BRPI0614622A2

BRPI0614622A2 - processo para a preparação de perindopril erbumina

Info

Publication number: BRPI0614622A2
Application number: BRPI0614622-8A
Authority: BR
Inventors: Zoran Ham; Borut Furlan
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-08-10
Publication date: 2011-04-12
Also published as: WO2007020012A1; CA2618561C; DE602006020760D1; CN101228179A; ATE502045T1; EP1943267B1; EA014773B1; CN101228179B; AU2006281684A1; JP2009504595A; EP1943267A1; CA2618561A1; EA200800466A1; MX2008002064A; AU2006281684B2; UA92613C2; US20100016614A1; JP4923050B2

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE PERINDOPRIL ERBUMINA. A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de perindopril erbumina pura. A presente invenção também refere-se a um novo processo para a preparação da forma cristalina D da perindopril erbumina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE PERINDOPRIL ERBUMINA".

A presente invenção refere-se a um novo processo para a prepa-ração de perindopril erbumina pura. A presente invenção também refere-se aum novo processo para a preparação da forma cristalina D de perindoprilerbumina.

Perindopril e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são conhe-cidos como inibidores de enzima conversora de angiontensina e são usadosno tratamento de doenças cardiovasculares, especialmente no tratamento dehipertensão e insuficiência cardíaca. O perindopril é quimicamente conheci-do como o ácido (2S, 3aS, 7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino)-(S)-propionil) octahidro-indol-2-carboxílico e pode ser representado pela fórmula (I).

<formula>formula see original document page 2</formula>

O perindopril foi primeiro descrito na EP 0049658 B1 e na US4.508.729 como o isômero S, S, S, S1 S opticamente puro na forma de sal desódio. Numerosas patentes e pedidos de patente posteriores, tais como EP0308341 B1, EP 1279665 A1, EP 1333026 A1, WO 2004/099236 descrevemvários processos para a preparação de perindopril.

O sal de terc-butilamina de perindopril, conhecido como perindo-pril erbumina, que é amplamente usado em produtos farmacêuticos, foi pri-meiro descrito na EP 0308341 B1. A perindopril erbumina pode ser obtidaem diferentes formas cristalinas dependendo das condições de cristalização,por exemplo, sistema de solvente, concentração da perindopril erbumina ecinética do resfriamento. A. EP 1296947 B1 descreve a cristalização da for-ma cristalina a da perindopril erbumina partindo de acetato de etila, A EP1294689 A descreve a cristalização da forma cristalina β da perindopril er-bumina partindo de diclorometano ou de acetato de etila, A EP 1296948 B1descreve a cristalização da forma cristalina T partindo de clorofórmio e o WO2004/113293 descreve a cristalização da forma cristalina δ e da forma crista-lina ε da perindopril erbumina. A forma cristalina ε é obtida por cristalizaçãopartindo de terc-butil metil éter que contém 1,5 até 2,5 % (volume/ volume)de água, ao passo que a forma cristalina δ é obtida partida da forma ε pordestilação azeotrópica.

A EP 0308341 B1 descreve um processo industrial para a prepa-ração de perindopril por acoplamento de ácido (2S, 3aS, 7aS)-2-octahidroindol-2-carboxílico protegido com N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina na presença de diciclohexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol. Aperindopril erbumina é obtida partindo do perindopril bruto por cristalizaçãoapós a adição da terc-butil amina. O inconveniente deste processo é a for-mação de subprodutos que podem ser derivados da diciclohexilcarbodiimida,que são difíceis de remover. Por esta razão, são necessárias etapas adicio-nais de purificação para se obter perindopril puro e/ou perindopril erbuminapura.

Aiém dos subprodutos formados durante o processo de prepara-ção, também estão presentes produtos de degradação de perindopril comoimpurezas no perindopril bruto. O perindopril e seus sais são compostosquimicamente altamente sensíveis e são suscetíveis à degradação por meiode a) isomerização em alguns centros quirais, b) hidrólise do grupo éster dacadeia lateral e/ou c) ciclização intramolecular para formar as dicetopiperazi-nas. Duas das dicetopiperazinas as mais críticas são o 2-((3S, 5aS, 9aS,10aS)-3-metil-1,4-dioxo-decahidropirazino [1,2-a] indol-2(1H)-il) pentanoatode (R)-etila representado como dicetopiperazina I e o ácido 2-((3S, 5aS,9aS, 10aR)-3-metil-1,4-dioxo-decahidropirazino [1,2-a] indol-2(1H)-il) penta-nóico representado como dicetopiperazina Il (formulas como apresentadas aseguir), também indicados na European Pharmacopoea 5.1 como impurezasF e C, respectivamente.<formula>formula see original document page 4</formula>

O WO 01/58868 descreve um processo aperfeiçoado para a pre-paração de perindopril partindo do benzil éster do ácido (2S, 3aS, 7aS)-octahidroindol-2-carboxílico para-toluenossulfonato e da N-[(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina na presença de diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol e opcionalmente trietilamina. A formação de subprodutosque podem ser derivados da diciclohexilcarbodiimida é diminuída pelo con-trole restrito de quantidades de reagentes usados no processo. Entretanto, oprocesso descrito por si não resolve o problema de outras impurezas.

