BRPI0614621A2

BRPI0614621A2 - inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c

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Publication number: BRPI0614621A2
Application number: BRPI0614621-0A
Authority: BR
Inventors: Kock Herman Augustinus De; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson; Abdellah Tahri; Kenneth Alan Simmen; Karl Magnus Nilsson; Bengt Bertil Samuelsson; Asa Annica Kristina Rosenquist; Dmitry Antonov
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd; Medivir Ab
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2011-04-12
Also published as: TWI383980B; JP5426164B2; US8754105B2; RU2008107738A; CN101273042B; MY144895A; RU2441870C2; WO2007014920A1; JP2009502883A; CN101273042A; US20110237621A1; DK1912996T3; ES2389964T3; EP1912996B1; AR055105A1; EP1912996A1; US20100120855A1; TW200800945A

Abstract

INIBIDORES MACROCICLICOS DE VIRUS DA HEPATITE C. Inibidores da replicação de HCV da fórmula (I), os N-óxidos, sais, e formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que cada linha tracejada (representada por -------) representa uma ligação dupla opcional; X é N, OH e onde X suporta uma ligação dupla é C; R^1^ é arila ou um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 9 a 12 membros ou monocíclico de 5 ou 6 membros completamente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado em que o referido sistema de anel contém um nitrogênio, e opcionalmente um a três heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio, e em que os membros de anel restantes são átomos de carbono; em que o referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído em qualquer carbono ou átomo de anel de nitrogênio com um, dois, três, ou quatro substituintes; L é uma ligação direta, -O-, -O-C~1-4~alcanodiila-, -O-O(=O)-, -O-C(=O)-NR^4a^ ou -O-C(=O)- NR^4a^C~1-4~alcanodiila-; R^2^ é hidrogênio, -OR^5^, -C(O)OR^5^, -O(=O)R^6^, -C(=O)NR^4a^R4^b^, -C(=O)NHR^4c^, -NR^4a^R^4b^, -NHR^4c^, -NR^4a^SO~p~NR^4a^R^4b^, -NR^4a^SO~p~R^7^, ou B(OR^5^)~2~; R^3^ é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R^3^ pode da mesma forma ser C~1-6~alquila; n é 3, 4, 5, ou 6; p é 1 ou 2; arila é fenila, naftila, indanila, ou 1,2,3,4-tetraidronaftila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes; Het é um anel heterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo opcionalmente condensado com um anel de benzeno, e em que o grupo Het como um todo pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes; composições farmacêuticas contendo compostos (I) e processos para preparar compostos (I). Combinações biodisponíveis dos inibidores de HCV da fórmula (I) com ritonavir são da mesma forma fornecidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESMACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C".

A presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos quetêm atividade inibidora na replicação do vírus da hepatite C (HCV). Relacio-na-se também composições que compreendem estes compostos como in-gredientes ativos bem como processos para preparar estes compostos ecomposições.

Vírus da hepatite C é a causa principal de doença do fígado crô-nica mundial e se tornou um foco de investigação médica considerável. HCVé um membro da família Flaviviridae do vírus no gênero de hepacivirus, eestá intimamente relacionado ao gênero de flavivirus, que inclui vários vírusimplicados em doença humana, tal como vírus da dengue e vírus da febreamarela, e à família de pestivirus animal, que inclui vírus de diarréia viróticabovino (BVDV). HCV é um vírus de RNA de filamento único, de sentido posi-tivo, com um genoma em torno de 9.600 bases. O genoma compreende am-bas regiões não transladadas de 5' e 3' que adotam as estruturas secundá-rias de RNA, e uma estrutura de leitura aberta central que codifica uma poli-proteína única em torno de 3.010 - 3.030 aminoácidos. A poliproteína codifi-ca dez produtos de gene que são gerados da poliproteína precursora poruma série orquestrada de clivagens endoproteolíticas co- e pós-translacionais mediadas igualmente por hospedeiros e protease viróticas. Asproteínas estruturais viróticas incluem a proteína de nucleocapsídeo de nú-cleo, e duas glicoproteínas de envelope E1 e E2. As proteínas não estrutu-rais (NS) codificam algumas funções enzimáticas viróticas essenciais (heli-case, polimerase, protease), bem como proteínas de função desconhecida.

A replicação do genoma virótico é mediada por uma RNA polimerase de-pendente de RNA, codificada por proteína não estrutural 5b (NS5B). Além dapolimerase, as funções de helicase e protease viróticas, ambas codificadasna proteína NS3 bifuncional, mostraram ser essenciais para replicação deRNA de HCV. Além de NS3 serina protease, HCV da mesma forma codificauma metaloproteinase na região de NS2.

Seguindo a infecção aguda inicial, uma maioria de indivíduosinfectados desenvolve hepatite crônica porque o HCV replica-se preferenci-almente em hepatócitos, porém, não é diretamente citopático. Em particular,a falta de uma resposta de linfócito T vigorosa e a tendência alta do vírusmutar parece promover uma taxa alta de infecção crônica. Hepatite crônicapode progredir para fibrose do fígado levando à cirrose, doença do fígadoem estágio final, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-se a causaprincipal de transplantes de fígado.

Há 6 genótipos de HCV principais e mais de 50 subtipos, quesão distribuídos diferentemente geograficamente. HCV tipo 1 é o genótipopredominante na Europa e nos US. A heterogeneidade genética extensa deHCV tem diagnóstico importante e implicações clínicas, talvez explicandodificuldades no desenvolvimento da vacina e a necessidade da resposta àterapia.

A transmissão de HCV pode ocorrer através do contato comprodutos de sangue ou sangue contaminado, por exemplo, seguindo trans-fusão de sangue ou uso de fármaco intravenoso. A introdução de testes di-agnósticos utilizados na avaliação do sangue tem levado a uma tendênciadescendente na incidência de HCV pós-transfusão. Entretanto, dado o pro-gresso lento para a doença do fígado em estágio final, as infecções existen-tes continuarão a apresentar uma carga econômica e médica séria durantedécadas.

Terapias de HCV atuais são baseadas em (peguiladas) interfe-ron-alfa (IFN-α) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinaçãoproduz uma resposta virológica sustentada em mais do que 40% de pacien-tes infectados por vírus de genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectadospor genótipos 2 e 3. Ao lado da eficácia limitada no HCV tipo 1, esta terapiade combinação tem efeitos colaterais significantes e é tolerada pobrementeem muitos pacientes. Efeitos colaterais principais incluem sintomas comogripe, anormalidades hematológicas e sintomas neuropsiquiátricos. Conse-qüentemente, há uma necessidade quanto a tratamentos mais eficazes,convenientes e melhores tolerados.

Recentemente, dois inibidores de HCV protease peptidomiméti-cos têm ganho atenção como candidatos clínicos, isto é BILN-2061 descritoem WOOO/59929 e VX-950 descrito em W003/87092. Vários inibidores deHCV protease similares foram da mesma forma descritos na literatura depatente e acadêmica. Já tornou-se evidente que a administração sustentadade BILN-2061 ou VX-950 seleciona mutantes de HCV que são resistentes aofármaco respectivo, assim chamado mutantes de saída de fármaco. Estesmutantes de saída de fármacos têm mutações características no genoma deHCV protease, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S. Conseqüentemen-te, fármacos adicionais com padrões de resistência diferentes são requeri-dos para fornecer pacientes fracassados com opções de tratamento e tera-pia de combinação com fármacos múltiplos é provável de ser a norma nofuturo, até mesmo para tratamento de primeira linha.

Experiência com fármacos para HIV, e inibidores de HIV protea-se em particular, tem também enfatizado que farmacocinéticos subideais eregimes de dosagem complexos rapidamente resultam em fracassos dacomplacência inadvertidos. Isto, por sua vez, significa que a concentraçãoem cuba de 24 horas (concentração de plasma mínima) para os fármacosrespectivos em um regime de HIV freqüentemente cai abaixo do limiar deICgo ou ED90 para partes grandes do dia. É considerado que um nível de cu-ba de 24 horas de pelo menos a IC5o, e mais realisticamente, a IC90 ou ED90,é essencial para reduzir o desenvolvimento de mutantes de saída de fármaco.

A obtenção de farmacocinéticos necessários e metabolismo defármaco para permitir tais níveis de cuba fornece um desafio estrito para oprojeto do fármaco. A natureza peptidomimética forte de HCV protease datécnica anterior, com ligações de peptídeo múltiplas propõe barreiras farma-cocinéticas aos regimes de dosagem eficazes.

Há uma necessidade quanto a inibidores de HCV que podemsuperar as desvantagens de terapia de HCV atual tais como efeitos colate-rais, eficácia limitada, o surgimento de resistência e fracassos de compla-cência.

W005/010029 descreve inibidores de protease de serina de he-patitite C macrocíclicos de aza-peptídeo; composições farmacêuticas com-preendendo os compostos anteriormente mencionados para administração aum indivíduo sofrendo de infecção por HCV; e métodos de tratar uma infec-ção por HCV em um indivíduo administrando-se uma composição farmacêu-tica compreendendo os referidos compostos.

A presente invenção relaciona inibidores de pelicação de HCVque são atrativos não apenas em termos de sua atividade como inibidoresde HCV porém da mesma forma sua boa permeabilidade celular e biodispo-nibilidade concominante

A presente invenção relaciona inibidores de replicação de HCV1que pode ser representado pela fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

os N-óxidos, sais de adição, e formas estereoquimicamente isoméricas des-tes, em que cada linha tracejada (representada por —) representa umaligação dupla opcional;

X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla é C;

R1 é arila ou um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 9 a 12 membrosou monocíclico de 5 ou 6 membros completamente insaturado, parcialmenteinsaturado ou saturado em que o referido sistema de anel contém um nitro-gênio, e opcionalmente um a três heteroátomos adicionais selecionados apartir do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio, e em que osmembros de anel restantes são átomos de carbono; em que o referido sis-tema de anel pode ser opcionalmente substituído em qualquer carbono ouátomo de anel de nitrogênio com um, dois, três, ou quatro substituintes cadaindependentemente selecionado a partir de C3-7Ciclo-alquila, arila, Het1 -C(=0)-NR4aR4b, -C(=0)R6, -C(=0)0R5a, e C1^alquila opcionalmente substitu-ída por C3.7cicloalquila, arila, Het1 -C(=0)NR4aR4b, -NR4aR4b, -C(=0)R6, -NR4aC(=0)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(=0)0R5, ou -NR4aC(=0)0R5a; e em que os substituintes em qualquer átomo de carbonodo anel heterocíclico podem da mesma forma ser selecionados a partir de -OR8, -SR8, halo, polialo-Ci-6alquila, oxo, tio, ciano, nitro, azido, -NR4aR4b, -NR4aC(=0)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(=0)0H, e -NR4aC(=0)0R5a;

L é uma ligação direta, -O-, -0-Ci.4alcanodiila-, -0-C(=0)-, -O-C^OJ-NR43-ou -0-C(=0)-NR4aCi.4alcanodiila-;

R2 representa hidrogênio, -OR5, -C(=0)0R5, -C(=0)R6, -C(=0)NR4aR4b, -C(=0)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7, ou B(OR5)2;R3 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R3 pode da mesma forma ser Ci-6alquila;

η é 3, 4, 5, ou 6;ρ é 1 ou 2;

cada R4a e R4b são, independentemente, hidrogênio, C3.7cicloalquila, arila,Het, Ci-6alquila opcionalmente substituída por halo, C1^alcoxi, ciano, polia-loCi-4alcóxi, C3-7Cicloalquila, arila, ou com Het; ou R4a e R4b tomados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidinila, pi-peridinila, piperazinila, 4-C1-6alqu!lp!perazÍni!a, 4-C1-6a!qui!carbonil·piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila e piperidinila podemser opcionalmente substituídos por um ou com dois radicais de Ci-6alquila;R4c é C3.7cicloalquila, arila, Het, -0-C3-7Cicloalquila, -O-arila, -O-Het, C1.6alquila, ou Ci-6alcóxi, em que o referido Ci-6alquila, ou C-i-6alcóxi pode sercada opcionalmente substituído por -C(O)OR5, C3.7cicloalquila, arila, ou Het;R5 é hidrogênio; C2-6alquenila; Het; C3.7Cicloalquila opcionalmente substituí-da por Ci-6alquila; ou Ci.6alquila opcionalmente substituída por C3.7cicloalquila, arila ou Het;

R5a é C2.6alquenila, C3.7Cicloalquila, Het, ou Ci-6alquila opcionalmente subs-tituída por C3-7cicloalquila, arila ou Het;R6 é hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7Cicloalquila, ou arila;R7 é hidrogênio; polialoCi-6alquila; arila; Het; C3-7Cicloalquila opcionalmentesubstituída por Ci-6alquila; ou C1^alquila opcionalmente substituída por C3-ycicloalquila, arila ou Het;

arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidro-naftila cada um dos quais podem ser opcionalmente substi-tuídos por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halo, Ci-6alquila, polialoCi-6alquila, hidróxi, C-i-6alcóxi, polialoCi-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, ciano, nitro, ami-no, mono- ou diCi-6alquilamino, amino-carbonila, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, azido, mercapto, C3.7cicloalquila, fenila, piridila, tiazoli-la, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, A-C-i-ealquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou com dois radi-cais de Ci-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem seropcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes cada independente-mente selecionado apartir de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo, amino, mono- oudiCi-6alquilamino;

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico comple-tamente insaturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros contendo1 a 4 heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir denitrogênio, oxigênio e enxofre, o referido anel heterocíclico sendo opcional-mente condensado com um anel de benzeno, e em que o grupo Het comoum todo pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituin-tes cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindoem halo, Ci-6alquila, polialo-Ci-6alquila, hidróxi, Cvealcóxi, polialoCi-6alcóxi,Ci.6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, ciano,nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, aminocarbonila, mono- ou d^.6alquilaminocarbonila, C3.7cicloalquila, fenila, piridila, tiazolila, pirazolila, pir-rolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila e pi-peridinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou com dois radicaisde Ci-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem ser op-cionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independente-mente selecionado a partir de C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo, amino, mono- oudiC1-6alquilamino.

Os compostos da presente invenção são surpreendentes porquea despeito de sua diminuição de flexibilidade estrutural, eles são pró-fármacos ativos contra HCV. Isto é contrário à opinião correntemente pre-dominantemente que espera menos pró-fármacos ativos com menos anéismacrocíclicos flexíveis.

Os compostos da presente invenção tendo peso molecular rela-tivamente baixo são fáceis para sintetizar, a partir de materiais de partidaque são comercialmente diponíveis ou facilmente disponíveis através deprocedimentos de síntese conhecidos na técnica.

A invenção também se refere a métodos para a preparação doscompostos da fórmula (I), os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas destes, seusintermediários e o uso dos intermediários na preparação dos compostos dafórmula (I).

A invenção se refere aos compostos da fórmula (I) por si pró-prios, os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metale formas estersoquimicamente isoméricas destes, para uso como um medi-camento. A invenção também se refere a composições farmacêuticas com-preendendo um veículo e uma quantidade antiviralmente eficaz de um com-posto da fórmula (I) como especificado aqui. A invenção também se refere acomposições farmacêuticas compreendendo os compostos anteriormentemencionados para administração a um indivíduo sofrendo de infecção porHCV. As composições farmacêuticas podem compreender combinações doscompostos anteriormente mencionados com outros agentes anti-HCV.

A invenção da mesma forma se refere ao uso de um compostoda fórmula (I), ou um A/-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexosde metal ou formas estereoquimicamente isoméricas destes, para a fabrica-ção de um medicamento para inibir replicação de HCV. A invenção se referea um método de inibir replicação de HCV em um animal homeotérmico oreferido método compreendendo a administração de uma quantidade eficazde um composto da fórmula (I), ou /V-óxido, sal de adição, amina quaterná-ria, complexo de metal ou formas estereoquimicamente isoméricas destes.

Quando empregado no anterior e em seguida, as seguintes defi-nições aplicam-se a menos que de outra maneira notado.

O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "polialoCi-6alquila" como um grupo ou parte de um gru-po, por exemplo em polialoCi-6alcóxi, é definido como mono- ou polialo Ci-6alquila substituída, em particular C1-6alquila substituída por até um, dois,três, quatro, cinco, seis ou mais átomos de halo, tal como metila ou etila comum ou mais átomos de flúor, por exemplo difluorometila, trifluorometila, triflu-oroetila. Preferido é trifluorometila. Da mesma forma incluídos são gruposperfluoroCi-6alquila, que são grupos C1-6alquila em que todos os átomos dehidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentafluoroeti-la. No caso de mais do que um átomo de halogênio ser ligado a um grupoalquila dentro da definição de polialoCi 6a!qui!a, os átomos de halogênio po-dem ser os mesmos ou diferentes.

Quando empregado aqui "C1-4alquila" como um grupo ou partede um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ouramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como por exemplo metila, -etila, 1-propila, 2-propila, 1-butiia, 2-butila, 2-metil-1-propiia; C1-6aiquiia" a -brange os radicais de C1-4alquila e os homólogos superiores destes tendo 5ou 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1-pentila, 2-etil-1-butila, 3-metil-2-pentila, e similares. De interesse entre Cr6alquila é C1^alquila.

O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear ê ramificada que têm liga-ções de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e ten-do de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ou vinila),1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. De interesse entre C2-6alquenila é C2-4alquenila.

O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que têm Iiga-ções de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e têmde 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares. De interesse entre C2-6alquinila é C2.4alquinila.

C3-7Cidoalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, cicloexila e cicloeptila. C3-7cicloalquila quando substituída em arila ouHet em particular é ciclopropila

C1-6alcanodiila define radicais de hidrocarboneto saturado decadeia linear e ramificada bivalentes que têm de 1 a 6 átomos de carbono talcomo, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e similares.De interesse entre C1-6alcanodiila é C1-4alcanodiila.

C1-6alcóxi significa Ci-6alquilóxi em que Ci-6alquila é como defi-nido acima.

Quando empregado aqui anteriormente, o termo (=0) ou oxoforma uma porção de carbonila quando ligada a um átomo de carbono, umaporção de sulfóxido quando ligada a um átomo de enxofre e -uma porção desulfonila quando dois dos referidos termos são ligados a um átomo de enxo-fre. Sempre que um anel ou sistema de anel é substituído por um grupo oxo,o átomo de carbono ao qual o oxo é ligado é um carbono saturado.

O radical bivalente L pode ser -0-C1-44alcanodiila, -O-CO-, -O-C(=0)-NR5a- ou -0-C(=0)-NR5a-C1-4alcanodiila-; estes radicais bivalentes emparticular são ligados à porção de pirrolidina por seu átomo de oxigênio.

O radical Het é um heterociclo como especificado neste relatóriodescritivo e reivindicações. Exemplos de Het compreendem, por exemplo,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolila, imidazolila, oxazoli-la, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tia-diazolila, triazolila (incluindo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, fura-nila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolil-triazinila ou quaisquer dostais heterociclos condensados com um anel de benzeno, tal como indolila,indazolila (em particular 1H-indazolila), indolinila, quinolinila, tetraidroquinoli-nila (em particular 1,2,3,4-tetraidroquinolinila), isoquinolinila, tetraidroisoqui-nolinila (em particular 1,2,3,4-tetraidroquinolinila) quinazolinila, quinoxalinila,cinolinila, ftalazinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoti-azolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzo-1,2,3-triazolila, benzo-1,2,4-triazolila, benzotetrazolila, benzofuranila, benzotienila, benzopirazolila,e similares. De interesse entre os radicais de Het são aqueles que são insa-turados, em particular aqueles tendo um caráter aromático. De outro interes-se são aqueles radicais de Het que são monocíclicos.

Cada um dos radicais de Het ou R1 mencionados no prévio e oseguinte parágrafo pode ser opcionalmente substituído por o número e es-pécie de substituintes mencionados nas definições dos compostos da fórmu-Ia (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I). Alguns dosradicais de Het ou R1 mencionados nisto e o seguinte parágrafo pode sersubstituído por um, dois ou três substituintes de hidróxi. Tais anéis substituí-dos por hidróxi podem ocorrer como sua forma tautomérica suportando gru-pos ceto. Por exemplo uma porção de 3-hidroxipiridazina pode ocorrer emsua forma tautomérica 2H-piridazin-3-ona. Alguns exemplos de radicais deHet ou R1 substituídos por ceto são 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-indol-2-ona, 1/-/-indol-2,3-diona, IH-benzofcfl isoxazol, IH-benzo[c/]isotiazol, 1 H-quinolin-2-ona, 1/-/-quinolin-4-ona, 1 H-quinazolin-4-ona, 9/-/-carbazol, e 1 H-quinazolin-2-ona. Onde Het for piperazinila, é prefe-rivelmente substituído em sua posição 4 por um substituinte ligado ao 4-nitrogênio com um átomo de carbono, por exemplo 4-Ci-6alquila, 4-polialoCi-6alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, C3-7Cicloalquila.

R1 pode ser um saturou, um sistema de anel heterocíclico bicícli-co de 9 a 12 membros ou monocíclico de 5 ou 6 membros completamenteinsaturado, parcialmente insaturado ou saturado como especificado nesterelatório descritivo e reivindicações. Exemplos do referido sistema de anelmonocíclico ou bicíclico compreende por exemplo, quaisquer dos anéismencionados no parágrafo prévio como exemplos do radical Het e adicio-nalmente quaisquer dos heterociclos monocíclicos mencionados no parágra-fo prévio condensado com piridila ou pirimidinila tal como, por exemplo, pir-rolopiridina (em particular 1/-/-pirrolo[2,3-ô]piridina, 1 H-pirrolo[2,3-c]-pindina),naftiridina (em particular 1,8-naftiridina), imidazopiridina (em particular 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1 H-imidazo[4,5-b]piridina), piridopirimidina, purina (emparticular 7/-/-purina) e similares.

Radicais de Het ou R1 interessantes compreendem, por exemplopirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, imidazoli-Ia, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazoli-Ia (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolil), tetrazolila, furanila, tienila, piridila,pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, ou quaisquer de tais heterocicloscondensados com um anel de benzeno, tal como indolila, indazolila (em par-ticular 1 H-indazolila), indolinila, quinolinila, tetraidroquinoiinila (em particular1,2,3,4-tetraidroquinolinila), isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila (em particu-lar 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila), quinazolinila, ftalazinila, benzimidazolila,benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadia-zolila, benzofuranila, benzotienila.

Onde Het é pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pi-perazinila 4-substituída, estes radicais preferivelmente são ligados por meiosde seus átomo de nitrogênio (isto é 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila,1-piperazinila, piperazin-1-ila 4-substituída)=

Cada "arila" é como especificado acima e preferivelmente é feni-Ia substituída por os substituintes especificados acima. Isto aplica-se igual-mente a arilC i.6alquila, que em particular, pode ser arilmetila, por exemplobenzila.

Deve ser notado que as posições do radical em qualquer porçãomolecular empregada nas definições podem estar em qualquer lugar em talporção contanto que seja quimicamente estável.

Radicais empregados nas definições das variáveis incluem todosos possíveis isômeros a menos que de outra maneira indicado. Por exemplo,piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e3-pentila.

Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.

Sempre que empregado em seguida, o termo "compostos dafórmula (I)", ou "os compostos presentes" ou termos similares, é pretendidoincluir os compostos da fórmula (I), cada e quaisquer dos subgrupos destes,seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, comple-xos de metal, e formas estereoquimicamente isoméricas. Uma modalidadecompreende os compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compos-tos da fórmula (I) especificados aqui, bem como os N-óxidos, sais, como aspossíveis formas estereoisoméricas possíveis. Outra modalidade compreen-de os compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fór-mula (I) especificados aqui, bem como os sais como as possíveis formasestereoisoméricas destes.

Os compostos da fórmula (I) têm vários centros de quiralidade eexistem como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "formasestereoquimicamente isoméricas" quando aqui empregado define todos ospossíveis compostos feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma se-qüência de ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes que nãosão trocáveis, que os compostos da fórmula (I) podem possuir.

Com referência aos exemplos onde (R) ou (S) é empregado paradesignar a configuração absoluta de um átomo quiral dentro de um substitu-inte, a designação é feita levando-se em consideração o composto inteiro enão o substituinte no isolamento.

A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a de-signação química de um composto abrange a mistura de todas as possíveisformas estereoquimicamente isoméricas, que o referido composto pode pos-suir. A referida mistura pode conter todo os diastereômeros e/ou enantiôme-ros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formasestereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção am-bos em forma pura ou misturados entre si são pretendidas ser abrangidasdentro do escopo da presente invenção.Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios como mencionados aqui são definidos como isômeros substancialmentelivres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estru-tura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em parti-cular, o termo "estereoisomericamente puro" relaciona compostos ou inter-mediários que têm um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é,mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros possíveis isô-meros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isô-mero e nenhum do outro), mais em particular, compostos ou intermediáriosque têm um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais emparticular, tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e aindamais em particular, tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%.

Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" deveser entendido de um modo similar, mas em seguida tendo consideração aoexcesso enantiomérico e ao excesso diastereomérico, respectivamente, damistura em questão.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados umdo outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com basesou ácidos opticamente ativos. Exemplos destes sã© ácido tartárico, ácidodibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Alternati-vamente, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficasempregando-se fases estacionárias quirais. As referidas formas estereoqui-micamente isoméricas puras podem da mesma forma ser derivadas de for-mas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiaisde partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamen-te. Preferivelmente, se um estereoisômero específico é desejado, o referidocomposto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação.

Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiome-ricamente puros.

Os racematos diastereoméricos dos compostos da fórmula (I)podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos deseparação física apropriados que podem ser empregados vantajosamentesão, por exemplo, cristalização e cromatografia seletivas, por exemplo, cro-matografia de coluna.

Para alguns compostos da fórmula (I), seus N-óxidos, sais, sol-vatos, aminas quaternárias, ou complexos de metal, e os intermediários em-pregados na preparação destes, a configuração estereoquímica absolutanão foi determinada experimentalmente. Uma pessoa versada na técnica écapaz de determinar a configuração absoluta de tais compostos empregan-do-se métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração deRaio X.

A presente invenção está da mesma forma destinada a incluirtodos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos presentes. Isóto-pos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico mas núme-ros de massa diferentes. Por meio do exemplo geral e sem limitação, isóto-pos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

O termo "pró-fármaco" como empregado ao longo deste textosignifica os derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, a -midas e fosfatos, tal que o produto da biotransformação in vivo resultante doderivado é o fármaco ativo como definido nos compostos da fórmula (I). Areferência por Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeu=tics, 8a ed, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", ρ 13-15)que descreve geralmente pró-fármacos está por este meio incorporada. Pró-fármacos preferivelmente têm solubilidade aquosa excelente, biodisponibili-dade aumentada e são metabolizados facilmente nos inibidores ativos in vi-vo. Pró-fármacos de um composto da presente invenção podem ser prepa-rados modificando-se grupos funcionais presentes no composto de uma talmaneira que as modificações são clivadas, por manipulação rotineira ou invivo, ao composto de origem.

Preferidos são pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitá-veis que são hidrolisáveis in vivo e são derivados desses compostos da fór-mula (I) tendo um grupo hidróxi ou uma carboxila. Um éster hidrolisável invivo é um éster, que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produziro ácido de origem ou álcool. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos para carbóxi incluem ésteres de Ci-6alcoximetila, por exemplo, metoxi-metila, ésteres de Cr6alcanoiloximetila, por exemplo, pivaloiloximetila, éste-res de ftalidila, ésteres de C3-8CicloalcoxicarbonilóxiCi-6alquila, por exemplo,1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo,5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de Cr6alcoxicarboniloxietila, porexemplo, 1-metoxicarboniloxietila que podem ser formados em qualquergrupo carbóxi nos compostos desta invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) con-tendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfa-to e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resul-tado da hidrólise in vivo da interrupção do éster produzem o grupo hidróxi deorigem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetóxi-metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção dos grupos formadores de éster hi-drolisável in vivo para hidróxi inclui alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e fenilace-tila e benzoíla substituídas, alcoxicarbonila (para produzir ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (pa-ra produzir carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos desubstituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados de um áto-mo de nitrogênio no anel por um grupo metileno à posição 3 ou 4 do anel debenzoíla.

Para uso terapêutico, sais dos compostos da fórmula (I) são a-queles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem damesma forma encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação deum composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceutica-mente aceitáveis ou não são inclusos dentro do âmbito da presente invenção.

Os sais de adição de base e ácido farmaceuticamente aceitáveiscomo anteriormente mencionados são pretendidos compreender as formasde sal de adição de base e ácido não tóxicos terapeuticamente ativas que oscompostos da fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos atravésde tratamento da forma básica com tal ácido apropriado. Ácidos apropriadoscompreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroáli-cos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico eácidos similares; os ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, pro-panóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malôni-co, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico (isto é,ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfô-nico, benzenossulfônico, p-toluenossu|fônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos similares.

Opostamente, as referidas formas de sal podem ser convertidasatravés de tratamento com uma base apropriada em forma de base livre.

Os compostos da fórmula (I) contendo um próton ácido podemda mesma forma ser convertidos em suas formas de sal de adição de aminaou metal não tóxicas através de tratamento com bases orgânicas e inorgâni-cas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas apropriadas, por exem-plo, os sais de amônio, sais de metal alcalino e alcalino terroso, por exem-pio, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais combases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N metil-D-glicamina,hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisi-na e similares.

O termo sal de adição como empregado aqui acima da mesmaforma compreende os solvatos que os compostos da fórmula (I) bem comoos sais destes, podem formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, al-coolatos e similares.

O termo "amina quaternária" como empregado aqui anteriormen-te define os sais de amônio quaternário que os compostos da fórmula (I) sãocapazes de formar por reação entre um nitrogênio básico de um compostoda fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por e-xemplo, um alquilaleto, arilaleto ou arilalquilaleto opcionalmente substituído,por exemplo, metiliodieto ou benziliodeto. Outros reagentes com bons gru-pos de partida podem da mesma forma ser empregados, tais como trifluoro-metanossulfonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio po-sitivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluemcloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. O contra-íon de escolha podeser introduzido empregando-se resinas de troca iônica.

As formas de N-óxido dos compostos presentes são pretendidascompreender os compostos da fórmula (I) em que um ou vários átomos denitrogênio ao assim chamado N-óxido são oxidados.

Será apreciado que os compostos da fórmula (I) podem ter pro-priedades de formação de complexo, quelação, ligação de metal e, portanto,podem existir como complexos de metal ou quelatos de metal. Tais deriva-dos metalados dos compostos da fórmula (I) são pretendidos ser incluídosno escopo da presente invenção.

Alguns compostos da fórmula (I) podem da mesma forma existirem sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadasna fórmula anterior são pretendidas ser incluídas no escopo da presente in-venção.

Como mencionado acima, os compostos da fórmula (I) têm vá-rios centros assimétricos. Para mais eficazmente referir-se a cada destescentros assimétricos, o sistema de numeração como indicado na seguintefórmula estrutural será empregado.<formula>formula see original document page 19</formula>

Centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 domacrociclo bem como no átomo de carbono 3' no anel de 5 membros, átomode carbono 2', quando o substituinte R3 é Cr6alquila, e no átomo de carbono1' quando X for CH. Cada um destes centros assimétricos pode ocorrer emsua configuração R ou S.

A estereoquímica na posição 1 corresponde preferivelmente à-quela de uma configuração de L-aminoácido, isto é, aquela de L-prolina.

Quando X for CH, os dois grupos carbonila substituídos nas po-sições 1' e 5' do anel de ciclopentano estão preferivelmente em uma configu-ração trans. O substituinte de carbonila na posição 5' está preferivelmentenaquela configuração que corresponde a uma configuração de L-prolina. Osgrupos carbonila substituídos nas posições 1' e 5' preferivelmente são comodescrito abaixo na estrutura da fórmula (l-a) seguinte.<formula>formula see original document page 20</formula>

Os compostos da fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila comorepresentado no fragmento de estrutura abaixo:

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos nas posições 4 e6 são átomos de carbono assimétricos do anel de ciclopropano.

A despeito de outros possíveis centros assimétricos em outrossegmentos dos compostos da fórmula (I), a presença destes dois centrosassimétricos significa que os compostos podem existir como misturas dediastereômeros, tais como os diastereômeros de compostos da fórmula (I)em que o carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila ou syn pa-ra amida como mostrado abaixo.

<formula>formula see original document page 20</formula>

C7 syn para carbonila C7 syn para amida

<formula>formula see original document page 20</formula>

C7 syn para carbonila Cl syn para amidaUma modalidade relaciona compostos da fórmula (I) em que ocarbono na posição 7 é configurado syn para carbonila. Outra modalidaderelaciona compostos da fórmula (I) em que a configuração no carbono naposição 4 é R. Um subgrupo específico de compostos da fórmula (I) é aque-Ie em que o carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila e emque a configuração no carbono na posição 4 é R.

Os compostos da fórmula (I) podem incluir um resíduo de prolina(quando X for N) ou um resíduo de ciclopentila ou ciclopentenila (quando Xfor CH ou C). Preferidos são os compostos da fórmula (I) em que o substitu-inte na posição 1 (ou 5') e o substituinte -1-R4 (na posição 3') estão em umaconfiguração trans. De interesse particular são os compostos da fórmula (I)em que a posição 1 tem a configuração que corresponde a L-prolina e osubstituinte -1-R1 está em uma configuração trans em relação à posição 1.

Preferivelmente1 os compostos da fórmula (I) têm a estereoquímica comoindicado na estrutura da fórmula (l-b) como descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma modalidade da presente invenção relaciona compostos dafórmula (I) ou da fórmula (l-a), (l-b) ou de qualquer subgrupo de compostosda fórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se:

(a) R3 é hidrogênio;

(b) X é nitrogênio;

(c) L é -O-;

(d) uma ligação dupla está presente entre átomos de carbono 7 e 8.

Uma modalidade da presente invenção relaciona compostos dafórmula (I) ou das fórmulas (l-a), (l-b), ou de qualquer subgrupo de compos-tos da fórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se:

(a) R3 é hidrogênio;

(b) X é CH;

(c) L é -O-;

(d) uma ligação dupla está presente entre átomos de carbono 7 e 8.

Subgrupos particulares de compostos da fórmula (I) são aquelesrepresentados pelas seguintes fórmulas estruturais:

Entre os compostos das fórmulas (l-c) e (l-d), aqueles tendo aconfiguração estereoauímica dos compostos das fórmulas (l-a), e (l-b), sãode interesse particular.

A ligação dupla entre 7 e 8 átomos de carbono nos compostosda fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I), podeestar em uma configuração eis ou trans. Preferivelmente, a ligação duplaentre 7 e 8 átomos de carbono estão em uma configuração eis, como descri-to nas fórmulas (l-c) e (l-d).

Uma ligação dupla entre átomos de carbono 1' e 2' pode estarpresente nos compostos da fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de com-postos da fórmula (I), como descrito na fórmula (l-e) abaixo.

<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>

Ainda outro subgrupo particular de compostos da fórmula (I)aquele representado pelas seguintes fórmulas estruturais:

<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>

Entre os compostos das fórmulas (l-f), (l-g) ou (l-h), aqueles ten-do a configuração estereoquímica dos compostos das fórmulas (l-a) e (l-b)são de interesse particular.

Em (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h) onde aplicável, L,X, n, R1, R2, e R3 são como especificados nas definições dos compostos dafórmula (I) ou em quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I) es-pecificados aqui.

Deve ser entendido que os subgrupos definidos acima de com-postos das fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), bem comoqualquer outro subgrupo definido aqui, são da mesma forma pretendidoscompreender N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos demetal e formas estereoquímicamente isoméricas de tais compostos.

Quando η for 2, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n"corresponde a uma etanodiila nos compostos da fórmula (I) ou em qualquersubgrupo de compostos da fórmula (I). Quando η for 3, a porção -CH2- postaentre parênteses por "n" corresponde a propanodiila nos compostos da fór-mula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I). Quando η for4, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde a butanodiilanos compostos da fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos dafórmula (I). Quando η for 5, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n"corresponde a pentanodiila nos compostos da fórmula (I) ou em qualquersubgrupo de compostos da fórmula (I). Quando η for 6, a porção -CH2- postaentre parênteses por "n" corresponde a hexanodiila nos compostos da fór-mula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I). Subgruposparticulares dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos em que ηé 4 ou 5.

Outros subgrupos dos compostos da fórmula (I) são aquelescompostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I)especificados aqui, em que R1 é fenila, naftila, piridila, piridazinila, triazolila,tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, pirimidinila, [1,8]naftiri-dinila, indolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila;todos opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes selecio-nados daqueles mencionados em relação a R1 nas definições dos compos-tos da fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I).

Outros subgrupos dos compostos da fórmula (I) são aquelescompostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I)especificados aqui, em que

(a) R1 é fenila, naftila (tal como naft-1-ila, ou naft-2-ila), quinolini-la (em particular quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular isoquinolin-1-ila),quinazolinila (em particular quinazolin-4-ila), piridila (em particular 3-piridila),pirimidinila (em particular pirimidin-4-ila), piridazinila (em particular piridazin-3-ila e piridazin-2-ila), [1,8]naftiridinila (em particular [1,8Jnaftiridin-4-ila);

(b) R1 é triazolila (em particular triazol-1-ila, triazol-2-ila), tetrazo-lila (em particular tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila), 6-oxo-piridazin-1-ila, pirazolila(em particular pirazol-1-ila), ou imidazolila (em particular imidazol-1-ila, imi-dazol-2-ila);

(c) R1 é um heterociclo selecionado de<formula>formula see original document page 26</formula>

e em que cada um dos radicais R1 mencionados acima pode ser substituídoopcionalmente com um, dois ou três substituintes selecionados daquelesmencionados em relação a R1 nas definições dos compostos da fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I).

Modalidades da invenção são compostos da fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I) em que L é uma liga-ção direta, -O-, -0C(=0)-, ou -0C(=0)NR4a-, ou em particular, em que L é -0C(=0)NH- ou -O-, ou mais em particular, em que L é -O-.

Preferivelmente L é -O-, e R1 é como especificado acima em (a).Preferivelmente L é uma ligação direta, e R1 é como especificado acima em(b). Preferivelmente L é um radical bivaiente -0C(=0)-, e R1 é como especi-ficado acima em (c).

Modalidades da invenção são compostos da fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I) em que L é -O- e R1 équinolinila (em particular, quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular, isoqui-nolin-1-üa), quinazolinila (em particuiar, quinazolin-4-ila), ou pirimidinila (emparticular, pirimidin-4-ila) qualquer um dos quais é independentemente, op-cionalmente mono-, di-, ou trissubstituídos por C1-6alquila, Ci-6alcóxi, nitro,hidróxi, halo, trifluorometila, -NR4aR4b, -C(=0)NR4aR4b, C3-7cicloalquila, arila,Het, -C(=0)0H, ou -C(=0)0R5a; em que arila ou Het são cada qual, inde-pendentemente, opcionalmente substituídos por halo, C1-6alquila, Ci-6alcóxi,amino, mono- ou diC1-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), tiomorfolinila ou mor-folinila; e em que os grupos morfolinila, tiomorfolinila e piperidinila podem sersubstituídos opcionalmente com um ou dois radicais de C1-6alquila.

Modalidades da invenção são compostos da fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I) em que L é -O- e R1 équinolinila (em particular, quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular, isoqui-nolin-1-ila), quinazolinila (em particular, quinazolin-4-ila), ou pirimidinila (emparticular, pirimidin-4-ila) qualquer um dos quais é independentemente, op-cionalmente mono-, di-, ou trissubstituído por metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxij trifluorometila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo, -NR4aR4b, -C(=0)NR4aR4b, fenila, metoxifenila, cianofenila, halofenila, piridila, Ci.4alquilpiridila, pirimidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, Ci-4alquil-piperàzinila, pirrolidinila, pirazolila, Ci-6alquil-pirazolila, tiazolila, Ci-6alquiltiazolila, ciclopropiltiazolila, ou mono- ou diCi-6alquil-aminotiazolila; eem que grupos morfolinila, tiomorfolinila e piperidinila podem ser substituídosopcionalmente com um ou dois radicais de C1^alquila (em particular, uma ouduas metilas).

Modalidades da invenção são compostos da fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I) em que R1 é quinolini-la, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3) substituintesselecionados daqueles mencionados como possíveis substituintes nos sis-temas de anel monocíclico ou bicíclico de R1, como especificado nas defini-ções dos compostos da fórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de com-postos da fórmula (I).

Modalidades específicas da invenção são aqueles compostos dafórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (!) em queR1 é

(d-1) um radical de fórmula

<formula>formula see original document page 27</formula>

(d-2) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 28</formula>

(d-3) um radical da fórmula

<formula>formula see original document page 28</formula>

(d-4) um radical da fórmula

<formula>formula see original document page 28</formula>

ou em particular, (d-4-a) um radical da fórmula

<formula>formula see original document page 28</formula>

(d-5) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 29</formula>

ou em particular, (d-5-a) um radical da fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que nos radicais (d-1)-(d-5), bem como em (d-4-a) e (d-5-a):cada R1a, R1b, R1b', R1dl R1d', R1e, R1f é independentemente qualquer dentreos substituintes selecionados daqueles mencionados como possíveis substi-tuintes nos sistema de anel monocfclico ou bicíclico de R11 como especifica-do nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de quaisquer dos subgru-pos de compostos da fórmula (I);

ou, em particular, onde nos radicais (d-1)-(d-5), bem como em (d-4-a) e (d-5-a):

R1b e R1b' podem, independentemente, ser hidrogênio, C1-6alquila, Ci-6alcóxi,-NR4aR4b (em particular, amino ou mono- ou diC1-6alquilamino),-C(=0)NR4aR4b, (em particular, aminocarbonila ou mono- ou diC1-6-alquilaminocarbonila), nitro, hidróxi, halo, trifluorometila, -C(=0)0H, ou-C(=0)0R5a (em particular, onde R5a é C1-6alquila);

em que cada R4a1 R4b, R5a mencionado acima ou em seguida independente-mente é como definido nas definições dos compostos da fórmula (I) ou dequaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I);ou, em particular, em que nos radicais (d-1)-(d-5), bem como em (d-4-a) e(d-5-a) : R1a é hidrogênio, C1-6alquilal C1-6alcóxi, C1-6alquiltio, HionoC1-

6alquilamino, amino, C3-7cicloalquila, arila, ou Het;mais especificamente R1a Ci-6alcóxi é arila ou Het; de interesse são modali-dades em que R1a é metóxi, etóxi, propóxi, feníla, piridila, tiazolila, pirazolila,cada qual substituída poro especificado nas definições dos compostos dafórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos dos compostos da fórmula (I); emmodalidades específicas a referida arila ou Het pode cada qual ser, inde-pendentemente, opcionalmente substituída por Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, amino,mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila,C-alquilpiperazinila; e em que os grupos morfolinila e piperidinila podemser substituídos opcionalmente com um ou dois radicais de Ci-6alquila; e emparticular

R1a pode ser um radical Het; em que Het pode incluir pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila; e em que os grupos morfoli-nila, tiomorfolinila e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente comum ou dois radicais de Ci.6alquila;

Modalidades da invenção são compostos da fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I) em que R1a é um ra-dical

<formula>formula see original document page 30</formula>

ou, em particular, onde R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em:

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que, onde possível um nitrogênio pode suportar um substituinte de R1cou uma ligação ao restante da molécula; cada R1c é qualquer dos substituin-tes de R1 que podem ser selecionados daqueles mencionados como possí-veis substituintes nos sistemas de anel monocíclico ou bicíclico de R1, comoespecificado nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de quaisquerdos subgrupos de compostos da fórmula (I);

especificamente cada R1c pode ser hidrogênio, halo, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi,polialoCi.6alquila (em particular, trifluorometila), -NR4aR4b (em particular, a-mino ou mono- ou diCi-6alquil-amino), -C(=0)NR4aR4b, (em particular, ami-nocarbonila ou mono- ou diCi.6alquilamino-carbonila), nitro, hidróxi,-C(=0)0H, ou -C(=0)0R6a (em particular, onde R6a é Ci-6alquila), fenila, piri-dila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (em particular, 4-metilpiperazinila); e onde os grupos mor-folinila e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um ou doisradicais de Ci-6alquila; mais especificamente cada R1c pode ser hidrogênio,halo, Ci-6alquila, amino ou mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinila, piperidini-Ia, morfolinila, piperazinila, 4-C1.6alquÍlpiperazinila; e onde os grupos morfoli-nila e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um ou dois ra-dicais de Ci.6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem sersubstituídos opcionalmente com 1, 2 ou 3 (em particular, com 1 ou 2) substi-tuintes cada qual selecionado independentemente de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi,halo, amino, mono- ou diCi-6alquilamino;

mais especificamente cada R1c pode ser hidrogênio, halo, Ci.6alquila, amino,ou mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazi-nila, 4-Ci.6alquil-piperazinila; e em que os grupos morfolinila e piperidinilapodem ser substituídos opcionalmente com um ou dois radicais de Ci-6alquila;

_ e onde R1c é. substituído em um átomo de nitrogênio, é preferivelmente umcarbono que contém substituinte que é conectado ao nitrogênio por um áto-mo de carbono ou um de seus átomos de carbono;

especificamente cada R1d e R1d' independentemente pode ser hidrogênio, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi ou halo;

ou mais especificamente cada R1d em (d-3) pode ser hidrogênio, Ci.6alquila,Ci-6alcóxi ou halo;

especificamente R1e pode ser hidrogênio, Ci-6alquila, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (em particular, 4-metilpiperazinila) ; e em que os grupos morfoli-nila e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um ou dois ra-dicais de Ci-6alquila;preferivelmente cada R1b é C1-6alcóxi, mais preferivelmente metóxi;especificamente R1f pode ser hidrogênio, C1-6alquila, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (emparticular, 4-metil-piperazinila), ou morfolinila.

Modalidades específicas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer dentre os os subgrupos de compostos de fórmula (I) em queR1 é 7-metóxi-2-fenil- quinolin-4-ila e L é -O-.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é(e) isoquinolinila (em particular, 1 -isoquinolinila), opcionalmente substituídapor 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3) substituintes selecionados daqueles men-cionados como possíveis substituintes nos sistemas de anel monocíclicos oubicíclicos de R1, como especificado nas definições dos compostos de fórmu-la (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I).

Tais modalidades específicas são aquelas em que R1 é(e-1) um radical de fórmula:

<formula>formula see original document page 32</formula>

ou em particular, (e-1-a) um radical de fórmula:

em que R9a, R9b, R9c independentemente um do outro são quaisquer dossubstituintes selecionados daqueles mencionados como possíveis substituin-tes nos sistemas de anel monocíclico ou bicíclico de R1, como especificadonas definições dos compostos de fórmula (I) ou de quaisquer dos subgruposde compostos de fórmula (I); em particular,R9a pode ter os mesmos significados como R1a como especifica-do acima; em particular, pode ser arila ou Het, qualquer dos quais é opcio-nalmente substituído por quaisquer dos radicais mencionados como substitu-intes de arila ou de Het como definições específicas dos compostos de fór-mula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) (inclu-indo o número de substituintes); especificamente a referida arila ou Het podeser substituída por 1, 2 ou 3 (em particular, com um) radical ou radicais R10;em que o referido

R10 é quaisquer dos radicais mencionados como substituintes dearila ou Het como definições especificadas dos compostos de fórmula (I) oude quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como definido aci-ma; ou em particular, R10 é hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila, fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído porCi-6alquila, ou aminocarbonila ou mono- ou diC-i-6alquilaminocarbonila; emque Het da mesma forma inclui pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C-i.6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), ou morfolinila; e em queos grupos morfolinila ou piperidinila podem ser opcionalmente substituídospor um ou dois radicais de Ci-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 (em particularcom 1 ou 2) substituintes cada qual independentemente selecionados de Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, halo, amino, mono- ou diGi-6alquilamino;

R9b pode ter os mesmos significados como R1b como especifica-do acima; em particular pode ser hidrogênio, Ci.6alquila, C3.7cicloalquila, ari-la, Het, halo (por exemplo, bromo, cloro ou fluoro); R9c pode ter os mesmossignificados como R1c como especificado acima; em particular, pode ser éhidrogênio ou Ci-6alcóxi.

Em particular, R9a no radical de isoquinolinila especificado abai-xo (e-1) ou (1-e-a) inclui fenila, piridila, tiazolila, oxazolila ou pirazolila qual-quer um dos quais é opcionalmente substituído por R10 como definido acima,em particular, opcionalmente substituído por R10 que pode ser hidrogênio,Ci-6alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila), amino, pirrolidi-nila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), ou morfolinila, Ci-6alquilammo, (Ci-6alquil)2amino, amino-carbonila, ou mono- ou diCvealquilaminocarbonila; e em que os grupos mor-folinila e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um ou doisradicais de Ci-6alquila.

Preferivelmente R9a no radical de isoquinolinila especificado a-baixo (e- 1) ou (e-1-a) inclui quaisquer dos radicais (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4) especificados acima também:

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que cada R10 é quaisquer dos radicais mencionados como substituintesde Het como especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I); ou em particular, R10é como definido acima; especialmente R10 é hidrogênio, C1-6alquila (por e-xemplo metila, etila, isopropila, terc-butila), amino, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazmila (por exemplo, 4-metilpiperazinüa), oumorfolinila; C1-6alquilamino, (C1-6alquil)2amino, aminocarbonila, ou mono- oudiCi-6alquilaminocarbonila; e em que a morfolina, e piperidina podem sersubstituídas opcionalmente com um ou dois radicais de C1-6alquila.

