BRPI0614581A2 - derivados de triazol como ligantes análogos de grelina dos receptores de secretagogo do hormÈnio de crescimento - Google Patents

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BRPI0614581A2
BRPI0614581A2 BRPI0614581-7A BRPI0614581A BRPI0614581A2 BR PI0614581 A2 BRPI0614581 A2 BR PI0614581A2 BR PI0614581 A BRPI0614581 A BR PI0614581A BR PI0614581 A2 BRPI0614581 A2 BR PI0614581A2
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ethyl
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triazol
amino
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BRPI0614581-7A
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Daniel Perrissoud
Jean Martinez
Aline Moulin
Jean-Alain Fehrentz
Damien Boeglin
Luc Demange
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Aeterna Zentaris Gmbh
Univ Montpellier I
Centre Nat Rech Scient
Universite Montpellier Ii
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Abstract

DERIVADOS DE TRIAZOL COMO LIGANTES ANáLOGOS DE GRELINA DOS RECEPTORES DE SECRETAGOGO DO HORMÈNIO DE CRESCIMENTO. A presente invenção refere-se a novos derivados de triazol como ligantes análogos de grelina de receptores de secretagogo de hormónio de crescimento de acordo com a fórmula (1) que são úteis no tratamento ou pro- filaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas em mamíferos, preferi- velmente seres humanos que são mediados por receptores de GHS. A pre-sente invenção também fornece agonistas e antagonistas de receptor de GHS que podem ser empregados para modulação destes receptores e são úteis para tratamento sobre condições, em particular retardamento de cres- cimento, caquexia, regulação de curta, média e/ou longa duração de equilí- brio de energia, regulação de curta, média e/ou longa duração (estímulo e/ou inibição) de ingestão de alimento, adipogênese, adiposidade e/ou obesidade; redução e/ou ganho de peso corporal; diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo II, proliferação celular de tumor, inflamação, efeitos inflamatórios, ileo pós- operatório gástrico, gastrectomia e/ou ileo pós-operatório (terapia de deposi- ção de grelina)".

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE TRIAZOL COMO LIGANTES ANÁLOGOS DE GRELINA DOS RECEP-TORES DE SECRETAGOGO DO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO".
Descrição
Campo técnico
A presente invenção refere-se a novos derivados de triazol queagem como Iigantes análogo de grelina do receptores de secretagogo dohormônio de crescimento. Estes compostos são úteis na modulação de ní-veis de plasma de hormônio de crescimento em mamíferos bem como notratamento e/ou regulamento de várias condições fisiológicas e patofisiológi-cas, tal como retardamento de crescimento, obesidade, ingestão de alimen-to, equilíbrio de energia, proliferação celular de tumor, cicatrização de feri-mento/queimadura, distúrbios metabólicos e inflamação.
Técnica anterior
Grelina, um peptídeo de 28 aminoácidos com uma modificaçãode octanoíla única em Ser-3 (Kojima M e outros, Nature 1999, 402: 656-660), foi identificada como um Iigante endógeno para o receptor de secreta-gogo do hormônio de crescimento tipo 1a (GHS-R 1a), uma receptor acopla-do à proteína G (Howard AD e outros, Science 1996, 273: 974-977). Grelinaé produzido essencialmente no estômago/trato intestinal superior porémquantidades mais baixas também foram detectadas no intestino, pâncreas,rim, o sistema imune, placenta, testículos, pituitária, pulmão e no hipotálamo(Van der Lely AJ e outros, Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457; Cowley M eoutros, Neuron 2003, 37: 649-661).
Em humanos, grelina estimula o hormônio de crescimento (GH)por uma trilha independente a partir do receptor de GHRH e em sinergia comGHRH na secreção de GH (Arvat E e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab.2001, 86: 1169-1174). Além disso, também estimula ACTH, prolactina, corti-sol, aldosterona e secreção de epinefrina (Arvat E e outros, J. Clin. Endocri-nol. Metab. 2001, 86: 1169-1174; Nagaya N e outros, Am. J. Physiol. Regul.Integr. Comp. Phyisiol. 2001, 280: R1483-1487; Takaya K e outros, J. Clin.Endocrinol. Metab. 2000, 85: 4908-4911).Pensa-se que grelina participa no regulamento do metabolismo egasto de energia, assim expressão e secreção de grelina na circulação geraldo estômago são esperadas ser influenciadas por hormônios metabólicos.Em humanos obesos, níveis de grelina de plasma são reduzidos, sugerindoque níveis de Ieptina ou a insulina elevados de indivíduos obesos diminuama secreção de grelina (Tschop M e outros, Diabetes 2001, 50: 707-709).
Acredita-se que a liberação do hormônio de crescimento emhumanos e animais trata condições fisiológicas ou patofisiológicas caracteri-zadas por uma deficiência na secreção do hormônio de crescimento comotambém trata essas condições que são melhoradas pelos efeitos anabólicosdo hormônio de crescimento.
Inicialmente, aplicações clínicas com GH foram limitadas ao tra-tamento de crianças deficientes em GH, mas a comercialização do hormôniode crescimento humano recombinante (rhGH) permitiu muitos estudos quemostraram outros usos clínicos potenciais de GH (Strobl JS e outros, Far-macol. Rev. 1994, 46: 1-34; Torosian MH, J. Pediatr. Endocrinol. 1993, 6: 93-97). rhGH mostrou promessa no tratamento de pacientes com queimaduras,ferimentos, fraturas de osso e mais recentemente na reversão dos efeitoscatabólicos de glicocorticóides, quimioterapia e AIDS como também na mo-dificação da composição do corpo (Rudman D e outros, N. Engl. J. Med.1990, 323: 1-6; Papadakis MA e outros, Ann. Interno. Med. 1996, 124: 708-716; Welle S e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81: 3239-3243).
GH, sintetizado e armazenado na glândula pituitária, é liberadosob controle de dois hormônios hipotalâmicos conhecidos: hormônio de Iibe-ração do hormônio de crescimento (GHRH) e o hormônio inibidor somatosta-tina (SRIF). Na maioria dos casos, deficiência de GH é referida a um defeitohipotalâmico e não a uma deficiência pituitária em GH. Portanto, como umtratamento alternativo para rhGH, os pacientes deficientes de GH podem damesma forma ser tratados com qualquer composto que liberta GH endógenoa partir da glândula pituitária. Isto pode ser realizado com GHRH que estimu-la a liberação de GH mas também com secretagogos de hormônio de cres-cimento sintético (GHS).Muitos GHS de peptidila e não peptidila, sintéticos tais comoGHRPs 1, 2 e 6, Hexarelina, MK-0677, EP-01572, foram mostrados especifi-camente para ligar ao receptor órfão "receptor de GHS" - vários deles muitotempo depois que o receptor de grelina e grelina/GHS foi descoberto (vide"Camanni F e outros, Front Neuroendocrinol. 1998, 19: 47-72"; CasanuevaFF e outros, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 10: 30-38"; "van der Lely AJ eoutros, Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457" para referências adicionais). GHStambém mostra ação de liberação de GH potente e têm as mesmas ativida-des biológicas como mencionado acima para grelina.
GHS foram da mesma forma descritos nas patentes seguintesou pedidos de patente (nenhuma lista exaustiva): US 6.071.926. US6.329.342, US 6.194.578, US 2001/0041673, US 6.251.902, US2001/0020012, US 2002/0013320, US 2002/0002137, WO 95/14666, WO96/15148, WO 01/96300.
Enquanto a secreção de GH induzida por grelina/GHS é media-da pela ativação do receptor de grelina/GHS tipo 1a (GHS-R 1a), há evidên-cia até agora que pelo menos alguns dos outros efeitos de grelina e GHSsão da mesma forma mediados por receptores diferentes da família do re-ceptor GHS ou até mesmo sítios de ligação diferentes em um determinadoreceptor de GHS.
Receptores de GHS são concentrados na área do hipotálamo-pituitária mas parece ser da mesma forma distribuídos em outros tecidoscentrais e periféricos (Hattori N e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 4284-4291; Gnanapavan S e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87:2988-2991; Muccioli G e outros, J. Endocrinol. 2000, 157: 99-106; Muccioli Ge outros, Ann. Endocrinol. 2000, 61: 27-31; Muccioli G e outros, Eur. J. Far-macol. 2002, 440: 235-254; Papotti M e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab.2000, 85: 3803-3807; Cassoni P e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1738-1745; Guan XM e outros, Brain Res. Mol. Brain Res. 1997, 48: 23-29; Bluet-Pajot MT e outros, Endocrine 2001, 14: 1-8; Korbonits M e outros,J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83: 3624-3630).
Dois receptores de GHS tipo 1 foram identificados, GHS-R 1a eGHS-R 1b, que em humano são expressados presumivelmente por um únicogene e alternativamente unidos (van der Lely AJ e outros, Endocrine Rev.2004, 25: 426-457; Howard AD e outros, Science 1996, 273: 974-977; SmithRG e outros, Endocr. Rev. 1997, 18: 621-645; Smith RG e outros, Endocrine2001, 14: 9-14; McKee KK e outros, Mol. Endocrinol. 1997, 11: 415-423; Pe-tersenn S, Minerva Endocrinol. 2002; 27: 243-256). Entre as espécies mamí-feras, um grau alto de identidade de seqüência foi relatado para GHS-R 1a(Petersenn S, Minerva Endocrinol. 2002; 27: 243-256: entre 91,8% e 95,6%).
Receptor de motilina, foi descoberto como um membro da famí-lia do receptor de GHS, tendo. 52 % de identidade (Smith RG e outros, En-docrine 2001, 14: 9-14; McKee KK e outros, Genomics 1997, 46: 426-434).Receptor de motilina gastrointestinal 1a e GHS-R 1a mostram uma seme-lhança alta (Smith RG e outros, Endocrine 2001, 14: 9-14; Feighner SD eoutros, Science 1999, 284: 2184-2188).
Outros membros da família do receptor de GHS parecem serreceptor de neurotensina, receptor de TRH, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2) eFM3 (Smith RG e outros, Endocr. Rev. 1997, 18: 621-645; Smith RG e ou-tros, Horm. Res. 1999, 51 (Suppl. 3): 1-8; Tan CP e outros, Genomics 1998,52: 223-229; Howard AD e outros, Science 1996, 273: 974-977). Outros sub-tipos de receptor de GHS parecem existir em uma ampla variedade larga detecidos centrais e periféricos (van der Lely AJ e outros, Endocrine Rev. 2004,25: 426-457). Por exemplo, um GHS-R cardíaco foi relatado (Bodart V e ou-tros, Circ. Res. 1999, 85: 796-802) com uma seqüência predita similar àque-le de CD36, um receptor multifuncional conhecido como glicoproteína IV(Bodart V e outros, Circ. Res. 2002, 90: 844-849). Cassoni e outros (J. Clin.Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745) relatam a existência de subtipos deGHS-R em células mamárias neoplásticas que são ativadas por Iigantes emsítios de ligação específicos diferentes do GHS-R clássico tipo 1. Além dis-so, dados reunidos por estes autores suportam a hipótese que até mesmosubtipos de sítio de ligação diferentes existem para GHS-R em órgãos peri-féricos, que são possivelmente devido a sua natureza endócrina ou não en-dócrino, mas da mesma forma em sua natureza normal ou neoplástica.A onipresença de sítios de ligação de GHS explica que indepen-dentemente a partir de suas propriedades de secretagogo de hormônio decrescimento forte, grelina como também GHS sintéticos são implicados emvárias condições patofisiológicas e fisiológicas importantes.
Conseqüentemente, aplicações clínicas potenciais incluem entreoutros
a) Regulamento a curto, médio e a longo prazo de equilíbrio deenergia e/ou ingestão de alimento (Tschop M e outros, Nature 2000, 407:908-913; Asakawa A e outros, Gut 2003, 52: 947-952; US 2001/0020012;Kojima M e outros, Curr. Opin. Farmacol. 2002, 2: 665-668; Horvath TL eoutros, Curr. Pharm. Des. 2003, 9: 1383-1395; Wren AM e outros, J. Clin.Endocrinol. Metab. 2001, 86: 5992-5995)
Expressão de GHS-RIa foi mostrada em neurônios de núcleoparaventricular do hipotálamo. Estes neurônios enviam eferentes sobre cir-cuitos hipotalâmicos fundamentais para o controle de ingestão de alimento,como o núcleo arqueado que produz o mediador NPI. Pensa-se que a esti-mulação da ingestão de alimento por grelina e/ou GHS é mediada por umaumento de NPY no núcleo arqueado (Willesen MG e outros, Neuroendo-crin. 1999, 70: 306-316). Administração única (icv ou ip) de IgG antigrelinasuprimiu a alimentação aguda em ratos magros (Bagnasco M e outros, Re-gul. Pept. 2003, 111: 161-167). Administração icv duas vezes diárias crônica-de IgG antigrelina reduziu o peso corporal durante um período de cinco dias(Murakami N e outros, J. Endocrinol. 2002, 174: 283-288).
Um recente estudo empregando-se um antagonista GHS-R 1apeptídico, [D-Lys-3]-GHRP-6, mostrou uma redução da ingestão de alimentoe ganho de peso corporal em camundongos obesos induzidos por dieta (A-sakawa A e outros, Gut, 2003, 52: 947-952). O fato que compostos de pepti-dila, inicialmente caracterizados como secretagogos de hormônio de cresci-mento, podem estimular a seletivamente a ingestão de alimento em ratossem induzir a secreção do hormônio de crescimento, sugere a existência deum subtipo de GHS-R diferente de GHS-RIa no hipotálamo (Torsello A eoutros, Neuroendocrin. 2000, 72: 327-332; Torsello A e outros, Eur. J. Far-macol. 1998, 360: 123-129).
b) Tratamento de adipogênese, adiposidade e/ou obesidade eredução do peso corporal (Tschop M e outros, Nature 2000, 407: 908-913;Asakawa A e outros, Gut 2003, 52: 947-952)
Administração crônica de grelina e/ou GHS em ratos e camun-dongos com alimentação livre resulta em peso corporal aumentado e utiliza-ção de gordura diminuída (Tschop M e outros, Nature 2000, 407: 908-913).Além disso, foi relatado que grelina e grelina de des-octanoíla promovemadipogênese in vivo (Tompson NM e outros, Endocrinol. 2004, 145: 234-242)e inibem lipólise induzida por isoproterenol em adipócitos de rato .por umGHS-R não tipo 1a (Muccioli G e outros, Eur. J. Farmacol. 2004, 498: 27-35).Por outro lado, há da mesma forma um relato que descreve que a expressãodo GHS-RIa em adipócitos de rato aumenta com a idade e durante a adipo-gênese (Choi K e outros, Endocrinol. 2003, 144, 754-759).
c) Tratamento de proliferação celular de tumor
Como no caso para outros membros do eixo do hipotálamo-pituitária que regula a secreção do hormônio de crescimento, evidência estáemergindo para indicar que grelina e receptores de GHS podem desempe-nhar um papel autócrino/parácrino importante em alguns cânceres (JefferyPL e outros, Citokine Growth Factor Rev. 2003, 14: 113-122). Sítios de liga-ção específicos para grelina, GHS de peptidila e não peptidila estão presen-tes em tecidos tumorais, como linhagem celular de câncer de próstata PC3(Jefferi PL e outros, J. Endocrinology 2002, 172: R7-R11), tecido da tireóide(Cassoni P e outros, J. Endocrinol. 2000, 165: 139-146), células de carcino-ma pulmonar CALU-1 (Ghè C e outros, Endocrinol. 2002, 143: 484-491) ecarcinomas de mama (Cassoni P e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001,86: 1738-1745).
No caso de mama, os sítios de ligação específicos para GHSforam encontrados no tecido tumoral enquanto o parênquima mamário nor-mal não revelou tais receptores. GHS sintéticos foram relatados para inibir aproliferação celulars de carcinoma pulmonar CALU-1 (Ghè C e outros, En-docrinol. 2002, 143: 484-491) e que de linhagens celulares de carcinoma demama (Cassoni P e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745).
Tanto a grelina quanto a grelina não acilada ligam-se a tecidostumorais. Porque a grelina não acilada não pode ligar-se a GHS-Rla, é pro-vável que o sítio de ligação de GHS aos tecidos tumorais é diferente deGHS-Rla. A partir destes dados, alguém pode se antecipar que o sítio deligação em tecidos tumorais reconhece Iigantes de GHS-Rla e, além disso,outras estruturas químicas ainda não caracterizadas. Ligantes sintéticos deGHS-Rla podem ter, portanto, o potencial de inibir a proliferação celulars detumor que expressam subtipos do receptores de GHS.
d) Tratamento de efeitos antiinflamatórios / inflamação
O efeito antiinflamatório da grelina contra peptídeo-2 Iiberador dehormônio de crescimento (GHRP-2) em artrite crônica com manifestaçõesclínicas de hipermetabolismo e caquexia foi demonstrado (Granado M e ou-tros, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005, 288: E486-492). Estes dadossugerem que a ação antiinflamatória de GHRP-2 é mediada por ativação doreceptores de grelina expressos por células competentes imunes.
e) Tratamento de caquexia
O efeito anticaquético de hormônio de crescimento recombinanteadministrado em um modelo animal de caquexia (Roubenoff R e outros, Art-hritis Rheum. 1997, 40(3): 534-539) pode ser demonstrado (Ibanez de Cace-res I e outros, J. Endocrin. 2000, 165(3): 537-544). As descobertas estão damesma forma em linha com dados de pacientes com artrite reumatóide(Roubenoff R e outros, J Clin Invest. 1994, 93(6): 2379-2386).
f) Tratamento de gastrectomia (terapia de reposição de grelina)
O hormônio gástrico grelina foi dado aos camundongos submeti-dos à gastrectomia ou operação simulada (Dornonville de Ia Cour C e outros,Gut 2005, 54(7): 907-913). Os resultados apresentados mostram que terapiade reposição de grelina pelo menos parcialmente em gastrectomia reversainduziu a redução no peso corporal e gordura corporal.
g) Tratamento de íleo pós-operatório (gástrico)
O efeito de grelina sobre a função motora do trato gastrointesti-nal em rato foi avaliado. Pode ser mostrado que grelina reverte a evacuaçãogástrica atrasada e é um agente procinético forte útil para o tratamen-to/reversão de íleo gástrico pós-operatório (Trudel L e outros, Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol 2002, 282(6): G948-G952).
h) Tratamento de diabetes (diabetes tipo I e tipo II)
O efeito da separação de grelina em camundongos deficientesde Ieptina foi estudado (Sun e outros, Cell Metabolism 2006, 3: 379-386). Osresultados mostram que a deleção de grelina aumenta a secreção de insuli-na com respeito ao desafio de glicose indicando que a inibição de grelina oucancelamento de sua atividade pode ser um possível modo para o tratamen-to de diabetes que inclui seus subtipos J e Il (vide da mesma forma WO03/051389).
Outros campos de aplicação compreendem aceleração da recu-peração de pacientes que têm sofrido cirurgia principal (por exemplo, US6.194.578); aceleração da recuperação de pacientes com queimadura (porexemplo, US 6.194.578); enfraquecimento da resposta catabólica à proteínadepois de uma operação principal (por exemplo, US 6.194.578); redução dacaquexia e perda de proteína devido à doença aguda ou crônica (por exem-plo, US 6.194.578); tratamento de distúrbios do sistema nervoso central depacientes que sofrem um procedimento médico em combinação com antide-pressivos (por exemplo US 2002/0002137 A1); aceleração do reparo de fra-tura óssea e crescimento de cartilagem (por exemplo, US 6.194.578); trata-mento ou prevenção de osteoporose; estimulação do sistema imune; acele-ração da cicatrização de ferimento (por exemplo, US 6.194.578); tratamentodo retardo do crescimento associado com a síndrome de Prader-Willi, sín-drome de Turner e obesidade; tratamento de retardo de crescimento intra-uterino, displasia óssea, hipercortisolismo e síndrome de Cushing; tratamen-to de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonan1 esquizofrenia, depres-sões e doença de Alzheimer; tratamento de disfunção pulmonar e depen-dência de ventilador; tratamento de hiperinsulinemia incluindo nesidioblasto-se; tratamento adjuvante para indução da ovulação; prevenção de declíneorelacionado à idade de função tímica; melhoria na mobilidade e resistênciamuscular (por exemplo, US 6.194.578); manutenção de densidades de pele(por exemplo, US 6.194.578); melhoria da qualidade do sono (por exemplo,US 6.071.926); prevenção apenas de insufiência cardíaca congestiva (porexemplo, US 6.329.342; US 6.194.578) e em combinação com antagonistasde fator Iiberador de corticotropina (por exemplo, US 2001/0041673); home-ostasia metabólica ou homeostasia renal (por exemplo, no idoso frágil)(porexemplo, US 6.194.578); melhoria no controle glicêmico (por exemplo, US6.251.902); tratamento de lúpus eritematoso sistêmico e doença inflamatóriado intestino (por exemplo, US 2002/0013320); tratamento ou prevenção defragilidade associada com envelhecimento ou obesidade (por exemplo, US6.194.578); bem como estímulo de osteoblastos.
Animais não foram esquecidos nas aplicações potenciais tal co-mo estímulo de ingestão de alimento (Wren AM e outros, Diabetes 2001, 50:2540-2547), estímulo do sistema imune em animais de companhia e trata-mento de distúrbio do envelhecimento, promoção de crescimento em gado eestímulo de crescimento de lã em ovelha.
Compostos que contêm porções de triazol foram amplamentereconhecidos na química medicinal devido às suas várias atividades biológi-cas. As seguintes famílias de patente estão todas direcionadas a compostosheterocíclicos que são referidos para mostrar certas ações biológicas parauso em indicações medicinais diferentes. Porções de Triazol estão implici-tamente ou explicitamente contidas. Porém, nenhum destas famílias de pa-tente menciona Iigantes de análogo de grelina da família do receptor de GHSnem modulação destes receptores nem propriedades de secretagogos deGH ou similares.
WO 2004/111015 descreve moduladores do receptor de glico-corticóide. WO 2004/052280 descreve compostos anti-agiogênicos comoinibidores de atividade de tirosina cinase do receptores de VEGF e seu usono câncer. WO 2004/096795 da mesma forma descreve inibidores de tirosi-na cinase, preferivelmente inibidores de C-FMS. WO 03/011831 e WO03/011210 ambos descrevem derivados de heteroarileteroalquilamina comoinibidores de óxido nítrico sintase. WO 02/00651 é direcionado a inibidoresde Fator XA para uso em distúrbios tromboembólicos. WO 01/94318 e WO01/94317 ambos descrevem bibliotecas químicas de derivados de azol subs-tituídos e métodos de sua síntese para uso na avaliação de alto rendimentode descoberta de fármaco. Eles porém, não fornecem qualquer atividadebiológica ou qualquer uso medicinal nem nomeiam compostos específicos.
WO 00/76971 e WO 00/76970 ambos reivindicam inibidores de serina prote-ase úteis como agentes antitrombóticos. WO 01/36395 descreve derivadosde triazol como inibidores de farnesil transferase. WO 96/33176 e US5.703.092 são direcionados a compostos de ácido hidroxâmico como inibido-res de TNF e metaloprotease. WO 93/09095 descreve derivado de 2-heterociclicetilamina e seu uso em distúrbios neurodegenerativos e neurológico.
WO 2004/103270 reivindica compostos para o tratamento detrombose, em particular, inibidores de Fator Xla. WO 98/38177, US6.506.782, US 6.849.650 e US 2003/0130188 todos descrevem compostosheterocíclicos como inibidores de liberação de peptídeo beta-amilóide ou suasíntese para uso na doença de Alzheimer.
Compostos heterocíclicos que podem da mesma forma ser úteiscomo GHS foram descritos na literatura.
WO 00/54729, por exemplo, descreve compostos aromáticosheterocíclicos como secretagogos de GH que são referidos para estimular aprodução endógena e/ou liberação de GH e podem da-mesma forma conterporções de triazol. Além disso, um método para aumentar níveis crescentesde GH endógeno ou aumentar a produção endógena ou liberação de GHadministrando tal GHS é descrito. Além disso, um método é fornecido paraprevenir ou tratar a osteoporose (melhorando a resistência e/ou densidadeóssea), ou tratar a obesidade, ou aumentar a massa muscular e/ou resistên-cia muscular e função em humanos idosos, ou reversão ou prevenção defragilidade em humanos idosos administrando tal GHS.
Entretanto, embora reivindicando a liberação de GH iri vivo, WO00/54729 fracassa ao comprovar na verdade tal efeito. Nem dados in vitronem in vivo estão contidos, os quais demonstram qualquer estímulo de ouaumento na produção endógena e/ou liberação de GH.Além disso, WO 00/54729 fracassa ao descrever e mostrar aação desses compostos reivindicados em qualquer alvo biológico, isto é,compostos reivindicados não são mostrados/descritos ser Iigantes de um oumais receptores específicos, por exemplo de uma família do receptor, queliga-se a eles e modulam sua atividade.
Além disso, WO 00/54729 fracassa ao descrever e demonstraratividade antagonística e/ou inibidora de compostos reivindicados. De fato,tais compostos não são mostrados para diminuir níveis de GH endógenoe/ou inibir ou diminuir a produção endógena e/ou liberação de GH. Nem éuma ação inibidora em qualquer receptor mencionado nem tornou-se óbvio.
US 6.525.203, US 6.518.292, US 6.660.760 são os membros damesma família de patente como WO 00/54729 que, porém, não compreen-dem porções de triazol como matéria objeto revivindicada ainda. Com res-peito à atividade biológica, os fatos declarados acima quanto à WO00/54729 aplicam-se.
WO 2004/021984 descreve secretagogos de GH de compostosaromáticos heterocíclicos que são referidos ser utéis na estimulação de pro-dução endógena ou liberação de GH. Porém, compostos reivindicados con-sistem em anéis aromáticos bi- a tetracíclicos e não contém triazóis.
Análogo a WO 00/54729, liberação de GH in vivo é reivindicada,mas nem dados in vitro nem in vivo estão contidos os quais demonstramqualquer estímulo de ou aumentam na produção endógena e/ou liberação deGH. Com respeito à atividade biológica, os mesmos fatos declarados quantoa WO 00/54729 aplicam-se.
WO 97/23508 reivindica compostos de natureza mimética depeptídeo como GHS e são referidos por agir diretamente em células pituitá-rias in vitro para libertar GH destas e mostrar propriedades melhoradas, talcomo resistência melhorada à degradação proteolítica e biodisponibilidademelhorada. Além disso, compostos reivindicados podem da mesma formaser administrados in vivo para aumentar a liberação de GH. Os compostossão derivados de peptídeo e não contêm explicitamente porções de triazol.
Entretanto, mais uma vez e em analogia a WO 00/54729 e WO2004/021984 anteriores, WO 97/23508 não exibe quaisquer dados in vitro ouin vivo que demonstrem os efeitos reivindicados tal como ação direta sobrecélulas pituitárias, GH libera-se dessas e propriedades melhoradas. Alémdisso, com respeito aos alvos biológicos e atividade inibidora/antagonística,os fatos declarados acima quanto a WO 00/54729 aplicam-se.
US 6.127.391, US 5.977.178 e US 6.555.570 são os membrosda mesma família patente como WO 97/23508. Os fatos como declaradopara WO 97/23508 aplicam-se.
Descrição da invenção
A presente invenção tem o objetivo de fornecer novos compos-tos que podem ser empregados para o tratamento de condições fisiológicase/ou patofisiológicas em mamíferos, em particular humanos que são media-dos por receptores de GHS. É outro objeto da invenção subjacente fornecercompostos para o tratamento anterior onde o tratamento é obtido por modu-lação de receptores de GHS. Um outro objetivo da presente invenção é for-necer os antagonistas de receptores de GHS para esses tratamentos. Aindaé outro objetivo da invenção subjacente fornecer agonistas de receptores deGHS para esses tratamentos.
O objetivo da invenção foi resolvido surpreendentemente em umaspecto para fornecer compostos de acordo com a fórmula (I)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
R1 e R2 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, alquenila, al-quinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alquilsulfonilã, arilsulfonila, arilalquil-sulfonila" que são opcionalmente substituídos no grupo alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila heterociclilae/ou heterociclilalquila independentemente por até 3 substituintes seleciona-dos a partir do grupo que consiste em "halogênio, -F1 -Cl, -Br, -I, -N3, -CN1 -NR7R8, -OH1 -NO2, alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila"; e preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em"alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila" opcionalmente sendosubstituídos por até 3 substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH,-NO2, alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila";
um dos radicais R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, consideran-do que o outro radical é selecionado a partir do grupo que consiste em "áto-mo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, hete-rociclila, heterociclilalquila, -alquil-O-arila, -alquil-O-arilalquila, -alquil-O-heteroarila, -alquil-O-heteroarilalquila, -alquil-O-heterociclila, alquil-O-heterociclilalquila, -alquil-CO-arila, -alquil-CO-arilalquila, -alquil-CO-heteroarila, -alquil-CO-heteroarilalquila, -alquil-CO-heterociclila, -alquil-CO-heterociclilalquila, -alquil-C(0)0-arila, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-C(0)0-heteroarila, -alquil-C(0)0-heteroarilalquila, -alquil-C(0)0-heterociclila, -alquil-C(0)0-heterociclílalquila, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -alquil-NH-C(NH)-NH2, alquilsulfonila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, alquil-S-alquila, alquil-S-H" que são opcionalmente substituídos no grupo arila, hete-roarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e/ou heterociclilalquila poraté 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquila,arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila"; e preferivelmente são se-lecionados a partir do grupo que consiste em "arilalquila, heteroarilalquila,heterociclilalquila, -alquil-O-arila, -alquil-O-arilalquila, -alquil-O-heteroarila, -alquil-O-heteroarilalquila, -alquil-O-heterociclila, alquil-O-heterociclilalquila, -alquil-CO-arila, -alquil-CO-arilalquila, -alquil-CO-heteroarila, -alquil-CO-heteroarilalquila, -alquil-CO-heterociclila, alquil-CO-heterociclilalquila, -alquil-C(0)0-arila, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-C(0)0-heteroarila, -alquil-C(0)0-heteroarilalquila, -alquil-C(0)0-heterociclila, -alquil-C(0)0-heterociclilalquila, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -alquil-NH-C(NH)-NH2," opcionalmente sendo substituído no grupo arila, heteroarila,arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e/ou heterociclilalquila por até 3substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I1 -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquila, arila,arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila";
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -CO-alquila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarila,-CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila, -CO-C*(R9R10)-NH2, -CO-CH2-C*(R9R1 (J)-NH2, -C0-C*(R9R10)-CH2-NH2, alquil-sulfonila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila" que são opcionalmente substituídospor até 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2,alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila"; e preferivelmenteé selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, -CO-alquila, -CO-cicloalquila, -CO-arila, -CO-heteroarila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclila, -C0-C*(R9R10)-NH2, -CO-CH2-C*(R9R1 (D)-NH2, -C0-C*(R9R10)-CH2-NH2> opcionalmente sendo substituídopor até 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2,alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila";
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio,.alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila" e preferivelmente é um á-tomo de hidrogênio;
R7 e R8 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila" e preferivelmente são átomo de hidrogênio;
R9 e R10 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, cadeia lateralde alfa-aminoácido natural, cadeia lateral de alfa-aminoácido não natural" epreferivelmente são selecionados a partir do grupo que consiste em "átomode hidrogênio, alquila";m é 0,1 ou 2 e preferivelmente é 0; e
* significa um átomo de carbono de configuração R ou S quandoquiral;
que pode ser empregado para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicasem mamíferos que são mediados por receptores de GHS.
Em uma modalidade preferida, compostos de acordo com a fór-mula (I) acima são fornecidos, onde
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em "-alquil-CO-arila, -alquil-CO-arilalquila„ -alquil-CO-heteroarila, -alquil-CO-heteroarilalquila, -alquil-CO-heterociclila, alquil-CO-heterociclilalquila, -alquil-C(0)0-arila, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-C(0)0-heteroarila, -alquil-C(0)0-heteroarilalquila, -alquil-C(0)0-heterociclila, -alquil-C(0)0-heterociclilalquila, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH-C(NH)-NH2,alquil-S-alquila, alquil-S-H", e preferivelmente é selecionado a partir do grupoque consiste em "-alquil-CO-arilalquila, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH",
que pode ser empregado para a fabricação de um medicamento para o tra-tamento ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas em ma-míferos que são mediados por receptores de GHS.
Em outra modalidade preferida, compostos de acordo com afórmula (I) acima são fornecidos, onde
R4 é um átomo de hidrogênio;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila,arilalquilsulfonila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquil-alquila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclila, -CO-heterocíclilalquila";
com a condição que se R5 for "-CO-heteroarilalquila", "heteroari-la" não seja imidazol; e
com a condição que se R5 for "-CO-heterociclila" e "heterocicli-la", contenha apenas átomos de nitrogênio como heteroátomos, em que pelomenos dois átomos de nitrogênio estejam contidos em "heterociclila"; e
com a condição que se R5 for" -CO-heterociclilalquila" e "hete-rociclila" contenha apenas átomos de nitrogênio como heteroátomos, emque, no caso em que um ou dois átomos de nitrogênio estão contidos em"heterociclila", nenhum átomo de nitrogênio está posicionado na posição 1de "heterociclila", que é o átomo que liga diretamente "heterociclila" ao grupocarbonila "-CO-";
onde "alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila,arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alquilsulfonila,arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclilae/ou -CO-heterociclilalquila" são opcionalmente substituídos por até 3 substi-tuintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em"halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquila, arila, arilal-quila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila";
com a condição que se R5 for "-CO-cicloalquila" ou "-CO-cicloalquilalquila", R5 não seja substituído com NR7R8 na posição 1 de "ci-cloalquila", que é o átomo de C que liga diretamente "cicloalquila" ao grupocarbonila "-C0-" no caso de R5 = "-CO-cicloalquila" ou na "alquila" no casode R5 = "-CO-cicloalquilalquila"; e
com a condição que se R5 for "-CO-arila" ou "-CO-arilalquila" e"arila" for fenila/benzeno e for apenas substituído com um substituinte, estesubstituinte não seja -NR7R8;
R6 é um átomo de hidrogênio;
R7 e R8 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila" e preferivelmente são um átomo de hidrogênio; e
m é O, 1 ou 2, e mais preferivelmente é 0;
que pode ser empregado para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicasem mamíferos que são mediados por receptores de GHS.Em um outro aspecto, o objetivo da invenção foi obtido surpre-endentemente fornecendo-se compostos de acordo com a fórmula (I), onde
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metila, (2-metoxifenil)-metila, (3-metoxifenil)-metila, (4-metoxifenil)-metila, (3-metoxifenil)-etila, (4-metoxifenil)-etila, fenila, fenil-metila, fenil-etila, (4-etilfenil)-metila, (4-metilfenil)-metila, (4-fluorofenil)-metila, (4-bromofenil)-metila, (2,4-dimetoxifenil)-metila, (3,5-dimetoxifenil)-metila, 2,2-difenil-etila,naftalina-1 -il-metila, 1 H-indol-3-il-metila, 2-(1H-indol-3-il)-etila, 3-(1 tf-indol-3-il)-propila, 4-metil-fenila, 4-etil-fenila, n-hexila, (3,4-diclorofenil)-metila, (4-nitro-fenil)-metila, (piridina-2-il)-metila, (piridina-3-il)-metila, (piridina-4-il)-metila, (tiofeno-2-il)-metila, (tiofeno-3-il)-metila, (furan-2-il)-metila, (furan-3-il)-metila";
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em "metila, 1H-indol-3-il-metila, 2-(1H-indol-3-il)-etila, 3-(1/-/-indol-3-il)-propila, 2-fenil-etila, 3-fenil-propila, 4-fenil-butila, 2-metóxi-fenilmetila, 3-metóxi-fenilmetila, A-metóxi-fenilmetila, 2-metóxi-feniletila, 3-metóxi-feniletila, 4-metóxi-feniletila";
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, metila, propan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila, butan-2-ila, butan-1-ila,-CH2-SH, -(CH2)2-S-CH3, 1 H-indol-3-il-metila, fenil-metila, 2-fenil-etila, -CH2-0-CH2-fenila, -CH2-CO-CH2-fenila, -(CH2)2-CO-CH2-feníla, -CH2-C(O)O-fenila, -(CH2)2-C(0)0-fenila, hidróxi-metila, 1 -hidróxi-etan-1 -ila, -CH2-CO-NH2, -(CH2)2-CO-NH2, (1-hidróxi-benzeno-4-il)-metila, -CH2-CO-OH, -(CH2)2-CO-OH, -(CH2)4-NH2, (1 H-imidazol-5-il)-metila, -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NH-CO-NH2", e preferivelmente é selecionado a partirdo grupo que consiste em "1H-indol-3-il-metila, -CH2-CO-CH2-fenila, -(CH2)2-CO-CH2-fenila, -CH2-C(0)0-fenila, -(CH2)2-C(0)0-fenila";
R4 é um átomo de hidrogênio;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, -CO-CH2-NH2 (resíduo de Gly), -CO-CH2-CH2-NH2 (resíduo debeta-Ala), -CO-CHCH3-NH2 (resíduo de D- e/ou L-alfa-Ala), -CO-(pirrolidina-2-il) (resíduo de D- e/ou L-Pro), 2-amino-2-carbonil-propano (resíduo de 2-aminoácido isobutírico/Aíb), 4-carbonil-1 H-piperidina, 3-carbonil-1 H-piperidina, R-(3-carbonil-1H-piperídina), S-(3-carbonil-1 H-piperidina), 2-carbonil-1 H-piperidina, R-(2-carbonil-1 H-piperidina), S-(2-carbonil-1 H-piperidina), 1-amino-2-carbonil-benzeno, carbonil-cicloexano, 2-acetil-piridina, 3-acetil-piridina, 4-acetil-piridina, 2-propionil-piridina, 3-propionil-piridina, 4-propionil-piridina, (R-1-amino)-2-carbonil-cicloexano, (S-1-amino)-2-carbonil-cicloexano, 2-carbonil-1H-imidazol, 2-carbonil-piridina, 3-carbonil-piridina, 4-carbonil-piridina, 2-amino-3-carbonil-piridina, 2-carbonil-pirazina,2-carbonil-4-hidróxi-1 H-pirrolidina, 4-carbonil-1 H,3H-diazacicloexano, metil-sulfonila, fenilsulfonila, 1-carbonil-1-amino-2-feniletano, fenilmetila, 1-carbonil-4-azida-benzeno, 2-carbonil-2,5-diidro-1H-pirrol, 2-carbonil-piperazina, 2-carbonil-1 H-pirrolidina, 2-aminoetano, carbonil-benzeno, 2-carbonil-pirazina, 3-carbonil-pirazina, 4-carbonil-oxacicloexano, 4-metil-fenilsulfonila, fenilmetil-sulfonila";
R6 é um átomo de hidrogênio; e
m é 0;
que pode ser empregado para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicasem mamíferos que são mediados por receptores de GHS.
Em uma modalidade preferida, compostos de acordo com a fór-mula (I) acima são fornecidos, onde
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em "-CH2-CO-CH2-fenila, -(CH2)2-CO-CH2-fenila, -CH2-CO-NH2, -(CH2)2-CO-NH2, -CH2-CO-OH, -(CH2)2-CO-OH, -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, -CH2-SH, -(CH2)2-S-CH3".
que pode ser empregado para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicasem mamíferos que são mediados por receptores de GHS.
Em uma modalidade preferida, compostos de acordo com a fór-mula (I) acima são fornecidos, onde
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, metilsulfonila, fenilsulfonila, carbonil-cicloexano, (R-1-amino)-2-carbonil-cicloexano, (S-1-amino)-2-carbonil-cicloexano, 2-carbonil-piridina, 3-carbonil-piridina, 4-carbonil-piridina, 2-acetil-piridina, 3-acetil-piridina, 4-acetil-piridina, 2-propionil-piridina, 3-propionil-piridina, 4-propionil-piridina, 2-amino-3-carbonil-piridina, 2-carbonil-1H-imidazol, 2-carbonil-pirazina, A-carbonil-1H,3H-diazacicloexano",
que pode ser empregado para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicasem mamíferos que são mediados por receptores de GHS.