Os problemas das impurezas que podem ser derivadas da dici-clohexilcarbodiimida é completamente resolvido por processos para a prepa-ração de perindopril que evitam o uso da diciclohexilcarbodiimida. Por e-xemplo, tais processos são descritos nos pedidos de patente EP 1279665A1 e EP 1333026 A1. No entanto, a perindopril erbumina obtida pela reaçãoda terc-butil amina com perindopril bruto preparado de acordo com os pro-cessos descritos nestes pedidos de patente precisa ser adicionalmente puri-ficada por diferentes processos de purificação, tal como recristalização tér-mica ou tratamento com carvão vegetal.

Pode-se também mencionar o WO 2004/046172 que descreveum processo para a preparação perindopril erbumina altamente pura, emque um precursor protegido de perindopril é desprotegido na presença deuma base, por exemplo, a terc-butil amina, para se obter o sal de perindopril,por exemplo, a perindopril erbumina, diretamente sem isolamento de perin-dopril bruto. Uma formação de impurezas de dicetopipirazina durante o pro-cesso de fabricação é minimizada em virtude do breve tempo da reação. Noentanto, outras impurezas precisam ser removidas a perindopril erbuminaobtida pela etapa de cristalização adicional.

O WO 2005/019173 descreve um processo para a preparação deperindopril erbumina pura partindo de perindopril bruto por extração da solu-ção aquosa de perindopril bruto ou de seu sal com solvente orgânico ade-quado no pH de desde 4,0 até 6,5, seguido pela separação da camada or-gânica e a preparação da perindopril erbumina pela adição da terc-butil ami-na. O inconveniente deste processo é um grande número de etapas o quepode resultar em baixo rendimento.

Há uma necessidade contínua de se desenvolver um processosimples e eficaz para a preparação de perindopril erbumina pura partindo deperindopril bruto, que não requer purificação adicional da perindopril erbumi-na obtida e pode ser aplicado em escala industrial.

A presente invenção fornece um processo aperfeiçoado para apreparação de perindopril erbumina pura partindo de perindopril bruto, o ditoprocesso aperfeiçoado sendo especialmente eficaz na remoção de impure-zas de dicetopiperazina. Além disso, o dito processo é simples e pode seraplicado em escala industrial.

Um primeiro objetivo da presente invenção está relacionado a umprocesso para a preparação de perindopril erbumina cristalina que compre-ende as etapas de:

(a) fornecer uma solução de perindopril bruto em éster alifáticoúmido ou em uma mistura de ésteres alifáticos úmidos,

(b) adicionar a terc-butil amina à dita solução,

(c) cristalizar a perindopril erbumina e

(d) isolar a perindopril erbumina cristalina.

O processo da presente invenção permite que se obtenha umaperindopril erbumina pura contendo menos do que 0,20 % (peso/peso) deimpurezas de dicetopiperazina, preferivelmente contendo menos do que 0,10% (peso/peso) de impurezas de dicetopiperazina.

"Éster alifático úmido" na presente invenção significa o éster alifá-tico enriquecido ou saturado com água. Preferivelmente, o éster alifático ú-mido enriquecido com água contém desde 1% (volume/volume) até 6 % (vo-lume/volume) de água, mais preferivelmente desde 2 % (volume/volume) até4 % (volume/volume) de água, mais preferivelmente ainda desde 2 % (volu-me/volume) até 3 % (volume/volume) de água.Na etapa (a), o éster alifático úmido é preferivelmente seleciona-do do grupo que consiste em C1-C4 alquil ésteres úmidos de ácidos C1-C4carboxílicos alifáticos. Preferivelmente os C1-C4 alquil ésteres úmidos de á-cidos C1-C4 carboxílicos alifáticos incluem, porém não estão limitados a, ace-tato de etila úmido, acetato de isopropila úmido, acetato de butila úmido epropionato de etila úmido. Mais Preferivelmente o éster alifático úmido usadona etapa (a) é o acetato de etila úmido. Preferivelmente o acetato de etilaúmido usado na etapa (a) contém desde 1 % (volume/volume) até 6 % (vo-lume/volume) de água, mais preferivelmente desde 2 % (volume/volume) até4 % (volume/volume) de água, mais preferivelmente ainda desde 2 % (volu-me/volume) até 3 % (volume/volume) de água.

A saturação de acetato de etila pode ser realizada por agitaçãodo mesmo com água em um funil de separação com separação adicional dafase aquosa. Para se evitar gotas de água residuais, a fase de acetato deetila foi resfriada, preferivelmente até a temperatura de desde -20 -C até -10-C e cuidadosamente decantada de gotas de água. Tal acetato de etila con-tém água em concentração abaixo da saturação à temperatura ambiente eum dos ésteres alifáticos úmidos preferidos que possam ser utilizados naetapa (a).