Da mesma forma preferivelmente R9a no radical de isoquinolinilaespecificado sob (e-1) ou (e-1 -a) inclui:

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que cada R10 é como definido acima, e especialmente é hidrogênio, halo,C1-6alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila), amino, pirrolidi-nila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), ou morfolinila; C1-Galquilamino, (C1-6alquil)2amino, amino-carbonila, ou mono- ou diC1-6alquilaminocarbonila; e em que os grupos mor-folinila, e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um ou doisradicais de Ci.6alquila.

R9b no radical de isoquinolinila especificado sob (e-2) pode ser hidrogênio,C1^alquila, halo (por exemplo, bromo, cloro ou flúor), especialmente hidro-gênio ou bromo.

R9b no radical de isoquinolinila especificado sob (e-2) pode ser hidrogênio ouCi-6alcóxi (por exemplo, metóxi).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que R9b é hidrogênio ou halo (por exemplo, bromo) e R9c é hidrogênio ouC1-6alcóxi (por exemplo, metóxi).

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que R9a é como definido em quaisquer dos grupos ou subgrupos decompostos de fórmula (I); e

R9b é hidrogênio, halo ou trifluorometila.

Outras modalidades preferidas da invenção são compostos defórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em queR1 é:<formula>formula see original document page 36</formula>

em que R9a é metóxi, etóxi ou propóxi; e

R9b é hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, metila, etila, propila ou trifluorome-tila.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é:

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que R9b é hidrogênio, halo ou trifluorometila.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é(f) quinazolinila (em particular quinazolin-4-ila), opcionalmente substituídapor 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3) substituintes selecionados a partir daque-les mencionados como possíveis substituintes nos sistemas de anel monocí-clico ou bicíclico de R1, como especificado nas definições dos compostos defórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I).

Modalidades de quinazolina de R incluem(f-1) um radical:

<formula>formula see original document page 36</formula>ou em particular (f-1-a) um radical:

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que R9a1 R9b e R9c têm os significados declarados acima em relação a R1sendo isoquinolinila (tal como em radicais (e-1), (e-1-a), etc.),em que especificamente R9a é C 3-7Cicloalquila, arila ou Het, qualquer dosquais é opcionalmente substituído por um, dois ou três (em particular, comum) R10; em que

R10 é hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila, fenila, piridila, tiazolila, pirazoli-la, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, tiomorfolina oumorfolinila, aminocarbonila, mono- ou diC-|.6alquilaminocarbonila; em que apiperidinila, morfolinila podem ser opcionalmente substituídas por um ou doisradicais Ci-6-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podemser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 (ou com 1 ou 2) substituintescada quai selecionado independentemente de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo,amino, mono- ou diCi-6alquilamino (em particular, selecionado de Ci-6alquila);

R9b é hidrogênio, halogênio, C1-Galquila (preferivelmente, metila), C3.7cicloalquila, arila, Het, halo (em particular bromo, cloro ou flúor);R9c é hidrogênio ou Ci-6alcóxi;

Modalidades favorecidas de R9a para quinazolinas incluem arilaou Het, especialmente em que R9a é fenila, piridila, tiazolila, oxazolila ou pi-razolila qualquer uma dos quais é opcionalmente substituída por um, dois outrês (em particular, com um) R10 como definido.

Modalidades de R 0 para quinazolina incluem hidrogênio, metila,etila, isopropila, terc- butila, metóxi, halo (incluindo dialo, tal como diflúor),pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1.6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila) ou morfolinila, Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, aminocarbonila, mono- ou diCi.6aquilaminocarbonila, ou C3-7dcloalquila (em parti-cular ciclopropila).Preferivelmente, R9a no radical de quinazolila especificado abai-xo (f-1) ou (f-1-a) inclui quaisquer dos radicais (q), (q1), (q'-1), (q -1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8) especificados acima;em que R10 nestes radicais é como definido acima ou em particular é hidro-gênio, C1-6alquila (tais como metila, etila, isopropila, terc-butila), pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, N-metilpiperazinila ou morfo-linila, C1-6alquilamino, (C1-6alquil)2amino ou amino carbonila, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila.

R9a para quinazolinas pode incluir

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que R10 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila (tal como metila, etila, iso-propila, terc-butila), C1-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, C1-6alquilamido, mor-folinila ou piperidin-1-ila, a morfolinila e piperidinila que são opcionalmentesubstituídas por um ou dois grupos C1-6alquila.

Modalidades de R9a adicionais para quinazolinas incluem fenilasubstituída por um ou dois grupos R10 tal como é hidrogênio, metila, etila,isopropila, terc-butila, metóxi, amino monocíclico saturado, C0-6alquilamino,(C1-6alquil)2amino ou aminocarbonila, mono- e C1-6alquilaminocarbonila ouhalo (em particular, flúor).

Modalidades de R9b para quinazolinas incluem hidrogênio, C1-6alquila (preferivelmente, metila), halo (por exemplo, bromo, cloro ou flúor)especialmente onde R9b é hidrogênio ou bromo.

Modalidades de R9c para quinazolinas incluem hidrogênio ou C1-6alcóxi (em particular, metóxi).

Modalidades específicas dos compostos de fórmula (I) ou quais-quer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) são aqueles em que R1 é:<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R10 e R9c são como especificados acima e em particular e R9c é hi-drogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi).

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R9a é como definido em quaisquer dos grupos ou subgrupos decompostos de fórmula (I), preferivelmente R9a é p-metoxifenila ou p-fluorometila; e R9b é hidrogênio, metila, halo ou trifluorometila.

Outras modalidades preferidas da invenção são compostos defórmula (i) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em queR1 é:

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R9a é metóxi, etóxi ou propóxi; e

R9b é hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, metila, etila, propila, ou trifluoro-metila.

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que R9b é hidrogênio, halo, ou trifluorometila.

Preferidos entre os subgrupos de compostos das modalidadesem que R1 é um radical (d-1)-(d-5), (e-1)-(e-3), (f-1)-(f-3), (g-1) - (g-2) comoespecificado acima, são aqueles compostos dentro destes subgrupos emque é L é -O -.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é uma liga-ção direta e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em i H-pirroi,1 H-imidazol, 1 H-pirazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol,piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina,quinolina, cinolina, 1 H-pirrolo[2,3]-ò]piridina, 1H-indol, 1H-benzoimidazol, 1H-indazol, 7H-purina, benzotiazol, benzoxazol, 1H -imidazo[4,5-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-/b]piridina, i ,3-diidro-benzimÍdazoí-2-ona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-tiona, 2,3-diidro-1 H-indol, 1,3-diidro-indol-2-ona, 1 tf-indol-2,3-diona, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, benzofurano, benzo[b]tiofeno, benzo[c/]isoxazol, ben-zo[c/|isotiazol, 1H -quinolin-2-ona, 1 H-quinolin-4-ona, 1 H-quinazolin-4-ona,9H-carbazol, e 1 H-quinazolin-2-ona, cada qual substituído opcionalmentecom os substituíntes de R1 especificados nas definições dos compostos defórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I).

Modalidades adicionais da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é umaligação direta e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidi-na, 4,5-diidro-1 H-pirazol, pirazolidina, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona,pirrolidina- 2,5-diona, piperidina-2,6-diona, piperidin-2-ona, piperazina-2,6-diona, piperazin-2-ona, piperazina, morfolina, pirazolidin-3-ona, imidazolidi-na-2,4-diona, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, 1,4-dioxano e1,2,3,6-tetraidropiridina, cada qual substituído opcionalmente com os substi-tuintes de R1 especificados nas definições dos compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é uma liga-ção direta e R1 é tetrazolila opcionalmente substituída poro descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que R1g é hidrogênio, Ci.6alcóxi, hidróxi, -NR4aR4b1 -C(=0)R6, -SOpR7, C3.ycicloalquila, arila, Het1 ou Ci-6alquila substituída opcionalmente com C3.7cicioaiquiia, arila, ou Het;

R1h é hidrogênio, -NR4aR4b, C3.7cicloalquila, arila, Het, ou C1-Galquila opcio-nalmente substituída por C3.7cicloalquila, arila, ou Het; eR4a, R4b, R6, e R7 são como definidos acima.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é uma liga-ção direta e R1 é triazolila opcionalmente substituída poro descrito abaixo:

ou

em que R1' e R1j são cada qual, independentemente, selecionado a partir dogrupo que consiste em hidrogênio, halo, -C(=0)NR4aR4b, -C(=0)R6, C3.7cicloalquila, arila, Het, e C-i-6alquila opcionalmente substituída por-NR4aR4b ou arila; ou alternativamente, R1' e R1j tomados juntos com os áto-mos de carbono aos quais eles são ligados, podem formar uma porção cícli-ca selecionada a partir do grupo que consiste em arila e Het.

Outros substituintes preferidos para R1 quando L for uma ligaçãodireta, incluem piridazinona e derivados desta como mostrado abaixo:

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que R1k, R11 e R1m são selecionados independentemente a partir do gru-po que consiste em hidrogênio, azido, halo, CrC6alquila, -NR4aR4b, C3.7cicloalquila, arila, e Het; ou alternativamente, R1k e R11 ou R11 e R1m tomadosjuntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam umaporção de fenila, que por sua vez pode ser opcionalmente substituída porazido halo, Ci-C6a!qui!a, -NR4aR4b, C3-7Cicioalqui!a, ariia ou Het.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é -O-(C=O)-NR5a- ou em particular em que L é -O-(C=O)-NH- e R1 é arila como definidoacima; ou R1 é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou três substituintesselecionados daqueles mencionados como possíveis substituintes do radicalarila como nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de quaisquer dossubgrupos de compostos de fórmula (I); especificamente R1 é um radical defórmula:

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que

R9e é hidrogênio, C4-6alquila, polialoC1-6alquila ou halo;R9f é -COOH1 -C(=0)0R6a, halo, Het ou arila; em que Het e arila são comodefinidos aqui e

R6a é H ou Ci-6alquila, preferivelmente R10 é metila ou etila;

Em particular, R9e pode ser hidrogênio, flúor ou trifluorometila.

Em particular, R9f pode ser -COOCi-6alquila (por exemplo, -C(=0)0Et), fenila, tiazolila, 1 -piperidinila ou 1-pirazolila, os grupos fenila,piperidinila e pirazolila sendo opcionalmente substituídos por Ci-6alquila, emparticular com metila.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é -O-(C=O)-NR5a- ou, em particular, em que L é -O-(C=O)-NH- e R1 é um radicalde fórmula:

<formula>formula see original document page 43</formula>

em que R10 e R11 são independentemente um do outro hidrogênio, halo, hi-dróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci.6alcóxiCi-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxi-carbonila, amino, azido, mercapto, Ci-6alquiltio,polialoCi.6alquila, arila ou Het; especialmente Ri0 e Rn independentementeum do outro é hidrogênio, halo; nitro, carboxila, metila, etila, isopropila, t-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi, metilcarbonila, etilcarbonila, isopro-pilcarbonila,. t-butil-carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicar-bonila, t-butoxicarbonila, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio, trifluorometilaou ciano;

W é arila ou Het, ou W é -COOH, -COOR6a, em que R6a é C1^alquila, prefe-rivelmente metila ou etila.

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)especificados aqui, em que W é fenila, naftila (em particular, naft-1-ila, ounaft-2-ila), pirrolila (em particular, pirrol-1-il), piridila (em particular, 3-piridila),pirimidinila (em particular, pirimidin-4-ila), piridazinila (em particular, piridazin-3-ila e piridazin-2-ila), 6-oxo-piridazin-1-ila, triazolila (em particular, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, mais em particular 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila), tetrazolila (em particular, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila), pirazolila (em parti-cular pirazol-1-ila, pirazol-3-ila), imidazolila (em particular, imidazol-1-ila, imi-dazol-2-ila), tiazolila (em particular, tiazol-2-ila), pirrolidinila (em particularpirrolidin-1-ila), piperidinila (em particular, piperidin-1-ila), piperazinila (emparticular, 1-piperazinila), 4-Ci-6alquilpiperazinila (em particular, 4-Ci-6alquilpiperazin-1-ila, mais em particular 4-metil-piperazin-1-ila), furanila (emparticular, furan-2-ila), tienila (em particular, tien-3-ila), morfolinila (em parti-cular, morfolin-4-ila); todas opcionalmente substituídos por um ou dois subs-tituintes selecionados de Ci-6alquila, polialoCi-6alquila, ou Ci-6alcoxicarbonila.

Em particular, W pode ser fenila, naft-1-ila, naft-2-ila, pirrol-1-ila,3-piridila, pirimidin-4-iía, piridazin-3-iia, piridazin-2-iia, 6-oxo-piridazin-1-ila,1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila, pirazol-1-ila,pirazol-3-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, tiazol-2-ila, pirrolidin-1-ila, piperi-din-1-ila, furan-2-ila, tien-3-ila, morfolin-4-ila; todas opcionalmente substituí-das por um ou dois substituintes selecionados de Ci-6alquila, polialoCi-6alquila (tal como trifluorometila) e Ci-6alcoxicarbonila.

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)especificados aqui, em que W é tiazol-2-ila substituída por uma ou duas C1-6alquila, tal como metila, etila, isopropila ou terc-butila. Subgrupos preferidosdos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ouqualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, em queW é selecionado das estruturas seguintes:

<formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R10 e R11 in-dependentemente um do outro são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, Ci-6alquila, C6alcóxi, C1-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxi-carbonila, Ci-6alquiltio, poli-aloC1-6alquila, ciano, arila ou Het.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R10 e R11 in-dependentemente um do outro são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, metila,etila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi, metilcarbo-nüa, etilcarbonila, isopropilcarbonila, ierc-buiii-carboniia, metoxicarboniia,etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metiltio, etiltio, iso-propiltio, terc-butiltio, trifluorometila, ou ciano.

Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que um den-tre R10 e R11 é hidrogênio.

Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que um den-tre R10 e R11 é halo (em particular, flúor), trifluorometila ou C-j.6a!qui!a (emparticular, metila). Outras modalidades preferidas são aquelas em que umdentre R10 e R11 é halo (em particular, flúor), trifluorometila ou metila, e ooutro dentre R10 e R11 é hidrogênio.

Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que um den-tre R10 e R11 está na para posição em relação ao grupo W. Outras modalida-des preferidas são compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos decompostos de fórmula (I) em que um dentre R10 e R11 é halo (em particularflúor), trifluorometila ou metila, e está na para posição em relação ao grupoW; o outro dentre R10 e R11 pode ser como definido acima ou pode ser hi-drogênio.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que

(a) R2 é -NHR4c1 em particular onde R4c é C^ealquila, arila, Het, Cvealcóxi, -O-arila ou -O-Het;

(b) R2 é -OR5, em particular onde R5 é Ci.6alquila, tal como metila, etila, outerc-butila e preferivelmente onde R5 é hidrogênio;

(c) R2 é -NHS(=0)2R7, em particular onde R7 é C1^alquila, C3-C7cicloalquilasubstituída opcionalmente com C-i.6alquila ou arila, por exemplo, onde R7 émetila, ciclopropila, metilciclopropila, ou fenila;

(d) R2 é -C(=0)0R5, -C(=0)R6, -C(=0)NR4aR4b, ou -C(=0)NHR4c, onde R4a,R4b, R4c, R5, ou R6 é como definido acima, e R2 é preferivelmente -C(=0)NHR4c onde R4c é ciclopropila;

(e) R2 é -NHS(=0)2iMR4aR4b em particular onde R4a e R4b são, cada quaí in-dependentemente, hidrogênio, C3.7cicloalquila ou C1^alquila, por exemplo,NHS(=0)2N(Ci.3alquil)2.

Outras modalidades da invenção são compostos da fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R2 é -NHR4c, e R4c é um grupo Het selecionado a partir de

<formula>formula see original document page 46</formula>

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R2 é -NHR4c, e R4c é uma Ci.6alquila substituída por -C(=0)0R5.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que(a) R3 é hidrogênio;(b) R3 é C1-6alquila, preferivelmente metila.

(a) X é N, C (X sendo ligado por uma ligação dupla) ou CH (X sendo ligadopor uma ligação simples) e R3 é hidrogênio;

(b) X é C (X sendo ligado por uma ligação dupla) e R3 é C1-6alquila, preferi-velmente metila.

Os compostos de fórmula (I) consistem em três blocos de cons-trução P1, P2, P3, que são cada qual delimitados por uma linha curvada. OBloco de construção P1 também contém uma cauda de P1'. O bloco deconstrução P1 também contém uma cauda de PV. A ligação de blocos deconstrução P1 com P2, e opcionalmente P1 com PV envolve a formação deuma ligação de amida. A ligação de blocos de construção P3 com P2 envol-ve uma acüação quando P2 for um anel de pirrolidina. A iigação ae biocosP1 e P3 envolve a formação de ligação dupla. A ligação de blocos de cons-trução P1, PV1 P2 e P3 para preparar os compostos da fórmula (I) pode serfeita em qualquer determinada seqüência. Uma das etapas envolve uma ci-clização por meio da qual o macrociclo é formado. Compostos de fórmula (Ι-Ο podem ser preparados a partir do composto de fórmula (l-i) por uma redu-ção da ligação dupla, por exemplo, com hidrogênio na presença de um cata-lisador de metal nobre tal como Rh, Pd ou Pt.

<formula>formula see original document page 47</formula>

Os procedimentos de síntese descritos em seguida são preten-didos ser aplicáveis para também os racematos, intermediários estereoqui-micamente puros ou produtos finais, ou quaisquer misturas estereoisoméri-cas. Os racematos ou misturas estereoquímicas podem ser separadas emformas estereoisoméricas em qualquer estágio dos procedimentos de sínte-se. Em uma modalidade, os intermediários e produtos finais têm a estereo-química acima nos compostos de fórmula (l-b).

Em uma modalidade, compostos (1-1) são preparados primeiropor formação da ligação de amida entre P2 e P1, acoplando a porção de P3ao P2, e formação subseqüente da ligação de união dupla entre P3 e P1com ciclização concomitante ao macrociclo.

Em uma modalidade preferida, compostos (I) em que a ligaçãoentre C7 e C8 é uma ligação dupla, que são compostos de fórmula (M), comodefinido acima, podem ser preparados como esboçado no seguinte esquema

<formula>formula see original document page 48</formula>

Formação do macrociclo pode ser realizada por uma reação demetátese de olefina na presença de um catalisador de metal adequado talcomo, por exemplo, o catalisador com base em Ru relatado por Miller, S.J.,Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614,Kingsbury1 J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am.Chem. Soe. 121, (1999), 791-799 e Huang e outros, J. Am. Chem. Soe. 121,(1999), 2674-2678, por exemplo um catalisador de Hoveyda-Grubbs.

Catalisadores de rutênio estáveis a ar tal como cloreto de rutêniode bis(tricicloexilfosfina)-3-fenil-1 H-inden-1 -ilideno (Neolyst Ml^ ou dicloretode bis(tricicloexilfosfina)[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem ser emprega-dos. Outros catalisadores que podem ser empregados são catalisadores deprimeira e segunda geração de Grubbs1 isto é, Benzilideno-bis(tricicloexilfos-fina)diclororrutênio e (1,3-bis-(2)4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)diclo-ro(fenilmetileno)-(tricicloexilfosfina)rutêno, respectivamente. De interesseparticular são os catalizadores de primeira e segunda gerações de Hoveyda-Grubbs, que. são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(tricicloexilfosfina)-rutê-nio(ll) e 1,3-bis-(2,4)6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(o-isopropoxi-fenilmetileno)rutênio respectivamente. Da mesma forma, outros cata-Iisadores contendo outros metais de transição tal como Mo podem ser em-pregados para esta reação.

As reações de metátese podem ser conduzidas em um solventeadequado tal como por exemplo éteres, por exemplo THF1 dioxano; hidro-carbonetos halogenados, por exemplo, diclororneíano, CriCi3, 1,2-dicloroetano e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Em umamodalidade preferida, a reação de metátese é conduzida em tolueno. Estasreações são conduzidas em temperaturas aumentadas sob atmosfera denitrogênio.

Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 nomacrociclo é uma ligação simples, isto é, compostos de fórmula (l-j), podemser preparados dos compostos de fórmula (l-i) por uma redução da ligaçãodupla de C7-C8 nos compostos de fórmula (l-i). Esta redução pode ser con-duzida por hidrogenação catalítica com hidrogênio na presença de um cata-lisador de metal nobre tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou níquel deRaney. De interesse é Rh em alumina. A reação de hidrogenação é condu-zida preferivelmente em um solvente tal como, por exemplo, um álcool talcomo metanol, etanol, ou um éter tal como THF, ou misturas destes. Águapode da mesma forma ser adicionada a esses solventes ou misturas de sol-vente.

O grupo R2 pode ser conectado ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese, isto é, antes ou depois da ciclização, ou antesou depois da ciclização e redução como descrito aqui acima. Os compostosde fórmula (I) em que R2 representa -NR4aR4b, -NHR4c1-NHSOpNR4aR4b, -NR5aSOpR71 estes grupos sendo coletivamente representados por -NR2'aR2"b,os referidos compostos sendo representados por fórmula (l-d-1), podem serpreparados ligando-se o grupo R2 ao P1 formando-se uma ligação de amidaentre ambas porções. Semelhantemente, os compostos de fórmula (I) emque R2 representa -OR5, isto é, compostos (l-d-2), podem ser preparadosligando-se o grupo R2 ao P1 formando-se uma ligação de éster. Em umamodalidade, os grupos -NR2aR2"b ou -OR5 são introduzidos na última etapada síntese dos compostos (I) como esboçado nos seguintes esquemas dereação em que G representa um grupo:

<formula>formula see original document page 50</formula>

O Intermediário (2a) pode ser acoplado com a amida (2b) poruma reação de formação de amida tal como quaisquer dos procedimentospara a formação de uma ligação de amida descrita em seguida. Em particu-lar, (2a) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo,Λ/,/V-carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI ou hexafIuorofosfato debenzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível comoPyBOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo THF, ou um hidro-carboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroeta-no, seguido por reação com a amida desejada (2b), preferivelmente depoisde reagir (2a) com o agente de acoplamento. As reações de (2a) com (2b)preferivelmente são conduzidas na presença de uma base, por exemplo,uma trialquilamina tal com trietilamina ou diisopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). O Intermediário (2a) pode da mesmaforma ser convertido em uma forma ativada, por exemplo, uma forma ativadade fórmula geral G-CO-Z, em que Z representa halo, ou o restante de uméster ativo, por exemplo, Z é um grupo arilóxi tal como fenóxi, p-nitrofenóxi,pentafluorofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e similares; ou Z pode sero restante de um anidrido misturado. Em uma modalidade, G-CO-Z é umcloreto ácido (G-CO-CI) ou um anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ouG-CO-O-CO-OR, R no último sendo, por exemplo, C1^alquila, tal como meti-la, etila, propila, i.propila, butila, t.butila, i.butila ou benzila). A forma ativadaG-CO-Z e reagida com o desejado (2b).

A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas rea-ções anteriores pode levar a uma reação de ciclização interna em um inter-mediário de azalactona de fórmula

<formula>formula see original document page 51</formula>

em que L, R1, R3, η são como especificados acima e em que os centros es-tereogênicos podem ter a configuração estereoquímica como especificadoacima, por exemplo, como em (l-a) ou (l-b). Os intermediários (2a-1) podemser isolados da mistura de reação, empregando-se metodologia convencio-nal, e o intermediário isolado (2a-1) é em seguida reagido com (2b), ou amistura de reação que contém (2a-1) pode ser reagida também com (2b)sem isolamento de (2a-1). Em uma modalidade, onde a reação com o agen-te de acoplamento é conduzida em um solvente imiscível em água, a misturade reação que contém (2a-1) pode ser lavada com água ou com água ligei-ramente básica para remover todos os subprodutos solúveis em água. A so-lução lavada desse modo obtida pode em seguida ser reagida com (2b) semetapas de purificação adicionais. O isolamento de intermediários (2a-1) poroutro lado pode fornecer certas vantagens visto que o produto isolado, de-pois de outra purificação opcional, pode ser reagido com (2b), dando origema menos subprodutos e uma preparação mais fácil da reação.

O Intermediário (2a) pode ser acoplado com o álcool (2c) poruma reação de formação de éster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidosjuntos com a remoção de água fisicamente, por exemplo, por remoção deágua azeotrópica, ou quimicamente empregando-se um agente de desidra-tação. Intermediário (2a) pode da mesma forma ser convertido em uma for-ma ativada G-CO-Z, tal como as formas ativadas mencionadas acima e sub-preferivelmente são conduzidas na presença de uma base tal como um car-bonato de metal alcalino ou carbonato de hidrogênio, por exemplo, carbona-to de sódio, potássio ou hidrogênio, ou uma amina terciária tais como as a-minas mencionadas aqui em relação às reações de formação de amida, emparticular, uma trialquilamina, por exemplo, trietilamina. Solventes que po-dem ser empregados nas reações de formação de éster compreendem éte-res tal como THF; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano,CHCb; hidrocarbonetos tal como tolueno; solventes apróticos polares taiscomo DMF, DMSO, DMA; e solventes similares.

Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio,isto é, compostos (l-d-3), podem ser preparados como segue. Primeiro, oséteres (l-d-2-a), que são intermediários de fórmula (l-d-2) em que R6 é Ci-4alquila, são reduzidos aos álcoois correspondentes (3), por exemplo, comum hidreto de metal complexo tal como LiAIH4 ou NaBH4, seguido por umareação de oxidação com um oxidante suave, por exemplo, com Mn02, dessemodo obtendo intermediários (l-d-3).<formula>formula see original document page 53</formula>

Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparado rea-gindo-se um intermediário (4a) com intermediários (4b)-(4f) como esboçadonò seguinte esquema de reação em que os vários radicais têm os significa-dos especificados acima e C^4AIqu representa Ci.4alcanodiila:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Yem (4b) representa hidróxi ou um grupo de saída tal como umhaleto, por exemplo, brometo ou cloreto, ou um grupo arilsulfonila, por e-xemplo, mesilato, triflato ou tossilato e similares.

Em uma modalidade, a reação de (4a) com (4b) é uma reaçãode O-arilação e Y representa um grupo de saída. Esta reação pode ser con-duzida seguindo os procedimentos descritos por Ε. M. Smith e outros (J.Med. Chern. (1988), 31, 875-885). Em particular, esta reação á conduzida napresença de uma base, preferivelmente uma base forte, em um solvente i-nerte à reação, por exemplo, um dos solventes mencionados para a forma-ção de uma ligação de amida.

Em uma modalidade particular, material de partida (4a) é reagidocom (4b) na presença de uma base que é forte o suficiente para diminuir umhidrogênio do grupo hidróxi, por exemplo, um álcali de hidreto de metal alca-Iino tal como LiH ou hidreto de sódio, ou alcóxido de metal alcalino tal comoetóxido ou metóxido de potássio ou sódio, terc-butóxido de potássio, em umsolvente inerte à reação como um solvente aprótico dipolar, por exemploDMA, DMF e similares. O alcoolato resultante é reagido com o agente dearilação (4b), em que Y é um grupo de saída adequado como mencionadoacima. A conversão de (4a) para (I) empregando-se este tipo de reação deO-arilação não muda a configuração estereoquímica no carbono que suportao grupo hidróxi ou-L-R1.

Alternativamente, a reação de (4a) com (4b) pode da mesmaforma ser conduzida por uma reação de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981, Syn-thesis, janeiro, 1-28; Rano e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter eoutros, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reação compreen-de o tratamento de intermediário (4a) com (4b) em que Y é hidroxila, na pre-sença de trifenilfosfina e um agente de ativação tal como um dialquil azocar-boxilato, por exemplo, dietil azodicarboxilato (DEAD), diisopropil azodicarbo-xilato (DIAD) ou similares. A reação de Mitsunobu muda a configuração este-reoquímica no carbono que suporta o grupo hidroxi ou -L-R1.

Compostos da fórmula (I) em que L é um grupo uretano (L é -O-C(=0)-NR5a-) podem ser preparados reagindo-se (4a) com (4c) ou (4d) napresença de um agente de introdução de carbonila. O último compreendereagentes tal como fosgênio ou derivados de fosgênio tal como carbonil dii-midazol (CDI). Em uma modalidade, (4a) é reagido com fosgênio desse mo-do fornecendo o cloroformato correspondente que na reação com uma ami-na, R1-NH2, ou H-NR1R5a, fornece carbamatos, isto é, L é -0C(=0)NH- ou -0C(=0)NR5a-. As reações do cloroformato com a amina preferivelmente sãoconduzidas empregando-se os mesmos solventes e bases como aquelesmencionados para uma formação de ligação de amida, mencionada em se-guida, em particular aqueles mencionados em relação à reação de (2a) com(2b). Bases particulares são carbonatos de metal alcalino ou bicarbonatos,por exemplo, bicarbonatos de sódio ou potássio, ou aminas terciárias, talcomo, trialquilamina, por exemplo, trietilamina.

A reação de álcool (4a) com um ácido (4e) produz derivados deéster da fórmula (4a), isto é, L é -0-C(=0)-. Procedimentos padrões paraformação de éster podem ser empregados, em particular aqueles descritosacima em relação à reação de (2a) com (2c). Estes, por exemplo, podemenvolver a conversão do ácido (4e) em uma forma ativa tal como um anidri-do ácido ou haleto ácido, por exemplo, um cloreto ácido (R1-C(=0)CI), e rea-ção da forma ativa com o álcool (4a).

Compostos da fórmula (I) em que L é -0-Ci-4alcanodiil-, podemser preparados por uma reação de formação de éter com (4f). A formação deéter pode ser por remoção de água azeotrópica, ou quimicamente, por e-xemplo, por uma reação de Williamson.

Alternativamente, a fim de preparar os compostos da fórmula (I),primeiro uma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P1 é forma-da, seguida por acoplamento do bloco de construção P3 à porção P1 em P1-P2, e um carbamato subseqüente ou formação de ligação de éster entre P3e a porção P2 em P2-P1-P3 com fechamento de anel concomitante.

Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação deuma ligação de amida entre blocos de construção P2 s P3, seguida pelo a-coplamento de bloco de construção P1 à porção P3 em P3-P2, e uma últimaformação de ligação de amida entre P1 e P2 em P1-P3-P2 com fechamentode anel concomitante.

Os blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados e o blocoP1-P3 desse modo formado pode ser acoplado ao bloco de construção P2 ea seqüência de formação P1-P2-P3 desse modo formada subseqüentemen-te ciclizada, formando-se ligações de carbamato ou amida de éstek

Os blocos de construção P1 e P3 em quaisquer dos métodosanteriores podem ser ligados por meio de formação de ligação dupla, porexemplo, pela reação de metátese de olefina descrita em seguida, ou umareação tipo Witting. Se desejado, a ligação dupla desse modo formada podeser reduzida, similarmente como descrito para a conversão de (l-i) a (l-j). aligação dupla pode da mesma forma ser reduzida em um último estágio, istoé, depois da adição de um terceiro bloco de construção, ou depois da forma-ção do macrociclo. Os blocos de construção P2 e P1 são ligados por forma-ção de ligação de amida e P3 e P2 são ligados por formação de éster oucarbamato.

A cauda de P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese dos compostos da fórmula (I), por exemplo an-tes ou depois de acoplar os blocos de construção P2 e P1; antes de depoisde acoplar o bloco de construção P3 ao P1; ou antes ou depois do fecha-mento de anel.

Os blocos de construção individuais podem ser primeiro prepa-rados e subseqüentemente acoplados juntos ou alternativamente, precurso-res dos blocos de construção podem ser acoplados juntos e modificados emum último estágio à composição molecular desejada.

As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar reações laterais.

A formação de ligações de amida pode ser realizada empregan-do-se procedimentos padrões tais como aqueles empregados para acoplaraminoácidos em síntese de peptídeo. O último envolve o acoplamento desi-drativo de um grupo carboxila de um reagente com um grupo amino do outroreagente para formar uma ligação de amida de união. A formação de ligaçãode amida pode ser realizada reagindo-se os materiais de partida na presen-ça de um agente de acoplamento ou convertendo-se a funcionalidade decarboxila em uma forma ativa tal como um éster ativo, anidrido misturado ouum brometo ou cloreto ácido de carboxila. As descrições gerais de tais rea-ções de acoplamento e os reagentes empregados neste podem ser consta-tados nos livros didáticos gerais na química de-peptídeo, por exemplo, M.Bodanszky1 "Peptide Chemistry", 2- ed. rev., Springer-Verlag, Berlim, Ger-many, (1993).

Os exemplos de reações de acoplamento com formação de Iiga-ção de amida incluem o método de azida, método de anidrido de ácido car-bônico-carboxílico misturados (cloroformato de isobutila), a carbodiimida (di-cicloexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida ou carbodiimida solúvel emágua tal como método de N-etil-N-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), ométodo de éster ativo (por exemplo, p-nitrofenila, p-clorofenila, triclorofenila,pentaclorofenila, pentafluorofenila, imido A/-hidroxissuccínico e os ésteressimilares), método K de reagente de Woodward, o método de 1,1-carbonildiimidazol (CDI ou Ν,Ν'-carbonil-diimidazol), os reagentes de fósforoou métodos de oxidação-redução. Alguns destes métodos podem ser real-çados adicionando-se catalisadores adequados, por exemplo no método decarbodiimida adicionando-se 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), ou 4-DMAP. Outros agentes de acoplamen-to são hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris-(dimetilamino)fosfônio,ou por si só ou na presença de 1-hidróxi-benzotriazol ou 4-DMAP; ou tetra-fluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-/V,/\/,A/',/\/-tetra-metilurônio, ou hexa-fluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/\/,/\/'/\/-tetrametilurônio. Estasreações de acoplamento podem ser realizadas na solução (fase líquida) oufase sólida.

Uma formação de ligação de amida preferida é realizada empre-gando-se N-etiloxicarbonil-2-etilóxi-1,2-diidroquinolina (EEDQ) ou N-isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-diidroquinolina (HDQ). Ao contrário doprocedimento'de anidrido clássico, EEDQ e IiDQ não requerem base nembaixas temperaturas de reação. Tipicamente, o procedimento envolve reagirquantidades equimolares dos componentes de carboxila e amina em um sol-vente orgânico (uma ampla variedade de solventes pode ser empregada).

Em seguida, EEDQ ou IIDQ é adicionado em excesso e a mistura é permiti-da agitar em temperatura ambiente.

As reações de acoplamento preferivelmente são conduzidas emum solvente inerte, tais como -hidrocarbonetos halogenados, por exemplo,diclorometano. clorofórmio, solventes apróticos dipolares tais como acetoni-trilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tais comotetraidrofurano (THF).

Em muitos exemplos, as reações de acoplamento são feitas napresença de uma base adequada tal como uma amina terciária, por exem-plo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA)1 N-metil-morfolina, N-metilpirrolidina, 4-DMAP ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Atemperatura de reação pode variar entre O0C e 50°C e o tempo de reaçãopode variar entre 15 min e 24 h.

Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligadosjuntos podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indesejada.Grupos de proteção apropriados que podem ser empregados são listados,por exemplo, em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley & Sons, New York (1981) e "The Peptides : Analysis, Synthesis, Bio-logy", Vol. 3, Academic Press, New York (1987).

Grupos carboxila podem ser protegidos como um éster que podeser clivado para produzir o ácido carboxílico. Grupos protetores que podemser empregados incluem 1) ésteres de alquila tais como metila, trimetilsijila eterc-butila; 2) ésteres de aralquila tais como benzila e benzila substituída; ou3) ésteres que podem ser clivados por meios redutivos moderados ou basemoderada tais como ésteres de fenacila e tricloroetila.

Grupos amino podem ser protegidos por uma variedade de gru-pos N-protetores, tais como:

1) grupos acila tais como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-toluenossulfonila;

2) grupos carbarnato arornáticos tais corno grupos beriziloxicarboriilã (Cbzou Z) e benziloxicarbonilas substituídas e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc);

3) grupos carbarnato alifáticos tais como terc-butiloxicarbonila (Boc), etoxi-carbonila, diisopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarbonila;

4) grupos carbarnato de alquila cíclica tais como ciclopentiloxicarbonila eadamantiloxicarbonila;

5) grupos alquila tais como trifenilmetila, benzila ou benzila substituída talcomo 4-metoxibenzila;

6) trialquilsilila tal como trimetilsilila ou dimetilsilila de t.Bu; e

7) grupos contendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiassuccinoíla.

Grupos protetores de amino interessantes são Boc e Fmoc.

Preferivelmente o grupo protetor de amino é clivado antes dapróxima etapa de acoplamento. A remoção de grupos protetores de N podeser feita seguindo procedimentos conhecidos na técnica. Quando o grupoBoc for empregado, os métodos de escolha são ácido trifluoroacético, líquidoou em diclorometano, ou HCI em dioxano ou em acetato de etila. O sal deamônio resultante é em seguida neutralizado antes do acoplamento ou insitu com soluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas terciáriasem diclorometano ou acetonitrilo ou dimetilformamida. Quando o grupoFmoc for empregado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidinasubstituída em dimetilformamida, porém qualquer amina secundária podeser empregada. A desproteção é realizada em uma temperatura entre O0C etemperatura ambiente, normalmente em torno de 15-25°C, ou 20-22°C.

Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações deacoplamento dos blocos de construção podem ser protegidos. Por exemplogrupos hidroxila podem ser protegidos como éteres de benzila substituída oubenzila, por exemplo éter de 4-metoxibenzila, ésteres de benzoíla substituí-da ou benzoíla, por exemplo éster de 4-nitrobenzoíla, ou com grupos trial-quilsilila (por exemplo, trimetilsilila ou ferc-butildimetilsilila).

Outros grupos amino podem ser protegidos por grupos proteto-res que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Boc forempregado como o grupo de proteção de α-amino, os seguintes grupos deproteção de cadeia íaterai são adequados: Porções de p-toluenossuifonila(tossila) podem ser empregadas para proteger outros grupos amino; éteresde benzila (Bn) podem ser empregados para proteger grupos hidróxi; e éste-res de benzila podem ser empregados para proteger outros grupos carboxi-la. Ou quando Fmoc for escolhido para a proteção de α-amino, normalmentegrupos protetores com base em terc-butia são aceitáveis. Por exemplo, Bocpode ser empregado para outros grupos amino; éteres de terc-butila paragrupos hidroxila; e ésteres de terc-butila para outros grupos carboxila.

Quaisquer dos grupos protetores podem ser removidos em qual-quer estágio do procedimento de síntese porém preferivelmente, os gruposprotetores de quaisquer das funcionalidades não envolvidas nas etapas dereação são removidas depois da conclusão da formação do macrociclo. Aremoção dos grupos protetores pode ser feita de qualquer maneira que sejaditada pela escolha de grupos protetores, cujas maneiras são bem conheci-das por aqueles versados na técnica.

Os intermediários da fórmula (1a) em que X é N, os referidosintermediários sendo representados pela fórmula (1a-1), podem ser prepara-dos por uma reação de formação de carbamato a partir de intermediários(5a) que são reagidos com um reagente de formação de carbamato derivadode acelnol (5b) como esboçado no seguinte esquema de reação.

<formula>formula see original document page 60</formula>

Os intermediários (5a) são reagidos com o referido reagente deformação de carbamato empregando os mesmos solventes e bases comoaqueles empregados para a formação de ligação de amida como descritoacima

Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparadoscomo segue:

<formula>formula see original document page 60</formula>

PG1 é um grupo protetor de O, que pode ser quaisquer dos gru-pos mencionados aqui e em particular é um grupo benzoíla substituída oubenzofla tal como 4-nitrobenzoila.Intermediários (6a) são reagidos com um reagente de formaçãode carbamato derivado de alquenila (5b) e esta reação produz intermediários(6c). Estes são desprotegidos, em particular empregando-se as condiçõesde reação mencionadas acima. Por exemplo, onde PG1 é benzoíla ou ben-zoíla substituída, este grupo é removido por reação com um hidróxido demetal alcalino (LiOH, NaOH, KOH), em particular onde PG1 é 4-nitrobenzoila, com LiOH, em um meio aquoso compreendendo água e umsolvente orgânico solúvel em água tal como um alcanol (metanol, etanol) eTHF. O álcool resultante (6d) é reagido com intermediários (4b) - (4f) comodescrito acima para a reação de (4a) com (4b) - (4f) e esta reação resulta emintermediários (1a).

Reações de formação de carbamato podem ser conduzidas em-pregando-se uma variedade de métodos, em particular, por reação de ami-nas com cloroformatos de alquila; por reação de áicoois com cloretos decarbamoila ou isocianatos; por meio de reações envolvendo complexos demetal ou agentes de transferência. Veja, por exemplo, Greene, T. W. e Wuts1P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis"; Wilev e Sons, p. 309 -348. Monóxidos de carbono e certos catalisadores de metal podem ser em-pregados para sintetizar carbamatos a partir de vários compostos de partida,incluindo aminas. Metais tal como paládio, irídio, urânio e platina podem serempregados como catalisadores. Métodos empregando dióxido de carbonopara síntese de carbamatos que foram da mesma forma relatados, podemda mesma forma ser empregado (veja por exemplo, Yoshida, Y., e outros,Buli. Chem. Soe. Japan 1989, 62, 1534; e Aresta, M, e outros Tetrahedronl1991,47,9489).

Uma abordagem para a preparação de carbamatos é empre-gando-se um reagente

<formula>formula see original document page 61</formula>

em que W é grupo de saída tal como halo, em particular cloro e bromo, ouum grupo empregado em ésteres ativos para uma ligação de formação deamida, tal como aqueles mencionados acima, por exemplo fenóxi ou fenóxisubstituído tal como p.cloro e p.nitrofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi,N-hidróxi-succinimidila, e similares. O reagente (7) pode ser formado a partirde alquenol (5b) e fosgênio desse modo formando um cloroformato de a-quenila ou transferindo-se o cloro no último em reagentes (7) em que W éW11 o último sendo quaisquer das porções de éster ativo tais como aquelasmencionadas acima, daqui por diante referido como reagentes (7a). Reagen-tes (7) são reagidos com (5a) ou (6a), obtendo (1 a-1) ou (6c).

Os reagentes (7a) podem da mesma forma ser preparados rea-gindo-se alquenóis (5b) com carbonatos W1-CO-W1 tal como por exemplobisfenol, bis-(fenol substituído) ou carbonatos de bis N-hidróxi-succinimidila:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Os reagentes (7a) podem da mesma forma ser preparados apartir de cloroformatos CI-CO-W1 como segue:

<formula>formula see original document page 62</formula>

As reações acima para preparar os reagentes (7a) podem serconduzidas na presença de uma base adequada e em um solvente de rea-ção inerte tai como as bases e solventes mencionados acima para a síntesede ligações de amida, em particular trietilamina e diclorometano. Os inter-mediários da fórmula (1a) em que X é C1 os referidos intermediários sendorepresentados pela fórmula (1a-2), podem ser preparados por uma reaçãode formação de amida a partir de intermediários (8a) que são reagidos comum alquenol (5b) como mostrado no seguinte esquema de reação, empre-gando-se condições de reação para preparar ésteres tal como as condiçõesde reação como aquelas descritas acima para a reação de (4a) com (4e).<formula>formula see original document page 63</formula>

como segue

Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparados

<formula>formula see original document page 63</formula>

PG1 é um grupo protetor de O como descrito acima. As mesmascondições de reação como descritas acima podem ser empregadas : forma-ção de éster como para a reação de (4a) com (4e), remoção de PG1 comona descrição dos grupos protetores e introdução de R1 como nas reações de(4a) com os reagentes (4b)-(4f).

Os intermediários da fórmula (2a) podem ser preparados primei-ro ciclizando-se o éster aberto (9a) em um éster macrocíclico (9b), que porsua vez é convertido em (2a) como segue:

L-R1 é como especificado acima e PG2 é um grupo protetor decarboxila, por exemplo, um dos grupos protetores de carboxila mencionadoacima, em particular, um éster de Ci-4alquila ou benzila, por exemplo, uméster de metila, etila ou t.butila. A reação de (9a) para (9b) é uma reação demetátese e é conduzida como descrito acima. O grupo PG2 é removido se-guindo os procedimentos da mesma forma descritos acima. Onde PG1 é uméster de Ci-4alquila, é removido por hidrólise alcalina, por exemplo, com Na-OH ou preferivelmente LiOH, em um solvente aquoso, por exemplo, umamistura de Ci-4alcanol/água. Um grupo benzila pode ser removido por hi-drogenação catalítica.

Em uma síntese alternativa, intermediários (2a) podem ser pre-parados como segue:<formula>formula see original document page 65</formula>

0 grupo PG1 é selecionado tal que é seletivamente clivável paraPG2. PG2 pode ser, por exemplo, ésteres de metila ou etila, que podem serremovidos através de tratamento com um hidróxido de metal alcalino em ummeio aquoso, caso em que PG1 por exemplo é t.butila ou benzila. PG2 podeser ésteres de t.butila removíveis sob condições ácidas fracas ou PG1 podeser ésteres de benzila removíveis com ácido forte ou por hidrogenação cata-lítica, nos últimos dois casos PG1 por exemplo, é urn éster benzóico tai comoum éster 4-nitrobenzóico.

Primeiro, os intermediários (10a) são ciclizados aos ésteres ma-crocíclicos (10b), os últimos são desprotegidos por remoção do grupo PG1em (10c), que são reagidos com intermediários (4b) - (4f) seguido por remo-ção do grupo protetor de carboxila PG2. A ciclização, desproteção de PG1 ePG21 e o acoplamento com (4b) - (4f) são como descrito acima.

Os grupos R2 podem ser introduzidos em qualquer estágio dasíntese, como a última etapa como descrito acima, ou mais recente, antesda formação de macrociclo. O seguinte esquema ilustra a introdução do gru-po R2 sendo -NR2 aR2'b (que é como especificado acima), ou R2 sendo -OR6são introduzidos:<formula>formula see original document page 66</formula>

No esquema acima, L e PG2 são como definidos acima e L1 éum grupo P'

<formula>formula see original document page 66</formula>

em que η é como definido acima e onde X é N, L1 pode da mesma forma serum grupo protetor de nitrogênio (PG, como definido acima) e onde X é C, L1pode da mesma forma ser um grupo -COOPG2a, em que o grupo PG2a égrupo protetor de carboxila como PG2, porém em que PG2a é seletivamenteclivável para PG2. Em uma modalidade, PG2a é t.butila e PG2 é metila ouetila.

Os intermediários (11 c) e (11 d) em que L1 representa um grupo(b) correspondem aos intermediários (1a) e podem ser processados tambémcomo especificado acima.

Acoplamento de Blocos de Construção P1 e P2

Os blocos de construção P1 e P2 são ligados empregando-seuma reação de formação de amida seguindo os procedimentos descritosacima. O bloco de construção P1 pode ter um grupo protetor de carboxilaPG2 (como em (12b)) ou pode anteriormente ser ligado ao grupo P1' (comoem (12c)). L2 é um grupo protetor de N (PG), ou um grupo (b), como especi-ficado acima. L3 é hidróxi, -OPG1 ou um grupo -L-R1 como especificado aci-ma. Onde em qualquer dos seguintes esquemas de reação L3 é hidróxi, an-tes de cada etapa de reação, pode ser protegido como um grupo -OPG1 e,se desejado, subseqüentemente desprotegido outra vez em uma função dehidróxi livre. Similarmente como descrito acima, a função de hidróxi pode ser

No procedimento do esquema acima, um aminoácido de ciclo-propila (12b) ou (12c) é acoplado à função de ácido do bloco de construçãoP2 (12a) com a formação de uma ligação de amida, seguindo os procedi-mentos descritos acima. Intermediários (12d) ou (12e) são obtidos. Onde noúltimo, L2 é um grupo (b), os produtos resultantes são seqüências de P3-P2-P1 abrangendo alguns dos intermediários (11c) ou (11d) no esquema dereação prévio. A remoção do grupo protetor de ácido em (12d), empregando-se as condições apropriadas para o grupo protetor empregado, seguido poracoplamento com uma amina HNR2'aR2'b (2b) ou com HOR6 (2c) como des-crito acima, novamente produz os intermediários (12e), em que -COR2 é a-mida ou grupos de éster. Onde L2 é um grupo protetor de N, pode ser remo-vido produzindo intermediários (5a) ou (6a). Em uma modalidade, PG nestareação é um grupo BOC e PG2 é metila ou etila. Onde adicionalmente L3 forhidróxi, o material de partida (12a) é Boc-1-hidroxiprolina. Em uma modali-dade particular, PG é BOC, PG2 é metila ou etila e L3 é -L-R1.

Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e estas reações envol-vem o acoplamento de P1 a P2-P3, que resulta nos intermediários (1a-1) ou(1a) mencionados acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo protetor de NPG, que é como especificado acima, e a reação de acoplamento resulta emintermediários (12d-1) ou (12e-1), dos quais o grupo PG pode ser removido,empregando-se condições de reação mencionadas acima, obtendo interme-diários (12-f) ou respectivamente (12g), que abrangem intermediários (5a) e(6a) como especificado acima:

<formula>formula see original document page 68</formula>

Em uma modalidade, o grupo L3 nos esquemas acima represen-ta um grupo -OPG1 que pode ser introduzido em um material de partida(12a) em que L3 é hidróxi. Neste exemplo, PG1 é escolhido tal que é seleti-vamente clivável para grupo L2 sendo PG.