Em um outro aspecto, o objetivo da invenção foi obtido surpre-endentemente fornecendo-se novos compostos de triazol selecionados apartir do grupo que consiste em:
Composto 1 - (R)-N-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 20</formula>
Composto 2 - (R)-N-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-1,2-(1H-indol-3-il)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 20</formula>
Composto 3 - (R)-N-( 1 -(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 20</formula>Composto 4 - (f?)-A/-(1 -(5-benzil-4-(naftalen-1 -ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 21</formula>
Composto 5 - (R)-N-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(naftalen-1 -ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 21</formula>
Composto 6 - (R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 21</formula>
Composto 7 - (f?)-A/-(1-(4-(3-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 21</formula>Composto 8 - (R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 22</formula>
Composto 9 - (R)-N-( 1-(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 22</formula>
Composto 10 - (fl)-A/-(1-(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 22</formula>Composto 11 - (R)-N-{ 1-(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-(naftalen-1-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 23</formula>
Composto 12
{R)-N-{ 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 23</formula>
Composto 13 - (fl)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 23</formula>
Composto 14 - (fí)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(4-bromobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 23</formula>Composto 15 - {R)-N-( 1-(5-(2-(1 tf-indol-3-il)etil)-4-hexil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 24</formula>
Composto 16 - (fl)-/V-(1-(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-hexil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 24</formula>
Composto 17 - (fí)-A/-(1-(4,5-bis(2-(1H-indol-3-il)etil)-4H-1)2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 24</formula>
Composto 18 - (S)-A/-(1-(5-(2-(1 H-iridol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 24</formula>Composto 19 - (/?)-A/-(1-(4-(3-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 25</formula>
Composto 20 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 25</formula>
Composto 21 - (R)-N-( 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(3,5-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 25</formula>
Composto 22 - (R)-N-( 1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 25</formula>Composto 23 - (F?)-A/-(1-(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-
<formula>formula see original document page 26</formula>
Composto 24 - (R)-N-( 1-(4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 26</formula>
Composto 25 - (R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2-metoxi)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 26</formula>Composto 26 - (fí)-A/-(1-(4-(2-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 27</formula>
Composto 27 - (f?)-A/-(2-(1 H-indol-3-il)-1-(4-(naftalen-1-ilmetil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 27</formula>
Composto 28 - (R)-N-{ 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(3,4-diclorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 27</formula>Composto 29 - (R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 28</formula>
Composto 30 - (f?)-A/-(1-(4-(4-fluorobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 28</formula>
Composto 31 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 28</formula>Composto 32 - (R)-N-( 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 29</formula>
Composto 33 - (R)-A/-(1 -(4-(4-metilbenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 29</formula>
Composto 34 - (R)-N-{ 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metilbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 29</formula>
Composto 36 - {R)-N-( 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 29</formula>Composto 37 - (R)-/V-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 30</formula>
Composto 38 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1 tf-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-aminobenzamida,
<formula>formula see original document page 30</formula>
Composto 39 - (fí)-/V-(1-(5-benzil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 30</formula>
Composto 40 - (2S,4f?)-/V-((fí)-1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 30</formula>Composto 41 - (S)-/V-((/?)-1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 31</formula>
Composto 42 - (fí)-/V-((f?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 31</formula>
Composto 43 - (F?)-A/-(1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 31</formula>
Composto 44 - (fl)-/V-(1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 31</formula>Composto 45 - {fí)-N-{1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4tf-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>
Composto 46 - (S)-N-((R)-1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>
Composto 47 - (fl)-/V-((F?)-1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>
Composto 48 - (S)-/V-((R)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>Composto 49 - (fí)-/V-((/:?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Composto 50 - (/?)-A/-(1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Composto 51 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-ÍI)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Composto 52 - (/?)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-4-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 33</formula>Composto 53 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)cicloexanocarboxamida,
Composto 54 - (R)-N-( 1-(5-(2-(1 H-indol-S-iOetiO^-benzil-H-l-triazol-S-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 34</formula>
Composto 55 - (^-^-(!^^-(IH-indol-S-iOetiO^-benzil^H-l^^-tnazol-S-ii)-2-(1 /-/-indol-3-il)etii)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 34</formula>
Composto 56 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-3-aminopropanamida,
<formula>formula see original document page 34</formula>Composto 57 - (S)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-aminopropanamida,
<formula>formula see original document page 35</formula>
Composto 58 - (R)-N-{ 1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-(piridin-3-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 35</formula>
Composto 59 - (f?)-A/-(1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-3-(piridin-3-il)propanamida,
<formula>formula see original document page 35</formula>
Composto 60 - (R)-N-{ 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 35</formula>Composto 61 - {R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Composto 62 - (fí)-/V-(1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Composto 63 - (fí)-A/-((f?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1J2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Composto 64 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 36</formula>Composto 65 - (f?)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1 (2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)isonicotinamida,
<formula>formula see original document page 37</formula>
Composto 66 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 37</formula>
Composto 67 - (R)-A/-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2I4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 37</formula>
Composto 68 - (S)-A/-((fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 37</formula>Composto 69 - (fí)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 70 - (S)-N-({R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4/-/-1,2)4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 71 - {R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 72 - (A)-AM-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimétoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 38</formula>Composto 73 - (f?)-A/-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 39</formula>
Composto 74 - (R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etanamina,
<formula>formula see original document page 39</formula>
Composto 75 - (f?)-/\/-(1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 39</formula>
Composto 76 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 39</formula>Composto 77 - (/=?)-Λ/-(1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)isonicotinamida,
<formula>formula see original document page 40</formula>
Composto 78 - (fl)-/V-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 40</formula>
Composto 79 - (f?)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 40</formula>
Composto 80 - {R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 40</formula>Composto 81 - (A)-AM -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 41</formula>
Composto 82 - (fl)-A/-(1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 41</formula>
Composto 83 - (fí)-A/-(1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 41</formula>
Composto 84 - (/?)-/V-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 41</formula>Composto 85 - (fí)-A/-(1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 42</formula>
Composto 86 - (R)-N-( 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-cis-aminocicloexanocarboxamida,
<formula>formula see original document page 42</formula>
Composto 87 - (S)-/\/-((f?)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 42</formula>
Composto 88 - (fl)-A/-((fl)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 42</formula>Composto 89 - (S)-N-((fí)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4tf-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto 90 - {R)-N-{{R)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-tríazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto 91 - (R)-N-( 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto 92 - (R)-N-{ 1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-bromobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 43</formula>Composto 93 - (R)-N-( 1-(5-(2-(1 tf-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4tf-1,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 44</formula>
Composto 94 - (R)-N-(2-(1 H-indol-3-il)-1 -(5-fenetil-4-(tiofen-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 44</formula>
Composto 95 - (R)-N-( 1-(4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 44</formula>
Composto 96 - {R)-N-{ 1-(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 44</formula>Composto 97 - (fí)-/V-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 45</formula>
Composto 98 - {fí)-N-( 1 -(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4H-1,2,4-tNazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 45</formula>
Composto 99 - (F?)-/V-(1-(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 45</formula>
Composto 100 - (fl)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 45</formula>Composto 101 - (fl)-/V-(1-(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 46</formula>
Composto 102 - (f?)-/V-(1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-ίπ3ζοΙ-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 46</formula>
Composto 103 - (R)-N-( 1-(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1)2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 46</formula>
Composto 104 - (R)-N-{ 1 -(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 46</formula>Composto 105 - (R)-N-O -(5-benzil-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto 106 - (fí)-/V-(1-(5-benzil-4-(2,2-difeniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto 107 - (R)-N-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,2-difeniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto 108 - (/?)-/\/-(1-(4-(3,5-dimetoxibenzil)-5-benzil-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 47</formula>Composto 109 - (R)-N-( 1 -(4,5-dibenzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 48</formula>
Composto 110 - (R)-N-( 1-5-benzil-4-hexil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 48</formula>
Composto 111 - (R)-N-( 1 -(4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-5-benzil-4H-1 (2,4-triazol-3-il)-2-91H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 48</formula>
Composto 112 - (S)-N-O -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-ίΝ3ζοΙ-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 48</formula>Composto 113 - (f?)-A/-(1-(4-(3,5-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto 114 - (f?)-/V-(1-(4-(4-bromobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto 115 - (fl)-/V-(1 -(4-(2-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto 116 - (S)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 49</formula>Composto 117 - (fl)-/V-(1-(4,5-difenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 50</formula>
Composto 118 - (fí)-/V-(1-(4-(3,4-diclorobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 50</formula>
Composto 119 - (fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etanamina,
<formula>formula see original document page 50</formula>
Composto 120 - {R)-N-( 1 -(4-(4^metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 50</formula>Composto 121 - (fí)-A/-(1 -(4-(4-fluorobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 51</formula>
Composto 122 - (/=?)-Λ/-(1-(4-(3,4-diclorobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 51</formula>
Composto 124 - (H)-A/-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-ίΠ3ζοΙ-3-ίΙ)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 51</formula>
Composto 125 - (S)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 51</formula>Composto 126 - (S)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 52/formula>
Composto 128 - N-((R)-1 -(4-(4-nitrobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 52/formula>
Composto 129 - (S)-N-{ 1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2(4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 52/formula>
Composto 130 - (R)-N-{ 1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2, 4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 52/formula>Composto 131 - {fí)-N-{2-(1 H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(tiofen-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 132 - (R)-N-(2-(1 H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 133 - (R)-N-(2-(1 H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 134 - (S)-A/-((f?)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 53</formula>Composto 135 - /\/-((fí)-1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1.,2I4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto 136 - A/-((fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-4-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto 137 - (2fí)-/\/-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 54</formula>Composto 139 - N-((R)-1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminopiridina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto 140 - (2S)-/V-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminopropanamida,
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto 141 - A/-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)isonicotinamida,
<formula>formula see original document page 55</formula>Composto 143 - (2S)-N-((fl)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(5-fenetil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 144 - A/-((fl)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 145 - N-({R)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(5-fenetil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 146 - A/-((f?)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(5-fenetil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 56</formula>Composto 147 - N-((R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 148 - N-((R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 149 - N-((R)-1 -(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)-4.«-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 150 - (2S)-N-((R)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 152 - N-((R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 153 - N-((R)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-trans-aminocicloexanocarboxamida,
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 154 - N-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-3-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 155 - (3S)-N-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,
<formula>formula see original document page 58</formula>Composto 156 - N-((R)-1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminobenzamida,
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 157 - N-((R)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 158 - N-((R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H-1 ^^-triazol-S-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 159 - N-{(R)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 59</formula>Composto 160 - N-((R)-2-( 1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 161 - N-((R)-2-( 1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 162 - N-((R)-2-( 1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 163 - N-((R)-2-( 1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 60</formula>Composto 164 - N-((R)-1 -(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 165 - N-({R)-1 -(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-acetamida,
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 166 - N-((R)-1-(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 167 - N-((R)-1-(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 61</formula>Composto 168 - /V-((fí)-1-(5-(4-metoxibenzil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 169 - /V-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 170 - /V-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)2-amino-acetamida,
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 171 - (fl)-benzil-3-(2-aminoisobutiramido)-3-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4/-/-1l2,4-triazol-3-il)-propanoato,
<formula>formula see original document page 62</formula>Composto 172 - /V-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 63</formula>
Composto 173 - /V-((f?)-1 -(4-benzil-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 63</formula>
Composto 174 - Λ/-((/?)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(4-metil-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 63</formula>
Composto 175 - A/-((f?)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 63</formula>Composto 176 - A/-((f?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)benzamida,
<formula>formula see original document page 64</formula>
Composto 177 - (fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)-N-fenilmetanossulfonilamina,
<formula>formula see original document page 64</formula>
Composto 178 - (fl)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)-N-tosiletanamina,
<formula>formula see original document page 64</formula>
Composto 179 - A/-((fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 64</formula>Composto 180 - N-1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)etano-1,2-diamina,
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 181 - A/-((fí)-1-(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 182 - Λ/-((/?)-1-(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)picolinamida,
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 183 - /V-((fí)-1-(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamidá,
<formula>formula see original document page 65</formula>Composto 184 - N-({R)-1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamidai
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 185 - A/-((fí)-1-(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)-2-amino-2-metilpropanamida,
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 186 - (2S)-/\/-((f?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-3-fenilpropanamida,
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 187 - (/?)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)-N-tosiletanamina,
<formula>formula see original document page 66</formula>Composto 188 - N-((fí)-1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-4-azidobenzamida,
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 189 - /V-benzil-(f?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etanamina,
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 190 - (2S)-/V-((fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2,5-diidro-1 H-pirrol-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 67</formula>
Para a evitação de dúvida, se o nome químico e estrutura quími-ca dos compostos ilustrados acima não corresponderem por engano, a es-trutura química é considerada não ambiguamente definir o composto.
Em uma modalidade preferida, estes compostos podem ser em-pregados para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profi-Iaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas em mamíferos que sãomediados por receptores de GHS.
Em uma outra modalidade preferida, todos os compostos de tri-azol como ilustrado aqui, isto é, genericamente (pela fórmula (I) acima e osradicais R diferentes) e explicitamente, a seguir chamado como os compos-tos da (presente) invenção, podem ser empregados para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou profilaxia de condições fisiológicas e/oupatofisiológicas em mamíferos que são mediados por receptores de GHS eonde o tratamento é obtido por modulação de receptores de GHS.
Em ainda outra modalidade preferida, todos os compostos dainvenção são antagonistas de receptores de GHS.
Mais preferivelmente, antagonistas de receptores de GHS sãocompostos selecionados a partir do grupo que consiste em :
Composto 1, 3, 12, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 33, 36, 37, 38, 41, 46,47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 101, 102,109, 114, 116, 119, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 145, 146, 147, 148,150, 152, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 161, 164, 171, 174, 176, 178, 179,182, 184, 186, 188 e/ou composto 190.
Em ainda outra uma modalidade preferida, todos os compostosda invenção são agonistas de receptores de GHS.
Mais preferivelmente, agonistas de receptores de GHS sãocompostos selecionados a partir do grupo que consiste em :
Composto 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 19, 21, 24, 25,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 54, 55, 56, 62, 67, 78,81, 83, 84, 87, 92, 94, 99, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 110, 111, 115, 117,118, 121, 122, 124, 130, 131, 142, 155, 158, 163, 173, 175, 180, 181, 183,185 e/ou composto 187.
Os termos indicados para explicação dos compostos acima defórmula (I) sempre, a menos que indicado de outra maneira na descrição ounas reivindicações, têm os seguintes significados:
O termo "substituído" significa que o grupo ou radical correspon-dente tem um ou mais substituintes. Onde um radical tem uma pluralidadede substituintes, e uma seleção de vários substituintes é especificada, ossubstituintes são selecionados independentemente um do outro e não preci-sam ser idênticos. O termo "não substituído" significa que o grupo corres-pondente não tem substituinte. O termo "opcionalmente substituído" significaque o grupo correspondente ou não substituído ou substituído por um oumais substituintes. O termo "substituído por até 3 substituintes" significa queo grupo ou radical correspondente é substituído por um ou por dois ou trêssubstituintes.
O termo "alquila" inclui para os propósitos desta invenção, hidro-carboneto saturados acíclicos que têm C1-C12 átomos de carbono que po-dem ser de cadeia linear ou ramificada. O termo "alquila" preferivelmenterepresenta cadeias de alquila de 1 a 8, particularmente preferivelmente 1 a6, átomos de carbono. Exemplos de radicais de alquila adequados são meti-Ia, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, terc-pentila, 2- ou 3-metil-pentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, n-octila,n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila.
O termo "cicloalquila" representa um radical/grupo hidrocarbone-to cíclico não aromático parcialmente insaturado ou saturado, contendo 1 a 3anéis, inclusive alquila monocíclica, alquila bicíclica e alquila tricíclica, e con-tendo um total de 3 a 20 átomos de carbono que formam os anéis, preferi-velmente 3 a 10, mais preferivelmente (C3-C8)-cicloalquila. Exemplos deradicais de cicloalquila adequados são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila, cicloexenila, ciclopentenila, ci-clooctadienila.
O termo "cicloalquilalquila" refere-se a um radical no qual o gru-po cicloalquila é ligado por meio de um grupo alquila onde a grupos alquila ecicloalquila têm os significados aqui definidos, preferivelmente um radical de(C3-C8)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila. Exemplos destes são ciclopropilmetila,cicloexilmetila, ciclopentiletila, cicloexeniletila.
O termo "alquenila" inclui para os propósitos desta invenção hi-drocarbonetos insaturados ou parcialmente insaturados acíclicos que têmC2-C12 átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear ou ramificada econter uma ou mais ligações duplas. O termo "alquenila" preferivelmenterepresenta cadeias de alquenila de 2 a 8, particularmente preferivelmente 2a 6, átomos de carbono. Exemplos são vinila, propenila, butenila, pentenila,hexenila e octadienila e similares.
O termo "alquinila" refere-se a hidrocarbonetos insaturados ouparcialmente insaturados acíclicos que têm C2-C12 átomos de carbono, quepodem ser de cadeia linear ou ramificada e conter uma ou ligações triplas. Otermo "alquinila" preferivelmente representa cadeias de alquinila de 2 a 8,particularmente preferivelmente 2 a 6, átomos de carbono. Exemplos sãopropinila, butinila, pentinila, héxinila.
O termo "arila" refere-se a sistemas de hidrocarboneto aromáti-cos que têm 3 a 14, preferivelmente 5 a 14, átomos de carbono, que tambémpodem ser fundidos a outros sistemas cíclicos saturados, (parcialmente) in-saturados ou aromáticos. Exemplos de "arila" são entre outros fenila, bifeni-Ia1 naftila e antracenila, mas também indanila, indenila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático cíclico de5, 6 ou 7 membros que compreende pelo menos 1, onde apropriado também2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, preferivelmente nitrogênio, oxigênio e/ou enxofreonde os heteroátomos são idênticos-ou diferentes. O número de átomos denitrogênio está preferivelmente entre 0 e 3, e aquele do átomos oxigênio eenxofre está entre 0 e 1. O termo "heteroarila" também inclui sistemas nosquais o ciclo aromático faz parte de um sistema bi ou policíclico, tal como erao ciclo aromático é fundido a um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou hete-rociclila como aqui definido por meio de qualquer membro de anel desejadoe possível do radical de heteroarila. Exemplos de "heteroarila" incluem pirro-lila, tienila, furila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pira-zolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, quinolinila e isoquinolinila.
Os termos "arilalquila" e "heteroarilalquila" referem-se a radicaisem qual o radical de arila ou heteroarila é ligado por meio de um grupo alqui-la, onde os grupos alquila, arila e heteroarila têm os significados aqui defini-dos. Grupos "arilalquila" preferidos são radicais de fenil-(C1-C4)-alquila, pre-ferivelmente radicais de benzila ou feniletila. Grupos "heteroarilalquila" prefe-rido são radicais de indolil-(C1-C4)-alquila, preferivelmente 1H-indol-3-il-metila ou 2(1H-indol-3-il)-etila.
O termo "heterociclila" refere-se a um sistema mono ou policícli-co de 3 a 14, preferivelmente 5 ou 6 a 14 átomos de anel que podem serexclusivamente átomos de carbono. Porém, o sistema cíclico também podecompreender 1, 2, 3, 4, ou 5 heteroátomos, em particular nitrogênio,oxigênioe/ou enxofre. O sistema cíclico pode ser saturado, mono ou poliinsaturadoporém não pode ser aromático. No caso de um sistema cíclico que consisteem pelo menos dois anéis, os anéis podem ser fundidos ou espiro ou de ou-tra maneira conectados. O radical de "heterociclila" pode ser ligado a qual-quer carbono ou heteroátomo que resulta na criação de uma estrutura está-vel. Exemplos incluem pirrolidinila, tiapirrolidinila, piperidinila, piperazinila,oxapiperazinila, oxapiperidinila e oxadiazolila.
O termo "heterociclilalquila" refere-se a radicais nos quais o gru-po heterociclila é ligado por meio de um grupo alquila onde os grupos alquilae heterciclila têm os significados aqui definidos.
Os termos "alquilsulfonila", "arilsulfonila" e "arilalquilsulfonila"referem-se a radicais em que o grupo alquila, arila ou arilalquila é ligado pormeio de um -SO2-, onde os grupos alquila, arila e arilalquila têm os significa-dos aqui definido. Exemplos são metilsulfonila e fenilsulfonila.
O termo "halogênio", "átomo de halogênio" ou "substituinte dehalogênio" (Hal-) refere-se a uma, onde apropriado, pluralidade de átomosde flúor (F, flúor), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) ou iodo (I, iodo). Asdesignações "dialogênio", "trialogênio" e "peralogênio" referem-se a dois,três e quatro substituintes, onde cada substituinte pode ser selecionado in-dependentemente a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo eiodo. "Halogênio" preferivelmente significa um átomo de flúor, cloro ou bromo.
O termo "cadeia lateral de alfa-aminoácido natural" para o pro-pósito da presente invenção, refere-se a todas as cadeias laterais dos 20alfa-aminoácidos alfa-aminos proteinogênicos conhecidos bem como paracadeias laterais de ocorrência natural (isto é, em qualquer sistema biológico)alfa-aminoácidos, tal como por exemplo selenocisteína, pirrolisina, citrulina,ornitina, homocisteína, /V-metilariginina, /V-acetilisina, gama-carboxiglutamato, 5-hidroxilisina, 3-metilistidina e/ou Λ/,Λ/,Λ/,-trimetillisina.Neste contexto, "cadeia lateral" refere-se ao resíduo que é ligado ao átomode alfa-carbono, por exemplo metila no caso de uma cadeia lateral de Ala oubenzila no caso de uma cadeia lateral de Phe.
O termo "cadeia lateral de alfa aminoácido não natural" para opropósito da presente invenção, refere-se a todas as cadeias laterais de alfa-aminoácidos conhecidos que não são proteinogênicos nem são conhecidospor ocorrer naturalmente (isto é, em qualquer sistema biológico). Exemplossão norleucina, cicloexilglicina, 2-naftilalanina, alfa-aminoácidos substituídos(por exemplo Tyr ou Phe substituído por halogênio ) bem como cadeias Iate-rais de alfa-aminoácido protegidas, onde um grupo de proteção tal comoFmoc, Boc, Z, CBZ1 Aloc, tritila, acetila e/ou benzila é diretamente liga-do/reagido a uma funcionalização (por exemplo, resíduo de amino, hidróxie/ou carbóxi). Neste contexto, "cadeia lateral" é referida tal como para "ca-deias laterais de alfa aminoácidos naturais."
As modalidades acima de radicais R1 para R10 que possuemfuncionalização (por exemplo resíduos de amino, hidróxi e/ou carbóxi), talcomo alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -alquil-NH-C(NH)-NH2>-CO-C*(R9R10)-NH2, -C0-CH2-C*(R9R10)-NH2, -C0-C*(R9R10)-CH2-NH2 e/ou 2-amino-2-carbonil-propano (resíduo de ácido 2-amino-isobutírico/Aib), podemser protegidas com grupos de proteção como acima mencionados. Tais mo-dalidades de transporte de grupo de proteção são consideradas como per-tencendo a/ dentro do escopo e espírito da invenção.
Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção são con-siderados, em uma mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Oscompostos da presente invenção podem ter centros assimétricos em quais-quer dos átomos de carbono que incluem qualquer um dos radicais de R.Por conseguinte, os compostos da invenção podem existir na forma de seusracematos, na forma do diastereômeros e/ou enantiômeros puros ou na for-ma de misturas destes enantiômeros e/ou diastereômeros. As misturas po-dem ter qualquer relação de mistura desejada dos stereoisômeros. Todasestas misturas e formas estereoquímicas diferentes estão dentro do escopoda presente invenção.
Desse modo, por exemplo, os compostos da invenção que temum ou mais centros de quiralidade e que ocorrem como racematos ou comomisturas de diastereômero podem ser fracionados por métodos conhecidospor si próprios em seus isômeros ópticos puros, isto é, enantiômeros ou di-astereômeros. A separação dos compostos da invenção pode ocorrer porseparação de coluna em fases quirais ou não quirais ou por recristalização apartir de um solvente opcionalmente opticamente ativo ou com uso de umabase ou ácido opticamente ativo ou por derivatização com um reagente opti-camente ativo tal como, por exemplo, um álcool opticamente ativo, e elimi-nação subseqüente do radical.
Onde possível, os compostos da invenção podem estar na formados tautômeros.
É igualmente possível para os compostos da invenção, estaremna forma de quaisquer pró-fármacos desejados tais como, por exemplo, és-teres, carbonatos ou fosfatos, em quais casos, a forma realmente biologica-mente ativa apenas é libertada através de metabolismo. Qualquer-compostoque pode ser convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, umcomposto da invenção) é um pró-fármaco dentro do escopo e espírito dainvenção.
Várias formas de pró-fármacos são bem-conhecidas na técnica esão descritas por exemplo em:
(i) The Practice de Medicinal Chemistry (Wermut CG e outros,Capítulo 31, Academic Press 1996);
(ii) Design of Prodrugs (editor: Bundgaard H1 Elsevier 1985); e
(iii) A Textbook of Drug Design and Development (Krogsgaard-Larson P e Bundgaard H, eds., Capítulo 5: 113 - 191, Harwood AcademicPublishers 1991).As referidas referências estão incorporadas aqui por referência.
É também conhecido que substâncias químicas são convertidasno corpo em metabólitos que podem, onde apropriado, igualmente extrair oefeito biológico desejado - em algumas circunstâncias mesmo em formamais pronunciada.
Qualquer composto biologicamente ativo que foi convertido invivo por metabolismo a partir de qualquer composto da invenção é um meta-bólito dentro do escopo e espírito da invenção.
Os compostos da invenção podem, se eles têm um grupo sufici-entemente básico tal como, por exemplo, uma amina primário, secundária outerciária, ser convertidos com ácidos inorgânicos e orgânicos em sais. Ossais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são preferi-velmente formados com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iódico, áci-do sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfo-acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico,ácido succínico, ácido tartárico, ácido racêmico, ácido málico, ácido embôni-co, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tauro-cólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutâmico ou ácido aspártico.
Os sais que são formados são, entre outros, cloridrato, cloretos, bromidrato,brometos, iodetos, sulfatos, fosfato, metanossulfonatos, tosilatos, carbonato,bicarbonato, formatos, acetato, sulfoacetatos, triflatos, oxalatos, malonatos,maleatos, sucinatos, tartaratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos,lactatos, citratos, glutarato, estearato, aspartatos e glutamatos. A estequio-metria dos sais formados a partir dos compostos da invenção pode ser alémdisso um múltiplo integral ou não integral de um.
Os compostos da invenção podem, se eles contêm um gruposuficientemente ácido tal como, por exemplo, o carbóxi, ácido sulfônico, áci-do fosfórico ou um grupo fenólico, ser convertidos com bases inorgânicas eorgânicas em seus sais fisiologicamente tolerados. Exemplos de bases inor-gânicas adequadas são amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de cálcio, e de bases orgânicas, são etanolamina, dietanolamina,trietanolamina, etilenodiamina, t-butilamina, t-octilamina, desidroabietilamina,cicloexilamina, dibenziletileno-diamina e lisina. A estequiometria dos saisformados a partir dos compostos da invenção pode ser além disso um múlti-plo integral ou não integral de um.
É igualmente possível os compostos da invenção estarem naforma de seus solvatos e, em particular, hidratos que podem ser obtidos porexemplo por cristalização a partir de um solvente ou a partir de solução a-quosa. Além disso é possível para um, dois, três ou qualquer número de mo-léculas de água ou solvato combinarem com os compostos da invenção paraproduzir solvatos e hidratos.
É conhecido que substâncias químicas formam sólidos que exis-tem em estados de ordem diferentes que estão chamados modificações ouformas polimórficas. As várias modificações de uma substância polimórficapodem diferir grandemente em suas propriedades físicas. Os compostos dainvenção podem existir em várias formas polimórficas, e certas modificaçõespodem ser além disso metastável. Todas estas formas polimórficas doscompostos da invenção serão consideradas como pertencendo à invenção.
Os derivados de triazol (composto da invenção) como aqui ilus-trado são Iigantes de análogo de grelina de receptores de GHS. Assim, oscompostos acima mencionados da invenção são adequados para o trata-mento ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas mediadaspor receptores de GHS e/ou condições fisiológicas e/ou patofisiológicas quepodem ser influenciadas por modulação destes receptores, e assim preveni-das, tratadas e/ou aliviadas.
Para o propósito da presente invenção, o termo "tratamento" éda mesma forma pretendido incluir tratamento profiláctico ou alívio.
O termo "ligante análogo de grelina" ou Tigante" é pretendido sereferir para os propósitos da presente invenção a todo composto que liga-sede qualquer forma a um receptor (os receptores na presente invenção sendoreceptores de GHS) e induz ativação, inibição e/ou outro efeito concebível aeste receptor. O termo "ligante análogo de grelina ou "ligante" desse modoinclui agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas parciais, agonistasinversos e outro Iigantes que causam um efeito ao receptor que é similar aoefeito de agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas parciais ou agonis-ta inverso.
Com o propósito da presente invenção, o termo "antagonista dereceptor de GHS" ou "antagonista de receptores de GHS" refere-se a com-postos da invenção que liga-se a receptores de GHS mas não extraem umaativação apropriada dos receptores como avaliado registrando-se um au-mento de cálcio intracelular que é característico para ativação de receptoresacoplados à proteína G (GPCRs).
A capacidade de ativar os receptores corretamente é avaliadaquanto a qualquer composto da invenção comparando-se o grau de ativação(aumento de cálcio intracelular) de GHS-R 1a pelo composto a ser testado (a10"6 M de concentração) para o grau de ativação (aumento de cálcio intrace-lular) de GHS-R 1a por 10"6 M de grelina (100%) e para o nível basal (0%).
Tal avaliação pode ser facilmente realizada pelo técnico versado devido aoseu conhecimento especialista. A produção é um valor de porcentagem paracada composto a ser testado.
Qualquer composto da invenção que não mostra um grau deativação (aumento de cálcio intracelular) de GHS-R 1a de pelo menos 20%como avaliado de acordo com a especificação acima é considerado comonão extraindo uma ativação apropriada e portanto como antagonista de re-ceptor de GHS. Preferivelmente tais compostos mostram um efeito antago-nizante (neutralização/diminuição) em grelina e/ou outro aumento de cálciointracelular estimulado por GHS, previnem tal estímulo ou até mesmo agecomo agonistas inversos (um agonista inverso é um Iigante que liga-se aomesmo sítio de ligação de receptor como um agonista ou antagonista, porémcausa uma inibição da atividade basal/constitutiva do receptor, em princípioum agonista com uma atividade intrínseca negativa). Tais compostos podemalém disso exibir uma atividade inibidora sobre secreção de GH e/ou em ou-tros efeitos ou condições fisiológicas ou patofisiológicas, tal como ingestãode alimento ou lipogênese. Seus efeitos podem ser dissociados. Assim, elespodem não ter impacto de modo algum sobre a secreção de GH enquantoinibindo outros efeitos fisiológicos. Eles podem até mesmo estimular outrosefeitos fisiológicos.
Para o propósito da presente invenção, o termo "agonista dereceptor de GHS" ou "agonista de receptores de GHS" refere-se a compos-tos da invenção que ligam-se a receptores de GHS e extraem uma ativaçãoapropriada do receptor quando avaliado registrando-se um aumento de cál-cio intracelular que é característico para ativação de receptores acoplados àproteína G.
Qualquer composto da invenção que mostra um grau de ativa-ção (aumento de cálcio intracelular) de GHS-R 1a de pelo menos 20 %quando avaliado de acordo com a especificação acima é considerado comoextraindo uma ativação apropriada e portanto como agonista de receptor deGHS. Tais compostos podem imitar os efeitos grelina e/ou GHS sobre se-creção de GH e por exemplo ingestão de alimento ou lipogênese. Como pa-ra os antagonistas, os efeitos de compostos de agonista podem ser dissoci-ados a partir do efeito secretório de GH. Tais compostos podem ainda anta-gonizar (neutralizar/diminuir) grelina e/ou outro aumento de cálcio intracelu-lar estimulado por GHS.
O termo "receptor de GHS" ou "GHS-R" pretende-se que com-preendam para os propósitos da presente invenção, receptores que ligampelo menos uma grelina e/ou GHS de peptidila e/ou não peptidila. O termo"receptor de GHS" ou "GHS-R" também pretende-se que compreendam sí-tios de ligação de GHS diferentes nos vários tecidos e/ou órgãos como aquiilustrado, que ligam-se pelo menos uma grelina e/ou GHS de peptidila e/ounão peptidila e que não são provavelmente não são ainda subtipos de GHS-R caracterizados.
A ligação de uma determinada grelina e/ou GHS de peptidilae/ou não peptidila conhecida pode ser verificados facilmente pelo técnicoversado com base em seu conhecimento especialista, por exemplo, por en-saios de ligação apropriados que representam apenas experimentação derotina.
Tais receptores de GHS podem ser estimulados/ativados porgrelina (responsivos à grelina) ou podem não ser estimulados/ativados porgrelina (não responsivo à grelina) - com respeito a ambas grelina acilada enão acilada, respectivamente. A estimulação/ativação de tais receptores po-de causar, porém não compulsoriamente têm que extrair a produção de GHe/ou secreção de GH e/ou aumentar níveis de plasma de GH.
Preferivelmente tais receptores de GHS são selecionados a par-tir do grupo que consiste em "receptor de GHS tipo 1, GHS-R 1a, GHS-R 1b,receptor de motilina, receptor 1a de motilina, receptor de neurotensina, re-ceptor de TRH, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2), FM3, sítio de ligação de GHS,subtipo de GHS-R, GHS-R cardíaco, GHS-R mamário".
Mais preferivelmente, tais receptores de GHS são selecionadosa partir do grupo que consiste em "receptor de GHS tipo 1, GHS-R 1a, GHS-R 1b" e preferivelmente é GHS-R 1a.
Como aqui discutido, receptores de GHS (inclusive sítios de Ii-gação de GHS e subtipos de GHS-R) sabe-se que são concentrados na áreado hipotálamo-pituitária mas também parece que são distribuídos em outrostecidos centrais e periféricos. Além disso, eles também são expressados emvários tecidos tumorais, até mesmo em tecidos tumorais de órgãos que nãoexpressam estes receptores sob condições fisiológicas.
Para os propósitos da presente invenção, todos estes tecidose/ou órgãos de expressão de receptor de GHS (inclusive sítios de ligação dêGHS e subtipos de GHS-R) pretende-se que sejam compreendidos pelo es-copo da presente invenção. A expressão de receptores de GHS (inclusivesítios de ligação de GHS e subtipos de GHS-R) em um determinado tecidoe/ou órgão pode ser verificada facilmente pelo técnico versado com base emseu conhecimento especialista, por exemplo, por ensaios biológicos molecu-lares apropriados, tais como ensaios de imunofluorescência ou imunoprecipi-tação, que representam apenas experimentação de rotina.
Preferivelmente, tais receptores de GHS ficam situados em ór-gãos e/ou tecidos selecionados a partir do grupo que consiste em "tecidoendócrino, tecido exócrino, tecido periférico, tecido adiposo/gordura, cérebro,hipotálamo, tálamo, hipocampo, estriado, córtex, pituitária, sistema nervosocentral, medula espinha, glândula, glândula supra-renal, glândula tiróide,glândula salivar, glândula mamária, neurônio, intestino, intestino, estômago,coração, fígado, pâncreas, rim, bílis, vesícula biliar, bexiga, próstata, baço,músculo, músculo esquelético, aorta, artéria, veia, célula imune, leucócito,linfócito, célula T, célula B1 granulócito, monócito, macrofagócito, célula den-drítica, mastócito, célula NK, neutrofila, eosinofila, basófilo, linfonodo, osso,medula óssea, amígdala, timo, placenta, testículos, ovário, útero, pulmão,adipócito, célula de túmor/câncer, célula de carcinoma, célula de câncer depróstata, célula de câncer de tiróide, célula de câncer do pulmão, "célula decâncer de mama".
Como supra-ilustrado, os compostos da invenção são Iigantesde análogo de grelina de receptores de GHS. Eles podem ser administradosa várias espécies de mamífero, inclusive ser humano, para o tratamento ouprofilaxia de condição fisiológica e/ou patofisiológica em tais mamíferos.
Para o propósito da presente invenção, todas as espécies demamífero são consideradas como sendo compreendidas. Preferivelmente,tais mamíferos são selecionados a partir do grupo que consiste em "ser hu-mano, animais domésticos, gado vacum, gado, animais de estimação, vaca,ovelha, porco, cabra, cavalo, pônei, burro, mulo, mula, lebre, coelho, gato,cachorro, cobaia, hamster, rato, camundongo". Mais preferivelmente, taismamíferos são seres humanos.
Os compostos da invenção que são Iigantes análogos de grelinanão peptídicos de receptores de GHS são caracterizados surpreendente-mente por uma forte afinidade de ligação a tais receptores. Tais compostos,por exemplo, podem preferivelmente exibir um valor de IC50 de menos doque 1000 nM para ligação a GHS-R 1a. Mais preferivelmente, tais compos-tos podem exibir um valor de IC50 de menos do que 500 nM, até mesmomais preferivelmente de menos do que 300 nM e preferivelmente de menosdo que 100 nM para ligação a GHS-R 1a.
Devido a sua ligação de receptor surpreendentemente forte, oscompostos da invenção podem ser administrados vantajosamente em dosesmais baixas comparadas a outros aglutinantes menos potentes enquantoainda obtendo efeitos biológicos desejados equivalentes ou até mesmo su-periores. Além disso, uma tal redução de dose pode vantajosamente levar amenos ou até mesmo nenhum efeito adverso medicinal. Mais adiante, a es-pecificidade de ligação alta dos compostos da invenção pode se traduzir emuma diminuição dos efeitos colaterais indesejados sozinhos independente dadose aplicada.
Além disso, os compostos da invenção, que são de natureza nãopeptídica, são resistentes a degradação por enzimas do trato gastrointesti-nal. Conseqüentemente, eles oferecem a vantagem de ser dados por rotinaoral. Eles exibem surpreendentemente uma estabilidade metabólica melho-rado e/ou uma biodisponibilidade melhorada. Conseqüentemente, novamen-te uma vantajosa redução de dose pode ser realizável, o que pode causarmenos ou até mesmo nenhum efeito colateral.
Os compostos da invenção podem ser antagonistas ou agonis-tas de receptores de GHS como ilustrado e definido aqui.
Os antagonista de receptor de GHSs da presente invenção po-dem ser empregados por exemplo para a inibição de receptores de GHSestimulada por grelina e/ou outro GHS desse modo diminuindo e/ou bloque-ando a secreção e/ou produção de GH e/ou níveis de plasma de GH. Alémdisso, tais antagonistas de receptor de GHS também podem ser emprega-dos para a inibição ou prevenção de efeitos fisiológicos ou patofisiológicosde grelina que não são relatados para produção de GH e/ou secreção deGH.
Portanto, antagonistas de receptor de GHS da presente inven-ção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de várias condiçõesfisiológicas e patofisiológicas como aqui descrito, em particular para regula-ção de curta, média e/ou longa duração de equilíbrio de energia, a regulaçãode curta, média e/ou longa duração (estímulo e/ou inibição) de ingestão dealimento, o tratamento de adipogênese, adiposidade e/ou obesidade; redu-ção e/ou ganho de peso corporal e o tratamento de proliferação celular detumor.
Em comparação, agonistas de receptor de GHS da presente in-venção podem ser empregados por exemplo para a ativação de receptoresde GHS e estímulo/aumento de produção de GH e/ou secreção de GH e te-riam desse modo efeitos similares ou usos como hormônio de crescimentopropriamente dito, grelina e/ou GHS conhecido.
Desse modo, agonistas de receptor de GHS da presente inven-ção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de várias condiçõesfisiológicas e patofisiológicas como aqui descrito, em particular para retar-damento de crescimento, caquexia, inflamação, efeitos inflamatórios, íleopós-operatório gástrico, íleo pós-operatório e/ou gastrectomia (terapia desubstituição de grelina).
Para o propósito da presente invenção, todas as condições fisio-lógicas e/ou patofisiológicas pretende-se que seja compreendido, que sãoconhecidas por ser mediadas por receptores de GHS.
Preferivelmente, estas condições fisiológicas e/ou patofisiológi-cas são selecionadas a partir do grupo que consiste em "síndrome de fadigaaguda e perda muscular depois da cirurgia de eleição, adipogênese, adipo-sidade, declínio relacionado à idade da função tímica, declínio funcional re-lacionado à idade ("ARFD") no ancião, distúrbio do envelhecimento em ani-mais de companhia, doença de Alzheimer, anorexia (por exemplo, associadacom caquexia ou envelhecimento); ansiedade, pressão arterial (redução),ganho/redução de peso corporal, reparo de fratura de osso (aceleração),estímulo de remodelagem do osso, caquexia e redução de perda de proteínadevido a doença crônica tal como câncer ou AIDS, disfunções cardíacas (porexemplo associadas com doença valvular, infarto do míocárdio, hipertrofiacardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva), cardiomiopatia, estímulo decrescimento da cartilagem, distúrbios catabólicos com relação a disfunçãopulmonar e dependência de ventilador, efeitos colaterais catabólicos de gli-cocorticóides, estado catabólico de envelhecimento, distúrbios do sistemanervoso central (em associação com antidepressivos), diálise crônica, sín-drome de fadiga crônica (CFS), melhora da função cognitiva (por exemplo,em demência, doença de Alzheimer), fraturas complicadas (por exemplo os-teogênese por tração), complicações associada com transplante, insuficiên-cia cardíaca congestiva (sozinha/em associação com antagonistas de fatorliberador de corticotropina), doença de Crohn e colite ulcerativa, síndrome deCushing, demência, depressões, regulação de curta, média ou longa dura-ção de equilíbrio de energia, regulação de curta, média ou longa duração deingestão de alimento (estímulo e/ou inibição), fraqueza (por exemplo, emhumanos anciãos), gastrectomia (terapia de substituição de grelina), íleopós-operatório gástrico, melhora de controle glicêmico, estímulo de liberaçãode hormônio de crescimento no ancião, substituição de hormônio de cresci-mento em pacientes estressados, promoção do crescimento em gado, retar-damento de crescimento associado com a síndrome de Prader-Willi e sín-drome de Turner, retardamento de crescimento com relação à doença deCrohn, retardamento de crescimento, manutenção de crescimento de cabe-lo/unha, fraturas de quadril, fome, hipercortisolismo, hiperinsulinemia inclusi-ve nesidioblastose, hipotermia, imunodeficiência em indivíduos com umarelação de célula T4/T8 deprimida, melhora de resposta imune à vacinação,estímulo do sistema imune em animais de companhia, estímulo do sistemaimune, imunossupressão nos pacientes imunossuprimidos, inflamação ouefeitos inflamatórios, doença inflamatória intestinal, resistência à insulina nocoração, resistência à insulina em pacientes diabéticos tipo 2, resistência àinsulina inclusive NIDDM, diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, retarda-mento de crescimento de intra-uterino, síndrome de intestino irritável, Iipodis-trofia (por exemplo induzida por HIV), manutenção de homeostasia metabó-lica, produção de leite aumentada no gado, aumento de resistência/massamuscular, melhora de mobilidade muscular, melhora da resistência muscu-lar, manutenção da função/resistência muscular, comprometimento muscu-losqueletal (por exemplo, em ancião), síndrome de Noonan, retardamento deobesidade e crescimento associado com a obesidade, estímulo de osteo-blasto, osteocondrodisplasias, osteoporose, indução à ovulação (tratamentoadjuvante), estatura pequena fisiológica inclusive criança deficiente de hor-mônio de crescimento, íleo pós-operatório, atenuação de resposta catabólicade proteína depois de cirurgia/trauma principal, realce de atividade de prote-ína cinase B, privação psicossocial, disfunção pulmonar e dependência deventilador, melhora da função pulmonar, indução de liberação de hormôniode crescimento pulsátil, recuperação de pacientes com queimadura e redu-ção de pacientes com queimadura (aceleração), falência ou insuficiênciarenal que são o resultado de retardamento de crescimento, manutenção dehomeóstase renal no ancião frágil, sarcopenia, esquizofrenia, manutençãode função sensória (por exemplo, audição, visão, olfação e paladar), síndro-me do intestino curto, estatura pequena associada com doença crônica, dis-plasia óssea, manutenção da espessura da pele, transtornos do sono, me-lhora da qualidade do sono, trombocitopenia, estímulo de desenvolvimentotímico, crescimento ou reparo dental, proliferação celular de tumor, eventosde reperfusão ou disfunção ventricular, debilitação com relação a AIDS, de-bilitação com relação a doença hepática crônica, debilitação com relação adoença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), debilitação com relação a es-clerose múltipla ou outros transtornos neurodegenerativos, debilitação se-condária a fraturas, estímulo de crescimento de lã em ovelha, ciatrização deferimento (aceleração), atraso da cicatrização de ferimento". Mais preferi-velmente estas condições fisiológicas e/ou patofisiológicas são selecionadasa partir do grupo que consiste em "retardamento de crescimento, caquexia,regulação de curta, média e/ou longa duração de equilíbrio de energia, aregulação de curta, média e/ou longa duração (estímulo e/ou inibição) deingestão de alimento, adipogênese, adiposidade -e/ou obesidade; reduçãoe/ou ganho de peso corporal; diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, proli-feração celular de tumor; inflamação, efeitos inflamatórios, íleo pós-operatório gástrico, íleo pós-operatório e/ou gastrectomia (terapia de reposi-ção de grelina)."