Foi descoberto surpreendentemente que quando a cristalizaçãode perindopril erbumina for realizada no éster alifático úmido ou em umamistura de ésteres alifáticos úmidos de acordo com o processo da presenteinvenção, a forma cristalina da perindopril erbumina obtida não correspondeàs formas cristalinas conhecidas na técnica anterior, porém a uma nova for-ma cristalina de perindopril erbumina que tem um padrão de difração de rai-os X no pó diferente. A nova forma cristalina da perindopril erbumina, deno-minada forma D, tem um padrão de difração de raios X no pó que compre-ende os seguintes ângulos de reflexão característicos 20: 5,3 □ 0,2°, 10,7 □0,2°, 16,0 □ 0,2°, 24,4 □ 0,2° e 26,9 □ 0,2°. A nova forma cristalina D temum padrão de difração de raios X no pó como representado na figura 1 quetem os seguintes ângulos 20 característicos:

Ângulo 2a (°) Intensidade relativa (%)

5,3 4,7<table>table see original document page 7</column></row><table>

Uma outra modalidade objetivo da presente invenção está rela-cionada a um processo para a preparação da forma cristalina D da perindo-pril erbumina que compreende as etapas de:

(a) fornecer uma solução de perindopril bruto no éster alifáticoúmido ou em uma mistura de ésteres alifáticos úmidos,

(b) adicionar a terc-butil amina à dita solução,

(c) cristalizar a forma cristalina D da perindopril erbumina e

(d) isolar a forma cristalina D da perindopril erbumina.

O processo da presente invenção permite que se obtenha umaforma cristalina D da perindopril erbumina pura contendo menos do que 0,20% (peso/peso) de impurezas de dicetopiperazina, preferivelmente contendomenos do que 0,10 % (peso/peso) de impurezas de dicetopiperazina.

Na etapa (a), a dita solução de perindopril bruto no éster alifáticoúmido ou uma mistura dos ésteres alifáticos úmidos pode ser fornecida dis-solvendo-se o perindopril bruto no éster alifático úmido ou em uma misturados ésteres alifáticos úmidos, opcionalmente seguido pela remoção de impu-rezas insolúveis por filtração. Em uma outra opção, na etapa (a) tambémpode ser usada uma solução ou uma suspensão de perindopril bruto parafornecer uma solução de perindopril bruto no éster alifático úmido ou emuma mistura dos ésteres alifáticos úmidos. Alternativamente uma solução deperindopril bruto pode ser fornecida ou uma reação química apropriada.

Em um processo específico de acordo com a invenção a etapa

(a) da invenção compreende as seguintes subetapas de:

(a1) dissolução do perindopril bruto no éster alifático úmido ouem uma mistura dos ésteres alifáticos úmidos contendo desde 1 % (volu-me/volume) até 6 % (volume/volume) de água, e

(a2) remoção das impurezas insolúveis por filtração.

Em um processo específico de acordo com a etapa (a) invençãoa etapa (a) da invenção compreende as seguintes subetapas de:

(a1') dissolução do perindopril bruto em acetato de etila úmidocontendo desde 2 % (volume/volume) até 4 % (volume/volume) de água e

(a2d) remoção das impurezas insolúveis por filtração.

Em um processo específico de acordo com a invenção a etapa(a) da invenção compreende as seguintes subetapas de:

(a1 □) dissolução do perindopril bruto em acetato de etila úmidosaturado com água e

(a2d) remoção das impurezas insolúveis por filtração.

Na etapa (b), a terc-butil amina é adicionada preferivelmente auma temperatura entre -20 eC e o ponto de ebulição da terc-butil amina,mais preferivelmente a uma temperatura entre -20 9C e 40 9C.

Em um processo específico de acordo com a invenção a etapa(c) compreende as seguintes subetapas de:

(c1) aquecimento da mistura obtida da etapa (b) até o ponto deebulição do éster alifático usado ou da misturas de ésteres alifáticos,

(c2) filtração da solução em ebulição obtida e

(c3) resfriamento do filtrado obtido abaixo de 40 9C para obterperindopril erbumina cristalina, preferivelmente a forma cristalina D da perin-dopril erbumina.

Na subetapa (c3), o filtrado é preferivelmente resfriado até abaixode 20 9C, mais preferivelmente até uma temperatura de desde -10 gC até 0 5C.

(c1 □) aquecimento da mistura obtida da etapa (b) até o ponto de

ebulição do éster alifático usado ou da misturas de ésteres alifáticos,

(c2D) filtração da solução em ebulição obtida e

(c3D) resfriamento do filtrado obtido abaixo de 20 qC para obterperindopril erbumina cristalina, preferivelmente a forma cristalina D da perin-dopril erbumina.

(c1 □ □) aquecimento da mistura obtida da etapa (b) até o pontode ebulição do éster alifático usado ou da misturas de ésteres alifáticos,

(c2DG) fiÍtração da soiução em ebulição obtida e

(c3DD) resfriamento do filtrado obtido até uma temperatura dedesde -10 bC até 0 qC para obter perindopril erbumina cristalina, preferivel-mente a forma cristalina D da perindopril erbumina.

