrolidin -1-ila;
R5 é -NR10R11; em que R10 e R11 são metila; eη é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ouciclobutila;
R2 é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R3 é hidrogênio, flúor ou cloro;
R4 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, mesila, metila ou metóxi;O anel A é morfolino, 1,1-dioxotimorfolino, piperidin-l-ila,piperazin-l-ila, azetidin-l-ila, 4-metil-l,4-diazepan-l-ila, 4-(2-dimetil-aminoetil)piperazin-l-ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-l-ila, 4-(2-pirrolidin- 1-iletil)piperazin-l-ila, 4-ciclopropilpiperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4-isopropil-homopiperazin-1 -ila, 1,4-oxazepan-4-ila,8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-ila ou pirrolidin-1-ila;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, dimetilamino, hidroximetila, metilamino, amino-metila, 4-metilpiperazin-1 -ila ou pirrolidin-1 -ila;
η é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila ouciclobutila;
R é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R3 é hidrogênio ou flúor;
R4 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotimorfolino, piperidin-l-ila,piperazin-l-ila, azetidin-l-ila, 4-metil-l,4-diazepan-l-ila, 4-(2-dimetil-aminoetil)piperazin-1 -ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-1 -ila, 4-(2-pirrolidin-1 -iletil)piperazin-l-ila, 4-ciclopropilpiperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila oupirrolidin-l-ila;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, dimetilamino, hidroximetila, metilamino, amino-metila, 4-metilpiperazin-l-ila ou pirrolidin-l-ila;
η é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila,ciclobutilmetila, ciclopentila ou ciclobutila;
R2 é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R3 é hidrogênio, flúor ou cloro;
R4 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotimorfolino, piperidin-l-ila,piperazin-l-ila, azetidin-l-ila, 4-metil-l,4-diazepan-l-ila, 4-(2-dimetil-amino-etil)piperazin-1 -ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-1 -ila, 4-(2-pirrolidin-1 -iletil)piperazin-l-ila, 4-ciclopropilpiperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-homopiperazin-1 -ila, 4-ciclo-butil-homopiperazin-1 -ila, 4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1 -ila, 4-iso-propil-homopiperazin-l-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l] oct-3-ila,pirrolidin-l-ila, 2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila ou 2-etil-2,5-diazabiciclo -[2,2,l]hept-5-ila.
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, mesilóxi, morfolino, piperidin-l-ila, dimetilamino,hidroximetila, metilamino, aminometila, 4-metilpiperazin-l-ila, ciclo-propilamino ou pirrolidin-l-ila;
η é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila,ciclobutilmetila, ciclopentila ou ciclobutila;
R2 é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;
R3 é hidrogênio, flúor ou cloro;
R4 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, mesila, metila ou metóxi;
O anel A é morfolino, 1,1-dioxotimorfolino, piperidin-l-ila,piperazin-l-ila, azetidin-l-ila, 4-metil-l,4-diazepan-l-ila, 4-etil-l,4-diazepan-1 -ila, 4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1 -ila, 4-(2-metoxietil)-piperazin-1 -ila, 4-(2-pirrolidin-1 -iletil)piperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-l-ila, 4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2,4-difluoro-fenil)piperazin-1 -ila, 4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2-clorofenil)-piperazin-l-ila, 4-(4-clorofenil)piperazin-l-ila, 4-(4-fenil)-piperazin-l-ila, 4-(2-metoxifenil)piperazin-l-ila, 4-(3-metoxifenil) piperazin-l-ila, 4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -ila, 4-(3-metilfenil)piperazin-1 -ila, 4-(2-metilfenil)-piperazin-1 -ila, 4-(4-metilfenil)piperazin-1 -ila, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-ila, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-l-ila, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-l-ila, 4-(2-hidroxifenil)piperazin-1 -ila, 4-(5-cloro-pirid-2-il)piperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-homopiperazin-1 -ila, 4-ciclobutil-homopiperazin-1 -ila, 4-(2-hidroxietil)homopiperazin-1 -ila, 4-(2-metóxi-etil)homopiperazin-1 -ila, 4-isopropil-homopiperazin-1 -ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo-[3,2,l]oct-3-ila, pirrolidin-l-ila, 2,5-diaza-biciclo[2,2,l]hept-5-ila, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila, 2-(2-metoxietil)-2,5-diazabiciclo[2,2,l]-hept-5-ila, 2-etil-2,5-diazabiciclo [2,2,l]hept-5-ila ou 2-isopropil-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]hept-5-ila;
R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, mesilóxi, morfolino, piperidin-l-ila, dimetilamino,dietilamino, isopropila, pirid-2-ila, hidroximetila, metilamino, aminometila, 4-metilpiperazin-l-ila, ciclopropilamino, pirrolidin-l-ila, homopiperazin-l-ila,ciclobutilamino, fenilaminometila, N-metil-N-(ciclo-propilmetil)amino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N-isobutilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, N-etil-N-propilamino ou N-metil-N-ciclobutilamino;
η é 0 ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos dainvenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos dainvenção são selecionado de:
4-( 1 -Isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-N- {4-[(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;Ν-(4- {[(3 S)-3 -(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-5 -fluoro-4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;
5-Fluoro-4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5 -il)-N- {4-[(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)carbonil] fenil} pirimidin-2-amina;
5-Cloro-N-(4-{[(3 S)-3 -(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;
5-Cloro-4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-N- {4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)carbonil] fenil }pirimidin-2-amina;
N- {4- [(4-Isopropil-1,4-diazepan-1 -il)carbonil] fenil} -4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;
N-(4- {[(3 S)-3 -(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;
N-(4- {[(3 S)-3 -(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il] carbonil} -3 -fluorofenil)-5-fluoro-4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;
[4-[[5-Fluoro-4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino] fenil]-(4-propan-2-il-l,4-diazepan-l-il)metanona;
[4-[[5-Fluoro-4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il]m
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um ésterhidrolisável in vivo do mesmo.
Os aspectos preferidos da invenção são aqueles que dizemrespeito ao composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processopara preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, processo este que (emque grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado, comodefinidos na fórmula (I)) compreende de:Processo a) reação de uma pirimidina da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que L é um grupo deslocável; com uma anilina da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 38</formula>
Processo b) reagir um composto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 38</formula>
com um composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que T é O ou S; Rx pode ser o mesmo ou diferente e é selecionado dealquila C1-6, ou
Processo c) reagir um ácido da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 38</formula>(IV)
ou um derivado ácido ativado deste; com uma amina da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou
Processo d) para compostos da fórmula (I); reagir umapirimidina da fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 39</formula>
com um composto da fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde Y é um grupo deslocável;
e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo.
L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.
Y é um grupo deslocável, os valores adequados para Y são porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo bromo,iodo ou trifluorometanossulfonilóxi. Preferivelmente Y é iodo.
As condições de reação específicas para as reações acima sãocomo segue.
Processo a) As pirimidinas da fórmula (II) e as anilinas dafórmula (III) podem ser reagidas entre si:
i) na presença de um solvente adequado por exemplo umacetona tal como acetona ou um álcool tal como etanol ou butanol ou umhidrocarboneto aromático tal como tolueno ou N-metil pirrolidina,opcionalmente na presença de um ácido adequado por exemplo um ácidoinorgânico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, ou um ácido orgânicotal como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis adequado) eem uma temperatura na faixa de O0 C até o refluxo, preferivelmente η refluxo;ou
ii) sob as condições de Buchwald padrão (por exemplo ver J.Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am, Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem.,62, 1568 e 6066) por exemplo na presença de acetato de paládio, em umsolvente adequado por exemplo um solvente aromático tal como tolueno,benzeno ou xileno, com uma base adequada por exemplo uma base inorgânicatal como carbonato de césio ou uma base orgânica tal como t-butóxido depotássio, na presença de um ligando adequado tal como 2,2'-bis(difenil-fosfino)-l,l'-binaftila e em uma temperatura na faixa de 25 a 80° C.
As pirimidinas da fórmula (II) onde L é cloro podem serpreparadas de acordo com Esquema 1:
Esquema 1<formula>formula see original document page 41</formula>
As anilinas da fórmula (III) são compostos comercialmentedisponíveis, ou são conhecidas na literatura, ou são preparadas por processospadrão conhecidos na técnica.
Processo b) Os Compostos da fórmula (IV) e compostosda fórmula (V) são reagidos entre si em um solvente adequado tal como N-metil-pirrolidinona ou butanol em uma temperatura na faixa de 100 a 200° C,preferivelmente na faixa de 150 a 170° C. A reação é preferivelmenteconduzida na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, hidretode sódio, metóxido de sódio ou carbonato de potássio.
Os compostos da fórmula (V) em que R é hidrogênio podemser preparados de acordo com Esquema 2:
Esquema 2<formula>formula see original document page 42</formula>
A halogenação subseqüente será requerida para os compostosda fórmula (V) em que R3 é halo.
Os compostos da fórmula (IV) e (Va) são compostoscomercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou sãopreparados por processos padrão conhecidos na técnica.
Processo c) Os ácidos e as aminas podem ser ligadosentre si na presença de um reagente de ligação adequado. Os reagentes deligação de peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados comoreagente de ligação adequados, ou por exemplo carbonildiimidazol e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador tal comodimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença deuma base por exemplo trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas taiscomo 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequadosincluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetraidrofurano edimetilformamida. A reação de ligação convenientemente pode ser realizadaem uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os derivados de ácido ativados adequados incluem haletosácidos, por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo ésterespentafluorofenílicos. A reação destes tipos de compostos com aminas é bemconhecida na técnica, por exemplo os mesmos podem ser reagidos napresença de uma base, tal como aquelas descritas acima, e em um solventeadequado, tal como aqueles descritos acima. A reação convenientemente podeser realizada em uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados pelaadaptação dos processos a), b) ou c).
As aminas da fórmula (VII) são compostos comercialmentedisponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados por processospadrão conhecidos na técnica.
Processo d) Os compostos da fórmula (VIII) e aminas dafórmula (IX) podem ser reagidas entre si sob as condições de Buchwaldpadrão como descrito no Processo a.
A síntese dos compostos da fórmula (VIII) é descrita noEsquema 1.
Os compostos da fórmula (IX) são compostos comercialmentedisponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados por processospadrão conhecidos na técnica.
Será avaliado que certos dos vários substituintes no anel noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações desubstituição aromática padrão ou gerados pelas modificações de grupofuncional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processosmencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto do processo dainvenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução deum substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução desubstituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Osreagentes e as condições de reação para tais procedimentos são bemconhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações desubstituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácidonítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, umhaleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob ascondições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando umhaleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob ascondições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Osexemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitropara um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com umcatalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídricocom aquecimento; a oxidação de alquiltio para alquilsulfinila oualquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejado proteger qualquer grupos sensíveisnos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejada e osmétodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles habilitados natécnica. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordocom a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentesincluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi os mesmos podem serdesejados para proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoílatal como acetila, um grupo alcoxicarboníla, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoíla. As condições de proteção para os grupos de proteçãonecessariamente variará com a escolha do grupo de proteção. Assim, porexemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou grupo alcoxicarboníla ouum grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise com umabase adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplohidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como umgrupo t-butoxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamentocom um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ouácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupobenziloxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação emum catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com umácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo deproteção alternativo para um grupo de amino primário é, por exemplo, umgrupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina,por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de proteção para os grupos de proteçãonecessariamente variará com a escolha do grupo de proteção. Assim, porexemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroíla podem serremovidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como umhidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio.Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila podem serremovidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal comopaládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umgrupo etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com umabase tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que podeser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo umácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em umcatalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidosna técnica química.
Como estabelecido mais acima os compostos definidos napresente invenção possuem atividade antiproliferação de célula tal comoatividade anti-câncer acredita-se que surja da atividade inibidora de CDK docomposto. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, usando oprocedimento apresentado abaixo:-
Ensaio
As seguintes abreviações foram usadas:-HEPES é N-[2-Hidroxietil]piperazino-N'-[ácido 2-etanossulfônico]
DTT é Ditiotreitol
PMSF é Fluoreto de fenilmetilsulfonilaOs compostos foram testados em um ensaio de quinase in vitroem formato de 96 reservatórios usando o Ensaio de Proximidades deCintilação (SPA - obtido da Amersham) para medir a incorporação de [γ-33-P]-Trifosfato de Adenosina em um substrato de teste (proteína GST-Retinoblastoma; GST-Rb). Em cada reservatório foi colocado o composto aser testado (diluído em DMSO e água para corrigir as concentrações) e emreservatórios de controle roscovitina como um controle de inibidor ou DMSOcomo um controle positivo.
Aproximadamente 0,2 μΐ de enzima de CDK2/Ciclina Eparcialmente purificada (quantidade dependente da atividade da enzima)diluída em tampão de incubação de 25 μΐ foi adicionado a cada reservatóriodepois 20 μΐ de mistura de GST-Rb/ATP/ATP33 (contendo 0,5 μg de GST-Rb e 0,2 μΜ de ATP e 0,14 μΟΐ de [γ-33-P]-Trifosfato de Adenosina emtampão de incubação), e a mistura resultante agitada suavemente, depoisincubada na temperatura ambiente por 60 minutos.
A cada reservatório foram depois adicionados 150 μΐ desolução de interrupção contendo (0,8 mg/reservatório de pérola de ProteínaA-PVT SPA (Amersham)), 20 pM/reservatório de Anti-GlutationaTransferase, IgG de coelho (obtido da Molecular Probes), 61 mM de EDTA e50 mM de HEPES pH 7,5 contendo 0,05% de azida de sódio.
As placas foram seladas com seladores de placa Topseal-S,deixadas por duas horas depois giradas a 2500 rpm, 1124xg., por 5 minutos.As placas foram lidas em um Topcount por 30 segundos por reservatório.
O tampão de incubação usado para diluir a enzima e asmisturas de substrato conteve 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl2, 1mM de DTT, 100 μΜ de vanadato de sódio, 100 μΜ de NaF, 10 mM deGlicerofosfato de sódio, BSA (1 mg/ml final).
Substrato de Teste
Neste ensaio apenas parte da proteína de retinoblastoma(Science 13 de Março de 1987; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H., BooksteinR., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee Ε. Y.) foi usada, fundido a umrótulo GS Τ. A PCR do gene de retinoblastoma que codifica os aminoácidosde 379 a 928 (obtido da plasmídeo de retinoblastoma ATCC pLRbRNL) foirealizada, e a seqüência clonada em vetor de fusão pGEx 2T (Smith D. B. eJohnson, K. S. Gene 67, 31 (1988); que conteve um promotor tac para aexpressão indutível, gene Iac Iq interno para o uso em qualquer hospedeiro deE. coli, e uma região codificadora para a clivagem de trombina - obtido daPharmacia Biotech) que foi usado para amplificar os aminoácidos de 792 a928. Esta seqüência foi mais uma vez clonada no pGEx 2T.
A seqüência de retinoblastoma de 792 a 928 assim obtida foiexpressada na E. coli (células BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas deexpressão indutível padrão e purificada como segue.
A pasta de E. coli foi recolocada em suspensão em 10 ml/g detampão NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA,0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 μ^ιηΐ de leupeptina, 1 μ^ιηΐ deaprotinina e 1 μg/ml de pepstatina) e sonificado por 2 χ 45 segundos por 100ml de homogeneizado. Depois da centrifugação, o sobrenadante foi carregadoem uma coluna de 10 ml de glutationa Sepharose (Pharmacia Biotech, Herts,UK), e lavado com tampão NETN. Depois de lavar com tampão de quinase(50 mM de HEPES pH 7,5, IOmMde MgCl2, 1 mM de DTT, 1 mM dePMSF, 1 μ§/ιη1 de leupeptina, 1 μg/ml de aprotinina e 1 μg/ml de pepstatina)a proteína foi eluída com 50 mM de glutationa reduzida em tampão dequinase. As frações contendo GST-Rb(792-927) foram reunidas e dialisadasdurante a noite contra tampão de quinase. O produto final foi analisado peloDodeca Sulfato de Sódio (SDS) PAGE (gel de Poliacrilamida) usando 8 a16% de géis de Tris-Glicina (Novex, San Diego, USA).CDK2 e Ciclina E
As matrizes de leitura aberta de CDK2 e Ciclina E foramisoladas por Transcriptase Reversa-PCR usando célula HeLa e mRNA decélula T ativada como um padrão e clonadas no vetor de expressão de insetopVL1393 (obtido da Invitrogen 1995 número de catálogo: V1392-20). CDK2e ciclina E foram depois duplamente expressada [usando uma técnica de co-infecção de Baculogold viral padrão] no sistema de célula SF21 de inseto(células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tecido ovariano do Fall ArmyWorm - comercialmente disponível).
Produção de exemplo de Ciclina E/CDK2
O seguinte Exemplo fornece detalhes da produção de CiclinaE/CDK2 em células SF21 (em TClOO + 10% de FBS(TCS) + 0,2% dePluronic) tendo infecção MOI3 dupla para cada vírus de Ciclina E & CDK2.
As células SF21 cultivadas em uma cultura em garrafa rolantea 2,33 χ IO6 células/ml foram usadas para inocular IOx 500 ml de garrafasrolantes a 0,2 χ 10E6 células/ml. As garrafas rolantes foram incubadas em umequipamento rolante a 28°C.
Depois de 3 dias (72 horas.) as células foram contadas, e amédia de 2 garrafas descoberta ser 1,86 χ 10E6 células/ml. (99% viáveis). Asculturas foram depois infectadas com os vírus duplos a um MOI 3 para cadavírus.
Os vírus foram misturados juntos antes da adição às culturas, eas culturas retornaram para o equipamento rolante a 28°C.
Depois de 2 dias (48 horas) após a infecção os 5 Litros decultura foram colhidos. A contagem de célula total na colheita foi de 1,58 χ10E6 células/ml. (99% viáveis). As células foram giradas a 2500 rpm, 30mins., 4°C em Heraeus Omnifuge 2,0 RS em lotes de 250 ml. O sobrenadantefoi descartado.