De uma maneira similar, blocos de construção P2 em que X é C,que são derivados de ciclopentano ou ciclopenteno podem ser ligados a blo-cos de construção Pl como esboçado no seguinte esquema em que R2, R3,L3, PG2 e PG2a são grupos protetores de carboxila. PG2a tipicamente é esco-lhido tal que é seletivamente clivável para grupo PG2. A remoção do grupoPG2a em (13c) produz intermediários (8a) ou (8b), que podem ser reagidoscom (5b) como descrito acima.<formula>formula see original document page 69</formula>

Em uma modalidade particular, onde X é C1 R3 é H, e onde Xeocarbono suportando R3 são ligados por uma ligação simples (P2 sendo umaporção de ciclopentano), PG2a e L3 tomados juntos formam uma ligação e obloco de construção P2 é representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 69</formula>

Ácido bicíclico (14a) é reagido com (12b) ou (12c) similar comodescrito acima para (14b) e (14c) respectivamente, em que a Iactona é aber-ta para produzir intermediários (14c) e (14e). As Iactonas podem ser abertasempregando-se procedimentos de hidrólise de éster, por exemplo, empre-gando-se as condições básicas tal como um hidróxido de metal alcalino, porexemplo, NaOH, KOH, em particular LiOH.<formula>formula see original document page 70</formula>

Intermediários (14c) e (14e) podem ser processados tambémcomo descrito em seguida.

Acoplamento de Blocos de Construção P3 e P2

Para blocos de construção P2 que têm uma porção de pirrolidi-na, os blocos de construção P3 e P2 ou P3 e P2-P1 são ligados empregan-do-se uma reação de formação de carbamato seguindo os procedimentosdescritos acima para o acoplamento de (5a) com (5b). Um procedimento ge-ral para acoplar blocos de P2 tendo uma porção de pirrolidina é representa-do no esquema de reação seguinte em que L3 é como especificado acima e

L4 é um grupo -O- PG2, um grupo

<formula>formula see original document page 70</formula>

Em uma modalidade, L4 em (15a) é um grupo -OPG2, o grupoPG2 pode ser removido e o ácido resultante acoplado com aminoácidos deciclopropila (12a) ou (12b), produzindo intermediários (12d) ou (12e) em queL2 é um radical (d) ou (e).

Um procedimento geral para acoplar blocos P3 com um bloco P2ou com um bloco P2-P1 em que P2 é um ciclopentano ou ciclopenteno émostrado no esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 71</formula>

As reações nos dois esquemas anteriores são conduzidas em·pregando-se os mesmos procedimentos como descrito acima para as rea-ções de (5a), (Ba) ou (8b) com (5b) e em particular as reações anterioresonde L4 é um grupo (d) ou (e) corresponde às reações de (5a), (8a) ou (8b)com (5b), descrito acima.

Os blocos de construção PI, P1', P2 e P3 empregados na pre-paração dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir de in-termediários conhecidos na técnica. Várias dessas sínteses são descritasdaqui por diante em mais detalhes.

Síntese de Blocos de Construção de P2

Blocos de construção P2 contêm uma pirroiiaina, um ciclopenta-no, ou uma porção de ciclopenteno substituída por um grupo -L-R1.

Blocos de construção P2 que contêm uma porção de pirrolidinapode ser derivada de hidróxi prolina comercialmente disponível.

A preparação de blocos de construção P2 que contêm um anelde cilopentano pode ser realizada como mostrado no esquema abaixo.

<formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula>

0 ácido bicíclico (17b) pode ser preparado, por exemplo, a partirde 3,4-bis(metoxicarbonil)-ciclopentanona (17a), como descrito por Rosen-quist e outros em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Uma primeiraetapa neste procedimento envolve a redução do grupo ceto com um agentede redução semelhante a boroidreto de sódio em um solvente tal como me-tanol, seguido por hidrólise dos ésteres e finalmente fechamento de ane! pa-ra a Iactona bicíclica (17b) empregando-se procedimentos de formação delactona, em particular empregando-se anidrido acético na presença de umabase fraca tal como piridina. A funcionalidade de ácido carboxílico em (17b)pode em seguida ser protegida introduzindo-se um grupo protetor de carbo-xila apropriado, tal como um grupo PG2, que é como especificado acima,desse modo fornecendo éster bicíclico (17c). O grupo PG2, em particular, éácido lábil tal como um grupo t.butila e é introduzido, por exemplo, atravésde tratamento com isobuteno na presença de um ácido de Lewis ou comdicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base tal como uma aminaterciária semelhante a dimetilamino-piridina ou trietilamina em um solventesemelhante a diclorometano. Abertura de lactona de (17c) empregando-secondições de reação descritas acima, em particular, com hidróxido de lítio,produz o ácido (17d), que pode também ser empregado em reações de aco-plamento com blocos de construção P1. O ácido livre em (17d) pode damesma forma ser protegido, preferivelmente com um grupo protetor de ácidoPG2a que é seletivamente clivável para PG2, e a função de hidróxi pode serconvertida a um grupo -OPG1 ou a um grupo -L-R1. Os produtos obtidos naremoção do grupo PG2 são intermediários (17g) e (17i) que correspondem aintermediários (13a) ou (16a) especificados acima.

Intermediários com estereoquímica específica podem ser prepa-rados resolvendo-se os intermediários na seqüência de reação anterior. Porexemplo, (17b) pode ser resolvido seguindo procedimentos conhecidos natécnica, por exemplo, por ação de forma de sal com uma base opticamenteativa ou através de cromatografia quiral, e os estereoisômeros resultantespodem ser processados também como descrito acima. Os grupos OH eCOOH em (17d) estão na posição eis. Análogos de trans podem ser prepa-rados invertendo-se a estereoquímica no carbono suportando a função deOH empregando-se reagentes específicos nas reações introduzindo -O-PG1ou LR1 que inverte a estereoquímica, ta| como, por exemplo, aplicando-seuma reação de Mitsunobu.

Em uma modalidade, os intermediários (17d) são acoplados ablocos Pl (12b) ou (12c), cujas reações de acopiamento correspondem àacopiamento de (13a) ou (16a) com os mesmos blocos P1, empregando-seas mesmas condições. A introdução subseqüente de um substituinte de -L-R1- como descrito acima, seguido por remoção do grupo de proteção de áci-do PG2 produz intermediários (8a-1), que são uma sub-classe dos interme-diários (8a), ou parte dos intermediários (16a). Os produtos de reação daremoção de PG2 podem ser também acoplados a um bloco de construçãoP3. Em uma modalidade, PG2 em (17d) é t.butila que pode-ser removida sobcondições ácidas, por exemplo, com ácido trifluoroacético.

Um bloco de construção P2 insaturado, isto é, um anel de ciclo-penteno, pode ser preparado como ilustrado no esquema abaixo.<formula>formula see original document page 74</formula>

Uma reação de brominação-eliminação de 3,4-bis(meto-xicarbonil)ciclopentanona (17a) como descrito por Dolby e outros em J. Org.Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguida por redução da funcionalidade de cetocom um agente de redução semelhante a boroidreto de sódio fornece o ci-clopentenol (19a). Hidrólise de éster seletiva empregando-se, por exemplo,hidróxido de lítio em um solvente semelhante a uma mistura de dioxano eágua, fornece o ciclopentenol de monoéster substituído por hidróxi (19b).

Um bloco de construção P2 insaturado onde R3 pode da mesmaforma ser diferente de hidrogênio, pode ser preparado como mostrado noesquema abaixo.

<formula>formula see original document page 74</formula>

A oxidação de 3-metil-3-buten-1-ol comercialmente disponível(20a), em particular, por um agente de oxidação semelhante a clorocromatode piridínio, produz (20b), que é convertido ao éster de metila corresponden-te, por exemplo, através de tratamento com cloreto de acetila em metanol,seguido por uma reação de brominação com bromo produzindo o éster de a-bromo (20c). O último pode, em seguida, ser condensado com o éster dealquenila (20e), obtido a partir de (20d) por uma reação de formação de és-ter. O éster em (20e) preferivelmente é um éster de t.butila que pode serpreparado a partir do ácido comercialmente disponível correspondente (20d),por exemplo, através de tratamento com dicarbonato de di-terc-butila na pre-sença de uma base semelhante a dimetilaminopiridina. O intermediário (20e)é tratado com uma base tal como diisopropil amida de lítio em um solventesemelhante a tetraidrofurano, e reagido com (20c) para produzir o diéster dealquenila (20f). A ciclização de (20f) por uma reação de metátese de olefina,realizada como descrito acima, fornece derivado de ciclopenteno (20g). Aepoxidação estereosseletiva de (20g) pode ser realizada empregando-se ométodo de epoxidação assimétrica de Jacobsen para obter o epóxido (20h).

Finalmente, uma reação de abertura de epóxido sob condições básicas, porexemplo, por adição de uma base, em particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), produz o álcool (20i). Opcionalmente, a ligação dupla nointermediário (20i) pode ser reduzida, por exemplo, por nidrogenação cataií-tica empregando-se um catalisador semelhante a paládio em carbono, pro-duzindo o composto de ciclopentano correspondente. O éster de t.butila po-de ser removido ao ácido correspondente, que subseqüentemente é acopla-do a um bloco de construção P1.

O grupo -L-R1 pode ser introduzido nos anéis de pirrolidina, ci-clopentano ou ciclopenteno em qualquer estágio conveniente da síntese doscompostos de acordo com a presente invenção. Um método é primeiro intro-duzir o grupo R1 aos referidos anéis e subseqüentemente adicionar os ou-tros blocos de construção desejados, isto é, P1 (opcionalmente com a caudade P1') e P3, seguido pela formação de macrociclo. Outro método é acoplaros blocos de construção P2, não suportando nenhum substituinte de -L-R1,com cada P1 e P3, e adicionar o grupo -L-R1 antes ou depois da formaçãode macrociclo. No último procedimento, as porções de P2 têm um grupo hi-dróxi, que pode ser protegido por um grupo protetor de hidróxi PG1.

Grupos -L-R1 podem ser introduzidos em blocos de construçãoP2 reagindo-se intermediários substituídos por hidróxi (21a) ou (21 d) comintermediários (4b)-(4f) como descrito acima para a síntese de (I) a partir de(4a). Estas reações são representadas nos esquemas abaixo, em que L2 écomo especificado acima e L5 e L5a independentemente um do outro, repre-sentam hidróxi, um grupo protetor de carboxila -OPG2 ou -OPG2a1 ou L5 podeda mesma forma representar um grupo P1 tal como um grupo (d) ou (e) co-mo especificado acima, ou L5a pode da mesma forma representar um grupoP3 tal como um grupo (b) como especificado acima. Os grupos PG2 e PG2asão como especificados acima. Onde os grupos L5 e L5a são PG2 ou PG2a,eles são escolhidos tal que cada grupo é seletivamente clivável ao outro, Porexemplo, um dentre L5 e L5a pode ser um grupo metila ou etila e o outro umgrupo benzila ou t.butila.

Em uma modalidade em (21a), L2 é PG e L5 é -OPG2, ou em(21 d), L5a é -OPG2 e L5 é -OPG2 e os grupos PG2 são removidos como des-crito acima.

<formula>formula see original document page 76</formula><formula>formula see original document page 77</formula>

Em outra modalidade, o grupo L2 é BOC1 L5 é hidróxi e o materi-al de partida (21a) é BOC-hidroxiprolina comercialmente disponível, ou qual-quer outra forma estereoisomérica deste, por exemplo, BOC-1-hidroxiprolina,em particular o isômero trans do último. Onde L5 em (21 b) é um grupo prote-tor de carboxila, pode ser removido seguindo procedimentos descritos acimapara (21c). Em ainda outra modalidade PG em (21b-1) é Boc e PG2 é uméster de alquila inferior, em particular, um éster de etila ou metila. Hidrólisedo último éster para o ácido pode ser feita por procedimentos padrões, porexemplo, hidrólise de ácido com ácido clorídrico em metanol ou com um hi-dróxido de metal alcalino tal como as NaOH, em particular, com LiOH. Emoutra modalidade, análogos de ciclopentano ou ciclopenteno substituídos porhidróxi (21 d) são convertidos em (21 e), em que, onde L5 e L5a são -OPG2 ou-OPG2a, podem ser convertidos aos ácidos correspondentes (21 f) por remo-ção do grupo PG2. A remoção de PG2a em (21e-1) leva aos intermediáriossimilares.

Intermediários (4b), (4c), (4d), (4e) e (4f) são compostos conhe-cidos na técnica ou podem ser preparados seguindo os métodos conhecidosna técnica émpregando-se materiais de partida conhecidos.

Intermediários (4b), que são derivados de quinolina, podem serpreparados como mostrado no esquema abaixo. Tais intermediários (4b),por exemplo, são aqueles em que R1 é um radical (d-1), (d-2), (d-3), (d-4),(d-4-a), (d-5) ou (d-5-a) como especificados acima.

<formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula>

Acilação de Friedel-Craft de uma 3-metoxianilina (22a), disponí-vel comercialmente ou por procedimentos conhecidos na técnica, empre-gando-se usando um agente de acilação tal como cloreto de acetila ou simi-lares, na presença de um ou mais ácidos de Lewis tal como tricloreto de bo-ro ou tricloreto de alumínio, em um solvente semelhante a diclorometano,fornece (22b). O acoplamento de (22b) com ácido 4-isopropil-tiazol-2-carboxílico (22c), preferivelmente sob condições básicas, tal como em piridi-na, na presença de um agente ativador para o grupo carboxilato, por exem-plo POCI3, seguido por fechamento de anel e desidratação sob condiçõesbásicas como terc-bütóxido de potássio em terc-butano! produz derivado dequinolina (4b - 1). O último pode ser convertido em.(4b-2) em que LG é umgrupo de saída, por exemplo, por reação de (4b-1) com um agente de halo-genação, por exemplo, cloreto de fosforila ou similar, ou por reação de (4b-1)com um cloreto de arilsulfonila, por exemplo, com cloreto de tossila.

Anilinas substituídas (22a) estão comercialmente disponíveis oupodem ser preparadas a partir de um ácido benzóico substituído adequado(23a) que é reagido com difenilfosforilazida em temperatura aumentada esubseqüentemente tratado com um Ci-4alcanol, em particular t.butanol, pro-porcionando Ci-4alcoxicarbonilaminas tal como composto (23b). A desprote-ção do composto (23b) produz anilinas substituídas (22a).

<formula>formula see original document page 78</formula>

Alternativamente, anilinas substituídas (22a) podem ser prepa-radas a partir de nitrobenzenos substituídos correspondentes reduzindo-se oúltimo com zinco, estanho ou ferro elementar na presença de um ácido.

Uma variedade de ácidos carboxílicos com a estrutura geral(22c) pode ser empregada na síntese anterior. Estes ácidos são comercial-mente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidosna técnica. Um exemplo da preparação de derivados de 2-(substituído)aminocarboxiaminotiazol (22c -1), seguindo o procedimentodescrito por Berdikhina e outros em Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Transi.) (1991), 427-433, é mostrado no seguinte esquema de reação queilustra a oreDaração de 2-carbóxi-4-isopropiltiazol (22c-1):

<formula>formula see original document page 79</formula>

Tiooxamato de etila (24a) é reagido com β-bromocetona (24b)para formar o éster de ácido tiazolil carboxílico (24c) que é hidrolizado aoácido correspondente (22c -1). O éster de etila nestes intermediários podeser substituído por outros grupos protetores de carboxila PG21 como definidoacima. No esquema anterior R1f é como definido acima e em particular é C-i-4alquila, mais em particular i.propila.

A bromoceiona (24b) pode ser preparada a partir de 3-metil-butan-2-ona (MIK) com um agente de sililação (tal como TMSCI) na presen-ça de uma base adequada (em particular, LiHMDS) e bromo.

Intermediários (22b) tendo um substituinte de metóxi, os referi-dos intermediários sendo representados através da fórmula (22b-l), podemser preparados como descrito por Brown e outros, J. Med. Chem. 1989, 32,807 - 826, ou como esboçado no esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 79</formula>

Materiais de partida acetilacetato de etila e malononitrilo de eto-ximetileno, que são comercialmente disponíveis, são reagidos na presençade uma base adequada, tal como etóxido de sódio, e um solvente, tal comoetanol e similares. Esta reação proporciona o intermediário (25a). O último éhidrolizado, por exemplo, com uma base tal como um hidróxido de metal al-calino, por exemplo, NaOH ou LiOH, em um solvente adequado tal comoetanol/água para produzir (25b). A descarboxilação do intermediário (25b) aointermediário (25c) é realizada em temperatura aumentada, preferivelmentena presença de um solvente básico tal como quinolina. Metilação de inter-mediário (25c), em particular com um agente de metilação tal como Mel napresença de uma base adequada (por exemplo, K2CO3) em um solvente a-dequado (tal como DMF e similares) produz (25d). O último é reagido comum reagente de Grignard tal como MeMgBr na presença de um solvente a-dequado (por exemplo, THF), seguido por hidrólise, por exemplo, com HCIaquoso, proporcionando o intermediário (22b-1).

A síntese de outros ácidos carboxílicos (22c), em particular deácidos amino tiazol carboxílicos substituídos (22c-2) é ilustrado aqui abaixo:

<formula>formula see original document page 80</formula>

Tiouréia (26c) com vários substituintes R4a, que são em particu-lar Ci-6alquila, podem ser formados por reação da amina apropriada (26a)com terc-butilisotiocianato na presença de uma base semelhante à diisopro-piletilamina em um solvente semelhante à diclorometano seguido por remo-ção do grupo terc-butila sob condições ácidas. Condensação subseqüentedo derivado de tiouréia (26c) com ácido 3-bromopirúvico fornece o ácido tia-zol carboxílico (22c-2).

Compostos da presente invenção ou blocos de construção P2em que um grupo R1 heterocíclico é ligado por um nitrogênio no anel direta-mente ao anel de pirrolidina, ciclopentano ou ciclopenteno, isto é, L é umaligação direta na fórmula geral (I), podem ser preparados por exemplo em-pregando-se uma reação de substituição em que um grupo de saída ade-quado no anel de pirrolidina é substituído por um grupo cíclico contendo ni-trogênio. Isto pode ser feito no estágio do bloco de construção ou depois dereunir e/ou ciclizar os blocos de construção. Em um procedimento, o deriva-do de pirrolidina (4a), (XI), (XVI), (XXV) ou qualquer intermediário tendo umgrupo L3 que é hidróxi, é reagido com um reagente de introdução de grupode saída, tal como com um agente de halogenação, por exemplo, cloreto defosforila ou similar, ou com um cloreto de arilsulfonila, por exemplo, com clo-reto de tossila. O intermediário desse modo formado é, em seguida, reagidocom um heterociclo que tem um nitrogênio no anel substituído por hidrogênio(isto é, N-H).

Compostos de fórmula (I) em que L é uma ligação direta e R1 éum sistema de anel conectado à porção de pirrolidina por um átomo de car-bono podem ser preparados construindo-se o anel a partir dos compostos dehidróxi. Isto pode ser feito no estágio de bloco de construção ou depois dereunir e/ou ciclizar os blocos de construção. Por exemplo, a função de hidró-xi pode ser convertida em um grupo de saída, que por sua vez é substituídopor um grupo ciano. Este grupo ciano, por sua vez, pode ser também con-vertido nos heterociclos desejados. Por exemplo, compostos em que um de-rivado de tetrazol é ligado através de um átomo de carbono do anel tetrazóli-co são convenientemente preparados construindo-se a porção de tetrazoldiretamente sobre o precursor de anel de pirrolidina. Isto pode ser alcança-do, por exemplo, condensando-se o grupo ciano desse modo introduzidoseguido por reação com um reagente de azida semelhante à azida de sódio.Derivados de triazol podem da mesma forma ser construídos diretamentesobre o precursor de anel de nitrogênio, por exemplo, transformando-se ogrupo hidróxi do precursor de anel de nitrogênio em um grupo azida seguidopor uma reação de cicloadição 3 + 2 da azida obtida com um derivado dealcina adequado.

Tetrazóis estruturalmente diversos para uso nas reações acimapara introduzir um grupo R1 podem ser preparados reagindo-se compostosde nitrilo, comercialmente disponíveis com azida de sódio. Derivados de tria-zol podem ser preparados por reação de um composto de alcina com azidade trimetilsilila. Compostos de alcina úteis são comercialmente disponíveisou eles podem ser preparados, por exemplo, de acordo com a reação deSonogashira, isto é, reação de uma alcina primária, um haleto de arila e trie-tilamina na presença de PdCI3(PPh)3 e Cul como descrito, por exemplo, emA. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-l. Ho, Org. Lett, 2003, 5, 1841-1844. O substi-tuinte heterocíclico pode da mesma forma ser modificado quando ligado aobloco de construção P2 antes ou depois do acoplamento do bloco de cons-trução P2 aos outros blocos de construção.

Outras alternativas para a preparação de compostos em que L éuma ligação e R1 é um heterociclo opcionalmente substituído podem ser en-contradas, por exemplo, em WO 2004/072243.

Blocos de construção P2 em que L é um grupo de uretano (L é -0-C(=0)-NR4a-) pode ser preparado reagindo-se (4a), (6a) ou seus análogosde ciclopentano, por exemplo, (5a), com íosgênio desse modo fornecendo ocloroformato correspondente que na reação com uma amina, R1-NH2, ou H-NR1R4a, fornece carbamatos, isto é, L é -0C(=0)NH- ou -OC^OJNR43-, vistoque a reação de álcoois (4a), (6a) ou (5a) com um agente de acilação, comoum anidrido ácido ou haleto ácido, por exemplo, um cloreto ácido (R1-C(=0)CI), fornece ésteres, isto é, L é -0-C(=0)-. As reações do cloroformatocom a amina preferivelmente e o cloreto ácido com o álcool (4a), (6a) ou (5a)preferivelmente são conduzidas na presença de uma base tal como um car-bonato de metal alcalino ou bicarbonato. por exemplo, bicarbonatos de só-dio, ou uma trialquilamina, por exemplo, trietilamina.

Intermediários (4b), que são derivados de isoquinolina, podemser preparados empregando-se procedimentos conhecidos na técnica. Porexemplo, US 2005/0143316 fornce diversos métodos para a síntese de iso-quinolinas como intermediários de R1-OH ou R1-LG. Metodologia para a sín-tese de tais isoquinolinas foi descrita por N. Briet e outros, Tetrahedron,2002, 5761 e é mostrada abaixo, onde R1a, R1b e R1b' são substituintes naporção de isoquinolina tendo os significados definidos aqui para os substitu-intes no grupo R1.<formula>formula see original document page 83</formula>

Derivados de ácido cinâmico (27b) são convertidos em 1-cloroisoquinolinas em um processo de três etapas. As cloroisoquinolinas re-sultantes podem ser subseqüentemente acopladas em derivados de hidroxi-pirrolidinà. hidroxiciclopentano ou hidroxiciclopenteno como descrito aqui.

Em uma primeira etapa, o grupo carboxila no ácido cinâmico (27b) é ativado,por exemplo, através de tratamento com um cloroformato de C1^alquila (emparticular, metila ou etila) na presença de uma base. Os anidridos mistura-dos resultantes são tratados em seguida com azida de sódio produzindo aacila azida (27c). Vários outros métodos estão disponíveis pára a formaçãode acilazidas de ácidos carboxílicos, por exemplo, o ácido carboxílico podeser tratado com difenilfosforilazida (DPPA) em um solvente aprótico tal comocloreto de metileno, na presença de uma base. Em uma próxima etapa, aacil azida (27c) é convertida em isoquinolonas correspondente (27d) aque-cendo-se a acilazida em um solvente de alta ebulição tal como difeniléter. Osderivados de ácido cinâmico de partida são comercialmente disponíveis oupodem ser obtidos a partir dos benzaldeídos correspondentes (27a) por con-densação direta com ácidos malônicos ou derivados destes, ou empregan-do-se uma reação de Wittig. As isoquinolonas intermediárias (27d) podemser convertidas em 1-cloro-isoquinolinas correspondentes através de trata-mento com um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo.<formula>formula see original document page 84</formula>

Grupos R1 que são isoquinolinas podem da mesma forma serpreparados seguindo os procedimentos preparados como descrito em K.Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422.

Um método alternativo para a síntese do sistema de anel de iso-quinolina é o procedimento de Pomeranz-Fritsh. Este método começa com aconversão ue um uenvauo de benzaldeido (28a) em uma imina funcionaliza-da (28b), que é convertida em seguida em um sistema de anel de isoquinoli-na através de tratamento com ácido em temperatura elevada. Este método éparticularmente útil para preparar os intermediários de isoquinolina que sãosubstituídos na posição C8 indicada pelo asterisco. As isoquinolinas inter-mediárias (28c) podem ser convertidas nas 1-cloroquinolinas corresponden-tes (28e) em um processo de duas etapas. A primeira etapa compreende aformação de um N-óxido de isoquinolina (28d) através de tratamento de iso-quinolina (28c) com um peróxido tal como ácido meta-cloroperbenzóico emum solvente apropriado tal como diclorometano. Intermediário (28d) é con-vertido à 1-cloroisoquinolina correspondente através de tratamento com umagente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo.

Outro método para a síntese do sistema de anel de isoquinolinaé mostrado no esquema abaixo.