Preferivelmente, uma mistura que contém a forma cristalina D daperindopril erbumina obtida depois do resfriamento de acordo com as sube-tapas (c3), (c3D) ou (c3DD) é deixada sem agitação nem misturação duran-te aproximadamente 15 até aproximadamente 60 minutos, preferivelmentedurante aproximadamente 15 até aproximadamente 45 minutos, mais prefe-rivelmente durante aproximadamente 30 minutos, antes de ter sido realizadoo isolamento da forma cristalina D da perindopril erbumina (etapa (d)).

Em um processo específico de acordo com a invenção a etapa(d) compreende as seguintes subetapas:

(d1) isolamento da perindopril erbumina cristalina, preferivelmen-te da forma cristalina D da perindopril erbumina, obtida pela etapa (c) porfiltração ou centrifugação, preferivelmente por filtração e

(d2) secagem da perindopril erbumina cristalina, preferivelmenteda forma cristalina D da perindopril erbumina.A filtração da perindopril erbumina cristalina, preferivelmente daforma cristalina D da perindopril erbumina, na subetapa (d1) é preferivelmen-te realizada a uma temperatura abaixo de 0 QC, mais preferivelmente a umatemperatura de desde -20 -C até -10 9C para garantir um bom rendimento equalidade da perindopril erbumina cristalina obtida.

A temperatura preferida de secagem realizada na subetapa (d2)é de desde 25 9C até 50 9C, mais preferivelmente de desde 30 9C até 40 9C.Preferivelmente a perindopril erbumina cristalina é seca até peso constante.

(d1 □) isolamento da perindopril erbumina cristalina, preferivel-mente da forma cristalina D da perindopril erbumina, obtida pela etapa (c)por filtração a uma temperatura de desde -20 9C até -10 9C e

(d2D) secagem da perindopril erbumina cristalina, preferivelmen-te da forma cristalina D da perindopril erbumina, a uma temperatura de des-de 30 9C até 40 9C.

Um processo preferido de acordo com a invenção compreendeas seguintes subetapas de:

(a1) dissolução do perindopril bruto no éster alifático úmido ouem uma mistura dos ésteres alifáticos úmidos, contendo desde 1 % (volu-me/volume) até 6 % (volume/volume) de água,

(a2) remoção das impurezas insolúveis por filtração,

(b) adição da terc-butil amina à solução obtida pela etapa (a2),preferivelmente a uma temperatura entre -20 9C e o ponto de ebulição daterc-butil amina,

(c1) aquecimento da mistura obtida pela etapa (b) até o ponto deebulição do éster alifático usado ou da mistura dos ésteres alifáticos úmidos,

(c2) filtração da solução em ebulição obtida,

(c3) resfriamento do filtrado obtido abaixo de 40 9C para obter aperindopril erbumina cristalina,

(d1) isolamento da perindopril erbumina cristalina obtida pela e-tapa (c3) por filtração ou centrifugação, preferivelmente por filtração e(d2) secagem da forma cristalina D da perindopril erbumina.

Um processo preferido para a preparação da forma cristalina Dda perindopril erbumina de acordo com a invenção compreende as seguintessubetapas de:

(a1 □ ) dissolução do perindopril bruto em acetato de etila úmidoque o contém e

(a2□) remoção das impurezas insolúveis por filtração,(bD) adição da terc-butil amina à solução obtida pela etapa (a2) auma temperatura de desde 20 -C até 40 5C1

(c1□□) aquecimento da mistura obtida pela etapa (bD) até o pon-to de ebulição do acetato de etila,

(c2□□) filtração da solução em ebulição obtida,(c3D D) resfriamento do filtrado obtido até uma temperatura dedesde -10 -C até 0 -C para obter a forma cristalina D da perindopril erbumi-na,

(d1 □) isolamento da forma cristalina D da perindopril erbuminaobtida pela etapa (c3□□) por fiitração a uma temperatura de desde -20 -Caté-10 -C e

(d2□) secagem da forma cristalina D da perindopril erbumina auma temperatura de desde 30 -C até 40 -C.

Um processo mais preferido para a preparação de da forma cris-talina D da perindopril erbumina de acordo com a invenção compreende asseguintes subetapas de:

(a1□) dissolução do perindopril bruto em acetato de etila úmidoque o contém e

(a2□) remoção das impurezas insolúveis por filtração,(bü) adição da terc-butil amina à solução obtida pela etapa (a2) auma temperatura de desde 20 -C até 40 -C,

(c1 □□) aquecimento da mistura obtida pela etapa (bD) até o pon-to de ebulição do acetato de etila,

(c2□□) filtração da solução em ebulição obtida,

(c3□□) resfriamento do filtrado obtido até uma temperatura dedesde -10 9C até 0 -C para obter a forma cristalina D da perindopril erbumina,

(c4Dü) deixar uma mistura obtida pela etapa (c3DD) sem agita-ção durante 15 até 60 minutos,

(d1ü) isolamento da forma cristalina D da perindopril erbuminaobtida pela etapa (c4DD) por filtração a uma temperatura de desde -20 5Caté -10 qC e

(d2D) secagem da forma cristalina D da perindopril erbumina auma temperatura de desde 30 qC até 40 QC.