Em um outro aspecto da presente invenção, os compostos dainvenção podem ser empregados em combinação com pelo menos umasubstância ativa farmacologicamente adicional.
Tal substância ativa farmacologicamente adicional pode ser ou-tros compostos da presente invenção e/ou outros "agentes terapêuticos a-dequados" úteis no tratamento e/ou profilaxia das condições fisiológicas e/oupatofisiológicas anteriormente mencionadas. A substância ativa farmacologi-camente adicional pode ser um antagonista do receptores de GHS e/ou umagonista do receptores de GHS dependendo do propósito do uso combina-do. Seleção e combinação da(s) substância(s) ativa(s) farmacologicamenteadicional(ais) podem ser realizadas facilmente pelo técnico versado com ba-se no seu conhecimento especialista e dependendo do propósito do usocombinado e condições fisiológicas e/ou patofisiológicas alvejadas.
Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção sãoempregados para o tratamento e/ou profilaxia das condições patofisiológicase/ou fisiológicas acima mencionadas na forma de um medicamento, onde talmedicamento compreende pelo menos uma substância ativa farmacologi-camente adicional.
Em outra modalidade preferida, os compostos da invenção sãoempregados para o tratamento e/ou profilaxia das condições patofisiológicase/ou fisiológicas acima mencionadas na forma de um medicamento onde omedicamento é aplicado antes e/ou durante e/ou depois do tratamento compelo menos um substância ativa farmacologicamente adicional.
Os "agentes terapêuticos adequados" supracitados incluem:"GHS, agentes antidiabéticos; agentes antiosteoporosose; agentes antiobe-sidade; agentes antiinflamatórios; agentes antiansiedade; antidepressivos;agentes anti-hipertensivos; agentes antiplaquetários; agentes antitrombóti-cos e trombolíticos; glicosídeos cardíacos; agentes redutores de coleste-rol/lipídio; antagonistas do receptor mineralocorticóide; inibidores de fospodi-esterase; inibidores de proteína tirosina cinase; miméticos de tireóide (inclu-indo antagonistas do receptor de tireóide); agentes anabólicos; terapias deHIV ou AIDS; terapias úteis no tratamento da doença de Alzheimer e outrosdistúrbios cognitivos; terapias úteis no tratamento de distúrbios do sono; a -gentes antiproliferativos; agentes antitumor; agentes antiúlcera e de doençade refluxo gastroesofágico; agonistas do receptor de progestina ("PRA");estrogênio; testosterona; um modulador do receptor de estrogênio seletivo;um modulador do receptor de androgênio seletivo; paratormônio; e/ou bisfos-fonato", e preferivelmente, um "agente terapêutico adequado" é selecionadoa partir do grupo que consiste destes agentes.Exemplos de GHS adequados para uso em combinação com oscompostos da presente invenção incluem GHRP-6, GHRP-1 como descritona Patente U.S. N2 4.411.890; e publicações WO 89/07110 e WO 89/07111e B-HT920 ou fator Iiberador do hormônio de crescimento e seus análogosou hormônio de crescimento e seus análogos ou somatomedinas incluindoIGF-1 e IGF-2 como também GHS descritos em WO 01/96300.
Exemplos de agentes antidiabéticos adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem biguanidas(por exemplo, metformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbo-se), insulinas (incluindo, secretagogos de insulina ou sensibilizadores de in-sulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfoniluréis (por exemplo,glimepirida, gliburida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (porexemplo, glicovance), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglita-zona e pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama,agonistas duais de PPAR alfa/gama, inibidores de SGLT2, inibidores de pro-teína de ligação de ácido graxo (aP2) tais como aqueles descritos na patenteUS 6.548.529, peptídeo-1 glucagon-símile (GLP-1), e inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DP4).
Exemplos de agentes antiosteoporose adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem alendronato,risedronato, raloxifeno, calcitonina, agonistas do receptor de progestina nãoesteróide, agonistas de Iigante de RANK, antagonistas do receptor de sen-sação de cálcio, inibidores de TRAP, moduladores do receptor de estrogênioseletivo (SERM), estrogênio e inibidores de AP-1.
Exemplos de agentes antiobesidade adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem os antagonis-tas do receptor endocanabinóide, por exemplo, antagonistas do receptor deCB1 tais como (1H-Pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-1 -piperidinil-, monocloridrato; Número de Registro deCAS: 158681-13-1; SR-141716A; patente US 5.624.941), inibidores de aP2tais como aqueles descritos na patente US 6.548.529, antagonistas dePPAR gama, agonistas de PPAR delta, e orlistato.Exemplos de agentes antinflamatórios adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem prednisona,dexametasona, Enbrel, inibidores de ciclooxigenase (isto é, inibidores deCOX-1 e/ou COX-2 tais como NSAIDs, aspirina, indometacina, ibuprofeno,piroxicam, Naproxeno, Celebrex, Vioxx), agonistas/antagonistas de CTLA4-lg, antagonistas de Iigante de CD40, antagonistas de integrina, antagonistasde integrina alfa4 beta7, inibidores de adesão celular, antagonistas de inter-feron gama, ICAM-1, antagonistas de fator de necrose de tumor (TNF) (porexemplo, infliximab, OR1384), inibidores de síntese de prostaglandina, bu-desonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por exemplo, prilixi-mab), inibidores de proteína cinase ativados por mitógeno de p38, inibidoresde proteína tirosina cinase (PTK), inibidores de IKK, e terapias para o trata-mento de síndrome de intestino irritável (por exemplo, abridores de zelmac eMaxi-K tais como aqueles descritos na Patente US N9 6.184.231).
Exemplos de agentes antiansiedade adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem diazepam,lorazepam, buspirona, oxazepam, e pamoato de hidroxizina.
Exemplos de antidepressivos adequados para uso em combina-ção com os compostos da presente invenção incluem citalopram, fluoxetina,nefazodona, sertralina e paroxetina.
- Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadoresbeta adrenérgicos, bloqueadores do canal de cálcio (tipo L e tipo T; por e-xemplo, diltiazem, verapamila, nifedipina, amlodipina e mibefradil), diuréticos(por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida,bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazi-da, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina,bumetanida, triantreneno, amilorida, espironolactona), inibidores de renina,inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril,ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antago-nista do receptor de AT-1 (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan), an-tagonistas do receptor de ET (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan e compos-tos descritos na Patente U.S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265, o antagonista deET/AII Dual (por exemplo, compostos descritos em WO 00/01389), inibidoresde endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibidores deNEP-ACE duais) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat), e nitratos.
Exemplos de agentes antiplaquetários adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadoresde GPIIb/llla (por exemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban), antagonistas deP2I12 (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747), antagonistas do recep-tor de tromboxano (por exemplo, ifetroban), aspirina e inibidores de PDE-III(por exemplo, dipiridamol) com ou sem aspirina.
Exemplos de glicosídeos cardíacos adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem digitalis e ou-abain.
Exemplos de agentes redutores de colesterol/lipídio adequadospara uso em combinação com os compostos da presente invenção inclueminibidores de HMG-CoA reductase [por exemplo, pravastatina, lovastatina,atorvastatina, sinvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, ou nisvastatina ounisbastatina] e ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, ou atavastatina ou visastati-na)), inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, sequestrantes ácido biliar,inibidores de ACAT, inibidores de MTP, inibidores de lipooxigenase, inibido-res de absorção de colesterol e inibidores de proteína de transferência deéster de colesterol (por exemplo, CP-529414).
Exemplos de antagonistas do receptor mineralocorticóide ade-quados para uso em combinação com os compostos da presente invençãoincluem espironolactona e eplerinona.
Exemplos de inibidores de fospodiesterase adequados para usoem combinação com os compostos da presente invenção incluem inibidoresde PDE Ill tal como cilostazol, e inibidores de PDE V tais como sildenafil.
Exemplos de miméticos da tireóide adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem tirotropina,politireóide, KB-130015, e dronedarona.
Exemplos de agentes anabólicos adequados para uso em com-binação com os compostos da presente invenção incluem testosterona eSARMs.
Exemplos de terapias de HIV ou AIDS adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem sulfato de in-dinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, amprenavir, ritonavir, lopinavir,combinações de ritonavir/lopinavir, lamivudina, zidovudina, combinações delamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina e acetato de me·gestrol.
Exemplos de terapias adequadas para tratamento da doença deAlzheimer e distúrbios cognitivos para uso em combinação com os compos-tos da presente invenção incluem donepezil, tacrina, revastigmina, 5HT6,inibidores de gama secretase, inibidores de beta secretase, bloqueadores docanal de SK, bloqueadores de Maxi-K, e bloqueadores de KCNQs.
Exemplos de terapias adequadas para tratamento de distúrbiosdo sono para uso em combinação com os compostos da presente invençãoincluem análogos de melatonina, antagonistas do receptor de melatonina,agonistas de ML1B, e antagonistas do receptor de GABA/NMDA.
Exemplos de agentes antiproliferativos adequados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção incluem ciclosporinaA, taxol, FK 506, e adriamicina.
Exemplos de agentes antitumor adequados para uso em combi-nação com os compostos da presente invenção incluem taxol, adriamicina,epotilonas, cisplatina e carboplatina.
Exemplos de um modulador do receptor de estrogênio seletivoadequado para uso em combinação com os compostos da presente inven-ção incluem tamoxifeno e raloxifeno.
Exemplos de um modulador do receptor de androgênio seletivoadequado para uso em combinação com os compostos da presente inven-ção inclui tais descritos em Edwards, J. P. e outros, Bio. Med. Chem. Let1 9,1003-1008 (1999) e Hamann, L. G. e outros, J. Med. Chem., 12, 210-212(1999).
Exemplos de um bisfosfonato adequado para uso em combina-ção com os compostos da presente invenção incluem MK-217 (alendronato).
Os outros agentes terapêuticos anteriores, quando empregadosem combinação com os compostos da presente invenção, podem ser em-pregados, por exemplo, nessas quantidades indicadas na Physicians' DeskReference (PDR) ou como de outra maneira determinado por alguém versa-do na técnica.
Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção sãoempregados para o tratamento e/ou profilaxia de condições patofisiológicase/ou fisiológicas acima mencionadas na forma de um medicamento, onde talmedicamento compreende como substância ativa farmacologicamente adi-cional um antagonista do receptor endocanabinóide, preferivelmente um an-tagonista do receptor CB1, preferivelmente rimonabant (1H-Pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-1 -piperidinil-, mo-nocloridrato; Número de Registro de CAS: 158681-13-1; SR-141716A; pa-tente US 5.624.941) e como composto da invenção um antagonista de GHS-R.
Em outra modalidade preferida, os compostos da invenção sãoempregados para o tratamento e/ou profilaxia das condições patofisiológicase/ou fisiológicas acima mencionadas na forma de um medicamento, onde omedicamento é aplicado antes e/ou durante e/ou depois do tratamento compelo menos um substância ativa farmacologicamente adicional onde talsubstância ativa farmacologicamente adicional é o antagonista do receptorendocanabinóide, preferivelmente um antagonista do receptor CB1, preferi-velmente rimonabant (1H-Pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-1 -piperidinil-, monocloridrato; Número de Registro deCAS: 158681-13-1; SR-141716A; patente US 5.624.941) e o composto dainvenção é um antagonista de GHS-R.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosde uma maneira conhecida. A rotina de administração pode desse modo serqualquer rotina que eficazmente transporta o composto ativo ao sítio apro-priado ou desejado, por exemplo, oralmente ou não oralmente, em particulartopicamente, transdérmicamente, pulmonar, retalmente, intravaginalmente,nasalmente ou parenteral ou por implante. Administração oral é preferida.
Os compostos da invenção são convertidos em uma forma quepode ser administrada e são misturados onde apropriado com diluentes ouveículos farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes ou veículos adequadossão descritos, por exemplo, em UIIman1S Encyclopedia of Technical Chemis-try, Vol. 4, (1953), 1-39; Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 52 (1963),918 e seq.; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie e angren-zende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 e seq.; Dr. H.P. Fiedler, ,,Lexikonder Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik e angrenzende Gebiete", Cantor KG,Aulendorf in Württemberg, 1971.
Administração oral pode ocorrer, por exemplo, em forma sólidacomo comprimido, cápsula, cápsula de gel, comprimido revestido, granula-ção ou pó, mas também na forma de uma solução bebível. Os compostos dainvenção podem para administração oral ser combinados com veículos eexcipientes conhecidos e normalmente empregados, fisiologicamente tolera-dos tais como, por exemplo, goma arábica, talco, goma, açúcares tais como,por exemplo, manitol, metilcelulose, lactose, gelatina, agentes tensoativos,estearato de magnésio, ciclodextrinas, veículos aquoso ou não aquosos,diluentes, dispersantes, emulsificadores, lubrificantes, conservantes e aro-matizantes (por exemplo, óleos essenciais). Os compostos da invenção Po-dem da mesma forma ser dispersados em um microparticulado, por exem-plo, nanoparticulado, composição.
Administração não oral pode ocorrer, por exemplo, por injeçãointravenosa, subcutânea, intramuscular de soluções oleosas ou aquosasestéreis, suspensões ou emulsões, por meio de implantes ou por ungüentos,cremes ou supositórios. Administração como forma de liberação prolongadaé da mesma forma possível onde apropriado. Implantes podem compreendermateriais inertes, por exemplo, polímeros biodegradáveis ou silicones sinté-ticos tal como, por example, borracha de silicone. Administração intravaginalé por exemplo possível por meio de anéis vaginais. Administração intra-uterina é por exemplo possível por meio de diafragmas ou outros dispositi-vos intra-uterinos adequados. Administração transdérmica é fornecida adi-cionalmente, em particular, por meio de uma formulação adequado para estepropósito e/ou meios adequados tal como, por exemplo, emplastros.
A dosagem pode variar dentro de uma ampla faixa que dependedo tipo e/ou gravidade da condição patofisiológica e/ou fisiológica, do modode administração, da idade, gênero, peso corporal e sensibilidade do indiví-duo a ser tratado. Está dentro da capacidade do trabalhador versado deter-minar uma "quantidade farmacologicamente eficaz" de um composto da in-venção e/ou substância ativa farmacologicamente adicional. A administraçãopode ocorrer em uma única dose ou uma pluralidade de dosagens separadas.
Uma dose unitária adequada é, por exemplo, de 0,001 mg a 100mg do ingrediente ativo, isto é, pelo menos um composto da invenção e, on-de apropriado, pelo menos uma substância ativa farmacologicamente adi-cional, por kg do peso corporal de um paciente.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma compo-sição farmacêutica que compreende uma quantidade farmacologicamenteativa de pelo menos um composto de triazol selecionada a partir do grupoque consiste em:
Composto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38,39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58,59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78,79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98,99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113,114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 128, 129, 130,131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145,146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161,162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176,177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189 e/ou com-posto 190.
Em um outro aspecto, uma tal composição farmacêutica podeadicionalmente compreender pelo menos um excipiente e/ou veículo farma-ceuticamente aceitável e/ou pode compreender pelo menos uma outra subs-tância farmacologicamente ativa.
Em uma modalidade preferida, tal substância farmacologicamen-te ativa adicional é um antagonista do receptor endocanabinóide, preferivel-mente um antagonista do receptor CB1, mais preferivelmente rimonabant[1 H-Pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-1 -piperidinil-, monocloridrato].
Relativo às composições farmacêuticas da invenção, pelo me-nos um dos compostos de triazol como listado acima está presente em umaquantidade farmacologicamente eficaz, preferivelmente em uma dose única,por exemplo, a dose única acima mencionada, especificamente e preferivel-mente em uma forma de administração que torna a administração oral pos-sível. Além disso, a referência pode ser feita àquela já referida com relaçãoaos possíveis usos e administrações dos compostos da invenção.Esquemas de sínteses gerais
Os compostos da presente invenção podem ser preparados deacordo com os seguintes esquemas sintéticos gerais, bem como procedi-mentos de literatura publicada relevantes que são conhecidos por alguémversado na técnica (por exemplo WO 00/54729 e referências aqui citadas).
Reagentes e procedimentos exemplares para estas reações a-parecem em seguida e nos exemplos de preparação= A menos que de outramaneira especificado, os vários substituintes (os radicais) dos compostostêm os significados como definido para a fórmula (I) aqui.
A formação de ligação de amida (acoplamento de peptídèo) éadministrada sob procedimentos de acoplamento de peptídeo padrão co-nhecidos na técnica anterior. De modo mais eficiente, a reação é administra-da em um solvente tal como diclorometano (DCM) em temperatura ambienteempregando-se benzotriazol-1 -il-oxitris(dimetilamino)fosfônio-hexafluooro-fosfato (BOP) (Castro B e outros, Tetrahedron Lett. 1975, 14:1219-1222) euma base, por exemplo N-metil-morfolina ou diisopropiletilamina.
A tionação da amida formada foi realizada empregando-se rea-gente de Lawesson (Pons JF e outros, Tetrahedron Lett. 2000, 41: 4965-4968).
Ciclisação: a tiomida obtida foi em seguida submetida às condi-ções informadas por Hitosuianagi e outros (Hitotsuyanagi Y. e outros, J. Org.Chem. 2002, 67: 3266-3271) que foram ligeiramente modificadas (5 eq. dehidrazida e 1,1 eq. de acetato de mercúrio (II) em acetonitrilo). A ciclisaçãoem triazóis geralmente foi obtida dentro de três horas. Quando a hidrazidanão estava comercialmente disponível, foi preparada por métodos conheci-dos a partir de seus precursores de éster de metila ou ácido.
A desproteção do grupo terc-butiloxicarbonila (Boc) foi realizadaem temperatura ambiente em meio ácido como normalmente descrito.
<formula>formula see original document page 93</formula>
Para R5 =-CO-alquila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila, -C0-C*(R9R10)-NH2, -CO-CH2-C*(R9R10)-NH2, -C0-C*(R9R10)-CH2-NH2 (R):
<formula>formula see original document page 93</formula>
Para R5 = alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila,arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila (R):Rs Introdução
1) R -CHO1 NaBH3CN
2) Desproteçâo de N quando necessário
Para alquil-SCV, aril-SCV, arilalquil-S02- (R = alquila, arila, ari-ialquila):
Os compostos da invenção, especialmente composto 1 a 190foram nomeado a partir da fórmula tirada empregando-se o software ChemDraw Ultra 8 (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, USA).
Descrição breve dos desenhos
Figuras 1-13 mostra os gráficos de competição medidos do en-saio de ligação de Iigante de receptor de GHS-R 1a com 125l-His9-grelina ecompostos selecionados 9, 31, 39, 45, 50, 62, 64, 71, 73, 74, 79, 81 e 90como descrito em II) da seção de exemplo.
Figuras 14-40 mostram os gráficos de dose-resposta calcula-dos do ensaio de liberação de Cálcio intracelular in vitro com células de CHOtransfectadas d& GHS-R 1a humanas dos compostos selecionados 1,9, 12,20, 22, 31, 39, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 62, 64, 67, 71, 73, 74,79, 81, 90 e grelina como descrito em III) da seção de exemplo bem comovalores de EC50 e Kl para agonistas de receptor de GHS* e valores de IC50 eKb para antagonista de receptor de GHSs.
Figuras 41 - 46 mostra os efeitos de compostos selecionados 9,38, 50, 64, 74, 81 na curva de inibição de lipólise induzida por isoprorerenolde grelina não acilada (UAG) em adipócitos primários de ratos sob obesida-de induzida por dieta como descrito em VIII) da seção de exemplo.
Os conteúdos de todas as referências e patentes citaram sãopelo presente incorporados por referência. A invenção é explicada em maisdetalhes por meio dos seguintes exemplos sem, entretanto, estar restrito aR5 Introdução
1) r -soza.
2) Desproteçâo de N quando necessárioisto.
Exemplos
I) Síntese de compostos da invenção
Exemplo 1:
(R)-N-11-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2.4-dimetoxibenzil)-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 1)
O Composto 1 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols),(2,4-dimetoxifenil)-metanamina, 3-(1H-indol-3-il)propanoidrazida e ácidoBoc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos ge-rais com um rendimento total após a purificação por HPLC de 35%.
1H RMN (400 MHz1 26,8°C (300°K), DMSO-d6):δ 1,32 (3H, s, CH3 Aib), 1,36 (3H, s, CH3 Aib), 2,93 (2H, m, CHrCH2-indol), 2,97 (2H, m, CH?-CHp-indol), 3,31 (1H, dd, J = 14,5, J = 6,1, 1HCH2 βΤφ), 3,38 (1 Η, dd, J = 14,5, J = 9,1, 1H CH2 βΤφ), 3,66 (3H, s, o-OCH3), 3,72 (3H, s, A>OCH3), 4,93 (1H, d, J = 16,9, 1H CH2 o,p-dimetoxibenzila), 5,10 (1H, d, J = 16,9, 1H CH2 o,p-dimetoxibenzila), 5,23(1H, m, C α H Trp), 6,31 (1H, dd, J = 8,5, J = 1,7, H5 ο,ρ-dimetoxibenzila),6,45 (1H, d, J = 8,5, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,59 (1H, d, J = 1,7, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,88 (1H, t, J = 7,5, H5 Trp), 6,94 (1H, t, J = 7,5, H5 indol),7,04 (1H, t, H6 Trp), 7,06 (1H, t, H6 indol), 7,08 (1H, s, H2 indol), 7,11 (1H, s,_ H2 Trp), 7,18_(1Η, d, J = 7,9, H4 Trp), 7,33 (3H, H4, H7 indol, H7 Trp), 8,05(2H, s, NH2 Aib), 8,95 (1H, d, J = 7,9, NH Trp), 10,80 (1H, s, NH indol), 10,82(1H,s, NH indol Trp).
13C RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ 22,4 (CH2-CH2 indol), 23,2 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib), 25,4(CH2-CH2 indol), 28,7 (Οβ Trp), 41,3 (CH2- o,p-dimetoxibenzila), 45,3 (CaTrp), 55,2 (P-OCH3), 55,4 (o-OCH3), 56,3 (Cq Aib), 98,6 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 104,7 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,5 (C3 Trp), 111,3 (C7Trp, C7 indol), 112,9 (C3 indol), 115,2 (Ci o,p-dimetoxibenzila), 117,8 (C4 in-dol), 117,9 (C4 Trp), 118,2 (C5 Trp, C5 indol), 120,9 (C6 Trp, C6 indol), 122,4(C2 indol), 124,3 (C2 Trp), 126,8 (C9 Indol), 126,9 (C9 Trp), 127,5 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 136,0 (C8 Trp), 136,2 (C8 indol), 154,6 (2Cq triazol), 157,3(C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,4 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 171,3 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 606,3 [M+H]+/ calculado: 604,3 g/mol
Exemplo 2:
(R)-N-H -(5-benzil-4-(naftalen-1 -ilmetil)-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 4)
Composto 4 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), nafta-len-1-il-metanamina, 2-fenilacetoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais com um ren-dimento total após a purificação por HPLC de 42%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,18 (3H, s, CH3 Aib), 1,24 (3H, s, CH3 Aib), 3,17 (1H,dd, J = 14 Hz e 5 Hz, CH2 βΤφ), 3,36 (1H, dd, J = 14 e 9 Hz, CH2 βΤφ), 4,05(2H, m, CH2-benzila), 4,90 (1H, m, CH βΤφ), 5,65 (1H, d, J = 18 Hz, CH2-naftila), 5,81 (1H, d, J = 18 Hz, CH2-naftila), 6,12 (1H, d, J0 = 7 Hz, H2 nafti-la), 6,38 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,47 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 6,85 (1H, t,Jo = 8 Hz, H6 Trp), 7,03 (1H, d, Jm = 2 Hz, H2 Trp), 7,05-7,12 (5H, m, CHarbenzila), 7,15 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 7,19 (1H, d, J0 = 8 Hz, H3 naftila),7,58 (2H, m, H6 e H7 naftila), 7,81 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 naftila), 7,89 - 8,01(5H, m, NH2 Aib, H5 e H8 naftila), 8,92 (1H, d, J = 8 Hz1 NH amida), 10,73(1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,6 (CH3 Aib), 29,2 (CH2 βΤφ), 30,5(ÇH2-benzila), 44,0 (ÇH2-naftila), 45,6 (CH βΤφ), 56,6 (Cq Aib), 109,7 (C3Trp), 111,7 (C7Trp), 117,9 (C4Trp)1 118,4 (C5Trp), 121,1 (C6Trp), 122,1 (C2naftila), 122,8 (C8 naftila), 124,9 (C2 Trp), 125,7 (C3 naftila), 126,7 (C6 nafti-la), 126,9 (C9 Trp), 127,0 (C7 naftila), 128,2 (C4 benzila), 128,7-129,1 (C2, C3,C5 e C6 benzila, C4 e C5 naftila), 129,9 (C9 naftila), 131,5 (C1 naftila), 133,5(C10 naftila), 136,2 (Ci benzila), 136,4 (C8 Trp), 154,2 (Cq triazol), 155,7 (Cqtriazol), 171,9 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 543,4 [M+H]+/ calculado: 542,2 g/molExemplo 3:
(/?)-Λ/-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(naftalen-1 -NmetiMH-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-i0eti0-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 5)
Composto 5 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mrnols), nafta-len-1 -il-metanamina, 3-(1 H-indol-3-il)propanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais com um ren-dimento total após a purificação por HPLC de 33%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 2,93 (2H, m,CH2-CH2-IndoI), 3,01 (2H, m, CH2-CH2-IndoI), 3,30 (1H, dd, 3J = 14,3 e 5,8Hz, CH2 |3Trp), 3,40 (1H, dd, 5J = 14,3 e 8,8 Hz, CH2 βΤφ), 5,03 (1H, m, CHβΤφ), 5,62 (1 Η, d, J = 18,0 Hz, CH2-naftila), 5,76 (1H, J = 18,0 Hz, CH2-naftila), 3,36 (1H, d, J0 = 7,2 Hz, H2 naftila), 6,51 (1H, t, J0 = 7,4 Hz, H5 Trp),6,72 (1H, d, J0 = 7,9 Hz, H4 Trp), 6,76 (1H, t, J0 = 7,5 Hz, H5 indol), 6,92 (1H,t, J0 = 7,5 Hz, H6 Trp), 7,0 (1H, t, J0 = 7,5 Hz, H6 indol), 7,02 (1H, d, J = 2,0Hz, H2 indol), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz, H2 Trp), 7,13 (1H, d, J0 = 7,9 Hz, H4indol), 7,26 (1H, J0 = 7,9 Hz, H7 Trp), 7,27 (1H, t, J0 = 8,2 Hz, H3 naftila), 7,29(1H, d, H7 indol), 7,58-7,64 (2, m, H6 e H7 naftila), 7,88 (1H, d, J0 = 8,2 Hz, H4naftila), 7,93 (1H, d, J0 = 7,9 Hz, H8 naftila), 7,98 (3H, brs, NH2 Aib), 8,03(1H, d, J0 = 8,2 Hz1 H5 naftila), 8,96 (1H, d, J0 = 7,9 Hz, NH Trp), 10,75 (1H,brs, NH indol), 10,77 (1H, brs, NH indol Trp). _
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 22,6 (CH2-ÇH2-indol), 23,1 (CH3 Aib), 23,2 (CH3 Aib),25,3 (ÇH2-CH2-indol), 28,8 (CH2 βΤφ), 43,3 (CH2-naftila), 45,3 (CH ccTrp),56,2 (Cq Aib), 109,4 (C3 Trp), 111,2 (C7 indol e C7 Trp), 112,9 (C3 indol),117,5 (C4 Trp), 117,8 (C4 indol), 118,0 (C5 Trp), 118,1 (C5 indol), 120,7 (C6Trp), 120,8 (C6 indol), 121,6 (C2 naftila), 122,5 (C2 indol e C8 naftila), 124,4(C2 Trp), 125,4 (C3 naftila), 126,3 (C6 naftila), 126,6 (C9 indol, C9 Trp e C7naftila), 127,9 (C4 naftila), 128,6 (C5 naftila), 129,5 (C9 naftila), 131,4 (C1 naf-tila), 133,1 (C10 naftila), 135,9 (C8 Trp), 136,1 (C8 indol), 154,7 (2 Cq triazol),171,4 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 596,4 [M+H]"7 calculado: 595,3 g/molExemplo 4:
(R)-N-11 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 6)
Composto 6 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), (3-metoxifenil)-metanamina, 3-(1H-indol-3-iI)propanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais comum rendimento total após a purificação por HPLC de 25%.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6):
δ (ppm) 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 2,92 (2H,m, CHp-CHp-indol). 2,98 (2H, m, CHp-CH£-indol), 3,33 (1H, dd, J = 14,5, J =6,2, 1H CH2 βΤφ), 3,40 (1 Η, dd, J = 14,5, J = 8,8, 1H CH2 βΤφ), 3,66 (3H, s,OCH3), 5,09 (2H, m, CH2 m-metoxibenzila), 5,22 (1H, m, C α H Trp), 6,38(1H, d, J = 7,5, H6 m-metoxibenzila), 6,59 (1H, s, H2 m-metoxibenzila), 6,86(1H, t, H5 Trp), 6,87 (1H, d, H4 m-metoxibenzila), 6,92 (1H, t, J = 7,5, H5 in-dol), 7,03 (1H, t, J = 7,9, H6 Trp), 7,05 (1H, t, H6 indol), 7,07 (1H, s, H2 indol),7,11 (1H, s, H2 Trp), 7,18 (1H, t, H5 m-metoxibenzila), 7,19 (1H, d, H4 Trp),7,31 (1H, H4 indol), 7,32 (2H, H7 Trp, H7 indol), 8,00 (2H, s, NH2 Aib), 8,96(1H, d, J = 8,1, NH Trp), 10,78 (1H, s, NH indol), 10,80 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (400 MHz, DMSO-d6):
õ(ppm) 22,4 (CH2-CH2 indol), 23,1 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib),
25,4 (CH2-CH2 indol), 28,7. (Οβ Trp), 45,3 CH2 m-metoxibenzila), 45,4 (CaTrp), 55,0 (OCH3), 56,3 (Cq Aib), 109,5 (C3 Trp), 111,3 (C7 Trp, C7 indol),112,0 (C2 m-metoxibenzila), 113,0 (C4 m-metoxibenzila, C3 indol), 117,8 (C4Trp, C6 m-metoxibenzila), 118,0 (C4 indol), 118,2 (C5 indol), 118,3 (C5 Trp),120,8 (C6 indol), 120,9 (C6 Trp), 122,4 (C2 indol), 124,3 (C2 Trp), 126,7 (C9indol), 126,9 (C9Trp), 130,0 (C5 m-metoxibenzila), 136,0 (C8 indol), 136,1 (C8Trp), 137,2 (Ci m-metoxibenzila), 154,3 (2Cq triazol), 159,6 (C3 m-metoxibenzila), 171,4 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 576,6 [M+H]"7 calculado: 575,3 g/mol
Exemplo 5:
(fl)-A/-(1-(4-(3-metoxibenzil)-5-benzil-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 7)Composto 7 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), (3-metoxifenil)-metanamina, 2-fenilacetoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais com um ren-dimento total após a purificação por HPLC de 30%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 3,24 (1H,dd, J = 14,3, J = 5,8, 1H CH2 βΤφ), 3,38 (1H, dd, J = 14,3, J = 9,1, 1H CH2βΤφ), 3,61 (3H, s, m-OCH3), 4,04 (2H, m, CH2 benzila), 5,07 (1H, d, J =17,4, 1H CH2 m-metoxibenzila), 5,13 (1H, d, J = 17,4, 1H CH2 m-metoxibenzila), 5,14 (1H, m, C α H Trp), 6,32 (1H, d, J = 7,8, H6 m-metoxibenzila), 6,40 (1H, m, H2 m-metoxibenzila), 6,82 (1H, t, H5 Trp), 6,83(1H, d, J = 7,8, H4 m-metoxibenzila), 7,01 (1H, t, J = 8,2, H6 Trp), 7,04 (1H, d,J = 8,2, H4 Trp), 7,06 (1H, d, J = 2,0, H2 Trp), 7,12 (2H, m, H2, H6 Benzila),7,13 (1H, t, J = 7,9, H5 m-metoxibenzila), 7,20 (1H, m, H4 benzila), 7,24 (2H,m, H3, H5 benzila), 7,29 (1H, d, J = 8,2, H7 Trp), 7,99 (2H, s, NH2 Aib), 8,92(1H, d, J = 8,2, NH Trp), 10,77 (1H, s, NH indol Trp).13C RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 23,0 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib), 28,6 (Οβ Trp), 30,1 (CH2benzila), 45,2 (Ca Trp), 45,6 (CH2- m-metoxibenzila), 54,9 (m-OCH3), 56,2(Cq Aib), 109,4 (C3 Trp), 111,2 (C7 Trp), 111,7 (C2 m-metoxibenzila), 113,1(C4 m-metoxibenzila), 117,9 (C4 Trp, C6 m-metoxibenzila), 118,2 (C5 Trp),120,8 (C6 Trp), 124,3 (C2 Trp), 126,6 (C4 benzila), 126,8 (C9 Trp), 128,3 (C3,C5 benzila), 128,4 (C2, C6 benzila), 129,9 (C5 m-metoxibenzila), 135,9 (Cibenzila, C8 Trp), 137,0 (Ci m-metoxibenzila ), 153,5 (Cq triazol), 154,8 (Cqtriazol), 159,5 (C3 m-metoxibenzila), 171,3 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 523,3 [M+H]"7 calculado: 522,3 g/mol
Exemplo 6:
(R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 8)
Composto 8 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), fenil-metanamina, 3-(1H-indol-3-i!)propanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais com um ren-dimento total após a purificação por HPLC de 45%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 2,88 (2H,m, CHp-CHp-indol). 2,97 (2H, m, CHp-CHp-indol). 3,37 (2H, m, CH2 βΤφ),5,11 (2H, s, CH2 benzila), 5,21 (1H, m, C α H Trp), 6,86 (1H, t, J = 7,4, H5Trp), 6,88 (2H, H2, H6 benzila), 6,92 (1H, t, J = 7,6, H5 indol), 7,03 (1H, t, J =7,6, H6 Trp), 7,05 (2H, H6 indol, H2 indol), 7,09 (1H, d, J = 1,8, H2 Trp), 7,17(1H, d, J = 7,9, H4 Trp), 7,26 (2H, H3, H5 benzila), 7,27 (1H, H4 benzila), 7,30(1H, H4 indol), 7,32 (2H, H7 Trp, H7 indol), 8,03 (2H, brs, NH2 Aib), 8,95 (1H,d, J = 8,1, NH Trp), 10,77 (1H, s, NH indol), 10,81 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ(ρριη) 22,4 (CH2-CH2IndoI)1 23,1 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib), 25,4(CH2-CH2 indol), 28,7 (Cp Trp), 45,3 (Ca Trp, ÇH2-benzila), 56,3 (Cq Aib),109,5 (C3 Trp), 111,3 (C7 Trp, C7 indol), 113,0 (C3 indol), 117,8 (C4 Trp),118,0 (C4 indol), 118,2 (C5 indol), 118,3 (C5 Trp), 120,9 (C6 Trp, C6 indol),122,4 (C2 indol), 124,3 (C2 Trp), 125,9 (C2, C6 benzila), 126,7 (C9 Indol),126,9 (C9 Trp), 127,6 (C4 benzila), 128,8 (C3, C5 benzila), 135,7 (Ci benzila),136,0 (C8 Trp), 136,1 (C8 indol), 154,3 (Cq triazol), 154,5 (Cq triazol), 171,4(CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 546,3 [M+H]+/ calculado: 545,3 g/mol
Exemplo 7:
(R)-N-( 1 -(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 9)
Composto 9 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mrnols), fenil-metanamina, 4-(1 H-indol-3-il)butanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais com um ren-dimento total após a purificação por HPLC de 38%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 1,31 (3H, s, CH3 Aib), 1,90 (2H,m, CH2-CHrCH2-IndoI), 2,61 (2H, m, CHa-CH2-CH2-IndoI), 2,69 (2H, m, CH2-CHp-CH?-indol), 3,37 (2H, m, CH2 βΤφ), 5,09 (2H, s, CH2 benzila), 5,20 (1H,m, C α H Trp), 6,85 (3H, m, H2, H6 benzila, H5 Trp), 6,94 (1H, t, J = 7,5, H5indol), 7,01 (IH1 s, H2 indol), 7,02 (1H11, J = 7,8, H6 Trp), 7,05 (1Η, t, J = 8,H6 indol), 7,08 (1 Η, d, J = 2,0, H2 Trp), 7,14 (1 Η, d, J = 8,0, H4 Trp), 7,25 (3H,ITi1 H3, H4, H5 benzila), 7,31 (1H, d, J = 8,0, H7 Trp), 7,32 (1H, d, J = 8,0, H7indol), 7,42 (1H, d, J = 7,8, H4 indol), 8,03 (2H, s, NH2 Aib), 8,95 (1H, d, J =8,1, NH Trp), 10,73 (1H, s, NH indol), 10,80 (1H, d, J = 2,0, NH indol Trp).