Co-purificação parcial de CDK2 e Ciclina E
As células Sf21 foram recolocadas em suspensão em tampãode Iise (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 10 mM deglicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sódio, 0,1 mM de NaF, 1 mM dePMSF, 1 μg/ml de leupeptina e 1 μg/ml de aprotinina) e homogeneizada por 2minutos em um homogeneizador Dounce de 10 ml. Depois da centrifugação,o sobrenadante foi carregado em uma coluna trocadora de ânion Poros HQ/M1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). CDK2 e Ciclina E foram co-eluídasno começo de um gradiente de NaCl de 0 a 1 M (conduzidos em tampão delise menos os inibidores da protease) em 20 volumes da coluna. A co-eluiçãofoi checada pelo western blot usando anticorpos tanto anti-CDK2 quanto anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, Califórnia, US).
Por analogia, os ensaios planejados para avaliar a inibição deCDKl e CDK4 podem ser construídos. CDK2 (Acesso EMBL Na X62071)pode ser usada junta com Ciclina A ou Ciclina E (ver Acesso EMBL N2M73812), e outros detalhes para tais ensaios estão contidos na PublicaçãoInternacional PCT N2 W099/21845, as seções de Biochemical & BiologicalEvaluation relevantes da qual são aqui incorporadas por referência.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos dafórmula (I) variem com a mudança estrutural, no geral a atividade possuídapelos compostos da fórmula (I) pode ser demonstrada nas concentrações deIC50 ou doses na faixa de 250 μΜ a 1 nM.
Quando testada no ensaio in vitro acima a atividade inibidorade CDK2 do Exemplo 14 foi medida como IC50 = 3 nM.
Atividade in vivo
A atividade in vivo dos compostos da presente invenção podeser avaliada pelas técnicas padrão, por exemplo pela medição da inibição docrescimento de célula e avaliação da citotoxicidade.
A inibição do crescimento de célula pode ser medido pelotingimento de células com Sulforrodamina B (SRB), um pigmentofluorescente que tinge as proteínas e portanto dão uma estimativa daquantidade de proteína (isto é, células) em um reservatório (ver Boyd, M. R.(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin.Prac Oncol 10: 1-12). Assim, os seguintes detalhes são fornecidos de medir ainibição do crescimento celular:
As células podem ser plaqueadas em meio apropriado em umvolume de 100 ml em placas de 96 reservatórios; o meio pode ser o meio deEagle Modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-IB e SK-UT-1. Ascélulas podem ser deixadas ligar durante a noite, depois os compostosinibidores adicionados em várias concentrações em uma concentraçãomáxima de 1% de DMSO (v/v). Uma placa de controle pode ser ensaiada paradar um valor para as células antes da dosagem. As células podem serincubadas a 37°C, (5% de CO2) por três dias.
No final de três dias TCA pode ser adicionado às placas a umaconcentração final de 16% (v/v). As placas podem ser incubadas a 4°C por 1hora, o sobrenadante removido e as placas lavadas em água de torneira.Depois de secar, 100 ml de pigmento SRB (0,4% de SRB em 1% de ácidoacético) podem ser adicionados por 30 minutos a 37°C. O SRB em excessopode ser removido e as placas lavadas em 1% de ácido acético. O SRB ligadoà proteína pode ser solubilizado em 10 mM de Tris pH 7,5 e agitados por 30minutos na temperatura ambiente. As ODs podem ser lidas a 540 nm, e aconcentração de inibidor que causa 50% de inibição do crescimentodeterminada a partir de uma plotagem de semi-log da concentração deinibidor versus absorbância. A concentração de composto que reduziu adensidade ótica até abaixo daquela obtida quando as células foram plaqueadasno início do experimento deve dar o valor para a toxicidade.
Os valores típicos de IC50 para os compostos da invençãoquando testados no ensaio de SRB devem estar na faixa de 1 mM a 1 nM.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um derivado de pirimidina dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável invivo deste, como definido mais acima em associação com um diluente oucarreador farmaceuticamente aceitáveis.
A composição pode estar em uma forma adequada paraadministração oral, por exemplo como um tablete ou cápsula, para injeçãoparenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ouinfusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, paraadministração tópica como um ungüento ou creme ou para administração retalcomo um supositório.
No geral as composições acima podem ser preparadas de umamaneira convencional usando excipientes convencionais.
O composto da fórmula (I) será normalmente administrado aum animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 5 a 5000mg por metro quadrado de área corporal do animal, isto é, aproximadamentede 0,1 a 100 mg/kg, e isto normalmente fornece uma dose terapeuticamenteeficaz. Uma forma de dose unitária tal como um tablete ou cápsulausualmente conterá, por exemplo de 1 a 250 mg do ingrediente ativo.Preferivelmente uma dose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é utilizada.Entretanto a dose diária necessariamente será variada dependendo dohospedeiro tratado, da via particular de administração, e da gravidade dadoença a ser tratada. Conseqüentemente a dosagem ótima pode serdeterminada pelo técnico que está tratando qualquer paciente particular.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como definido mais acima para ouso em um método de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.
Foi verificado que os compostos definidos na presenteinvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivodeste, são inibidores do ciclo celular eficazes (agentes anti-proliferaçãocelular), propriedade esta que acredita-se surja das suas propriedadesinibidoras de CDK. Conseqüentemente, espera-se que os compostos dapresente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou condições médicasmediadas sozinhas ou em parte ou pelas enzimas de CDK, isto é, oscompostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de CDK em umanimal de sangue quente em necessidade de tal tratamento. Assim oscompostos da presente invenção fornecem um método para tratar daproliferação das células malignas caracterizado pela inibição das enzimas deCDK, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito anti-proliferativo e potencialmente apoptótico ou em parte pela inibição de CDKs.Particularmente, um efeito inibidor é produzido pela prevenção da entrada naou progressão através da fase S pela inibição de CDK2, CDK4 e/ou CDK6,especialmente CDK2 e entrada na ou progressão através da fase M pelainibição de CDKl. Os efeitos apoptóticos também podem ser consideradosatravés da infra-regulagem da atividade de RNA polimerase II pela inibiçãode CDKl, CDK7, CDK8 e em particular, CDK9. Espera-se que um talcomposto da invenção possua uma ampla faixa de propriedades anti-câncervisto que as CDKs têm sido implicadas em muitos canceres humanos comunstais como leucemia e câncer da mama, pulmão, cólon, retal, estômago,próstata, bexiga, pâncreas e ovariano. Assim é esperado que um composto dainvenção possuirá atividade anti-câncer contra estes canceres. Além disso, éesperado que um composto da presente invenção possuirá atividade contrauma faixa de leucemias, malignidades linfóides e tumores sólidos tais comocarcinomas e sarcomas em tecidos tais como o fígado, rim, próstata epâncreas. Em particular, espera-se que tais compostos da invenção diminuamvantajosamente o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, porexemplo, do cólon, mama, próstata, pulmões e pele. Mais particularmenteespera-se que tais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo destes, inibam o crescimento daquelestumores sólidos primários e recorrentes que estão associados com CDKs,especialmente aqueles tumores que são significantemente dependentes dasCDKs quanto ao seu crescimento e disseminação, incluindo por exemplo,certos tumores do cólon, mama, próstata, pulmão, vulva e pele.
E ainda esperado que um composto da presente invençãopossuirá atividade contra outras doenças de proliferação celular em umaampla faixa de outros estados de doença incluindo leucemias, distúrbiosfibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma deKaposi, hemangioma, nefropatia aguda e crônica, ateroma, aterosclerose,restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crônica, doençasósseas e doenças oculares com proliferação de vaso retinal.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima para o uso como ummedicamento.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito inibidor do ciclo celular.
Em um aspecto da invenção, onde um efeito inibidor do ciclocelular é aludido este se refere à inibição de CDKl. Em um outro aspecto dainvenção, este se refere à inibição de CDK2. Em um outro aspecto dainvenção, este se refere à inibição de CDK4. Em um outro aspecto dainvenção, este se refere à inibição de CDK5. Em um outro aspecto dainvenção, este se refere à inibição de CDK6. Em um outro aspecto dainvenção, este se refere à inibição de CDK7. Em um outro aspecto dainvenção, este se refere à inibição de CDK8. Em um outro aspecto dainvenção, este se refere à inibição de CDK9.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anti-proliferação celular.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um CDK2 efeito inibidor.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima na fabricação de ummedicamento para o uso in the tratamento of câncer.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima na fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento de leucemia ou malignidades linfóidesou câncer da mama, pulmão, cólon, reto, estômago, fígado, rim, próstata,bexiga, pâncreas, vulva, pele ou ovário.
De acordo com uma outra característica da invenção, éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como aqui definido antes dafabricação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer, distúrbiosfibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma deKaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose,restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doençasósseas e doenças oculares com proliferação de vaso retinal.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um método deproduzir um efeito inibidor do ciclo celular, em um animal de sangue quenteem necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animaluma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como aquidefinido antes.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um método deproduzir um efeito anti-proliferação celular, em um animal de sangue quenteem necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animaluma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como aquidefinido antes.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um método deproduzir um efeito inibidor de CDK2, em um animal de sangue quente emnecessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animaluma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como aquidefinido antes.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um método detratar câncer, em um animal de sangue quente em necessidade de taltratamento, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ouéster hidrolisável in vivo deste, como aqui definido antes.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um método detratar a leucemia ou malignidades linfóides ou câncer da mama, pulmão,cólon, reto, estômago, fígado, rim, próstata, bexiga, pâncreas, vulva, pele ouovário, em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento, quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como aqui definido antes.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um método detratar câncer, distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artritereumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas,ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamaçãoaguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasoretinal, em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento, quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como aqui definido antes.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveispara o uso como um medicamento.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveispara o uso na produção de um efeito inibidor do ciclo celular.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveispara o uso na produção de um efeito anti-proliferação celular.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveispara o uso na produção de um CDK2 efeito inibidor.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveispara o uso no tratamento de câncer.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveispara o uso no tratamento de leucemia ou malignidades linfóides ou câncer damama, pulmão, cólon, reto, estômago, fígado, rim, próstata, bexiga, pâncreas,vulva, pele ou o vário.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comoaqui definido antes e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveispara o uso no tratamento de câncer, distúrbios fibroproliferativos ediferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma,nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial,doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doençasoculares com proliferação de vaso retinal.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima, na produção de umefeito inibidor do ciclo celular.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima, na produção de umefeito anti-proliferação celular.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima, na produção de umCDK2 efeito inibidor.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima, no tratamento de câncer.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como definido mais acima no tratamento deleucemia ou malignidades linfóides ou câncer da mama, pulmão, cólon, reto,estômago, fígado, rim, próstata, bexiga, pâncreas, vulva, pele ou ovário.
De acordo com uma outra característica da invenção, éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como aqui definido antes notratamento de câncer, distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase,artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas ecrônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes,inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares comproliferação de vaso retinal.
Impedir que as células entrem na síntese de DNA pela inibiçãodas atividades iniciadoras da fase S essencial tais como a iniciação de CDK2também podem ser úteis na proteção das células normais do corpo datoxicidade de agentes farmacêuticos específicos de ciclo. A inibição de CDK2ou 4 impedirá a progressão no ciclo celular em células normais que podemlimitar a toxicidade de agentes farmacêuticos específicos de ciclo que atuamna fase S, G2 ou mitose. Tal proteção pode resultar na prevenção da perda decabelo normalmente associada com estes agentes.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) como definido acima ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo deste para o uso como um agente deproteção de célula.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) como definido acima ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo deste para o uso na prevenção da perdade cabelo que surge do tratamento de condições malignas com agentesfarmacêuticos.
Os exemplos de agentes farmacêuticos para tratar condiçõesmalignas que são conhecidas causar a perda de cabelo incluem agentes dealquilação tais como ifosfamida e ciclofosfamida; antimetabólitos tais comometotrexato, 5-fluorouracila, gencitabina e citarabina; alcalóides vinca eanálogos tais como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina; taxanostais como paclitaxel e docetaxel; inibidores da topoisomerase I tais comoirinotecano e topotecano; antibióticos citotóxicos tais como doxorrubicina,daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina-D e mitomicina; e outros taiscomo etoposida e tretinoína.Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste,pode ser administrado em associação com um ou mais dos agentesfarmacêuticos acima. Neste caso o composto da fórmula (I) pode seradministrado pelos meios sistêmicos ou não sistêmicos. Particularmente ocomposto da fórmula (I) pode ser administrado pelos meios não sistêmico, porexemplo a administração tópica.
Portanto em uma característica adicional da invenção, éfornecido um método de prevenir a perda de cabelo durante o tratamento parauma ou mais condições malignas com agentes farmacêuticos, em um animalde sangue quente, tal como o ser humano, que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
Em uma característica adicional da invenção, é fornecido ummétodo de prevenir a perda de cabelo durante o tratamento para uma ou maiscondições malignas com agentes farmacêuticos, em um animal de sanguequente, tal como o ser humano, que compreende administrar ao dito animaluma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste naadministração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficazdo dito agente farmacêutico.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica para o uso na prevenção da perda de cabelo quesurge do tratamento de condições malignas com agentes farmacêuticos quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal ou éster hidrolisável invivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o dito agente farmacêutico, emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um kit que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal ouéster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agentefarmacêutico para tratar condições malignas que são conhecidas por causar aperda de cabelo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um kit que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal ou éster hidrolisávelin vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma primeira forma dedosagem unitária;
b) um agente farmacêutico para tratar condições malignas quesão conhecidas por causar a perda de cabelo; em uma segunda forma unitáriade dosagem; e
c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segundaformas de dosagem.
De acordo com uma outra característica da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação deum medicamento para a prevenção da perda de cabelo durante o tratamento decondições malignas com agentes farmacêuticos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um tratamento de combinação para a prevenção da perda de cabeloque compreende a administração de uma quantidade eficaz de um compostoda fórmula (I), ou um sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamenteaceitável do mesmo, opcionalmente junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada de uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico para otratamento de condições malignas a um animal de sangue quente, tal como oser humano.
Como estabelecido acima o tamanho da dose requerida para otratamento terapêutico ou profilático de uma doença de proliferação celularparticular necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, davia de administração e da gravidade da doença a ser tratada. A dose unitáriaestá dentro da faixa, por exemplo, de 1 a 100 mg/kg, preferivelmente de 1 a50 mg/kg é considerada.
A atividade inibidora de CDK definida mais acima pode seraplicada como uma terapia única ou pode envolver, além disso, um compostoda invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamentoconjunto pode ser obtido por via da administração simultânea, seqüencial ouseparada dos componentes individuais do tratamento. No campo da oncologiamédica é prática normal usar uma combinação de formas diferentes detratamento para tratar cada paciente com câncer. Na oncologia médica o(s)outro(s) componente(s) de tal tratamento conjunto além disso, para otratamento inibidor do ciclo celular definido mais acima pode ser: cirurgia,radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode abranger trêscategorias principais de agente terapêutico:
(i) outros agentes inibidores do ciclo celular que funcionampelo mesmo ou mecanismos diferentes daqueles definidos mais acima;
(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplotamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogênios(por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemploanastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestogênios,antiandrogênios (por exemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato deciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo acetato degoserelina, luprolida), inibidores de testosterona 5a-diidrorredutase (porexemplo finasterida), agentes anti-invasão (por exemplo inibidores dametaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptorativador da urocinase plasminogênica) e inibidores da função de fator decrescimento, (tais fatores de crescimento incluem por exemplo fator decrescimento derivado de plaqueta e fator de crescimento de hepatócito taisinibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos receptoresde fator de crescimento, inibidores da tirosina quinase e inibidores daserina/treonina quinase); e
(iii) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos ecombinações destes, como usado na oncologia médica, tais comoantimetabólitos (por exemplo antifoliatos como metotrexato,fluoropirimidinas como 5-fluoro-uracila, purina e análogos de adenosina,citosina arabinosida); anticorpos antitumor (por exemplo antraciclinas comodoxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C,dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo cisplatina,carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo mostarda nitrogenada,melfalan, clorambucila, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias,tiotepa); agentes antimicóticos (por exemplo alcalóides vinca comovincristina e taxóides como taxol, taxotere); inibidores da topoisomerase (porexemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina,topotecan). De acordo com este aspecto da invenção é fornecido um produtofarmacêutico que compreende um composto da fórmula (I) como definidomais acima e uma substância antitumor adicional como definido mais acimapara o tratamento conjunto de câncer.
Além do seu uso na medicine terapêutica, os compostos dafórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemasde teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores daatividade do ciclo celular em animais de laboratório tais como gatos, cães,coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto anovos agentes terapêuticos.
Na outra composição farmacêutica, processo, método, uso ecaracterísticas de fabricação de medicamento acima, as formas de realizaçãoalternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritas também seaplicam.
Exemplos
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos nãolimitantes em que, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); asoperações foram realizadas na temperatura da sala ou ambiente, isto é, emuma temperatura na faixa de 18 a 25°C;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato demagnésio anidro; a evaporação de solvente foi realizada usando umevaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pascais; 4,5 a 30mmHg) com uma temperatura de banho de até 60°C;
(iii) cromatografia significa cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em gel de sílica; a cromatografia de camada fina (TLC) foirealizada em placas de gel de sílica;
(iv) no geral, o curso das reações foi seguido pela TLC e ostempos de reação são dados apenas para ilustração;
(v) os produtos finais tiveram espectros de ressonânciamagnética de próton (RMN) e/ou dados espectrais de massa satisfatórios;
(vi) Os rendimentos são dados apenas para ilustração e não sãonecessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento deprocesso diligente; as preparações foram repetidas se mais material foirequerido;
(vii) quando dados, os dados de RMN estão na forma devalores delta para a maioria dos prótons de diagnóstico, dados em partes pormilhão (ppm) relativos ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno,determinada a 300 MHz usando sulfóxido de dimetila perdeuterado (DMSO-d6) como solvente a menos que de outro modo indicado;
(viii) os símbolos químicos têm o seu significado usual;unidades e símbolos SI são usados;(ix) as razões de solvente são dadas em termos devolume:volume (v/v); e
(x) os espectros de massa foram conduzidos com uma energiade elétron de 70 elétron volts no modo da ionização química (CI) usando umasonda de exposição direta; onde indicado a ionização foi efetuada peloimpacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) oueletropulverização (ESP); os valores para m/z são dados; no geral, apenas íonsque indicam a massa aparente são relatados; e a menos que de outro modoestabelecido, o íon massa quotado é (MH)+;
(xi) A menos que de outro modo estabelecido os compostoscontendo um átomo de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituídonão foi resolvido;
(xii) onde uma síntese é descrita como sendo análoga àqueladescrita em um exemplo anterior as quantidades usadas são os equivalentes darazão milimolar para aquelas usadas no exemplo anterior; e
(xvi) as seguintes abreviações foram usadas:
THF tetraidrofurano;
DMF N,N-dimetilformamida;
EtOAc acetato de etila;
MeOH metanol;
éter éter dietílico;
EtOH etanol;
DCM diclorometano;
DMSO sulfóxido de dimetila;
Pd2(dba)3 bis(dibenzilidenoacetona) paládio;
BINAP 2,2 '-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila;
TEA trietilamina;
EDTA ácido etilenodiaminotetraacético;
HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio;
DIPEA Ν,Ν-diisopropiletilamina;
DMFDMA Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal;
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho;
MPLC cromatografia líquida de pressão média;
RPHPLC cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa; e
Xantfos 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xanteno;
xvii) onde uma coluna SCX-2 é aludida, esta significa umcartucho de extração de "troca iônica" para a adsorção de compostos básicos,isto é, um tubo de polipropileno contendo um sorvente de troca catiônica fortecom base no ácido benzenossulfônico, usado de acordo com as instruções dofabricante obtido da International Sorbent Technologies Limited, DyffrynBusiness Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ.