Opcionalmente, a forma cristalina D da perindopril erbumina obti-da de acordo com o processo da presente invenção pode ainda ser recrista-Iizado do éster alifático úmido, preferivelmente do CrC4 alquil éster úmidodo ácido CrC4 carboxílico alifático ou de uma mistura dos mesmos.

A cristalização da perindopril erbumina do éster alifático úmido deacordo com a presente invenção, que preferivelmente fornece a nova formacristalina D, é um excelente método para remover a maior parte das impure-zas de dicetopiperazina como é apresentado na Tabela 1.

TABELA 1: QUANTIDADE DE IMPUREZAS DE DICETOPIPERAZINA PRE-SENTES NA PERINDOPRIL ERBUMINA PREPARADA DE ACORDO COM

EXEMPLO 2

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Um outro objetivo da presente invenção está relacionado ao usoda forma cristalina D da perindopril erbumina, preferivelmente contendo me-nos do que 0,20 % (peso/peso), mais preferivelmente menos do que 0,10 %(peso/peso), de impurezas de dicetopiperazina, para a preparação da formacristalina □ da perindopril erbumina pura ou de qualquer outra forma cristali-na conhecida, preferivelmente para a preparação da forma cristalina □ daperindopril erbumina altamente pura ou de qualquer outra forma cristalinaconhecida, em que a dita forma cristalina □ ou qualquer outra forma cristali-na conhecida da perindopril erbumina altamente pura, preferivelmente con-tendo menos do que 0,20 % (peso/peso), mais preferivelmente menos doque 0,10 % (peso/peso), de impurezas de dicetopiperazina.

Um outro objetivo da presente invenção está relacionado ao usoda perindopril erbumina cristalina, preferivelmente da forma cristalina D daperindopril erbumina, preparada de acordo com o processo da presente in-venção para a preparação da forma cristalina □ da perindopril erbumina oude qualquer outra forma cristalina conhecida, preferivelmente contendo me-nos do que 0,20 % (peso/peso), mais preferivelmente menos do que 0,10 %(peso/peso), de impurezas de dicetopiperazina.

Um outro objetivo da presente invenção está relacionado a qual-quer um dos processos como descrito acima, em que em uma outra etapa aforma cristalina D da perindopril erbumina, preferivelmente contendo menosdo que 0,20 % (peso/peso), mais preferivelmente menos do que 0,10 % (pe-so/peso), de impurezas de dicetopiperazina, como obtido depois da etapa (d)ou da subetapa (d1), (d1 □), (d2) ou (d2D) é transformada na forma cristalina□ da perindopril erbumina ou em qualquer outra forma cristalina conhecida,preferivelmente contendo menos do que 0,20 % (peso/peso), mais preferi-velmente menos do que 0,10 % (peso/peso), de impurezas de dicetopiperazina.

Um outro objetivo da presente invenção está relacionado a umprocesso de purificação da perindopril erbumina que compreende a recrista-lização térmica da perindopril erbumina com o éster alifático úmido ou comuma mistura dos ésteres alifáticos úmidos, preferivelmente contendo desde1 % (volume/volume) até 6 % (volume/volume) de água ou do éster alifáticoúmido saturado com água, mais preferivelmente contendo desde 2 % (volu-me/volume) até 4 % (volume/volume).

O éster alifático úmido usado para a recristalização térmica daperindopril erbumina é preferivelmente selecionado do grupo que consisteem Ci-C4 alquil ésteres úmidos de ácidos CrC4 carboxílicos aiifáticos. Prefe-rivelmente os CrC4 alquil ésteres úmidos dos ácidos CrC4 carboxílicos aii-fáticos incluem, porém não estão limitados a, acetato de etila úmido, acetatode isopropila úmido, acetato de butila úmido e propionato de etila úmido.

Mais preferivelmente o éster alifático úmido usado para recristalização térmi-ca da perindopril erbumina é acetato de etila úmido.

Um processo preferido de purificação da perindopril erbuminacompreende as etapas de:

(ai) dissolução da perindopril erbumina no éster alifático úmido ouem uma mistura de o éster alifático úmido, preferivelmente no éster alifáticoúmido contendo desde 1% (volume/volume) até 6% (volume/volume) de á-gua ou no éster alifático úmido ou em uma mistura de o éster alifático úmidos saturada com água,

(bi) opcionalmente remoção das impurezas insolúveis por filtraÇão,

(ci) aquecimento da mistura obtida até o ponto de ebulição doéster alifático usado ou a mistura de ésteres aiifáticos,

(di) opcionalmente filtração da solução em ebulição obtida,

(ei) resfriamento do filtrado obtido abaixo de 40 eC, preferivel-mente até a uma temperatura de desde -10 9C até 0 9C,

(fi) isolamento da forma cristalina D da perindopril erbumina obti-da pela etapa (ei) por filtração ou centrifugação, preferivelmente por filtraçãoa uma temperatura de desde -20 qC até -10 9C e

(gi) secagem da forma cristalina D da perindopril erbumina, prefe-rivelmente a uma temperatura de desde 30 9C até 40 9C.