13C RMN (400 MHz, DMSO-d6):
ô(ppm) 23,1 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib), 23,8 (CH2-CH2-CH2-indol), 24,1 (CH2-CH2-ÇH2-indol), 27,2 (CH2-ÇH2-CH2-indol), 28,7 (CD Trp),45,4 (CG Trp), 45,5 (CH2 benzila), 56,3 (Cq Aib), 109,4 (C3 Trp), 111,3 (C7Trp, C7 indol), 113,6 (C3 indol), 117,8 (C4 Trp), 118,0 (C5 indol), 118,2 (C4indol), 118,3 (C5 Trp), 120,8 (C6 indol, C6 Trp), 122,2 (C2 indol), 124,3 (C2Trp), 125,9 (C2, C6 benzila), 126,8 (C9 Trp), 127,0 (C9 indol), 127,7 (C4 benzi-la), 128,7 (C3, C5 benzila), 135,5 (Ci benzila), 136,0 (C8 Trp), 136,2 (C8 in-dol), 154,3 (Cq triazol), 154,7 (Cq triazol), 171,4 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 560,4 [M+H]"7 calculado: 559,3 g/mol
Exemplo 8:
(R)-N-( 1 -(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 10)
Composto 10 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), (3-metoxifenil)-metanamina, 4-(1/-/-indol-3-il)butanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas-sintéticos gerais comum rendimento total após a purificação por HPLC de 25%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 1,92 (2H, m,CHp-CHp-CH2-IndoI), 2,62 (2H, m, CHi-CH2-CH2-IndoI), 2,68 (2H, m, CH2-CHp-CHp-indol). 3,24 (1H, dd, J = 14,5, J = 5,8, 1H CH2 βΤφ), 3,39 (1H, dd,J = 14,5, J = 9,0, 1H CH2 βΤφ), 3,66 (3H, s, m-OCH3), 5,07 (2H, s, CH2 m-metoxibenzila), 5,18 (1H, m, C 9 H Trp), 6,35 (1H, d, J = 7,5, H6 m-metoxibenzila), 6,54 (1H, bs, H2 m-metoxibenzila), 6,84 (1H, t, J = 7,5, H5Trp), 6,87 (1H, dd, J = 8,0, J = 2,1, H4 m-metoxibenzila), 6,94 (1H, t, J = 7,3,H5 indol), 7,02 (1H, t, H6 Trp), 7,02 (1H, s, H2 indol), 7,05 (1H, t, J = 7,8, H6indol), 7,08 (1H, d, J = 2,1, H2 Trp), 7,13 (1H, d, J = 8,1, H4 Trp), 7,17 (1H, t,J = 8,1, H5 m-metoxibenzila), 7,30 (1H, d, H7 Trp), 7,32 (1H, d, J = 8, H7 in-dol), 7,42 (1H, d, J = 7,6, H4 indol), 7,98 (2H, s, NH2 Aib), 8,93 (1H, d, J =8,2, NH Trp), 10,71 (1H, s, NH indol), 10,77 (1H, s, NH indol Trp).13C RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 23,1 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib), 23,9 (CH2-CH2-CH2-indol), 24,3 (CH2-CH2-CH2-IndoI), 27,4 (CHp-CHp-CHpindoI-). 28,8 (CD Trp),45,2 (CH2- m-metoxibenzil), 45,4 (CD Trp), 55,1 (m-OCH3), 56,3 (Cq Aib),109,5 (C3 Trp), 111,3 (C7 Trp, C7 indol), 111,8 (C2 m-metoxibenzila), 113,0(C4 m-metoxibenzila), 113,8 (C3 indol), 117,8 (C6 m-metoxibenzila), 117,9 (C4Trp), 118,1 (C5 indol), 118,2 (C5 Trp, C4 indol), 120,8 (C6 Trp), 120,9 .(C6 in-dol), 122,2 (C2 indol), 124,3 (C2 Trp), 126,8 (C9 Trp), 127,0 (C9 Indol), 130,0(C5 m-metoxibenzila), 136,0 (C8 Trp), 136,2 (C8 indol), 137,4 (C1 m-metoxibenzila ), 154,3 (Cq triazol), 154,6 (Cq triazol), 159,7 (C3 m-metoxibenzila), 171,4 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 590,3 [M+H]+/ calculado: 589,3 g/mol
Exemplo 9:
(fl)-N-(1 -(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-(naftalen-1 -ilmetil)-4H-1.2.4-triazol-3-in-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 11)
O Composto 11 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols),naftalen-1-ilmetanamina, 4-(1/-/-indol-3-il)butanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais comum rendimento total após a purificação por HPLC de 22%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,20 (3H, s, CH3 Aib), 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,93 (2H, m,CH2-CH2-CIH2-IndoI), 2,66 (4H, m, CH2-CH2-CH2-IndoI), 3,25 (1H, dd, J = 14Hz e 5 Hz, CH2 βΤφ), 3,40 (1H, dd, J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 βΤφ), 4,95 (1H,m, CH βΤφ), 5,66 (1H, d, J = 18 Hz, CH2-naftila), 5,81 (1H, d, J = 18 Hz,CH2-naftila), 6,37 (1H, d, J0 = 7 Hz1 H2 naftila), 6,43 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp),6,59 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 6,86 (3H, m, H5 e H6 indol, H6 Trp), 6,95 (1H,d, J = 2 Hz, H2 indol), 7,00 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 indol), 7,06 (1H, d, J = 2 Hz,H2 Trp), 7,20-7,33 (4H, m, H4 e H7 indol, H7 Trp, H3 naftila), 7,60 (2H, m, H6 eH7 naftila), 7,87 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 naftila), 7,99 (5H, m, NH2 Aib, H5 e H8naftila), 8,95 (1Η, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,70 (1H, s, NH indol), 10,77 (1H,s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
õ(ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,6 (CH3 Aib), 24,1 (CH2-CH2-CH2-indol), 24,5 (CH2-CH2-ÇH2-indol), 27,6 (CH2-ÇH2-CH2-indol), 29,1 (CH2βΤι-ρ), 44,1 (CH2-naftila), 45,7 (CH □ Trp), 56,7 (Cq Aib), 109,7 (C3 Trp),111,7 (C7 indol e C7 Trp), 113,9 (C3 indol), 117,9 (C4 Trp), 118,5 (C4 indol, C5Trp), 118,6 (C5 indol), 121,1 (C6 Trp), 121,2 (C6 indol), 122,1 (C2 naftila),122,7 (C2 indol), 122,9 (C8 naftila), 125,0 (C2 Trp), 125,9 (C3 naftila), 126,8(C6 naftila), 127,0 (C9 indol), 127,1 (C7 naftila), 127,4..(C9 Trp), 128,5 (C4 naf-tila), 129,2 (C5 naftila), 129,9 (C9 naftila), 131,6 (C1 naftila), 133,6 (C10 nafti-la), 136,4 (C8 Trp), 136,7 (C8 indol), 155,4 (Cqs triazol), 171,9 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 610,3 [M+H]+/calculado: 609,3 g/molExemplo 10:
(fl)-A/-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4/-/-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 12)
O Composto 12 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), (4-metoxifenil)-metanamina, 3-(1H-indol-3-il)propanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais comum rendimento total após a purificação por HPLC de 28%.1H RMN-(400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 1,33 (3H, s, CH3 Aib), 2,91 (2H, m,CHp-CHp-indol). 2,97 (2H, m, CHp-CHp-indol)· 3,37 (2H, d, CH2 βΤφ),3,71 (3H, s, OCH3), 5,02 (2H, s, CH2 p-metoxibenzila), 5,23 (1H, m, C α HTrp), 6,78 (4H, m, CHar p-metoxibenzila), 6,87 (1H, t, J = 7,5, H5 Trp), 6,93(1H, t, J = 7,5, H5 indol), 7,03 (1H, t, H6Trp), 7,05 (1H, t, H6 indol), 7,07 (1H,s, H2 indol), 7,09 (1H, s, H2Trp), 7,21 (1H, d, J = 8, H4Trp), 7,32 (3H, H4 in-dol, H7 Trp, H7 indol), 8,02 (2H, s, NH2 Aib), 8,97 (1H, d, J = 8,1, NH Trp),10,77 (1H, s, NH indol), 10,80 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (400 MHz,DMSO-d6):
δ (ppm) 22,4 (CHp-CHp-indol). 23,1 (CH3 Aib), 23,4 (CH3 Aib),25,5 (CH2-CH2-IndoI), 28,9 (Οβ Trp), 44,9 (CH2 p-metoxibenzila), 45,3 (CaTrp), 55,0 (OCH3), 56,3 (Cq Aib), 109,5 (C3 Trp), 111,3 (C7 Trp, C7 indol),113,0 (C3 indol), 114,1 (C3, C5 p-metoxibenzila), 117,9 (C4 Trp), 118,0 (C4indol), 118,2 (C5 indol), 118,3 (C5 Trp), 120,9 (C6 indol, C6 Trp), 122,0 (C2indol), 124,4 (C2 Trp), 126,7 (C9 indol), 126,9 (C9 Trp), 127,3 (C2, C6 p-metoxibenzila), 127,4 (Ci p-metoxibenzila), 135,9 (C8 Trp), 136,1 (C8 indol),154,2 (Cq triazol), 154,5 (Cq triazol), 158,4 C4 p-metoxibenzila), 171,4 (COAib).
ESI-EM: encontrado: m/z 576,3 [M+H]+/ calculado: 575,3 g/molExemplo 11:
(R)-N-( 1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 13)
O Composto 13 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), (4-metoxifenil)-metanamina, 2-fenilacetoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais com um ren-dimento total após a purificação por HPLC de 37%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,24 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 3,26 (1H,dd, 3J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 βΤφ), 3,31 (1H, dd, 3J = 14 Hz e 9 Hz, CH2aTrp), 3,67 (3H, s, OCH3), 3,99 (2H, s, CH2-benzila), 4,99 (2H, s, CH2-P-metoxibenzila), 5,12 (1H, m, CH βΤφ), 6,67 (4H, m, CHar p-metoxibenzila),6,80 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,98 (1H1 t, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,02-7,06 (4H,m, H2 e H6 benzila, H2 e H4 Trp), 7,12-7,25 (3H, m, H3, H4 è H5 benzila), 7,26(1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,92 (1H, d, J = 8 Hz, NHTrp), 10,77 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 29,1 (CH2 βΤφ), 30,6(ÇH2-benzila), 45,7 (CH2- p-metoxibenzila), 45,7 (CH aTrp), 55,5 (OCH3),56,7 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 114,5 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp),127,1 (C2 e C6 benzila), 127,3 (C9 Trp), 127,6 (C1 p-metoxibenzila), 127,8 (C2e C6 p-metoxibenzila), 128,8 (C3, C4 e C5 p-metoxibenzila), 136,3 (Ci benzi-la), 136,4 (C8 Trp), 153,8 (Cq triazol), 155,2 (Cq triazol), 159,1 (C4 p-metoxibenzila), 171,9 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 524,1 [M+H]"7 calculado: 522,3 g/molExemplo 12:
(R)-N-Cl -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-hexil-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (O Composto 15)
O Composto 15 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols),hexan-1-amina, 3-(1H-indol-3-il)propanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais com um ren-dimento total após a purificação por HPLC de 28%.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6):
δ (ppm) 0,77 (3H, t, J = 7,2 (CH2)5-CH3), 1,01 (4H, m, 2CH2),1,11 (2H, m, CH2-CH3). 1,14 (1H, m, 1H N-CH2-OH2), 1,33 (1H, m, 1H N-CH2-CHa), 1,40 (3H, s, CH3 Aib), 1,42 (3H, s, CH3 Aib), 3,05 (2H, m, CH2-CH2-indol), 3,10 (2H, m, CH2-CH2-IndoI), 3,37 (1H, dd, J = 14,2, J = 7,6, 1HCH2 βΤφ), 3,44 (1 Η, dd, J = 14,2, J = 7,6, 1H CH2 βΤφ), 3,58 (1 Η, m, 1H N-CH2), 3,71 (1 Η, m, 1H N-CH2), 5,21 (1H, m, C α H Trp), 6,96 (1H, H5 Trp),6,97 (1H, H5 indol), 7,06 (2H, H6 Trp, H6 indol), 7,09 (1H, s, H2 Trp), 7,13(1H, s, H2 indol), 7,34 (2H, H7 Trp, H7 indol),7,48 (1H, d, H4 indol), 7,50 (1H,H4 Trp), 8,14 (2H, s, NH2 Aib), 9,08 (1H, d, J = 7,8, NH Trp), 10,84 (1H, s,NH indol), 10,88 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 13,7 (CH2)5-CH2), 21,7 (CHp-CH3), 22,4 (CH2-CH2IndoI)123,1 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib), 25,1 (CHp-CHpindoI). 25,5 (CH3-CH2-CH2-CH2). 29,1 (Cp Trp), 29,3 (N-CHp-CH2). 30,4 (CH3-CHp-CH2). 42,6 (N-CH2-CH2), 45,6 (Ca Trp), 56,3 (Cq Aib), 109,2 (C3 Trp), 111,4-111,5 (C7 Trp, C7indol), 112,8 (C3 indol), 117,7 (C4 Trp), 118,0 (C5 indol), 118,2 (C4 indol),118,4 (C5 Trp), 120,9 (C6 indol, C6 Trp), 122,6 (C2 indol), 124,3 (C2 Trp),126,8 (C9 Trp), 126,9 (C9 indol), 136,0 (C8 Trp), 136,2 (C8 indol), 154,0 (Cqtriazol), 154,1 (Cq triazol), 171,4 (CO Aib). ESI-EM: encontrado: m/z 540,3[M+H]+/calculado: 539,3 g/mol
Exemplo 13:
(S)-AM 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2.4-dimetoxibenzil)- 4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 18)
O Composto 18 foi obtido a partir de Boc-(L)-Trp (10 mmols),(2,4-dimetoxifenil)-metanamina, 3-(1H-indol-3-il)propanoidrazida e ácidoBoc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos ge-rais com um rendimento total após a purificação por HPLC de 30%.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,31 (3H, s, CH3 Aib), 2,89 (2H, m,CH2CH2-IndoI), 2,93 (2H, m, CH2CH2-IndoI), 3,27 (2H, m, CH2 βΤφ), 3,62(3H, s, O-OCH3), 3,68 (3H, s, p-OCH3), 4,89 (1H, d, 3J = 17Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,06 (1H, d, 3J = 17Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,18 (1H,m, CH aTrp), 6,27 (1H, dd, J0 = 8Hz e Jp = 2Hz, H5 o,p-dimetoxibenzila),6,40 (1H, d, 8Hz, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,56 (1H, d, Jp = 2Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,83 (1H, t, J0 = 7Hz, H5 Trp), 6,90 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 in-dol), 7,02 (1H, t, H6 Trp), 7,04 (1H, t, H6 indol), 7,07 (1H s, H2 indol), 7,08(1'H, s, H2 Trp), 7,12 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 7,29 (3H, H4 e H7 indol, H7Trp), 8,00 (3H, brs, NH2Aib), 8,93 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,76 (1H, s,NH indol), 10,79 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 22,9 (CH2CH2-IndoI), 23,6 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib),25,8 (CH2CH2-IndoI), 29,2 (CH2 βΤφ), 41,4 (CH2-O,p-dimetoxibenzila), 45,7(CaTrp), 55,7 (P-OCH3)1 55,9 (O-OCH3), 56,-7 (Cq Aib), 99,0 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,1 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,9 (C3Trp), 111,8 (C7Trp, C7 indol), 113,4 (C3 indol), 115,6 (C1 o,p-dimetoxibenzila), 118,3 (C4 in-dol), 118,4 (C4 Trp), 118,6 (C5 Trp, C5 indol), 121,3 (C6Trp, C6 indol), 122,6(C2 indol), 124,4 (C2 Trp), 127,2 (C9 indol), 12.7,3 (C9 Trp), 128,0 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 136,4 (C8Trp), 136,6 (C8 indol), 155,0 (2 Cq triazol), 157,7(C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,9 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 171,6 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 606,2 [M+H]+/ calculado: 605,3 g/molExemplo 14:
(fí)-N-( 1 -(5-(3-( 1 H-indol-3-il)propil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 23)
O Composto 23 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), (4-metoxifenil)-metanamina, 4-(1H-indol-3-il)butanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais comum rendimento total após a purificação por HPLC de 25%.
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
α (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 1,84 (2H,m, CH2CH2CH2-IndoI), 2,58 (2H, m, CH2CH2CH2-IndoI), 2,65 (2H, m,CH2CH2CH2-IndoI), 3,34 (2H, d, 3J = 7 Hz, CH2 aTrp), 3,67 (3H, s, OCH3),4,96 (2H, s, CH2-p-metoxibenzila), 5,19 (1H, m, CH βΤφ), 6,71 (4H, s, CH arp-metoxibenzila), 6,89 (1H, t, J0=7 Hz, H5 Trp), 6,92 (1H, t, J0=7 Hz, H5 in-dol), 7,02 (1H, s, H2 indol), 7,05 (1H, s, H2 Trp), 7,14 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4Trp), 7,33 (3H, H4 indol, H7 Trp, H7 indol), 8,02 (3H, brs, NH2 Aib), 7,90 (1H,d, J = 8 Hz1 NH amida), 10,73 (1H, s, NH indol), 10,79 (1H, s, NH indol Trp).13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 24,3 (CH2CH2CH2-IndoI),24,8 (CH2CH2CH2-IndoI), 27,7 (ÇH2CH2CH2-indol), 29,1 (Cp Trp), 45,5 (N-ÇH2-p-metoxibenzila), 45,8 (Ca Trp), 55,5 (OCH3), 56,8 (Cq Aib), 109,8 (C3Trp), 111,7 (C7 Trp, C7 indol), 114,0 (C3 indol), 114,5 (C3, C5 p-metoxibenzila), 118,3 (C4 indol, C4 Trp), 118,5 (C5 indol), 118,8 (C5 Trp),121,3 (C6 indol, C6 Trp), 127,3 (C9 indol), 127,4 (C9 Trp), 127,6 (Ci p-metoxibenzila), 127,9 (C2, C6 p-metoxibenzila, C2 Trp, C2 indol), 136,1 (Ceindol), 136,4 (C8 Trp), 154,7 -(Cq triazol), 155,1 (Cq triazol), 159,2 (C4 p-metoxibenzila), 171,9 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 590,0 [M+H]+/calculado: 589,3 g/molExemplo 15:
(R)-N-11 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2-metoxi)benzil)-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 25)
O Composto 25 foi obtido a partir de Boc-(D)-Trp (10 mmols), (2-metoxifenil)-metanamina, 3-(1H-indol-3-il)propanoidrazida e ácido Boc-2-amino-2-metilpropanóico de acordo com os esquemas sintéticos gerais comum rendimento total após a purificação por HPLC de 28%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 2,90 (2H, m,CH2-CH2-IndoI), 2,96 (2Η, m, CH2-CH2-IndoI), 3,29 (2Η, m, CH2 βΤφ), 3,65(3Η, s, OCH3), 5,09 (3Η, m, CH2-O- metoxibenzila e CH aTrp), 6,49 (1H, d, J0= 8 Hz, H3 o- metoxibenzila), 6,76 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,81 (1H, t, J0 =8 Hz1 H5 indol), 6,89 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp), 6,96 (1H, t, J0 = 8 Hz1 H6 in-dol), 6,98 (1H, s, H2 indol), 7,02 (3H, m, H4, H5 e H6 o metoxibenzila), 7,07(1H, d, J0 = 6 Hz, H4 Trp), 7,18 (1H, m, H4 indol), 7,29 (2H.ni, H7 indol e H7Trp), 8,07 (3H, brs, NH2 Aib), 8,97 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,80 (1H, s,NH indol), 10,82 (1H1 s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 22,8 (ÇH2-CH2-indol), 23,6 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 25,8 (CH2-ÇH2-indol), 29,1 (CH2 βΤφ), 42,3 (CH2-O- metoxibenzila), 45,7(CH aTrp), 55,8 (OCH3), 56,7 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,5 (C3 o- metoxi-benzila), 111,8 (C7 indol e C7 Trp), 113,2 (C3 indol), 118,2 (C4 Trp), 118,4 (C4indol), 118,7 (C5 indol e C5 Trp), 121,0 (C6 indol), 121,3 (C6 Trp), 121,4 (C5 o-metoxibenzila), 123,0 (C2 indol e C2 Trp), 123,3 (Ci o- metoxibenzila), 127,0(C4 o- metoxibenzila), 127,1 (C9 indol), 127,3 (C9 Trp), 129,8 (C6 o- metoxi-benzila), 136,4 (C8 indol), 136,6 (C8 Trp), 155,2 (Cq triazol), 171,9 (CO Aib).
ESI-EM: encontrado: m/z 576,1 [M+H]+/ calculado: 575,3 g/mol
Os dados sobre outras modalidades exemplares que foram sin-tetizadas de acordo com os esquemas de síntese geral são compilados a-baixo (por favor referir-se da mesma forma à Tabela 1):(fl)-N-(1 -(5-(3-(1 H-indol-3-it)propin-4-fenetil-4H-1,2,4-triazo)-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 3):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,32 (s, 3H, CH3 Aib), 1,37 (s, 3H, CH3 Aib), 1,86 (2H, m,CH2-CH2-CH2-IndoI), 2,38 (2H, m, CH2-CH2-CH2-IndoI), 2,65 (4H, m, CH2-CH2-CH2-IndoI e CHg-Chb-fenila), 3,38 (2H, m, CH2-CH2^eniIa), 3,74 (1H, m,CH2 βΤφ), 3,92 (1H, m, CH2 βΤφ), 5,23 (1H, m, CH βΤφ), 6,78 (2H, m, H5indol e H5 Trp), 6,93 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,01 (3H, m, H6 indol, H2 e H6fenila), 7,05 (1H, d, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz, H2 indol), 7,15(3H, m, H3, H4 e H5 fenila), 7,29 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 7,31 (1H, d, Jo = 8Hz, H7 Trp), 7,44 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 indol), 7,46 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 in-dol), 8,06 (3Η, brs, NH2 Aib), 9,05 (1Η, d, 8 Hz, NH amida), 10,76 (1H, s, NHindol), 10,85 (1H, d, J = 2 Hz, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,6 (CH2-CH2-CH2-IndoI), 23,9 (CH3Aib), 24,5 (CH2-CH2-CH2-IndoI), 27,3 (CH2-CH2-CH2-IndoI), 29,4 (CH2 βΤιρ),35,7 (CH2-ÇH2-fenila), 44,5 (ÇH2-CH2-fenila), 46,1 (CH cxTrp), 56,8 (Cq Aib),109,6 (C3 Trp), 111,8 (C7 indol), 111,9 (C7 indol), 113,9 (C3 indol), 118,3 (C4Trp), 118,6 (C5 indol), 118,7 (C4 indol), 118,9 (C5 Trp), 121,3 (C6Trp), 121,4(C6 indol), 122,8 (C2 indol e C2 Trp), 127,1 (C4 fenila), 127,3 (C9 Trp), 127,5(C9 indol), 128,8 (C2 e C6_ fenila), 129,1 (C3 e C5 fenila), 136,5 (Ci fenila),136,8 (C8 Trp), 137,2 (C8 indol), 154,7 (Cq triazol), 172,0 (CO Aib).(R)-N-11 -(5-(3-(1 H-indol-3-inpropil)-4-hexil-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 16):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°k)):
δ (ppm) 0,74 (3h, t, J = 6 Hz, Ch3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 0,95(4h, brs, Ch3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,06 (3h, m, CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 e 1h N-CH2-CH2), 1,38 (7h, s, CH3 Aib e 1h N-CH2-CH2), 1,97 (2h, m,CH2-CH2-CH2-IndoI), 2,71 (4h, m, CH2-CH2-CH2-IndoI), 3,37 (2h, m, CH2βΤφ), 3,56 (2h, m, N-CH2), 5,15 (1h, m, CH βΤφ), 6,91 (2h, m, H5 indol eH5 Trp), 7,00 (2h, m, H6 indol e H6 Trp), 7,07 (2h, s, H2 indol e H2 Trp), 7,29(2h, d, J0 = 8 Hz1 H7 indol e H7 Trp), 7,45 (2h, d, Jo = 7 Hz1 H4 indol e H4-Trp), 8,15 (3h, brs, NH2Aib), 9,10 (1h, d, J = 6 Hz, NH amida), 10,77 (1h, s,NH indol), 10,85 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 14,2 (ÇH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 22,2 (CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 e CH2-CH2-ÇH2-indol), 23,6 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 24,5(CH2-CH2-CH2-IndoI), 25,9 (Ch3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 27,5 (CH2 βΤφ eCH2-CH2-CH2-IndoI), 29,7 (N-CH2-CH2), 30,8 (Ch3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2),43,2 (N-CH2), 46,1 (CH ccTrp), 56,8 (Cq Aib), 109,5 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp),111,9 (C7 indol), 113,9 (C3 indol), 118,1 (C4Trp), 118,5 (C5 indol), 118,6 (C4indol), 118,9 (C5 Trp), 121,3 (C6 indol e C6 Trp), 122,8 (C2 indol e C2 Trp),127,3 (Cg Trp), 127,4 (C9 indol), 136,5 (C8 Trp), 136,8 (C8 indol), 154,7 (Cqtriazol), 172,0 (CO Aib).
(fl)-/V-(1-(4.5-bis(2-(1 /-/-indol-3-i0etil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 17):
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 1,37 (3H, s, CH3 Aib), 2,50 (2H, m,N-CH2-CHHndoI), 2,68 (2H, t, J0 = 8 Hz1 C-CH2-CHHndoI), 2,91 (2H, t, J0 =8 Hz, C-CH2-CH2-SndoI), 3,34 (2H, m, N-CH2-CHHndoI), 3,93 (2H, m, CH2|3Trp), 5,25 (1H, m, CH pTrp), 6,72-6,94 (4H, m, H5 e H6 Trp, H5 indol a partirde C-CH2-CHHndoI e H5 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 6,98-7,04 (4H,m, H2 Trp, H6 indol a partir de C-CH2-CH2-indol, H2 e H6 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 7,11 (1H, s, H2 indol a partir de C-CH2-CH2-indol), 7,19 (1H,d, J0 = 8 Hz, H4 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 7,28 (3H, m, H4 e H7 Trp,H7 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 7,40 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 indol a partirde C-CH2-CH2-indol), 7,44 (1H, d, J0 = 8 Hz1 H4 indol a partir de C-CH2-CH2-indol), 8,04 (3H, brs, NH2 Aib), 9,69 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,73 (1H,s, NH indol a partir de C-CH2-CH2-indol), 10,82 (1H, d, J = 2 Hz, NH indolTrp), 10,84 (1H, s, NH indol a partir de N-CH2-CHHndoI).
13C RMN (75 -MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
õ(ppm) 22,7 (C-CH2-ÇH2-indol), 23,6 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib),25,4 (C-CH2-CH2-IndoI), 26,0 (N-CH2-CH2-IndoI), 29,6 (CH2 |3Trp), 43,9 (N-CH2-CHHndoI), 46,0 (CH |3Trp), 56,8 (Cq Aib), 109,5 (C3 JndoI a partir de N-CH2-CH2-IndoI), 109,9 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 111,9 (C7 indol a partir de N-CH2-CHHndoI e C7 indol a partir de C-CH2-CH2-indol), 113,5 (C3 indol a par-tir de C-CH2-CH2-indol), 118,3 (C4 indol a partir de N-CH2-CHHndoI), 118,4(C4 Trp), 118,5 (C5 indol a partir de C-CH2-CHHndoI), 118,7 (C4 indol a partirde C-CH2-CHHndoI), 118,9 (C5 Trp), 119,0 (C5 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 121,3 (C6 Trp), 121,5 (C6 indol a partir de C-CH2-CHHndoI e C6 indola partir de N-CH2-CH2-indol), 122,8 (C2 Trp, C2 indol a partir de C-CH2-CH2-indol e indol a partir de N-CH2-CHHndoI), 127,1 (C9 Trp), 127,2 (C9 indol apartir de C-CH2-CHHndoI), 127,4 (C9 indol a partir de N-CH2-CHHndoI),136,5 (C8 Trp e C8 indol a partir de C-CH2-CHHndoI), 136,6 (C8 indol a partirde N-CH2-CH2-indol), 154,5 (Cq triazol), 154,8 (Cq triazol), 171,8 (CO ami-da).
(R)-N-(1 -(4-(3-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 19):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,24 (3H, s, CH3 Aib), 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 2,82 (4H, m,CHs-CHs-fenila), 3,32 (2H, m, CH2 pTrp), 3,63 (3H, s, OCH3), 5,08 (2H, m,CHs-m-metoxibenzila), 5,18 (1H, m, CH (BTrp)j 6,35 (1H, d, J0 = 8 Hz1 H6 m-metoxibenzila), 6,57 (1H, s, H2 m-metoxibenzila), 6,82 (1H, t, J0 = 8 Hz1 H5Trp), 6,84 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 m-metoxibenzila), 6,99 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6Trp), 7,08 (1H, m, H4 fenila), 7,11-7,16 (5H, m, H2 e H4Trp1 H2 e H6 fenila,.H5m-metoxibenzila), 7,20 (2H, m, H3 e H5 fenila), 7,27 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,96 (1H1 d, J = 8 Hz, NH amida), 10,81 (1H, d,J = 2 Hz, NH indol).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,4 (ÇH2-CH2-fenila),29,1 (CH2 pTrp), 32,7 (CH2-ÇH2-fenila), 45,7 (CH (3Trp), 45,8 (CH2-m-metoxibenzila), 55,5 (OCH3), 56,7 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp),112,5 (C2 m-metoxibenzila), 113,5 (C4 m-metoxibenzila), 118,2 (C4 Trp),118.4 (C6 m-metoxibenzila), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp),126.5 (C4 fenila), 127,3 (C9 Trp), 128,7 (C2> C3, C5 e C6 fenila), 130,5 (C5 m-metoxibenzila), 136,4 (C8 Trp), 137,7 (Ci-m-metoxibenzila), 170,9 (Ci fenila),154.6 (Cq triazol), 154,9 (Cq triazol), 160,1 (C3 m-metoxibenzila), 171,9 (COamida).
(R)-N-Cl -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4/-/-1.2.4-triazol-3-il)-2-( 1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 20):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 1,32 (3H, s, CH3 Aib), 2,46 (2H, m,CH2-CH2-fenila), 2,82 (2H, m, CH2-CH2^eniIa), 3,35 (2H, d, J = 7 Hzl CH2pTrp), 3,68 (3H, s, OCH3), 5,02 (2H, s, ChU-p-metoxibenzila), 5,22 (1H, m,CH PTrp), 6,73-6,81 (4H, m, CHar p-metoxibenzila), 6,84 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5Trp), 7,00 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp), 7,05-7,11 (4H, m, H2 e H6 fenila, H2 e H4Trp), 7,14-7,22 (3H, m, H3, H4 e H5 fenila), 7,29 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp),8,09 (3H, brs, NH2 Aib), 8,99 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,83 (1H, s, NHindol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,5 (ÇH2-CH2-fenila),29,1 (CH2 PTrp), 32,6 (CH2-ÇH2-fenila), 45,5 (ÇH2-p-metoxibenzila), 45,7(CH aTrp), 55,5 (OCH3), 56,8 (Cq Aib), 109,7 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,6(C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp),124,9 (C2 Trp), 126,6 (C2 e C6 fenila), 127,3 (C9 Trp), 127,6 (Ci p-metoxibenzila), 128,0 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 128,7 (C3, C4 e C5 fenila),136,4 (C8 Trp), 140,8 (Ci fenila), 154,5 (Cq triazol), 154,8 (Cq triazol), 159,2(C4 p-metoxibenzila), 172,0 (CO Aib).
(fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzin-5-(3-fenilpropil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 22):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,31 (3H, s, CH3 Aib), 1,73 (2H, m,CH2-CH2-CH2^eniIa), 2,47 (2H, m, CH2-CH2-CHirfeniIa), 2,52 (2H, t, 3J = 7Hz, CH2-CH2-CH2-fenila), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz, CH2 pTrp), 3,68 (3H, s, O-CH3), 4,98 (2H, s, CH2-p-metoxibenzila), 5,20 (1H, m, CH (3Trp), 6,75 (4H, m,CHar p-metoxibenzila), 6,82 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,99 (1H, t, J0 = 7 Hz,H6 Trp), 7,04-7,07 (4H, m, H2 e H6 fenila, H2 e H4 Trp), 7,13-7,24 (3H, m, H3,H4 e H5 fenila), 7,29 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,03 (3H, brs, NH2 Aib), 8,96(1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,80 (1H, d, J = 2 Hz1 NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,6 (CH3 Aib), 24,06 (CH2-CH2-CH2-fenila), 28,5 (ÇH2-CH2-CH2-fenil), 29,2 (CH2 (3 Trp), 34,7 (CH2-CH2-CH2-fenila), 45,5 (ÇH2-p-metoxibenzila), 45,8 (CH a Trp), 55,5 (OCH3), 56,8 (CqAib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,6 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,3(C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,9 (C2 Trp), 126,2 (C2 e C6 feni-la), 127,3 (C9 Trp), 127,8 (Ci p-metoxibenzila), 127,9 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 128,7 (C3, C4 e C5 fenila), 136,4 (C8 Trp), 141,7 (Ci fenila),154,8 (Cq triazol), 159,2 (C4 p-metoxibenzila), 171,9 (CO Aib).(R)-N-n -(4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-5-(3-(1 H-indol-3-inpropil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 24):1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 1,35 (3H, s, CH3 Aib), 1,78 (2H, m,CH2-CH2-CH2-IndoI), 2,34 (2H, m, CH2-CH2-CH2-IndoI), 2,48 (2H, m, N-CH2-CH2-IndoI), 2,80 (2H, m, CH2-CH2-CH2-IndoI), 3,34 (2H, m, N-CH2-CH2-IndoI),3,94 (2H, m, CH2 pTrp), 5,27 (1H, m, CH ccTrp), 6,73-6,94 (4H, m, H5 e H6Trp, H5 indol a partir de N-CH2-CH2-IndoI e H5 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 6,99-7,04 (5H, m, H2 Trp, H2 e H6 indol a partir de N-CH2-CH2-indol,H2 e H6 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 7,20 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 indola partir de N-CH2-CH2-IndoI), 7,29 (3H, m, H4 e H7 Trp, H7 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 7,40 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 7,44 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 8,05(3H, brs, NH2 Aib), 9,07 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,75 (1H, s, NH indola partir de CH2-CH2-CH2-indol), 10,86 (1H, s, NH indol Trp), 10,90 (1H, s, NHindol a partir de N-CH2-CH2-indol).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 24,5 (CH2-CH2-CH2-indol), 25,8 (CH2-CH2-ÇH2-indol), 27,2 (CH2-CH2-CH2-IndoI), 29,4 (CH2pTrp), 44,1 (N-CH2-CH2-IndoI)1 46,0 (CH ocTrp), 52,9 (N-CH2-CH2-IndoI), 56,8(Cq Aib), 109,7 (C3 Trp e C3 indol a partir de N-CH2-CH2-IndoI), 111,8 (C7Trp),_ 111,9 (C7 indol a partir de N-CH2-CH2-IndoI e C7 indol a partir de CH2-CH2-CH2-IndoI), 114,0 (C3 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 118,2 (C4indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 118,3 (C4 Trp), 118,5 (C5 indol a partir deCH2-CH2-CH2-indol), 118,6 (C4 indol a partir de CH2-CH2-CH2-IndoI), 118,9(C5 Trp), 119,0 (C5 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 121,3 (C6 Trp), 121,4(C6 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 121,6 (C6 indol a partir de N-CH2-CH2-indol), 122,7 (C2 Trp, C2 indol a partir de N-CH2-CH2-indol e C2 indol apartir de CH2-CH2-CH2-indol), 127,1 (C9 Trp), 127,4 (C9 indol a partir de N-CH2-CH2HndoI e C9 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 136,4 (C8 Trp),136,5 (C8 indol a partir de CH2-CH2-CH2-indol), 136,7 (C8 indol a partir de N-CH2-CH2-IndoI), 154,7 (2 Cq triazol), 171,9 (CO amida).
(R)-N-C\ -(4-(2-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1.2.4-triazol-3-ih-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 26):
1H RMN (300 MHzl DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,26 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 2,78-2,92(4H, m, CH2-CIirfeniIa), 3,29 (2H, m, CH2 pTrp), 3,65 (3H, s, OCH3), 4,97-5,21 (3H, m, CH CtTrp e CH2-o-metoxibenzila), 6,52 (1H, d, J0 = 7 Hz, H3 o-metoxibenzila), 6,78 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,82 (1H, t, J0 = 8 Hz1 H6 Trp),6,84-7,04 (3H, m, H4, H5 e H6 o-metoxibenzila), 7,15 (1H, d, J0 = 7 Hz, H4Trp), 7,19-7,29 (4H, m, H3, H4 e H5 fenila, H7 Trp), 8,03 (3H, brs, NH2 Aib),8,94 (1H, d, J = 8 HzrNH amida), 10,82 (1H, s, NH indol Trp).13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 26,3 (ÇH2-CH2-fenila),29,0 (CH2 PTrp), 32,5 (CH2-ÇH2-fenila), 42,3 (CH2-O- metoxibenzila), 45,7(CH ocTrp), 55,8 (OCH3), 56,7 (Cq Aib), 109,7 (C3 Trp), 111,5 (C7 Trp), 111,8(C3 o-metoxibenzila), 118,2 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,0 (C6 Trp), 121,3(C5 o-metoxibenzila), 123,2 (Ci o-metoxibenzila), 124,9 (C2 Trp), 126,6 (C2 eC6 fenila), 127,2 (C9 Trp e C4 o-metoxibenzila), 128,7 (C3, C4 e C5 fenila),129,9 (C6 o-metoxibenzila), 136,4 (C8 Trp), 140,6 (Ci fenila), 154,8 (Cq tria-zol), 155,2 (Cq triazol), 156,7 (C2 o-metoxibenzila), 171,9 (CO Aib).
(R)-N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(naftalen-1-ilmetil)-5-fenetil-4H-1.2.4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 27):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,21 (3H, s, CH3 Aib), 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 2,46 (2H, m,CH2-CHirfeniIa), 2,88 (2H, m, CH2-CHjrfeniIa), 3,26 (2H, dd, 3J = 14 Hz e 6Hz, CH2 PTrp), 3,36 (2H, dd, 3J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 PTrp), 4,99 (1H, m, CHccTrp), 5,65 (1H, d, 3J = 18 Hz, CHs-naftila), 5,78 (1H, d, 3J = 18 Hz1 CH2-naftila), 6,29 (1H, d, J0 = 7 Hz, H2 naftila), 6,45 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,62(1H, d, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 6,88 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,04-7,06 (4H, m,H2 e H7 Trp, H2 e H6 fenila), 7,07-7,25 (H3 naftila, H3, H4 e H5 fenila), 7,57-7,60 (2H, m, H6 e H7 naftila), 7,86 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 naftila), 7,98-8,00(4H, m, H5 e H8 naftila, NH2 Aib), 8,96 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,77(1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,6 (CH3 Aib), 26,3 (ÇH2CH2-fenila),29,2 (CH2 pTrp), 32,6 (CH2-ÇH2-fenila), 43,8 (ÇH2-naftila), 45,6 (CH cxTrp),
56.7 (Cq Aib), 109,7 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 117,9 (C4 Trp), 118,4 (C5 Trp),121,1 (C6 Trp), 122,1 (C2 naftila), 123,0 (C8 naftila), 124,9 (C2 Trp), 125,9 (C3naftila), 126,5 (C6 naftila), 126,9 (C2 e C6 fenila), 127,0 (C9 Trp e C7 naftila),127,1 (C4 naftila), 128,4 (C5 naftila), 128,7 (C3, C4 e C5 fenila), 130,0 (C9 naf-tila), 131,7 (C1 naftila), 133,6 (Cio naftila), 136,4 (C8 Trp), 140,8 (C1 fenila),154,8 (Cq triazol), 155,3 (Cq triazol), 171,9 (CO Aib).
(R)-N-( 1 (5-(2-( 1 H-indol-3-il)etilM-(3.4-diclorobenzil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 28):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
S (ppm) 1,26 (6H, s, CH3 Aib), 2,87 (2H, m, CH2-CH2-IndoI), 2,96(2H, m, CH2-CH2-IndoI), 3,32 (2H, m, CH2 pTrp), 5,13 (3H, m, CH ccTrp eCH2-/77,p-diclorobenzila), 6,58 (1H, d, J0 = 8 Hz, H6 m,p-diclorobenzila), 6,85(1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,96 (1H, t, J0 = 7 Hz1 H5 indol), 7,01 (2H, m, H6indol e H6 Trp), 7,04 (1H, s, H2 Trp), 7,08 (1H, s, H2 indol), 7,13 (1H, d, J0 = 8Hz, H5 /77,p-diclorobenzila), 7,20-7,30 (4H, m, H4 e H7 indol, H7 Trp e H2 m,p-diclorobenzila), 7,36 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 8,08 (3H, brs, NH2 Aib), 8,98(1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,80 (1H, s, NH indol), 10,82 (1H, s, NH indolTrp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300oK)):Ô (ppm) 22,8 (CH2-CH2-IndoI)1 23,4 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib),
25.8 (CH2-CH2-IndoI), 29,0 (CH2 pTrp), 44,8 (CH2-m,p-diclorobenzila), 45,6(CH cxTrp), 56,8 (Cq Aib), 109,7 (C3 indol), 111,8 (C7 indol e C7 Trp), 118,1(C4 Trp), 118,4 (C5 indol), 118,6 (C4 indol e C5 Trp), 121,3 (C6 indol e C6 Trp),123,0 (C2 indol e C2 Trp), 126,4 (C6 m,p-diclorobenzila), 127,1 (C9 Trp),
127.3 (C9 indol), 128,6 (C2 m,p-diclorobenzila), 130,9 (C4 m,p-diclorobenzil),131,3 (C5 m,p-diclorobenzila), 132,0 (C3 m,p-diclorobenzila),
136.4 (C8 Trp), 136,6 (C8 indol), 137,2 (C1 m.p-diclorobenzila), 154,7 (Cqtriazol), 155,1 (Cq triazol), 172,0 (CO Aib).
(/?)-/V-(1-(4-(4-fluorobenzil)-5-benzil-4/-/-1.2.4-triazol-3-in-2-(1 /-/-indol-3-il)etin-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 30):1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 3,33 (2H, m,CH2 pTrp), 4,02 (2H, s, CH2-benzila), 5,10 (3H, m, CH2-p-fluorobenzila e CHcxTrp), 6,71 (2H, m, H3 e H5 p-fluorobenzila), 6,80 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp),6,90 (2H, d, J0 = 8 Hz1 H2 e H6 p-fluorobenzila), 6,94 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6Trp), 6,99-7,10 (4H, m, H2 e H4 Trp, H2 e H6 benzila), 7,20 (3H, m, H3, H4 eH5 benzila), 7,27 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,09 (3H, brs, NH2 Aib), 8,97 (1H,d, J = 8 Hz, NH amida), 10,79 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 29,0 (CH2 J3Trp), 31,1(CH2-benzila), 45,7 (CH2- p-fluorobenzila), 45,8 (CH txTrp), 56,8 (Cq Aib),109,6 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 115,6 e 115,9 (C3 e C5 p-fluorobenzila), 118,2(C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp), 127,1 (C4 benzila),127,2 (C9 Trp), 128,8 e 128,9 (C2 e C6 p-fluorobenzila), 129,4 (C2, C3, C5 eC6 p-fluorobenzila), 131,6 (C1 p-fluorobenzila), 135,9 (Ci benzila), 136,4 (C8Trp), 154,0 (C4 p-fluorobenzila), 155,3 (Cq triazol), 172,0 (CO amida).(Rl-N-d -(4-(4-metilbenzil)-5-(3-fenilpropil)-4/-/-1.2.4-triazol-3-il)-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 33):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 1,73 (2H, m,CH2-CH2-CH2^eniIa), 2,23 (3H,_ s, CH3 p-metilbenzila), 2,49-2,54 (4H, m,Chb-CHz-ChU-fenila), 3,33 (2H, m, CH2 (3Trp), 5,04 (2H, s, CH2-p-metilbenzila), 5,16 (1H, m, CH ccTrp), 6,74 (2H, d, J0 = 8 Hz, H3 e H5 p-metilbenzila), 6,80 (1H, t, J0=7 Hz, H5 Trp), 6,98 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp),7,03 (1H, d, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,06 (5H, m, CHar fenila), 7,14 (1H, d, J0 = 7Hz, H4 Trp), 7,20 (2H, d, J0 = 7 Hz, H2 e H6 p-metilbenzila), 7,27 (1H, d, J0 =8 Hz, H7 Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,95 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida),10,80 (1H, d, J = 2 Hz, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 21,0 (CH3 p-metilbenzila), 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3Aib), 24,0 (CH2-ÇH2-CH2-fenila), 28,5 (ÇH2-CH2-CH2-fenila), 29,1 (CH2 (3Trp),34,7 (CH2-CH2-ÇH2-fenila), 45,7 (CH 0Trp), 45,8 (CH2-p-metilbenzila), 56,8(Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3(C6 Trp), 124,9 (C2 Trp), 126,2 (C4 fenila), 126,4 (C3 e C5 p-metilbenzila),127,3 (C9 Trp), 128,7 (C2, C3, C5 e C6 fenila), 129,8 (C2 e C6 p-metilbenzila),133,0 (Ci p-metilbenzila), 136,4 (C8 Trp), 137,5 (C4 p-metilbenzila), 141,7 (C1fenila), 154,8 (Cq triazol), 171,9 (CO Aib).
(R)-N-( 1 -(5-(2-( 1 H-indol-3-il)etin-4-(4-metilbenzil)-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino*2-metilpropanamida (Composto 34):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 2,23 (3H, s,CH3-p-metilbenzila), 2,84-2,97 (4H, m, CH2-CH2-IndoI), 3,32 (2H, m, CH2(3Trp), 5,04 (2H, s, CH2- p-metilbenzila), 5,16 (1H, m, CH (3Trp), 6,79-6,86(4H, m, CH ar p-metilbenzila), 6,99-7,05 (4H, m, H5 e H6 indol, H5 e H6 Trp),7,08 (3H, m, H2 indol, H2 e H4 Trp), 7,25-7,30 (3H, m, H4 e H7 indol, H7 Trp),8,00 (3H, brs, NH2 Aib), 8,94 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,76 (1H, s, NHindol), 10,78 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô(ppm) 21,0 (CH3- p-metilbenzila), 22,8 (CH2-ÇH2-indol), 23,8(CH3 Aib), 23,9 (CH3 Aib), 25,9 (CH2-CH2-IndoI)1 28,5 (CH2 pTrp), 45,7 (CH2-p-metilbenzila e CH pTrp), 56,7 (Cq Aib), 109,9 (C3 Trp), 111,8 (C7 indol e C7Trp), 113,4 (C3 indol), 118,1 (C4 Trp), 118,3 (C4 indol), 118,5 (C5 indol), 118,7(C5 Trp), 120,9-(C6 indol e C6 Trp), 121,3 (C2 indol e C2 Trp), 126,3 (C3 e C5p-metilbenzila), 127,2 (C9 indol), 127,3 (C9 Trp), 129,8 (C2 e C6 p-metilbenzila), 133,1 (C1 p-metilbenzila), 135,8 (C8 indol, C8 Trp), 136,4 (C4 p-metilbenzila), 154,8 (Cq triazol), 155,0 (Cq triazol), 171,9 (CO Aib).
(fl)-/V-(1 -(4-(4-metilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-iOetil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 37):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 2,23 (3H, s,CH3 p-metilbenzila), 2,83 (4H, m, CH2-CH2^eniIa), 3,32 (2H, m, CH2 pTrp),5,05 (2H, s, CH2-p-metilbenzila), 5,18 (1H, m, CH PTrp), 6,75 (2H, d, J0 = 8Hz, H3 e H5 p-metilbenzila), 6,82 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,99 (1H, t, J0 = 8Hz, H6 Trp), 7,02-7,11 (6H, m, H2 Trp e CHar fenila), 7,15 (1H, d, J0 = 7 Hz,H4 Trp), 7,20 (2H, d, J0 = 7 Hz, H2 e H6 p-metilbenzila), 7,28 (1H, d, J0 = 8Hz, H7 Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,93 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,77(1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 21,0 (CH3 p-metilbenzila), 23,6 (CH3 Aib), 23,8 (CH3Aib), 26,5 (CH2-ÇH2-fenila), 29,1 (CH2 ccTrp), 32,7 (ÇH2-CH2-fenila), 45,7(CH PTrp e CH2-p-metilbenzila), 56,8 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7Trp), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp), 126,4 (C3e C5 p-metilbenzila), 126,6 (C4 fenila), 127,3 (C9 Trp), 128,7 (C2, C3, C5 e C6fenila), 129,8 (C2 e C6 p-metilbenzila), 133,0 (C1 p-metilbenzila), 136,4 (C8Trp), 137,5 (C4 p-metilbenzila), 140,9 (C1 fenila), 154,5 (Cq triazol), 154,9(Cq triazol), 171,9 (CO amida).
(R)-N-( 1 -(5-benzil-4-(piridin-2-ilmetil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 /-y-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 39):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) 1,23 (3H, s, CH3 Aib), 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 3,34 (1H,dd, J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 pTrp), 3,43 (1H, dd, J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 pTrp),4,13 (2H, s, Cü-benzila), 5,22 (1H, s, CH aTrp), 5,35 (2H, s, CH2-o-piridila),6,80 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,92 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 piridila), 6,97 (1H, t,Jo = 8 Hz, H6 Trp), 7,04 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 7,07 (1H, d, J = 2 Hz, H2Trp), 7,10-7,16 (5H, m, CHar benzila), 7,19 (1H, s, H3 o-piridila), 7,26 (1H, d,Jo = 8 Hz, H7 Trp), 7,57 (1H, t, J0 = 9 Hz, H4 o-piridila), 8,16 (3H, brs, NH2Aib), 8,36 (1H, d, Jdd = 5 Hz, H6 o-piridila), 9,01 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida),10,85 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,4 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 28,6 (CH2 PTrp), 30,4(CH2-benzila), 45,7 (CH aTrp), 47,7 (CH2- o-piridila), 56,7 (Cq Aib), 109,8 (C3Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,3 (C4 Trp), 118,6 (C5 Trp), 121,2 (C6 Trp), 121,7 (C3o-piridila), 123,3 (C5 o-piridila), 124,8 (C2 Trp), 127,1 (C4 benzila), 127,3 (C9Trp), 128,8 (C2 e C6 benzila), 129,0 (C3 e C5 benzila), 135,6 (C1 benzila),136,4 (C8 Trp), 137,5 (C4 o-piridila), 149,5 (C6 o-piridila), 154,1 (Cq triazol),154,2 (Cq triazol), 155,7 (C2 o-piridila), 172,0 (CO amida).(R)-N-H -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H- indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 43):
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,10 (3H, t, J = 8 Hz1 CH3-CH2 p- etilbenzila), 1,25 (3H,s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 2,53 (2H, q, J = 8 Hz, CH3-CH2 p-etilbenzila), 2,83 (4H, m, CH2-CIirfeniIa), 3,34 (2H, m, CH2 |3Trp), 5,07 (2H,s, Chh-p-etilbenzila), 5,19 (1H, m, CH ccTrp), 6,77 (2H, d, J0 = 8 Hz, H3 e H5p-etilbenzila), 6,81 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,99 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp),7,05-7,10 (7H, m, CHar fenila, H2 e H6 p-etilbenzila), 7,13 (1H, d, J = 2 Hz,H2 Trp), 7,20 (1H, d, J0 = 7 Hz1 H4 Trp), 7,28 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,03(3H, brs, NH2 Aib), 8,94 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,79 (1H, s NH indolTrp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 15,9 (CH3-CH2 p-etilbenzila), 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3Aib), 26,5 (ÇH2-CH2-fenila), 28,1 (CH3-CH2 p-etilbenzila), 29,1 (CH2 pTrp),32,7 (CH2-ÇH2-fenila), 45,7 (CH ocTrp), 45,8 (ÇH2-p-etilbenzila), 56,8 (CqAib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6Trp), 124,9 (C2 Trp), 126,5 (C3 e C5 p-etilbenzila), 126,6 (C4 fenila), 127,3 (C9Trp), 128,6 (C2 e C6 p-etilbenzila, C2, C3, C5 e C6 fenila), 133,1 (Ci p-etilbenzila), 136,5 (C8 Trp), 140,8 (C1 fenila), 143,8 (C4 p-etilbenzila), 154,6(Cq triazol), 154,9 (Cq triazol), 171,9 (CO amida).
(R)-N-H -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4/-/-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida (Composto 44):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,42 (m, 2H, H3 e H5 piperidila), 1,55 (m, 1H1H5 piperidi-la), 2,23 (m, 1H, H4 piperidila), 2,75 (m, 5H, H2 piperidila e CH2-CIH2^eniIa),3,04 (m, 1H, H6 piperidila), 3,13 (m, 1H, H2 piperidila), 3,32 (m, 2H, CH2pTrp), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,97 (m, 2H, CH2-p-metoxibenzila), 5,23 (m, 1H,CH ctTrp), 6,70 (s, 4H, CHar p-metoxibenzila), 6,87 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H5 Trp),7,00 (m, 2H, H2 e H6 Trp), 7,07 (d, 2H, J0 = 8 Hz, H2 e H6 fenila), 7,14 (d, 1H,J0 = 7 Hz, H4 Trp), 7,18-7,30 (m, 4H, H7 Trp, H3, H4 e H5 fenila), 8,16 e 8,46(2 m, 2H, NH piperidila sal de TFA), 8,66 (d, 1H, J = 8 Hz1 NH amida), 10,75(1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 24,9 (C3 piperidila), 25,4 (C5 piperidila), 26,5 (CH2-CH2-fenila), 29,2 (CH2 pTrp), 32,7 (CH2-CH2^eniIa)1 38,7 (C4 piperidila), 42,7 (C2e C6 piperidila), 44,7 (CH Trp), 45,3 (CH2-p-metoxibenzila), 55,5 (OCH3),110,2 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 114,4 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,5 (C4Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,4 (C2 Trp), 126,5 (C2 e C6 fenila),127,5 (C9 Trp), 127,8 (C1, C2 e C6 p-metoxibenzila), 128,7 (C3, C4 e C5 feni-la), 136,4 (C8 Trp), 140,8 (C1 fenila), 155,3 (Cq triazol), 155,4 (Cq triazol),159,1 (C4 p-metoxibenzila), 173,1 (CO amida).
(R)-N-C1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etin-4-(4-metoxibenziD-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida (Composto 45):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,41 (m, 2H, H3 e H5 piperidila), 1,54 (dd, 1H, J = 13 Hz e2 Hz, H5 piperidila), 2,23 (m, 1H, H4 piperidila), 2,72 (m, 2H, H2 e H6 piperidi-la), 2,77-2,93 (m, 4H, CJirCHHndol), 3,06 (m, 2H, H2 e H6 piperidila), 3,32(m, 2H, CH2 pTrp), 3,65 (s, 3H, OCH3), 4,94 (s, 2H, CH2-p-metoxibenzila),5,22 (m, 1H, CH aTrp), 6,68 (s, 4H, CHar p-metoxibenzila), 6,87 (m, 3H, H5 eH6 Trp, H5 indol), 6,98 (m, 4H, H2 e H6 indol, H2 e H4 Trp), 7,20-7,33 (m, 3H,H4 e H7 indol, H7 Trp), 8,15 e 8,46 (2 m, 2H, NH piperidila sal de TFA), 8,64(d, 1H, J = 8 Hz, NH amida), 10,74 (s, 2H, NH indol e NH indol Trp).13C RMN (75 MHz1 DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 22,9 (CH2-ÇH2-indol), 24,9 (C3 piperidila), 25,4 (C5 pipe-ridila), 26,0 (ÇH2-CH2-indol), 29,3 (CH2 (3Trp), 39,1 (C4 piperidila), 42,7 (C2 eC6 piperidila), 44,7 (CH aTrp), 45,3 (CH2-p-metoxibenzila), 55,5 (OCH3),109,5 (C3 Trp), 111,7 (C7 indol e C7 Trp), 113,5 (C3 indol), 114,4 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,5 (C4 indol e C4 Trp), 118,6 (C5 indol e C5 Trp), 121,2 (C6indol), 121,3 (C6 Trp), 122,9 (C2 indol e C2 Trp), 127,2 (C9 indol), 127,6 (C9Trp, C2 e C6 p-metoxibenzila), 127,9 (Ci p-metoxibenzila), 136,4 (C8 Trp),136,6 (C8 indol), 154,9 (Cq triazol), 155,2 (Cq triazol), 159,0 (C4 p-metoxibenzila), 173,0 (CO amida).
(R)-N-(1-(4-(4-metoxibenzih-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida (Composto 50):
1H RMN (300 MHz1 DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 2,78 (m, 4H, CH2-CHrfeniIa), 3,26 (1H1 dd, J = 14 Hz e7 Hz, CH2 pTrp), 3,39 (m, 3H, CH2 pTrp e CH2-NH2), 3,65 (s, 3H, OCH3),4,95 (m, 2H, CH2-p-metoxibenzila), 5,20 (m, 1H, CH aTrp), 6,63 (s, 4H, CHarp-metoxibenzila), 6,86 (t, 1H, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,99 (s, 1H, H2 Trp), 7,02 (t,1H, J0 = 7 Hz, H6 Trp), 7,10 (m, 2H, H2 e H6 fenila), 7,15 (d, 1H, J0 = 7 Hz, H4Trp), 7,23 (m, 3H, H3, H4 e H5 Trp), 7,31 (d, 1H1 J0 = 8 Hz, H7 Trp), 7,95 (brs,3H, NH2 Gli, sal de TFA), 9,20 (d, 1H, J = 8 Hz1 NH amida), 10,82 (s, 1H, NHindolTrp).
13C RMN (75 MHz1 DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 26,5 (ÇH2-CH2-fenila), 29,8 (CH2 pTrp), 32,7 (CH2-CH2-fenila), 39,0 (CH2-NH2), 45,3 (CH2- p-metoxibenzila), 45,4 (CH aTrp), 55,4(OCH3)1 109,7 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,5 (C3 e C5 p-metoxibenzila),118,3 (C4 Trp), 118,9 (C5 Trp), 121,4 (C6 Trp), 124,6 (C2 Trp), 126,5 (C2 e C6fenila), 127,3 (C9 Trp), 127,7 (C1 p-metoxibenzila), 127,8 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 128,7 (C3, C4 e C5 fenila), 136,4 (C8 Trp), 140,9 (C1 fenila),154,3 (Cq triazol), 154,8 (Cq triazol), 159,0 (C4 p-metoxibenzila), 166,1 (COamida).
(R)-N-Cl -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4/-/-1,2.4-triazol-3-il)-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida (Composto 51):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 2,77-2,88 (m, 4H, CH2-CJirfeniIa), 3,37 (m, 2H, CH2PTrp), 3,64 (s, 3H, OCH3), 3,74 (m, 2H, CH2-o-piridila), 5,03 (m, 2H, CH2-P-metoxibenzila), 5,24 (m, 1H, CH aTrp), 6,65 (s, 4H, CHar p-metoxibenzila),6,85 (t, 1H, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 7,01 (m, 2H, H2 e H6 Trp), 7,08 (d, 2H, J0 = 7Hz1 H2 e H6 fenila), 7,15 (d, 1H, J0 = 7 Hz, H4 Trp), 7,21 (m, 3H, H3, H4 e H5fenila), 7,27-7,36 (m, 2H, H7 Trp e H3 o-piridila), 7,58 (t, 1H, J = 6 Hz, H5 o-piridila), 8,04 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H4 o-piridila), 8,62 (d, 1H, Jap = 5 Hz, H6 o-piridila), 9,17 (d, 1H, J = 8 hz, NH amida), 10,81 (s, 1H, NH indolTrp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 26,4 (ÇH2-CH2-fenila), 29,2 (CH2 (3Trp), 32,4 (CH2-CH2-fenila), 41,7 (CH2-O-PiridiIa), 45,3 (CH ccTrp), 45,7 (CH2-p-metoxibenzila),55,5 (OCH3)1 109,7 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,4 (C3 e C5 p-metoxibenzila),118,4 (C4Trp), 118,8 (C5Trp), 121,4 (C6Trp), 124,1 (C3 o-piridila), 124,6 (C2Trp), 126,4 (C5 o-piridila), 126,6 (C2 e C6 fenila), 127,2 (C9 Trp), 127,4 (Ci p-metoxibenzila), 127,9 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 128,7 (C3, C4 e C5 fenila),136,4 (C8 Trp), 140,5 (Ci fenila), 142,1 (C4 o-piridila), 145,3 (C6 o-piridila),153,0 (C2 o-piridila), 154,5 (Cq triazol), 155,3 (Cq triazol), 159,1 (C4 p-metoxibenzila), 167,9 (CO amida).
(/?)-/V-(1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida (Composto 64):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
S (ppm) 2,83 (m, 2H, CH2-CH2-fenila), 2,90 (m, 2H, CH2-CH2-fenila), 3,48 (m, 2H, CH2 (3Trp), 3,57 (s, 3H, OCH3), 3,61 (s, 3H, OCH3), 4,97(d, 1H, J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,09 (d, 1H, J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,56 (m, 1H, CH aTrp), 6,18 (dd, 1H, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz,H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,41 (d, 1H, Jm = 2 Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,55(d, 1H, J0 = 8 Hz, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,87 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H5 Trp),7,01 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,08 (m, 3H, H2 Trp, H2 e H6 fenila), 7,14 (d,1H, J0 = 7 Hz, H4 Trp), 7,19-7,31 (m, 4H, H7 Trp, H3, H4 e H5 fenila), 7,56 (t,1H, J = 8 Hz, NH amida), 7,91 (m, 2H, H4 e H5 o-piridila), 8,57 (d, 1H, Jdd = 5Hz, H6 o-piridila), 9,16 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H3 o-piridila), 10,80 (s, 1H, NH indolTrp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 26,2 (ÇH2-CH2-fenila), 28,8 (CH2 pTrp), 32,1 (CH2-CH2-fenila), 43,0 (CH2- o,p-dimetoxibenzila), 45,5 (CH aTrp), 55,6 (OCH3), 55,8(OCH3), 98,9 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,0 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,5(C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,4 (C1 o,p-dimetoxibenzila), 118,4 (C4 Trp),118,8 (C5Trp), 121,4 (C6 Trp), 122,4 (C3 o-piridila), 124,4 (C2 Trp), 126,7 (C6o,p-dimetoxibenzila), 127,2 (C5 o-piridile), 127,5 (C9 Trp), 128,6-128,8 (C2,C3, C4, C5 e C6 fenila), 136,4 (C8 Trp), 138,1 (C4 o-piridila), 140,2 (Ci fenila),148,8 (C6 o-piridila), 149,3 (C2 o-piridila), 155,2 (Cq triazol), 155,4 (Cq tria-zol), 157,9 (C2 o,p-dimetoxibenzila), 161,0 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 163,9(CO amida).
(R)-N-(1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto 66):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 2,87 (m, 4H, Chb-CHU-fenila), 3,51 (m, 2H, CH2 pTrp),3,58 (s, 3H, OCH3), 3,59 (s, 3H, OCH3), 4,97 (d, 1H, J = 17 Hz, CH2-O1P-dimetoxibenzila), 5,08 (d, 1H, J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,56 (s,1H, CH aTrp), 6,10 (dd, 1H, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz1 H5 o,p-dimetoxibenzila),6,36 (d, 1H, Jm = 2 Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,40 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H6o,p-dimetoxibenzila), 6,87 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 7,00 (t,.1H, J0 = 7 Hz, H6Trp), 7,09 (m, 3H, H2 Trp, H2 e H6 fenila), 7,15 (d, 1H, J0 = 7 Hz, H4 Trp),7,19-7,28 (m, 3H, H3, H4 e H5 fenila), 7,36 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,61 (t,1H, J = 2 Hz, H3 o-pirazinila), 8,78 (d, 1H, J = 2 Hz, H5 o-pirazinila), 8,94 (d,1H, J = 1 Hz, H6 o-pirazinila), 9,26 (d, 1H, J = 8 Hz, NH amida), 10,78 (s, 1H,NHindoI Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
5 (ppm) 26,1 (ÇH2-CH2-fenila), 28,4 (CH2 |3Trp), 32,1 (CH2-CH2-fenila), 42,9 (CH2- o,p-dimetoxibenzila), 45,5 (CH aTrp), 55,5 (OCH3), 55,8(OCH3), 98,7 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 104,9 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,7(C3 o,p-dimetoxibenzila), 111,8 (C7 Trp), 114,5 (C1 o,p-dimetoxibenzila),118,5 (C4 Trp), 118,8 (C5 Trp), 121,4 (C6 Trp), 124,4 (C2 Trp), 126,7 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 127,5 (C9 Trp), 128,1 (C4 fenila), 128,7-128,8 (C2, C3, C5 eC6 fenila), 136,4 (C8 Trp), 140,3 (C1 fenila), 141,2 (C6 o,p-dimetoxibenzila),144,2 (C2 o-pirazinila), 144,3 (C3 o-pirazinila), 146,8 (C5 o-pirazinila), 155,2(Cqs triazol), 157,7 (C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,7 (CO amida), 162,9 (C4o,p-dimetoxibenzila).
(S)-N-(ifí)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-i0etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 70):1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,40 (m, 1H, H3 Pro), 1,53 (m, 1H, H4 Pro), 1,71 (m, 1H,H4 Pro), 2,09 (m, 1H, H3 Pro), 2,90 (m, 4H, CH2-CH2-IndoI), 3,06 (t, 2H, J = 6Hz, H5 Pro), 3,28 (m, 2H, CH2 p Trp), 3,40(s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3),3,80 (m, 1H, CH aPro), 4,80(d, 1H, J = 17 Hz1 CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,4(d, 1H, J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,1 (m, 1H, CH aTrp), 6,26 (dd,1H, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz1 H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,38 (d, 1H1 J0 = 8 Hz, H6o,p-dimetoxibenzila), 6,53 (d, 1H, Jm = 2 Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,84 (t,1H, H5 indol), 6,91 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,93-7,07 (m, 4H, H2 e H6 indol,H2 e H6 Trp), 7,16 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H4 Trp), 7,29 (m, 3H, H4 e H7 indol, H7Trp), 8,39 e 9,10 (2 m, 2H, NH Pro sal de TFA), 9,22 (d, 1H, J = 8 Hz, NHamida), 10,76 (s, 1H, NH indol), 10,80 (s, 1H, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
S (ppm) 22,9 (CH2-ÇH2-indol), 23,5 (C4 Pro), 25,8 (CH2-CH2-indol), 29,6 (CH2 0Trp), 29,8 (C3 Pro), 41,9 (CH2-O,p-dimetoxibenzila), 45,2(CH aTrp), 46,0 (C5 Pro), 55,7 (OCH3), 55,9 (OCH3)1 59,3 (CH aPro), 99,0(C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,1 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,7 (C3 Trp),111,8 (C7 indol e C7 Trp), 113,4 (C3 indol), 115,6 (Ci o,p-dimetoxibenzila),118,4 (C4 indol e C4 Trp), 118,7 (C5 indol e C5 Trp), 121,4 (C6 indol e C6 Trp),123,0 (C2 indol e C2 Trp), 127,2 (C9 indol), 127,3 (C9 Trp), 128,1 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 136,5 (C8 Trp), 136,6 (C8 indol), 155,0 (Cq triazol), 157,8(C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,9 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 168,1 (CO amida).
(R)-N-( 1 -(5-(2-( 1 H-indol-3-il)etil)-4-(2.4-dimetoxibenziD-4H-1.2.4-triazol-3-in-2-(1H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida (Composto 71):
- 1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 3,01 (m, 2H, CH2-CH2-IndoI), 3,10 (m, 2H, CH2-CH2-indol), 3,51 (m, 2H, CH2 PTrp), 3,55 (s, 3H, OCH3), 3,57 (s, 3H, OCH3), 5,15(d, 2H, J = 7 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,63 (m, 1H, CH aTrp), 6,08 (dd,1H, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz, H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,35 (d, 1H, Jm = 2 Hz, H3o,p-dimetoxibenzila), 6,53 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,89 (m,2H, H5 indol e H5 Trp), 6,99 (m, 2H, H6 indol e H6 Trp), 7,08 (m, 2H, H2 indole H2 Trp), 7,29 (m, 3H, H4 Trp, H4 e H7 indol), 7,41 (d, 1H, J0 = 8 Hz1 H7 Trp),8,61 (t, 1H, J = 2 Hz, H3 o-pirazina), 8,79 (d, 1H, J = 2 Hz1 H5 o-pirazina),8,94 (d, 1H, J = 1 Hz, H6 o-pirazina), 9,43 (d, 1H, J = 8 Hz, NH amida), 10,84(s, 2H, NH indol e NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):8 (ppm) 22,0 (CH2-ÇH2-indol), 25,3 (ÇH2-CH2-indol), 27,9 (CH2pTrp), 44,1 (CH2-O,p-dimetoxibenzila), 45,5 (CH pTrp), 55,5 (OCH3), 55,8(OCH3), 98,8 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 104,9 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,3(C3 Trp), 111,8 (C7 indol e C7 Trp), 112,1 (C3 indol), 113,4 (Ci o,p-dimetoxibenzila), 118,4 (C4 indol), 118,5 (C4 Trp), 118,8 (C5 indol e C5 Trp),121.5 (C6 indol e C6 Trp), 127,0 (C9 indol), 127,4 (C9 Trp), 136,4 (C8 Trp),136.6 (C8 indol), 141,2 (C6 o-pirazina), 144,1 (C2 o-pirazina), 144,3 (C3 o-pirazina), 146,8 (C5 o-pirazina), 155,4 (Cq triazol), 156,0 (Cq triazol), 157,8(C2 o,p-dimetoxibenzila), 161,0 (CO amida), 163,2 (C4 o,p-dimetoxibenzila).(fí)-N-( 1 -(5-(2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-4-(2.4-dimetoxibenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida (Composto 73):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
5 (ppm) 2,94 (m, 4H, CH^Chb-indol), 3,47 (m, 2H, CH2 pTrp),3,57 (s, 3H, OCH3), 3,60 (s, 3H, OCH3), 5,05 (m, 2H, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,56 (m, 1H, CH ccTrp), 6,14 (dd, 1H, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz,H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,41 (d, 1H, Jm = 2 Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,52(d, 1H, J0 = 8 Hz, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,88 (t, 2H, J0 = 7 Hz, H5 indol eH5 Trp), 6,99 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,01 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H6 indol), 7,04(d, 1H, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,07 (d, 1H, J = 2 Hz, H2 indol), 7,27-7,33 (m, 4H,H4 e H7 Trp, H4 e H7 indol), 7,55 (m, 1H, NH amida), 7,90 (m, 2H, H4 e H5 o-piridila), 8,57 (d, 1H, J«p = 4 Hz, H6 o-piridila), 9,15 (d, 1H, J = 8 Hz, H3 o-piridila), 10,78 (brs, 2H NH indol e NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 22,3 (CH2-ÇH2-indol), 25,6 (ÇH2-CH2-indol), 28,9 (CH2pTrp), 43,1 (CH2-O,p-dimetoxibenzila), 45,5 (CH aTrp), 55,5 (OCH3), 55,8(OCH3), 98,9 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,0 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,5(C3 Trp), 111,8 (C7 indol e C7 Trp), 112,8 (C3 indol), 114,4 (Ci o,p-dimetoxibenzila), 118,4 (C4 indol e C4 Trp), 118,7 (C5 indol), 118,8 (C5 Trp),121,4 (C6 indol e C6 Trp), 122,5 (C2 indol e C3 o-piridila), 123,1 (C2 Trp),127,1 (C5 o-piridila), 127,2 (C9 indol), 127,5 (C9 Trp), 128,6 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 136,4 (C8 Trp), 136,6 (C8 indol), 139,1 (C4 o-piridila), 146,6(C6 o-piridila), 150,6 (C2 o-piridila), 155,5 (Cq triazol), 155,6 (Cq triazol),157,8 (C2 o,p-dimetoxibenzila), 161,0 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 163,9 (COamida).
(R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-iOetanamina (Composto 74):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 2,79 (m, 2H, CH2-CH2-IndoI), 2,86 (m, 2H, CH2-CH2-indol), 3,30 (dd, 1H, 3J = 14 Hz e 5 Hz, CH2 pTrp), 3,38 (dd, 1H, 3J = 14 Hz e6 Hz, CH2 pTrp), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,63 (s, 3H, OCH3), 4,47 (d, 1H, 3J = 17Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 4,59 (d, 1H, 3J = 17 Hz, CH2-o,p-dimetoxibenzila), 6,11 (dd, 1H, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz, H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,20 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,45 (d, 1H,Jm = 2 Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,87 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,91 (t, 1H,Jo = 8 Hz, H5 indol), 7,00-7,04 (m, 2H, H6 indol e H6 Trp), 7,07 (s, 1H, H2 in-dol), 7,09 (s, 1H, H2 Trp), 7,17-7,35 (m, 4H, H4 e H7 indol, H4 e H7 Trp), 8,75(brs, 3H, NH2 sal de TFA), 10,78 (s, 1H1 NH indol), 11,00 (s, 1H, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 22,9 (CH2-ÇH2-indol), 25,7 (ÇH2-CH2-indol), 29,9 (CH2PTrp), 41,5 (CH2-O,p-dimetoxibenzila), 46,5 (CH aTrp), 55,6 (OCH3), 55,9(OCH3), 98,8 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,0 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 107,4(C3 Trp), 111,8 (C7 indol e C7 Trp), 113,4 (C3 indol), 115,1 (C1 o,p-dimetoxibenzila), 118,0 (C4 indol), 118,4 (C4 Trp), 118,6 (C5 Trp), 119,0 (C5indol), 121,3 (C6Trp), 121,6 (C6 indol), 122,9 (C2 indol), 125,4 (C2Trp), 127,1(C9 indol e C9 Trp), 128,5 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 136,5 (C8 Trp), 136,6 (C8indol), 152,3 (Cq triazol), 155,6 (Cq triazol), 157,6 (C2 o,p-dimetoxibenzila),160,8 (C4 o,p-dimetoxibenzila).
(R)-N-(1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4rt-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida (Composto 79):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 2,85 (m, 4H, CH2-CH2^eniIa), 3,51 (m, 2H, CH2 pTrp),3,59 (s, 3H, OCH3), 5,11 (d, 1H, J = 17 Hz, CH2-p-metoxibenzila), 5,23 (d,1H, J = 17 Hz, CH2- p-metoxibenzila), 5,51 (m, 1H, CH aTrp), 6,59 (d, 2H, J0= 8 Hz, H3 e H5 p-metoxibenzila), 6,73 (d, 2H, J0 = 8 Hz, H2 e H6 p-metoxibenzila), 6,87 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 7,01 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H6 Trp),7.06 (m, 2H, H2 e H6 fenila), 7,10 (d, 1H, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,14 (d, 1H, J0 = 7Hz, H4 Trp), 7,24 (m, 3H, H3, H4 e H5 fenila), 7,34 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H7 Trp),7,55 (m, 1H, NH amida), 7,88 (m, 2H, H4 e H5 o-piridila), 8,56 (d, 1H, Jap = 4Hz, H6 o-piridila), 9,20 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H3 o-piridila), 10,80 (s, 1H, NH indolTrp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 26,2 (ÇH2-CH2-fenila), 28,6 (CH2 pTrp), 32,1 (CH2-CH2-fenila), 45,5 (CH ocTrp), 46,2 (ÇH2-p-metoxibenzila), 55,4 (OCH3), 109,6 (C3Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,3 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,5 (C4 Trp), 118,8(C5 Trp), 121,4 (C6 Trp), 122,5 (C3 o-piridila), 124,5 (C2 Trp), 127,2 (C2 e C6fenila), 127,4 (C9 Trp e Ci p-metoxibenzila), 127,8 (C5 o-piridila), 128,7 (C2 eC6 p-metoxibenzila), 128,8 (C3, C4 e C5 fenila), 136,4 (C8 Trp), 138,1 (C4 o-piridila), 140,3 (Ci fenila), 148,7 (C6 o-piridila), 149,3 (C2 o-piridila), 155,0 (Cqtriazol), 155,3 (Cq triazol), 159,0 (C4 p-metoxibenzila), 164,1 (CO amida).(fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-i0etil)picolinamida (Composto 80):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 2,95 (m, 4H, CH2-CH2-IndoI), 3,48 (m, 2H, CH2 pTrp),3,58 (s, 3H, OCH3), 5,16 (m, 2H, CH2-p-metoxibenzila), 5,50 (m, 1H, CHocTrp), 6,57 (d, 2H, J0 = 8 Hz, H3 e H5 p-metoxibenzila), 6,72 (d, 2H, J0 = 8Hz, H2 e H6 p-metoxibenzila), 6,87 (t, 2H, J0 = 8 Hz, H5 Trp e H5 indol), 6,96-7.07 (m, 5H, H2 e H6 indol, H2, H4 e H6 Trp), 7,27-7,34 (m, 3H, H4 e H7 indol,H7 Trp), 7,55 (m, 1H, NH amida), 7,88 (m, 2H, H4 e H5 o-piridila), 8,56 (d, 1H,
Jop = 4 Hz, H6 o-piridila), 9,18 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H3 o-piridila), 10,77 (brs, 2H,NHindoITrpeNHindoI).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 22,4 (CH2-ÇH2-indol), 25,7 (ÇH2-CH2-indol), 28,9 (CH2PTrp), 45,5 (CH ctTrp), 46,2 (ÇH2-p-metoxibenzila), 55,4 (OCH3), 109,7 (C3Trp), 111,8 (C7 Trp e C7 indol), 112,6 (C3 indol), 114,3 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,4 (C4 Trp e C4 indol), 118,7 (C5 indol), 118,8 (C5 Trp),121,4 (C6 Trp e C6 indol), 122,4 (C3 o-piridila e C2 indol), 124,5 (C2 Trp),126,7 (C9 indol), 127,1 (C9 Trp), 127,2 (C5 o-piridila), 127,5 (C1 p-metoxibenzila), 127,7 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 136,4 (C8 Trp), 136,6 (C8indol), 138,1 (C4 o-piridila), 148,7 (C6 o-piridila), 149,3 (C2 o-piridila), 155,3(Cq triazol), 159,0 (C4 p-metoxibenzila), 164,0 (CO amida).
(R)-N-1 -(5-(2-( 1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida (Composto 81):
1H RMN (300 MHz1 DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 2,18 (m, 2H, NH piperazina), 2,96 (m, 6H, H2, H5 e H6piperazina), 3,34 (d, 2H, J = 7 Hz, CH2 |3Trp), 3,57 (m, 4H, CH2-CHirindoI),3,61 (s, 3H, OMe), 3,64 (m, 1H, H3 piperazina), 4,82 (m, 2H, CH2-p-metoxibenzila), 5,40 (m, 1H, CH aTrp), 6,45 (d, 2H, J0 = 8 Hz, H3 e H5 p-metoxibenzila), 6,51 (d, 2H, J0 = 8 Hz, H2 e H6 p-metoxibenzila), 6,65-7,47(m, 10H, CHar, indol e indol Trp), 8,95 (m, 1H, NH amida), 10,88 (d, 1H, J =2 Hz, NH indol), 10,91 (s, 1H, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 22,5 (CH2-ÇH2-indol), 25,6 (ÇH2-CH2-indol), 31,3 (CH2(3Trp), 41,9 (CH2-p-metoxibenzila), 47,7 (CH aTrp, C5 e C6 piperazina), 55,5(OCH3 e C2 piperazina), 61,1 (C3 piperazina), 109,3 (C3Trp), 111,7 (C7 indole C7 Trp), 114,0 (C3 indol), 114,3 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,6 (C4 indol),118,7 (C4 Trp), 11S,9 (C5 indol e C5 Trp), 121,4 (C6 indol), 121,5 (C6 Trp),123,9 (C2 indol e C2 Trp), 127,0 (C9 indol), 127,2 (C9 Trp), 127,7 (Ci p-metoxibenzila), 128,1 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 136,3 (C8 Trp), 136,5 (C8indol), 155,5 (Cq triazol), 162,2 (C4 p-metoxibenzila), 171,1 (CO amida).
(S)-N-UR)-1 -(5-(2-(1 rt-indol-3-inetin-4-(4-metoxibenzil)-4H-1.2.4-triazol-3-in-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 89):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,42 (m, 1H, H3 Pro), 1,52 (m, 1H, H4 Pro), 1,72 (m, 1H,H4 Pro), 2,07 (m, 1H, H3 Pro), 2,94 (m, 4H, CH2-CHHndoI), 3,05 (t, 2H, J = 6Hz, H5 Pro), 3,30 (m, 2H, CH2 |3Trp), 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,96 (m, 1H, CHaPro), 5,02 (s, 2H, CH2-p-metoxibenzila), 5,19 (m, 1H, CH aTrp), 6,73 (s, 4H,CHar p-metoxibenzila), 6,84 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H5 indol), 6,90 (t, 1H, J0 = 8Hz1 H5 Trp), 6,93-7,06 (m, 4H, H2 e H6 indol, H2 e H6 Trp), 7,17 (d, 1H, J0 = 8Hz, H4 Trp), 7,29 (d, 3H, J0 = 8 Hz, H4 e H7 indol, H7 Trp), 8,39 e 9,10 (2 m,2H, NH Pro sal de TFA), 9,25 (d, 1H, J = 8 Hz, NH amida), 10,76 (s, 1H, NHindol), 10,80 (d, 1H, J = 2 Hz, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 22,8 (CH2-ÇH2-indol), 23,5 (C4 Pro), 25,8 (CH2-CH2-indol), 29,4 (CH2 pTrp), 29,8 (C3 Pro), 45,2 (CH ccTrp), 45,5 (CH2-p-metoxibenzila), 46,0 (C5 Pro), 55,5 (OCH3), 59,3 (CH aPro), 109,6 (C3 Trp),111.8 (C7 indol e C7 Trp), 113,4 (C3 indol), 114,6 (C3 e C5 p-metoxibenzila),118,4 (C4 indol), 118,5 (C4 Trp), 118,7 (C5 indol e C5 Trp), 121,4 (C6 indol eC6 Trp), 123,0 (C2 Trp), 124,7 (C2 indol), 127,2 (C9 indol), 127,3 (C9 Trp),127,7 (Ci p-metoxibenzila), 127,8 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 126,5 (C8 Trp),136,6 (C8 indol), 154,8 (Cq triazol), 154,9 (Cq triazol), 159,2 (C4 p-metoxibenzila), 168,2 (CO amida).
(R)-N-((R)-'\ -(5-(2-(1 H-indol-3-i0etilM-(4-metoxibenzil)-4/-/-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 90):
1H RMN (300 MHz1 DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,23 (m,1 H, H3 Pro), 1,52 (m, 1H, H4 Pro), 1,74 (m, 1H,H4 Pro), 2,08 (m, 1H, H3 Pro), 2,81 (m, 2H, H5 Pro), 2,90-3,14 (m, 4H, CH2-CH2-IndoI), 3,31 (dd, 1H, J = 14 Hz e 7 Hz, CH2 PTrp), 3,41 (dd, 1H, J = 14Hz e 8 Hz, CH2 (3Trp), 3,63 (s, 3H, OCH3), 4,05 (m, 1H, CH aPro), 4,86 (s,2H, CH2-p-metoxibenzila), 5,21 (m, 1H, CH aTrp), 6,63 (s, 4H, CHar p-metoxibenzila), 6,88 (t, 2H, J0 = 7 Hz, H5 indol e H5 Trp), 7,02 (m, 4H, H2 eH6 indol, H2 e H6 Trp), 7,26-7,34 (m, 4H, H4 e H7 indol, H4 e H7 Trp), 8,51 e9,18 (2 m, 2H, NH Pro, sal de TFA), 9,27 (d, 1H, J = 8 Hz, NH amida), 10,73(s, 1H, NH indol), 10,80 (s, 1H, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
5 (ppm) 22,8 (CH2-ÇH2-indol), 23,8 (C4 Pro), 25,9 (CH2-CH2-indol), 29,7 (CH2 0Trp e C3 Pro), 45,4 (CH2-p-metoxibenzila), 45,8 (CH aTrp),46,1 (C5 Pro), 55,5 (OCH3), 59,2 (CH aPro), 109,7 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp),111.9 (C7 indol), 113,4 (C3 indol), 114,4 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,3 (C4indol), 118,5 (C4 Trp), 118,6 (C5 indol), 118,9 (C5 Trp), 121,4 (C6 indol e C6Trp), 122,9 (C2 indol e C2 Trp), 127,2 (C9 indol), 127,4 (C9 Trp), 127,6 (C1, C2e C6 p-metoxibenzila), 136,5 (C8 Trp), 136,6 (C8 indol), 154,4 (Cq triazol),155,0 (Cq triazol), 159,1 (C4 p-metoxibenzila), 168,3 (CO amida).
(R)-N-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-bromobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 92):1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 2,90 (2H, m,CH^-CH2-IndoI), 3,00 (2H, m, CHp-CHrIndoI). 3,37 (2H, m, CH2 pTrp), 5,10(2H, s, CH2 4-bromobenzila), 5,13 (1H, m, C a H Trp), 6,75 (2H, d, J = 8,1,H2, H6 4-bromobenzila), 6,88 (1H, t, J = 7,3, H5Trp), 6,93 (1H, t, J = 7,5, H5indol), 7,03 (1H, t, J = 7,0, H6 Trp), 7,05 (1H, H6 indol), 7,07 (1H, d, J = 1,7,H2 indol), 7,09 (1H, d, J = 1,8, H2 Trp), 7,12 (1H, d, J = 8,2, H4 Trp), 7,28 (1H,d, J = 7,9, H4 indol), 7,32 (2H, d, J = 8,2, H7 Trp, H7 indol), 7,41 (2H, d, J =8,1, H3, H5 4-bromobenzila), 8,01 (2H, s, NH2 Aib), 8,95 (1H, d, J = 7,9, NHTrp), 10,77 (1H, brs, NH indol), 10,80 (1H, brs, NH indol Trp).13C RMN (400 MHz,DMSO-d6):
δ (ppm) 22,4 (CH2-ChyndoI), 23,1 (CH3 Aib), 23,4 (CH3 Aib),25,4 (CH2-CH2IndoI)1 28,7 (Cp Trp), 44,8 (CH2 4-bromobenzila), 45,2 (CaTrp), 56,3 ('Cq Aib), 109,4 (C3 Trp), 111,3 (C7 Trp, C7 indol), 113,0 (C3 indol),117,8 (C4 Trp), 118,0 (C4 indol), 118,2 (C5 indol), 118,3 (C5 Trp), 120,8 (C4 4-bromobenzila), 120,9 (C6 Trp, C6 indol), 122,5 (C2 indol), 124,-4 (C2 Trp),126,7 (C9 Indol), 126,8 (C9 Trp), 128,0 (C2, C6 4-bromobenzila), 131,6 (C3, C54-bromobenzila), 135,1 (Ci 4-bromobenzila), 136,1 (C8Trp, C8 indol), 154,2(Cq triazol), 154,5 (Cq triazol), 171,4 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-feniletil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 93):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,18 (3H, s, CH3 Aib), 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 2,91 (4H, m,CHa-Chb-indol), 3,19 (2H, m, CH2 pFe), 3,69 (3H, s, OCH3), 5,05 (2H, m,CH2-p-metoxibenzila), 5,20 (1H, m, CH aFe), 6,82 (2H, d, J0 = 8 Hz, H3 e H5p-metoxibenzila), 6,88 (2H, d, J0 = 8 Hz, H2 e H6 p-metoxibenzila), 6,92 (1H,t, Jo = 8 Hz, H5 indol), 7,02 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 indol), 7,03 (1H, d, J = 2 Hz,H2 indol), 7,11-7,20 (5H, m, CHar Fe), 7,29 (2H, d, J0 = 8 Hz, H4 e H7 indol),7,99 (3H, brs, NH2 Aib), 8,93 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,77 (1H, s, NHindol).
13C RMN (75 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
S (ppm) 22,8 (CH2-ÇH2-indol), 23,5 (CH3 Aib), 23,9 (CH3 Aib),25,9 (CH2-CH2-IndoI), 38,7 (CH2 pFe), 45,7 (CH2-p-metoxibenzila), 46,4 (CHctFe), 55,6 (OCH3), 56,8 (Cq Aib), 111,8 (C7 indol), 113,4 (C3 indol), 114,7(C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,5 (C4 Trp), 118,6 (C5 Trp), 121,4 (C6 Trp),123,0 (C2 Trp), 127,0 (C4 fenila), 127,2 (C9 indol), 127,9 (Ci p-metoxibenzila),128,1 (C2 e C6 fenila), 128,5 (C3 e C5 fenila), 129,8 (C2 e C6 p-metoxibenzila),136,6 (C8 indol), 137,7 (C1 fenila), 155,2 (Cq triazol), 154,4 (Cq triazol), 159,3(C4 p- metoxibenzila), 171,7 (CO Aib).
(R)-N-11-(4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-in-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 95):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
ô (ppm) 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 1,35 (3H, s, CH3 Aib), 2,85 (1H, m,1H N-CH2-CHg-In), 2,89 (1H, m, 1H, -N-CHp-CH2-In). 3,28 (1H, dd, J = 14,2,J = 6,8, 1H CH2pTrp), 3,40 (1H, dd, J = 14,2, J = 8,4, 1H CH2 a Trp), 4,10(2H, m, -N-CHg-CH2-In), 5,25 (1H, m, CHa Trp), 6,85 (1H, d, J = 2,0, H2 in-dol), 6,90-6,98 (2H, m, H5 indol), 7,01 (1H, d, J = 2,0, H2 indol), 7,02-7,12(2H, m, H6 indol), 7,30 (1H, d, J = 8,2, H7 indol), 7,33 (1H, d,-J = 8,3, H7 in-dol), 7,40 (1H, d, J = 7,9, H4 indol), 7,47 (1H, d, J = 7,8, H4 indol), 8,04 (2H,brs, NH2 Aib), 8,42 (1H, s, H triazol), 9,01 (1H, d, J = 8,0, NH Trp), 10,81 (1H,s, NH indol), 10,90 (1H, s, NH indol).
(f?)-A/-(1-(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 96):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
ô (ppm) 1,20 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 3,32 (3H, d,N-CH3), 3,30-3,45 (2H, m, CH2 p Trp), 4,22 (2H, s, -CH2-In), 5,30 (1H, m,CHa Trp), 6,91 (1H, t, J = 7,5, H5 indol), 6,94 (1H, d, J = 7,5, H5 indol), 7,02(1H, t, J = 7,9, H6 indol), 7,05 (1H, t, J = 7,9, H6 indol), 7,08 (1H, d, J = 1,9,H2 indol), 7,12 (1H, d, J = 1,9, H2 indol), 7,29 (1H, d, J = 8,1, H7 indol), 7,33(1H, d, J = 8,2, H7 indol), 7,48 (1H, d, J = 7,9, H4 indol), 7,57 (1H, d, J = 7,9H4 indol), 8,00 (2H, brs, NH2 Aib), 8,85 (1H, d, J = 8,2, NH Trp), 10,82 (1H, s,NH indol), 10,98 (1H, s, NH indol).
(R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-metil-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H- indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 97):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 1,40 (3H, s, CH3 Aib), 3,00-3,20(4H, m, -CHi-CHrIn), 3,36 (3H, s, N-CH3), 3,45-3,50 (2H, m, CH2(3 Trp), 5,30(1H, m, CHa Trp), 6,95-7,04 (2H, t, H5 indol), 7,06-7,13 (2H, m, H6 indol),7,18 (2H, brs, H2 indol), 7,34 (1H, d, J = 8,0, H7 indol), 7,36 (1H, d, J = 8,0,H7 indol), 7,48 (1H, d, J = 7,8, H4 indol), 7,58 (1H, d, J = 7,8, H4 indol), 8,10(2H, brs, NH2 Aib), 8,95 (1H, d, J = 8,1, NH Trp), 10,95 (1H, s, NH indol),10,96 (1H, s, NH indol).
13C RMN (100 MHz,DMSO-d6):
δ (ppm) 22,9 - 25,9 (-ÇH2-ÇH2-indol), 24,1 (CH3 Aib), 24,3 (CH3Aib), 28,8 (ÇH2p Trp), 30,7 (-NCH3), 46,2 (ÇHa Trp), 57,2 (Cq Aib), 110,2 (C3indol), 112,3 (2C7 indol), 113,5 (C3 indol), 118,9-119,2 (2C5, 2C4 indol), 121,9(2C6 indol), 123,6 (C2 indol), 125,3 (C2 indol), 127,7 (C9 indol), 128,0 (C9 in-dol), 136,9 (C8 indol), 137,1 (C8 indol), 155,3 (Cq triazol), 155,8 (Cq triazol),172,2 (CO Aib).
(R)-N-(1 -(5-((1 H-indol-3-inmetil)-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etin-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 98):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ (ppm) 1,31 (3H, s, CH3 Aib), 1,42 (3H, s, CH3 Aib), 3,19 (1H,dd, J = 14,5, J = 9,6, 1H CH2 pTrp), 3,35 (1H, dd, J = 14,5, J = 5,3, 1H CH2pTrp), 4,15 (2H, s, CH2 indol), 5,26 (1H, m, C a H Trp), 6,95 (1H, t, H5 Trp),6,96 (1H, t, H5 indol), 7,05 (1H, t, H6 Trp), 7,06 (1H, s, H2 Trp), 7,07 (1H, t, H6indol), 7,21 (1H, s, H2 indol), 7,32 (1H, d, H7Trp), 7,37 (1H, d, H7 indol), 7,51(1H, d, J = 7,8, H4 indol), 7,58 (1H, d, J = 7,8, H4 Trp), 8,00 (2H, s, NH2 Aib),8,64 (1H, d, J = 8,7, NH Trp), 10,77 (1H, s, NH indol Trp), 10,92 (1H, s, NHindol).
13C RMN (400 MHz,DMSO-d6):8 (ppm) 22,9 (CH2 indol), 23,2 (CH3 Aib), 23,3 (CH3 Aib), 29,4(Cp Trp), 48,3 (Ca Trp), 56,3 (Cq Aib), 109,7 (C3 indol), 110,3 (C3 Trp), 111,2(C7Trp), 111,3 (C7 indol), 118,1 (C4Trp, C5Trp), 118,3 (C4 indol), 118,4 (C5indol), 120,7 (C6Trp), 121,0 (C6 indol), 123,4 (C2 indol), 123,6 (C2Trp), 126,8(C9 indol), 127,1 (C9 Trp), 136,0 (C8 Trp), 136,2 (C8 indol), 157,5 (Cq triazol),161,7 (Cq triazol), 170,8 (CO Aib).
(R)-N-( 1 -(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-(2,4-dimetoxibenziO-4H-1.2.4-triazol-3-ih-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 99):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
ô (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 3,25 (1H,-dd, J = 14,3, J = 5,6, 1H CH2 pTrp), 3,38 (1H, dd, J = 14,3, J = 9,1, 1H CH2PTrp), 3,68 (3H, s, OCH3), 3,72 (3H, s, OCH3), 4,10 (1H, d, J = 16,5, 1H CH2indol), 4,16 (1H, d, J = 16,5, 1H CH2 indol), 4,96 (1H, d, J = 16,8, 1H CH2o,p-dimetoxibenzila), 5,12 (1H, d, J = 16,8, 1H CH2 o,p-dimetoxibenzila), 5,16(1H, m, C a H Trp), 6,21 (1H, dd, J = 8,5, J = 2,1, H5 o,p-dimetoxibenzila),6,27 (1H, d, J = 8,5, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,57 (1H, d, J = 2,1, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,83 (1H, t, H5 Trp), 6,94 (1H, t, H5 indol), 7,02 (1H, t, H6Trp), 7,05 (1H, t, H2 indol),7,06 (1H, t, H6 indol), 7,07 (1H, s, H2 Trp), 7,07(1H, t, H4 Trp), 7,31 (1H, d, H7 Trp), 7,33 (1H, d, H7 indol), 7,36 (1H, d, J =7,8, H4 indol), 8,00 (2H, br s, NH2 Aib), 8,92 (1H, d, J = 8,2, NH Trp), 10,79(1H, s, NH indol Trp), 10,89 (1H, s, NH indol).
13C RMN (400 MHz,DMSO-d6):
Ô (ppm) 21,2 (CH2 indol), 23,1 (CH3 Aib), 23,2 (CH3 Aib), 28,6(C(3 Trp), 41,4 (N-CH2 o,p-dimetoxibenzila), 45,1 (CaTrp), 55,2 (OCH3), 55,4(OCH3), 56,2 (Cq Aib), 98,5 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 104,6 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 107,9 (C3 indol), 109,5 (C3 Trp), 111,2 (C7 Trp), 111,3 (C7indol), 115,1 (Ci o,p-dimetoxibenzila), 117,8 (C4Trp), 118,1 (C5Trp), 118,3(C4 indol), 118,4 (C5 indol), 120,8 (C6 Trp), 121,1 (C6 indol), 123,5 (C2 indol),124,3 (C2 Trp), 126,6 (C9 indol), 126,8 (C9 Trp), 127,2 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 136,0 (C8 Trp), 136,2 (C8 indol), 157,5 (Cq triazol), 154,9(Cq triazol), 157,2 (C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,3 (C4 o,p-dimetoxibenzila),171,2 (CO Aib).(fl)-/V-(1 -(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-(4-metoxibenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 101):
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
a (ppm) 1,22 (3H, s, CH3 Aib), 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 3,22 (1H,dd, J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 pTrp), 3,34 (1H, dd, J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 PTrp),3,68 (3H, s, OCH3), 4,11 (2H, m, CH2-IndoI), 5,09 (3H, m, CH pTrp e CH2-p-metoxibenzila), 6,70 (4H, s, CHar p-metoxibenzila), 6,78 (2H, m, H5 indol eH5 Trp), 6,93 (2H, m, H6 indol e H6 Trp), 7,01-7,06 (3H, m, H2 indol, H2 e H4Trp), 7,31 (3H, m, H4 e H7 indol, H7 Trp), 7,98 (3H, brs, NH2 Aib), 8,92 (1H, d,J = 8 Hz, NH amida), 10,77 (1H, s, NH indol), 10,89 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 21,7 (CH2-IndoI), 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 28,9(CH2 PTrp), 45,6 (CH ccTrp), 45,8 (CH2- p-metoxibenzila), 55,5 (OCH3), 56,7(Cq Aib), 108,1 (C3 indol), 109,7 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 111,9 (C7 indol),114,5 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C4 indol), 118,8 (C5indol), 118,9 (C5Trp), 121,3 (C6 indol), 121,6 (C6Trp), 124,2 (C2 indol), 125,3(C2 Trp), 127,1 (C9 indol), 127,2 (C9 Trp), 127,6 (C1 p-metoxibenzila), 127,8(C2 e C6 p-metoxibenzila), 136,4 (C8 Trp), 136,7 (C8 indol), 154,2 (Cq triazol),155,2 (Cq triazol), 159,2 (C4 p-metoxibenzila), 171,9 (CO Aib).
(R)-N-II -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4/-/-1 2.4-triazol-3-il)-2-( 1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 102):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
ô (ppm) 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 1,33 (3H, s, CH3 Aib), 3,26 (1H,dd, J = 14,2, J = 5,9, 1H CH2 PTrp), 3,38 (1H, dd, J = 14,2, J = 8,7, 1H CH2pTrp), 3,69 (3H, s, OCH3), 3,72 (3H, s, OCH3), 4,02 (2H, s, CH2 benzila),4,87 (1H, d, J = 16,7, 1H CH2 o,p-dimetoxibenzila), 5,08 (1H, d, J = 16,7, 1HCH2 o,p-dimetoxibenzila), 5,17 (1H, m, C a H Trp), 6,24 (1H, dd, J = 8,4, J =1,7, H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,28 (1H, d, J = 8,4, H6 o,p-dimetoxibenzila),6,56 (1H, d, J = 1,7, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,85 (1H, t, J = 7,5, H5 Trp),7,02 (1H, t, H6 Trp), 7,07 (2H, m, H2, H6 benzila), 7,08 (1H, s, H2 Trp), 7,09(1H, d, H4Trp), 7,16-7,29 (3H, m, H3, H4, H5 benzila), 7,31 (1H, d, J = 8,2, H7Trp), 8,01 (2H, s, NH2 Aib), 8,92 (1H, d, J = 7,9, NH Trp), 11,79 (1H, s, NHindol Trp).
13C RMN (400 MHz,DMSO-d6):
Ô (ppm) 23,2 (2CH3 Aib), 28,7 (Cp Trp), 30,2 (ÇH2-benzila), 41,3(CH2- o,p-dimetoxibenzil), 45,2 (CaTrp), 55,2 (OCH3), 55,4 (OCH3), 56,2 (CqAib), 98,5 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 104,7 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,5 (C3Trp), 111,3 (C7Trp), 115,1 (C1 o,p-dimetoxibenzila), 117,8 (C4Trp), 118,2 (C5Trp), 120,8 (C6 Trp), 124,3 (C2 Trp), 126,5 (C2, C6 benzila), 126,8 (C9 Trp),127.3 (C6 o,/>dimetoxibenzila), 128,3 (C3, C4, C5 Benzila), 135,8 (Ci benzila),136,0 (C8 Trp), 153,4 (Cq triazol), 155,0 (Cq triazol), 157,2 (C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,3 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 171,3 (CO Aib).
(fl)-/V-(1 -(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-fenetil-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 104):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 2,39-2,53(4H, m, Cü-ChU-fenila), 3,74 (1H, m, CH2 pTrp), 3,92 (1H, m, CH2 pTrp),3,99 (2H, s, CH2-indol), 5,21 (1H, m, CH aTrp), 6,74 (2H, m, H5 indol e H5Trp), 6,90 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 6,92 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 indol), 7,01-7,06 (4H, m, H2 e H6 fenila, H2 indol e H2 Trp), 7,16 (3H, m, H3, H4 e H5 feni-la), 7,27 (1H, d, J0 = 8 Hz1 H4 Trp), 7,32 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 7,36 (1H,d, J0 = 8 Hz, H7 indol), 7,50 (1H, d, J0 = 8 Hz, H4 indol), 7,99 (3H, brs, NH2Aib), 9,02 (1H, s, J = 8 Hz, NH amida), 10,79 (1H, s, NH indol Trp), 10,94(1H, s, NH indol).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 21,4 (ÇH2-indol), 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 29,5(CH2 pTrp), 35,8 (CH2-ÇH2-fenila), 44,5 (ÇH2-CH2-fenila), 45,8 (CH pTrp),56,7 (Cq Aib), 108,5 (C3 indol), 109,9 (C3 Trp), 114,0 (C7 indol e C7 Trp),118.4 (C4 Trp), 118,8 (C4 indol e C5 Trp), 119,0 (C5 indol), 121,4 (C6 Trp),121,7 (C6 indol), 124,0 (C2 indol e C2 Trp), 127,1 (C4 fenila), 127,7 (C9 indol eC9 Trp), 128,8 (C2 e C6 fenila), 129,1 (C3 e C5 fenila), 136,5 (C8 Trp), 136,6(C8 indol), 137,5 (C1 fenila), 153,6 (Cq triazol), 155,0 (Cq triazol), 171,8 (COAib).
(R)-N-II -(5-benzil-4-(2.2-difeniletil)-4/-/-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 106):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 1,34 (3H, s, CH3 Aib), 3,37 (4H, m,CH2 PTrp e CH2-benzila), 3,74 (1H, t, J = 7 Hz, CH2-CH(Fe)2), 4,21 (1H, dd, J= 14 Hz.e 8 Hzf CH2-CH(Fe)2), 4,51 (1H, dd, J = 14 Hz e 8 Hz, CH2-CH(Fe)2), 5,08 (1H, m, CH 0Trp), 6,72 (2H, m, H2 e H6 benzila), 6,86-6,93(5H, m, H3, H4 e H5 benzila, H5 e H6 Trp), 7,03 (1H, s, H2 Trp), 7,06-7,25(CHar fenila a partir de CH(Fe)2), 7,33 (1H1 d, J0 = 8 Hz1 H4 Trp), 7,47 (1H, d,Jo = 8 Hz, H7 indol), 8,10 (3H, brs, NH2 Aib), 8,98 (1H, d, J = 8 Hz, NH ami-da), 10,94 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 29,4 (CH2 pTrp), 30,1(ÇH2-benzila), 46,0 (CH ccTrp), 47,7 (CH2-CH(Fe)2), 51,3 (CH(Fe)2), 56,8 (CqAib), 109,8 (C3 Trp), 112,0 (C7 Trp), 118,5 (C4 Trp), 119,0 (C5 Trp), 121,5 (C6Trp), 124,8 (C2 Trp), 127,1 (C4 fenila a partir de CH(Fe)2), 127,4 (C9 Trp, C2 eC6 benzila), 128,3 (C2 e C6 fenila a partir de CH(Fe)2), 128,8-129,1 (C3 e C5fenila a partir de CH(Fe)2, C3, C4 e C5 benzila), 136,2 (Ci benzila), 136,5 (C8Trp), 141,0 (Ci fenila a partir de CH(Fe)2), 153,5 (Cq triazol), 155,1 (Cq tria-zol), 172,0 (COAib)
(R)-N-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2.2-difeniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanarruda (Composto 107):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,34 (3H, s, CH3 Aib), 1,38 (3H, s, CH3 Aib), 2,06 (1H, m,CH2-CH2-IndoI), 2,30 (1H, m, CH2-CH2-IndoI), 2,78 (2H, m, CH2-CH2-IndoI),3,35 (1H, dd, J = 14 Hz e 7 Hz, CH2 pTrp), 3,46 (1H, dd, J = 14 Hz e 9 Hz,CH2 pTrp), 3,58 (1H, t, J = 7 Hz, CH2-CH(Fe)2), 4,14 (1H, dd, J = 14 Hz e 8Hz, CH2-CH(Fe)2), 4,39 (1H, dd, J = 14 Hz e 7 Hz, CH2-CH(Fe)2), 5,12 (1H,m, CH aTrp), 6,50 (2H, m, H5 indol e H5 Trp), 6,76 (2H, m, H6 indol e H6 Trp),6,87 (2H, m, H2 indol e H2 Trp), 6,89-6,96 (2H, m, H4 fenila), 7,03-7,15 (8H,m, H2, H3, H5 e H6 fenila), 7,33 (3H, m, H4 indol, H4 e H7 Trp), 7,47 (1H, d, J =8 Hz, H7 indol), 8,11 (3H, brs, NH2 Aib), 9,04 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida),10,76 (1H, s, NH indol), 10,96 (1H, s, NH indol Trp).13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 22,4 (CH2-CH2-IndoI)1 23,6 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib),24,9 (ÇH2-CH2-indol), 29,6 (CH2 (3Trp), 46,1 (CH aTrp), 47,5 (CH2-CH(Fe)2),51,5 (CH2-CH(Fe)2), 56,8 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7Tip), 112,1 (C7indol), 113,5 (C3 indol), 118,4 (C4 Trp), 118,7 (C4 e C5 indol), 119,0 (C5 Trp),121,4 (C6 indol e C6 Trp), 122,8 (C2 indol), 125,0 (C2 Trp), 127,2 (C9 indol eC9 Trp), 127,3 (C4 fenila), 128,2 (C2 e C6 fenila), 128,7 (C3 e C5 fenila), 136,6(C8 indol e C8 Trp), 141,0 (Ci fenila), 154,6 (2 Cq triazol), 172,0 (CO Aib).(R)-N-U -(4.5-dibenzil-4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 109):
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,23 (3H, s, CH3 Aib), 1,26 (3H, s, CH3 Aib), 3,23 (1H,dd, J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 (3Trp), 3,35 (1H, dd, J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 pTrp),3,99 (2H, s, C-CHa-fenila), 5,10 (3H, m, N-Cü-fenila e CH aTrp), 6,77 (3H,m, H5 Trp, H2 e H6 fenila a partir de N-CH2-fenila), 6,99 (2H, m, H2 e H6 Trp),7,01 -7,07 (3H, m, H4 Trp, H2 e H6 a partir de C-CH2-fenila), 7,15-7,23 (6H, m,H3, H4 e H5 fenila a partir de N-CH2-fenila e a partir de C-CH2-fenilâ), 7,25(1H, d, J = 8 Hz, H7 Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,91 (1H, d, J = 8 Hz, NHamida), 10,78 (1H, s, NH indol Trp). .
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 29,0 (CH2 pTrp), 30,6 (C-ÇH2-fenila), 45,7 (CH aTrp), 46,1 (N-ÇH2-fenila), 56,7 (Cq Aib), 109,8 (C3Trp), 111,7 (C7 Trp), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,2 (C6 Trp), 124,8 (C2Trp), 126,3 (C2 e C6 fenila a partir de N-CH2-fenila), 127,0 (C2 e C6 fenila apartir de C-CH2-fenila), 127,2 (C9 Trp), 128,0 (C4 fenila a partir de N-CH2-fenila), 128,8 (C3, C4 e C5 fenila a partir de C-CH2-fenila), 128,9 (C3 e C5 feni-la a partir de N-CH2-fenila), 135,8 (C1 fenila a partir de N-CH2-fenila), 136,2(Ci fenila a partir de C-CH2-fenila), 136,4 (C8 Trp), 153,9 (Cq triazol), 155,3(Cq triazol), 171,9 (CO Aib).
(R)-N-H -(5-benzil-4-hexil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-inetil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 110):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):S (ppm) 0,71 (3H, t, 3J = 7 Hz1 (CH2)5-CH3), 0,87 (4H, m, 2 CH2),0,95 (2H, m, CH2-CH3), 1,00 (2H, m, N-CH2-CH2), 1,36 (6H, s, CH3Aib), 3,36(1H, dd, 3J = 14 Hz e 7 Hz, CH2 pTrp), 3,41 (1H, dd, 3J = 14 Hz e 7 Hz, CH2aTrp), 3,50 (1H, m, N-CH2), 3,65 (1H1 m, N-CH2), 4,11 (2H, s, ChU-benzila),5,14 (1H, m, CH f3Trp), 6,90 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 7,01 (1H, t, J0 = 7 Hz,H6 Trp), 7,04 (IH1 s, H2 Trp), 7,09 (2H, m, H2 e H6 benzila), 7,17-7,29 (4H, m,H4 Trp, H3, H4 e H5 benzila), 7,47 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,10 (3H, brs,NH2 Aib), 9,05 (1H, d, J = 7 Hz, NH amida), 10,84 (1H, s, NH indol Trp).13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 14,1 ((CH2)5-CH3), 22,1 (CH2-CH3), 23,8 (CH3 Aib), 23,5(CH3 Aib), 25,8 (CH3-CH2-CH2-CH2), 29,5 (CH2 pTrp), 30,3 (N-CH2-CH2),30,8 (ÇH2-benzila e CH3-CH2-CH2), 43,3 (N-CH2-CH2), 46,1 (CH aTrp), 56,8(Cq Aib), 109,6 (C3 Trp), 111,9 (C7 Trp), 118,2 (C4 Trp), 118,8 (C5 Trp), 121,4(C6 Trp), 124,7 (C2 Trp), 127,2 (C2 e C6 benzila), 127,3 (C9 Trp), 128,8 (C3,C4 e C5 benzila), 136,2 (C1 benzila), 136,5 (C8 Trp), 153,1 (Cq triazol), 155,1(Cq triazol), 171,9 (CO Aib).
(ff)-A/-(1-(4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-5-benzil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 111):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 1,31 (3H, s, CH3 Aib), 1,35 (3H, s, CH3 Aib), 2,51 (2H, m,CH2-CH2-IndoI), 3,37 (2H, m, CH2 pTrp), 3,76-3,90 (4H, m, CHa-benzila eCH2-CH2HndoI), 5,25 (1H, m, CH aTrp), 6,88 (2H, t, J0 = 7 hz, H5 indol e H5Trp), 6,95 (2H, t, J0 = 7 Hz, H6 indol e H6 Trp), 7,03 (4H, m, H2 Trp, H2 indol,H2 e H6 benzila), 7,16 (2H, d, J0 = 8 Hz, H4 indol e H4 Trp), 7,20-7,30 (4H, 3,H7 indol, H3, H4 e H5 benzila), 7,47 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,05 (3H, brs,NH2 Aib), 9,05 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,83 (1H, s, NH indol), 10,88(1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 29,6 (CH2 pTrp), 30,3(ÇH2-benzila e CH2-ÇH2-indol), 44,1 (ÇH2-CH2-indol), 46,1 (CH aTrp), 56,8(Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 109,9 (C3 indol), 111,9 (C7 JndoI e C7 Trp), 118,3(C4 Trp), 118,4 (C4 indol), 118,9 (C5 indol e C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 121,5 (C6indol), 123,7 (C2 indol), 124,7 (C2 Trp), 127,0 (C9 indol), 127,2 (C2 e C6 ben-zila), 127,4 (C9 Trp), 128,8 (C3 e C5 benzila), 129,0 (C4 benzila), 136,3 (C1benzila), 136,4 (C8 indol e C8 Trp), 153,1 (Cq triazol), 155,3 (Cq triazol),171,8 (CO Aib).
(S)-N-(1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 112):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,26 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 3,24 (1H,dd, J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 pTrp), 3,33 (1H, dd, J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 pTrp),3,64 (3H, s, OCH3), 3,68 (3H, s, OCH3), 3,99 (2H, s, CH2 fenila), 4,84 (1H, d,J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,05 (1H, d, J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,13 (1H, m, CH (3Trp), 6,24 (2H, m, H5 e H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,52 (1H, d, Jm = 2 Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,83 (1H, t,Jo = 7 Hz1 H5 Trp), 7,01 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,04 (1H, s, H2 Trp), 7,05-7,23 (6H, m, H4 Trp e CHar fenila), 7,27 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,01 (3H,brs, NH2 Aib), 8,90 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,77 (1H, d, J = 2 Hz, NHindol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 29,1 (CH2 pTrp), 30,6 (CH2-fenila), 41,9(CH2-O,p-dimetoxibenzila), 45,7 (CH ocTrp), 55,7 (OCH3), 55,9 (OCH3), 56,7(Cq Aib), 99,9 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,1 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,9(C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 115,5 (C1 o,p-dimetoxibenzila), 118,3 (C4 Trp),118,6 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,2 (C2 Trp), 127,0 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 127,3 (C9 Trp), 127,8 (C4 fenila), 128,8 (C2, C3, C5 e C6 fe-nila), 136,2 (C8 Trp), 136,4 (C1 fenila), 153,9 (Cq triazol), 155,5 (Cq triazol),157,6 (C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,8 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 171,8 (COamida).
(R)-N-(1-(4-(3.5-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4/-/-1.2.4-triazol-3-il)-2-( 1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 113):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,24 (3H, s, CH3 Aib), 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 2,83 (4H, s,CH2-OirfeniIa), 3,32 (2H, m, CH2 pTrp), 3,61 (6H, s, OCH3), 5,02 (2H, m,CH2-m-dimetoxibenzila), 5,18 (1H, m, CH <xTrp), 6,07 (2H, d, Jm = 2 Hz, H2 eH6 m-dimetoxibenzila), 6,42 (1H, brs, H4 m-dimetoxibenzila), 6,83 (1H, t, J0 =7 Hz, H5 Trp), 6,99 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz, H2 Trp),7,13 (3H, t, J0 = 8 Hz, H3, H4 e H5 fenila), 7,20 (3H, d, J0 = 7 Hz, H2 e H6 feni-Ia, H4 Trp), 7,28 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 7,99 (3H, brs, NH2 Aib), 8,92 (1H,d, J = 8 Hz, NH amida), 10,77 (1H, s, NH indol).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,5 (ÇH2-CH2-fenila),29,2 (CH2 PTrp), 32,7 (CH2-ÇH2-fenila), 45,6 (CH aTrp), 45,8 (CH2- m-dimetoxibenzila), 55,6 (OCH3), 56,8 (Cq Aib), 99,6 (C4 m-dimetoxibenzila),104.6 (C2 e C6 m-dimetoxibenzila), 109,9 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,2 (C4Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp), 126,5 (C4 fenila), 127,3(C9 Trp), 128,7 (C2, C3, C5 e C6 fenila), 136,4 (C8 Trp), 138,6 (C4 m-dimetoxibenzila), 140,9 (C1 fenila), 154,6 (Cq triazol), 154,8 (Cq triazol),161,4 (C3 e C5 m-dimetoxibenzila), 171,8 (CO amida).
(R)-N-II -(4-(4-bromobenzil)-5-benzil-4/-/-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 114):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,23 (3H, s, CH3 Aib), 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 3,26 (1H,dd, 3J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 Trp), 3,34 (1H, dd, 3J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 pTrp),4,01 (2H, m, CH2-benzila), 5,01 (1H, m, CH aTrp), 5,08 (2H, s, CH2-p-bromobenzila), 6,59 (2H, d, J0 = 8 Hz, H2 e H6 p-bromobenzila), 6,81 (1H, t,J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,94 (1H, s, H2 Trp), 6,98 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp), 7,06(2H, m, H2 e H6 benzila), 7,12 (1H, d, J0 = 7 Hz, H4 Trp), 7,16-7,20 (3H, m,H3, H4 e H5 benzila), 7,26 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 7,29 (2H, d, J0 = 8 Hz,H3 e H5 benzila), 8,00 (3H, brs, NH2 Aib), 8,92 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida),10,78 (1H, S1NHindoI Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 29,0 (CH2 p Trp), 30,5(CH2-benzila), 45,6 (CHp- p-bromobenzila), 45,7 (CH a Trp), 56,7 (Cq Aib),109.7 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,2 (C4 triptofae), 118,7 (C5 Trp), 121,2 (C4p-bromobenzila), 121,3 (C6 Trp), 124,9 (C2 tiptofane), 127,0 (C2 e C6 benzi-Ia), 127,2 (C9 Trp), 128,4 (C2 e C6 p-bromobenzila), 128,9 (C3, C4 e C5 benzi-la), 131,9 (C3 e C5 p-bromobenzila), 135,2 (Ci p-bromobenzila), 136,2 (C8Trp), 136,4 (C1 benzila), 153,9 (Cq triazol), 155,3 (Cq triazol), 171,9 (COAib).
(fí)-/V-(1 -(4-(2-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 115):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,24 (3H, s, CH3 Aib), 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 3,20 (1H,dd, J = 14 Hz e 5 Hz, CH2 PTrp), 3,33 (1H, dd, J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 pTrp),3,68 (3H, s, OCH3), 4,00 (2H, s, CH2-fenila), 4,95 (1H, d, J = 17 Hz, CH2-O-metoxibenzila), 5,07 (1H, m, CH aTrp), 5,18 (1H1 d, J = 17 Hz, CH2-O- meto-xibenzila), 6,27 (1H, d, J0 = 8 Hz, H3 o- metoxibenzila), 6,67 (1H, t, J0 = 7 Hz1H5 Trp), 6,77 (1H, t, J0 = 6 Hz, H6 Trp), 6,92-7,05 (6H, m, H2 Trp, H2 e H6 fe-nila, H4, H5 e H6 o- metoxibenzila), 7,14-7,26 (5H, m, H4 e H7 Trp, H3, H4 e H5fenila), 8,03 (3H, brs, NH2 Aib), 8,91 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,78 (1H,s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,6 (CH3 Aib), 29,1 (CH2 (3 Trp), 30,5(ÇH2-fenila), 42,1 (CH2-O- metoxibenzila), 45,7 (CH a Trp), 55,9 (OCH3), 56,7(Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,3 (C3 o- metoxibenzila), 111,7 (C7 Trp), 118,2(C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 120,9 .(C5 o metoxibenzila), 121,2 (C6 Trp), 123,3(Ci o metoxibenzila), 124,8 (C2 Trp), 126,6 (C2 e C6 fenila), 127,1 (C4 o- me-toxibenzila), 127,2 (C9 Trp), 128,8 (C3, C4 e C5 fenila), 129,5 (C6 o- metoxi-benzila), 136,0 (Ci fenila), 136,4 (C8 Trp), 154,0 (Cq triazol), 155,6 (Cq tria-zol), 156,5 (C2 o- metoxibenzila), 171,8 (CO Aib).
(S)-AHI -(4-(2.4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1 H- indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 116):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 1,32 (3H, s, CH3 Aib), 2,81 (4H, m,CH2-CH2^eniIa), 3,30 (2H, t, CH2 PTrp), 3,61 (3H, s, OCH3), 3,69 (3H, s,OCH3), 4,87 (1H, d, J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,03 (1H, d, J = 17Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,20 (1H, m, CH aTrp), 6,29 (1H, dd, J0 = 8 Hze Jm = 2 Hz, H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,43 (1H, d, J0 = 8 Hz, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,55 (1H, d, Jm = 2 Hz1 H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,83 (1H, t,Jo = 8 Hz, H5 Trp), 6,99 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,06 (1H, d, J = 2 Hz, H2Trp), 7,09-7,25 (6H, m, H4 Trp e CHar fenila), 7,28 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp),8,04 (3H, brs, NH2 Aib), 8,92 (1H, d, J = 8 Hz1 NH amida), 10,79 (1H, s, NHindol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 26,5 (ÇH2-CH2-fenila),29,1 (CH2 pTrp), 32,7 (CH2-ÇH2-fenila), 41,8 (CH2-O,p-dimetoxibenzila), 45,7(CH aTrp), 55,7 (OCH3), 55,9 (OCH3), 56,8 (Cq Aib), 99,1 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,2 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 109,9 (C3 Trp), 111,8 (C7Trp), 115,6 (C1 o,p-dimetoxibenzila), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3(C6 Trp), 124,4 (C2 Trp), 126,6 (C4 fenila), 127,3 (C9 Trp), 128,2 (C6 o,p-dimetoxibenzila), 128,7 (C2, C3, C5 e C6 fenila), 136,4 (C8 Trp), 140,9 (C1 fe-nila), 154,6 (Cq triazol), 155,0 (Cq triazol), 157,8 (C2 o,p-dimetoxibenzila),160,9 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 171,8 (CO Aib).
(R)-N-11 -(4,5-difenetil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 117):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,32 (3H, s, CH3 Aib), 1,37 (3H, s, CH3 Aib), 2,59 (4H, m,C-CÜ-CHzrfenila), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz, N-CH2-CIirfeniIa), 3,38 (2H, m, N-CH2-CH2^eniIa), 3,84 (1H, m, CH2 PTrp), 3,94 (1H, m, CH2 pTrp), 5,23 (1H,m, CH PTrp), 6,84 (2H, m, H4 fenila a partir de C-CH2-CH2-fenila e H4 fenila apartir de N-CH2-CH2-fenila), 6,93 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 7,00 (1H, t, J0 = 8Hz, H6 Trp), 7,07 (1H, d, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,11-7,27 (9H, m, H2, H3, H5 e H6fenila a partir de C-CH2-CH2-fenila, H2, H3, H5 e H6 fenila a partir de N-CH2-CH2-fenila e H4 Trp), 7,50 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,07 (3H, brs, NH2 Aib),9,04 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,85 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 25,9 (C-ÇH2-CH2-fenila),29,5 (CH2 pTrp), 32,4 (C-CH2-ÇH2-fenila), 35,8 (N-CH2-ÇH2-fenila), 44,2 (N-ÇH2-CH2-fenila), 45,9 (CH aTrp), 56,8 (Cq Aib), 109,7 (C3 Trp), 111,9 (C7Trp), 118,4 (C4 Trp), 118,9 (C5 Trp), 121,4 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp), 126,6 (C4fenila a partir de C-CH2-CH2-fenila), 127,2 (C4 fenila a partir de N-CH2-CH2-fenila), 127,4 (C9 Trp), 128,7 (C2 e C6 fenila a partir de C-CH2-CH2-fenila, C2e C6 fenila a partir de N-CH2-CH2-fenila), 128,8 (C3 e C5 fenila a partir de C-CH2-CH2-fenila, C3 e C5 fenila a partir de N-CH2-CH2-fenila), 136,5 (C1 fenilaa partir de N-CH2-CH2-fenila), 137,5 (Ci fenila a partir de C-CH2-CH2-fenila),
140.8 (C8 Trp), 154,1 (Cq triazol), 154,7 (Cq triazol), 171,9 (CO Aib).(fí)-A/-(1 -(4-(3,4-diclorobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 118):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
S (ppm) 1,24 (3H, s, CH3 Aib), 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 3,33 (2H, m,CH2 (3Trp), 4,04 (2H, s, CH^benzila), 5,05 (1H, m, CH ccTrp), 5,12 (2H, s,CH2-m,p-diclorobenzila), 6,49 (1H, dd, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz, H6 m,p-diclorobenzila), 6,80 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,87 (1H, d, Jm = 2 Hz, H2Trp), 6,98 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp), 7,02-7,10 (3H, m, H2 e H6 benzila, H5m,p-diclorobenzila), 7,18 (3H, m, H3, H4 e H5 benzila), 7,26 (2H, m, H4 e H7Trp), 8,04 (3H, brs, NH2 Aib), 8,94 (1H, d, J = 9 Hz, NH amida), 10,81 (1H, s,NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,4 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 29,0 (CH2 pTrp), 30,4(ÇH2-benzila), 45,1 (CH2- m,p-diclorobenzila), 45,6 (CH aTrp), 56,7 (Cq Aib),109,6 (C3Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,1 (C4Trp), 118,6 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp),124.9 (C2 Trp), 126,4 (C6 m,p-diclorobenzila), 127,0 (C2 m,p-diclorobenzila),127,2 (C9 Trp), 128,4 (C2 e C6 benzila), 130,7 (C4 e C5 m,p-diclorobenzila),131,8 (C3 m,p-diclorobenzila), 136,0 (Ci benzila), 136,4 (C8 Trp), 136,7 (Cim,p-diclorobenzila), 154,1 (Cq triazol), 155,2 (Cq triazol), 172,0 (CO Aib).(ffl-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-feniletil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 120):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô(ppm) 1,18 (3H, S1CH3Aib), 1,26 (3H, S1CH3Aib), 3,09(1 H,dd,J = 14 Hze 6 Hz, CH2 pFe), 3,18 (1H, dd, J = 14 Hze 9 Hz1 CH2 pFe), 3,99(2H, d, J = 4 Hz, CH2-fenila), 4,95 (1H, d, J = 16 Hz, CH2-p-metoxibenzila),5,06 (1H, d, J = 16 Hz1 CH2-p-metoxibenzila), 5,13 (1H, m, CH aFe), 6,78(4H, s, CHar p-metoxibenzila), 7,02-7,08 (4H, m, H2 e H6 fenila, H2 e H6 Fe),7,12-7,25 (6H, m, H3, H4 e H5 fenila, H3, H4 e H5 Fe), 7,99 (3H, brs, NH2 Aib),8,92 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 23,4 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 30,7 (CH2-fenila), 38,7(CH2 PFe), 45,9 (CH2-p-metoxibenzila), 46,4 (CH aFe), 55,6 (OCH3), 56,7(Cq Aib), 114,6 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 126,9 e 127,1 (C4 fenila e C4 Fe),127,7 (Ci p-metoxibenzila), 128,2 (C2 e C6 Fe), 128,5 (C3 e C5 Fe), 128,9(C2, C3, C5 e C6 fenila), 129,7 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 136,3 (C1 fenila),137,6 (Ci Fe), 154,0 (Cq triazol), 154,9 (Cq triazol), 159,2 (C4 p- metoxiben-zila), 171,7 (CO amida).
(R)-N-11 -(4-(4-fluorobenzil)-5-fenetil-4H-1.2,4-triazol-3-in-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 121):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 2,82 (4H, m,CH2-CHirfeniIa), 3,34 (2H, m, CH2 pTrp), 5,06 (2H, s, CH2-p-fluorobenzila),5,16 (1H, m, CH ccTrp), 6,85 (3H, m, H5 Trp, H3 e H5 p-fluorobenzila), 6,98-7,04 (4H, m, H2 e H6 Trp, H2 e H6 fenila), 7,09-7,11 (2H, m, H2 e H6 p-fluorobenzila), 7,15 (1H, d, J0 = 6 Hz, H4 Trp), 7,19 (3H, t, J0 = 8 Hz, H3, H4 eH5 fenila), 7,29 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,94 (1H,d, J = 8 Hz, NH amida), 10,78 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,5 (ÇH2-CH2-fenila),29,2 (CH2 pTrp), 32,7 (CH2-ÇH2-fenila), 45,4 (CH2-p-fluorobenzila), 45,7 (CHtxTrp), 56,8 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 115,9 e 116,2 (C3 e C5p-fluorobenzila), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,8 (C2Trp), 126,5 (C4 fenila), 127,3 (C9 Trp), 128,5 (C2 e C6 p-fluorobenzila), 128,7(C2, C3, C5 e C6 fenila), 132,2 (Ci p-fluorobenzila), 136,4 (C8 Trp), 140,9 (C1fenila), 154,5 (Cq triazol), 154,7 (Cq triazol), 160,3 (C4 p-fluorobenzila), 171,9(CO amida).
RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):δ (ppm) -114,9 (1F1 m, p-fluorobenzila).(R)-N-H -(4-(3,4-diclorobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 122):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,26 (3H, s, CH3 Aib), 2,84 (4H, m,CH2-CIirfeniIa), 3,34 (2H, d, J = 7 Hz, CH2 pTrp), 5,11 (3H, m, CH ccTrp eCH2-/77,p-diclorobenzila), 6,63 (1H, dd, J0 = 8 Hz e Jm = 2 Hz, H6 m,p-diclorobenzila), 6,83 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,99 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp),7,05 (1H, d, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,12 (5H, m, CHar fenila), 7,17 (1H, d, J0 = 8Hz, H4 Trp), 7,21 (1H, s, H2 m,p-diclorobenzila), 7,27 (1H, d, J0 = 8 Hz, H5m,p-diclorobenzila), 7,39 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,02 (3H, brs, NH2 Aib),8,94 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,78 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,4 (CH2-ÇH2-fenila),29,1 (CH2 PTrp), 32,6 (ÇH2-CH2-fenila), 44,7 (CH2-m,p-diclorobenzila), 45,6(CH a Trp), 56,7 (Cq Aib), 109,7 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,1 (C4 Trp),118.7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,9 (C2 Trp), 126,5 (C4 fenila e C6 m,p-diclorobenzila), 127,2 (C9 Trp), 128,7 (C2) C3, C5 e C6 fenila, C2 m,p-diclorobenzila), 130,9 (C4 m,p-diclorobenzila), 131,4 (C5 m,p-diclorobenzila),132,0 (C3 m,/>diclorobenzila), 136,4 (C8 Trp), 137,2 (Ci m,p-diclorobenzila),140.8 (Ci fenila), 154,5 (Cq triazol), 154,7 ^Cq triazol), 171,9 (CO amida).(/?)-/V-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-benzil-4/-/-1,2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 124):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,22 (3H, s, CH3 Aib), 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 2,22 (3H, s,CH3 p-metilbenzila), 3,22 (1H, dd, J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 pTrp), 3,33 (1H, dd,J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 pTrp), 3,99 (2H, s, CH2-benzila), 5,04 (2H, s, CH2-p-metilbenzila), 5,09 (1H, m, CH aTrp), 6,64 (2H, d, J0 = 8 Hz, H3 e H5 p-metilbenzila), 6,78 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,98 (4H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp,H3, H4 e H5 benzila), 7,01 (1H, d, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,07 (2H, d, J0 = 7 Hz, H2e H6 p-metilbenzila), 7,20 (3H, m, H4 Trp, H2 e H6 benzila), 7,26 (1H, d, J0 = 8Hz, H7 Trp), 7,98 (3H, brs, NH2 Aib), 8,89 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,74(IH1S1NHindoITrp).
13C RMN (75 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 21,0 (CH3 p-metilbenzila), 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3Aib), 29,1 (CH2 pTrp), 30,6 (CH2-benzila), 45,7 (CH aTrp), 46,0 (CH2-p-metilbenzila), 56,7 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 118,3 (C4 Trp),118,6 (C5 Trp), 121,2 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp), 126,3 (C3 e C5 p-metilbenzila),127,0 (C4 benzila), 127,2 (C9 Trp), 128,9 (C2, C3, C5 e C6 benzila), 129,7 (C2e C6 p-metilbenzila), 132,9 (C1 p-metilbenzila), 136,3 (C4 p-metilbenzila),136,4 (C8 Trp), 137,4 (Ci benzila), 153,9 (Cq triazol), 155,3 (Cq triazol),171,8 (CO amida).
(S)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 125):
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,31 (3H, s, CH3 Aib), 1,74 (2H, m,(CH2-CH2-CH2^eniIa)1 2,52 (4H, t, J = 7 Hz1 CJH2-CH2-CH2^eniIa), 3,35 (2H,d, J = 7 Hz, CH2 pTrp), 3,68 (3H, s, OCH3), 4,98 (2H, s, CH2-p- metoxibenzi-la), 5,20 (1H, m, CH pTrp), 6,75 (4H, s, CHar p- metoxibenzila), 6,83 (1H, t,J0 = 8 Hz1 H5 Trp), 6,99 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp), 7,06 (3H, m, H2 e H6 fenila,H2 Trp), 7,14 (1H, d, J0 = 7 Hz, H4 Trp), 7,19 (3H, t, J0 = 8 Hz, H3l H4 e H5fenila), 7,29 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,94 (1H, d, J= 8 Hz, NH amida), 10,79 (1H1 d, J = 2 Hz1 NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz1 DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 24,1 (CH2-CH2-CH2-fenila), 28,5 (ÇH2-CH2-CH2-fenila), 29,2 (CH2 pTrp), 34,7 (CH2-CH2-CH2-fenila), 45,5 (CH2-p- metoxibenzila), 45,8 (CH aTrp), 55,5 (OCH3)1 56,8 (CqAib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,6 (C3 e C5 p- metoxibenzila), 118,3(C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,9 (C2 Trp), 126,2 (C4 fenila),127,3 (C9 Trp), 127,8 (C1 p- metoxibenzila), 127,9 (C3l C4 e C5 fenila), 128,7(C2 e C6 p- metoxibenzila), 136,4 (C8 Trp), 141,7 (C1 fenila), 154,7 (Cq tria-zol), 154,8 (Cq triazol), 159,2 (C1 p- metoxibenzila), 171,9 (CO amida).(S)-N-C\ -(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 126):1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,25 (3H, s, CH3 Aib), 1,28 (3H, s, CH3 Aib), 3,26 (1H,dd, J = 14 Hz e 6 Hz, CH2 pTrp), 3,34 (1H, dd, J = 14 Hz e 8 Hz, CH2 pTrp),3,99 (2H, s, CH2-fenila), 4,98 (2H, s, CH2-p-metoxibenzila), 5,13 (1H, m, CHaTrp), 6,68 (4H, s, CHar p-metoxibenzila), 6,80 (1H, t, J0 = 8 Hz, H5 Trp),6,99 (1H, t, J0 = 8 Hz1 H6 Trp), 7,02-7,06 (4H, m, H2 e H4 Trp, H2 e H6 fenila),7,20 (3H, m, H3, H4 e H5 fenila), 7,27 (1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,00 (3H, s,NH2 Aib), 8,91 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,76 (1H, s, NH indol Trp).13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 29,1 (CH2 pTrp), 30,6(ÇH2-fenila), 45,7 (CH aTrp e ÇH2-p-metoxibenzila), 55,5 (OCH3)1 56,7 (CqAib), 109,8 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 114,5 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,3(C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,8 (C2 Trp), 127,1 (C4 fenila),127,3 (C9 Trp), 127,6 (C1 p-metoxibenzila), 127,8 (C2 e C6 p-metoxibenzila),128,8 (C2 e C6 fenila), 128,9 (C3 e C5 fenila), 136,3 (C8 Trp), 136,4 (C1 feni-la), 153,8 (Cq triazol), 155,2 (Cq triazol), 159,2 (C4 p- metoxibenzila), 171,9(CO amida).
N-(IR)-1 -(4-(4-nitrobenzil)-5-fenetil-4H-1.2.4-triazol-3-in-2-(1 H-indol-3-inetin-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 128):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
5 (ppm) -1,28 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 2,77-2,94(4H, m, CH2-CjirfeniIa), 3,28 (1H, dd, 3J = 14 Hz e 8 Hz, CH2 pTrp), 3,43(1H, dd, 3J = 14 Hz e 7 Hz, CH2 pTrp), 5,05 (1H, m, CH aTrp), 5,25 (2H, d, J= 7 Hz, CHz-p-nitrobenzila), 6,72 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,89 (2H, d, J0 = 9Hz, H2 e H6 p-nitrobenzila), 6,92 (1H, t, J0 = 7 Hz, H6 Trp), 7,00 (1H, d, Jm = 2Hz, H2 Trp), 7,08-7,15 (4H, m, H4 e H7 Trp, H2 e H6 fenila), 7,17 (2H, J0 = 7hz, H3 e H5 fenila), 7,24 (1H, t, J0 = 8 Hz, H4 fenila), 7,92 (2H, d, J0 = 9 Hz, H3e H5 p-nitrobenzila), 8,06 (3H, brs, NH2 Aib), 8,98 (1H, d, J = 8 Hz, NH ami-da), 10,79 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,4 (ÇH2-CH2-fenila),29,1 (CH2 pTrp), 32,6 (CH2-ÇH2-fenila), 45,3 (ÇH2-p-nitrobenzila), 45,7 (CHaTrp), 56,8 (Cq Aib), 109,6 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 118,1 (C4 Trp), 118,5(C5 Trp), 121,2 (C6 Trp), 124,1 (C2 e C5 p-nitrobenzila), 124,8 (C2 Trp), 126,5(C2 e C5 fenila), 127,2 (C9 Trp, C1 e C6 p-nitrobenzila), 128,7 (C3, C4 e C5fenila), 136,4 (C8 Trp), 140,8 (Ci fenila), 143,5 (C1 p-nitrobenzila), 154,5 (Cqtriazol), 154,8 (Cq triazol), 172,0 (CO Aib).
(S)-N-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 129):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,27 (3H, s, CH3 Aib), 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 2,81 (4H, m,CH2-CH2-fenila), 3,34 (2H, d, J = 7 Hz, CH2 pTrp), 3,68 (3H, s, OCH3), 4,99(2H, s, CH2-P- metoxibenzila), 5,20 (1H, m, CH cxTrp), 6,75 (4H, m, CHar p-metoxibenzila), 6,83 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 7,03 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp),7,04 (1H, d, J = 2 Hz1 H2 Trp), 7,10 (2H, d, J0 = 7 Hz, H2 e H6 fenila), 7,13(1H, d, Jo = 8 Hz, H4 Trp), 7,19 (3H, t, J0 = 7 Hz, H3, H4 e H5 fenila), 7,29 (1H,d, J0 = 8 Hz1 H7 Trp), 8,01 (3H, brs, NH2 Aib), 8,94 (1H, d, J = 8 Hz, NH ami-da), 10,78 (1H, d, J = 2 Hz, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,6 (ÇH2-CH2-fenila),29,2 (CH2 PTrp), 32,7 (CH2-ÇH2-fenila), 45,3 (ÇH2-p- metoxibenzila), 45,7(CH ocTrp), 55,5 (OCH3), 56,8 (Cq Aib), 109,9 (C3 Trp), 111,8 (C7 Trp), 114,6(C3 e C5 p- metoxibenzila), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp),124,8 (C2 Trp), 126,5 (C4 fenila), 127,3 (C9 Trp e C1 p- metoxibenzila), 127,9(C2 e C6 p- metoxibenzila), 128,7 (C2, C3, C5 e C6 p- metoxibenzila), 136,5(C8 Trp), 140,9 (C1 fenila), 154,4 (Cq triazol), 154,7 (Cq triazol), 159,2 (C4 p-metoxibenzila), 171,9 (CO amida).
(R)-N-(1-(4-(4-metoxifenetil)-5-fenetil-4/-/-1.2.4-triazol-3-il)-2-( 1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 130):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
δ (ppm) 1,30 (3H, s, CH3 Aib), 1,35 (3H, s, CH3 Aib), 2,55 (4H, m,CH2-CH2-fenila e CH2-CH2-p-metoxibenzila), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz, CH2-CH2-fenila), 3,37 (2H, m, CH2-CH2-P-ITietoxibenziIa), 3,65 (3H, s, OCH3), 3,77(1H, m, CH2 pTrp), 3,89 (1H, m, CH2 ccTrp), 5,20 (1H, m, CH aTrp), 6,72 (4H,s, CHar p-metoxibenzila), 6,94 (1H, t, J0 = 7 Hz1 H5 Trp), 7,02 (1H, t, J0 = 8Hz, H6 Trp), 7,05 (1H, d, J = 2 Hz, H2 Trp), 7,11 (2H, d, J0 = 7 Hz, H2 e H6fenila), 7,16 (1H, d, J0 = 7 Hz, H4 Trp), 7,25 (3H m, H3, H4, H5 fenila), 7,50(1H, d, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 8,05 (3H, brs, NH2 Aib), 9,02 (1H, d, J = 8 hz, NHamida), 10,83 (1H, d, J = 2 Hz, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 23,5 (CH3 Aib), 23,8 (CH3 Aib), 26,0 (ÇH2-CH2-fenila),29.5 (CH2 (3Trp), 32,5 (CH2-ÇH2-fenila), 35,0 (CH2-ÇH2-p- metoxibenzila),44,4 (CH2-CH2-P- metoxibenzila), 45,8 (CH aTrp), 55,4 (OCH3), 56,8 (CqAib), 109,9 (C3 Trp), 111,9 (C7 Trp), 114,2 (C3 e C5 p- metoxibenzila), 118,4(C4 Trp), 118,9 (C5 Trp), 121,4 (C6 Trp), 124,7 (C2 Trp), 126,5 (C4 fenila),127,4 (C9 Trp), 128,7 (C2, C3, C5 e C6 fenila), 129,4 (Cr p- metoxibenzila),130,3 (C2 e C6 p- metoxibenzila), 136,5 (C8 Trp), 141,0 (Ci fenila), 154,0 (Cqtriazol), 154,5 (Cq triazol), 158,6 (C4 p- metoxibenzila), 171,8 (CO amida).
(R)-N-( 2-(1 H-indol-3-il)-1 -(5-fenetil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1.2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 132):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,26 (3H, s, CH3 Aib), 1,29 (3H, s, CH3 Aib), 2,95 (4H, m,CH2-CH2^eniIa), 3,40 (2H, m, CH2 pTrp), 5,26 (1H, m, CH aTrp), 5,37 (2H, s,CH2-O-PiridiIa), 6,83 (1H, t, J0 = 7 Hz, H5 Trp), 6,98 (1H, t, J0 = 8 Hz, H6 Trp),7,11-7,30 (10H, m, H2, H4 e H7 Trp, CHar fenila, H3 e-H5 o-piridila), 7,71 (1H,t, J0 = 7 Hz, H4 o-piridila), 8,22 (3H, brs, NH2 Aib), 8,42 (1H, d, Jap = 4 Hz, H6o-piridila), 9,05 (1H, d, J = 8 Hz, NH amida), 10,87 (1H, s, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 26,8°C (300°K)):
6 (ppm) 23,4 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 26,4 (ÇH2-CH2-fenila),28.6 (CH2 PTrp), 32,5 (CH2-ÇH2-fenila), 45,7 (CH aTrp), 47,6 (CH2 o-piridila),56,8 (Cq Aib), 109,8 (C3 Trp), 111,8 (C7Trp), 118,3 (C4 Trp), 118,6 (C5 Trp),121,2 (C6 Trp), 122,0 (C3 o-piridila), 123,6 (C5 o-piridila), 126,3 (C2 Trp),126,6 (C4 fenila), 127,3 (C9 Trp), 128,7 (C2, C3, C5 e C6 fenila), 136,4 (C8 trip-tofano), 137,7 (C4 o-piridila), 140,7 (Ci fenila), 150,1 (C6 o-piridila), 154,9 (Cqtriazol), 155,2 (Cq triazol), 158,7 (C2 o-piridila), 172,0 (CO amida).N-(IR)-jI -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 179):
1H RMN (300 MHz1 DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 1,26 (s, 3H, CH3 Aib), 1,30 (s, 3H, CH3 Aib), 2,82 (m, 4H,CH2-QirfeniIa), 3,29 (t, 2H, J = 8 Hz, CH2 PTrp), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,68(s, 3H, OCH3), 4,85 (d, 1H, J = 17 Hz1 CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,02 (d, 1H,J = 17 Hz, CH2-O,p-dimetoxibenzila), 5,18 (m, 1H, CH aTrp), 6,29 (dd, 1H, J0= 8 Hz e Jm = 2 Hz, H5 o,p-dimetoxibenzila), 6,40 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H6 o,p-dimetoxibenzila), 6,55 (d, 1H, Jm = 2 Hz, H3 o,p-dimetoxibenzila), 6,82 (t, 1H,J0 = 8 Hz, H5 Trp), 6,99 (t, 1H, J0 = 8 Hz, H6 Trp), 7,05 (s, 1H, H2 Trp), 7,09-7,24 (m, 6H, H4 Trp e CHar fenila), 7,27 (d, 1H, J0 = 8 Hz, H7 Trp), 7,99 (s,3H, amplo, NH2 Aib sal de TFA), 8,89 (d, 1H, J = 8 Hz, NH amida), 10,77 (s,1H, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 23,6 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 26,5 (ÇH2-CH2-fenila),29,2 (CH2 pTrp), 32,7 (CH2-ÇH2-fenila), 41,6 (CH2-O,p-dimetoxibenzila), 45,7(CH aTrp), 55,7 (OCH3), 55,9 (OCH3), 56,7 (Cq Aib), 99,1 (C3 o,p-dimetoxibenzila), 105,2 (C5 o,p-dimetoxibenzila), 110,0 (C3 Trp), 111,8 (C7Trp), 115,7 (Ci o,p-dimetoxibenzila), 118,3 (C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3(C6 Trp), 126,5 (C2 Trp e C6 o,p-dimetoxibenzila), 127,3 (C9 Trp), 128,1 (C4fenila), 128,7 (C2, C3, C5 e C6 fenila), 136,4 (C8 Trp), 140,9 (Ci fenila), 154,5(Cq triazol), 155,0 (Cq triazol), 157,8 (C2 o,p-dimetoxibenzila), 160,9 (C4 o,p-dimetoxibenzila), 171,7 (CO amida).
N-UR)-1 -(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1.2.4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida (Composto 184):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
Ô (ppm) 1,20 (m, 1H, H5 tetraidropirano), 1,30 (m, 3H, H3 e H5tetraidropirano), 2,17 (m, 1H, H4 tetraidropirano), 2,82 (m, 4H, CH2-CH2-fenila), 3,16 (m, 2H, H2 e H6 tetraidropirano), 3,31 (dd, 1H, J = 14 Hz e 8 Hz,CH2 PTrp), 3,35 (dd, 1H, J = 14 Hz e 7 Hz, CH2 PTrp), 3,66 (s, 3H, OCH3),3,72 (m, 2H, H2 e H6 tetraidropirano), 5,08 (m, 2H, CH2-p-metoxibenzila),5,26 (m, 1H, CH aTrp), 6,73 (s, 4H, CHar p-metoxibenzila), 6,87 (t, 1H, J0 =8 Hz, H5 Trp), 7,02 (m, 2H, H2 e H6 Trp), 7,07 (d, 2H, J0 = 7 Hz, H2 e H6 feni-Ia), 7,18 (m, 3H, H3, H4 e H5 fenila), 7,30 (m, 2H, H4 e H7 Trp), 8,52 (d, 1H, J= 8 Hz, NH amida), 10,77 (s, 1H, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz1 DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 26,3. (ÇH2-CH2-fenila), 28,8 (C3 e C5 tetraidropirano),29,2 (CH2 PTrp), 32,2 (CH2-ÇH2-fenila), 40,7 (C4 tetraidropirano), 44,8 (CHccTrp), 45,9 (CH2-p-metoxibenzila), 55,5 (OCH3), 66,6 (C2 e C6 tetraidropira-no), 109,8 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 114,5 (C3 e C5 p-metoxibenzila), 118,4(C4 Trp), 118,7 (C5 Trp), 121,3 (C6 Trp), 124,5 (C2 Trp), 126,7 (C4 fenila),127,2 (C9 Trp), 127,5 (Ci p-metoxibenzila), 128,8 (C2 e C6 fenila), 128,7 (C3e C5 fenila), 127,9 (C2 e C6 p-metoxibenzila), 136,4 (C8 Trp), 140,4 (Ci feni-la), 154,7 (Cq triazol), 155,7 (Cq triazol), 159,2 (C4 p-metoxibenzila), 174,2(CO amida).
N-(IR)-1 -(5-((1 H-indol-3-il)metilM-(3-metoxibenzilMH-1.2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida (Composto 185):
1H RMN (300 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
ô (ppm) 1,19 (s, 3H, CH3 Aib), 1,23 (s, 3H, CH3 Aib), 3,14 (dd,1H, J = 14 Hz e 5 Hz, CH2 pTrp), 3,34 (dd, 1H, J = 14 Hz e 9 Hz, CH2 (3Trp),3,46 (s, 3H, OCH3), 3,72 (m, 2H, CHHndol), 5,06 (m, 1H, CH ccTrp), 5,14 (m,2H, CH2-m-metoxibenzila), 6,31 (s, 1H, H2 m-metoxibenzila), 6,32 (d, 1H, J0=7 Hz, H6 m-metoxibenzila), 6,77 (m, 3H, H5 indol, H5 Trp e H4 m-metoxibenzila), 6,92 (m, 2H, H6 indol e H6 Trp), 7,02 (m, 2H, H2 indol e H2Trp), 7,26-7,30 (m, 3H, H5 m-metoxibenzila, H4 e H7 indol, H4 Trp), 7,41 (d,1H1 J0 = 8 Hz, H7 Trp), 7,94 (brs, 3H, NH2 Aib sal de TFA), 8,87 (d, 1H, J = 8Hz1 NH amida), 10,73 (d, 1H, J = 2 Hz, NH indol), 10,85 (s, 1H, NH indol Trp).
13C RMN (75 MHz, DMSO d6, 26,8°C (300°K)):
8 (ppm) 21,7 (CH2-indol), 23,5 (CH3 Aib), 23,7 (CH3 Aib), 28,9'(CH2 |3Trp), 45,5 (CH ocTrp), 46,2 (CH2-m-metoxibenzila), 55,2 (OCH3), 56,7(Cq Aib), 108,2 (C3 indol), 109,8 (C3 Trp), 111,7 (C7 Trp), 111,9 (C7 indol eC2 m-metoxibenzila), 113,7 (C4 m-metoxibenzila), 118,2 (C6 m-metoxibenzila), 118,4 (C4 Trp), 118,6 (C4 indol), 118,9 (C5 indol e C5 Trp),121,2 (C6 indol), 121,6 (C6 Trp), 127,1 (C9 indol), 127,2 (C9 Trp), 136,4 (C8Trp), 136,7 (C8 indol), 137,5 (C1 m-metoxibenzila), 154,2 (Cq triazol), 155,3(Cq triazol), 160,0 (C3 m-metoxibenzila), 171,8 (CO amida).
Tabela 1: Outras modalidades exemplares com seqüência sintética e dadosde EM (compostos Ng 2. 3. 14. 16, 17. 19-22, 24. 26-35, 36-122. 124-126.128-150. 152-190):
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II) Ensaio de ligação de Iiqante do receptor de GHS-R 1a (preparações demembrana a partir de células e LLC PK-1 transfectadas)
Os estudos de afinidade/ligação do receptor de GHS-R 1a foramrealizados de acordo com Guerlavais e outros (J. Med. Chem. 2003, 46:1191-1203).
Membranas de plasma isoladas a partir de células LLC PK-1,uma linhagem celular epitelial renal originalmente derivadas a partir de rinsde porcino (ECACC N2 86121112) (10 pg de proteína), que foram transitori-amente transfectadas com cDNA de GHS-R 1a humano (Guerlavais e ou-tros, J. Med. Chem. 2003, 46: 1191-1203), foram incubadas em tampão dehomogeneização HB [50 mM de Tris (pH 7,3), 5 mM de MgCI2, 2,5 mM deEDTA, e 30 pg/mL de bacitracina (Sigma)] durante 60 min a 25°C (condiçõesem estado fixo) com 60 pM de 125l-His9-grelina (Amersham) na presença ouausência de compostos competidores (compostos da invenção).
A afinidade de ligação para cada composto a ser testada para oGHS-R 1a humano foi medida por deslocamento do grelina radiorrotuladacom concentrações crescentes do composto teste (10"11M a 10"2M) (cada ex-periência a ser realizada em triplicatas).
Ligação não específica foi definida empregando-se um excesso(10'6 M) de grelina. A reação de ligação foi interrompida por adição de 4 mLde HB frio seguida por filtração rápida em filtros Whatman GP/C pré-embebida com 0,5% de polietilenoimina para prevenir a ligação excessiva deradioligando aos filtros. Os filtros foram enxaguados três vezes com 3 mL detampão de lavagem frio [50 mM de Tris (pH 7,3), 10 mM de MgCI2, 2,5 mMde EDTA, e 0,015% (p/v) de Triton X-100], e a radioatividade ligada àsmembranas foi medida em uma contadora gama (Kontron Analytical GammaMatic, sistema de contagem de gama Automático).
A concentração de compostos teste requerida para inibir a liga-ção de grelina radiorrotulada por 50% (IC5o) foi determinada ajustando-se ascurvas de ligação competitivas empregando-se regressão não linear (PRISM3.0, Graph Pad San Diego, USA).
Na seguinte tabela 2, resultados obtidos para compostos sele-cionados da invenção são apresentados em comparação a um exemplo datécnica anterior. Valores de IC5o dados são a média de pelo menos duas ex-periências independentes realizadas em triplicatas.
Figuras 1-13 mostram os plotes de competição medidos do en-saio de ligação de Iigante do receptor de GHS-R 1a com 125l-His9-grelina eos compostos selecionados 9, 31, 39, 45, 50, 62, 64, 71, 73, 74, 79, 81 e 90.
Tabela 2: Resultados de teste de ensaio de ligação de Iigante de Receptorde GHS-R 1a (valores de ICgn para vários compostos exemplares selecionados)
<table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table>
III) Ensaio de liberação de Cálcio intracelular In vitro empreaando-se célulasde CHO transfectadas com GHS-R 1a humanas
O potencial dos compostos da invenção para modular atividadedo receptor de GHS foi avaliado por um ensaio de liberação de Cálcio intra-celular in vitro empregando-se células de CHO que foram transfectadas comGHS-R 1a humano.
Liberação de cálcio intracelular ou inibição deste foi medida em-pregando-se o ensaio indicador de cálcio fluorescente (FLIPR) e Fluo-4 AM.
Células de CHO (linhagem celular de Ovário de Hamster ChinêsCHO-KI, ATCC Ns CCL-61) foram transitoriamente transfectadas com cDNAde GHS-R 1a humano por eletroporação e semeadas em placas de basepreta de 96 cavidades (Corning 3603) (80.000 células/cavidade). Transfec-ções transitórias foram realizadas empregando-se o Easiject Optima Elec-troporator (Equibio), de acordo com as instruções do fabricante.
Células transfectadas foram cultivadas em meio de Eagle modi-ficado de Dulbecco sem vermelho fenol, suplementado com 10% de (v/v)aminoácidos não essenciais, 2 nM de glutamina e estreptomicina-penicilina(250 u/ml-250pg/ml) (todos adquiridos de Cambrex) a 37°C, 5% de CO2 emuma atmosfera umedecida durante 24 horas.
Depois da incubação, células transfectadas foram lavadas com150μΙ de Tampão A [solução salina equilibrada de Hanks (Sigma H-6648),0,5% (v/v) de BSA (Sigma A-7906), 20mM de CaCI2, 2,5mM de probenecid(pH 7,4, dissolvido em NaOH a 1M) (Sigma P-8761)] e foram, em seguida,carregadas com indicador de cálcio fluorescente Fluo-4 AM (10'6 M) (Inter-chim UP72972) preparado em Tampão A, contendo adicionalmente 0,06%de ácido plurônico (Molecular probes P-6867) (um detergente tônico mode-rado que facilita o carregamento de éster de Fluo-4AM). (Carregamento:10ΟμΙ por cavidade de Tampão A contendo 120pl/ml de Ácido Plurônico e 1μΜ de Fluo-4AM foram adicionados às células).
Depois do carregamento com Fluo-4 AM, células transfectadasforam incubadas durante 1 hora no escuro a 37°C.
Compostos a serem testados foram dissolvidos em Tampão Aem triplicatas em uma concentração de IO6Me distribuídos em outra placade 96 cavidades (Fisher Labosi A1210500).
Depois da incubação, Fluo-4AM em excesso foi removido, 100μΙde Tampão A foram adicionados a cada cavidade em temperatura ambientee imediatamente removido por aspiração. Isto foi, em seguida, repetido, an-tes de adicionar 50μΙ de Tampão A a cada cavidade.
Células transfectadas foram também incubadas em temperaturaambiente durante 30 min para permitir a desesterificação completa de éste-res de Fluo-4AM intracelulares.
Subseqüentemente, ambas as placas, a placa de base pretacontendo células transfectadas e a placa de microtítulo contendo os compos-tos a serem testados, foram em seguida semeadas em uma máquina FIexS-tation regulada por temperatura (25°C) (fluorômetro de varredura benchtopFlex Station II, Molecular Devices, Sunnyvale, Califórnia, USA) para medidasde produção de fluorescência.
Visto que Fluo-4AM exibe um grande aumento de intensidade defluorescência na ligação de cálcio, a produção de fluorescência pode serempregada diretamente como uma medida proporcional de liberação de cál-cio intracelular.
Produção de fluorescência basal das células transfectadas foimedida durante 15 segundos e, em seguida, 50μΙ dos compostos a seremtestados foram distribuídos automaticamente nas cavidades contendo ascélulas transfectadas. A produção de fluorescência foi, em seguida, registra-da durante um adicional de 45 segundos.
Excitação e comprimentos de onda de emissão foram 485 nm e525 nm, respectivamente. Intensidade de fluorescência basal de célulastransfectadas carregadas com Fluo-4AM sem compostos a serem testadosvariaram entre 800-1200 unidades arbitrárias, considerando que a produçãode fluorescência máxima de células transfectadas carregadas de tintura naincubação com os compostos a serem testados variou entre 5000-7000 uni-dades arbitrárias e foi equivalente àquela obtida por estimulação de célulastransfectadas carregadas de tintura com 10"6 M de grelina.
Para cada composto a ser testado, mudança na produção defluorescência na adição do composto respectivo foi comparada com a pro-dução de fluorescência basal medida com um controle negativo, isto é, adi-ção de 50 μl de tampão A em células transfectadas sozinhas.
A capacidade e extensão em que cada composto a ser testadocausou a liberação de cálcio foram determinadas relativo ao nível basal (0%)e ao nível máximo (100%) obtido com 1 μΜ de grelina.
Para os compostos a serem testados que foram identificadoscomo agonistas do receptor de GHS, valores de EC50 e Kl foram determina-dos empregando-se uma curva de dose-resposta.
Com respeito aos compostos a serem testados os quais foramidentificados como os antagonistas do receptor de GHS, valores de IC50 eKb (constante de dissociação de antagonista) foram determinados empre-gando-se curvas de inibição de antagonista na presença de 10"7 M de grelina(concentração submáxima). Valores de IC50 foram calculados como a con-centração molar de antagonista do receptor de GHS que reduziu a respostamáxima de grelina por 50%. Valores de Kb foram calculados empregando-sea Equação de Cheng-Prusoff (Lazareno S e Birdsall NJ, Trends PharmacolSei. 1993, 14(6):237-239).
Figuras 14 - 40 mostram os plotes de dose-resposta calculadosdo ensaio de liberação de Cálcio intracelular in vitro com células de CHOtransfectadas com GHS-R 1a humano dos compostos selecionados 1, 9, 12,20, 22, 31, 39, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 62, 64, 67, 71, 73, 74,79, 81, 90 e grelina bem como valores de EC5O e Kl individuais para compos-tos agonísticos e valores de IC5o e Kb para compostos antagonísticos.
IV) Ensaio de concentração de GH in vivo no plasma de filhotes de rato macho
Concentrações de plasma de GH de filhotes de rato machos fo-ram analisados para caracterizar o efeito de modulação (antagonístico ouagonístico) dos compostos da invenção que são Iigantes de análogo do re-ceptor de GHS.
Em princípio, o ensaio da concentração de GH in vivo no plasmade rato foi realizado de acordo com Torsello e outros (Eur. J. Pharmacol.1998,360:123-129).
Filhotes de rato Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italy)foram separados no dia sete pós-natal de suas mães e aleatoriamente distri-buídos às mães, de forma que cada uma criasse de dez a doze filhotes. Nodia dez pós-natal, os filhotes foram novamente separados de suas mães.
Os compostos a serem testados foram dissolvidos em solvente[DMSO (0,4% do volume total), água destilada (4% do volume total), trazidospara o volume final com solução salina fisiológica].
Uma hora depois da separação de suas mães, aos filhotes foramdadas quantidades isovolumétricas dos compostos a serem testados (160pg/kg do peso corporal s.c.) no tempo -10 min e, em seguida, administradoscom hexarelina (80 pg/kg do peso corporal s.c.) ou solvente no tempo 0 minantes de serem exterminados 15 min depois por decapitação. Sangue detronco foi coletado, imediatamente centrifugado e amostras de plasma foramarmazenadas a -20° C até que analisadas para a determinação de concen-trações de GH.
Concentrações de GH de plasma foram medidas empregando-se um kit de imunoensaio de enzima de hormônio de crescimento de rato(SPIbio, France, cat. Ne 589601) de acordo com as instruções do fabricante.Valores são expressados em termos de padrão de rato-GH-RP2 de NIDDK(potência 2 IU/mg) como ng/mL de plasma.
O limite de detecção calculado como a concentração que produz15% de deslocamento do traçador inicial foi 0,5 ng/ml; coeficiente de intra-ensaio e interensaio de variação é 4% (n=24) e 14% (n=9).
Na seguinte tabela 3 resultados obtidos para compostos selecio-nados da invenção são apresentados.Tabela 3: Concentração de GH Relativa no plasma de rato depois do trata-mento com compostos selecionados da invenção (160 uq/kg de peso corpo-ral s.c.) e/ou hexarelina (80 uq/kq de peso corporal s.c.) e/ou solvente
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V) Ensaio do comportamento de alimentação (ingestão de alimento) de ratosmachos iovens-adultos
O impacto de compostos da invenção sendo Iigantes análogosdo receptor de GHS no comportamento de alimentação, isto é, ingestão dealimento, de ratos machos jovens-adultos foi analisado.
Em princípio, o ensaio do comportamento de alimentação (inges-tão de alimento) de ratos machos jovens-adultos foi realizado de acordo comTorsello e outros (Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129).
Para o ensaio, ratos Sprague-Dawley machos jovens-adultos(Charles River, Calco, Italy), pesando 200-250 g, foram empregados.
Os ratos tiveram 1 semana de aclimação em gaiolas domésticasindividuais e condições do ambiente animal (22±2°C, 65% de umidade, luzartificial de 08.00 a 20.00 h). A semana seguinte, eles foram diariamentetreinados para imitar o procedimento experimental. Os ratos mantiveram a-cesso livre aos péletes secos e água de torneira ao longo do período expe-rimental inteiro. No término do treino, ratos foram administrados (em torno de10.00-11.00 da manhã) subcutaneamente com os compostos a serem testa-dos (160 pg/kg de peso corporal) e/ou hexarelina (80 pg/kg de peso corpo-ral) e/ou solvente [DMSO (0,4% de volume total), água destilada (4% de vo-lume total), trazidos para o volume final com solução salina fisiológica].
Hexarelina foi empregada para estudar os efeitos dos compostosa serem testados no comportamento de alimentação estimulado. Imediata-mente depois das injeções, os animais foram retornados para suas gaiolasdomésticas, as quais continham uma quantidade conhecida de ração de ratopadrão e água ad libitum. Cada hora durante as 6 horas seguintes, o alimen-to restante foi cuidadosamente coletado e pesado ao 0,1 g mais próximo.Ingestão de alimento foi normalizada para o peso corporal dos ratos e ex-pressa como gramas de alimento comidos por 100 g de peso corporal deratos.
Na tabela 4 seguinte, resultados obtidos para compostos sele-cionados da invenção são apresentados.
Tabela 4: Ingestão de alimento cumulativa (q de alimento/100 q de peso cor-poral) de ratos iovens-adultos depois de 2 horas e 6 horas e depois do tra-tamento com compostos selecionados da invenção (160 ua/kq de peso cor-poral s.c.) e/ou hexarelina (80 uq/ko de peso corpo s.c.) e/ou solvente
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VI) Ensaio de ligação de Iiaante do receptor de Motilina (empreaando-se cé-lulas HEK-293 recombinantes humanas)
Estudos de afinidade/ligação do receptor de Motilina foram reali-zados como descrito por Feighner SD e outros (Science 1999, 284: 2184-2188). Os ensaios foram conduzidos sob as condições seguintes:
Fonte: células HEK-293 recombinantes humanas [Receptor deMotilina 1a (MTL-RIa)]
Ligante: 0,1 nM [125I] de Motiiina (humano, porcino)Veículo: 1% de DMSO
Tempo/Temperatura de Incubação: 2,5 horas a 25° C
Tampão de incubação: 50 mM de Tris, pH 7,4, 10 mM de MgCI2,0,5% de BSA,
Ligante Não Específico: 1 μΜ de Motilina (humano, porcino)Compostos da invenção foram testados em concentrações quecompreendem 0,01 μΜ, 0,1 μΜ, 1 μΜ e 10 μΜ.
Valores de IC5o foram determinados por uma análise de regres-são de mínimos quadrados, não linear empregando-se Data Analysis Tool-box (MDL Information Systems, USA).
Na tabela 5 seguinte, resultados obtidos para compostos sele-cionados da invenção são apresentados.Tabela 5: Resultados do teste de ensaio de ligação de Iiqante do receptor deMotilina (valores de ICgn para vários compostos exemplares selecionados)
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VII) Estudo de efeitos anticaguéticos em um sistema de modelo de artriteinduzido por adiuvante
A eficácia de compostos da invenção no tratamento de caquexiafoi investigada de acordo com Ibanez de Caceres I e outros (J. Endocrinol.2000, 165(3): 537-544) empregando-se um sistema de modelo de caquexia(Roubenoff R e outros, Arthritis Rheum. 1997, 40(3): 534-539).
Tabela 6 mostra o efeito anticaquético do composto 44 (0,1pg/kg/dia s.c. de injeção) em ratos artríticos em comparação à artrite induzi-da por adjuvante sem tratamento médico.
Tabela 6: Mudança de peso corporal em grama (média de 6 animais porgrupo)
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VIII) Estudo de efeitos antiinibidores de lipólise induzida por isoproterol emmodelos de adipócito
A eficácia de compostos da invenção na inibição da inibição in-duzida por grelina não acilada de lipólise induzida por isoproterol foi investi-gada empregando-se os modelos de adipócito.
Isolamento de adipócitos de camundongo primários
Camundongos foram alimentados com dieta hiperlipídica parainduzir a obesidade (60% de lipídios) começando em 4 semanas de idadepor 12 e 18 semanas.
Tecido adiposo branco de gordura epididimal foi picado e digeri-do em tampão de Krebs-Ringer-Bicarbonato-Hepes (KRBH) (20 mM de He-pes, pH 7,4, 120 mM de NaCI1 4,7 mM de KCI, 1,2 mM de K2HPO4, 2,5 mMde CaCI2, 1,2 mM de MgSO4, 24 mM de NaHCO3) saturado com CO2 quecontém glicose (1 mg/mL), 1% de BSA e colagenase (2 mg/g de tecido). Adigestão foi feita sob agitação constante (250 rpm) a 37°C durante 45 minutos.
A suspensão celular foi filtrada através de uma malha de náilonpara separar os adipócitos de fragmentos de tecido, e lavada três vezes em3 mL de 1 % de BSA de KRBH quente.
As células foram ressuspensas em 1% de BSA de KRBH e incu-badas em agitador (75 rpm) a 37°C durante 30 minutos.
Ensaio de lipólise
Lipólise em células de adipócitos primárias foi induzida com 30nM de isoproterenol em 4% de BSA de KRBH durante 90 minutos com agi-tação constante (125 rpm) a 37°C.
Lipólise em células diferenciadas foi induzida com 30 nM de iso-proterenol em FBS de DMEM livre durante 90 minutos a 37°C com agitaçãoa cada 15 minutos.
O efeito inibidor de grelina não acilada (UAG) em lipólise induzi-da por isoproterenol foi documentado com concentração crescente de UAGde 10"11 Ma 10'6 M na presença ou na ausência de compostos selecionadosda invenção em 10"7 M.
O índice de lipólise foi avaliado medindo-se a liberação de glice-rol depois da hidrólise de triglicerídeos.
O efeito antagônico foi determinado como segue :
pA2= - Iogfconcentracão de competidor (M)I
Relação -1
com
Relação = EC50 na presença de competidor (M)EC50 na ausência de competidor (M)
Figuras 41 - 46 mostram os efeitos de compostos selecionados9, 38, 50, 64, 74, 81 na curva de inibição de lipólise induzida por isoprorere-nol de grelina não acilada (UAG) em adipócitos primários de camundongossob obesidade induzida por dieta.

Claims (26)

1. Uso de um composto de acordo com a fórmula (I) <formula>formula see original document page 192</formula> em que:R1 e R2 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, alquenila, al-quinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, arilalquil-sulfonila" que são opcionalmente substituídos no grupo alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclilae/ou heterociclilalquila por até 3 substituintes independentemente seleciona-dos a partir do grupo que consiste em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila"; e preferivelmente são selecionados a partir do grupo que consis-te em "alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila" opcionalmentesendo substituídos por até 3 substituintes independentemente selecionadosa partir do grupo que consiste em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH1 -NO2, alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila";do que o outro radical é selecionado a partir do grupo que consiste em "áto-mo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, hete-rociclila, heterociclilalquila, -alquil-O-arila, -alquil-O-arilalquila, -alquil-O-heteroarila, -alquil-O-heteroarilalquila, -alquil-O-heterociclila, alquil-O-heterociclilalquila, -alquil-CO-arila, -alquil-CO-arilalquila, -alquil-CO-heteroarila, -alquil-CO-heteroarilalquila, -alquil-CO-heterociclila, -alquil-CO-heterociclilalquila, -alquil-C(0)0-arila, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-C(0)0-heteroarila, -alquil-C(0)0-heteroarilalquila, -alquil-C(0)0-heterociclila, -alquil-C(0)0-heterociclilalquila, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -um dos radicais R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, consideran-alquil-NH-C(NH)-NH2, alquilsulfonila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, alquil-S-alquila, alquil-S-H" que são opcionalmente substituídos no grupo arila, hete-roarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e/ou heterociclilalquila poraté 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em "halogênio, -F1 -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquila,arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila"; e preferivelmente são se-lecionados a partir do grupo que consiste em "arilalquila, heteroarilalquila,heterociclilalquila, -alquil-O-arila, -alquil-O-arilalquila, -alquil-O-heteroarila, -alquil-O-heteroarilalquila, -alquil-O-heterociclila, alquil-O-heterociclilalquila, -alquil-CO-arila, -alquil-CO-arilalquila, -alquil-CO-heteroarila, -alquil-CO-heteroarilalquila, -alquil-CO-heterociclila, alquil-CO-heterociclilalquila, -alquil-C(O)OariIa, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-C(0)0-heteroarila, -alquil-C(0)0-heteroarilalquila, -alquil-C(0)0-heterocíclila, -alquil-C(0)0-heterociclilalquila, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -alquil-NH-C(NH)-NH2," opcionalmente sendo substituído no grupo arila, heteroarila,arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e/ou heterociclilalquila por até 3substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em "halogênio, -F, -Cl, -Br1-I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH1 -NO2, alquila, arila,arilalquila,-O-alquila,-O-arila,-O-arilalquila";R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -CO-alquila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarila,-CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila, -CO-C*(R9R10)-NH2, -C0-CH2-C*(R9R10)-NH2, -C0-C*(R9R10)-CH2-NH2, alquil-sulfonila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila" que são opcionalmente substituídospor até 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em "halogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -N3l -CN, -NR7R8, -OH, -NO2,alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila"; e preferivelmenteé selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, -CO-alquila, -CO-cicloalquila, -CO-arila, -CO-heteroarila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclila, -C0-C*(R9R10)-NH2, -CO-CH2-C*(R9R10)-NH2, -C0-C*(R9R10)-CH2-NH2, opcionalmente sendo substituídopor até 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em "halogênio, -F1 -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2,alquila, arila, arilalquila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila";R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila" e preferivelmente é um á-tomo de hidrogênio;R7 e R8 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila" e preferivelmente são um átomo de hidrogênio;R9 e R10 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, cadeia lateralde alfa-aminoácido natural, cadeia lateral de alfa-aminoácido não natural" epreferivelmente são selecionados a partir do grupo que consiste em "átomode hidrogênio, alquila";m é O, 1 ou 2 e preferivelmente é 0; esignifica um átomo de carbono de configuração R ou S quandoquiral;para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou pro-filaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas em mamíferos que sãomediados por receptores de GHS.
2. Uso de um composto de acordo com a fórmula (I) de acordocom a reivindicação 1, ondeR3 é selecionado a partir do grupo que consiste em "-alquil-CO-arila, -alquil-CO-arilalquila, -alquil-CO-heteroarila, -alquil-CO-heteroarilalquila, -alquil-CO-heterociclila, alquil-CO-heterociclilalquila, -alquil-C(0)0-arila, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-C(0)0-heteroarila, -alquil-C(0)0-heteroarilalquila, -alquil-C(0)0-heterociclila, -alquil-C(0)0-heterociclilalquila, -alquil-CO-NH2) -alquil-CO-OH, -alquil-NH-C(NH)-NH2,alquil-S-alquila, alquil-S-H", e preferivelmente é selecionado a partir do grupoque consiste em "-alquil-CO-arilalquila, -alquil-C(0)0-arilalquila, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH".
3. Uso de um composto de acordo com a fórmula (I) de acordocom a reivindicação 1, ondeR4 é um átomo de hidrogênio;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alquilsulfonila, arilsulfonila,arilalquilsulfonila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquil-alquila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila";com a condição que se R5 for "-CO-heteroarilalquila", "heteroari-la" não seja imidazol; ecom a condição que se R5 for "-CO-heterociclila" e "heterocicli-la", contenha apenas átomos de nitrogênio como heteroátomos, em que pelomenos dois átomos de nitrogênio estejam contidos em "heterociclila"; ecom a condição que se R5 for" -CO-heterociclilalquila" e "hete-rociclila" contenha apenas átomos de nitrogênio como heteroátomos, emque, no caso em que um ou dois átomos de nitrogênio estão contidos em"heterociclila", nenhum átomo de nitrogênio está posicionado na posição 1de "heterociclila", que é o átomo que liga diretamente "heterociclila" ao grupocarbonila "-CO-";onde "alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila,arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alquilsulfonila,arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heterociclilae/ou -CO-heterociclilalquila" são opcionalmente substituídos por até 3 substi-tuintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em"halogênio, -F1 -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquila, arila, arilal-quila, -O-alquila, -O-arila, -O-arilalquila";com a condição que se R5 for "-CO-cicloalquila" ou "-C0-cicloalquilalquila", R5 não seja substituído com NR7R8 na posição 1 de "ci-cloalquila", que é o átomo de C que liga diretamente "cicloalquila" ao grupocarbonila "-C0-" no caso de R5 = "-CO-cicloalquila" na "alquila" no caso deR5 = "-CO-cicloalquilalquila"; ecom a condição que se R5 for "-CO-arila" ou "-CO-arilalquila" e"arila" for fenila/benzeno e for apenas substituído com um substituinte, estesubstituinte não seja -NR7R8;R6 é um átomo de hidrogênio;R7 e R8 são independentemente um do outro selecionados apartir do grupo que consiste em "átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila" e preferivelmente são um átomo de hidrogênio; em é O1 1 ou 2, e mais preferivelmente é 0.
4. Uso de um composto de acordo com a fórmula (I) de acordocom a reivindicação 1, ondeR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metila, (2-metoxifenil)-metila, (3-metoxifenil)-metila, (4-metoxifenil)-metila, (3-metoxifenil)-etila, (4-metoxifenil)-etila, fenila, fenil-metila, fenil-etila, (4-etilfenil)-metila, (4-metilfenil)-metila, (4-fluorofenil)-metila, (4-bromofenil)-metila, (2,4-dimetoxifenil)-metila, (3,5-dimetoxifenil)-metila, 2,2-difenil-etila,naftalina-1 -il-metila, 1 H-indol-3-il-metila, 2-(1 H-indol-3-il)-etila, 3-(1H-indol-3-il)-propila, 4-metil-fenila, 4-etil-fenila, n-hexila, (3,4-diclorofeníl)-metila, (4-nitro-fenil)-metila, (piridina-2-il)-metila, (piridina-3-il)-metila, (piridina-4-il)-metila, (tiofeno-2-il)-metila, (tiofeno-3-il)-metila, (furan-2-il)-metila, (furan-3-il)-metila"; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em "metila, 1H-indol-3-il-metila, 2-(1 H-indol-3-il)-etila, 3-(1H-indol-3-il)-propila, 2-fenil-etila, 3-fenil-propila, 4-fenil-butila, 2-metóxi-fenilmetila, 3-metóxi-fenilmetila, 4-metóxi-fenilmetila, 2-metóxi-feniletila, 3-metóxi-feniletila, 4-metóxi-feniletila";R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, metila, propan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila, butan-2-ila, butan-1-ila,-CH2-SH, -(CH2)2-S-CH3, 1 H-indol-3-il-metila, fenil-metila, 2-fenil-etila, -CH2--0-CH2-fenila, -CH2-CO-CH2-fenila, -(CH2)2-CO-CH2-fenila, -CH2-C(O)O-fenila, -(CH2)2-C(0)0-fenila, hidróxi-metila, 1-hidróxi-etan-1-ila, -CH2-CO-NH2, -(CH2)2-CO-NH2, (1-hidróxi-benzeno-4-il)-metila, -CH2-CO-OH, -(CH2)2-CO-OH, -(CH2)4-NH2, (1H-imidazol-5-il)-metila, -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)S-NH-CO-NH2", e preferivelmente é selecionado a partirdo grupo que consiste em "1 /-/-indol-3-il-metila, -CH2-CO-CH2-fenila, -(CH2)2-CO-CH2-fenila, -CH2-C(0)0-fenila, -(CH2)2-C(0)0-fenilaH;R4 é um átomo de hidrogênio;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, -CO-CH2-NH2 (resíduo de Gly), -CO-CH2-CH2-NH2 (resíduo debeta-Ala), -CO-CHCH3-NH2 (resíduo de D- e/ou L-alfa-Ala), -CO-(pirrolidina--2-ila) (resíduo de D- e/ou L-Pro), 2-amino-2-carbonil-propano (resíduo deácido 2-amino-isobutírico/Aib), 4-carbonil-1 /-/-piperidina, 3-carbonil-1 H--piperidina, R-(3-carbonil-1 H-piperidina), S-(3-carbonil-1/-/-piperidina), 2-carbonil-1/-/-piperidina, R-(2-carbonil-1/-/-piperidina), S-(2-carbonil-1/-/-piperidina), 1-amino-2-carbonil-benzeno, carbonil-cicloexano, 2-acetil-piridina, 3-acetil-piridina, 4-acetil-piridina, 2-propionil-piridina, 3-propionil-piridina, 4-propionil-piridina, (R-1-amino)-2-carbonil-cicloexano, (S-1-amino)--2-carbonil-cicloexano, 2-carbonil-1/-/-imidazol, 2-carbonil-piridina, 3-carbonil-piridina, 4-carbonil-piridina, 2-amino-3-carbonil-piridina, 2-carbonil-pirazina,-2-carbonil-4-hidróxi-1H-pirrolidina, 4-carbonil-1/-/,3H-diazacicloexano, metil-sulfonila, fenilsulfonila, 1-carbonil-1-amino-2-feniletano, fenilmetila, 1-carbonil-4-azida-benzeno, 2-carbonil-2,5-diidro-1 H-pirrol, 2-carbonil-- piperazina, 2-carbonil-1 H-pirrolidina, 2-aminoetano, carbonil-benzeno, 2-carbonil-pirazina, 3-carbonil-pirazina, 4-carbonil-oxacicloexano, 4-metil-fenilsulfonila, fenilmetil-sulfonila";R6 é um átomo de hidrogênio; em é 0;
5. Uso de um composto de acordo com a fórmula (I) de acordocom a reivindicação 4, ondeR3 é selecionado a partir do grupo que consiste em "-CH2-CO-CH2-fenila, -(CH2)2-CO-CH2-fenila, -CH2-CO-NH2, -(CH2)2-CO-NH2, -CH2-CO-OH, -(CH2)2-CO-OH1 -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, -CH2-SH1 -(CH2)2-S-CH3".
6. Uso de um composto de acordo com a fórmula (I) de acordocom a reivindicação 4, ondeR5 é selecionado a partir do grupo que consiste em "átomo dehidrogênio, metilsulfonila, fenilsulfonila, carbonil-cicloexano, (R-1-amino)-2-carbonil-cicloexano, (S-1-amino)-2-carbonil-cicloexano, 2-carbonil-piridina, 3-carbonil-piridina, 4-carbonil-piridina, 2-acetil-piridina, 3-acetil-piridina, 4-acetil-piridina, 2-propionil-piridina, 3-propionil-piridina, 4-propionil-piridina, 2-amino-3-carbonil-piridina, 2-carbonil-1H-imidazol, 2-carbonil-pirazina, A-carbonil-1H,3H-diazacicloexano".
7. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, ondeo composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:Composto 1 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2- ..metilpropanamida,Composto 2 - (R)-N-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 3 - (f?)-A/-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 4 - (fí)-A/-(1 -(5-benzil-4-(naftalen-1 -ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 5 - (A?)-/V-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(naftalen-1 -ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2--metilpropanamida,Composto 6 - - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 7 - (fí)-/V-(1-(4-(3-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 8 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 9 - (fí)-A/-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 10 - (fí)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 11 - (/?)-Λ/-(1-(5-(3-(1Η-ϊηόοΙ^3-ϊΙ)ρΓορίΙ)-4-(η3ίί3ΐΘη-1-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 12 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 13 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 14 - (fí)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(4-bromobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 15 - (f?)-A/-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-hexíl-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 16 - (f?)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-hexil-4/7--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 17 - (fí)-A/-(1-(4,5-bis(2-(1H-indol-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 18 - (S)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 19 - (fí)-/V-(1-(4-(3-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 20 - (f?)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 21 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(3,5-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 22 - (/?)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 23 - (fi)-A/-(1-(5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 24 - (fí)-/\/-(1-(4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 25 - (f?)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2-metoxi)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 26 - (/?)-Λ/-(1-(4-(2^θίοχϊόθηζΐΙ)-5-ίθηθίιΊ-4Η-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 27 - (fí)-A/-(2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(naftalen-1-ilmetil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 28 - (ff)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(3,4-diclorobenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 29 - (fl)-A/-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 30 - (/?)-/V-(1-(4-(4-fluorobenzil)-5-benzil-4H-1I2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 31 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 32 - (/=?)-Λ/-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 33 - (f?)-/\/-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 34 - (R)-N-( 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metilbenzil)--4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 36 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 37 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 38 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminobenzamida,Composto 39 - (/?)-Λ/-(1 -(5-benzil-4-(piridin-2-ilmetil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 40 - (2S,4fí)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida,Composto 41 - (S)-/V-((/?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 42 - (fí)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 43 - (f?)-A/-(1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 44 - (/=?)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 45 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenziO^H-l^^-triazol-S-iO^-OH-indol-S-iOetiOpiperidina^-carboxamida,Composto 46 - (S)-/\/-((/?)-1.(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 47 - (f?)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-'fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 48 - (S)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 49 - (fí)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 50 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 51 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetÍI-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 52 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-4-il)acetamida,Composto 53 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)cicloexanocarboxamida,Composto 54 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 55 - (/?)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 56 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1I2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-3-aminopropanamida,Composto 57 - (S)-/V-((H)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1 f2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminopropanamida,Composto 58 - (f?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-3-il)acetamida,Composto 59 - (/?)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-3-(piridin-3-il)propanamida,Composto 60 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 61 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2)4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 62 - (A?)-/\/-(1-(4-(2)4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 63 - (fí)-/\/-((fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 64 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 65 - (f?)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)isonicotinamida,Composto 66 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 67 - (R)-N-I -(4-(2,4-dimetoxibenzil.)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 68 - (S)-/V-((fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 69 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 70 - (S)-A/-((f?)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4--dimetoxibenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 71 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 72 - (/=?)-/V-1 -(5-(2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 73 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazo!-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 74 - (fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenziO^H-l^^-triazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetanamina,Composto 75 - (f?)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 76 - (/?)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 77 -_(fí)-A/-(1-(4-(4rmetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)isonicotinamida,Composto 78 - (f?)-A/-1-(4-(4-metoxibenzÍI)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 79 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 80 - (H)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 81 - (fl)-/V-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzíl)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 82 - (fl)-A/-(1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 83 - (/:?)-Λ/-(1-(4-(4-θίίΙόθηζιΊ)-5-ίΘηθΙιΊ-4Η-1,2)4-ΙΠ3ζοΙ--3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 84 - (A)-AM -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 85 - (fí)-/V-(1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 86 - (f?)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-cis--aminocicloexanocarboxamida,Composto 87 - (S)-A/-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 88 - (f?)-/V-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-- metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 89 - (S)-A/-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 90 - (fí)-/V-((f?)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 91 - (fl)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 92 - (f?)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-bromobenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 93 - (fl)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1 ^^-triazol-S-iO^-feniletiO^-amino^-metilpropanamida,Composto 94 - {fí)-N-(2-(1 H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(tiofen-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 95 - (fí)-A/-(1-(4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 96 - (R)-N-( 1 -(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 97 - (fi)-/V-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetiO^-amino^-metilpropanamida,Composto 98 - (/?)-/V-(1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 99 - (fí)-A/-(1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-(2,4--dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 100 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 101 - (fí)-A/-(1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-(4-- metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 102 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 103 - (fí)-A/-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(2,4--dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 104 - (R)-A/-(1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 105 - (fí)-A/-(1-(5-benzil-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)--2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 106 - (/?)-/V-(1-(5-benzil-4-(2,2-difeniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 107 - (/?)-/V-(1-(5-(2-(ÍH-indol-3-il)etil)-4-(2,2-difeniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2--metilpropanamida,Composto 108 - (H)-A/-(1-(4-(3,5-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 109 - (fí)-/V-(1-(4I5-dibenzil-4H-1I2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 110 - (fí)-A/-(1-(5-benzil-4-hexil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 111 - (fl)-A/-(1-(4-(2-(1 tf-indol-3-il)etil)-5-benzil-4tf--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 112 - (S)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 113 - (fí)-/V-(1-(4-(3,5-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2)4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 114 - (^-/V-(1-(4-(4-bromobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 tf-indol-3-il)etil)-2-amino-2-m^^^^Composto 115 - (/?)-A/-(1-(4-(2-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 116 - (S)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 117 - (H)-/V-(1 -(4,5-difenetil-4/-/-1,2,4-ίΠ3ζοΙ-3-ΐ1)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 118- (R)-N-( 1 -(4-(3,4-diclorobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 119 - (f?)-1 -(5-(2-(1 /-/-mdol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etanamina,Composto 120 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil)-2-amino-2-metÍlpropanamida,Composto 121 - (fí)-A/-(1-(4-(4-fluorobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 122 - (/?)-/V-(1-(4-(3,4-diclorobenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 124 - (fO-/V-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-benzil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 125 - (S)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 126 - (S)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzÍI)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 128 - A/-((fí)-1-(4-(4-nitrobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 129 - (S)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 130 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metoxifenetil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 131 - (/=?)-Λ/-(2-(1 H-indol-3-il)-1 -(5-fenetil-4-(tiofen-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 132 -(/=?)-/V-(2-(1 H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 133 - (fí)-/V-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 134 - (S)-/V-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 135 - A/-((/?)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 136 - A/-((f?)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4/7-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-4-il)acetamida,Composto 137 - (2fí)-A/-((f?)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H- indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 138 - /V-((f?)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 139 - A/-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminopiridina-3-carboxamida,Composto 140 - (2S)-A/-((f?)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminopropanamida,Composto 141 - /V-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)isonicotinamida,Composto 142 - Λ/-((/=?)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(5-fenetil-4-fenil-4H--1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 143 - (2S)-N-((R)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 144 - N-((R)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etil)2-aminoacetamida,Composto 145 - N-((R)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 146 - N-((R)-2-(1H-indot-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida, Composto 147 - N-((R)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)- 4H-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 148 - N-((R)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamidalComposto 149 - N-((R)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 150 - (2S)-N-((R)-1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-Índol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 152 - Λ/-((Α)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida, Composto 153 - /V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1>2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-trans-amtnocicloexanocarboxamida,Composto 154 - N-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-3-il)acetamida,Composto 155 - (3S)-N-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4Η-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 156 - N-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1)2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminobenzamida,Composto 157 - N-((R)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida, Composto 158 - N-((R)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 159 - N-((R)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,Composto 160 - A/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)et!l)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 161 - /V-((fí)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 162 - A/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 163 - A/-((fí)-2-(1H-índol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 164 - A/-((f?)-1-(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 165 - /V-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-acetamida,Composto 166 - N-({R)- 1-(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 167 - A/-((f?)-1-(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 168 - /V-((fí)-1-(5-(4-metoxibenzil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 169 - A/-((fl)-1 -(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 170 - /V-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)2-amino-acetamida,Composto 171 - (/?)-benzil-3-(2-aminoisobutiramido)-3-(5-(2-(1/-/-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propanoato,Composto 172 - A/-((f?)-1 -(5-benzil-4-((piridin-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 173 - A/-((f?)-1-(4-benzil-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)--2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 174 - /V-((fí)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(4-metil-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,Composto 175 - A/-((fí)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 tf-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 176 - A/-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)benzamida,Composto 177 - (R)-1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)-N-fenilmetanossulfonilamina,Composto 178 - (fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)-N-tosiletanamina,Composto 179 - A/-((f?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 180 - A/-1-((/:?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenet(l-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)etano-1,2-diamina,Composto 181 - A/-((/?)-1 -(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 182 - /V-((R)-1-(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 183 - A/-((f?)-1-(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 184 - /V-((f?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida,Composto 185 - A/-((R)-1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-(3-metoxÍbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 186 - (2S)-A/-((ff)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-3-fenilpropanamida,Composto 187 - -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)-N-tosiletanamina,Composto 188 - A/-((A?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-azidobenzamida,Composto 189 - /V-benzil-(f?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil--4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etanamina,Composto 190 - (2S)-A/-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol--2-carboxamida.
8. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, ondeo tratamento é obtido por modulação de receptores de GHS.
9. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, ondeo composto é um antagonista de receptor de GHS.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, onde o antagonista dereceptor de GHS é selecionado a partir do grupo que consiste em : compos-to 1, 3, 12, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 33, 36, 37, 38, 41, 46, 47, 48, 49, 50, 51,-52, 53, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76,-77, 79, 80, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 101, 102, 109, 114, 116, 119,-134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 153, 154,-156, 157, 159, 160, 161, 164, 171, 174, 176, 178, 179, 182, 184, 186, 188e/ou composto 190.
11. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, ondeo composto é um agonista de receptor de GHS.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, onde o agonista dereceptor de GHS é selecionado a partir do grupo que consiste em: composto-2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 19, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32,-34, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 54, 55, 56, 62, 67, 78, 81, 83, 84, 87, 92, 94, 99,---103, 104, 105, 106, 107, 108, 110, 111, 115, 117, 118, 121, 122, 124, 130,-131, 142, 155, 158, 163, 173, 175, 180, 181, 183, 185 e/ou composto 187.
13. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 12, on-de o mamífero é selecionado a partir do grupo que consiste em "humano,animais domésticos, gado vacum, gado, animais de estimação, vaca, ovelha,porco, cabra, cavalo, pônei, burro, mulo, mula, lebre, coelho, gato, cachorro,cobaia, hamster, rato, camundongo" e preferivelmente é humano.
14. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 13, on-de os receptores de GHS são selecionados a partir do grupo que consisteem "receptor de GHS tipo 1, GHS-R 1a, GHS-R 1b, receptor de motilina, re-ceptor de motilina 1a, receptor de neurotensina, receptor de TRH, GPR38(FM1), GPR39 (FM2), FM3, subtipo de GHS-R, sítio de ligação de GHS,GHS-R cardíaco, GHS-R mamário", preferivelmente é selecionado a partirdo grupo que consiste em "receptor de GHS tipo 1, GHS-R 1a, GHS-R 1b" emais preferivelmente são GHS-R 1a.
15. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 14, on-de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas são selecionadas a partir dogrupo que consiste em "síndrome de fadiga aguda e perda muscular depoisda cirurgia elitiva, adipogênese, adiposidade, declínio relacionado à idade dafunção tímica, declínio funcional relacionado à idade ("ARFD") no ancião,distúrbio do envelhecimento em animais de companhia, doença de Alzhei-mer, anorexia (por exemplo, associada com caquexia ou envelhecimento);ansiedade, pressão arterial (redução), ganho/redução de peso corporal, re-paro de fratura de osso (aceleração), estímulo de remodelagem do osso,caquexia e redução de perda de proteína devido à doença crônica tal comocâncer ou AIDS, disfunções cardíacas (por exemplo associadas com doençavalvular, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíacacongestiva), cardiomiopatia, estímulo de crescimento da cartilagem, distúr-bios catabólicos com relação à disfunção pulmonar e dependência de venti-lator, efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides, estado catabólico deenvelhecimento, distúrbios do sistema nervoso central (em associação comantidepressivos), diálise crônica, síndrome de fadiga crônica (CFS), melhorada função cognitiva (por exemplo, em demência, doença de Alzheimer), fra-turas complicadas (por exemplo osteogênese por tração), complicações as-sociada com transplante, insuficiência cardíaca congestiva (sozinha/em as-sociação com antagonistas de fator Iiberador de corticotropina), doença deCrohn e colite ulcerativa, síndrome de Cushing, demência, depressões, re-gulação de curta, média ou longa duração de equilíbrio de energia, regula-ção de curta, média ou longa duração de ingestão de alimento (estímuloe/ou inibição), fraqueza (por exemplo, em humanos anciãos), gastrectomia(terapia de substituição de grelina), íleo pós-operatório gástrico, melhora decontrole glicêmico, estímulo de liberação de hormônio de crescimento noancião, substituição de hormônio de crescimento em pacientes estressados,promoção do crescimento em gado, retardamento de crescimento associadocom a síndrome de Prader-Willi e síndrome de Turner, retardamento decrescimento com relação à doença de Crohn, retardamento de crescimento,manutenção de crescimento de cabelo/unha, fraturas de quadril, fome, hi-percortisolismo, hiperinsulinemia inclusive nesidioblastose, hipotermia, imu-nodeficiência em indivíduos com uma relação de célula T4/T8 deprimida,melhora de resposta imune à vacinação, estímulo do sistema imune em a-nimais de companhia, estímulo do sistema imune, imunossupressão nos pa-cientes imunossuprimidos, inflamação ou efeitos inflamatórios, doença infla-matória intestinal, resistência à insulina no coração, resistência à insulina empacientes diabéticos tipo 2, resistência à insulina inclusive NIDDM, diabetes,diabetes tipo I, diabetes tipo II, retardamento de crescimento de intra-uterino,síndrome de intestino irritável, Iipodistrofia (por exemplo induzida por HIV),manutenção de homeostasia metabólica, produção de leite aumentada nogado, aumento de resistência/massa muscular, melhora de mobilidade mus-cular, melhora da resistência muscular, manutenção da função/resistênciamuscular, comprometimento musculosqueletal (por exemplo, em ancião),síndrome de Noonan1 retardamento de obesidade e crescimento associadocom a obesidade, estímulo de osteoblasto, osteocondrodisplasias, osteopo-rose, indução à ovulação (tratamento adjuvante), estatura pequena fisiológi-ca inclusive criança deficiente de hormônio de crescimento, íleo pós-operatório, atenuação de resposta catabólica de proteína depois de cirurgi-a/trauma principal, realce de atividade de proteína cinase B1 privação psi-cossocial, disfunção pulmonar e dependência de ventilador, melhora da fun-ção pulmonar, indução de liberação de hormônio de crescimento pulsátil,recuperação de pacientes com queimadura e redução de pacientes comqueimadura (aceleração), falência ou insuficiência renal que são o resultadode retardamento de crescimento, manutenção de homeóstase renal no anci-ão frágil, sarcopenia, esquizofrenia, manutenção de função sensória (porexemplo, audição, visão, olfação e paladar), síndrome do intestino curto, es-tatura pequena associada com doença crônica, displasia óssea, manutençãoda espessura da pele, distúrbios do sono, melhora da qualidade do sono,trombocitopenia, estímulo de desenvolvimento tímico, crescimento ou reparodental, proliferação celular de tumor, eventos de reperfusão ou disfunçãoventricular, debilitação com relação a AIDS, debilitação com relação à doen-ça hepática crônica, debilitação com relação à doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), debilitação com relação à esclerose múltipla ou outrostranstornos neurodegenerativos, debilitação secondária a fraturas, estímulode crescimento de lã em ovelha, ciatrização de ferimento (aceleração) e/ouatraso da cicatrização de ferimento".
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, onde condições fisio-lógicas e/ou patofisiológicas são selecionadas a partir do grupo que consisteem "retardamento de crescimento, caquexia, regulação de curta, média e/oulonga duração de equilíbrio de energia, regulação de curta, média e/ou longaduração (estímulo e/ou inibição) de ingestão de alimento, adipogênese, adi-posidade e/ou obesidade; redução e/ou ganho de peso corporal; diabetes,diabetes tipo I, diabetes tipo II, proliferação celular de tumor, inflamação, e-feitos inflamatórios, íleo pós-operatório gástrico, gastrectomia e/ou íleo pós-operatório (terapia de substituição de grelina)".
17. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 16, on-de tal medicamento compreende pelo menos uma substância farmacologi-camente ativa adicional.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde tal medicamen-to compreende um antagonista de receptor de GHS e um antagonista dereceptor de endocanabinóide, preferivelmente um antagonista de receptor deCB1, mais preferivelmente rimonabanto [1 H-Pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-1 -piperidinil-, monocloridrato] comosubstância farmacologicamente ativa adicional.
19. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 16, on-de o medicamento é aplicado antes e/ou durante e/ou depois do tratamentocom pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde o medicamentocompreende um antagonista de receptor de GHS e a substância farmacolo-gicamente ativa adicional é um antagonista de receptor de endocanabinóide,preferivelmente um antagonista de receptor de CB1, mais preferivelmenterimonabanto [1 H-Pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)--4-metil-N-1 -piperidinil-, monocloridrato].
21. Composto de triazol selecionado a partir do grupo que con-siste em:Composto 1 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metiípropanamida,Composto 2 - (/?)-Λ/-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 3 - (fí)-A/-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 4 - (fí)-/V-(1-(5-benzil-4-(naftalen-1-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 5 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(naftalen-1-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2--metilpropanamida,Composto 6 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(3-metoxibenzil)-4tf-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 7 - (fí)-/V-(1-(4-(3-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 8 - (/7)-/V-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 9 - (fí)-A/-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 10 - (fí)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 11 - (/?)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(naftalen-1-ilmetil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 12 - (Fí)-/V-(1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 13 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 14 - (fí)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(4-bromobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 tf-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 15 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-hexil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 16 - (fí)-A/-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-hexil-4H--1,2,4-ΙΠ3ζοΙ-3-ίΙ)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amComposto 17 - (/=?)-/V-(1 -(4,5-bis(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 18 - (S)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 19 - (fO-N-(H4-(3-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 20 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2l4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropahamida,Composto 21 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(3,5-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 22 - (/?)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 23 - (fí)-/V-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 24 - (fí)-A/-(1 -(4-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-5-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 25 - (/?)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2-metoxi)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 26 - (fí)-A/-(1-(4-(2-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 27 - (fí)-/\/-(2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(naftalen-1-ilmetil)-5-fenetil-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 28 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(3,4-diclorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 29 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 30 - (fí)-A/-(1-(4-(4-fluorobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 31 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4tf-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 32 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 33 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H-triazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetiO^-amino^-metilpropanamida,Composto 34 - (f?)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metilbenzil)--4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 36 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 37 - (/?)-A/-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 38 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminobenzamida,Composto 39 - (/7)-/V-(1-(5-benzil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 40 - (2S,4/?)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-S-iOetiO^-hidroxipirrolidina^-carboxamida,Composto 41 - (S)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamÍda,Composto 42 - (f?)-/V-((f?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 43 - (fl)-/V-(1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 44 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 45 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 46 - (S)-/\/-((f?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 47 - (f?)-A/-((/:?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 48 - (S)-/\/-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 49 - (fí)-/V-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--triazol-S-il^-ÍIH-indol-S-iOetiOpiperidina^-carboxamida,Composto 50 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 51 - (H)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 52 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-4-il)acetamida,Composto 53 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)cicloexanocarboxamida,Composto 54 - (H)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 55 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 56 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-3-aminopropanamida,Composto 57 - (S)-/V-((f?)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminopropanamida,Composto 58 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-3-il)acetamida,Composto 59 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-3-(piridin-3-il)propanamida,Composto 60 - (/?)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-benzil-4H--triazol-SHO^-ílH-indol-S-iOetiO^-Ípiridin^-iOacetamida,Composto 61 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,-Composto 62 - (/^-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 63 - (/?)-A/-((fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 64 - (fí)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 65 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)isonicotinamida,Composto 66 - (/7)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-tnazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetiOpirazina^-carboxamida,Composto 67 - (fí)-A/-1 -(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 68 - (S)-/V-((fO-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 69 - (fí)-A/-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 70 - (S)-A/-((f?)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenziO^H-l.a^-triazol-SMO^-ÍIH-indol-S-iOetiOpirrolidina^-carboxamida,Composto 71 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 72 - (f?)-A/-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 73 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 74 - (fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenziO^H-l^^-triazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetanamina,Composto 75 - (f?)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 76 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 77 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)isonicotinamida,Composto 78 - (fí)-^-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 79 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 80 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 81 - (fí)-A/-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 82 - (fl)-A/-(1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 83 - (fí)-A/-(1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-- 3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 84 - (/?)-A/-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2)4-triazol--3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperazina-2-carboxamida,Composto 85 - (/?)-/V-(1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 86 - (fl)-A/-(1-(5-(2-(1 tf-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-cis--aminocicloexanocarboxamida,Composto 87 - (S)-/V-((/?)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenziO^H-l^^-triazol-S-iO^-CIH-indol-S-iOetiOpiperidina-S-carboxamida,Composto 88 - (fí)-/V-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4--metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)piperidina-2- .carboxamida,Composto 89 - (S)-A/-((/?)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,-Composto 90 - (fl)-/V-((fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenziO^W-l^^-triazol-S-iO^-ílfy-indol-S-iOetiOpirrolidina^-carboxamida,Composto 91 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 92 (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-bromobenziO^H-l^^-triazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetiO^-amino^-metilpropanamida,Composto 93 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 94 - (fí)-A/-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(tiofen-2-ilmetil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 95 - (R)-/V-(1-(4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 96 - (R)-N-( 1 -(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 97 - {R)-N-{ 1 -(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-metil-4tf-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 98 - (f?)-/V-(1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol--3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 99 - (/?)-/V-(1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-(2,4--dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 100 - (fí)-A/-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 101 - (fí)-/V-(1-(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-(4--metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 102 - (/?)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 103 - (fí)-A/-(1-(5-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(2,4--dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 104 - (fí)-A/-(1-(5-((1 H-indol-3-il)metil)-4-fenetil-4H--triazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetiO^-amino^-metilpropanamida,Composto 105 - (fí)-/V-(1-(5-benzil-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)--2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 106 (fí)-/V-(1-(5-benzil-4-(2,2-difeniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 107 - (fí)-/V-(1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,2-difeniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2--metilpropanamida,Composto 108 - (/?)-A/-(1-(4-(3,5-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 109 - (fí)-/V-(1-(4I5-dibenzil-4H-1)2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 110 - (R)-N-( 1 -(5-benzil-4-hexil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 111 - (f?)-/V-(1-(4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-5-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-H)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 112 - (S)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-benzil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 113 - (fí)-A/-(1-(4-(3,5-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 114 - (fí)-A/-(1-(4-(4-bromobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 115 - (fl)-/V-(1-(4-(2-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1f2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 116 - (S)-/V-(1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 117 - (R)-A/-(1 -(4,5-difenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 118 - (fí)-/V-(1-(4-(3,4-diclorobenzil)-5-benzil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 119 - (fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etanamina,Composto 120 - (^-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2)4-triazol-3-il)-2-feniletil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 121 - (fí)-A/-(1-(4-(4-fluorobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2T(l /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-tnetilpropanamida,Composto 122 - (H)-A/-(1-(4-(3,4-diclorobenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amÍno-2-metilpropanamida,Composto 124 - (fí)-/V-(1-(4-(4-metilbenzil)-5-benzil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 125 - (S)-/S/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-(3-fenilpropil)-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amíno-2-metilpropanamida,Composto 126 - (S)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 128 - /V-((fí)-1-(4-(4-nitrobenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 129 - (S)-A/-(1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-S-iO^-ÍIH-indol-S-iOetiO^-amino^-metilpropanamida,Composto 130 - (fí)-A/-(1-(4-(4-metoxifenetil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 131 - (fí)-/\/-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(tiofen-2-ilmetil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida)Composto 132 - (fí)-A/-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-amino-2-meti|propanamida,Composto 133 - (fí)-/V-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 134 - (S)-/V-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 135 - A/-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2)4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 136 - /V-((fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-4-il)acetamida,Composto 137 - (2fí)-A/-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-2-carboxamida,Composto 138 - /V-((R)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 139 - /^((^-H^-etilbenziO-S-fenetil^H-l^,^triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-aminopiridina-3-carboxamida,Composto 140 - (2S)-/V-((H)-1 -(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminopropanamida,Composto 141 - A/-((f?)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)étil)isonicotinamida,Composto 142 - /V-((fí)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil-4H--1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 143 - (2S)-N-((f?)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil--4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 144 --1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 145 - A/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil-4H--l-triazol-S-iOetiO^-Ípiridin^-iOacetamida,Composto 146 - /V-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(5-fenetil-4-fenil-4H--1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,Composto 147 - /V-((fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)--4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 148 - A/-((fí)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)--4H-1I2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida>Composto 149 - A/-((fí)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)--4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 150 - (2S)-A/-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-etilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3Hl)etil)pirrolidina-2-carboxamida,Composto 152 - A/-((fl)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 153 - A/-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-trans-aminocicloexanocarboxamida,Composto 154 - A/-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(piridin-3-il)acetamida,Composto 155 - (3S)-A/-((fí)-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)piperidina-3-carboxamida,Composto 156 - /V-((^-1-(4-(4-etilbenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-aminobenzamida,Composto 157 - A/-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 158 - A/-((f?)-1-(5-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 159 - /\/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,Composto 160 - A/-((/?)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(piridin-2-il)acetamida,Composto 161 - A/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)pirazina-2-carboxamida,Composto 162 - A/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-aminoacetamida,Composto 163 - A/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-(2,4-dimetoxifenil)--5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 164- A/-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 165 - /V-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-acetamida,Composto 166 - A/-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-2-il)metil)-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)piperídina-4-carboxamida,Composto 167 - N-((fí)-1 -(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 168 - A/-((f?)-1-(5-(4-metoxibenzil)-4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 169- /V-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)picolinamida,Composto 170 - A/-((fí)-1-(5-benzil-4-((piridin-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)2-amino-acetamida,Composto 171 - (/^-benzil-3-(2-aminoisobutiramido)-3-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propanoato,Composto 172 - N-{(R)-1 -(5-benzil-4-((piridin-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 173 - A/-((fí)-1-(4-benzil-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)--2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 174 - A/-((fí)-2-(1H-indol-3-il)-1-(4-metil-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)etil)picolinamida,Composto 175 - /V-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-fenil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 176 - A/-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)benzamida,Composto 177 - (fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)-N-fenilmetanossulfonilamina,Composto 178 - (fl)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)-N-tosiletanamina,Composto 179 - A/-((f?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 180 - A/-1-((fí)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)etano-1,2-diamina,Composto 181 - /V-((/?)-1-(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1/-/-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 182 - A/-((f?)-1 -(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4--triazol-3-il)-2-(1 H-indol-_3-il)etil)picolinamida,Composto 183 - /V-((f?)-1-(4-((furan-2-il)metil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)etil)piperidina-4-carboxamida,Composto 184 - A/-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-tetraidro-2/-/-piran-4-carboxamida,Composto 185 - /V-((f?)-1-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-2-metilpropanamida,Composto 186 - (2S)-A/-((fí)-1-(4-(4-metoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2-amino-3-fenilpropanamida,Composto 187 - (fl)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 /-/-indol-3-il)-N-tosiletanamina,Composto 188 - A/-((/?)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil-4H--1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-4-azidobenzamida,Composto 189 - /V-benzil-(fi)-1-(4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fenetil--4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)etanamina,Composto 190 - (2S)-A/-((fí)-1-(5-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(1 H-indol-3-il)etil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol--2-carboxamida.
22. Composição farmacêutica que compreende um quantidadefarmacologicamente ativa de pelo menos um composto como definido nareivindicação 21.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,onde o ingrediente ativo está presente em uma dose única a partir de 0,001mg a 100 mg por kg de peso corporal de um paciente.
24. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 22 a 23, onde a composição compreende adicionalmente pelomenos um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 22 a 24, onde a composição compreende uma outra substânciafarmacologicamente ativa.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,onde a outra substância farmacologicamente ativa é um antagonista de re-ceptor de endocanabinóide, preferivelmente um antagonista de receptor deCB1, mais preferivelmente rimonabanto [1 H-Pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-1 -piperidinil-, monocloridrato].
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