Exemplo 1
5-Fluoro-4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-N44-fmorfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirimidin-2-amina
5-Fluoro-4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina (Método 2, 0,20 g, 0,85 mmol), acetato de paládio (8 mg, 0,034mmol), Xantfos (30 mg, 0,051 mmol), carbonato de césio (0,42 g, 1,3 mmol)e (4-iodo-fenil)-morfolin-4-il-metanona (Método 16a na WO 05/044814; 290mg, 0,90 mmol) foram adicionados ao dioxano (7 ml) sob uma atmosferainerte e aquecidos ao refluxo por 6 horas, a purificação em sílica usando de 0a 10% de MeOH em DCM como eluente deu o composto do título como umsólido amarelo, purificação adicional foi obtida usando RPHPLC para daruma espuma incolor (292 mg, 81%). RMN (400,132 MHz): 9,78 (s, 1H), 8,59(d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,38 - 7,36 (m, 3H), 5,43 (septeto, 1H), 3,64 - 3,56 (m,4H), 3,54 - 3,46 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,45 (d, 6H); m/z 425.
Exemplos de 2 a 115Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentodo Exemplo 1 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo 135
Cloridreto de 5-Fluoro-4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-ilVN- (4-|Y4-metilpiperazin-1 -iDcarbonil") fenil) pirimidin-2-amina
5-Fluoro-4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina (Método 2, 64 mg, 0,272 mmol), l-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperazina (Exemplo 59 da WO 03/004472; 92 mg, 0,325 mmol),BENfAP (51 mg, 0,082 mmol) e terc-butóxido de sódio (31 mg, 0,323 mmol)foram misturados em 1,4-dioxano (2,0 ml). A mistura foi fluxada com argôniopor 5 minutos, depois Pd(OAc)2 (9,1 mg, 0,045 mmol) foi adicionado seguidopor uma outra purga com argônio. A mistura de reação foi aquecida em umtubo selado a IlO0C por 30 minutos em um reator de microonda. O solventefoi evaporado a vácuo e o resíduo foi dividido entre DCM e NaHCO3 diluído(aq.). A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas. O bruto da base livre foipurificado usando HPLC preparativa, depois dissolvido em DCM e o aduto deHCl do produto foi precipitado da solução pela adição de HCl 0,1 M em éter(2 equiv. HCl). O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água esecado por congelamento para dar o composto do título (43 mg, 36%) comoum sólido. RMN (D2O) 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H),7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 5,39 - 5,26 (m, 1H), 4,29 -3,83 (m, 2H), 3,79 - 3,33 (m, 4H), 3,32 - 3,09 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,79 (s,3H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 437.
Exemplo 136
Cloridreto de 5 -Fluoro-4-( 1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-N- (3-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonillfenil)pirimidin-2-amina
5-Fluoro-4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina (Método 2, 49,8 mg, 0,212 mmol), 1-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-4-metilpiperazina (Método 11, 45 mg, 0,167 mmol), carbonato de césio (110mg, 0,338 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano anidro (2 ml) e a misturafoi fluxada com argônio por 5 minutos antes Pd2(dba)3 (9,3 mg, 0,010 mmol)e Xantfos (11,3 mg, 0,024 mmol) foram adicionados. A mistura foi fluxadacom argônio, depois aquecida em um tubo selado a 90°C durante a noite. Osolvente foi removido a vácuo e o resíduo foi recolhido em DCM e lavadocom NaHCO3 diluído (aq.). a camada orgânica foi secada (Na2SC^)5 filtrada eevaporada. O bruto da base livre foi purificado usando HPLC preparativa,depois dissolvido em DCM e o aduto de HCl do produto foi precipitado dasolução pela adição de HCl 0,1 M em éter (2 equiv. HCl). O solvente foievaporado e o resíduo foi dissolvido em água e secado por congelamento paradar o composto do título (60 mg, 53%) como um sólido. RMN: 11,38 (br s,1H), 10,06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49(dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,30 - 5,15(m, 1H), 4,58 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,57 - 3,13 (m, 6H), 3,13 -2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (br s, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 6H); m/z (ESI)468.
Exemplos 137 a 138
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentodo Exemplo 136 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
1 Prasad, R.N., et ai, J. Med. Chem. 1968, 6, 1144-1150
Exemplo 139
Cloridreto de 5-Fluoro-4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-in-N-r4-r(4-metilpiperazin-l-ir)carbonil]-3-(metilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amin^1,4-dioxano anidro (2 ml) foi adicionado a 5-fluoro-4-(3-
isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina (Método 2, 52 mg,0,22 mmol), l-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-metilpiperazina (Bruce,R. B., et al J. Med. Chem. 1968, 5, 1031-1034; 71,0 mg, 0,197 mmol) e terc-butóxido de sódio (30,9 mg, 0,32 mmol). A mistura foi purgada com argônioe Pd(OAc)2 (2 mg, 0,009 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (6,1 mg, 0,012 mmol) foramadicionados seguidos por uma outra purga de argônio. A mistura foi aquecidaem um tubo selado a 120°C. Depois agitada durante a noite Pd(t-Bu3P)2 (12,4mg, 0,024 mmol) foi e depois de mais 24 horas os seguintes reagentes foramadicionados; CsCO3 (107 mg, 0,33 mmol), X-Phos (11,3 mg, 0,024 mmol) ePd2(dba)3 (11,1 mg, 0,012 mmol). A mistura resultante foi aquecida em umbanho de óleo a 90°C por 20 horas. A mistura foi filtrada através de terradiatomácea e lavada com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, secada(Na2S04), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea (MeCN/5% de TEA em gradientede MeCN; de 0 a 5% de TEA em MeCN). As frações contendo o produtoforam reunidas juntas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi dissolvido emDCM e a fase orgânica foi lavada com EDTA (aq.) até o pH 1. A fase EDTA(aq.) foi neutralizada (pH 7) com NaHCO3 (aq.) e o produto foi extraído comDCM. A fase orgânica foi secada (Na2SCU), filtrada e evaporada a vácuo. Oresíduo foi dissolvido em DCM/éter (1:1, 10 ml) e o composto do títuloprecipitou pela adição às gotas de HCl 1 M em éter (2,0 equiv.). O precipitadofoi coletado pela filtração, enxaguado com DCM, dissolvido em água esecado por congelamento para dar o composto do título (96 mg, 74%) comoum sólido amarelo. RMN: 11,47 - 11,25 (m, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,90 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,52 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,29 - 5,12 (m, 1H), 4,64 - 4,48 (m, 1H), 3,62 - 3,04 (m, 6H),2,84 - 2,71 (m, 7H), 2,76 (br s, 4H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z10 516.
Exemplo 140
5 - (Γ4-Γ1 -Isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5 -il)pirimidin-2-il1 amino 1-2- Γ(4-metil piperazin-1 -iQcarbonillbenzonitrila
4-(3-Isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina(Método 14, 0,20 g, 0,92 mmol), PdOAc2 (16 mg, 0,068 mmol), Xantfos (60mg, 0,10 mmol), carbonato de césio (0,42 g, 1,3 mmol) e 5-cloro-2-(4-metil-piperazino-l-carbonil)-benzonitrila (Método 13, 0,32 g, 1,20 mmol) foramadicionados ao dioxano (7 ml) sob uma atmosfera inerte e aquecidos a 150°Cno microonda por 1 hora. A purificação pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em sílica usando de 0 a 10% de MeOH em DCM como eluentedeu o composto desejado como uma espuma amarela. Outra purificação pelaRPHPLC deu o composto desejado como uma espuma incolor (204 mg,50%). RMN (400,132 MHz): 9,95 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d,1H), 7,48 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,60 (septeto, 1H), 3,70 - 3,58(m, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 4H), 2,20 (s, 3H),1,48 (d, 6H); m/z 445.
Exemplos 141 a 144
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentodo Exemplo 137 usando os materiais de partida apropriados.<table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 145
[(2S)-1 -(4- j Γ4-f 1 -Isopropií-2-metil-1 H-imidazol-5-il)pirimidin-2-il] -aminolbenzoil)pirrolidin-2-il]metanol
A uma suspensão agitada de sal sódico do ácido 4-{[4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}benzóico (Método50; 240 mg) em DMF (8 ml) foi adicionado HBTU (257 mg). A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 20 minutos, depois L-prolinol (81 mg)foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas,depois diluída com EtOAc (80 ml), lavada com NaOH 2 N (80 ml) depois acamada aquosa foi extraída com mais EtOAc (80 ml). Os orgânicos foramconcentrados a vácuo, depois o resíduo foi purificado pela HPLC preparativade fase reversa. As frações contendo produtos foram vertidas em uma colunaSCX-2 de 10 g, lavadas com MeOH, depois eluídas com amônia metanólica.A evaporação do eluente básico produziu o composto do título como umsólido branco (177 mg, 63%). RMN (300,074 MHz) 9,65 (s, 1H), 8,42 (d,1H), 7,74 (d, 2H), 7,46 - 7,43 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 5,71 - 5,64 (m, 1H), 4,75(br s, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,56 - 3,34 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,94 - 1,82(m, 3H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,46 (d, 6H); m/z 421.Exemplos 146 a 174
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentodo Exemplo 145 usando os materiais de partida de ácido e amina apropriadose materiais de partida de amina.
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>2H); m/z 434.Exemplos 176 a 178
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentodo Exemplo 175 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Exemplos 179 a 199
Exemplos 179 a 199 foram preparados pelo seguinteprocedimento geral:
Sal de lítio do ácido 4-{[4-(l-Isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}benzóico (Método 106; 2,47g) e HBTU (2,73 g)foram agitados entre si em DMF anidro (97 ml) por 1 hora na temperaturaambiente. As alíquotas de sal de lítio do ácido 4-{[4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}benzóico e a solução de HBTU / DMFformadas (2 ml) foram adicionadas à amina correspondente (0,18 mmol)seguidas por DIPEA (0,45 mmol). As soluções resultantes foram submetidasao turbilhonamento na temperatura ambiente por 66 horas. As soluções deDMF foram concentradas a vácuo, dissolvidas em DCM e submetidas aoturbilhonamento com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camadaorgânica foi separada e concentrada a vácuo. A purificação por RPHPLC deu
o composto do títulos.
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Exemplo 200
[4-[[4-[ 2-Metil-3 -propan-2-il-3 H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il1 aminol fenill ]-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona
(3R)-1 -(4- {[4-( 1 -Isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)pirimidin-2-íl]amino}benzoil)pirrolidin-3-ol (Exemplo 173; 3,8 g) e TEA (1,92 ml)foram adicionados a DCM, a mistura de reação foi esfriada a O0C (banho degelo) antes da adição lenta do cloreto de metanossulfonila (0,781 ml). Amistura de reação foi agitada por 1 hora antes da adição de água (50 ml),depois extraído com DCM (3 χ 100 ml). Os combinados orgânicos foramsecados e o solvente removido a vácuo. O sólido obtido foi dissolvido naquantidade mínima da acetonitrila quente, esfriado, filtrado e secado para daro composto do título como um sólido branco (3,6 g). RMN 9,26 (s, 1H), 8,42(d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,60 (septeto,1H), 5,31 - 5,27 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 2H),3,16 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 1,48 (d, 6H); m/z 485.Exemplo 201
[4-[[4-(2-Metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-illamino1fenil1-[(3S)-3-(morfolin-4-il)pirrolidin-l-il]metanona
Uma solução de [4-[[4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Exemplo 200; 0,1 g) e morfolina (0,09 g) em hexana (10 ml) foiaquecida a 100°C por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo,o resíduo carregado em uma coluna SCX-2 em MeOH, lavado com MeOHdepois eluído com NH3 7 N em MeOH. O produto bruto foi purificado porintermédio de da cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a10% de MeOH em DCM para dar o composto do título como um sólidoincolor (0,04 g). RMN (500,133 MHz) 9,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,73 (d,2H), 7,46 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,60 (septeto, 1H), 3,69 - 3,64(m, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 5H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 2,47 - 2,45(m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,47(d, 6H); m/z 476.Exemplos 202 a 204
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimentodo Exemplo 201 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Exemplo 205
[4-1[[4-( 2-Metil-3 -propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il1 aminol fenill -(lS,4SV3-propan-2-il-3,6-diazabiciclor2,2,nhept-6-il1metanona[(lS,4S)-2,5-Diazabiciclo[2,2,l]hept-5-il]-[4-[[4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]metanona (Exemplo109; 100 mg), peneiras moleculares 3A (1 g) e acetona (28 mg) foramadicionados ao metanol (10 ml) e agitados por 10 minutos.Triacetoxiboroidreto de sódio (66 mg) foi adicionado e a reação agitada natemperatura ambiente por 66 horas. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional(33 mg) e acetona (28 mg) foram adicionados e a mistura de reação aquecidaa 50°C por 16 horas antes da adição de mais triacetoxiboroidreto de sódio (33mg) e acetona (28 mg) e aquecimento por 5 horas. A mistura de reação foiesfriada, filtrada e passada através de uma coluna de SCX-2, eluindo comMeOH depois NH3 3,5 N em MeOH depois NH3 7 N em MeOH depois 1 % deTEA em MeOH e finalmente 2% de TEA em MeOH. A purificação adicionalpor RPHPLC deu o composto do título como uma espuma incolor (62 mg);RMN (500,133 MHz) 9,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,46 -7,43 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,60 (septeto, 1H), 4,45 - 4,36 (m,1H), 3,68 (s, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 2,99 - 2,96 (m, 1H), 2,64 - 2,59 (m,2H), 2,50 - 2,48 (m, 3H obscurecido pela DMSO), 1,75 - 1,69 (m, 2H), 1,48 -1,46 (m, 6H), 1,02 - 0,99 (m, 6H); m/z 460.
Exemplo 206
IT1 S,4S)-3-Metil-3,6-diazabiciclor2,2Jlhept-6-ill-r4-rr4-(2-metil-3-propan-2-il-3 H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il~l amino"| fenill metanona
[(lS,4S)-2,5-Diazabiciclo[2,2,l]hept-5-il]-[4-[[4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]metanona (Exemplo109; 100 mg) foi dissolvida em MeOH (5 ml) depois o formaldeído aquoso(37% em peso; 0,22 ml) adicionado e a solução resultante agitada natemperatura ambiente por 10 minutos. Cianoboroidreto de sódio (23 mg) foiadicionado em uma porção e a mistura agitada por 2 horas. Depois quesolução NaOH 2 M (3 ml) foi adicionada, a mistura de reação agitada por 30min depois extraída com DCM (3 χ 20 ml). Os combinados orgânicos foramsecados (MgSO^, filtrado e o solvente removido a vácuo. A purificação porRPHPLC depois a trituração com éter deu o composto do título como umsólido incolor; RMN (500,133 MHz, DMSO) 9,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,75- 7,72 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,60 (septeto,1H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 3,49 - 3,46 (m, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 2,79 (d,1H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,50 - 2,48 (m, 3H, obscurecido pela DMSO), 2,33(s, 3Η), 1,80 (d, 1Η), 1,68 (d, 1H), 1,48 - 1,46 (m, 6H); m/z 432.
Exemplo 207
[[4-[[5-Fluoro-4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-illaminolfenil1-r(lS,4S)-3-metil-3,6-diazabiciclor2,2,llhept-6-il1metanona
O composto do título foi preparado pelo procedimento doExemplo 206 usando [(lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-il]-[4-[[5-fluoro-4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]metanona (Exemplo 131) no lugar do Exemplo 109. RMN(500,133 MHz, DMSO) 9,33 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,44 (d, 2H),7,36 (d, 1H), 5,40 (septeto, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 3,49 - 3,45 (m, 1H), 3,39- 3,35 (m, 2H), 2,79 (dd, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,80 (d,1H), 1,68 (d, 1H), 1,46 (d, 6H); m/z 450.
Exemplo 208
[(1S,4S)3-(2-Metoxietin-3,6-diazabiciclor2,2Jlliept-6-ill-r4-rr4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-illaminolfenillmetanona[(1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2,2,l]hept-5-il]-[4-[[4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]metanona (Exemplo109; 100 mg), éter metílico de 2-bromoetila (0,034 ml) e TEA (0,067 ml)foram adicionados a DMA (5 ml) e aquecidos a 70°C por 18 horas. A misturade reação foi depois esfriada, concentrada a vácuo, passada através de umacoluna Flash SCX eluída com MeOH depois NH3 7 N em MeOH. Apurificação adicional por RPHPLC deu o composto do título como umamarelo sólido claro (23 mg); RMN (500,133 MHz, DMSO) 9,22 (s, 1H),8,40 (d, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (d,1H), 5,60 (septeto, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,48 - 3,36(m, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,75 - 2,63 (m, 3H), 2,50 - 2,48 (m, 3H, obscurecidopela DMSO), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,47 (d, 6H); m/z 476.
Preparação de Materiais de partida
Método 1(2Z)-3-CDimetilamino)-2-fluoro-1 -(1 -isopropil-2-metil-l H-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona
A uma solução agitada de (2E)-3-(dimetilamino)-l-(l-isopropil-2-metiI-lH-imidazol-5-il)prop-2-en-l-ona, (Método 24 da WO03/076436; 5,53g, 25 mmoles) em MeOH (IOOml) na temperatura ambientefoi adicionada às porções em ~5 minutos (l-clorometil-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) (14,16g, 40 mmol). Atemperatura foi mantida de 25 a 30° C por esfriamento leve. Depois agitadapor 90 minutos a mistura de reação foi esfriada em gelo/acetona e filtrada. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recolhido emDCM. O mesmo foi lavado com amônia aq., salmoura, secado (Na2SO^ eevaporado sob pressão reduzida. O composto do título foi isolado pela MPLCem gel de sílica usando duas colunas separadas (10% de EtOH / EtOAc,depois 3,5% de EtOH / DCM) como um óleo viscoso dourado, que cristalizouno repouso em várias semanas. Rendimento = 2,50 g (42%). RMN: 1,40 (d,6H), 2,38 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 4,70 (septeto, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (s, 1H);flúor RMN (376MHz): -166,7 (d); m/z 240.
Método 2
5-Fluoro-4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina(2Z)-3-(Dimetilamino)-2-fluoro-1-(1 -isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)prop-2-en-l-ona (Método 1; 4,0 g, 16,7 mmoles) e carbonato deguanidina (6,6 g, 37 mmoles) foram pré misturados em butanol (80 ml) eaquecidos ao refluxo por 30 horas. A reação foi deixada esfriar antes de serextinta com água (200 ml) a reação foi depois extraída com DCM (2 χ 200ml), secada e o solvente foi removido a vácuo para produzir um sólidoamarelo. O sólido foi dissolvido em quantidade mínima de DCM quente, estefoi depois deixado esfriar antes da adição do éter. Um sólido brancoamarelado precipitou este foi filtrado e secado. O processo foi repetido parase obter segunda safra do produto (3,18 g, 81%). RMN (299,954 MHz,CDCl3): 8,15 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,40 (septeto, 1H), 4,88 (s,2H), 2,59 (s, 3H), 1,56 (d, 6H); m/z 236.
Método 3
4- [ 1 -Isopropil-2-(metoximetil)-1 H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado pelo procedimento doMétodo 2 e na mesma escala, usando carbonato de guanidina e 3-(dimetilamino)-1 - [ 1 -isopropil-2-(metoximetil)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona (Método 50 da WO 03/076434) RMN (400,132 MHz, CDCl3): 8,26 (d,1H), 7,38 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,30 (septeto, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,64 (s, 3H),3,39 (s, 3H), 1,59 (d, 6H); m/z 248.
Método 4
(4-Bromo-2-metil-fenilV (4-metil-piperazin-1 -iD-metanona
Acido bromo-metilbenzóico (10 g, 46,5 mmoles), e HBTU (23g, 60,5 mmoles) foram dissolvidos em DMF (150 ml), depois N-metilpiperazina (6,0 g, 60,5 mmol) e DIPEA (21 ml, 121 mmoles) foramadicionados. A reação foi agitada durante a noite antes da remoção de DMF avácuo, a goma foi extinta com NaOH 2,0 N (100 ml), extraída com éter (3 χ200 ml), secada e o solvente removido a vácuo para produzir uma gomaviscosa. A purificação em sílica usando 0 a 10% de MeOH em DCM comoeluente, deu o composto do título como óleo viscoso. O óleo foi dissolvido naquantidade mínima do éter, iso-hexano foi adicionado para dar um sólidoincolor que foi filtrado e secado (11,8 g, 86%). RMN (CDCl3): 7,40 (s, 1H),7,36 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 2,51 -2,45 (m, 2H), 2,32 - 2,29 (m, 8H); m/z 298.
Métodos 5 a 9
Usando o procedimento descrito para o Método 4 os seguintescompostos foram preparados de uma maneira similar.
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
Método 10
l-(4-IodobenzoilVN,N-dimetilpirrolidin-3-amina
N,N-DimetilpinOlidin-3-amina (5,0 g, 43,8 mmoles) e TEA(7,3 ml, 52,5 mmoles) foram agitados em THF (200 ml) sob uma atmosferainerte. Cloreto de 4-iodobenzila (11,7 g, 43,8 mmoles) foi adicionado àsporções em 5 minutos. A agitação foi continuada por mais 16 horas, depois osolvente foi evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc (200 ml) eNaOH 1 M (100 ml). Os orgânicos foram lavados com água (100 ml) esalmoura (100 ml), secados e evaporados para dar o composto do título comoum sólido incolor (12,3 g, 74%). RMN (400,13 MHz): 7,83 (d, 2H), 7,32 (ap.t, 2H), 3,75 - 3,58 (m, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,31 - 3,16 (m, 1H), 2,78 -2,59 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,81 - 1,63 (m,1H); m/z 345.
Método 11
l-(4-Cloro-2-metoxibenzoil)-4-metilpiperazina
Cloreto de tionila (5 ml) foi adicionado ao ácido 4-cloro-2-metoxibenzóico (0,501 g, 2,68 mmoles). Depois da adição de uma gota deDMF seco, a mistura de reação foi agitada sob refluxo por 30 minutos. Osolvente foi removido a vácuo e o resíduo foi co-evaporado com tolueno. Oresíduo foi redissolvido em DCM seco (5 ml) e N-metilpiperazina (0,277 mg,2,77 mmoles) foi adicionada às gotas seguida pela TEA (0,28 g, 2,77mmoles), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15minutos. A mistura de reação foi diluída (DCM), lavada com NaHCOasaturado (aq.), água, secada (Na2SC^), filtrada e concentrada a vácuo para daro composto do título em um rendimento quantitativo. Este produto bruto foiusado na etapa seguinte sem outra purificação. RMN: 7,18 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,67- 3,51 (m, 2H), 3,14 - 3,04 (m, 2H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H),
2.18 (s, 3H).
Método 12
l-(4-CIoro-2-iodobenzoil)-4-metilpiperazina
Ácido 4-Cloro-2-iodobenzóico (0,523 g, 1,85 mmol) foidissolvido em cloreto de tionila (2,5 ml) e uma gota de DMF seco. A misturade reação foi agitada sob refluxo por 1 hora seguida pela evaporação doexcesso de cloreto de tionila. O resíduo foi dissolvido em DCM seco (5 ml) eN-metilpiperazina (0,194 g, 1,94 mmol) foi adicionada às porções, seguidapela adição de TEA (0,196 g, 1,94 mmol). A mistura foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois diluída (DCM) elavado com NaHCOs saturado (aq.), secada (Na2SO^, filtrada e evaporada avácuo. O produto foi purificado por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em sílica (gradiente de CHCl3ZMeOH; 0 a 5% MeOH), dando ocomposto do título (0,415 g, 61%) como um sólido. RMN: 7,97 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,69 - 3,53(m, 2H), 3,08 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,36 - 2,21 (m, 2H),
2.19 (s, 3H); MS (ESI) m/z 365.
Método 13
5 -Cloro-2- IY4-metilpiperazin-1 -il)carbonil~|benzonitrilal-(4-Cloro-2-iodobenzoil)-4-metilpiperazina (Método 12, 400mg, 1,70 mmol), acetato de zinco (17,2 mg, 0,079 mmol), cianeto de zinco(109 mg, 0,928 mmol), pó de zinco (8,0 mg, 0,122 mmol), Pd2(dba)3 (44 mg,0,048 mmol) e l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno (117 mg, 0,211 mmol) forammisturados em 1,4-dioxano anidro (1,5 ml) e fluxados com argônio. A misturafoi aquecida em um tubo selado de 90 a 95 0C por 45 minutos. A mistura dereação foi filtrado através de terra diatomácea e enxaguada com EtOAc. Afase orgânica foi lavada com NaHCOs saturado (aq.), secada (Na2SO4),filtrada e evaporadas a vácuo. O produto bruto foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea (gradiente de DCM/MeOH; 0 a5% de MeOH) para dar o composto do título (280 mg, 62%). RMN: 8,16 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,71 -3,59 (m, 2H), 3,24 - 3,14 (m, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,32 - 2,22 (m, 2H),2,19 (s, 3H); MS (ESI) m/z 264.
Método 14
4-('3-Isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina(2E)-3 -(Dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona, (Método 24 da WO 03/076436 4,0 g, 18 mmoles) ecarbonato de guanidina (7,2 g, 40 mmoles) foram pré misturados em 2-metoxietanol (80 ml) e aquecidos ao refluxo por 30 horas. A reação foideixada esfriar antes de ser extinta com água (50 ml). A reação foi depoisextraída com DCM (2 χ 200 ml), secada e o solvente foi removido a vácuopara produzir um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em quantidademínima de DCM quente, este foi depois deixado esfriar antes da adição doéter. Um sólido branco amarelado precipitou este foi filtrado e secado. Oprocesso foi repetido para se obter segunda safra do produto (3,18 g, 81%).RMN (299,954 MHz, CDCl3): 8,22 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,45(septeto, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,54 (d, 6H); m/z 218.
Método 15(4-Cloro-2-iodo-fenil)-morfolin-4-il-metanona
Acido 4-cloro-2-iodobenzóico (5,0 g, 17,7 mmoles), e HBTU(8,7 g, 23 mmoles) foram dissolvidos em DMF (150 ml), a esta foi adicionadamorfolina (2,0 g, 23 mmol) seguida pela DIPEA (8,2 ml, 46 mmoles). Asreações foram agitadas durante a noite antes da remoção de DMF a vácuo, agoma foi extinta com NaOH 2,0 N (100 ml), extraída com DCM (3 χ 200 ml),secada e o solvente removido a vácuo para produzir um sólido marrom. Apurificação em sílica usando 0 a 3,5% MeOH em DCM como eluente deu ocomposto do título como um sólido branco amarelado (5,8 g, 94%). RMN(CDCl3) 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,91 - 3,73 (m, 5H), 3,62 -3,51 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 1H); m/z 352.Método 16
5-Cloro-2-(morfolino-4-carbonil)-benzonitrila
(4-Cloro-2-iodo-fenil)-morfolin-4-il-metanona (Método 15;5,8 g, 16,5 mmoles), cianeto de cobre (5,2 g, 58 mmoles), Pd2(dba)3 (0,45 g,0,50 mmol), l,l'-bis(difenilfosfino) ferroceno (0,82 g, 1,48 mmol) e Et4NCN(2,6 g, 15,5 mmoles) foram adicionados ao dioxano (75 ml) e aquecidos aorefluxo sob uma atmosfera inerte por 3 horas. A reação foi filtrado através deterra diatomácea e o solvente removido a vácuo para produzir um sólidomarrom viscoso. A purificação em sílica usando 0 a 2,5% de MeOH em DCMcomo eluente deu o composto do título como um sólido marrom. O sólido foiadicionado a MeOH (50 ml), aquecido e depois sonifícado, o sólido obtido foifiltrado e secado (3,1 g, 76%). RMN (CDCl3) 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42(d, 1H), 3,92 - 3,64 (m, 6H), 3,39 - 3,25 (m, 2H); m/z 251.
Método 17
(4-Benzilóxi-2-metóxi-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona
Acido 4-Benzilóxi-2-metóxi-benzóico (7,0 g, 27 mmoles) eHBTU (13,3 g, 35 mmoles) foram adicionados ao DMF (100 ml) depois N-metilpiperazina (3,5 g, 35 mmoles) e DIPEA (12,5 ml, 70 mmoles)adicionado. A reação foi agitada por 1 hora antes da adição de NaOH 2,0 (100ml), extraída com éter (3 χ 200 ml), secada e o solvente removido a vácuopara produzir um óleo amarelo. (8,5 g, 92%). RMN (CDCl3) 7,44 - 7,33 (m,5H), 7,17 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,87 - 3,72 (m, 5H),3,32 - 3,24 (m, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 2,37 - 2,23 (m, 5H).Método 18
(4-Hidróxi-2-metóxi-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona
(4-Benzilóxi-2-metóxi-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (Método 17; 7,0 g, 20,5 mmoles), paládio no carbono a 10% (0,3 g)e formiato de amônio (6,6 g, 103 mmoles) foram adicionados ao MeOH eaquecidos ao refluxo por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo paraproduzir um sólido branco. DCM (100 ml) foi adicionado e este foi sonificadopor 20 minutos, a reação foi filtrada, o filtrado secado e o solvente removido avácuo para produzir um sólido branco (5,0 g), que foi usado sem outra .purificação; m/z 251.
Método 19
Ester 3-metóxi-4-(4-metil-piperazino-l-carbonil)-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico
(4-Hidróxi-2-metóxi-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona(Método 18; 5,0 g, 20 mmoles) e TEA foi adicionado ao DCM (100 ml) eesfriado a 0 °C, depois anidrido tríflico (4,4 ml, 26 mmoles) foi lentamenteadicionado e a reação foi agitada por 1 hora. Anidrido tríflico adicional (0,3eq,) foi adicionado e agitação continuou por 1 hora. Água (100 ml) foiadicionada e o DCM foi removido a vácuo, o aquoso remanescente foiextraído com éter (2 χ 100 ml), secado e o solvente removido a vácuo paraproduzir um óleo preto. A purificação em sílica usando 0 a 2,5% de MeOHem DCM como eluente deu o composto do título como um goma preta (4,2 g,55%). RMN (CDCl3): 7,34 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,97 - 3,89 (m,2H), 3,87 (s, 3H), 3,44 - 3,31 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 2H), 2,62 - 2,54 (m,2Η), 2,51 (s, 3H); m/z 383.
Método 20
(4-Benzilóxi-2-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona
Ácido 4-Benzilóxi-2-metóxi-benzóico (7,0 g, 27 mmoles) eHBTU (13,3 g, 35 mmoles) foram adicionados ao DMF (100 ml), a esta foiadicionada morfolina (3,0 g, 35 mmoles) e DIPEA (12,5 ml, 70 mmoles). Areação foi agitada por 1 hora antes de ser extinta com NaOH 2,0 (100 ml),extraída com éter (3 χ 200 ml), secada e o solvente removido a vácuo paraproduzir um óleo amarelo. (8,4 g, 94%). RMN (CDCl3) 7,44 - 7,32 (m, 5H),7,19 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 7H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 2H); m/z 328.
Método 21
[4-Hidróxi-2-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona
(4-Benzilóxi-2-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona (Método20; 8,8 g, 27 mmoles), formiato de amônio (4,3 g, 67,2 mmoles) e paládio nocarbono a 10% (0,3 g) foram adicionados ao MeOH (150 ml) e aquecidos aorefluxo por 2 horas. A reação foi filtrada e o solvente removido a vácuo paraproduzir um sólido branco. A purificação do sólido em sílica com 0% a 5% deMeOH em DCM como eluente deu o composto do título como um sólidobranco (5,1 g, 80%). RMN (400,132 MHz) 9,73 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,43 (s,1H), 6,39 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,64 - 3,54 (m, 4H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,20-3,09 (m, 2H); m/z 238.
Método 22
Éster 3-metóxi-4-fmorfolino-4-carbonil)-fenilico do ácido trifluoro-metanossulfônico
(4-Hidróxi-2-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona (Método21; 1,0 g, 4,22 mmoles) e 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (1,80 g, 4,6 mmoles) foram adicionados ao THF (30 ml) eaquecidos a 55° C durante a noite. A reação foi extinta com água (50 ml),extraída com éter (3 χ 50 ml), secada e o solvente removido a vácuo paraproduzir um óleo amarelo. A purificação em gel de sílica com 0% a 1% deMeOH em DCM como eluente deu o composto do título como uma gomaamarela (1,4 g, 90%). RMN (CDCl3) 7,34 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,88 (s, 3H),3,83 - 3,72 (m, 4H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,29 - 3,18 (m, 2H); m/z 370.Método 23
N-Etil-N-(5-metil-isoxazol-4-il)-isobutiramida
Cloridreto de etil-(5-metil-isoxazol-4-il)-amina (15 g, 0,092mol) foi adicionado ao DCM (200 ml), TEA (32 ml, 0,23 mol) foi adicionado,seguida pela adição lenta de cloreto de iso-butila (10,7 g, 0,10 mol). A reaçãofoi agitada por 30 minutos antes da remoção do solvente a vácuo. O resíduofoi tratado com água (150 ml), extraído com éter (3 χ 150 ml), secado e osolvente removido a vácuo para produzir um óleo amarelo (12,9 g, 72%).RMN (300,072 MHz, CDCl3) 8,14 (s, 1H), 3,61 (q, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 4H),1,09 (t, 3H), 1,03 (d, 6H); m/z 197.Método 24
N- {1 - (" 1 - Amino-met-(Z)-ilideno] -2-oxo-propil} -N-etil-isobutiramidaN-Etil-N-(5-metil-isoxazol-4-il)-isobutiramida (Método 23;15,6 g, 0,08 mol) e Pd no carbono a 10% (3,9 g) foram adicionados ao EtOHe agitados a 4 atm durante a noite. A reação foi filtrada e o solvente removidoa vácuo para produzir um sólido branco amarelado. Eter (150 ml) foiadicionado e a reação foi sonificada por 10 minutos antes de ser filtrada esecada. A sólido branco foi obtido (11 g, 69%). RMN (400,132 MHz) 7,57 (t,1H), 6,99 (brs, 1H), 6,79 (brs, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 3H), 2,43 - 2,33 (m, 1H),2,09 (s, 3H), 0,92 - 0,81 (m, 9H); m/z 199.
Método 25
l-(3-Etil-2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-etanonaN- {1 - [ 1 -Amino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-propil} -N-etil-isobutiramida (Método 24; 11 g, 0,056 mol) e NaOH (2,7 g, 0,067 mol) foramadicionados ao EtOH (150 ml) e aquecidos ao refluxo por 4 horas. À reaçãofoi adicionado NH4CI sólido (4,4 g, 0,084 mol), este foi agitado durante anoite. A pasta fluida resultante foi concentrada a vácuo, éter (200 ml) foiadicionado, adicionado por 10 minutos depois filtrado. O filtrado foiconcentrado a vácuo para produzir óleo laranja. Este foi destilado usando adestilação bulbo a bulbo (0,76 mmbar/120o C) para dar um óleo claro (8,2 g,81%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,74 (s, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,04 (septeto,1H), 2,44 (s, 3H), 1,35 (d, 6H), 1,32 (t, 3H); m/z 181.
Método 26
f E)-3 -Dimetilamino-1 -(3 -etil-2-isopropil-3 H-imidazol-4-il)-propenona
l-(3-Etil-2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-etanona (Método 25;7,0 g, 0,039 mol) e DMFDMA (13,3 ml, 0,078 mol) foram adicionados aoDMF e aquecidos a 130° C por 6 horas. O solvente foi removido a vácuo paraproduzir uma goma escura. Éter (50 ml) foi adicionado à goma para produzirum sólido dourado que foi filtrado e secado para dar o composto do título (7,7g, 84%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,66 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,52 (d,1H), 4,42 (q, 2H), 3,09 - 2,89 (m, 9H), 1,36 - 1,33 (m, 9H); m/z 236.
Método 27
4-('3-Etil-2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina(E)-3-Dimetilamino-1 -(3-etil-2-isopropiI-3H-imidazol-4-il)-
propenona (Método 26; 6,5 g, 0,028 mol) e carbonato de guanidina (12,5 g,0,069 mol) foram adicionados ao butanol (100 ml) e aquecidos ao refluxo por5 dias. O solvente foi removido a vácuo para produzir uma goma amarela. Apurificação pela cromatografia de coluna em sílica usando 0 a 5% de MeOHem DCM deu o composto do título como um sólido amarelo. DCM (5 ml) eéter (50 ml) foram adicionados depois a suspensão foi filtrada e secada paradar o composto do título como um sólido branco (5,0 g, 77%). RMN (400,132MHz) 8,14 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,56 (brs, 2H), 4,54 (q, 2H),3,13 (septeto, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 9H); m/z 232.Método 28
Etil-(5-metil-isoxazol-4-il)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico
Cloridreto de etil-(5-metil-isoxazol-4-il)-amina (15 g, 0,092mol) foi adicionado ao DCM (200 ml), a este foi adicionado TEA (32 ml,0,23 mol) seguido pela adição lenta do cloreto de ciclopropilcarbonila (10,2 g,0,10 mol). A reação foi agitada por 30 minutos antes da remoção do solventea vácuo. O resíduo foi depois tratado com água (150 ml), extraído com éter (3χ 150 ml), secado, solvente removido a vácuo para produzir um óleo amarelo(12,2 g, 69%). Usado no Método 29 sem outra purificação.
Método 29
N- {1 - [1 - Amino-met-(Z)-ilidenol -2-oxo-propil) -N-etil-ciclopropilamida
Etil-(5-metil-isoxazol-4-il)-amida do ácido ciclopropano-carboxílico (Método 28; 12,2 g, 0,08 mol) e Pd no carbono a 10% (3,0 g)foram adicionados ao EtOH (300 ml) e agitado a 4 atm durante a noite, areação foi filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir um sólidobranco amarelado. Éter (150 ml) foi adicionado, este foi sonificado por 10minutos antes de ser filtrado e secado para dar um sólido branco. (9,2 g,59%); m/z 197.
Método 30
1-(3-Etil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-etanona
N- {1 - [ 1 - Amino-met-(Z)-ilideno] -2-oxo-propil} -N-etil-ciclopropilamida (Método 29; 9,2 g, 0,047 mol) e NaOH (2,3 g, 0,056 mol)foram adicionados ao EtOH (150 ml) e aquecidos ao refluxo por 4 horas. Areação foi adicionado NH4C1 sólido (4,4 g, 0,084 mol) e a reação foi agitadadurante a noite. A pasta fluida resultante foi concentrada a vácuo, éter (200ml) foi adicionado, agitado por 10 minutos depois filtrado. O filtrado foiremovido a vácuo para produzir um óleo laranja. Este foi destilado usando adestilação bulbo a bulbo (0,50 mbar/110o C) para dar um óleo claro (5,0 g,60%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,64 (s, 1H), 4,48 (q, 2H), 2,42 (s, 3H),1,87 - 1,80 (m, 1Η), 1,37 (t, 3Η), 1,13 - 1,08 (m, 2Η), 1,08 - 1,02 (m, 2H);m/z 179.
Método 31
(E)-l-(2-Ciclopropil-3-etil-3H-imidazol-4-il)-3-dimetilamino-propenonal-(3-Etil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-etanona (Método 30;
3,5 g, 0,020 mol) e DMFDMA (6,7 ml, 0,039 mol) foram adicionados aoDMF (50 ml) e aquecidos a 130° C por 6 horas. O solvente foi removido avácuo para produzir um sólido amarelo. DCM (3,0 ml) foi adicionado seguidopelo éter (50 ml) a reação foi sonificada por 10 minutos e depois filtrada. Umsólido amarelo foi obtido (3,4 g; 72%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,65 (d,1H), 7,45 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,56 (q, 2H), 3,13 - 2,88 (m, 6H), 1,87 - 1,81(m, 1H), 1,39 (t, 3H), 1,09 - 1,06 (m, 2H), 1,02 - 0,98 (m, 2H); m/z 234.
Método 32
4-(3-Etil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina(E)-1 -(2-Ciclopropil-3-etil-3H-imidazol-4-il)-3-dimetilamino-
propenona (Método 31; 3,4 g, 0,015 mol) e carbonato de guanidina (6,6 g,0,036 mol) foram adicionados ao butanol (60 ml) e aquecidos ao refluxo por 4dias. O solvente foi removido a vácuo, água (50 ml) foi adicionada e o resíduofoi extraído com DCM (3 χ 75 ml), secado e o solvente foi removido a vácuopara produzir um sólido branco amarelado. DCM foi adicionado, seguido peloéter, o sólido resultante foi filtrado e secado para dar um sólido branco (2,75g, 83%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 8,19 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,83 (d,1H), 4,94 (brs, 2H), 4,64 (q, 2H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,11 - 1,07(m, 2H), 1,05 - 0,99 (m, 2H); m/z 230.
Método 33
N-Etil-2,2,2-trifluoro-N-('5-metil-isoxazol-4-il)-acetamida
Cloridreto de etil-(5-metil-isoxazol-4-il)-amina (15 g, 0,092mol) foi dissolvido em piridina (100 ml). A este foi adicionado anidridotrifluoroacético (16,9 ml, 0,12 mol) e a reação foi agitada durante a noiteantes da remoção do solvente a vácuo. O resíduo obtido foi extinto comNH4Cl saturado (200 ml), extraído com éter (3 χ 200 ml), secado e o solventeremovido a vácuo para produzir um óleo amarelo (18 g, 88%). RMN (400,132MHz, CDCl3) 8,03 (s, 1H), 3,55 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,05 (t, 3H); m/z 223.
Método 34
N-( 1 - Γ1 - Amino-met-ÍZ)-ilidenol-2-oxo-propil i -N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamida
N-Etil-2,2,2-trifluoro-N-(5-metil-isoxazol-4-il)-acetamida(Método 33; 18,0 g, 0,081 mol) e Pd no carbono a 10% (4,0 g) foram reagidossob uma atmosfera de nitrogênio a 4 atm por 3 dias. A reação foi filtrada e osolvente removido a vácuo para produzir um sólido branco amarelado, DCM(30 ml) e éter (100 ml) foram adicionados. A reação foi agitada por 10minutos, filtrado e secado para dar um sólido branco (11,6 g, 64%); m/z 225.
Método 35
l-(3-Etil-2-trifluorometil-3H-imidazol-4-il)-etanona
N-{l-[l-Amino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-propil}-N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamida (Método 34; 11,6 g, 0,051 mol) e carbonato de potássio(14,4 g, 0,103 mol) foram adicionados ao dioxano (180 ml) e aquecidos aorefluxo por 2 horas. A reação foi esfriado, filtrado e o solvente removido avácuo para produzir óleo amarelo. A purificação pela cromatografia de colunaem sílica usando 0 a 40% de éter em iso-hexano deu o composto do títulocomo um óleo claro (8,9 g, 85%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,79 (s, 1H),4,50 (q, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,40 (t, 3H); m/z 207.
Método 36
(E)-3-Dimetilamino-l-('3-etil-2-trifluorometil-3H-imidazol-4-il)-propenona
1 -(3-Etil-2-trifiuorometil-3H-imidazol-4-il)-etanona (Método35; 7,0 g, 0,034 mol) e DMFDMA (11,6 ml, 0,068 mol) foram adicionados aoDMF (90 ml) e aquecidos a 130° C por 1 hora. O solvente foi removido avácuo para produzir um sólido amarelo. A purificação pela cromatografia decoluna em sílica usando 0 a 5% de MeOH em DCM deu o produto do títulocomo um sólido amarelo. Eter foi adicionado seguida pelo iso-hexano, osólido obtido foi filtrado e secado para dar o composto do título. (7,6 g, 85%).RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,74 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,57 (q,2H), 3,17 (brs, 3H), 2,93 (brs, 3H), 1,42 (t, 3H); m/z 262.
Método 37
4-(3-Etil-2-trifluorometil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
(E)-3-Dimetilamino-1 -(3-etil-2-trifluorometil-3H-imidazol-4-il)-propenona (Método 36; 6,0 g, 0,023 mol) e carbonato de guanidina (8,3 g,0,046 mol) foram adicionados ao éter 2-metoxietóxi (80 ml) e aquecidos a140° C por 2 dias. A reação foi esfriada e o solvente foi removido a vácuopara produzir um sólido amarelo. Água (100 ml) foi adicionada e o sistemafoi extraído com DCM (3 χ 100 ml), secado e o solvente removido a vácuopara produzir um sólido amarelo. A purificação pela cromatografia de colunaem sílica usando 0 a 5% de MeOH em DCM deu o composto do título comoum sólido amarelo. Éter (20 ml) seguido pelo iso-hexano (50 ml) foramadicionados para produzir um sólido branco amarelado que foi filtrado esecado (5,9 g, 100%); m/z 258.
Método 38
N-Etil-2,2-difluoro-N-(5-metil-isoxazol-4-il)-acetamida
Cloridreto de etil-(5-metil-isoxazol-4-il)-amina (15 g, 0,092mol) e TEA foram adicionados ao DCM (300 ml), este foi esfriado a O° Cantes da adição lenta do cloreto de difluoroacetila (11,5 g, 0,10 mol). Areação foi agitada por 1 hora antes da remoção do solvente a vácuo. O resíduoobtido foi extinto com NH4Cl saturado (200 ml), extraído com éter (3 x 200ml), secado e o solvente removido a vácuo para produzir um óleo amarelo(9,0 g, 48%); m/z 203 (M - H)'.
Método 39
N- {1 -1" 1 -Amino-met-(Z)-ilideno] -2-oxo-propil | -N-etil-2,2-difluoro-acetamidaN-Etil-2,2-difluoro-N-(5-metil-isoxazol-4-il)-acetamida(Método 38; 9,0 g, 0,044 mol) foi tratada com paládio no carbono a 10% (3,0g) sob 4 atm de pressão. A reação foi filtrada e o solvente removido a vácuo,DCM foi adicionado e a reação foi filtrada para produzir um sólido brancoamarelado (3,0 g, 33%); m/z 207.
Método 40
l-(2-Difluorometil-3-etil-3H-imidazol-4-il)-etanonaN-{l-[l-Amino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-propil}-N-etil-2,2-difluoro-acetamida (Método 39; 3,0 g, 0,014 mol) e carbonato de potássio(3,9 g, 0,028 mol) foram adicionados ao dioxano (50 ml) e aquecidos aorefluxo durante a noite. A reação foi filtrada e o solvente removido a vácuopara produzir um óleo amarelo. A purificação pela cromatografia de colunaem sílica usando éter como eluente deu o composto do título como um sólidoamarelo (2,4 g, 92%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,74 (s, 1H), 6,78 (t, 1H),4,54 (q, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,40 (t, 3H); m/z 189.
Método 41
(E)-l-(2-Difluorometil-3-etil-3H-imidazol-4-il)-3-dimetilamino-propenona1 -(2-Difluorometil-3-etil-3H-imidazol-4-il)-etanona (Método40; 2,4 g, 0,013 mol) e DMFDMA (4,4 ml, 0,026 mol) foram adicionados aoDMF (50 ml) e aquecidos a 130° C por 20 minutos. O solvente foi removido avácuo para produzir um sólido amarelo. DCM (3,0 ml) foi adicionado seguidopelo éter (50 ml), sonificado por 10 minutos e depois filtrado. Um sólidoamarelo foi obtido (2,7 g, 85%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,71 (d, 1H),7,52 (s, 1H), 6,75 (t, 1H), 5,52 (d, 1H), 4,61 (q, 2H), 3,19 - 2,88 (m, 6H), 1,42(t, 3H); m/z 244.
Método 42
4-(2-Difluorometil-3-etil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina(E)-1 -(2-Difluorometil-3-etil-3H-imidazol-4-il)-3-dimetil-amino-propenona (Método 41; 2,7 g, 0,011 mol) e carbonato de guanidina(4,0 g, 0,022 mol) foram adicionados ao éter dietílico de etileno glicol (30 ml)e aquecidos a 137°C por 2 dias. O solvente foi removido a vácuo paraproduzir um sólido amarelo. DCM (5,0 ml) foi adicionado seguido pelo éter(50 ml), o sólido obtido foi filtrado e secado. Um sólido branco foi obtido (2,5g, 96%). RMN (400,132 MHz) 8,27 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,97(d, 1H), 6,71 (s, 2H), 4,70 (q, 2H), 1,30 (t, 3H); m/z 240.
Método 43
{l-[l-amino-met-(Z)-ilidenol-2-oxo-propiU-isopropil-amida do ácidociclopropanocarboxílico Isopropil-(5-metil-isoxazol-4-il)-amida do ácido ciclo-propanocarboxílico (Método 36 na WO 03/076434; 18 g, 0,086 mol) epaládio no carbono a 10% (3,0 g) em EtOH foram reagidos com hidrogênio a4 atm de pressão. A reação foi filtrada e o solvente removido a vácuo paraproduzir um sólido, éter foi adicionado e o sólido foi filtrado (7,9 g, 44%);m/z 211.
Método 44
l-(2-Ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-etanonaCiclopropanocarboxílico {1 -[ 1 -amino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-propil}-isopropil-amida (Método 43; 7,9 g, 0,038 mol) e hidróxido de sódio(2,28 g, 0,057 mol) foram adicionados ao EtOH (150 ml) e aquecidos aorefluxo durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o sólido resultantefoi tratado com NH4CI saturado (100 ml), extraído com éter (3 χ 100 ml),secado e o solvente removido a vácuo para produzir um óleo preto. Apurificação pela cromatografia de coluna em sílica usando 100% de éter deu ocomposto do título como um óleo amarelo (3,9 g, 53%). RMN (400,132 MHz,CDCl3) 7,65 (s, 1H), 5,63 - 5,48 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,98 - 1,91 (m, 1H),1,57 (d, 6H), 1,17 - 1,11 (m, 2H), 1,07 - 1,03 (m, 2H); m/z 193.
Método 45
(E)-l-(2-Ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-3-dimetilamino-propenonal-(2-Ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-etanona(Método 44; 3,74 g, 0,019 mol) e DMFDMA (6,66 ml, 0,039 mol) foramadicionados ao DMF e aquecidos a 130° C por 4 horas. O solvente foiremovido a vácuo para produzir uma goma laranja, DCM foi adicionadoseguido pelo éter para dar o composto do título como um sólido amarelo quefoi filtrado e secado (4,5 g, 96%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,63 (d, 1H),7,40 (s, 1H), 5,61 (septeto, 1H), 5,50 (d, 1H), 3,12 - 2,88 (m, 6H), 1,98 - 1,92(m, 1H), 1,60 (d, 6H), 1,13-1,09 (m, 2H), 1,03 - 0,98 (m, 2H); m/z 248.
Método 46
4-(2-Ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina /001
(E)-1 -(2-Ciclopropil-3 -isopropil-3 H-imidazol-4-il)-3 -dimetilamino-propenona (Método 45; 4,5 g, 0,019 mol) e carbonato deguanidina (6,55 g, 0,036 mol) foram adicionados ao éter dietílico de etilenoglicol (75 ml) e aquecidos a 142°C por 2 dias. O solvente foi removido avácuo, água (100 ml) foi adicionada depois extraída com DCM (3 χ 150 ml),secada e o solvente removido a vácuo para produzir um sólido amarelo. DCMfoi adicionado seguido pelo éter, a mistura foi agitada por 30 minutos antes deser filtrada e secada (3,6 g, 78%). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 8,22 (d, 1H),7,28 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,57 (septeto, 1H), 5,01 (brs, 2H), 2,03 - 1,96 (m,IH), 1,64 (d, 6H), 1,17 - 1,13 (m, 2H), 1,05 - 1,00 (m, 2H); m/z 244.
Método 47
((S)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-(4-iodo-fenil)-metanona
Cloreto de 4-iodobenzila (5 g, 0,019 mol) e TEA (6,6 ml,0,048 mol) foram adicionados ao DCM (100 ml) e esfriado a O0 C. A este foilentamente adicionado (S)-dimetilamino pirrolidina (2,2 g, 0,019 mol), areação foi agitada por 1 hora antes o solvente foi removidos a vácuo até 90%do volume. A pasta fluida obtida foi extinta com NaOH 2,0 M (50 ml),extraída com éter (3 χ 200 ml), secada e o solvente removido a vácuo paraproduzir um sólido amarelo. Eter foi adicionado e o sistema foi sonificado por10 minutos e filtrado. Um sólido branco amarelado foi obtido (3,9 g, 60%).RMN (300,072 MHz, CDCl3) 7,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 3,94 - 3,78 (m, 1H),3,66 - 3,25 (m, 3H), 2,81 - 2,62 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 -2,02 (m, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 1H); m/z 345.
Método 48
((RV 3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -iD-(4-iodo-fenil>metanona
O composto do título foi preparado de uma maneira similar aoMétodo 47 de cloreto de 4-iodobenzila e (R)-dimetilamino pirrolidina (5,1 g,78%). RMN (300,072 MHz, CDCl3) 7,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 3,94 - 3,78(m, 1H), 3,66 - 3,25 (m, 3H), 2,81 - 2,62 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 1H); m/z 345.
Método 49
4-{[4-íl-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-illamino|benzoato de etil
A uma solução de 4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina (Método 14; 7,8 g) em hexana (200 ml) foi adicionado 4-iodobenzoato de etila de (9,445 g), acetato de paládio (II) (461 mg), Xantpos(1,785 g), e carbonato de césio (22,29 g). A mistura foi desgaseificada, epurgada com nitrogênio, depois aquecida sob refluxo por 3 horas. A misturafoi esfriada na temperatura ambiente, os sólidos foram removidos pelafiltração, depois o filtrado concentrado a vácuo. A purificação em sílicausando 2 a 5% de MeOH em DCM como eluente deu o composto do títulocomo um sólido amarelo (3,82 g, 31%). RMN 9,87 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,90- 7,83 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,72 - 5,63 (m, 1H), 4,27 (q, 2H),2,49 (s, 3H), 1,47 (d, 6H), 1,30 (t, 3H); m/z 366.
Método 50
Sal sódico do ácido 4-{r4-d-Isopropil-2-metií-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2- il1amino)benzóico4- {[4-( 1 -isopropil-2-metil- lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}benzoato de etila (Método 49; 3,82 g) foi dissolvido em THF (130ml) depois uma solução de NaOH (419 mg) em água (20 ml) foi adicionada.A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 dias. A mistura foi concentrada avácuo, depois dissolvida em água (400 ml) e lavado com EtOAc (2 χ 300 ml).
A camada aquosa foi concentrada a vácuo para produzir o composto do títulocomo um sólido branco (3,53 g, 94%). RMN 9,43 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,79(d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,82 - 5,72 (m, 1H), 2,49 (s,3H), 1,44 (d, 6H); m/z 338.
Método 51
4- {r5-fluoro-4-(l -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)pirimidin-2-il~)aminoIbenzoato de etila
A uma solução de 5-fluoro-4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina (Método 2; 5,32 g) em hexana (100 ml) foiadicionado 4-iodobenzoato de etila de (3,59 g), acetato de paládio (II) (305mg), Xantfos (1,18 g), e carbonato de césio (14,74 g). A mistura foidesgaseificada, e purgada com nitrogênio, depois aquecida sob refluxo por 3horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente, os sólidos foramremovidos pela filtração, depois o filtrado concentrado a vácuo. A purificaçãoem sílica usando 2 a 5% de MeOH em DCM como eluente deu o composto dotítulo como um sólido amarelo (2,75 g, 32%). RMN 9,97 (s, 1H), 8,62 (d,1H), 7,88 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 5,47 - 5,38 (m, 1H), 4,27 (q,2H), 2,53 (s, 3H), 1,46 (d, 6H), 1,30 (t, 3H); m/z 384.
Método 52
Sal de lítio do ácido 4-(r5-Fluoro-4-n-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il] amino } benzóico
A uma solução agitada de 4-{[5-fluoro-4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}benzoato de etila (Método 51; 2,75 g)em EtOH (70 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (301 mg)em água (15 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas, depoisconcentrada a vácuo e dividido entre água (300 ml) e EtOAc (300 ml). Acamada aquosa foi lavada com mais EtOAc (200 ml) depois concentrada avácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (2,07 g,80%). RMN 9,56 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,36 (d,1H), 5,56 - 5,46 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,43 (d, 6H); m/z 356.
Método 53
1 -f4-Iodobenzoil)pirrolidin-3-ol
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 10 a partir de pirrolinol e cloreto de 4-iodobenzila. RMN 7,78 (d,2H), 7,28 (d, 2H), 4,96 (dd, 1H), 4,35 - 4,18 (br d, 1H), 3,60 - 3,15 (m, 4Hsobreposto pela água), 2,00 - 1,65 (m, 2H); m/z 318.
Método 54
(2Z)-3-(Dimetilamino)-2-fluoro- 1-Π -ciclobutil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona
O composto do título foi preparado de uma maneira similar aoMétodo 1 usando-se (2E)-3-(dimetilamino)-l-(l-ciclobutil-2-metil-lH-imidazol-5-il)prop-2-en-l-ona (Método 37 na WO 03/076435) no lugar de(2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona. RMN (300,074 MHz, CDCl3) 7,27 - 7,17 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,06 -4,91 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 6H), 2,54 - 2,39 (m, 7H), 1,74 (m, 2H); m/z 252.
Método 55
5-Fluoro-4-('3-ciclobutil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de uma maneira similar aoMétodo 2 usando-se (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-l-(l-ciclobutil-2-metil-lH-imidazol-5-il)prop-2-en-l-ona (Método 54) no lugar de (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona. RMN (300,074 MHz, CDCl3) 8,26 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,58 (br. s, 1H),5,17 (quinteto, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,42 - 2,29 (m, 4H), 1,80 - 1,64 (m, 2H);m/z 248.Método 56
1 -f4-Iodobenzoil)-4-metil-1,4-diazepano
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo a partir de N-metil-homopiperazina e cloreto de 4-iodobenzila. RMN(400,132 MHz, CDCl3) 7,79 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,54 -3,52 (m, 1H), 3,48 (t, 1H), 2,79 - 2,77 (m, 1H), 2,70 - 2,66 (m, 1H), 2,62 -2,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 1H); m/z 345.
Método 57
1 -Isopropil-1,4-diazepano
1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (17 g) e acetona (10g) foram adicionados ao MeOH (150 ml) e agitados a 0°C por 20 minutos.NaCNBH3 (6,4 g) foi lentamente adicionado em um período de 20 minutosmantendo a temperatura abaixa 0°C. Depois da adição completa a reação foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante o fim desemana. A reação foi concentrada a vácuo para produzir um resíduo amarelo.
Este foi extinto com água (100 ml), extraído com éter (3 χ 100 ml), secado e osolvente removido a vácuo para produzir um óleo claro viscoso (20 g). O óleofoi adicionado ao TFA (50 ml) e DCM (50 ml), a reação foi agitada por 16horas antes da concentração a vácuo. A reação foi extinta com água (30 ml), aesta foi adicionado carbonato de potássio até que o aquoso estivessetotalmente saturado, este foi depois extraído com EtOAc (3 χ 200 ml), secadoe o solvente cuidadosamente removido a vácuo para produzir o composto dotítulo como um óleo amarelo (5,2 g). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 2,94 -2,86 (m, 5H), 2,68 - 2,63 (m, 4H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,01 (d, 6H).
Método 58
1 -Benzoil-4-isopropil-1,4-diazepano
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 10 a partir de 1-isopropil-l,4-diazepano (Método 57) e cloreto de 4-iodobenzila. RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,74 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,75 -3,72 (m, 2Η), 3,40 (t, 2Η), 2,96 - 2,84 (m, 1Η), 2,79 - 2,77 (m, 1Η), 2,67 (t,1Η), 2,62 - 2,56 (m, 2Η), 1,92 - 1,87 (m, 1 Η), 1,71 - 1,67 (m, 1Η), 1,03 - 0,97(m, 6H); m/z 373.
Método 59
1 -(4-Bromo-2-metilbenzoil)-4-metil-1,4-diazepano
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de N-metil-homopiperazina e ácido 4-bromo-2-metilbenzóico. RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,04(t, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,34 (t, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,75 - 2,73 (m, 1H),2,69 - 2,50 (m, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,99(quinteto, 1H), 1,80 (quinteto, 1H) (rotâmeros); m/z 313.
Método 60
1 -(4-Bromo-2-fluorobenzoil)-4-metil-1,4-diazepano
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de N-metil-homopiperazina e ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico. RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24(t, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,45 - 3,43 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 2,75 - 2,73 (m,1H), 2,65 - 2,62 (m, 1H), 2,58 - 2,56 (m, 1H), 2,54 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (d,3H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H); m/z 317.
Método 61
(3S)-l-('4-Bromo-2-fIuorobenzoin-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina e ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico. RMN (300,072 MHz, CDCl3) 7,38 - 7,27 (m, 3H), 3,98-3,81(m, 1H), 3,63 - 3,17 (m, 3H), 2,85 - 2,68 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,19 - 2,04 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 1H); m/z 316.
Método 62
(3 R)-1 -(4-Bromo-2-fluorobenzoil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina e ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico. RMN (300,072 MHz, CDCl3) 7,38 - 7,27 (m, 3H), 3,97 - 3,81(m, 1H), 3,63 - 3,17 (m, 3H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),2,17 - 2,02 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H); m/z 316.5 Método 63
4-(4-Bromo-2-metilbenzoil)-1,4-oxazepano
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de 1,4-oxazepano e ácido 4-bromo-2-metilbenzóico. RMN(400,132 MHz, CDCl3) 7,39 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,90 - 3,80(m, 4H), 3,76 (t, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 2,30 (d, 3H),2,03 (quinteto, 1H), 1,75 (quinteto, 1H); m/z 300.
Método 64
4-(4-Bromo-2-fluorobenzoilV 1,4-oxazepano
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de 1,4-oxazepano e ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico. RMN(400,132 MHz, CDCl3) 7,36 (d, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 3,87 -3,80 (m, 4H), 3,76 (t, 1H), 3,66 (t, 1H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 2,04 (quinteto,1H), 1,82 (quinteto, 1H); m/z 304.
Método 65
3-(4-Iodobenzoil)-8-oxa-3 -azabiciclo ("3,2,1 ]octano
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 10 a partir de 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]octano e cloreto de 4-iodobenzila. RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,76 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,50 -4,16 (m, 3H), 3,50 - 3,24 (m, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 2,06 - 1,82 (m, 3H),1,77 - 1,48 (m, 1H) (rotâmeros); m/z 344.
Método 66
(3 S)-1 -('4-Bromo-2-metilbenzoilVN,N-dimetilpirrolidin-3-amina
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina e ácido 4-bromo-2-metilbenzóico. RMN (300,072 MHz5 CDCl3) 7,39 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,06(d, 1H), 4,00 - 3,84 (m, 1H), 3,61 - 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 3,18 -2,95 (m, 1H), 2,80 - 2,63 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,19 - 2,03 (m, 4H), 1,90 -1,74 (m, 1H); m/z 312.
Método 67
(3 RV1 -r4-Bromo-2-metilbenzoil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina e ácido 4-bromo-2-metilbenzóico. RMN (300,072 MHz, CDCl3) 7,39 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,07(dd, 1H), 4,00 - 3,84 (m, 1H), 3,61 - 3,35 (m, 1H), 3,31 - 2,95 (m, 2H), 2,81 -2,64 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,19 - 2,02 (m, 4H), 1,90 - 1,76 (m, 1H); m/z 312.Método 68
(4-Bromo-2-cloro-feniiy (4-metil-1,4-diazepan-1 -iPmetanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de N-metil-homopiperazina e ácido 4-bromo-2-clorobenzóico exceto que a purificação foi por destilação sob pressãoreduzida (180°C @ 0,80 mmHg). RMN 7,73 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,28 (d,1H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 2,95 - 2,89 (m, 1H), 2,69 - 2,64(m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,29 (d, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,75 - 1,67(m, 1H); m/z 332.
Método 69
f 4-Bromo-2-cloro-fenil)-( 1,4-oxazepan-4-il)metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 4 a partir de 1,4-oxazepano e ácido 4-bromo-2-clorobenzóico excetoque a purificação foi por destilação sob pressão reduzida (182°C @ 0,58mmHg). RMN 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 5H),3,61 - 3,55 (m, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,77 - 1,69 (m,1H); m/z 319.
Método 70(4-IodofenilV[(lS,4SV2-propil-2,5-diazabiciclor2,2J1hept-5-il]metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 10 a partir de (lS,4S)-2-propil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano ecloreto de 4-iodobenzila. RMN 7,80 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,45 -5 3,38 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,61 (d, 1H), 2,54 -2,39 (m, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,68 (d, 1H), 1,40 (sexteto, 2H), 0,87 (t, 3H); m/z372.
Método 71í4-(2-Hidroxietil)-1,4-diazepan-1 -iH-C4-iodofeniDmetanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 10 a partir de 2-(l,4-diazepan-l-il)etanol e cloreto de 4-iodobenzila.RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,75 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H),3,62 - 3,50 (m, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,81 - 2,60 (m,6H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 1H); m/z 375.
Método 72(4-IodofenilH 1,4-oxazepan-4-il)metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 10 a partir de 1,4-oxazepano e cloreto de 4-iodobenzila. RMN(400,132 MHz, CDCl3) 7,76 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 3,89 - 3,72 (m, 5H), 3,69 -3,59 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H);m/z 332.
Método 73N-(5-Metil-1 .,2-oxazol-4-il)ciclobutanocarboxamida
Cloreto de ciclobutil carbonila (26,7 ml) foi adicionada àsgotas a uma solução agitada de cloridreto 5-metil-l,2-oxazol-4-amina (30g) eTEA (80 ml) em DCM (450 ml) na temperatura ambiente. A mistura dereação foi agitada por 30 minutos depois lavada com água (150 ml), ácidocítrico a 10% aq. (2 χ 100 ml), NaHCO3 sat. aq. (2 χ 100 ml). As camadasaquosas foram re-extraídas com DCM (2 χ 100 ml), os extratos orgânicoscombinados foram secados (Na2SC^)5 filtrados e concentrados a vácuo. Oresíduo foi triturado com éter (250 ml), filtrado e secado para dar o compostodo título como um sólido bege (35,3 g). RMN (300,072 MHz, CDCl3) 8,52 (s,1H), 6,60 (br.s, 1H), 3,14 (quinteto, 1H), 2,45 - 2,16 (m, 5H), 2,11 - 1,84 (m,2H); m/z 181.
Método 74
Cloridreto de N-(ciclobutilmetiI)-5-metil-1,2-oxazol-4-amina
Complexo de borano sulfeto de dimetila (200 ml de umasolução 2 M em THF) foi adicionada em 30 minutos a uma solução agitada deN-(5-metil-l,2-oxazol-4-il)ciclobutanocarboxamida (Método 73; 32,7 g) emTHF (150 ml) sob uma atmosfera inerte na temperatura ambiente. A misturade reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente depoisaquecida sob refluxo (cuidado: exoterma e efervescência) por 2 horas. Amistura de reação foi esfriada a 0°C e MeOH adicionado cautelosamenteantes da agitação na temperatura ambiente por 3 horas. HCl 4M em hexano(55 ml) foi adicionado às gotas, agitado por 1 hora depois o solvente foiremovido a vácuo. Éter foi adicionado, o sólido resultante foi filtrado e secadopara dar o composto do título como um sólido incolor (36,9 g). RMN 8,68 (s,1H), 3,20 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,64(m,4H);m/z 166.
Método 75
N-(Ciclobutilmetil)-N-( 5-metil-1,2-oxazol-4-il)acetamida
Anidrido acético (35 ml) foi adicionado em 30 minutos a umasuspensão agitada de cloridreto de N-(ciclobutilmetil)-5-metil-l,2-oxazol-4-amina (Método 74; 37,3 g) e acetato de sódio (15,1 g) em ácido acético (250ml). A mistura de reação foi agitada por 16 horas na temperatura ambientedepois concentrada a vácuo. O resíduo foi agitado com carbonato de potássioaq. a 10% (400 ml) por 1 hora depois extraído com DCM (1 χ 300 ml, 2 χ 100ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 ml), secados(Na2SO4) e concentrados a vácuo para dar o composto do título como um óleoamarelo (36,2g). RMN (300,072 MHz, CDCl3) 8,08 (s, 1H), 3,63 (d, 2H),2,41 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,05 - 1,80 (m, 7H), 1,74 - 1,57 (m, 2H); m/z 209.
Método 76N- [(E)-1 - Amino-3 -oxo-but-1 -en-2-ill-N-(ciclobutilmetil)acetamida
N-(Ciclobutilmetil)-N-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)acetamida(Método 75; 36,0 g) e Pd no carbono a 10% (8,0 g) em EtOH (360 ml) foramagitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 4 atmosferas de pressão por 16horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea com 10%de MeOH em DCM e o solvente removido a vácuo. O resíduo obtido foitriturado com éter e secado sob vácuo para dar o composto do título como umsólido incolor (31,4 g). RMN 7,46 (m, 1H), 6,95 (br., 1H), 6,66 (br., 1H), 3,39- 3,16 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m,2H), 1,61 (s, 3H), 1,60 - 1,47 (m, 2H); m/z 211
Método 77(E)-1 -r3-(Ciclobutilmetil)-2-metil-imidazol-4-ill-3-dimetilamino-prop-2-en-1 -ona
N-[(E)-1 - Amino-3-oxo-but-1 -en-2-il]-N-(ciclobutilmetil)-acetamida (Método 76; 33,4 g) e NaOH (7,63 g) foram adicionados ao EtOH(250 ml) e aquecidos ao refluxo por 3 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo, cloreto de amônio aquoso (200 ml) foi adicionado e acamada aquosa foi extraída com éter (3 χ 300 ml). Os combinados orgânicosforam secados e o solvente removido a vácuo para dar um óleo laranja (30 g)que foi distilado (106°C @ 0,69 mbar). O óleo incolor (30 g) obtido eDMFDMA (53 ml) foram adicionados ao DMF (250 ml) e aquecidos a 130°Cpor 4 horas. O solvente foi removido a vácuo para dar um sólido amarelo.DCM (20 ml) foi adicionado seguido pelo éter (100 ml), sonificado por 10minutos e depois filtrado para dar o composto do título como um sólidoamarelo (35,3 g). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,65 (d, 1H), 7,49 (s, 1H),5,52 (d, 1H), 4,41 (d, 2H), 3,07 - 2,89 (m, 6H), 2,72 (septeto, 1H), 2,42 (s,3H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 4H); m/z 248.
Método 78
4-[3-(Ciclobutilmetil)-2-metil-imidazol-4-il1pirímidin-2-amina(E)-1 - [3 -(Ciclobutilmetil)-2-metil-imidazol-4-il] -3 -dimetil-
amino-prop-2-en-l-ona (Método 77; 1,5 g) e guanidina (2,6 g) foramaquecidos sob refluxo em n-butanol (60 ml) por 30 horas. O solvente foiremovido a vácuo para produzir um sólido amarelo que foi extinto com água(60 ml) depois extraído com DCM (3 χ 70 ml). Os combinados orgânicosforam secados e concentrados a vácuo para dar um sólido amarelo, que foidissolvido na quantidade mínima de DCM quente e deixado esfriar. O sólidoobtido foi filtrado e secado para dar o composto do título como um sólidoincolor (1,35 g). RMN 8,17 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (s, 2H),5,38 (quinteto, 1H), 2,51 - 2,35 (m, 7H), 1,83 - 1,69 (m, 2H); m/z 230.
Método 79
N-Ciclopentil-5-metil-1,2-oxazol-4-amina
Cloridreto de 5-Metil-1,2-oxazol-4-amina (20 g), ciclo-pentanona (13,9 ml) e acetato de sódio (12,3 g) foram adicionados ao MeOH(200 ml) e agitados até O0C por 1 hora. NaCNBH3 (11,5 g) foi lentamenteadicionado em 20 minutos, enquanto se mantém a temperatura abaixa de 0°C.Depois da adição completa a mistura de reação foi aquecida até a temperaturaambiente e agitado por 16 horas antes o solvente foi removidos a vácuo. Osólido obtido foi dissolvido em NH4Cl saturado aq. (100 ml) e extraído cométer (2 χ 200 ml depois 1 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foramsecados, filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo. Oóleo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica usando IOa 50%de éter em isoexano como eluente. O solvente foi removido a vácuo para daro composto do título como um óleo amarelo (17,2 g). RMN (300,072 MHz,CDCl3) 8,03 (s, 1H), 3,51 (quinteto, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 2H),1,79 - 1,54 (m, 4Η), 1,47 - 1,37 (m, 2H); m/z 167.
Método 80N-Ciclopentil-N-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)acetamida
Anidrido acético (18,9 ml) foi adicionado às porções em 20minutos a uma solução agitada de N-ciclopentil-5-metil-l,2-oxazol-4-amina(Método 79; 16,0 g) em ácido acético (160 ml). Depois de 1 hora o solventefoi removido a vácuo e a pasta fluida resultante foi tratada com K2CO3 aquoso(50 ml, cuidado: CO2 desenvolveu). A camada aquosa foi extraída com DCM(3 χ 50 ml), os combinados orgânicos foram secados (Na2SO4) e o solventefoi removido a vácuo. O sólido obtido foi secado sob alto vácuo para dar ocomposto do título como um sólido amarelo (19,0 g). RMN 8,64 (s, 1H), 4,77(quinteto, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,51 - 1,41 (m,4H), 1,24 - 1,08 (m, 2H); m/z 209.
Método 81N-[(E)-1 -Amino-3-oxo-but-1 -en-2-ill-N-ciclopentil-acetamida
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 76 a partir de N-ciclopentil-N-(5-metil-l,2-oxazol-4-il)acetamida(Método 80) para dar um sólido incolor (16,0 g). RMN 7,59 (t, 1H), 6,84 (d,2H), 4,44 (quinteto, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,80 - 1,59 (m, 5H), 1,49 - 1,19 (m,6H); m/z 211.
Método 821 -(3 -Ciclopentil-2-metil-imidazol-4-il)etanona
N-[(E)-1 -Amino-3-oxo-but-1 -en-2-il]-N-ciclopentil-acetamida(Método 81; 16,0 g) e NaOH (3,66 g) foram adicionados ao EtOH (200 ml) eaquecidos sob refluxo por 4 horas. NH4Cl (6,1 lg) foi adicionado e a misturafoi agitada por 16 horas na temperatura ambiente depois concentrada a vácuo.Éter (350 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada por 10 minutos depoisfiltrada e concentrada a vácuo. O óleo amarelo obtido foi distilado sobpressão reduzida (0,55 mbar/100°C) para dar o composto do título como umóleo claro (10,08 g). RMN (400,132 MHz, CDCi3) 7,73 (s, 1H), 5,22(quinteto, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,04- 1,97 (m, 6H), 1,71 - 1,66 (m,2H); m/z 193.
Método 83
E)-1 -(3-Ciclopentil-2-metil-imidazol-4-il)-3-dimetilamino-prop-2-eri-1 -ona
l-(3-Ciclopentil-2-metil-imidazol-4-il)etanona (Método 82;10,08 g) e DMFDMA (17,9 ml) foram adicionados ao DMF (150 ml) eaquecidos a 130°C por 6 horas. O solvente foi removido a vácuo e DCM (10ml) foi adicionado seguido pelo éter (100 ml). A mistura foi sonificado por 10minutos antes da filtragem e secagem para dar o composto do título como umsólido amarelo (9,74 g). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,62 (d, 1H), 7,48 (s,1H), 5,52 (d, 1H), 5,35 (quinteto, 1H), 2,99 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,14-1,91(m, 6H), 1,72-1,61 (m, 2H); m/z 248.
Método 84
4-(3-Ciclopentil-2-metil-imidazol-4-il)pirimidin-2-amina
(E)-1 -(3-Ciclopentil-2-metil-imidazol-4-il)-3-dimetilamino-prop-2-en-l-ona (Método 83; 3,00 g) e carbonato de guanidina (4,38 g) foramadicionados a 2-metóxi etanol (50 ml) e aquecidos a 140°C por 36 horas. Amistura de reação foi esfriada e o solvente foi removido a vácuo para dar umsólido amarelo. Água (50 ml) foi adicionada e o sistema foi extraído comDCM (3 χ 50 ml), os combinados orgânicos foram secados e o solventeremovido a vácuo. O sólido amarelo obtido foi triturado com DCM seguidopelo éter depois filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto dotítulo como um sólido branco amarelado (2,46 g). RMN (400,132 MHz,CDCl3) 8,23 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,41 (quinteto, 1H), 5,01 (s,2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 - 2,02 (m, 4H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,64 (m,2H); m/z 244.
Método 85
(3 SV 3 -Pirrolidin-1 -ilpirrolidina(3R)-3-metilsulfoniloxipinOlidino-l-carboxilato de terc-butila(JCS Perkin Transactions 1, 1993, 13, 1421-4; 26 g, 0,098 mol) e pirrolidina(15,3 g, 0,215 mol) foram adicionados ao DMF e aquecidos a 80°C por 36horas. O solvente foi removido a vácuo para produzir um líquido marrom. Adestilação sob pressão reduzida (200°C a 1,0 mmHg) removeu o materialvolátil e a goma resultante foi extinta com NaOH aquoso (50 ml). A camadaaquosa foi saturada com carbonato de potássio sólido depois extraída comDCM (3 X 200 ml). Os combinados orgânicos foram secados e o solventeremovido a vácuo para produzir um óleo marrom. A purificação pelacromatografia de coluna com 0 a 50% de MeOH em DCM como eluente deuum óleo marrom. Este foi destilado sob pressão reduzida (40°C @ 0,56mmHg) para dar o composto do título como um óleo claro. RMN (400,132MHz, CDCl3) 3,08 - 3,01 (m, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H),2,64 (quinteto, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 4H), 2,25 (s, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H),1,82 - 1,75 (m, 4H), 1,73 - 1,64 (m, 1H).
Método 86(4-Iodofenil)-IY3 S)-3-pirrolidin-1 -ilpirrolidin-1 -il]metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 10 a partir de (3S)-3-pirrolidin-l-ilpirrolidina (Método 85) e cloretode 4-iodobenzila. RMN (400,132 MHz, CDCl3; rotâmeros) 7,75 (d, 2H), 7,25(d, 2H), 3,92 - 3,78 (m, 1H), 3,65 - 3,33 (m, 3H), 2,91 - 2,68 (m, 1H), 2,61 -2,42 (m, 4H), 2,21 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 4H);m/z 371.
Método 87IY3R)-3-Hidroxipirrolidin-1 -il~|-(4-iodofenil)metanona
Cloreto de 4-iodobenzila (20 g) em DCM (200 ml) foiadicionado às gotas a uma solução de (3R)-pirrolidin-3-ol (6,9 g) e TEA (23ml) em DCM (300 ml). A reação foi agitada por 1 hora depois NH4Cl sat. aq.(200 ml) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 200ml), os combinados orgânicos secados e o solvente removido a vácuo para darum sólido amarelo. O produto bruto foi dissolvido em quantidade mínima deacetonitrila quente que foi depois deixada esfriar, filtrada e secada para dar ocomposto do título como um sólido amarelo claro (21,2 g). RMN 7,77 (d,2H), 7,28 (d, 2H), 4,63 (d, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 3,49- 3,39 (m, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 1H);m/z 318.
Método 88
(4-Iodofenil)-[('3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-1 -illmetanonaCloreto de metanossulfonila (5,25 ml) em DCM (20 ml) foi
adicionada às gotas a uma solução de [(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]-(4-iodofenil)metanona (Método 87; 19,5 g) e TEA (12,8 ml) em DCM (200 ml).A mistura de reação foi agitada por 1 hora depois NH4CI sat. aq. (150 ml) foiadicionado. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 200 ml), secada e osolvente removido a vácuo para produzir um sólido amarelo. Este foidissolvido em quantidade mínima da acetonitrila quente e éter foi adicionadoao precipitado um sólido incolor. Mais éter foi adicionado, e depois asuspensão foi filtrada e secada para dar o composto do título como um sólidoincolor. RMN 7,81 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,30 - 5,26 (m, 1H), 3,83 - 3,80 (dd,1H), 3,70 - 3,63 (m, 1H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,31 - 2,15 (m,2H); m/z 396.
Método 89
(3S)-3-(Ciclopropilamino)pirrolidin-1 -il~|-(4-iodofenil)metanona
4-Iodofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-1 -il]metanona(Método 88; 3,0 g) e ciclopropano amina (4,4 g) foram adicionados aodioxano (40 ml) e aquecidos a 109°C em um tubo selado por 5 dias K2CO3.sat. aq. (50 ml) foi adicionado e a camada aquosa extraída com éter (3 χ 100ml). Os combinados orgânicos foram secados e concentrada a vácuo para daruma goma amarela. A purificação em sílica eluindo com 0 a 5% de MeOH emDCM deu o composto do título como um óleo amarelo viscoso (1,72 g). RMN(400,132 MHz, CDCl3) 7,37 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 3,29 -3,15 (m, 2H), 3,09 - 2,87 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H),1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,31 - 1,18 (m, 1H), 0,13 - -0,17 (m, 4H); m/z 357.
Método 90
IY 3 S)-3-ÍCiclopropilamino)pirrolidin-1 -il] -(4-iodofeniQmetanona
(4-Iodofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona(Método 88; 4,0 g) e metilamina (2,0 M em THF; 50 ml) foram aquecidos a150°C sob irradiação de microonda por 4 horas. A reação foi concentrada avácuo, K2CO3 aquoso (50 ml) adicionado depois extraído com DCM (3 χ 100ml). Os combinados orgânicos foram secados e o solvente removido a vácuopara dar uma goma laranja. A purificação em sílica eluindo com 0 a 20% deMeOH em DCM deu o composto do título como uma goma amarela. RMN(400,132 MHz, CDCl3) 7,75 (d, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 3,83 - 3,31 (m, 4H),3,25 - 3,19 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 3H), 2,21 - 1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m,1H); m/z 331.
Método 91
r(3S)-3-fCiclobutilamino)pirrolidin-l-ill-(4-iodofenil)metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 89 a partir de (4-iodofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Método 88) e ciclobutanamina; RMN (500,133 MHz, DMSO)7,78 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 3,26(quinteto, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,96 (sexteto, 1H),1,72- 1,52 (m, 5H); m/z 371.
Método 92
(4-Iodofenil)- [(3 S)-3-(metil-propil-amino)pirrolidin-1 -il]metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 89 a partir de (4-iodofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Método 88) e N-metilpropan-l-amina; RMN (500,133 MHz,DMSO) 7,79 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H),3,25 (dd, 1H), 3,05 (quinteto, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,04 -1,98 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,42 (sexteto, 2H), 0,84 (t, 3H); m/z 373.
Método 93
(4-BromofeniQ-Γ(3 RV3 -metilsulfoniloxipirrolidin-1 -ill metanona
Cloreto de 4-bromobenzoila (15 g) em DCM (200 ml) foiadicionado lentamente por intermédio de um funil de gotejamento a umasolução agitada de (3R)-pirrolidin-3-ol (6,0 g) e TEA (21 ml) em DCM (300ml). A reação foi agitada por 1 hora antes da adição de NH4Cl saturado (200ml) e extração com DCM (3 χ 200 ml). Os combinados orgânicos foramsecados e concentrados a vácuo para dar um sólido amarelo. O sólido foidissolvido em quantidade mínima da acetonitrila quente, esfriado e depoisfiltrado para dar um sólido amarelo claro. O sólido isolado (13,4 g) e TEA(10,3 ml) foram dissolvidas em DCM (200 ml) e depois cloreto demetanossulfonila (4,54 ml) em DCM (20 ml) adicionado usando um funil degotejamento. A reação foi agitada por 1 hora antes da adição de NH4CIsaturado (150 ml) e extraindo com DCM (3 χ 200 ml). Os combinadosorgânicos foram secados e concentrados a vácuo para dar uma goma amarela.Acetonitrila e éter dietílico foram depois adicionados, a mistura aquecida edepois sonificada para dar o composto do títulos como um sólido brancoamarelado (16 g); RMN (400,132 MHz, CDCl3, rotâmeros) 7,56 (d, 2H), 7,44- 7,37 (m, 2H), 5,38 - 5,25 (m, 1H), 3,94 - 3,59 (m, 4H), 3,13 - 3,02 (m, 3H),2,39 - 2,35 (m, 1H), 2,31 - 2,11 (m, 1H); m/z 349.
Método 94
(4-Bromofenil)-[('3S)-3-dietilaminopirrolidin-l-illmetanona
(4-Bromofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Método 93; 2,5 g) e dietilamina (10 g) foram adicionados aodioxano (30 ml) e aquecidos a IOO0C até que o consumo completo do materialde partida fosse observado. A mistura de reação foi concentrada a vácuodepois carregada em uma coluna SCX 50 g em MeOH antes eluindo comMeOH depois NH3 7 N em MeOH. A purificação em sílica eluindo com 0 a2,5% de MeOH em DCM deu o composto do título como uma goma laranja(1,1 g); RMN (500,133 MHz, DMSO) 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 3,63 - 3,49(m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 2,58 - 2,50 (m, 4H), 2,05 -1,98 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 0,96 (t, 6H); m/z 326.
Método 95
[(3 S )-3-(Azepan-1 -il)pirrolidin-1 -il~|-(4-bromofeniQmetanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 94 a partir de (4-bromofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Método 93) e azepano; RMN (500,133 MHz, DMSO) 7,60 (d,2H), 7,43 (d, 2H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,28 - 3,21 (m,2H), 2,66 - 2,57 (m, 4H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,61-1,52(m, 8H); m/z 353.
Método 96
(4-Bromofenil)-[(3 S)-3-(2-metoxietil-metil-amino)pirrolidin-1 -illmetanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 94 a partir de (4-bromofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Método 93) e 2-metóxi-N-metil-etanamina; RMN (500,133MHz, DMSO) 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 3,41 (m, 3H),3,28 - 3,24 (m, 4H), 3,12 (quinteto, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H); m/z 343.
Método 97
(4-Bromofenil)-|Y3 S)-3-(metil-( 2-metilpropil)amino)pirrolidin-1 -ill-metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 94 a partir de (4-bromofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Método 93) e N,2-dimetilpropan-l-amina; RMN (500,133 MHz,DMSO) 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H),3,28 - 3,25 (m, 1H), 3,04 (quinteto, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,14-1,98 (m, 3H),1,82 - 1,66 (m, 2Η), 0,84 (d, 6H); m/z 340.
Método 98
(4-Bromofenil)-|Y3 S)-3 -('propan-2-ilamino')pirrolidin-1 -illmetanona
(4-Bromofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-1 -il]-metanona (Método 93; 2,5 g) e propan-2-amina (3,12 g) foram dissolvidas emhexano (50 ml) e aquecidas a 15O0C sob irradiação de microonda por 8 horas.
A mistura de reação foi concentrada a vácuo, dissolvida em MeOH ecarregada em uma coluna de SCX 50 g eluindo com MeOH depois NH3 7 Nem MeOH. A purificação em sílica, eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCMdeu o composto do título como uma goma laranja (1,6 g); RMN (500,133MHz, DMSO) 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,45 - 3,33 (m,2H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,69 - 1,63(m, 1H), 1,00 - 0,97 (m, 6H); m/z 312.
Método 99
(4-Iodofenil)-lY3SV3-n -piperidil)pirrolidin-l -illmetanona
Uma solução de (4-iodofenil)-[(3R)-3-metilsulfonil-oxipirrolidin-l-il]metanona (Método 88; 2,0 g) e piperidina (1,84 g) emhexano (10 ml) foi aquecida a IOl0C por 3 dias em um tubo selado. A misturade reação foi concentrada a vácuo, dissolvida em MeOH e passada através deuma coluna SCX 50 g, lavada com MeOH adicional depois eluída com NH3 7N em MeOH. O sólido obtido foi colocado em suspensão em acetonitrilaquente depois filtrado para dar o composto do título como um sólido incolor.RMN 7,79 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 3,65 - 3,49 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H),3,25 (dd, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,37 - 2,30 (m, 2H),2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,54 - 1,47 (m, 4H), 1,41 - 1,37 (m,2H); m/z 385.
Método 100
1,4-Diazepan-1 -il-(4-iodofeni Dmetanona
1,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butila (15,7 g) foiadicionado lentamente a uma solução de cloreto de 4-iodobenzila (20 g) eTEA (23 ml) em DCM (300 ml). A reação foi agitada por 30 minutos depoisNaOH 2 M (100 ml) foi adicionado e a camada aquosa extraída com DCM (3χ 200 ml). Os combinados orgânicos foram secados e o solvente removido avácuo para dar uma goma amarela (33 g) que foi dissolvida em DCM (200ml), TFA (150 ml) foi adicionado e a mistura de reação agitada por 1 horaantes concentração a vácuo. NaOH 2 M (100 ml) foi adicionado depois acamada aquosa foi saturada com carbonato de potássio sólido. A camadaaquosa foi extraída com DCM (3 χ 200 ml), secada e o solvente removido avácuo para produzir um sólido incolor. Este foi dissolvido em quantidademínima de DCM quente; éter foi depois adicionado até que a solução setornasse turva. A solução foi agitada até que um sólido precipitasse, que foifiltrado e secado para dar o composto do título como um sólido incolor (20,8g). RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,74 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 3,78 - 3,73 (m,2H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,07 - 3,04 (m, 1H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,86 - 2,83(m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,74 - 1,67 (m, 2H); m/z 331.
Método 101
(4-Ciclopropil-1,4-diazepan-1 -ils)-(4-iodofenil)metanona
l,4-Diazepan-l-il-(4-iodofenil)metanona (Método 100; 4,0 g),ácido acético (3,6 g) peneiras moleculares (6 g) e (1-etoxiciclopropil)-oxitrimetilsilano (4,1 g) foram adicionados ao MeOH e agitados por 10minutos. NaCNBH3 (1,17 g) foi adicionado e a reação foi aquecida sobrefluxo por 24 horas. O solvente foi removido a vácuo para produzir umagoma viscosa, NaOH 2 M (50 ml) foi adicionado depois extraído com DCM(3 χ 100 ml). Os combinados orgânicos foram secados e concentrados a vácuopara dar um óleo claro. A destilação sob pressão reduzida (0,56 mmHg @138°C) deu o composto do título como um óleo claro (2,92 g). RMN (400,132MHz, CDCl3) 7,74 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (m,2H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,71 (m, 3H), 1,98 - 1,68 (m, 3H), 0,49 - 0,36(m, 4H); m/z 371.
Método 102
(4-Ciclobutil-1,4-diazepan-1 -il)-(4-iodofeninmetanona
l,4-Diazepan-l-il-(4-iodofenil)metanona (Método 100; 3,5 g)e ciclobutanona (1,48 g) foram adicionados ao MeOH (100 ml) e agitados até0°C por 20 minutos. NaCNBH3 (1,02 g) foi lentamente adicionado em umperíodo de 20 minutos mantendo a temperatura abaixa de 0°C. Depois daadição completa a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitado por 2 dias. A mistura de reação foi depois concentrada a vácuo,NaOH 2 M (50 ml) adicionado depois extraído com éter (3 χ 100 ml). Oscombinados orgânicos foram secados e o solvente removido a vácuo para darum óleo claro viscoso. A purificação foi obtida por intermédio dacromatografia de coluna em sílica eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCMpara dar o composto do título como um óleo claro viscoso (3,1 g). RMN(400,132 MHz, CDCl3) 7,74 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,76 - 3,74 (m, 2H), 3,46 -3,40 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,60 (m, 1H), 2,51 - 2,49 (m, 1H),2,44 - 2,39 (m, 2H), 2,08 - 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,57 (m, 6H); m/z 385.
Método 103
C4-Iodofenil)- |"4-(2-metoxietil)-1 .,4-diazepan-1 -il]metanona
1,4-Diazepan-1 -il-(4-iodofenil)metanona (Método 100; 1,5 g),TEA (1,2 ml) e 2-metoxibromoetano (0,95 g) foram adicionados ao DMA (50ml) e aquecidos até 70°C por 66 horas. A mistura de reação foi concentrada avácuo, dissolvida em MeOH e carregado em uma coluna de SCX 50 g eluindocom MeOH depois NH3 7 N em MeOH. A purificação em sílica, eluindo com0 a 5% de MeOH em DCM deu o composto do título como uma goma laranja(1,02 g); RMN (400,132 MHz, CDCl3) 7,74 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,78 - 3,73(m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 4H), 3,36 - 3,32 (m, 3H), 2,88 - 2,86 (m, 1H), 2,77 -2,67 (m, 5H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H); m/z 389.
Método 104f4-Etil-1,4-diazepan-1 -ilV (4-iodofeniDmetanona
l,4-Diazepan-l-il-(4-iodofenil)metanona (Método 100; 3,0 g)e etanal (0,56 ml) foram dissolvidos em MeOH (150 m, agitados natemperatura ambiente por 10 minutos depois cianoboroidreto de sódio (0,69g) foi adicionado em uma porção. Depois de 2 horas adicionais etanal (0,56ml) foi adicionado e a reação agitada por mais 2 horas. Depois que a solução2 M de NaOH (11 ml) foi adicionada e a mistura de reação agitada por 1 horaantes da concentração a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água e acamada aquosa foi extraída com DCM duas vezes. Os extratos orgânicoscombinados foram filtrados através uma membrana de separação de fase(filtro PTFE) e o solvente evaporado a vácuo para dar um óleo amarelo claroque foi ainda purificado pela RPHPLC (1,39 g); RMN (400,132 MHz, CDCl3)7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,48 - 3,39 (m,2H), 2,80 - 2,77 (m, 1H), 2,70 - 2,66 (m, 1H), 2,63 - 2,49 (m, 4H), 2,00 - 1,92(m, 1H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,11 - 1,01 (m, 3H); m/z 359.
Método 105
Cloridreto de IT1 S,4SV2,5-Diazabiciclor2,2,11hept-5-ill-(4-iodofenin-metanona
Cloreto de 4-iodobenzila (5,37 g) e (lS,4S)-2,5-diazabiciclo-[2,2,l]heptano-2-carboxilato de terc-butila (4,0 g) foram dissolvidas em DCM(150 ml), TEA (4,2 ml) foi adicionado e a mistura de reação agitada por 1hora. Depois que NaOH 2,0 M (50 ml) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi extraída com DCM (3 χ 100 ml), os combinados orgânicos foram secadose o solvente removido a vácuo para dar um sólido incolor (8,9 g). Este foidissolvido em DCM (150 ml) e TFA (100 ml), agitado por 1 hora depoisconcentrado a vácuo. K2CO3 saturado aq. (50 ml) foi adicionado depois acamada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 100 ml), os combinados orgânicossecados e o solvente removido a vácuo para dar uma goma amarela viscosa.Esta foi dissolvida em acetonitrila, HCl 4,0 N em hexano (5,0 ml) foi adicionodepois filtrado e secado para dar o composto do título como um sólidoamarelo claro (4,3 g). RMN 9,63 (brs, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,72 -4,59 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,27(dd, 1H), 2,07 (d, 1H), 1,93 (d, 1H); m/z 329.
Método 106
Sal de lítio do ácido 4- (\4-( 1 -Isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-iQpirimidin-2-illamino}benzóico
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 52 a partir de 4-{[4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}benzoato de etila (Método 49) no lugar de 4-{[5-fluoro-4-(l-isopropil-2-metil- lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino} -benzoato de etila(Método 51); RMN (400,132 MHz, DMSO) 9,51 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,85(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,78 (m, 1H), 2,50 (s, 3H),1,45 (d, 6H); m/z 338.
Método 107
(4-Iodofenil)-[(3 S)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-1 -illmetanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 93 a partir de (3S)-pirrolidin-3-ol no lugar do (3R)-pirrolidin-3-ol;RMN (400,132 MHz, CDCl3) (rotâmeros) 7,78 (d, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 2H),5,37 - 5,25 (m, 1H), 3,93 - 3,47 (m, 4H), 3,16 - 3,02 (m, 4H), 2,42 - 2,32 (m,1H), 2,31 - 2,11 (m, 1H); m/z 396.
Método 108
(4-Iodofenil)-IY3R)-3-metilaminopirrolidin-1 -il]metanona
O composto do título foi preparado de maneira similar aoMétodo 90 usando (4-iodofenil)-[(3S)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-l-il]metanona (Método 107) no lugar do (4-Iodofenil)-[(3R)-3-metilsulfoniloxipirrolidin-1 -iljmetanona (Método 88); RMN (400,132 MHz, CDCl3) (rotâmeros)7,78 (d, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 5,37 - 5,25 (m, 1H), 3,93 - 3,47 (m, 4H), 3,16 -3,02 (m, 4H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,31 - 2,11 (m, 1H); m/z 396.Exemplo 209
Os seguintes ilustram formas de dosagem farmacêuticasrepresentativas contendo o composto da fórmula (I), ou um sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo (daqui em dianteo composto X), para o uso terapêutico ou profilático em seres humanos:-
<table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>
Nota
As formulações acima podem ser obtidas pelos procedimentosconvencionais bem conhecidas na técnica farmacêutica. Os tabletes (a)-(c)podem ser revestidos entéricos pelos meios convencionais, por exemplo parafornecer um revestimento de acetato ftalato de celulose.
Claims (18)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uméster hidrolisável in vivo do mesmo, caracterizado pelo fato de que é dafórmula (I): <formula>formula see original document page 145</formula> em que:R1 é etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, ciclobutilmetila,ciclopentila ou ciclobutila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais R6;R2 é metila, etila, isopropila, fluorometila, difluorometila,trifluorometila, metoximetila, ciclopropilmetila ou ciclopropila;R3 é hidrogênio ou halo;R4 é hidrogênio, etinila, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, metiltio, mesila, trifluorometila,trifluorometóxi, metila, etila ou metóxi;o anel A é um anel saturado de 4 a 7 membros ligado anitrogênio que opcionalmente contém um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre adicionais; em que 2 átomos do anel A, quando o anel A é um anelsaturado de 5 a 7 membros ligado a nitrogênio, pode ser opcionalmenteconectado por uma ponte de um ou dois átomo; e em que se o anel A contiverum átomo de nitrogênio adicional este nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por R;R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de halo, ciano,hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquila Ci_6,alquenila C2-6, alquimia C2-6, alcanoíla Ci.6, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Cx^2 carbamoíla, alquila Ci.6 S(O)a em que um é O a 2, alquila C^6sulfonilóxi, alcóxi Ci.6 carbonila, carbociclila, heterociclila, N-(alquila Ci.6)sulfamoíla, ou N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla; em que R5 independentementepode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que sea dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogênio pode seropcionalmente substituído por R15; ou R5 é -NHR9, -NR10R11 ou -O-R12;η é O a 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos oudiferentes;R6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;R7, R9, R105 R11, R12 e R15 são independentemente selecionadosde alquila Ct.4, alcanoíla Cm, alquila Cm sulfonila, alquenila C2.4 sulfonila,alquinila C2-4 sulfonila, alcóxi Cm carbonila, carbamoíla, N-(alquila Cm)carbamoíla, N,N-(alquila C 1.4) carbamoíla, carbociclila ou heterociclila; emque R7, R9, R10, R11, R12 e R15 podem ser de modo independenteopcionalmente substituídos no carbono por um ou mais grupos selecionado deR13; e em que se a dita heterociclila contiver uma porção -NH- este nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por R14;R8 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi,trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, metila, etila, metóxi,etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, fenilamino, N-metil-carbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietil-carbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila,etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietil-sulfamoíla, ou N-metil-N-etilsulfamoíla;R13 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, amino,trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino, carbociclila, heterociclila,alquila C ι-3 e alcóxi C 1.3; eR14 é selecionado de alquila C 1.3, alcanoíla C1.3, alquila C1.3sulfonila, alcóxi C1.3 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C,.3) carbamoíla, eN,N-(alquila C1.3) carbamoíla.
2. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é etila, isopropila,ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentila ouciclobutila.
3. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, de acordo com asreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é metila, etila,isopropila, difluorometila, trifluorometila, metoximetila ou ciclopropila.
4. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 éhidrogênio, flúor ou cloro.
5. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R éhidrogênio, halo, ciano, mesila, metila ou metóxi.
6. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anel A é umanel saturado de 4 a 7 membros ligado a nitrogênio que opcionalmentecontém um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre adicionais; em que 2átomos do anel A, quando o anel A é um anel saturado de 5 a 7 membrosligado a nitrogênio, pode ser opcionalmente conectado por uma ponte de umou dois átomo; e em que se o anel A contiver um átomo de nitrogênioadicional este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R ; em queR7 é selecionado de alquila C 1.4, carbociclila ou heterociclila;em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maisgrupos selecionado de R ;R13 é selecionado de halo, hidróxi, alquila C1.3, alcóxi C1.3,dimetilamino ou heterociclila.
7. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é umsubstituinte no carbono e é selecionado de hidróxi, amino, alquila C1.6, alquilaC1.6 sulfonilóxi, alquila Ci_6 S(O)a em que um é 2 ou heterociclila; em que R5independentemente pode ser opcionalmente substituído no carbono por um oumais R8; ou R5 é -NHR9 OU-NR10R11; em que se a dita heterociclila contiveruma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R15;em queR6 é selecionado de halo, metóxi e hidróxi;R9, R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dealquila Cm ou carbociclila; em que R9, R10, R11 e R15 podem ser de modoindependente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais gruposselecionado de R;R8 é selecionado de hidróxi, amino e fenilamino; eR13 é selecionado de carbociclila e alcóxi C 1.3.
8. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que η é O ou 1.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uméster hidrolisável in vivo do mesmo, caracterizado pelo fato de que é dafórmula (I):<formula>formula see original document page 149</formula>em que:R1 é etila, isopropila, ciclopropilmetila, 1-ciclopropiletila,ciclobutilmetila, ciclopentila ou ciclobutila;R2 é metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila,metoximetila ou ciclopropila;R3 é hidrogênio, flúor ou cloro;R4 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, mesila, metila ou metóxi;o anel A é morfolino, 1,1-dioxotimorfolino, piperidin-l-ila,piperazin-l-ila, azetidin-l-ila, 4-metil-1,4-diazepan-1 -ila, 4-etil-l,4-diazepan-l-ila, 4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-l-ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-l-ila, 4-(2-pirrolidin-l-iletil)piperazin-l-ila, 4-ciclopropil-piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-l-ila, 4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2-fluorofenil)piperazin-l -ila, 4-(2,4-difluoro-fenil)piperazin-1 -ila, 4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -ila, 4-(2-clorofenil)-piperazin-l-ila, 4-(4-clorofenil)piperazin-l-ila, 4-(4-fenil)-piperazin-l-ila, 4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -ila, 4-(3 -metoxifenil)-piperazin-1 -ila, 4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -ila, 4-(3-metilfenil)-piperazin-1 -ila, 4-(2-metilfenil)-piperazin-1 -ila, 4-(4-metilfenil)-piperazin-1 -ila, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-ila, 4-(2,6-dimetilfenil)-piperazin-l-ila, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-l-ila, 4-(2-hidroxifenil)-piperazin-l-ila, 4-(5-cloropirid-2-il)piperazin-l-ila, 4-ciclopropil-homopiperazin-1 -ila, 4-ciclobutil-homopiperazin-1 -ila, 4-(2-hidroxietil)-homopiperazin-1 -ila, 4-(2-metoxietil)homopiperazin-1 -ila, 4-isopropil-homopiperazin-1 -ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,l]oct-3-ila, pirrolidin-l-ila, 2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila, 2-metil-2,5-diaza-biciclo[2,2,l]hept-5-ila, 2-(2-metoxietil)-2,5-diazabiciclo[2,2,l] hept-5-ila, 2-etil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila ou 2-isopropil-2,5- diazabiciclo[2,2,l]hept-5-ila;R5 é um substituinte no carbono e é selecionado de hidróxi,amino, metila, mesila, mesilóxi, morfolino, piperidin-l-ila, dimetilamino,dietilamino, isopropila, pirid-2-ila, hidroximetila, metilamino, aminometila, 4-metilpiperazin-l-ila, ciclopropilamino, pirrolidin-l-ila, homopiperazin-l-ila,ciclobutilamino, fenilaminometila, N-metil-N-(ciclo-propilmetü)amino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N-isobutilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, N-etil-N-propilamino ou N-metil-N-ciclobutilamino;η é 0 ou 1.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uméster hidrolisável in vivo do mesmo, caracterizado pelo fato de que é dafórmula (I):<formula>formula see original document page 150</formula>selecionado de:-4-(1 -Isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-N- {4-[(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;N-(4- {[(3 S)-3 -(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-5 -fluoro-4-( 1 -isopropil-2-metil- lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;-5-Fluoro-4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-N-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)carbonil]fenil }pirimidin-2-amina;-5-Cloro-N-(4- {[(3 S)-3 -(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-4-( 1 -isopropil-2-metil- lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;-5-Cloro-4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-N-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-l -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;N-{4-[(4-Isopropil-l,4-diazepan-l-il)carbonil]fenil}-4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidiri-2-amina;N-(4- {[(3 S)-3 -(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-4-(1 -isopropil-2-metil- lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;N-(4- {[(3 S)-3 -(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil} -3 -fluorofenil)-5-fluoro-4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina;[4-[[5-Fluoro-4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]-(4-propan-2-il-1,4-diazepan-1 -il)metanona;[4-[[5-Fluoro-4-(2-metil-3-propan-2-il-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il] amino] fenil] - [(3 S)-3 -(metilamino)pirrolidin-1 -il]metanona.
11. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizadopelo fato de que compreende:Processo a) reação de uma pirimidina da fórmula (II): <formula>formula see original document page 151</formula> em que L é um grupo deslocável; com uma anilina da fórmula (III): <formula>formula see original document page 151</formula> ouProcesso b) reagir um composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 152</formula>em que T é O ou S; Rx pode ser o mesmo ou diferente e é selecionado dealquila Ci.6; ouProcesso c) reagir um ácido da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 152</formula>Processo d) para os compostos da fórmula (I); reagir umapirimidina da fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 153</formula>com um composto da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 153</formula>onde Y é um grupo deslocável;e depois disso se necessário:i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queum composto da fórmula (I), ou um sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composto da fórmula (I), ou um sal ou éster hidrolisável invivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso comoum medicamento.
14. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de serna fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti-proliferação celular.
15. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de CDK2.
16. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de serna fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer.
17. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de serna fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de leucemia oumalignidades linfóides ou câncer de mama, pulmão, cólon, reto, estômago,fígado, rim, próstata, bexiga, pâncreas, vulva, pele ou ovário.
18. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de serna fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer,distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide,sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatia aguda e crônica, ateroma,aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda ecrônica, doenças ósseas e doenças ocular com proliferação de vaso retinal.
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