Um outro objetivo da presente invenção está relacionado a qual-quer um dos processos como descrito acima, em que em uma outra etapa aperindopril erbumina cristalina, preferivelmente, a forma cristalina D da pe-rindopril erbumina, como obtida depois das etapas (d), (d2), (d2D) ou (gi) éformulada em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, em par-ticular em que a dita forma de dosagem é comprimido, pílula, cápsula ouinjetável.

Um outro objetivo da presente invenção é a perindopril erbuminacristalina obtida por qualquer processo para a preparação de perindopril er-bumina de acordo com o presente invenção.

Um outro objetivo da presente invenção é a perindopril erbuminacristalina que pode ser obtida por qualquer processo para a preparação deperindopril erbumina de acordo com o presente invenção.

Um outro objetivo da presente invenção é a forma cristalinaD da perindopril erbumina obtida por qualquer processo para a preparaçãoda forma cristalina D da perindopril erbumina de acordo com o presente in-venção.

Um outro objetivo da presente invenção é a forma cristalina D daperindopril erbumina que pode ser obtida por qualquer processo para a pre-paração da forma cristalina D da perindopril erbumina de acordo com o pre-sente invenção.

Um outro objetivo da presente invenção está relacionado a com-posições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de perindopril erbumina que contém menos do que 0,20 % (pe-so/peso), preferivelmente menos do que 0,10 % (peso/peso), de impurezasde dicetopiperazina juntamente com um ou mais veículos ou outros excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de sal de perindopril é aquantidade de sal de perindopril, que compreende uma quantidade de perin-dopril que é apropriada em uma forma de dosagem útil para tratar hiperten-são ou doenças cardiovasculares. Em geral, uma quantidade terapeutica-mente eficaz de perindopril é de 1 até 15 mg de perindopril, preferivelmente2 até 8 mg.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecio-nados do grupo que consiste em aglutinantes, diluentes, agentes de desin-tegração, agentes estabilizadores, conservantes, lubrificantes, fragrâncias,agentes flavorizantes, adoçantes e outros excipientes conhecidos no campoda tecnologia farmacêutica. Preferivelmente, os veículos e os excipientespodem ser selecionados do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose,lactose, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, amido, dióxido de sili-cone coloidal, amido glicolato de sódio, talco, estearato de magnésio, polivi-nilpirrolidona e outros excipientes conhecidos no campo da tecnologia far-macêutica.

Opcionalmente, as composições farmacêuticas da invenção po-dem ser produtos de combinação que compreendem um ou mais componen-tes adicionais farmaceuticamente ativos além de perindopril. Preferivelmen-te, um componente farmaceuticamente ativo é um diurético, por exemplo,indapamida.

As composições farmacêuticas adequadas são formas de dosa-gem sólidas, tais como comprimidos com liberação imediata ou com libera-ção retardada do princípio ativo, comprimidos efervescentes ou comprimidospara dispersão e cápsulas.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas por pro-cessos conhecidos no campo da tecnologia farmacêutica.

Em uma outra modalidade a presente invenção refere-se ao usoda perindopril erbumina que contenha menos do que 0,20 % (peso/peso),preferivelmente menos do que 0,10 % (peso/peso), de impurezas de diceto-piperazina para a preparação de uma composição farmacêutica para uso notratamento de doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertensão ou insu-ficiência cardíaca.

Em uma outra modalidade a presente invenção refere-se a umprocesso para o tratamento de doenças cardiovasculares, por exemplo, hi-pertensão ou insuficiência cardíaca, que compreende administrar uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de perindopril erbumina que contém menosdo que 0,20 % (peso/peso), preferivelmente menos do que 0,10 % (pe-so/peso), de impurezas de dicetopiperazina.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção, porém não limitam amesma de maneira alguma.

A figura 1 representa diagrama de difração de raios X da formacristalina D da perindopril erbumina obtido de acordo com o processo dapresente invenção.

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DE PERINDOPRIL BRUTO

Uma mistura de 9,54 g de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperidroindolbenzil éster, 7,26 g de N-((S)-1-carbetoxibutil)-(S)-alanina e 12,7 g de hexa-fluorofosato de 0-(benzotriazol-1-il)-N, N, N11 Ν'-tetrametilurônio em 225 mlde acetonitrila é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, entãosão adicionados 560 ml de salmoura. O produto é extraído duas vezes com400 ml de acetato de etila, os extratos combinados são lavados primeiro com800 ml de água, acidificados com ácido clorídrico concentrado e então com1,5 litro de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e e-vaporada a 40 9C a vácuo para fornecer 13,5 g (88 %) de (2S, 3aS, 7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butil amino)-(S)-propionil) octahidroindol-2-carboxilatode benzila (benzil éster de perindopril).