<formula>formula see original document page 84</formula>

Neste processo, a forma de ânion do derivado de orto-alquilbenzamida (29a) é obtida através de tratamento com uma base forte talcomo terc-butil lítio em um solvente tal como THF e é subseqüentementecondensado com um derivado de nitrilo, produzindo a isoquinolina (29b). Oúltimo pode ser convertido à 1-cloroisoquinolina correspondente pelos méto-dos descritos acima. R' e R" em (29a) são grupos alquila, em particular gru-pos Ci-4alquila, por exemplo, metila ou etila.

<formula>formula see original document page 85</formula>

Intermediário (29a) é desprotonado empregando-se uma baseforte como descrito acima. R' e R" são como especificados acima. O ânionintermediário resultante é condensado com um éster (30a), obtendo o inter-mediário de cetona (30b). Em uma reação subseqüente, o último intermediá-rio (30b) é reagido com amônia ou um sal de amônio, por exemplo, acetatode amônio, em temperatura elevada, resultando na formação de isoquinolo-na (29b).

Ainda um método adicional para a preparação de isoquinolinas éilustrado no seguinte esquema de reação.

<formula>formula see original document page 85</formula>

Os esquemas seguintes mostram um método adicional para asíntese de isoquinolinas.

<formula>formula see original document page 85</formula>

Na primeira etapa deste processo um derivado de orto-alquilarilimina (31a) é submetido às condições de desprotonação (por exem-plo, sec-butil lítio, THF) e o ânion resultante é condensado com um derivadode ácido carboxílico ativado tal como uma amida de Weinreb (31b). A cetoimina resultante (31c) é convertida à isoquinolina (31 d) por condensaçãocom acetato de amônio em temperaturas elevadas. As isoquinolinas dessemodo obtidas podem ser convertidas na 1-cloroisoquinolinas corresponden-tes pelos métodos descritos aqui.

As isoquinolinas descritas aqui, como tal ou incorporadas sobreas porções de hidroxipirrolidina, hidroxiciclopentano ou hidroxiciclopentanonos compostos de fórmula (I) ou em quaisquer dos intermediários mencio-nados aqui, podem ser também funcionalizadas. Um exemplo de tal funcio-nalização é ilustrada aqui abaixo.

O esquema acima mostra a conversão de um 1 -cloro-6-flúor-isoquinolina à porção de 1-cloro-6-C1-6alcóxi-isoquinolina correspondente(32b), através de tratamento de (32a) com um alcóxido de sódio ou potássioem um solvente de álcool do qual o alcóxido é derivado. L6 no esquema an-terior representa halo ou um grupo

<formula>formula see original document page 86</formula>

R representa C1-6alquila e LG é um grupo de saída. Em umamodalidade, LG é flúor. L7 e L8 representam vários substituintes que podemser ligados nestas posições da porção P2, em particular grupos tal como OL5ou L8 podem ser um grupo P1 e L7 um grupo P3, ou L7 e L8 tomados levadospodem formar o restante do sistema de anel macrocíclico dos compostos defórmula (I).O esquema seguinte fornece um exemplo para a modificação deisoquinolinas por reações de Suzuki. Estes acoplamentos podem ser empre-gados para funcionalizar uma isoquinolina em cada posição do sistema deanel contanto que o referido anel fornecido seja adequadamente ativado oufuncionalizado, como por exemplo com cloro.

<formula>formula see original document page 87</formula>

Esta seqüência começa com 1-cloroisoquinolina (33a) que notratamento com um peróxido tal como ácido metacloroperbenzóico é conver-tido ao N-óxido correspondente (33b). O último intermediário é convertido ao1,3-dicloro-isoquinolina correspondente (33c) através de tratamento com umagente de halogenação, por exemplo, oxicloreto de fósforo. Intermediário(33c) pode ser acoplado com um intermediário..(33d), em que L6 é um grupoPG onde X é N, ou L6 é um grupo -COOPG2 onde X é C, empregando-semétodos descritos aqui para introduzir grupos -L-R11 para fornecer o inter-mediário (33e). Intermediário (33e) é derivatizado empregando-se um aco-plamento de Suzuki com um ácido aril borônico, na presença de um catali-sador de paládio e uma base, em um solvente tal como THF, tolueno ou umsolvente aprótico dipolar tal como DMF1 para fornecer o intermediário de C3-arilisoquinolina (15f). Ácidos heteroarilborônicos podem da mesma forma serempregados neste processo de acoplamento para fornecer C3-heteroarilisoquinolinas.

Acoplamentos de Suzuki de sistemas de isoquinolinas com gru-pos arila ou heteroarila podem da mesma forma ser empregados em um es-tágio de síntese recente na preparação de compostos dê fórmula (I). Os sis-temas de anel de isoquinolina podem da mesma forma ser funcionalizadosempregando-se outras reações catalisadas de paládio, tais como acopla-mentos de Heck1 Sonogashira ou Stille como ilustrado, por exemplo, em US2005/1043316.

Síntese de Blocos de Construção P1

O aminoácido de ciclopropano empregado na preparação dofragmento de P1 está comercialmente disponível ou pode ser preparadoempregando-se procedimentos conhecidos na técnica.

Em particular, o éster de amino-vinil-ciclopropil etila (12b) podeser obtido de acordo com o procedimento descrito em WO 00/09543 ou co-mo ilustrado no esquema seguinte, em que PG2 é um grupo protetor de car-boxila como especificado acima:

<formula>formula see original document page 88</formula>

Tratamento de imina comercialmente disponível ou facilmenteobtenível (34a) com 1,4-dialo-buteno na presença de uma base produz(34b), o qual depois da hidrólise produz aminoácido de ciclopropila (12b),tendo o substituinte de alila syn para o grupo carboxila. Resolução da mistu-ra enantiomérica (12b) resulta em (12b-1). A resolução é realizada empre-gando-se os procedimentos conhecidos na técnica tal como separação en-zimática; cristalização com um ácido quiral; ou derivatização química; ouatravés de cromatografia de coluna quiral. Intermediários (12b) ou (12b-1)podem ser acoplados aos derivados de prolina apropriados como descritoacima.

Introdução de um grupo N-protetor PG e remoção de PG2 resultaem aminoácidos de ciclopropila (35s) são convertidos nas amidas (12c-1) ouésteres (12c-2), que são subgrupos dos intermediários (12c), como esboça-do no esquema de reação seguinte, em que R2a1 R2b e PG são como especi-ficados acima.

<formula>formula see original document page 89</formula>

A reação de (35a) com amina (2b) é um procedimento de forma-ção de amida. A reação similar com (2c) é uma reação de formação de és-ter. Ambas podem ser realizadas seguindo os procedimentos descritos aci-ma. Esta reação produz intermediários (35b) ou (35c) dos quais o grupo pro-tetor de amino é removido por métodos padrões tais como aqueles descritosacima. Isto, por sua vez, resulta no intermediário desejado (12c-1). Materiaisde partida (35a) pode ser preparado dos intermediários supracitados (12b)introduzindo-se primeiro um grupo protetor de N PG e remoção subseqüentedo grupo PG2.

Em uma modalidade, a reação de (35a) com (2b) é feita atravésde tratamento do aminoácido com um agente de acoplamento, por exemplo,Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI) ou similares, em um solvente semelhante aTHF seguido por reação com (2b) na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o aminoácido podeser tratado com (2b) na presença de uma base semelhante a diisopropileti-lamina seguido através de tratamento com um agente de acoplamento talcomo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (co-mercialmente disponível como PyBOP®) para realizar a introdução do gruposulfonamida.Intermediários (12c-1) ou (12c-2) por sua vez, podem ser aco-plados aos derivados de prolina apropriados como descrito acima.

Blocos de construção P1 para a preparação de compostos deacordo com fórmula geral (I) em que R2 é -OR5 ou -NR4aR4b podem ser pre-parados reagindo-se aminoácido (35a) com o álcool ou amina apropriadarespectivamente sob as condições padrões para formação de éster ou amida.

Sfntese dos Blocos de Construção P3

Os blocos de construção P3 estão comercialmente disponíveisou podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas por al-guém versado na técnica.

O acoplamento do bloco de construção P3 apropriado às por-ções P2-P ou P2 foram descritos acima. O acoplamento de um bloco deconstrucao P3 as porcoes de P1 ou p1-P2 pode ser alcancados por formação de uma ligação dupla, tal como uma síntese de Wittig ou preferivelmentepor uma reação de metátese de olefina como descrito aqui acima.

Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um ao outroseguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técni-ca. Por exemplo, grupos amino podem ser grupos nitro, N-alquilados reduzi-dos em grupos amino, um átomo de halo pode ser trocado por outro halo.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos às formasde N-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na téc-nica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A re-ferida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se omaterial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânicoapropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino terroso ou metal alcali-no, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgâni-cos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exem-pio, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halosubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos pero-xoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por e-xemplo, hidro-peróxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exem-plo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbone-tos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbone-tos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.

Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostosde fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicostais como técnicas cromatográficas e cristalização seletivas, por exemplo,distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.

Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como misturasracêmicas de enantiômeros que podem ser separadas uma da outra seguin-do procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racê-micos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou ácidos podem serconvertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reaçãocom um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. As referidasformas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por e-xemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são libe-rados disto por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as for-mas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografialíquida, em particular, cromatografia líquida empregando-se uma fase esta-cionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puraspodem da mesma forma ser derivadas de formas estereoquimicamente iso-méricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, con-tanto que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se umestereoisômero específico é desejado, o referido composto pode ser sinteti-zado por métodos estereospecíficos de preparação. Estes métodos podemvantajosamente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.

Em um outro aspecto, a presente invenção relaciona uma com-posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) como especificado aqui, ou um com-posto de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como espe-cificado aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz neste contexto é uma quantidade suficiente paraprofilaticamente agir contra, estabilizar ou reduzir a infecção viral, e em par-ticular, infecção viral por HCV, em indivíduos infectados ou indivíduos estan-do em risco de ser infectados. Em ainda um outro aspecto, esta invenção serefere a um processo de preparar uma composição farmacêutica como es-pecificado aqui, que compreende misturar intimamente um veículo farmaceu-ticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto dequaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como especificadoaqui.

Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer sub-grupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas parapropósitos de administração. Como composições apropriadas, pode ser cita-do todas as composições normalmente empregadas para fármacos sistemi-camente administrados. Para preparar as composições farmacêuticas destainvenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente emforma de sal de adição ou complexo de metal, quando o ingrediente ativo écombinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável,cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo daforma de preparação desejada para administração. Estas composições far-macêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, parti-cularmente, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente oupor injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições emforma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos habituais podemser empregados tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e simi-lares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes,elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúca-res, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares nocaso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidadede administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unida-de de dosagem mais vantajosas, caso em que os veículos farmacêuticossólidos são empregados obviamente. Para composições parenterais, o veí-culo compreenderá normalmente água estéril, pelo menos em grande parte,entretanto outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, po-dem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadasem.que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou umamistura de solução salina e de glicose. Suspensões injetáveis podem damesma forma ser preparadas caso em que veículos líquidos apropriados,agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Da mesma formaincluídos são preparações de forma sólida que são pretendidas ser converti-das, logo antes do uso, em preparações de forma líquida. Nas composiçõesadequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente com-preende uma agente de realce de penetração e/ou um agente de umectaçãoadequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquernatureza em proporções menores, cujos aditivos não introduzem um efeitodanoso significante na pele.

Os compostos da presente invenção podem da mesma formaser administrados por inalação oral ou insuflação por meios de métodos eformulações empregadas na técnica para administração por este meio. Des-se modo, em geral, os compostos da presente invenção podem ser adminis-trados aos pulmões na forma de uma solução, de uma suspensão ou de umpó seco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido paraa liberação de soluções, suspensões ou pós secos por insuflação ou inala-ção oral é adequado para a administração dos compostos presentes.

Desse modo, a presente invenção da mesma forma fornece umacomposição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insu-fiação através da boca que compreende um composto de fórmula (I) e umveículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da pre-sente invenção são administrados por inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerossolizadas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêu-ticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitáriaquando aqui empregada refere-se às unidades fisicamente discretas ade-quadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito tera-pêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exem-plos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo compri-midos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes depó, pastilhas, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos se-gregados destes.

Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais.Infecções virais e suas doenças associadas tratáveis empregando-se oscompostos e métodos da presente invenção incluem aquelas infecções tra-zidas por HCV e outros flaviviruses patogênicos tais como febre amarela,febre de Dengue (tipos 1-4), encefalité de St. Louis, encefalite japonesa, en-cefalite do Vale de Murray, vírus do Nilo Ocidental e vírus de Kunjin. As do-enças associadas com HCV incluem fibrose de fígado progressiva, inflama-ção e necrose que levam à cirrose, doença do fígado em estágio terminal, eHCC; e para o outros flaviruses patogênicos as doenças incluem febre ama-rela, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite. Vários compostosdesta invenção são, além disso, ativos contra cepas mutadas de HCV. Adi-cionalmente, muitos compostos desta invenção mostram um perfil farmaco-cinético favorável e têm propriedades atrativas em termos de biodisponibili-dade, incluindo uma meia-vida aceitável, AUC (área sob a curva) e valoresde pico e fenômenos desvaforáveis deficientes tais como começo rápido in-suficiente e retenção de tecido.

A atividade antiviral in vitro contra HCV dos compostos de fórmu-la (I) foi testada em um sistema de réplicon de HCV celular com base emLohmann e outros (1999) Sciene 285 : 110-113, com as modificações adi-cionais descritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75 : 4614-4624, que é também exemplificada na seção de exemplos. Este modelo,enquanto não um modelo de infecção completo para HCV, é aceito ampla-mente como o modelo mais robusto e eficiente de replicação de RNA deHCV autônomo atualmente disponível. Compostos que exibem atividade an-ti-HCV neste modelo celular são considerados como candidatos para outrodesenvolvimento no tratamento de infecções por HCV em mamíferos. Seráapreciado que é importante distinguir entre compostos que especificamenteinterferem com funções de HCV daqueles que mostram efeitos citotóxicos oucitostáticos no modelo de réplicon de HCV, e como uma conseqüência cau-sa uma diminuição em RNA de HCV ou concentração de enzima repórterligada. Ensaios são conhecidos no campo para a avaliação de citotoxicidadecelular com base, por exemplo, na atividade de enzimas mitocondriais em-pregando-se tinturas de oxirredução fluorogênicos tal como resazurina. Alémdisso, contra-avaliações celulares existem para a avaliação da inibição nãoseletiva de atividade de gene repórter ligada, tal como vaga-lume luciferase.Tipos de célula apropriados podem ser equipados por transfecção estávelcom um gene repórter de luciferase cuja expressão é dependente de umpromotor de gene constitutivamente ativo, e tais células podem ser empre-gadas como urna contra-avaiiação para eliminar inibidores não seletivos.

Devido às suas propriedades antivirais, particularmente suaspropriedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes, seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis notratamento de indivíduos que experimentam uma infecção viral, particular-mente uma infecção por HCV, e para a profilaxia destas infecções. Em geral,os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de ani-mais homeotérmicos infectados com vírus, em particular, Uavivlruses tal co-mo HCV.

Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des-tes podem, portanto, ser empregados como medicamentos. O referido usocomo um medicamento ou método de tratamento compreende a administra-ção sistêmica em indivíduos infectados virais ou em indivíduos suscetíveisàs infecções virais de uma quantidade eficaz para combater as condiçõesassociadas com a infecção viral, em particular, a infecção por HCV.

A presente invenção, da mesma forma, se refere ao uso doscompostos presentes ou qualquer subgrupo destes na fabricação de ummedicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particu-Iarmente infecção por HCV.

A presente invenção, além disso, se refere a um método de tra-tar um animal homeotérmico infectado por um vírus, ou estando em risco deinfecção por um vírus, em particular, por HCV, o referido método compreen-dendo a administração de uma quantidade antiviralmente eficaz de um com-posto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto de quais-quer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), como especificado aqui.

Da mesma forma, a combinação de composto anti-HCV previa-mente conhecido, tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-apeguilado e/ou ribavirina e um composto de fórmula (I) pode ser empregadacomo um medicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia decombinação" se refere a um produto que contém (a) um composto de fórmu-la (I) obrigatório, e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como umapreparacao combinada para uso simultaneo, separado ou sequentila no tra-tamento de infecções por HCV1 em- particular, no tratamento de infecçõescom HCV.

Compostos anti-HCV abrangem agentes selecionados de uminibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor deoutro alvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulador, um agenteantiviral e combinações destes.

Inibidores HCV polimerase incluem, mas não são limitados a,NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 e R-1479.

Inibidores de HCV proteases (inibidores de NS2-NS3 e inibido-res de NS3-NS4A) incluem, mas não são limitados aos compostos deW002/18369 (veja, por exemplo, pág. 273, linhas 9-22 e pág. 274, linha 4 napág. 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034,e SCH-6. Outros agentes que podem ser empregados são aqueles descritosem WO-98/17679, W000/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO 2005073195 (Me-divir) e agentes estruturalmente similares.

Inibidores de outros alvos no ciclo de vida de HCV, incluindoNS3 helicase; inibidores de metaloprotease; inibidores de oligonucleotídeoanti-sentido, tais como ISIS-14803, AVI-4065 e similares; siRNA's tal comoSIRPLEX-140-N e similares; RNA em grampo de cabelo curto codificado porvetor (shRNA); DNAzimas; ribozimas específicas de HCV tal como heptazi-ma, RPI.13919 e similares; inibidores de entrada tais como HepeX-C, Hu-Max-HepC e similares; inibidores de alfa-glicosidase tais como celgosivir,UT-231B e similares; KPE-02003002; e BIVN 401.

Agentes imunomoduladores incluem, mas não são limitados a;compostos de isoforma de interferon recombinante e natural, incluindo a-interferon, β-interferon, γ-interferon, ω-interferon e similares, tais como IntronA®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumi-feron MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e similares; compostos de interfe-ron derivatizado (peguilado) de polietileno glicol, tais como PEG interferon-a-2a (Pegasys®), PEQ interíeron^b (PEG-Intron®), IFN-a-cor.1 peguilado esimilares; formulações de longa ação e derivatizações de compostos de in-terferon tais como interferon albuferon α fundido por albumina e similares;compostos que estimulam a síntese de interferon em células, tais como resi-quimod e similares; interleucinas; compostos que realçam o desenvolvimen-to de resposta de célula T auxiliares tipo 1, tais como SCV-07 e similares;agonistas de receptor semelhante a TOLL tal como CpG-10101 (actilon),isatoribina e similares; timosina α-1; ANA-245; a ANA-246; cloridrato de his-tamína; propagermânio; tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000;anticorpos, tais como civacir, XTL-6865 e similares; e vacinas profiláticas eterapêuticas tais como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 e similares.

Outros agentes antivirais incluem, mas não estão limitados a,ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; tari-bavirina; inibidores de entrada de ribossoma interno; inibidores virais de am-plo espectro, tal como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos deUS5.807.876, US6.498.178, US6.344.465, US6.054.472, W097/40028,W098/40381, WOOO/56331, e ácido micofenólico e derivados destes, e in-cluindo, mas não limitados a VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, e/ouVX-944); ou combinações de quaisquer dos acima.Desse modo, para combater ou tratar infecções por HCV, oscompostos de fórmula (I) podem ser co-administrados em combinação com,por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-a peguilado e/ou ribavirina, bemcomo terapêuticos baseados em anticorpos-alvo contra epítopos de HCV,RNA interferente pequeno (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNA antisentido,antagonistas de molécula pequena de, por exemplo, NS3 protease, NS3 he-licase e NS5B polimerase.

Conseqüentemente, a presente invenção se refere ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido acimapara a fabricação de um medicamento útil para inibir a atividade de HCV emum mamífero infectado com vírus de HCV, em que o referido medicamento éempregado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combina-ção preferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e outrocomposto inibidor de HCV, por exemplo, (peguilado) iFN-α e/ou ribavirina.

Em ainda outro aspecto é fornecido combinações de um com-posto de fórmula (I) como especificado aqui e um composto anti-HIV. O últi-mo preferivelmente são aqueles inibidores de HIV que têm um efeito positivosobre o metabolismo de fármaco e/ou farmacocinéticos que melhoram a bio-disponibilidade. Um exemplo de um tal inibidor de HIV é ritonavir.

Como tal, a presente invenção também fornece uma combina-ção que compreende (a) um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sa!farmaceuticamente aceitável deste.

O composto ritonavir, e sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e métodos para sua preparação são descritos em WO 94/14436. Paraformas de dosagem preferidas de ritonavir, veja US 6.037.157, e os docu-mentos citados nisso : US 5.484.801, US 08/402.690, e WO 95/07696 e WO95/09614. Ritonavir tem a fórmula seguinte:<formula>formula see original document page 99</formula>

Em uma outra modalidade, a combinação que compreende (a)um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste; também compreende um composto anti-HCV adicional seleciona-do dos compostos como descrito aqui.

Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um pro-cesso para preparar uma combinação como descrito aqui, compreendendo aetapa de combinar um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste. Uma modalidade alternativa desta invenção forne-ce um processo em que a combinação compreende um ou mais agentesadicionais como descrito aqui.

As combinações da presente invenção podem ser empregadascomo medicamentos. O referido uso como um medicamento ou método detratamento compreende a administração sistêmica a indivíduos Infectadospor HCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadascom HCV e outros flavi e pestiviruses patogênicos. Por conseguinte, ascombinações da presente invenção podem ser empregadas na fabricação deum medicamento útil para tratar, prevenir ou combater infecção ou doençaassociada com infecção por HCV em um mamífero, em particular para tratarcondições associadas com HCV e outros flavi e pestivírus patogênicos.

Em uma modalidade da presente invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende uma combinação de acordo comqualquer uma das modalidades descritas aqui e um excipiente farmaceuti-camente aceitável. Em particular, a presente invenção fornece uma compo-sição farmacêutica que compreende (a) uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de NS3/4a protease de HCV da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, (b) uma quantidade terapeuticamenteeficaz de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (c) umexcipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a composição far-macêutica também compreende um agente adicional selecionado de um ini-bidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor de outroalvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulador, um agente antiyiral,e combinações destes.

As composições podem ser formuladas em formas de dosagemfarmacêutica adequadas tais como as formas de dosagem descritas acima.Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente e asformulações podem ser co-administradas ou uma formulação que contémambos e se desejado outros ingredientes ativos podem ser fornecidos.

Quando empregado aqui, o termo "composição" á pretendidoabranger um produto que compreende os ingredientes especificados, bemcomo qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combi-nação dos ingredientes especificados.

Em uma modalidade, as combinações fornecidas aqui podem damesma forma ser formuladas como uma preparação combinada para usosimultâneo, separado ou seqüencial na terapia de HIV. Em um tal caso, ocomposto de fórmula geral (I) ou qualquer subgrupo deste, é formulado emuma composição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceutica-mente aceitáveis, e ritonavir é formulado separadamente em uma composi-ção farmacêutica que contém outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis. Convenientemente, estas duas composições farmacêuticas separadaspodem ser parte de um kit para uso simultâneo, separado ou seqüencial.

Desse modo, os componentes individuais da combinação dapresente invenção podem ser administrados separadamente em tempos di-ferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de com-binação dividida ou única. A presente invenção, portanto, deve ser entendidacomo abrangente de todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou re-vezado e o termo "administrar" deve ser interpretado desta maneira. Emuma modalidade preferida, as formas de dosagem separadas são adminis-tradas simultaneamente aproximadamente.

Em uma modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente deste, que ésuficiente para melhorar clinicamente a biodisponibilidade do inibidor deNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) relativo à biodisponibilidade quandoo referido inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administradosozinho.

Em outra modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveis farma-cocinéticas do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) seleciona-do de ti/2, Cmím Cmáx, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas, relativo àrefenda pelo menos uma vanável íarmacocinética quando o inibidor deNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administrado sozinho.

Uma outra modalidade se refere a um método para melhorar abiodisponibilidade de um inibidor de NS3/4a protease de HCV compreen-dendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal melhoria uma com-binação como definido aqui, compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de cada componente da referida combinação.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere ao uso de rito-navir ou um sal farmaceuticamente aceitável, como um melhorador de pelomenos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor de NS3/4a prote-ase de HCV de fórmula (I) selecionado de t1/2, Cmin, Cmáx, Css, AUC a 12 ho-ras, ou AUC em 24 horas; com a condição que o referido uso não seja prati-cado no corpo humano ou animal.

O termo "indivíduo" quando empregado aqui se refere a um ani-mal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano que foio objeto de tratamento, observação ou experiência.

A biodisponibilidade é definida como a fração de circulação sis-têmica de alcance de dose administrada, ti/2 representa a meia-vida ou tem-po levado para a concentração de plasma cair para a metade de seu valororiginal. Css é a concentração em estado fixo, isto é, a concentração em quea taxa de consumo de fármaco se iguala a taxa de eliminação. Cmin é defini-da como a concentração mais baixa (mínima) medida durante o intervalo dadosagem. Cmáx, representa a concentração mais alta (máxima) medida du-rante o intervalo de dosagem. AUC é definida como a área sob curva deconcentração-tempo de plasma durante um período definido de tempo.

As combinações desta invenção podem ser administradas emhumanos em faixas de dosagem específicas para cada componente com-preendido nas referidas combinações. Os componentes compreendidos nasreferidas combinações podem ser administrados juntos ou separadamente.Os inibidores de NS3/4a protease de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste,e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, podem terníveis de dosagem da ordem de 0,02 a 5,0 gramas por dia.

Quando o inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (!) critonavir são administrados em combinação, a relação em peso do inibidorde NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir está adequadamen-te na faixa de cerca de 40:1 a cerca de 1:15, ou de cerca de 30:1 a cerca de1:15, ou de cerca de 15:1 a cerca de 1:15, tipicamente de cerca de 10:1 acerca de 1:10, e mais tipicamente de cerca de 8:1 a cerca de 1:8. Da mesmaforma úteis são relações em peso dos inibidores de NS3/4a protease deHCV de fórmula (I) para ritonavir que. varia de cerca de 6:1 a cerca de 1:6,ou de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, ou de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou decerca de 2:1 a cerca de 1:2, ou de cerca de 1,5:1 a cerca de 1:1,5. Em umaspecto, a quantidade em peso dos inibidores de NS3/4a protease de HCVde fórmula (I) é igual a ou maior que aquela de ritonavir, em que a relaçãoem peso do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavirestá adequadamente na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 15:1, tipicamentede cerca de 1:1 a cerca de 10:1, e mais tipicamente de cerca de 1:1 a cercade 8:1. Da mesma forma úteis são relações em peso do inibidor de NS3/4aprotease de HCV de fórmula (I) para ritonavir que varia de cerca de 1:1 acerca de 6:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, ou de cerca de 1:1 a cercade 4:1, ou de cerca de 3:2 a cerca de 3:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 2:1ou de cerca de 1:1 a cerca de 1,5:1.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quando emprega-do aqui significa que a quantidade do composto ativo ou componente ou a -gente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um teci-do, sistema, animal ou humano que está sendo buscado, na luz da presenteinvenção, por um investigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico,que inclui alívio dos sintomas da doença a ser tratada. Visto que a presenteinvenção se refere às combinações que compreendem dois ou mais agen-tes, a "quantidade terapeuticamente eficaz" é aquela quantidade dos agen-tes tomados juntos de forma que o efeito combinado elicie a resposta bioló-gica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição que compreende (a) o composto de fórmula (I) e(b) ritonavir, seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidadede ritonavir que quando tomada junto tem um efeito combinado que é tera-peuticamente eficaz.

Em geral, é considerado que uma quantidade diária eficaz antivi-ral seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmentede 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrara dose exigida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos a -propriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladascomo formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, eem particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

A dosagem exata e freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) empregado, da condição particular a sertratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, sexo, ex-tensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular bem comooutro medicamento que o indivíduo pode estar tomando, como é bem-conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que areferida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada depen-dendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação domédico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas dequantidade diária eficazes mencionadas aqui anteriormente são, portanto,apenas normas.

De acordo com uma modalidade, o Inibidor de NS3/4a proteasede HCV de fórmula (I) e ritonavir podem ser co-administrados uma ou duasvezes por dia, preferivelmente oralmente, em que a quantidade dos compos-tos de fórmula (I) por dose é de cerca de 1 a cerca de 2500 mg, e a quanti-dade de ritonavir por dose é de 1 a cerca de 2500 mg. Em outra modalidade,as quantidades por dose para co-administração de uma vez ou duas vezesdiárias são de cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto de fórmula (I) ede cerca de 50 a cerca de 1500 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade,as quantidades por dose para co-administração de uma vez ou duas vezesdiárias são de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do composto de fórmula (I)e de cerca de 100 a cerca de 800 mg de ritonavir. Em ainda outra modalida-de, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ou duas ve-zes diárias são ae cerca de 150 a cerca de 600 mg do composto de fórmula(I) e de cerca de 100 a cerca de 600 mg de ritonavir. Em ainda outra modali-dade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ou duasvezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fór-mula (I) e de cerca de 100 a cerca de 400 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 20 a cerca de 300 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 100 a cerca de 400 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 40 a cerca de 100 mg de ritonavir.

Combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100,450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150,100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200,250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300,200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666,800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800,1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, e1200/1200. Outras combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50,300/50, e 200/50.

Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um arti-go de fabricação que compreende uma composição eficaz para tratar umainfecção por HCV ou inibir a NS3 protease de HCV; e material de empaco-tamento compreendendo um rótulo que indica que a composição pode serempregada para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C; em que a compo-sição compreende um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desteou a combinação como descrito aqui.

Outra modalidade da presente invenção relaciona um kit ou reci-piente que compreende um composto da fórmula (í) ou qualquer subgrupodeste, ou uma combinação de acordo com a invenção que combina um ini-bidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, em uma quantidade eficaz para uso como um padrão ou reagente emum teste ou ensaio para determinar a capacidade dos farmacêuticos poten-ciais de inibir NS3/4a protease de HCV, crescimento de HCV, ou ambos.

Este aspecto da invenção pode encontrar seu uso em programas de pesqui-sa farmacêutica.

Os compostos e combinações da presente invenção podem serempregados em ensaios de alvo-analisado de alto rendimento tais como a-queles para medir a eficácia da referida combinação no tratamento do HCV.

Exemplos

Os seguintes exemplos estão destinados a ilustrar a presenteinvenção e não a limitá-la a eles.

Exemplo 1

Síntese de 1,3-dicloro-6-metoxiisoquinolina (6)

Etapa A<formula>formula see original document page 106</formula>

Trietilamina (80,5 mL, 578 mmols) foi adicionada a O0C sob ni-trogênio a uma suspensão de ácido 3-metoxicinâmico 1 (49,90 g, 280mmols) em acetona (225 mL). Depois de 10 minutos a 0°C, etilclorofórmato(46,50 g, 429 mmols) foi adicionado em gotas ao mesmo tempo que a tem-peratura foi mantida a 0°C. Depois de 1 hora a 0°C, uma solução de azidade sódio (27,56 g, 424 mmols) em água (200 mL) foi adicionada lentamente,em seguida a mistura de reação foi permitida aquecer até TA. Depois de 16horas, a mistura de reação foi derramada em água (500 mL) e a acetona foievaporada. O resíduo foi extraído com tolueno para produzir uma solução de2, que foi empregada como tal na próxima etapa.

Etapa B

<formula>formula see original document page 106</formula>

A solução de tolueno da etapa anterior foi adicionada em gotas auma solução aquecida de difenilmetano (340 mL) e tributilamina (150 mL) a190°C. O tolueno foi destilado imediatamente por meio de um Dean-stark.

Depois da adição completa, em temperatura de reação foi elevada a 210°Cdurante 2 horas. Depois de resfriar, o produto precipitado foi coletado porfiitração, lavado com neptano para produzir 49,1 g (29%) do produto-alvo 3como um pó branco: m/z = 176 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,33 (d,'J= 8,9Hz, 1H), 7,13 (d, J= 7,15 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 8,9 Hz, 2,5 Hz 1H), 6,90 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 7,15 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).

Etapa C

<formula>formula see original document page 106</formula>

O oxicloreto de fósforo (25 mL) foi adicionado lentamente a 3(10,00 g, 57 mmols) e esta mistura foi aquecida em refluxo suave durante 3horas. Depois da conclusão da reação, o oxicloreto de fósforo foi evaporado.O resíduo foi derramado em água gelada (40 mL) e o pH foi ajustado em 10com uma solução de NaOH em água (50% em P/P). A mistura foi extraídacom CHCI3, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (CH2CI2), para produzir8,42 g (76%) do produto-alvo 4 como um sólido amarelo: m/z = 194 (M+H)+;1H-RMN (CDCI3): 8,21 (d, J= 9,3 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 7,47 (d, J= 5,6 Hz, 1H); 7,28 (dd, J= 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H),3,98 (s,3H).

Etapa D

<formula>formula see original document page 107</formula>

Ácido metacloroperbenzóico (6,41 g, 28,6 mmols) foi adicionadoem pequenas'porções a 0°C a uma solução de 4 (2,70 g, 13,9 mmols) emCH2CI2 (10 mL). Depois de 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi aque-cida até a temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura dereação foi dividida entre 1N de NaOH e CH2CI2 e sucessivamente lavadacom NaOH 1N e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtradae evaporada para proporcionar 1,89 g (64%) do produto-alvo 5 como um só-lido laranja: m/z = 209,9 (M+H)+

Etapa E

<formula>formula see original document page 107</formula>

Uma solução de 5 (1,86 g, 8,86 mmols) em oxicloreto de fósforo(18 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Em seguida, oxicloreto defósforo foi evaporado em vácuo. O resíduo foi derramado em água gelada(50 mL) e o pH foi ajustado em 10 com 50% em P/P de NaOH em água. Amistura foi extraída com CHCI3, a camada orgânica foi lavada com salmoura,secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado porcromatografia de coluna (CH2CI2), para proporcionar 350 mg (17%) do pro-duto-alvo 6 como um sólido amarelo: m/z = 227,9 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3):8,16 (d, J = 9,3 Hz1 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 2,5 Hz1 1H). 6,98(d, J= 2,5 Hz1 1H), 3,98 (s, 3H).

Síntese de 4-bromo-1-hidróxi-6-metoxiisoquinolina (7)

<formula>formula see original document page 108</formula>

N-bromossuccinimida (2,33 g, 14,3 mmols) foi adicionada a umasolução de 3 (2,06 g, 11,8 mmols) em DMF (40 mL). A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, DMF foi e-vaporada e CH2CI2 foi adicionado ao resíduo. Esta suspensão foi aquecida a45°C durante 15 minutos. O sólido branco foi filtrado e lavado com éter deisopropila, para produzir 2,07 g (69%) do produto-alvo 7: m/z = 253,7(M+H)+; 1H RMN (DMSO cfe): 8,14 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H), 7,17 (dd,J = 8,8 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).

Síntese de Q-(hex-5-enil)-0-(succinimidil)carbonato (8)

<formula>formula see original document page 108</formula>

Uma mistura de hex-5-enol (5,00 g, 49,9 mmols), carbonato dedissuccinimidila (13,08 g, 51,1 mmols) e trietilamina (6,50 g, 64,2 mmols) emCH2CI2 (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite . De-pois da conclusão, a mistura de reação foi. derramada em gelo, a camadaorgânica foi lavada com água, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada paraproporcionar 10,25 g (85%) de 8 como um óleo incolor. m/z = 242 (M+H)+;1H RMN (CDCI3): 5,82-5,73 (m, 1H), 5,07-4,96 (m, 2H), 4,33 (t, J= 6,3 Hz,6,6 Hz, 2H), 2,85 (s, 4H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,56-1,47 (m,2H).

Síntese de Q-(hex-5-enil)-Q-(4-nitrofeniDcarbonato (9)

<formula>formula see original document page 108</formula>

Em uma solução agitada de hex-5-enol (0,50 g, 5,0 mmols) empiridina (1,2 mL, 15 mmols) e diclorometano (20 mL) a O0C1 foi adicionadocloroformato de 4-nitrofenol (1,1 g, 5,5 mmols) em uma porção. Depois deagitar durante 1,5 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foidiluída com diclorometano (10 mL) e lavada sucessivamente com 10% deácido cítrico aquoso (3 χ 15 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (3χ 15 mL), em seguida secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificaçãopor cromatografia instantânea (gradiente AcOEt/hexanos, 10:90 a 15:85)produziu 0,97 g (73%) do produto-alvo 9 como um óleo amarelo leve: 1HRMN (CDCI3 a 298 K) 8,28 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 5,81 (m, 1H), 5,02 (m, 2H),4,30 (t, 2H), 2,13 (m,2H), 1,78 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).

Exemplo 2:

Síntese de Ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-2,14-dioxo-3,15-diaza-13-oxatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (16)

<formula>formula see original document page 109</formula>

Em uma solução de Boc-hidroxiprolina (760 mg, 3,29 mmols) emDMSO (50 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,11 g, 9,87mmols). A solução foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio du-rante 1 hora. Em seguida, 1,3-dicloro-6-metoxiisoquinolina 6 (750 mg, 3,29mmols) foi adicionado. Depois de 12 horas em temperatura ambiente, a mis-tura de reação foi extinguida com água gelada, acidificada em pH 4 com HCIdiluído, extraída com EtOAc, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada paraproduzir 1,39 g (90%) do produto-alvo 10 como um sólido: m/z = 242 (M+H)+;1H RMN (CDCI3): 8,10 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd,J = 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,80-5,67 (br s, 1H), 4,45 (t, J = 7,9 Hz,1H), 3,95 (s, 3H); 3,80-3,90 (br s, 1H), 3,70-3,80 <m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H),2,35-2,45 (m, 1H); 1,5 (s, 9H).Etapa B

<formula>formula see original document page 110</formula>

Uma mistura de 10 (1,25 g, 2,96 mmols), cloridrato de éster deetila de ácido 1-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico 11 (526 mg, 2,96mmols), HATU (1,12 g, 2,96 mmols) e DIPEA (955 mg, 7,39 mmols) em DMF(50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogêniodurante 12 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com dicloro-metano e sucessivamente lavada com NaHCOa aquoso e água. A camadaorgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (CH2CI2MeOH, 95:5) para proporcionar 1,5 g (90%)do produto-alvo 12 como uma espuma amarela: m/z = 561 (M+H)+; 1H RMN(CDCI3): 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (dd, J= 9,3 Hz, 2,5 Hz,1H), 6,98 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 5,29 (d, J= 17,1 Hz1 1H),5,12 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 4,45-4,50 (br s, 1H), 4,1-4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 3H),3,8-3,9 (br s, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H),1,50-2,20 (m, 7H), 1,50 (s, 9H).

Etapa C

<formula>formula see original document page 110</formula>

Uma solução de 12 (3,0 g, 5,36 mmols) em TFA-DCM 1:2 (30mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a mis-tura de reação foi co-evaporada com tolueno (3,0 mL) até a secura para pro-duzir o produto-alvo 13 (> 95% puro por HPLC): m/z = 460 (M+H)+.

Etapa D

<formula>formula see original document page 111</formula>

Bicarbonato de sódio (2,7 g, 32 mmols) foi adicionado a umasolução de 13 (1,5 g, 3,26 mmols) em CH2CI2 (50 mL). Em seguida, trietila-mina (681 μΙ_, 4,89 mmols) e composto 8 (1,08 g, 4,24 mmols) foi adiciona-do. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas em temperatura ambi-ente, em seguida filtrada. A mistura de reação foi dividida entre água eCH2CI2, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica (CH2CI2/EtOAc, 95:5) para produzir 1,73 g(90%) do produto-alvo 14: m/z = 587 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8,10 (d,J =9,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,98(d,J= 2,4 Hz5IH), 5,81 -5,62 (m, 2H), 5,56 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 5,29 (dd, J =1,3 Hz, 17,2 Hz, 1H), 5,12~(dd, J= 1,5 Hz, 10,4 Hz, 1H), 5,00-4,86 (m, 3H),4,35 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,48-3,37 (m, 1H),3,10-3,00 (m, 1H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,10 (dd, J= 8,6 Hz117,4 Hz, 1H), 1,98 (dd, J= 7,1 Hz, 14,4 Hz, 2H), 1,88 (dd, J= 5,6 Hz, 8,1 Hz,1H); 1,57-1,46 (m, 3H); 1,35-1,18 (m, 5H).

Etapa E<formula>formula see original document page 112</formula>

0 Composto 14 (1,73 g, 2,95 mmols) foi dissolvido em dicloroe-tano seco desgaseificado (1 L), borbulhado com nitrogênio. Em seguida, ca-talisador de Hoveyda-Grubbs (Ii geração) (355 mg, 20% em mol) foi adicio-nado e a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 20 horas sob nitro-gênio. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concen-trada por evaporação giratória. O óleo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica (CH2CI2/EtOAc, 90:10) para produzir 530 mg(32%) do composto alvo 15 como um sólido bege: m/z = 559 (M+H)+; 1HRMN (CDCI3): 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (dd, J= 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (br s, 1H), 5,76 - 5,67 (m, 1H), 5,6 -5,57 (bs, 1H), 5,45 (d t, J = 1,0 Hz, 10,0 Hz, 1H), 4,4 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,2(q, J= 7,1 Hz, 2H); 3,9 (s, 3H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,8-3,9 (dd, J= 12,5, 4,0Hz, 1H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,15-2,3 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 3H), 1,5-1,6 (m, 1H),1,4-1,45 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa F

<formula>formula see original document page 112</formula>

Hidróxido de lítio (307 mg, 7,17 mmols) em água (3 ml_) foi adi-cionado a uma solução de 15 (200 mg, 0,358 mmol) em THF (10 mL) e me-tanol (2 mL). Depois de 48 horas em temperatura ambiente, a mistura dereação foi diluída com água e acidificada em pH 3 com uma solução de 1Nde HCI1 extraída com AcOEt, secada (Na2SO4), e evaporada. O sólido obtidofoi triturado com éter para produzir 160 mg (84%) do produto-alvo 16 comoum sólido branco m/z = 530 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8,10 (d, J = 9,3 Hz,1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (dd, J= 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,30(bs, 1H), 5,90 - 5,83 (bs, 1H), 5,71 (dd, J= 8,0 Hz, 17,9 Hz, 1H), 5,18 (t, J =10,1 Hz, 1H), 4,79 (dd, J= 7,3 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,09-3,97 (m,1H), 3,81-3,66 (m, 2H), 3,62 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,59-2,22 (m, 4H), 2,01 -1,90 (m, 1H), 1,89 (dd, J = 5,8 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 1,70(dd, J= 6,1 Hz, 9,8 Hz, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,43-1,28 (m, 2H).

Exemplo 3:

Síntese de/V-[17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-2,14-dioxo-3,15-diaza-13-oxairicicio[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (17)

<formula>formula see original document page 113</formula>

Uma solução de 16 (120 mg, 0,23 mmol) e carbonildiimidazol (44mg, 0,27 mmol) em THF seco (25 mL) foi refluxada durante 3 horas sob ni-trogênio. Opcionalmente, o derivado de azalactona, se desejado, pode serisolado. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambi-ente e ciclopropilsulfonamida (33 mg, 0,27 mmol) e DBU (52 mg, 0,34 mmol)foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 24 ho-ras, em seguida arrefecida em temperatura ambiente e dividida entre água eCH2CI2. As camadas orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas, e o sol-vente foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica-gel (CH2CI2/EtOAc, 95:05) para produzir um sólido que foi tri-turado sucessivamente em água, filtrado, secado, triturado em éter e secadonovamente sob alto vácuo para produzir 23 mg (16%) do produto do título 17como um pó branco: m/z = 530 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8,10 (d, J = 9,3 Hz,1H), 7,50 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H); 7,39 - 7,30(bs, 1H); 5,90 - 5,83 (bs, 1H); 5,71 (dd, J=8,0 Hz, 17,9 Hz, 1H); 5,18 (t, J =10,1 Hz, 1H), 4,79 (dd, J =7,3 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,09-3,97 (m, 1H),3,81-3,66 (m, 2H), 3,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H); 2,59-2,22 (m,4H); 2,01-1,90 (m, 1H), 1,89 (dd, J= 5,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 1,70 (dd, J= 6,1Hz, 9,8 Hz, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,75-0,76 (m, 7H).

Exemplo 4:

Síntese de Ácido 17-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi)-2,14-dioxo-3,15-diaza-13-oxatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (22)

Etapa A

<formula>formula see original document page 114</formula>

Em uma solução agitada de /V-Boc-hidroxiprolina (3,9 g, 16,9mmols) em DMSO (90 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (4,5 g,40,1 mmols). Depois de 1 hora, 4-cloro-2-fenil-7-metoxiquinolina (4,5 g, 16,7mmols) foi adicionado e a solução resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com água (180mL), lavada com acetato de etila (30 mL) e neutralizada com 1N de HCI. Osólido foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 4,65g do produto-alvo 18. m/z = 464,2 (M+H)+.

Etapa B<formula>formula see original document page 115</formula>

Em uma solução de éster de etila de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (11, 41 mg, 0,26 mmol), 18 (11 mg, 0,22 mmol), HA-TU (204 mg, 0,54 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado DIPEA (187 μΙ_, 1,08mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, dicloro-metano (4 mL) foi adicionado. A solução foi lavada sucessivamente comNaHCO3. aquoso (sat) e com duas porções de água. A camada orgânica foisecada (Na2SO4) e concentrada para produzir o produto do título 19: m/z =602,2 (M+H)+.

Etapa C

<formula>formula see original document page 115</formula>

Em uma solução de 19 (0,36 g, 0,60 mmol) em diclorometano (5mL) foi adicionado a 0°C ácido trifluoroacético em uma porção. A mistura dereação foi agitada a O0C durante 30 minutos e 40 minutos adicionais emtemperatura ambiente, em seguida concentrada a partir de tolueno (3x15mL) para produzir uma espuma esbranquiçada. A este resíduo foi adicionadauma solução de 9 (0,175 g, 0,66 mmol) em diclorometano (10 mL) seguidopor diisopropiletilamina (0,32 mL, 1,8 mmol) e em seguida refluxada durante48 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada e re-dissolvidaem diclorometano (15 mL) e diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,8 mmol), em se-guida refluxada durante outras 48 horas. A solução marron-clara resultantefoi em seguida diluída com diclorometano (15 mL), lavada com bicarbonatode sódio saturado aq. (3 χ 20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. Apurificação por cromatografia instantânea (gradiente AcOEt/Hexanos 40:60 a50:50) produziu 240 mg (63%) do produto-alvo 20 como um óleo incolor: m/z= 628 (M+H)+.

ETAPA D

<formula>formula see original document page 116</formula>

Uma solucao do dialceno 20 (0,24 g, 0,38 mmol) em dicloeta-no (240 mL) foi sucessivamente desyaseiíicada 3 vezes com nitrogênio se-guido uma vez por com argônio, em seguida Hoveyda-Grubbs 1a. geração(0,016 g, 0,07 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificadamais duas vezes com argônio, em seguida, refluxada sob argônio durante 16horas. A mistura de reação foi em seguida permitida arrefecer em temperatu-ra ambiente, descontaminante de catalisador foi adicionado (0,13 g) e a mis-tura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura foi em seguida filtrada eevaporada. O resíduo foi purificado.por cromatografia instantânea (gradienteAcOEt/Hexanos 40:60 a 50:50) para produzir 150 mg (67%) do produto-alvo21 como um sólido incolor.

Etapa E

1M de hidróxido de lítio (3 mL) foi adicionado em temperaturaambiente a uma solução do éster de etila 21 (0,15 g, 0,25 mmol) em 1:1 dedioxano-metanol (6 mL). Depois de 2 horas, metanol (1 mL) foi adicionado àsuspensão semelhante a gel, e a solução resultante foi agitada durante umadicional de 24 horas. A mistura de reação foi em seguida acidificada em-pregando-se ácido acético (0,5 mL), concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea (AcOEt/MeOH, 92:8 +0,5% de AcOH) para produzir 110 mg (76%) do composto alvo 22 como umsólido incolor: m/z = 572 (M+H)+.

Exemplo 5:

3,15-diaza-13-oxatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (23)

Síntese de /\/-[17-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi)-2,14-dioxo-

<formula>formula see original document page 117</formula>

Em uma suspensão agitada do ácido 22 (0,041 g, 0,072 mmol)em 3:1 de diclorometano-dimetilformamida (1,2 mL) foi adicionado /V-etil-A/-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida χ HCI (0,027 g, 0,143 mmol) em que umasolução foi obtida. A mistura de reação foi agitada 10 minutos, depois dosquais 4-(dimetilamino)piridina (0,009 g, 0,072 mmol) foi adicionada, e a mis-tura de reação foi agitada outros 40 minutos em temperatura ambiente. Emseguida, uma solução do ciclopropilsulfonamida, preparada como descritoem W003/053349, (0,035 g, 0,287 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,043 ml, 0,287 mmol) foi adicionada e o tubo foi selado e em seguidacolocado no microondas a 100°C durante 40 minutos. A mistura de reaçãofoi em seguida dividida entre acetato de etila (20 mL), 1 M de ácido clorídricoaq. e salmoura. A camada orgânica foi agrupada com a camada orgânica deoutra batelada a partir de 0,062 g, 0,108 mmol do ácido tratado similar comoacima. A solução resultante foi secada (NaaSO4), filtrada e concentrada so-bre sílica. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradienteAcOEt:tolueno 50:50 a 100:0 + 0,5% de AcOH seguido por AcOEt/MeOH,9:1). Frações apropriadas foram concentradas e também purificadas emHPLC Preparativa (Coluna: ACE 5 C8, 100 χ 21,2 mm, ACE-122-1020) em-pregando-se fluxo = 15 mLVminuto, gradiente 55% de metanol/5% de aceto-nitrilo em 10 mM de acetato de amônio aq. a 90% de metanol em 10 minu-tos. Frações apropriadas foram concentradas, redissolvidas em metanol,concentradas e Iiofilizadas durante a noite para obter um sólido esbranqui-çado. Finalmente, este material foi submetido a cromatografia de coluna (A-cOEt/tolueno, 1:1), para produzir 39 mg (32%) do produto-alvo 23 como umpó branco: m/z= 675 (M+H)+. 13C-RMN (125 MHz, CDCI3): 6,4, 6,5, 22,8,24,0, 25,3, 28,0, 31,3, 33,4, 37,4, 43,0, 53,8, 56,2, 58,2, 63,7, 76,1, 98,9,108,3, 115,4, 118,8, 123,3, 126,0, 127,4, 128,0, 128,9, 129,3, 129,6, 130,3,131,2, 139,8 151,4, 154,5, 158,5, 160,5, 161,6, 169,9, 175,6.

Exemplo 6:

Síntese de ácido 18-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza-14-oxatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (24)

<formula>formula see original document page 118</formula>

O composto do título 24 foi sintetizado a partir do intermediário19 e 0-(hept-6-enil)-0-(4-nitrofenil)carbonato seguindo o mesmo procedi-mento (etapas C-E) descrito para a síntese de ácido 17-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi)-2,14-dioxo-3,15-diaza-13-oxatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (22): m/z= 586 (M+H)+.

Exemplo 7:

Síntese N-[18-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi)-2,15-dioxo-3,16-diaza-14-oxatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (25)<formula>formula see original document page 119</formula>

O composto do título 25 foi sintetizado a partir do composto 24seguindo o mesmo procedimento descrito para a síntese de A/-[17-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi)-2,14-dioxo-3,15-diaza-13-oxatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (23):m/z = 689 (M+H)+.

Exemplo 8:

Síntese de Ester de íêre-butila de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (27).

<formula>formula see original document page 119</formula>

DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e Boc2O (252 mg, 1,44 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de 26 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 mL deCH2CI2 sob atmosfera de argônio inerte a 0°C. A reação foi permitida aque-cer em temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de rea-ção foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de co-luna instantânea (gradiente de tolueno/acetato de etila 15:1, 9:1, 6:1, 4:1,2:1), que produziu o composto do título (124 mg, 51%) como cristais bran-cos.

1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-RMN (75,5MHz, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.

Método Alternativo para a Preparação do Composto 27<formula>formula see original document page 120</formula>

O Composto 26 (13,9 g, 89 mmols) foi dissolvido em diclorome-tano (200 ml) e em seguida resfriado a aproximadamente -10°C sob nitrogê-nio. Isobutileno foi em seguida borbulhado na solução até que o volume totaltivesse aumentado a aproximadamente 250 ml, que produziu uma "soluçãoturva". BF3 χ Et2O (5,6 ml, 44,5 mmols, 0,5 eq.) foi adicionado e a mistura dereação foi mantida a aproximadamente -10°C sob nitrogênio. Depois de 10minutos, uma solução clara foi obtida. A reação foi monitorada por TLC (E-tOAc-tolueno 3:2 acidificada com algumas gotas de ácido acético e hexano-EtOAc 4:1, manchando com solução de permanganato básica). Aos 70 ml-nutos, apenas traços do composto 26 permaneceram e NaHCO3 saturadoaq. (200 ml) foi adicionado à mistura de reação, que foi em seguida agitadavigorosamente durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada comNaHCO3 saturado (3 χ 200 ml) e salmoura (1 χ 150 ml), em seguida secadacom sulfito de sódio, filtrada e concentrada em um óleo que contém peque-nas gotículas. Na adição de hexano ao resíduo, o produto precipitou-se. Adi-ção de mais hexano e aquecimeto em refluxo produziu uma solução clara daqual o produto cristalizou. Os cristais foram coletados por filtração e lavadoscom hexano (rt), em seguida secados a ar durante 72 horas produzindo agu-lhas incolores (12,45 g, 58,7 mmols, 66% da primeira colheita)

Exemplo 9:

Síntese de uma quinazolina como um bloco de construção P2Éster de metila de ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (28)

<formula>formula see original document page 120</formula>

Acido 4-fluorobenzóico (700 mg, 5 mmols) foi dissolvido em di-clorometano (20 ml) e piridina (2 ml). Éster de metila de ácido 2-amino-4-metóxi-3-metil-benzóico (878 mg, 4,5 mmols) foi adicionado e a mistura foirefluxada durante 5 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída comdiclorometano. A fase orgânica foi secada, filtrada e evaporada e o resíduoproporcionado foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluídocom éter-pentano 1:1, que produziu composto do título puro (870 mg, 61%).MS (M+H+) 318.

Ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (29) [0552]EMI

<formula>formula see original document page 121</formula>

LiOH (1M, 4 mL) foi adicionado a uma solução de éster de metilade ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (28) (870 mg,2,7 mmols), em tetraidrofurano (15 ml), água (7,5 ml) e metanol (7,5 ml). Amistura foi aquecida a 50°C durante 4 horas. Água (30 ml) foi em seguidaadicionada e o volume reduzido pela metade. Acidificação com ácido acéticoseguida por filtração produziu composto do título puro (830 mg, 100%). MS(M+H+) 304.

2-(4-Fluoro-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ol (30)

<formula>formula see original document page 121</formula>

Ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (29)(830 mg, 2,7 mmols) foi aquecido a 150°C em formamida (20 ml) durante 4horas. A formamida em excesso foi removida por destilação. Água foi adicio-nada e o produto precipitado foi filtrado para produzir o composto do títulopuro (642 mg, 83%). MS (M+H+) 285.

Exemplo 10:

Procedimento geral para a preparação de quinazolin-4-óis subs-tituídos<formula>formula see original document page 122</formula>

Em uma suspensão de uma 2-amino-benzamida substituída [A](í eq) em THF seco (60 ml) foi adicionada piridina (2 eq) e a mistura foi res-inada a 5°C. O cloreto ácido [B] (1,25 eq) foi adicionado lentamente e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi eva-porada sob pressão reduzida e em seguida suspensa em água. O compostofoi deixado na água durante algumas horas, filtrado e lavado com água gela-da e éter de dietila. O produto [C] foi secado sob vácuo. Rendimento: 90-100%. Quando o cloreto ácido [B] empregado foi um cloridrato de cloreto denicotinila, então 2,5 eq de piridina foram empregados e a mistura foi agitadadurante 2-3 dias em temperatura ambiente em vez de durante a noite.

A amida formada [C] (1 eq) foi adicionada a uma suspensão decarbonato de sódio (2,5 eq) em um mistura 1:1 de água e EtOH, e a misturafoi refluxada durante duas horas. O EtOH foi removido sob pressão reduzida,uma solução de ácido cítrico a 5% foi adicionada e a mistura foi permitidarepousar durante a noite. O produto [D] foi isolado por filtração, em seguidalavado com água e éter de dietila e secado sob vácuo.

Exemplo 11:

7-Metóxi-8-meti!-2-pir!din-3i!-quinazo!in-4-ol (31)

<formula>formula see original document page 122</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 10 foi seguido em-pregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benza-mida e cloridrato de cloreto de nicotinila como cloreto ácido, o que produziuo composto do título (2,5 g, 92%), [M+H] = 268.

Exemplo 12:

7-Metóxi-8-metil-2-piridin-4il-quinazolin-4-ol (32)<formula>formula see original document page 123</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 10 foi seguido em-pregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benza-mida e cloridrato de cloreto de isonicotinoila como cloreto ácido, o que pro-duziu o composto do título (1,6 g, 60%), [M+H] = 268.

Exemplo 13:

7-Metóxi-8-metil-2-etil-quinazolin-4-ol (33)

<formula>formula see original document page 123</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 10 foi seguido em-pregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benza-mida [A] e cloreto de ácido acético como cloreto ácido [Β], o que produziu ocomposto do título (2,2 g, 100%). 1H-RMN DMSO-D6 δ 1,2 (m, 3H), 2,38 (s,3H), 2,6 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 11,88 (s, 1H).

Exemplo 14:

7-Metóxi-8-metil-2-(4-metoxifenil)-quiazolin-4-ol (34)

<formula>formula see original document page 123</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 10 foi seguido em-pregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benza-mida [A] e cloreto de ácido 4-metoxibenzóico como cloreto ácido [Β], o queproduziu o composto do título (5,5 g, 92%). 1H-RMN DMSO-D6 δ 2,38 (s,3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20(d, 2H), 12,18 (s, 1H).

Exemplo 15:

8-Metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (35)<formula>formula see original document page 124</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 10 foi seguido em-pregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benza-mida [A] e cloreto de benzoíla como cloreto ácido [Β], o que produziu o com-posto do título (2,0 g, 80%), [M+H] = 253. 1H-RMN DMSO-D6 δ 3,97 (s, 3H),7,39 - 7,72 (m, 6H), 8,19 (m,2H), 12,48 (s, 1H).

Exemplo 16:

O procedimento geral descrito no Exemplo 10 foi seguido em-pregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benza-mida [Aj e cloreto de 3-flúor-benzoíla como cloreto ácido [Β], o que produziuo composto do título (2,1 g, 73%), [M+H] = 271.

Exemplo 17:

O procedimento geral descrito no Exemplo 10 foi seguido em-pregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benza-mida [A] e cloreto de 3,5-diflúor-benzoíla como cloreto ácido [Β], o que pro-duziu o composto do título (2,1 g, 85%), [M+H] = 303.

Exemplo 18:

7-Metóxi-8-metil-quinazolin-4-ol (38)<formula>formula see original document page 125</formula>

O composto do titulo foi formado como um sub-produto quandoa reação de fechamento de anel, etapa [B] a [C], no procedimento geral foirealizada em DMF no lugar de EtOH.

Exemplo 19:

Atividade de compostos de fórmula (I)

Ensaio de Réplicon

Os compostos de fórmula (I) foram examinados quanto a ativi-dade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. O en-saio demonstrou que os compostos de fórmula (I) exibiram atividade contraréplicons de HCV funcionais em uma cultura celular. O ensaio celular foi ba-seado em Um' construcío de expressão bicistrônicõ, corno descrito por Loh-mann e outros (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações des-critas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, em umaestratégia de avaliação de múltiplos alvos. Na essência, o método foi comosegue.

O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfectadaHuh-7 luc/neo (daqui por diante chamada Huh-Luc). Esta linhagem celularaloja um RNA que codifica uma construção de expressão bicistrônica com-preendendo as regiões NS3-NS5B tipo silvestre de HCV tipo 1b translada-das a partir de um Sítio de Entrada de Ribossoma Interno (IRES) do vírus deencefalomiocardite (EMCV), precedido por uma porção repórter (FfL-luciferase), e uma porção de marcador selecionável (neoR, neomicina fosfo-transferase). A construção é limitada por NTRs 5' e 3' (regiões não transla-dadas) de HCV tipo 1b. Cultura continuada das células de réplicon na pre-sença de G418 (neoR) é dependente da replicação do RNA de HCV. As célu-las de réplicon estavelmente transfectadas que expressam RNA de HCV,que replicam-se autonomamente e em níveis altos, codificando interalia Iuci-ferase, são empregadas para avaliar os compostos antivirais.

As células de réplicon foram semeadas em placas de 384 cavi-dades na presença de compostos-teste e controle em várias concentrações.Seguindo uma incubação de três dias, a replicação de HCV foi medida en-saiando-se a atividade de Iuciferase (empregando-se reagentes e substratosde ensaio de luciferase-padrão e um imageador de microplaca ViewLux®ultraHTS Perkin Elmer). Células de réplicon nas culturas de controle têm ex-pressão de Iuciferase alta na ausência de qualquer inibidor. A atividade inibi-dora do composto na atividade de Iuciferase foi monitorada nas células Huh-Luc, permitindo uma curva de dose-resposta para cada composto teste. Va-lores de EC50 foram em seguida calculados, cujo valor representa a quanti-dade do composto requerido para diminuir por 50% o nível de atividade deluciferase detectada, ou mais especificamente, a capacidade do RNA de ré-plicon de HCV geneticamente ligado réplicar-se.

Ensaio de Inibição

O objetivo deste ensaio ir. vitro foi medir a inibição de complexosde NS3/4A protease de HCV pelos compostos da presente invenção. Esteensaio fornece uma indicação de como os compostos eficazes da presenteinvenção estariam na inibição da atividade proteolítica de NS3/4A de HCV.

A inibição de enzima NS3 protease de hepatite C de tamanhonatural foi medida essencialmente como descrito em Poliakov, 2002 ProtExpression & Purification 25 363 371. Resumidamente, a hidrólise de umsubstrato de depsipeptídeo, Ac-DED(Edans)EEAbuT[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, USA.), foi espectrofluorometricamente medida napresença de um co-fator de peptídeo, KKGSVVIVGRIVLSGK (ÀkeEngstrõm, Departament of Medicai Biochemistry e Microbiology, UppsalaUniversity1Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. A enzima (1nM) foi incubada em 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de DTT, 40% de gli-cerol, 0,1% de n-octil-D-glicosídeo, com 25 μΜ de co-fator de NS4A e inibi-dor a 30°C durante 10 minutos, ao que a reação foi iniciada por adição de0,5 μΜ de substrato. Inibidores foram dissolvidos em DMSO, sonicados du-rante 30 segundos e vortexados. As soluções foram armazenadas a -20°Centre as medidas.

A concentração final de DMSO na amostra de ensaio foi ajusta-da em 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida para efeitos de filtro interno deacordo com os procedimentos publicados. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry267 331-335]. Valores de Ki foram calculados por análise de regressão nãolinear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), empregando-se ummodelo para inibição competitiva e um valor fixo para Km (0,15 μΜ). Um mí-nimo de duas replicações foi realizado para todas as medidas.

A seguinte Tabela 1 lista compostos que foram preparados deacordo com qualquer um dos exemplos anteriores. Os compostos são nume-rados com os mesmos números fornecidos nos Exemplos 1-7. As atividadesdos compostos testados são da mesma forma descritas.

Tabela 1

<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>

Claims

1. Composto tendo a fórmula<formula>formula see original document page 130</formula>os N-óxidos, sais de adição, e formas estereoquimicamente isoméricas de-stes, em que cada linha tracejada (representada por —) representa umaligação dupla opcionai;X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla é C;R1 é arila ou um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 9 a 12membros ou monocíclico de 5 ou 6 membros completamente insaturado,parcialmente insaturado ou saturado em que o referido sistema de anel con-tém um nitrogênio, e opcionalmente um a três heteroátomos adicionais se-lecionados a partir do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio, eem que os membros de anel restantes são átomos de carbono; em que oreferido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído em qualquercarbono ou átomo de anel de nitrogênio com um, dois, três, ou quatro substi-tuintes cada qual independentemente selecionado a partir de C3.7CÍCI0-alquila, arila, Het, -C(=0)-NR4aR4b, -C(=0)R6, -C(=0)0R5a, e C1^alquila op-cionalmente substituída por C3-7Cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR4aR4b, -NR4aR4b, -C(=0)R6, -NR4aC(=0)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(=0)0R5, ou -NR4aC(=0)0R5a; e em que os substituinte em qualquer áto-mo de carbono do anel heterocíclico podem da mesma forma ser seleciona-dos a partir de -OR8, -SR81 halo, polialo-Ci-6alquila, oxo, tio, ciano, nitro, azi-do, -NR4aR4b1 -NR4aC(=0)R6, -NR4aSOpR7, -SOPR7, -SOpNR4aR4b, -C(=0)0H,e -NR4aC(=0)0R5a; L é uma ligação direta, -O-, -O-C^alcanodiila-, -O-C(=0)-, -0-C(=0)-NR4a- ou -0-C(=0)-NR4aCi-4alcanodiila-;R2 representa hidrogênio, -OR5, -C(=0)0R5, -C(=0)R6, -C(=0)NR4aR4b, -C(=0)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c1 -NR4aSOpNR4aR4b1 -NR4aSOpR7, ou B(OR5)2;R3 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R3 pode da mesma formaser Ci.6alquila;η é 3, 4, 5, ou 6;ρ é 1 ou 2;cada R4a e R4b são, independentemente, hidrogênio, C3.7cicloalquila, arila, Het1 Ci-6alquila opcionalmente substituída por halo, Ci-4alcóxi, ciano,· polialoC^aicóxi, C3-7cicioaiquÍla, arila, ou com Het; ou R4a eR4b tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C-i-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila e pi-peridinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de Ci-6alquila;R4c é C3.7cicloalquila, arila, Het, -0-C3-7Cicloalquila, -O-arila, -O-Het, C1-Balquila, ou Ci-6alcóxi, em que o referido C-i-6alquila, ou C1^alcoxipode ser cada opcionalmente substituído por -C(O)OR51 C3-Tcicloalquiia1arila, ou Het;R5 é hidrogênio; C2-Galquenila; Het; C3.7Cicloalquila opcional-mente substituída por C1-Galquila; ou C1^alquila opcionalmente substituídapor C3.7cicloalquila, arila ou Het;R5a é C2.6alquenila, C3.7Cicloalquila, Het, ou C1-Galquila opcion-almente substituída por C3.7cicloalquila, arila ou Het;R6 é hidrogênio, C1-GaIquiIa, C3.7Cicloalquila, ou arila;R7 é hidrogênio; polialoCi-6alquila; arila; Het; C3.7cicloalquila op-cionalmente substituída por C1-Galquila; ou C1-Galquila opcionalmente substi-tuída por C3.7cicloalquila, arila ou Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, in-danila, ou 1,2,3,4-tetraidro-naftila cada dos quais podem ser opcionalmentesubstituídos com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halo,C1-6alquila, polialoC^alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, polialoCi-6alcóxi, Ci.6alcóxiCi.6alquila, carboxila, C1^alquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, ciano,nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, amino-carbonila, mono- ou diC|.6alquilaminocarbonila, azido, mercapto, C3-7Cicloalquila, fenila, piridila, tia-zolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila,4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de Ci.6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem seropcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual inde-pendentemente selecionado apartir de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo, amino,mono-ou diCi-6alquilaminõ;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel het-erocíclico completamente insaturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente se-lecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o referido anel het-erocíclico sendo opcionalmente condensado com um anel de benzeno, e emque o grupo Het como um todo pode ser opcionalmente substituído por um,dois ou três substituinte cada qual independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em halo, Ci-6a!qui!a, po!ia!o-Ci-6a!qui!a, hidróxi, C1.6alcóxi, polialoCi-6alcóxi, Ci-ealcoxiC^ealquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila,C1-6alcoxicarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCvealquilamino, amino-carbonila, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, C3-7cicloalquila, fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C-i.6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que osgrupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos comum ou com dois radicais de C1-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintescada qual independentemente selecionado a partir de Ci.6alquila, C-i-6alcóxi,halo, amino, mono- ou diC^ealquilamino.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto tem a fórmula (l-b): <formula>formula see original document page 133</formula>

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que o composto tem a fórmula (l-c) ou (l-d): <formula>formula see original document page 133</formula>

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que L é -O-, -O-CO- ou uma ligação direta.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que L éO- e R1 é (d-1) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 134</formula>(d-2) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 134</formula>(d-3) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 134</formula>(d-4) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 134</formula>ou em particular, (d-4-a) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 135</formula>(d-5) um radical da fórmulaem que nos radicais (d-1)-(d-5), bem como em (d-4-a) e (d-5-a):cada R1a, R1b, R1b, R1d, R1d', R1e, R1f são independentemente quaisquer dossubstituintes selecionados daqueles mencionados como possíveis substituin-tes no sistema de anel monocíclico ou bicíclico de R1, como especificado nareivindicação 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4 em que L é -O-e R1 e um radical da formula <formula>formula see original document page 135</formula>em que R1f é hidrogênio, C1-6alquila, amino, mono- ou diC1-6alquilamino, pir-rolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (em particular 4-metilpiperazinila), ou morfolinila.

7. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindica-ções 1 -6, em que(f) R2 é -NHR4c, onde R4c é C^alquila, arila, Het, Ci-6alcóxi, -O-arila, ou -O-Het; ou(g) R2 é -OR51 onde R5 é metila, etila, terc-butila, ou hidrogênio;ou(h) R2 é -NHS(=0)2R7, onde R7 é metila, ciclopropila, metilciclo-propila, ou fenila; ou(i) R2 é -C(O)OR5, -C(=0)R6, -C(=0)NR4aR4b, ou -C^OJNHR40,em que R4a, R4b, R4c, R5, ou R6 é como definido é em qualquer uma dasreivindicações 1 - 4, e onde R4c é ciclopropila; ou(j) R2 é -NHS(=0)2NR4aR4b onde R4a e R4b são, cada qual inde-pendentemente, hidrogênio, C3-7Cicioaiquiia ou Ci-6aiquiia.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 --7 em que η é 4 ou 5.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 --8, em que X é N.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 8, em que X é CH e a ligação entre Xeo átomo de carbono suportando R3é uma ligação simples.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 9, em que R3 é hidrogênio.

12. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 --11, diferente de um N-óxido, ou sal.

13. Combinação compreendendo(a) um composto como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; e(b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

14. Composição farmacêutica compreendendo um veículo, ecomo ingrediente ativo uma quantidade antiviralmente eficaz de um com-posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 12, ou umacombinação como definida na reivindicação 13.

15. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações 1 - 12, ou uma combinação como definida na reivindicação 13, para uso co-mo um medicamento.

16. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivin-dicações 1 - 12, ou uma combinação como definida na reivindicação 13,para a fabricação de um medicamento para inibir a replicação de HCV.

17. Método de inibir a replicação de HCV em um animal ho-meotérmico o referido método compreendendo a administração de umaquantidade eficaz de um composto como definido em quaisquer das reivindi-cações 1 - 12 ou uma quantidade eficaz de cada componente da combina-ção como definida na reivindicação 13.

18. Processo para preparar um composto como definido emquaisquer das reivindicações 1 - 12, em que o referido processo compre-ende:(a) preparar um composto da fórmula (I) em que a ligação entreC7 e C8 é uma ligação dupla, que é um composto da fórmula (l-i), formando-se uma ligação dupla entre C7 e C8, em particular por meio de uma reaçãode metátese de olefina, com ciclização concomitante ao macrociclo comoesboçado no seguinte esquema de reação:(b) converter um composto da fórmula (l-d) a um composto dafórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma ligaçãosimples, isto é um composto da fórmula (l-j):<formula>formula see original document page 138</formula> por uma redução da ligação dupla de C7-C8 no composto da fórmula (l-i);(c) preparar um composto da fórmula (I) em que R2 representa -NR5aR5b, -NHR5c1 -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, estes grupos sendo coleti-vamente representados por -NR2aR2b, o referido composto sendo represen-tado pela fórmula (l-d-1), formando-se uma ligação de amida entre um inter-mediário (III) e uma amina H-NR2aR2b (IV-a), ou preparando-se um compostoda fórmula (I) em que R2 representa -OR6, isto é um composto (l-d-2), for-mando-se uma ligação de éster entre um intermediário (III) e um álcool (IV-b)como esboçado no seguinte esquema em que G representa um grupo: <formula>formula see original document page 138</formula>(d) preparar um composto da fórmula (I) em que R2 representahidrogênio, isto é um composto (l-d-3), a partir de um éster (l-d-2-a), que éum intermediário da fórmula (l-d-2) em que R6 é Ci-4alquila, por uma reaçãode redução em um álcool correspondente (l-d-3), seguido por uma reação deoxidação com um oxídante moderado:<formula>formula see original document page 139</formula>(e) reagir um intermediário (V) com intermediários (4b), (4c),(4d), (4e) ou (4f) como esboçado no seguinte esquema de reação em que osvários radicais têm os significados especificados acima e C^4AIqu repre-senta C-Malcanodiila;<formula>formula see original document page 139</formula>e em que Y em (4b) representa hidróxi ou um grupo de partida; cuja reaçãoem particulár é uma reação de O-arilação onde Y representa um grupo departida, ou uma reação de Mitsunobu, onde Y é hidróxi;(f) preparar um composto da fórmula (I) em que L é um grupouretano (L é -0-C(=0)-NR5a-) reagindo-se um intermediário (4a) com umaamina (4c) ou (4d) na presença de um agente de indução de carbonila, oúltimo em particular compreendendo fosgênio ou um derivado fosgênio;(g) preparar os compostos da fórmula (I) em que L é -0-C(=0)-reagindo-se um álcool (4a) com um ácido (4e) ou derivado ativo destes, talcomo um agente de acilação correspondente, em particular um anidrido áci-do ou haleto ácido;(h) preparar os compostos da fórmula (I) em que L é -O-C1--4alcanodiila- por uma reação de formação de éter entre (4a) e (4f);(i) converter os compostos da fórmula (I) mutuamente por umareação de transformação de grupo funcional; ou(j) preparar uma forma de sal reagindo-se a forma livre de umcomposto da fórmula (I) com um ácido ou uma base.