O benzil éster de perindopril bruto (13,5 g) é dissolvido em 300 mlde metanol. À solução é adicionado 1,35 g de catalisador (10 % de paládioem carvão vegetal). A mistura é agitada à temperatura ambiente sob fluxo dehidrogênio moderado durante mais 5 horas. O catalisador é então separadopor filtração, lavado com 50 ml de metanol e a solução é evaporada a 50 0Ca vácuo. O resíduo obtido é perindopril bruto como um composto oleosotransparente (2,33 % de dicetopiperazina I, 0,54 % de dicetopiperazina II).

EXEMPLO 2

Preparação de perindopril erbumina partindo de perindopril

O perindopril obtido pelo exemplo 1 (4,0 g, 2,33 % de dicetopipe-razina I, 0,54 % de dicetopiperazina II) é dissolvido em acetato de etila úmi-do (40 ml, teor de água 4 % (volume/volume)). As impurezas insolúveis sãoseparadas por filtração, ao filtrado é adicionada terc-butil amina (1,5 ml) sobagitação à temperatura ambiente e a mistura é aquecida até refluxo. A solu-ção em ebulição é filtrada e resfriada até 0 0C. O produto é precipitado e de-pois de 30 minutos é filtrado e seco a vácuo a 40 0C durante 24 horas paraobter a perindopril erbumina em forma cristalina D (2,5 g, 0,14 % de diceto-piperazina I, 0,03 % de dicetopiperazina II).EXEMPLO 3

PREPARAÇÃO DE ACETATO DE ETILA ÚMIDO SATURADO

Acetato de etila (100 ml) é agitado com 10 ml de água e a faseaquosa é removida. O acetato de etila é resfriado até -10 -C e bombeadopara o outro recipiente evitando que a água que adere às paredes seja a-quecida até a temperatura ambiente.

PREPARAÇÃO DE PERINDOPRIL ERBUMINA PARTINDO DE PERINDOPRIL

O perindopril obtido pelo exemplo 1 (4,0 g) é dissolvido em aceta-to de etila (40 ml), preparado como acima. As impurezas insolúveis são se-paradas por filtração, ao filtrado é adicionada terc-butil amina (1,5 ml) sobagitação à temperatura ambiente e a mistura é aquecida até refluxo. A solu-ção em ebulição é filtrada e resfriada até 0 0C. O produto é precipitado e de-pois de 30 minutos é filtrado e seco a vácuo a 40 0C durante 24 horas paraobter a perindopril erbumina em forma cristalina D (2,9 g).

EXEMPLO 4

Preparação da forma D da perindopril erbumina partindo da for-ma α da perindopril erbumina

A mistura de perindopril erbumina (5 g) e o acetato de etila úmido(30 ml), preparado como no Exemplo 3, é aquecido até refluxo sob agitação.

A solução é opcionalmente filtrada e resfriada até 0 QC. O produto é precipi-tado. Depois de 30 minutos a suspensão obtida é filtrada e o precipitado éseco a vácuo a 40 6C durante 24 horas para fornecer a forma cristalina D daperindopril erbumina (4,15 g).

EXEMPLO 5

A mistura de perindopril erbumina (5 g) e acetato de etila úmido(preparado partindo de 30 ml de acetato de isopropila e 1 ml de água) é a-quecida até refluxo sob agitação. A solução é opcionalmente filtrada e resfri-ada até -10 °C, então é deixada 1 hora a -10 0C sem agitação. A suspensãoobtida é filtrada e o precipitado é seco a vácuo a 40 0C durante 24 horas pa-ra fornecer a forma cristalina D da perindopril erbumina .

Os dados analíticos nos exemplos são conseguidos pela seguinteaparelhagem:

Espectros de difração de raios X no pó são gravados em Sie-mens D-5000 com técnica de reflexão: radiação CuKa1 faixa de desde 2- até37-2□, etapa 0,04°2□, tempo de integração 1 segundo.

Condições cromatográficas para determinação das dicetopipera-zinas:

1. Fase móvel:

A: dissolver 0,92 g de heptanossulfonato de sódio em 1000 ml deágua, adicionar 1 ml de trietilamina e ajustar até pH 2,0 com uma mistura deácido perclórico e água

B: acetonitrila

2. Coluna: C8, 4 pm, tamanho do poro de 6 nm, 250 χ 4.0 mm(Merck Supersphere 60 RP-8)

3. Condições: temperatura: 70 DC, vazão: 1,5 ml/minuto, com-primento de onda: 215 nm, volume de injeção: 20 Dl, tabela de gradiente:

<table>table see original document page 19</column></row><table>

4. Retenção relativa com referência a perindopril (aproximada-mente 11 minutos):

dicetopiperazina Il - 0,56

dicetopiperazina 1-1,7

5. Equipamento: Waters Alliance 2695 módulo de separações,detector PDA 2996, software Empower 5.0

Claims

1. Processo para a preparação de perindopril erbumina cristalinaque compreende as etapas de:(a) fornecer uma solução de perindopril bruto em éster alifáticoúmido ou em uma mistura de ésteres alifáticos úmidos,(b) adicionar a terc-butil amina à dita solução,(c) cristalizar a perindopril erbumina e(d) isolar a perindopril erbumina cristalina.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dito ésteralifático úmido é selecionado do grupo que consiste em C1-C4 alquil éstereúmidos de ácidos C1-C4 carboxílicos alifáticos.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindi-cação 2, em que o dito éster alifático úmido é o acetato de etila úmido.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o dito ace-tato de etila úmido contém desde 1% (volume/volume) até 6 % (volu-me/volume) de água.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou com a reivindi-cação 4, em que o dito acetato de etila úmido contém desde 2 % (volu-me/volume) até 4 % (volume/volume) de água.

6. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o dito ace-tato de etila úmido é preparado por saturação com água a uma temperaturade desde -20 5C até -10 QC.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-6, em que na etapa (b) a terc-butil amina é adicionada a uma temperatura dedesde 20 qC até 40 9C.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-7, em que a etapa (c) compreende as subetapas de:(c1) aquecimento da mistura obtida pela etapa (b) até o ponto deebulição do éster alifático usado ou da mistura de ésteres alifáticos,(c2) filtração da solução em ebulição obtida e(c3) resfriamento do filtrado obtido abaixo de 40 qC para obter aperindopril erbumina cristalina .

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que na subeta-pa (c3) o dito filtrado é resfriado até uma temperatura de desde -10 -C até 0 -C.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a etapa (d) compreende as subetapas de:(d1) isolamento da perindopril erbumina cristalina obtida pela e-tapa (c) por filtração ou centrifugação e(d2) secagem da perindopril erbumina cristalina.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a ditafiltração na subetapa (d1) é realizada a uma temperatura abaixo de 0 -C.

12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou com a reivin-dicação 11, em que a dita filtração na subetapa (d1) é realizada a uma tem-peratura de desde-20 -C até-10 -C.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, em que a dita perindopril erbumina cristalina obtida pela etapa (d) con-tém menos do que aproximadamente 0,20 % (peso/peso) de impurezas dedicetopiperazina.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1até 13, em que a dita perindopril erbumina cristalina é a forma cristalina D daperindopril erbumina.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a ditaforma cristalina D da perindopril erbumina tem um padrão de difração de rai-os X no pó que compreende os seguintes ângulos de reflexão característicos- 20: 5,3 □ 0,2°, 10,7 □ 0,2°, 16,0 □ 0,2°, 24,4 □ 0,2° e 26,9 □ 0,2°.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou com a reivin-dicação 15, em que a dita forma cristalina D da perindopril erbumina tem umpadrão de difração de raios X no pó que compreende os seguintes ângulosde característicos 20:<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>

17. Processo para a preparação da forma cristalina D da perin-dopril erbumina que compreende as etapas de:(a1D) dissolução do perindopril bruto em acetato de etila úmidosaturado com água e(a2D) remoção das impurezas insolúveis por filtração ,(bü) adição da terc-butil amina à solução obtida pela etapa (a2) auma temperatura de desde 20 qC até 40 9C,(c1 □□) aquecimento da mistura obtida pela etapa (bD) até o pon-to de ebulição do acetato de etila,(c2lüj) fiitração da soiução em ebulição obtida,(c3DD) resfriamento do filtrado obtido até uma temperatura dedesde -10 sC até 0 -C para obter a forma cristalina D da perindopril erbumina,(d1D) isolamento da forma cristalina D da perindopril erbuminaobtida pela etapa (c3DD) por filtração a uma temperatura de desde -20 9Caté -IO9Ce(d2D) secagem da forma cristalina D da perindopril erbumina auma temperatura de desde 30 9C até 40 9C.

18. Uso da perindopril erbumina cristalina, preparada de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para a preparação da formacristalina □ da perindopril erbumina ou de qualquer outra forma cristalinaconhecida.

19. Processo de purificação da perindopril erbumina que compre-ende a recristalização térmica de perindopril erbumina com o éster alifáticoúmido ou com uma mistura de ésteres alifáticos úmidos.

20. Perindopril erbumina cristalina obtida pelo processo de acor-do com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

21. Forma cristalina D da perindopril erbumina obtida pelo pro-cesso como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 17.

22. Forma cristalina D da perindopril erbumina que pode ser obti-da pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 17.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 16, em que em uma outra etapa a perindopril erbumina cristalina comoobtida depois da etapa (d), é formulada em uma forma de dosagem farma-ceuticamente aceitável.

24. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que em umaoutra etapa a forma cristalina D da perindopril erbumina como obtida depoisda etapa (d20), é formulada em uma forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável.