BRPI0614626A2 - composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar doenças - Google Patents

composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar doenças Download PDF

Info

Publication number
BRPI0614626A2
BRPI0614626A2 BRPI0614626-0A BRPI0614626A BRPI0614626A2 BR PI0614626 A2 BRPI0614626 A2 BR PI0614626A2 BR PI0614626 A BRPI0614626 A BR PI0614626A BR PI0614626 A2 BRPI0614626 A2 BR PI0614626A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyrazol
methyl
dichlorophenyl
piperidin
ylcarbamoyl
Prior art date
Application number
BRPI0614626-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Matti Ahlqvist
Robert Lundqvist
Leifeng Cheng
Henrik Soerensen
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0614626A2 publication Critical patent/BRPI0614626A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO PARA TRATAR DOENçAS. São descritos sais de 1,5-diarilpirazol-3-carboxamidas e processos para preparar tais compostos, seu uso no tratamento de obesidade, distúrbios neurológicos e psiquiátricas, os métodos para seu uso terapêutico e as composições farmacêuticas contendo-os.

Description

"COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS"
CAMPO DA INVENÇÃO O presente diz respeito a certos sais de l,5-diarilpirazol-3- carboxamidas, a processos para preparar tais compostos, ao seu uso no tratamento de obesidade, distúrbios psiquiátricos e neurológicas, aos métodos para seu uso terapêutico e às composições farmacêuticas contendo-os.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Sabe-se que certos moduladores de CBi (conhecidos como antagonistas ou agonistas inversos) são usados no tratamento de obesidade, distúrbios psiquiátricos e neurológicas (W001/70700 EP 658.546 e EP 656.354). Entretanto, existe uma necessidade de moduladores de CBl com propriedades fisicoquímicas e/ou propriedades DMPK e/ou propriedades farmacodinâmicas melhoradas. Pirazóis com atividade anti-inflamatória são revelados em WO 95/15316, W096/38418, W097/11704, W099/64415, EP 418 845 e W02004050632. W02004050632 revela 1,1-dimetiletil [2-[4-[3- [(etilmetilamino)carbonil]-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il]fenóxi]etil] carbamato, 5-[4-(2-aminoetóxi)fenil]-N-etil-l-(4-metoxifenil)-N-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, 1 -[[5-[4-(2-aminoetóxi)fenil]-1 -(4-metoxifenil)-1H- pirazol-3-il]carbonil]piperidina e 1,1-dimetiletil [2-[4-[-[l-(4-metoxifenil)-3- (l-piperidinilcarbonil)-lH-pirazol-5-il]fenóxi] etil]-carbamato. Todos compostos exemplificados em W02004050632 e seus sais são excluídos do escopo das reivindicações do composto da presente invenção. Derivados de 1,5 -diarilpirazol-3 -carboxamida são revelados como tendo atividade moduladora de CBl em US 5.624.941, W001/29007, W02004/052864, W003/020217, US 2004/0119972, Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642-645 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393-2396 2004, Biochemical Pharmacology, 60(9), 1315-1323 2000, Journal of Medicinal Chemistry, 42(4), 769-776 1999 e U.S. Pat. Appl. PubL US 2003199536.
Pedido de PCT co-pendente No. PCT/GB2005/000534 revela compostos de formula A
<formula>formula see original document page 3</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que
R1 representa a) um grupo alcóxi Ci_3 substituído por um ou mais do seguinte i) flúor ii) um grupo NRcRd no qual Rc e Rd representam independentemente H, um grupo alquilaCi.6 ou grupo alcoxicarbonilaCi.6 desde que um de Rc e Rd seja outro sem ser H ou iii) um grupo 1,3-dioxolan- 2- ila b) R1 representa um grupo alcóxiC4.6 opcionalmente substituído por um ou mais do seguinte i) flúor ii) um grupo NRcRd no qual Rc e Rd representam independentemente H, um grupo alquilaCj.6 ou grupo alcoxicarbonilaCi.6 desde que um de Rc e Rd seja outro sem ser H ou iii) um grupo 1,3-dioxolan- 2-ila c) um grupo da fórmula fenil(CH2)pO no qual ρ é 1, 2 ou 3 e o anel fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z, d) um grupo R5S(O)2O ou R5S(O)2NH no qual R5 representa um grupo alquilaCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R5 representa grupo fenila ou um heteroarila cada um do qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z e) um grupo da fórmula (R6)3 Si no qual R6 representa um grupo alquilaCi_6 que pode ser o mesmo ou diferente ou f) um grupo da fórmula RbO(CO)O no qual Rb representa um grupo alquilaCi.6 opcionalmente substituído por um ou mais flúor; Ra representa halo, um grupo alquilaCi_3 ou um grupo alcóxiCi.3; m é Ο, 1, 2 ou 3; R2 representa um grupo alquilaCi.3, um grupo alcóxiCi.3, hidróxi, nitro, ciano ou halo η é O, 1,2 ou 3; R3 representa a) um grupo X-Y-NR7R8 no qual X é CO ou SO2, Y é ausente ou representa NH opcionalmente substituído por um grupo alquilaCi.3; e R e R representam independentemente : um grupo alquilaCi_6 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo cicloalquilaC3.i5 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo (cicloalquilC3_i5)alquilidenoCi_3 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo -(CH2)r(fenil)s no qual r é 0, 1, 2, 3 ou 4, s é 1 quando r for 0 de outra forma s é 1 ou 2 e os grupos fenilas são opcionalmente independentemente substituídos por um, dois ou três grupos representados por
um nitrogênio e opcionalmente um do seguinte: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional em que o grupo heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilaCi.3, hidróxi ou benzila; um grupo - (CH2)t Het no qual t é 0, 1, 2, 3 ou 4, e a cadeia de alquilideno é opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquilaCi_3 e Het representa um heterociclo aromático opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados de um grupo alquilaCi_5, um grupo alcóxiCi.5 ou halo em que o grupo alquila e alcóxi são opcionalmente independentemente substituídos por um ou mais flúor; um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros contendo OU R7 representa H e R8 é da maneira definida anteriormente;
ou R7 e R8 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados representam um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo um nitrogênio e opcionalmente um do seguinte: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional; em que o grupo heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilaC1-3, hidróxi, flúor ou benzila;
ou b) oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furila ou oxazolinila, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Z;
R4 representa H, halo, hidróxi, ciano, um grupo alquilaCi_6, um grupo alcóxiCi.6 ou um grupo alcóxiCi_6alquilenoCu6 que contém um máximo de 6 átomos de carbono, cujos grupos cada um é opcionalmente substituído por um ou mais flúor ou ciano;
Z representa um grupo alquilaCi-3, um grupo alcóxiCi.6, hidróxi, halo, trifluorometila, trifluorometiltio, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluorometilsulfonila, nitro, amino, mono ou di alquilaminoCi-3, alquilsulfonilaCi-3, alcoxicarbonilaCi_3, carbóxi, ciano, carbamoíla, mono ou di alquilaCi_3 carbamoíla e acetila; e
W representa hidróxi, flúor, um grupo alquilaCi_3, um grupo alcóxiCi.3, amino, mono ou di alquilaminoCi-3, um grupo alcoxicarbonila Ch6 ou um amina heterocíclico selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperdinila ou piperazinila no qual o amina heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo alquilaCi_3 ou hidroxila;
mas excluindo 1,1-dimetiletil [2-[4-[3-[(etilmetilamino)
carbonil]-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il]fenóxi]etil]carbamato e 1,1- dimetiletil [2-[4-[l-(4-metoxifenil)-3-(l-piperidinilcarbonil)-lH-pirazol-5- il]fenóxi]etil] carbamato. Sais são mencionados termos em gerais em PCT/GB2005/000534 da seguinte maneira: "sal farmaceuticamente aceitável", onde tais sais são possíveis, tanto incluindo ácido farmaceuticamente aceitável quanto sais de adição de base. Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula A é, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da Fórmula A que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição ácida com um ácido inorgânico ou orgânico tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, trifluoroacético, cítrico ou maleico; ou, por exemplo, um sal de um composto da Fórmula A que é suficientemente acídico, por exemplo, um sal de metal alcalino ou alcalino terroso tais como um sal de sódio, cálcio ou magnésio, ou um sal de amônio, ou um sal com uma base orgânica tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2- hidroxietil)amina.
Somente 2 sais específicos de compostos da Fórmula A são revelados em PCT/GB2005/000534. Estes são: hidrocloreto de piridina-3- sulfonato 4-l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-lilamino)carbonil]-lH- pirazol-5-il}fenílico e diidro-hidrocloreto de l-(2,4-diclorofenil)-5-{4-[2- (etilamino)etóxi] fenil} -4-metil-N-piperidin-1 -il-1 H-pirazol-3 -carboxamida ambos os quais são excluídos das reivindicações da presente invenção.
Sais adicionais com propriedades adequadas para formulação farmacêutica foram recentemente encontrados.
Na formulação de composições de medicamento, é importante que a substância do medicamento esteja de uma forma na qual ela possa ser convenientemente manuseada e processada. Isto é de importância não somente do ponto de vista de se obter um processo de fabricação comercialmente viável, mas também do ponto de vista de fabricação subseqüente de formulações farmacêuticas compreendendo o composto ativo.
Adicionalmente, na fabricação de composições de medicamento, é importante que um perfil de concentração de plasma confiável, reprodutível e constante de medicamento seja fornecido depois da administração a um paciente.
Estabilidade química, estabilidade do estado sólido, e "vida útil" dos ingredientes ativos são também fatores muito importantes. A substância do medicamento e composições contendo-as devem preferivelmente poder ser eficazmente armazenadas por períodos de tempo apreciáveis, sem apresentar uma mudança significativa nas características fisicoquímicas do componente ativo (por exemplo, sua composição química, densidade, higroscopicidade e solubilidade).
Além disso, é também importante ser capaz de fornecer o medicamento em uma forma que é a mais quimicamente pura possível.
Versados na tecnologia observaram que, tipicamente, se um medicamento pode ser facilmente obtido de uma forma estável, tal como uma forma cristalina estável, podem ser obtidas vantagens, em termos de facilidade de manuseio, facilidade de preparação de formulações farmacêuticas adequadas, e um perfil de solubilidade mais confiável.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um composto selecionado de: éster 4- [2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5 -(piperidin-1 - ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido butano-l-sulfônico; ácido piperidin- 1-ilamida l-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-[4- (4,4,4-trifluorobutóxi)fenil] -1 H-pirazol-3 -carboxílico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(morfolin-4- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico ácido propano-l-sulfônico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico ácido 3,3,3-trifluorpropano-l-sulfônico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l-
ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l- sulfônico;
éster -[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-1 -ilcarbamoil)- 2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenílico do ácido propano-l-sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H- pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico;
éster 4-[4-bromo-2-(2,4-diclorofenil)-5-(piperidin-l-
ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; 1-{[(1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- {4 [(propilsulfonil)óxi] fenil} - lH-pirazol-3-il)carbonil]amino} ciclopentanocarboxilato de metila;
éster propílico do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidina-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-fenílico do ácido carbônico;
4-{l-(2;4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-l-ilamino) carbonil]-lH-pirazol-5-il}fenil tiofeno-2-sulfonato;
4-{l-(254-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-l-ilamino)
carbonil] -1 H-pirazol-5 -il} fenil piridina-3-sulfonato;
[2-(4-{1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-3 -[(piperidin-1 -ilamino)
carbonil] -1 H-pirazol-5 -il} fenóxi)etil] etilcarbamato de terc-butila;
4-{l-(254-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-l-ilamino)
carbonil]-lH-pirazol-5-il}fenil 3-metilbutano-l-sulfonato;
4-{l-(2;4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-l-ilamino) carbonil]-lH-pirazol-5-il}fenil 3,3-dimetilbutano-l-sulfonato;
l-(2,4-diclorofenil)-5-{4-[2-(ls3-dioxolan-2-il)etóxi]fenil} -4 metil-N-piperidin-1 -il-1 H-pirazol-3 -carboxamida;
o éster 4-[2-(2;4-dicloro-3-fluorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; e
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l
ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2-sulfônico; na forma de um sal de metanossulfonato (sal de mesilatos), um sal de semi-1,5-naftalenodissulfonato, um sal do ácido 1,2-etanodissulfônico, um sal de hidrocloreto ou um sal de sulfato de hidrogênio mas excluindo hidrocloreto de piridina-3-sulfonato de 4-{l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-pirazol-5 -il} fenila.
Em um aspecto particular a presente invenção fornece um ou mais do seguinte: hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -iljfenílico do ácido butano-1- sulfônico;
semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2í4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido butano- 1-sulfônico;
hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (morfolin-4-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il] fenílico do ácido propano-1- sulfônico
semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2?4-diclorofenil)- 4-metil-5-(morfolin-4-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano- 1-sulfônico;
ácido propano-1-sulfônico mesilato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-4-metil-5-(morfolin-4-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico;
hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-lilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4- trifluorobutano-1 -sulfônico mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l- sulfônico
semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4- trifluorobutano-l-sulfônico; sulfato de hidrogênio do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-
5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4-
trifluorobutano-1 -sulfônico;
hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofeml)-4-metil-5-
(piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il]-2,6-difluorofenílico do ácido
propano-1 - sulfônico;
mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenílico do ácido propano-1- sulfônico;
semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-
4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenil do
ácido propano-1-sulfônico;
hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3- trifluorpropano-1 -sulfônico;
mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3-trifluorpropano-l- sulfônico;
semi-1,5-naflalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3-
trifluorpropano-1 -sulfônico;
sulfato de hidrogênio do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil- 5-(piperidin-lilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3-
trifluorpropano-l-sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-
(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3-metilbutano-l- sulfônico;
mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3-metilbutano-l-sulfônico; semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(^iperidm-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3-
metilbutano-1 -sulfônico;
hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-
(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano- 1-sulfônico;
mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-l-sulfônico;
semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3-
dimetilbutano-l-sulfônico;
hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-
(piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il] fenílico do ácido propano-1 - sulfônico;
mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-
l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-1-sulfônico;
semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-
4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano- 1 -sulfônico;
sulfato de hidrogênio do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-
5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-1- sulfônico;
hidrocloreto do éster 4-[2-(2>4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenil éster propílico do ácido carbônico;
éster mesilato 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenil éster propílico do ácido carbônico;
éster propílico de semi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-
(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido carbônico;
mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido piridina-3-sulfônico;
semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil> 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido piridina- 3-sulfônico.
Deve-se entender que a presente invenção inclui uma ou qualquer combinação de mais de um dos sais anteriores.
Observamos que certos compostos da invenção têm a vantagem de que eles podem ser preparados em forma cristalina.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da invenção em forma substancialmente cristalina.
Embora tenhamos observado que é possível produzir compostos da invenção em formas que são acima de 80 % cristalina, por "substancialmente cristalina" incluímos acima de 20 %, preferivelmente acima de 30 %, e mais preferivelmente acima de 40 % (por exemplo, acima de qualquer de 50, 60, 70, 80 ou 90 %) cristalina.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é também fornecido um composto da invenção em forma parcialmente cristalina. Por "parcialmente cristalina" incluímos 5 % ou entre 5 % e 20 % cristalina.
O grau (%) de cristalinidade pode ser determinado pelos versados na tecnologia usando difração de pó de raios-X (XRPD). Outras técnicas, tais como RMN de estado sólido, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetria de varredura diferencial (DSC) e microcalorimetria, podem também ser usadas.
Compostos da invenção, e particularmente compostos cristalinos da invenção, podem ter melhor estabilidade quando comparados com compostos revelados em PCT/GB2005/000534.
O termo "estabilidade" da maneira aqui definida inclui estabilidade química e estabilidade de estado sólido.
Por "estabilidade química", incluímos que pode ser possível armazenar compostos da invenção em uma forma isolada, ou na forma de uma formulação na qual é fornecido em mistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou adjuvantes (por exemplo, em uma forma de dosagem oral, tais como um comprimido, cápsula etc.), em condições normais de armazenamento, com um grau insignificante de degradação ou decomposição química.
Por "estabilidade de estado sólido", incluímos que pode ser possível armazenar compostos da invenção em uma forma sólida isolada, ou na forma de uma formulação sólida na qual é fornecido em mistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou adjuvantes (por exemplo, em uma forma de dosagem oral, tais como um comprimido, cápsula, etc.), em condições normais de armazenamento, com um grau insignificante de transformação de estado sólido (por exemplo, cristalização, recristalização, transição da fase de estado sólido, hidratação, desidratação, solvatação ou dessolvatação).
Exemplos de "condições normais de armazenamento" incluem temperaturas entre menos 80 e mais 50 0C (preferivelmente entre 0 e 40 0C e mais preferivelmente temperaturas ambientes, tal como 15 a 30 0C), pressões entre 0,1 e 2 bar (preferivelmente à pressão atmosférica), umidades relativas entre 5 e 95 % (preferivelmente 10 a 60 %), e/ou exposição a luz visível/UV de 460 lux, por períodos prolongados (isto é, maior ou igual a seis meses). Em tais condições, compostos da invenção podem ser considerados menos que 15 %, mais preferivelmente menos que 10 %, e especialmente menos que 5 %, quimicamente degradado/decomposto, ou transformados em estado sólido, da maneira apropriada. Versados na tecnologia observaram que os limites superiores e inferiores mencionados anteriormente para temperatura, pressão e umidade relativa representam extremos de condições normais de armazenamento, e que certas combinações desses extremos não serão observadas durante o armazenamento normal (por exemplo, uma temperatura de 50 0C e uma pressão de 0,1 bar).
Pode ser possível cristalizar sais de compostos da presente invenção com ou sem a presença de um sistema de solvente (por exemplo, cristalização pode ser de uma fusão, em condições supercríticas, ou obtida por sublimação). Entretanto, é preferível que cristalização ocorra de um sistema de solvente apropriado.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto cristalino da invenção que compreende cristalizar um composto da invenção de um sistema de solvente apropriado.
Temperaturas de cristalização e tempos de cristalização dependem do sal que deve ser cristalizado, da concentração desse sal em solução, e do sistema de solvente que é usado.
Cristalização pode também ser iniciada e/ou efetuada por meio de técnicas padrões, por exemplo, com ou sem semeadura com cristais do composto cristalino apropriado da invenção.
Formas cristalinas diferentes dos compostos da invenção podem ser facilmente caracterizadas usando métodos de difração de pó de raios-X (XRPD), por exemplo, como descrito a seguir.
A fim de assegurar que uma forma cristalina particular seja preparada na ausência de outras formas cristalinas, cristalizações são preferivelmente realizadas por semeadura com núcleo e/ou cristais sementes da forma cristalina desejada na ausência substancialmente completa de núcleo e/ou cristais sementes de outras formas cristalinas. Cristais sementes do composto apropriado podem ser preparados, por exemplo, por meio de evaporação lenta de solvente de uma porção de solução de sal apropriado.
Compostos da invenção podem ser isolados usando técnicas que são bem conhecidas pelos versados na tecnologia, por exemplo, decantando, filtrando ou centrifugando.
Compostos podem ser secos usando técnicas padrões.
Purificação adicional de compostos da invenção pode ser efetuada usando técnicas que são bem conhecidas pelos versados na tecnologia. Por exemplo, impurezas podem ser removidas por meio de recristalização de um sistema de solvente apropriado. Temperaturas e tempos adequados para a recristalização dependem da concentração do sal em solução e do sistema de solvente que é usado.
Quando os compostos da invenção são cristalizados, ou recristalizados, da maneira aqui descrita, o sal resultante pode ser em uma forma que tem maior estabilidade química e/ou de estado sólido, como mencionado anteriormente.
Compostos da invenção têm a vantagem de que eles podem ser mais eficazes, ser menos tóxicos, ter maior ação, ter uma ampla faixa de atividade, ser mais potentes, produzir poucos efeitos colaterais, ser mais facilmente absorvidos e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, maior biodisponibilidade oral e/ou menor liberação) e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas usadas em relação a compostos conhecidos na tecnologia anterior.
Compostos da invenção podem ter a vantagem adicional de que eles podem ser administrados menos freqüentemente do que compostos conhecidos na tecnologia anterior.
Compostos da invenção podem também ter a vantagem de que eles são em uma forma que fornece uma melhor facilidade de manuseio. Adicionalmente, compostos da invenção têm a vantagem de que eles podem ser produzidos em formas que podem ter maior estabilidade química e/ou de estado sólido (incluindo por exemplo, por causa de baixa higroscopicidade). Assim, tais compostos da invenção podem ser estáveis quando armazenados por períodos prolongados.
Compostos da invenção podem também ter a vantagem de que eles podem ser cristalizados com bom rendimento, em uma alta pureza, rapidamente, convenientemente e a um baixo custo.
Deve-se entender também que os compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas. Deve-se entender que a presente invenção engloba todas tais formas solvatadas e não solvatadas.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos da invenção podem ser preparados como descrito a seguir. Entretanto, a invenção não está limitada a estes métodos.
Os sais podem ser preparados reagindo um composto preparado da maneira descrita em PCT/GB2005/000534 e na seção de exemplos deste pedido com o ácido apropriado, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-l,5-dissulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido sulfurico ou ácido clorídrico em um solvente inerte, por exemplo, butanona a uma temperatura na faixa de 0-100 0C e isolando o sal sólido. O sal pode ser isolado resfriando a solução da reação e opcionalmente semeando a solução com o produto desejado e/ou concentrando a solução. Opcionalmente o produto pode ser isolado adicionando um anti-solvente a uma solução do produto em um solvente inerte. O sólido pode ser coletado por métodos conhecidos dos versados na tecnologia, por exemplo, filtração ou centrifugação.
Particularmente um equivalente molar de ácido com relação a base livre é usado para ácido metanossulfônico e ácido clorídrico, ao passo que para ácido sulfurico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico e 1,2- etanodissulfônico meio molar equivalente é usado com relação à base livre. Percebe-se que um ligeiro excesso tanto do composto básico quanto do ácido pode ser empregado. Por exemplo, com ácido sulfurico uma razão de 1 equivalente molar para 0,5 equivalente molar de base pode ser empregada.
A expressão "solvente inerte" refere-se a um líquido que dissolve ou dissolve parcialmente a base livre e/ou o ácido e/ou o sal do produto, mas não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afeta adversamente o rendimento do produto desejado.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece o composto obtenível reagindo um do seguinte:
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-fenílico do ácido butano-1-sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(morfolin-4- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-1-sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l-25 ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l- sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-1 - ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenílico do ácido propano-1 - sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-fenílico do ácido 3,3,3-trifluorpropano-l- sulfônico;
éster 442-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-lilcarbamoil)- 2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3-metil-butano-l-sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-l-sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-1-sulfônico;
éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico éster propílico do ácido carbônico; e éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-1 -
ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido piridina-3-sulfônico; tanto com
a) um equivalente molar de ácido clorídrico, quanto
b) um equivalente molar de ácido metanossulfônico, quanto
c) uma metade de um equivalente molar de ácido sulfurico, quanto
d) uma metade de um equivalente molar de ácido 1,5- naftalenodissulfônico, quanto
e) uma metade um equivalente molar de ácido 1,2- etanodissulfônico em butanona.
Versados na tecnologia devem entender que os equivalentes molares usados estão na faixa de erro experimental e podem incluir um ligeiro excesso de um dos reagentes. Por exemplo, mais ou menos 10 % do peso teórico equivalente.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 18</formula>
no qual
R1 representa a) um grupo alcóxiCi_3 substituído por um ou mais do seguinte i) flúor ii) um grupo NRcRd no qual R0 e Rd representam independentemente H, um grupo alquilaCi_6 ou grupo alcoxicarbonilaC^ desde que um de Rc e Rd seja outro sem ser H ou iii) um grupo 1,3-dioxolan- 2-ila b) R1 representa um grupo alcóxiC4-6 opcionalmente substituído por um ou mais do seguinte i) flúor ii) um grupo NRcRd no qual Rc e Rd representam independentemente H, um grupo alquilaCi_6 ou grupo alcoxicarbonilaCi^ desde que um de Re e Rd seja outro sem ser H ou iii) um grupo 1,3-dioxolan- 2-ila c) um grupo da fórmula fenil(CH2)pO- no qual ρ é 1, 2 ou 3 e o anel fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z, d) um grupo R5S(O)2O ou R5S(O)2NH no qual R5 representa um grupo alquilaCi_6 opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R5 representa grupo fenila ou um heteroarila cada um do qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z e) um grupo da fórmula (R6)3 Si no qual R6 representa um grupo alquilaCi_6 que pode ser o mesmo ou diferente ou f) um grupo da fórmula RbO(CO)O no qual Rb representa um grupo alquilaCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais flúor;
Ra representa halo, um grupo alquilaCi.3 ou um grupo alcóxiCi_3;
m é 0, 1,2 ou 3;
R2 representa um grupo alquilaCi_3, um grupo alcóxiCi_3, hidróxi, nitro, ciano ou halo η é 0, 1,2 ou 3; R3 representa a) um grupo X-Y-NR7R8 no qual X é CO ou SO2,
Y é ausente ou representa NH opcionalmente substituído por um grupo alquilaCi_3; e R7 e R8 representam independentemente :
um grupo alquilaCi.6 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W; um grupo cicloalquilaC3_i5 opcionalmente substituído por 1, 2,
ou 3 grupos representados por W; um grupo (cicloalquilaC3_i5)alquilidenoCi_3 opcionalmente substituído por Ij 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo -(CH2)r(fenil), no qual r é 0, 1, 2, 3 ou 4, s é 1 quando r for 0 de outra forma s é 1 ou 2 e o grupos fenilas são opcionalmente independentemente substituído por um, dois ou três grupos representados por Z;
um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros contendo um nitrogênio e opcionalmente um do seguinte: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilaCi-3, hidróxi ou benzil; um grupo - (CH2)tHet no qual t é 0, 1, 2, 3 ou 4, e a cadeia alquilideno é opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquilaCi-3 e Het representa um heterociclo aromático opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados de um grupo alquilaCi_5, um alcóxiCi_5 grupo ou halo em que o grupo alquila e alcóxi são opcionalmente independentemente substituído por um ou mais flúor;
ou R7 representa H e R8 é da maneira definida anteriormente;
ou R7 e R8 juntamente com o nitrogênio átomo ao qual eles são anexados representam um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo um nitrogênio e opcionalmente um do seguinte: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional; em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilaCi_3, hidróxi, flúor ou benzila;
ou b) oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furila ou oxazolinila, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Z;
R4 representa H, halo, hidróxi, ciano, um grupo alquilaCi_6, um grupo alcóxiCi.6 ou um grupo alcóxiCi_6 alquilidenoCi_6 que contém um máximo de 6 átomos de carbono, cada qual dos grupos é opcionalmente substituído por um ou mais flúor ou ciano;
Z representa um grupo alquilaCi.3, um grupo alcóxiCi.3, hidróxi, halo, trifluorometila, trifluorometiltio, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluorometilsulfonila, nitro, amino, mono ou di alquilaminoC]_3, alquilsulfonilaCi_3, alcoxicarbonilaCi_3, carbóxi, ciano, carbamoíla, mono ou di alquilCi_3 carbamoíla e acetila; e
W representa hidróxi, flúor, um grupo alquilaCi.3, um grupo alcóxiCi_3, amino, mono ou di alquilaminoCi_3, um grupo alcoxicarbonilaCi.6 ou um amina heterocíclico selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperdinila ou piperazinila no qual o amina heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo alquilaCi-3 ou hidroxila;
mas, excluindo 1,1-dimetiletil [2-[4-[3-[(etilmetilamino) carbonil]-1 -(4-metoxifenil)- lH-pirazol-5-il]fenóxi]etil]carbamato e 1,1- dimetiletil [2-[4-[l-(4-metoxifenil) -3-(l-piperidinilcarbonil)-lH-pirazol-5- il] fenóxi] etil] carbamato;
na forma de um sal de metanossulfonato, um sal de semi-1,5- naftalenodissulfonato, ou um sal do ácido 1,2-etanodissulfônico. PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da invenção serão normalmente administrados por vias oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou em outras vias injetáveis, bucal, retal, vaginal, via transdérmica e/ou nasal e/ou por meio de inalação, na forma de preparações farmacêuticas compreendendo o ingrediente ativo ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio e paciente a ser tratado e da via de administração, as composições podem ser administradas em doses variadas.
Doses diárias adequadas dos compostos da invenção no tratamento terapêutico de humanos são cerca de 0,001-10 mg/kg peso corpóreo, preferivelmente 0,01-1 mg/kg peso corpóreo.
Formulações orais são preferidas, particularmente comprimidos ou cápsulas, que podem ser formuladas por métodos conhecidos dos versados na tecnologia para fornecer doses do composto ativo na faixa de 0,5 mg a 500 mg Por exemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 250 mg.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é também fornecida uma formulação farmacêutica incluindo qualquer dos compostos da invenção, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, em mistura com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Os compostos da fórmula (I) são usados para o tratamento de obesidade ou em estado de sobrepeso, (por exemplo, promoção de perda de peso e manutenção de perda de peso), prevenção de ganho de peso (por exemplo, induzido por medicação ou subseqüente a retirada do fumo), para modulação de apetite e/ou saciedade, distúrbios de refeição (por exemplo, refeição voraz, anorexia, bulimia e compulsiva), ânsias (por drogas, tabaco, álcool, quaisquer macronutrientes apetitosos ou itens alimentares não essenciais), para o tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como distúrbios psicóticos e/ou humor, distúrbio de esquizofrenia e esquizoafetivo, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, mania, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbio do controle do impulso (por exemplo, síndrome de Gilles de Ia Tourette), distúrbios da atenção como ADD/ADHD, estresse, e distúrbios neurológicos tais como demência e disíunção cognitiva e/ou memória (por exemplo, amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência de envelhecimento, demência vascular, deficiência cognitiva branda, declínio cognitivo relacionado a idade, e demência branda do envelhecimento), distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer), distúrbios relacionados a demielinização, distúrbios neuroinflamatórios (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre).
Os compostos são também potencialmente usados para a prevenção ou tratamento de dependência e distúrbios e comportamentos aditivos (por exemplo, abuso de álcool e/ou drogas, jogo patológico, cleptomania), distúrbios da retirada de droga (por exemplo, retirada do álcool com ou sem distúrbios de percepção; delírio da retirada do álcool; retirada de anfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide; retirada do sedativo, hipnótico ou ansiolítico com ou sem distúrbios de percepção; delírio da retirada do sedativo, hipnótico ou ansiolítico; e sintomas da retirada por causa de outras substâncias), humor induzido por álcool e/ou droga, distúrbio da ansiedade e/ou sono com início de ação durante a retirada, e relapso de álcool e/ou droga.
Os compostos são também potencialmente usados para a prevenção ou tratamento de disfunções neurológicas tais como distonias, discinesias, acatisia, tremor e espaticidade, tratamento de lesão na coluna vertebral, neuropatia, enxaqueca, distúrbios da vigilância, distúrbios do sono (por exemplo, arquitetura do sono perturbado, apnéia do sono, apnéia obstrutiva do sono, síndrome da apnéia do sono), distúrbios da dor, traumatismo craniano.
Os compostos são também potencialmente usados para o tratamento de distúrbios cardiovasculares imunes, (por exemplo, aterosclerose, arteriosclerose, angina pectoris, ritmo do coração anormal, e arritmias, falência congestiva do coração, doença da artéria coronária, doença do coração, hipertensão, prevenção e tratamento de hipertrofia ventricular esquerda, infarto do miocárdio, ataque de isquemia transiente, doença vascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico, acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral infarto cerebral, isquemia cerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios metabólicos (por exemplo, condições apresentando menor atividade metabólica ou uma diminuição em gasto de energia no descanso como uma porcentagem de massa total sem gordura, diabetes melito, dislipidemia, fígado gordo, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricacidemia, tolerância à glicose prejudicada, glicemia de jejum alterada, resistência à insulina, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da obesidade-hipoventilação (síndrome de Pickwickian), diabetes tipo I, diabetes tipo II, níveis de colesterol HDL baixo e/ou LDL alto, níveis baixos de adiponectina), distúrbios reprodutivos e endócrinos (por exemplo, tratamento de hipogonadismo em machos, tratamento de infertilidade ou as contraceptivo, ameniopatia/anormalidades menstruais, doença do ovário policístico, disfunção sexual e reprodutiva na mulher e no homem (disfunção erétil), sujeitos deficiente GH, hirsutismo em fêmeas, baixa estatura variante normal) e doenças relacionadas aos sistemas respiratórios (por exemplo, asma e doença crônica obstrutiva pulmonária) e gastrintestinal (por exemplo, disfunção de mobilidade gastrintestinal ou propulsão intestinal, diarréia, vômito, náusea, doença do vesícula biliar, colelitíase, refluxo gastro-esofageal relacionado à obesidade, úlceras).
Os compostos são também potencialmente usados as agentes em tratamento de distúrbios dermatológicos, cânceres (por exemplo, cólon, reto, próstata, mama, ovário, endométrio, cérvico, vesícula biliar, duto biliar), craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, doenças infecciosas, distúrbios do trato urinário e distúrbios inflamatórios (por exemplo, artrite deformante, inflamação, seqüela inflamatória de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios ortopédicos. Os compostos são também potencialmente usados como agentes no tratamento de acalasia (esofageal).
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção da maneira previamente definida para o uso como um medicamento.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de obesidade ou em estado de sobrepeso (por exemplo, promoção de perda de peso e manutenção de perda de peso), prevenção de ganho de peso (por exemplo, induzido por medicação ou subseqüente a retirada do fumo), para modulação de apetite e/ou saciedade, distúrbios de refeição (por exemplo, refeição voraz, anorexia, bulimia e compulsiva), ânsias (por drogas, tabaco, álcool, qualquer macronutrientes apetitosos ou itens alimentares não essenciais), para o tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como distúrbios psicóticos e/ou humor, distúrbio de esquizofrenia e esquizoafetivo, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, mania, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbio do controle do impulso (por exemplo, síndrome de Gilles de Ia Tourette), distúrbios da atenção como ADD/ADHD, estresse, e distúrbios neurológicos tais como demência e disfunção cognitiva e/ou memória (por exemplo, amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência de envelhecimento, demência vascular, deficiência cognitiva branda, relacionado a idade cognitiva declínio, e demência branda de envelhecimento), distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer), distúrbios relacionados a demielinização, distúrbios neuroinflamatórios (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre).
Em um aspecto adicional a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de dependência e distúrbios aditivos e comportamentos (por exemplo, abuso de álcool e/ou droga, jogo patológico, cleptomania), distúrbios da retirada de droga (por exemplo, retirada do álcool com ou sem distúrbios de percepção; delírio da retirada do álcool; retirada de anfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide; retirada do sedativo, hipnótico ou ansiolítico com ou sem distúrbios de percepção; delírio da retirada do sedativo, hipnótico ou ansiolítico; e sintomas da retirada por causa de outras substâncias), humor induzido por álcool e/ou droga, distúrbio da ansiedade e/ou sono com início de ação durante retirada, e relapso de álcool e/ou droga.
Em um aspecto adicional a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de disfunções neurológicas tais como distonias, discinesias, acatisia, tremor e espaticidade, tratamento de lesão na coluna vertebral, neuropatia, enxaqueca, distúrbios da vigilância, distúrbios do sono (por exemplo, arquitetura do sono perturbado, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutirva, síndrome de apnéia sono), distúrbios de dor, traumatismo craniano.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios cardiovasculares imunes, (por exemplo, aterosclerose, arteriosclerose, angina pectoris, ritmos do coração anormal, e arritmias, falência congestiva do coração, doença da artéria coronária, doença do coração, hipertensão, prevenção e tratamento de hipertrofia ventricular esquerda, infarto do miocárdio, ataque de isquemia transiente, doença vascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico, acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral infarto cerebral, isquemia cerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios metabólicos (por exemplo, condições que apresentam menor atividade metabólica ou uma diminuição no gasto de energia no descanso como uma porcentagem de massa total sem gordura, diabetes melito, dislipidemia, fígado gordo, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricacidemia, tolerância à glicose prejudicada, glicemia de jejum alterada, resistência à insulina, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da obesidade de - hipoventilação (síndrome de Pickwickian), diabetes tipo I, diabetes tipo II, níveis de colesterol baixo HDL e/ou alto LDL, níveis baixos de adiponectina), distúrbios reprodutivos e endócrinos (por exemplo, tratamento de hipogonadismo em machos, tratamento de infertilidade ou como contraceptivo, ameniopatia/anormalidades menstruais, doença do ovário policístico, disfunção sexual e reprodutiva na mulher e no homem (disfunção erétil), sujeitos deficiente GH, hirsutismo em fêmeas, baixa estatura variante normal) e doenças relacionadas aos sistemas respiratórios (por exemplo, asma e doença crônica obstrutiva pulmonária) e gastrintestinais (por exemplo, disfunção de mobilidade gastrintestinal ou propulsão intestinal, diarréia, vômito, náusea, doença da vesícula biliar, colelitíase, refluxo gastro-esofageal relacionado à obesidade, úlceras).
Em um aspecto adicional a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios dermatológicos, cânceres (por exemplo, cólon, reto, próstata, mama, ovário, endométrio, cérvico, vesícula biliar, duto biliar), craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, doenças infecciosas, distúrbios do trato urinário e distúrbios inflamatórios (por exemplo, artrite deformante, inflamação, seqüela inflamatória de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios ortopédicos.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece um método compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente que necessita deste para a profilaxia ou tratamento de obesidade ou em estado de sobrepeso, (por exemplo, promoção de perda de peso e manutenção de perda de peso), prevenção de ganho de peso (por exemplo, induzido por medicação ou subseqüente a retirada do fumo), para modulação de apetite e/ou saciedade, distúrbios de refeição (por exemplo, refeição voraz, anorexia, bulimia e compulsiva), ânsias (por drogas, tabaco, álcool, qualquer macronutriente apetitosos ou itens alimentares não essenciais), para o tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como distúrbios psicóticos e/ou humor, distúrbio de esquizofrenia e esquizoafetivo, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, mania, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbio do controle do impulso (por exemplo, síndrome de Gilles de Ia Tourette), distúrbios da atenção como ADD/ADHD, estresse, e distúrbios neurológicos tais como demência e disfunção cognitiva e/ou memória (por exemplo, amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência de envelhecimento, demência vascular, deficiência cognitiva branda, declínio cognitivo relacionado a idade, e demência branda de envelhecimento), distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer), distúrbios relacionados a demielinização, distúrbios neuroinflamatórios (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre).
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece um método compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente que necessita deste para profilaxia ou tratamento de dependência e distúrbios aditivos e comportamentos (por exemplo, abuso de álcool e/ou droga, jogo patológico, cleptomania), distúrbios da retirada de droga (por exemplo, retirada do álcool com ou sem distúrbios de percepção; delírio da retirada do álcool; retirada de anfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide; retirada do sedativo, hipnótico ou ansiolítico com ou sem distúrbios de percepção; delírio da retirada do sedativo, hipnótico ou ansiolítico; e sintomas da retirada por causa de outras substâncias), humor induzido por álcool e/ou droga, distúrbio da ansiedade e/ou sono com início de ação durante retirada, e relapso de álcool e/ou droga.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece um método compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente que necessita deste for o profilaxia ou tratamento de disfunções neurológicas tais como distonias, discinesias, acatisia, tremor e espaticidade, tratamento de lesão na coluna vertebral, neuropatia, enxaqueca, distúrbios da vigilância, distúrbios do sono (por exemplo, arquitetura do sono perturbado, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutirva, síndrome de apnéia sono), distúrbios de dor, traumatismo craniano.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece um método compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente que necessita deste para a profilaxia ou tratamento de distúrbios cardiovasculares imunes, (por exemplo, aterosclerose, arteriosclerose, angina pectoris, ritmos do coração anormal, e arritmias, falência congestiva do coração, doença da artéria coronária, doença do coração, hipertensão, prevenção e tratamento de hipertrofia ventricular esquerda, infarto do miocárdio, ataque de isquemia transiente, doença vascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico, acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral infarto cerebral, isquemia cerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios metabólicos (por exemplo, condições que apresentam menor atividade metabólica ou uma diminuição no gasto de energia no descanso como uma porcentagem de massa total sem gordura, diabetes melito, dislipidemia, fígado gordo, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricacidemia, tolerância à glicose prejudicada, glicemia de jejum alterada, resistência a insulina, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da obesidade de hipoventilação (síndrome de Pickwickian), diabetes tipo I, diabetes tipo II, níveis de colesterol baixo HDL e/ou alto LDL, níveis baixos de adiponectina), distúrbios reprodutivos e endócrinos (por exemplo, tratamento de hipogonadismo em machos, tratamento de infertilidade ou como contraceptivo, ameniopatia/anormalidades menstruais, doença do ovário policístico, disfunção sexual e reprodutiva na mulher e no homem (disfunção erétil), sujeitos deficiente GH, hirsutismo em fêmeas, baixa estatura variante normal) e doenças relacionadas aos sistemas respiratórios (por exemplo, asma e doença crônica obstrutiva pulmonária) e gastrintestinais (por exemplo, disfunção de mobilidade gastrintestinal ou propulsão intestinal, diarréia, vômito, náusea, doença da vesícula biliar, colelitíase, refluxo gastro-esofageal relacionado à obesidade, úlceras).
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece um método compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente que necessita deste para a profilaxia ou tratamento de distúrbios dermatológicos, cânceres (por exemplo, cólon, reto, próstata, mama, ovário, endométrio, cérvico, vesícula biliar, duto biliar), craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, doenças infecciosas, distúrbios do trato urinário e distúrbios inflamatórios (por exemplo, artrite deformante, inflamação, seqüela inflamatória de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios ortopédicos.
Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para o tratamento de obesidade ou em estado de sobrepeso, (por exemplo, promoção de perda de peso e manutenção de perda de peso), prevenção ou reversão de ganho de peso (por exemplo, recuperação, induzido por medicação ou subseqüente a retirada do fumo), para modulação de apetite e/ou saciedade, distúrbios de refeição (por exemplo, refeição voraz, anorexia, bulimia e compulsiva), ânsias (por drogas, tabaco, álcool, qualquer macronutriente apetitoso ou itens alimentares não essenciais).
Os compostos da fórmula (I) são usados para o tratamento de obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como distúrbios psicóticos, esquizofrenia, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, distúrbios obsessivo- compulsivoss, anorexia, bulimia, distúrbios da atenção como ADHD, epilepsia, e condições relacionadas, e distúrbios neurológicos tais como demência, distúrbios neurológicos (por exemplo, esclerose múltipla), síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer. Os compostos são também potencialmente usados para o tratamento de distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivas e endócrinas, choque séptico e doenças relacionadas aos sistemas respiratório e gastrintestinal (por exemplo, diarréia). Os compostos são também potencialmente usados como agentes em tratamento de abuso prolongado, indicações de vício e/ou relapso, por exemplo, dependência a droga relacionada (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) e/ou a sintomas da retirada da droga relacionada (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.). Os compostos podem também eliminar o aumento de peso que normalmente acompanha a retirada do fumo.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto da invenção da maneira previamente definida para o uso como um medicamento.
Em um aspecto adicional a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como distúrbios psicóticos, esquizofrenia, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, distúrbios obsessivo-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios da atenção como ADHD, epilepsia, e condições relacionadas, distúrbios neurológicos tais como demência, distúrbios neurológicos (por exemplo, esclerose múltipla), mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivas e endócrinas, choque séptico, doenças relacionadas ao sistema respiratório e gastrintestinal (por exemplo, diarréia), e abuso prolongado, vício e/ou relapso indicações, por exemplo, dependência a droga relacionada (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) e/ou a sintomas da retirada da droga relacionada (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.).
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece um método de tratar obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia e distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, distúrbios obsessivo-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios da atenção como ADHD, epilepsia, e condições relacionadas, distúrbios neurológicos tais como demência, distúrbios neurológicos (por exemplo, esclerose múltipla), mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivas e endócrinas, choque séptico, doenças relacionadas ao sistema respiratório e gastrintestinal (por exemplo, diarréia), e abuso prolongado, vício e/ou relapso indicações, por exemplo, dependência a droga relacionada (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) e/ou a sintomas da retirada da droga relacionada (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente que necessita deste.
Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para o tratamento de obesidade, por exemplo, por redução de apetite e peso corpóreo, manutenção de peso redução e prevenção de recuperação.
Os compostos da presente invenção podem também ser usados para prevenir ou reverter ganho de peso induzido por medicação, por exemplo, ganho de peso causado por tratamento(s) antipsicóticos (neurolépticos). Os compostos da presente invenção podem também ser usados para prevenir ou reverter ganho de peso associado com a retirada do fumo.
Os compostos da presente invenção são adequados para o uso no tratamento das indicações anteriores em população de paciente jovem ou adolescente.
Os compostos da presente invenção podem também ser adequados para o uso na regulagem de massa óssea e perda óssea e usados portanto no tratamento de osteoporose e outras doenças ósseas.
TERAPIA DA COMBINAÇÃO
Os compostos da invenção podem ser combinados com um outro agente terapêutico que é usado no tratamento de obesidade tal como outros antiobesidade medicamentos, que afetam o gasto de energia, glicólise, gliconeogênese, glicogenólise, lipólise, lipogênese, absorção de gordura, armazenamento de gordura, excreção de gordura, mecanismos fome e/ou saciedade e/ou ânsia, motivação do apetite, ingestão de alimento, ou motilidade G-I.
Os compostos da invenção podem ser adicionalmente combinados com um outro agente terapêutico que é usado no tratamento de distúrbios associados com obesidade tais como hipertensão, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, apnéia do sono, asma, distúrbios do coração, aterosclerose, macro e micro doenças vasculares, esteatos e hepática, câncer, distúrbios dos articulações, e distúrbios da vesícula biliar. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um outro agente terapêutico que abaixa a pressão sangüínea ou que diminui a razão de LDL:HDL ou um agente que causa uma diminuição nos níveis de circulação de colesterol LDL. Em pacientes com diabetes melito, os compostos da invenção podem também ser combinados com agentes terapêuticos usados para tratar complicações relacionadas a microangiopatias.
Os compostos da invenção podem ser usados paralelamente a outras terapias para o tratamento de obesidade e suas complicações associadas à síndrome metabólica e diabetes tipo 2, estes medicamentos incluem biguanida, insulina (análogos de insulina sintética) e anti-hiperglicêmicos orais (estes são divididos em reguladores de glicose prandial e inibidores de alfa-glicosidase).
Em um outro aspecto da invenção, o composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser administrado em associação com um agente de modulação PPAR. Agentes de modulações PPAR incluem, mas sem limitações, um agonista PPAR alfa e/ou gama, ou sais, solvatos, solvatos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró- drogas destes. Agonistas PPAR alfa e/ou gama adequados, sais, solvatos, solvatos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas destes são bem conhecidos na tecnologia.
Além disso, combinação da invenção pode ser usada juntamente com um sulfoniluréia. A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com um agente de abaixar colesterol. Os agentes de abaixar colesterol referidos neste pedido incluem, mas sem limitações, inibidores de HMG-CoA redutase (3-hidróxi-3- metilglutarila coenzima A redutase). O inibidor HMG-CoA redutase adequado é um estatina.
No presente pedido, o termo "agente de abaixar colesterol" também inclui modificações químicas dos inibidores de HMG-CoA redutase, tais como ésteres, pró-drogas e metabólitos, quer ativo ou inativo.
A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com um inibidor do sistema de transporte do ácido biliar ileal (inibidor de IBAT). A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com uma resina de ligação de ácido biliar.
A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com um agente seqüestrante de ácido biliar, por exemplo, colestipol ou colestiramina ou colestagel.
De acordo com mais um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de maneira opcional juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial ou separada um ou mais dos seguintes agentes selecionados de:
um inibidor de CETP (proteína de transferência do éster colesterílico);
um antagonista de absorção de colesterol; um inibidor de MTP (proteína de transferência microssomal); um derivado de ácido nicotínico, incluindo liberação lenta e produtos de combinação;
um composto de fitosterol; probucol; um anticoagulante; um ácido graxo ômega-3;
um outro composto antiobesidade por exemplo, sibutramina, fentermina, orlistat, bupropion, efedrina, tiroxina;
um composto anti-hipertensivo por exemplo, um inibidor enzima de conversão de angiotensina (ACE), um antagonista do receptor II de angiotensina, um bloqueador adrenérgico, um bloqueador adrenérgico alfa, um bloqueador adrenérgico beta, um bloqueador adrenérgico alfa^eta misturado, um estimulante adrenérgico, bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador de AT-1, um sal urético, um diurético ou um vasodilator;
um modulador de hormônio de concentração de melanina (MCH);
um modulador receptor de NPY; um modulador receptor de uridina;
um modulador de proteína quinase dependente de fosfoinositídeo (PDK); ou
moduladores de receptores nucleares por exemplo, LXR5 FXR5 RXR, GR, ERRa5 β5 PPARa5 β, y e RORalfa;
um agente de modulação de transmissão monoamina, por exemplo, um inibidor de recapitação de serotonina seletivo (SSRI), um inibidor de recapitação de noradrenalina (NARI)5 um inibidor de recapitação de noradrenalina-serotonina (SNRI)5 um inibidor oxidase de monoamina (MAGI), um agente antidepressivo tricíclico (TCA), um antidepressante noradrenérgico e serotonérgico específico (NaSSA);
um agente antipsicótico por exemplo, olanzapina e clozapina; um modulador do receptor de serotonina; um modulador do receptor de leptinleptina; um modulador do receptor ghrelina/ghrelina; um inibidor de DPP-IV;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes, de maneira opcional juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis para um animal de sangue quente, tal como homem que necessita de tal tratamento terapêutico.
De acordo com mais um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de maneira opcional juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de dietas de caloria muito baixa (VLCD) ou dietas de baixa caloria (LCD).
Portanto, em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método para o tratamento de obesidade e suas complicações associadas em um animal de sangue quente, tal como homem, que necessita de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um composto de uma das outras classes de compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como homem, que necessita de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um composto de uma das outras classes de compostos descritos nesta seção de combinação ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes. De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e um composto de uma das outras classes de compostos descritos nesta seção de combinação ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um estojo compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um composto de uma das outras classes de compostos descritos nesta seção de combinação ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um estojo compreendendo:
a) um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em uma primeira forma unitária de dosagem;
b) um composto de uma das outras classes de compostos descritos nesta seção de combinação ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes; em uma segunda forma unitária de dosagem; e
c) dispositivo de recipiente para conter a dita primeira e segunda forma de dosagens.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um estojo compreendendo:
a) um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma unitária de dosagem;
b) um composto de uma das outras classes de compostos descritos nesta seção de combinação ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes, em uma segunda forma unitária de dosagem; e
c) dispositivo de recipiente para conter a dita primeira e segunda forma de dosagens.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um dos outros compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de obesidade e suas complicações associadas em um animal de sangue quente, tal como homem.
De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um dos outros compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como homem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de maneira opcional juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um dos outros compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal como este ou uma pró-droga destes, de maneira opcional juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis para um animal de sangue quente, tal como homem, que necessita de tal tratamento terapêutico.
Além disso, um composto da invenção pode também ser combinado com agentes terapêuticos que são usados no tratamento de distúrbios ou condições associadas com obesidade (tais como diabetes tipo II, síndrome metabólica, dislipidemia, tolerância à glicose prejudicada, hipertensão, doença do coração coronária, esteatoepatite não alcoólico, osteoartrite e alguns cânceres) e condições psiquiátricas e neurológicas.
Deve-se entender que existem definições medicamente aceitas de obesidade e em estado de sobrepeso. Um paciente pode ser identificado por, por exemplo, medindo o índice de massa corpórea (BMI), que é calculado dividindo o peso em quilogramas por altura em metros quadrados, e comparando o resultado com as definições.
ATIVIDADE FARMACOLÓGIC A
Compostos da presente invenção são ativos contra o produto do receptor do gene CB 1. A afinidade dos compostos da invenção com receptores de canabinóides centrais é demonstrável em métodos descritos em Devane et al, Molecular Farmacology, 1988, 34,605 ou nos descritos em WOO1/70700 ou EP 656354. Alternativamente o ensaio pode ser realizado como a seguir.
10 μg de membranas preparadas de células estáveis transfectadas com o gene CBl foram suspensas em 200 μΐ de NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, HEPES 50 mM (pH 7.4), DTT ImM, 0,1 % BSA e GDP 100 μΜ. A isto foi adicionado uma concentração de EC80 de agonista (CP55940), o concentração exigida de composto teste e 0,1 μα [35SJ-GTPyS. A reação prossegui naturalmente a 0 0C por 45 minutos. Amostras foram em seguida transferidas para filtros GFIB usando um colheitadeira celular e lavadas com tampão de limpeza (Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM). Filtros foram em seguida cobertos com cintilante e contados pela quantidade de [35SJ-GTPyS retida pelo filtro.
Atividade é medida na ausência de todos ligantes (atividade mínima) ou na presença de uma concentração de EC80 de CP55940 (atividade máxima). Estas atividades são estabelecidas em 0 % e 100 % da atividade respectivamente. Em várias concentrações de ligante inédito, atividade é calculada como uma porcentagem da atividade máxima e colocada em gráfico. Os dados são ajustados usando a equação y=A+((B-A)/l+((C/x) LTD)) e o valor de IC50 determinado como a concentração exigida para dar metade da inibição máxima de ligação de GTPyS nas condições usadas.
Os compostos da presente invenção são ativos no receptor de CB 1 (IC50 <1 micromolar). Compostos mais preferidos têm IC50 <200 nanomolar.
Acredita-se que os compostos da invenção sejam antagonistas do CB 1 seletivos ou agonistas inversos. A potência, perfil de seletividade e propensão de efeito colateral podem limitar a utilidade clínica dos compostos conhecidos até agora com propriedades antagonísticas/agonísticas inversas do CB 1 supostas. Com relação a isto, avaliação pré-clínica de compostos da presente invenção em modelos de função gastrintestinal e/ou cardiovascular indica que ela oferece vantagens significativas comparado com referência representativa de agentes antagonista/agonista inverso de CB 1.
Os compostos da presente invenção podem fornecer benefícios adicionais em termos de potência, perfil de seletividade, biodisponibilidade, meia-vida em plasma, permeabilidade do cérebro sangue, ligação proteína plasma (Por exemplo, maior fração livre de medicamento) ou solubilidade comparado com referência representativa de agentes antagonistas/agonista inverso do CB1.
A utilidade dos compostos da presente invenção no tratamento de obesidade e condições relacionadas é demonstrada por um aumento no peso corpóreo em camundongos obesos induzidos por dieta de restaurante. Camundongos C57B1/6J fêmeas tiveram acesso ad libitum à dieta de "restaurante" densa em caloria (chocolate macio/bolo tipo manteiga, chocolate, queijo gorduroso e doce) e comida de laboratório padrão por 8-10 semanas. Compostos para serem testados foram em seguida administrados sistematicamente (iv, ip, sc ou po) uma vez por dia por um mínimo de 5 dias, e os pesos corpóreos dos camundongos monitorados em uma base diária. Avaliação simultânea de adiposidade foi realizada por meio de formação de imagem DEXA em linha de base e término do estudo. Amostra sangüínea foi também realizada para ensaiar mudanças em marcadores de plasma relacionados a obesidade. Exemplos da invenção Abreviações
AcOH ácido acético
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
DEA dietilamina
DIEA N,N-diisopropiletilamina 41
DMAP 4-dimetilaminopiridina
EtOAc acetato de etila
Et3N trietilamina Ex ou EX Exemplo
5LiHMDS hexametildisilazido de lítio
LiHMDSA Lítio bis(trimetilsilil)amida bis(trimetilsilil)amida
MEK Metil etil cetona
MeOH metanol
MeCN acetonitrila
10 NMM 4-metilmorfolina
NMP N-metilpirrolidona
rt ou RT temperatura ambiente
TBTU 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N', N-tertametilurônio
TEA trietilamina
15 TFA Ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
t tripleto
s singleto
d dupleto
20 q quarteto
qvint quinteto
m multipleto
br amplo
bs singleto amplo
25 dm dupleto de multipleto
bt tripleto amplo
dd dupleto de dupleto
Procedimentos Experimentais Gerais
Espectros de massa foram registrados tanto em um espectrômetro de massa Micromass ZQ quádruplo simples quanto em um Micromass LCZ quádruplo simples, ambos equipados com uma interface de eletroaspersão assistida pneumaticamente (LC-MS). Medições de 1H RMN foram realizadas tanto em um Varian Mercury 300 quanto em um Varian Inova 500, operando em freqüências IH de 300 e 500 MHz, respectivamente. Deslocamentos químicos são dados em ppm com CDCl3 como padrão interno. CDCl3 é usado como o solvente para RMN a menos que de outra forma estabelecido. Purificação foi realizada em um HPLC semipreparativa (Cromatografia líquida de alto desempenho) com um coletor de fração desencadeada de massa, espectrômetro de massa Shimadzu QP 8000 quádruplo simples equipado com coluna 19 χ 100 mm C8. A fase móvel usada foi, se nada mais estabelecida, acetonitrila e tampão (acetato de amônio:acetonitrila 0,1 M 95:5). Para isolação de isômeros, uma coluna Kromasil CN E9344 (250 χ 20 mm i.d.) foi usada. Heptano:acetato de etila:DEA 95:5:0,1 foi usado como fase móvel (1 m/min). Coleção de fração foi conduzida usando um detector UV (330 nm).
Parâmetros de HPLC típicos para análise de pureza:
sistema HPLC: Agilent 1100
Coluna: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 χ 4,6 mm
Tempo de análise: 15 min
Vazão: 1,5 mL/min
Fase móvel: A: água, MeOH 5 %
B: MeOH
Temperatura: 40 0C
Detector: Uv 240 nm
Exemplos
Procedimento geral para preparação de sal
A base livre (normalmente 15-30 mg) foi dissolvida em butanona (Por exemplo, 0,08 a 0,2 mL normalmente 0,8-2 mL) e se necessário juntamente com metanol (normalmente menos que 1 mL). A solução foi opcionalmente colocada em um banho ultra-sônico (Decon FS200b). Ácido (1 equivalente molar (equiv.) HCl ou 1 equiv. de ácido metanossulfônico ou 0,5 equiv. de ácido naftaleno-l,5-dissulfônico) ou 1 equiv. ou 0,5 equiv. de ácido sulfurico, dissolvido em metanol (normalmente 0,1-0,2 mL), foi adicionado. Heptano (normalmente 0,5-2 mL) foi adicionado gota-a-gota e a mistura resultante foi deixada no banho ultra-sônico. O sólido formado foi coletado por filtração e foi seco sob alto vácuo.
Os pontos de fusão foram determinados em um microscópio de ponto de fusão Reichert e são incorretos. Versados na tecnologia percebem que a taxe de aquecimento pode afetar o ponto de fusão obtido e que certos sais, por exemplo, sais de hidrocloreto, podem dissociar em aquecimento lento de maneira que no final o ponto de fusão obtido possa ser aquele da base livre ou aquele de uma mistura de base livre e sal de hidrocloreto. Em tais casos análise de combustão pode ser usada para confirmar a identidade do sal. Versados na tecnologia também perceberão que a temperatura de secagem não poderá ser alta demais, por exemplo, acima de 45 0C, de outra forma a decomposição do sal pode ocorrer. Secagem a vácuo é preferida.
Os sais seguintes foram formados da maneira descrita no procedimento geral usando ácido apropriado.
Exemplo 1: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido butano-l-sulfônico
Hidrocloreto: ponto de fusão 106-112 °C.
Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 160-163 °C.
Exemplo 2: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(morfolin- 4-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il] fenílico do ácido propano-l-sulfônico
Hidrocloreto: ponto de fusão 220-223 °C.
Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 270-274 0C.
Mesilato: ponto de fusão 218-223 °C. Exemplo 3: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- 1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-1 - sulfônico
Hidrocloreto: ponto de fusão: 100-105 0C
Mesilato: ponto de fusão 169-174 0C.
Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 260-265 °C.
Sulfato de hidrogênio: ponto de fusão 203-207 °C.
Exemplo 4: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenílico do ácido propano-1- sulfônico
Hidrocloreto: ponto de fusão: 104-108 0C.
Mesilato: ponto de fusão 141-145 °C.
Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 271-274 0C.
Exemplo 5: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l- sulfônico
Hidrocloreto: ponto de fusão: 101-107 °C.
Mesilato: ponto de fusão 168-173 °C.
Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão: 159-164 °C.
Sulfato de hidrogênio: ponto de fusão 205-209 °C.
Exemplo 6: éster 4-[2-(2?4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3-metil-butano-l-sulfônico
Hidrocloreto: ponto de fusão: 110-115 °C.
Mesilato: ponto de fusão 122-127 °C.
Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 161-164 0C.
Exemplo 7: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3-dimetil-butano-l- sulfônico
Hidrocloreto: ponto de fusão: 112-119 °C. Mesilato: ponto de fusão 160-167 °C. Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 276-279 °C. Exemplo 8: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-1-sulfônico Hidrocloreto: ponto de fusão: 185-189 °C. Mesilato: ponto de fusão 111-114 °C. Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 156-161 °C. Sulfato de hidrogênio: ponto de fusão 203-209 °C. Exemplo 9: éster propílico do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4- metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido carbônico Hidrocloreto: ponto de fusão: 99-108 °C. Mesilato: ponto de fusão 110-115 °C. Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 175-180 °C. Exemplo 10: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido piridina-3-sulfônico
Semi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 168-172 0C Preparação de Bases livres
1) éster 4-r2-(2,4-diclorofenin-4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoin2H-pirazol-
3-ill-fenílico do ácido propano-1-sulfônico Etapa A 1 -(4-benziloxifenil)propan-1 -ona
4-hidroxipropiofenona (15,0 g, O5IO mol) foi dissolvido em acetona (200 mL) juntamente com carbonato de potássio (13,8 g, OsIO mol). Brometo de benzila (17,1 g, 0,10 mol) foi adicionado e a mistura da reação aquecida a refluxo por toda a noite. Depois do resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada no evaporador rotativo para disponibilizar 24,0 g (100 %) do composto título na forma de um sólido branco
Etapa B 1 -(4-benziloxifenilV2-bromopropan-1 -ona
1 -(4-benziloxifenil)propan-1 -ona (4,80 g, 20,0 mmol) foi suspenso em ácido acético (25 mL) e resfriado a 0 °C. Bromo (3,20 g, 20,0 mmol) foi adicionado gota-a-gota e a mistura da reação agitada duas horas à temperatura ambiente em cujo ponto a mistura da reação foi uma solução amarelo claro. Depois do resfriamento, água (100 mL) foi adicionada e o produto extraído com éter (2 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4)j filtrada e evaporada deixando o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (6,17 g, 97%). Etapa C éster etílico do ácido 2-r2-(4-benzilóxi-fenilV2-oxo-etil1-3-oxo- butírico
Uma solução de etóxido de sódio foi gerada a partir de metal de sódio (0,53 g, 23,0 mmol) e metanol 30 mL abs. A esta solução foi adicionado acetoacetato de etila (3,00 g, 23,0 mmol) a 0 °C. Após 30 minutos esta solução foi adicionada a uma solução de l-(4-benziloxifenil)-2-bromo- propan-l-ona (6,17 g, 19,0 mmol) em etanohtolueno (30:15 mL) e a mistura da reação agitada por toda a noite. Desenvolvimento ácido com HCl 1 M, extração com acetato de etila (3 x), lavagem com salmoura, secagem (Na2SO4), filtragem e evaporação deixaram um produto bruto purificado por cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 95:5-70:30) disponibilizando 5,18 g do composto título na forma de um óleo amarelo desbotado.
Etapa D ácido 5-r4-benziloxifenilVl-^ carboxílico
Uma solução de etóxido de sódio foi gerada a partir de metal de sódio (0,19 g, 8,26 mmol) em etanol 20 mL abs.. A esta solução foi adicionado éster etílico do ácido 2-[2-(4-benziloxifenil)-2-oxo-etil]-3-oxo- butírico (2,13 g, 6,00 mmol) e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução previamente preparada de cloreto de 2,4- diclorofenildiazônio (preparado a partir de 2,4-dicloroanilina (1,.19 g, 7,30 mmol) em 3 mL de HCl 24 % e nitrito de sódio (0,52 g, 7,50 mmol) em 3 mL de água a 0 °C) foi adicionado em 5 porções deixando a temperatura abaixo de 5 0C. Após a agitação à temperatura ambiente por 2,5 horas, Água foi adicionada, e o produto extraído com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi dissolvido em etanol (40 mL) e hidróxido de sódio (0,80 g, 20,0 mmol) em 10 mL de Água foi adicionada. Após 2 horas fervendo sob refluxo a mistura da reação foi resfriada, acidificada com HCl e o produto extraído com EtOAc (3 x). Após lavagem, secagem (Na2SO4), filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 70:30 - 50:50) disponibilizando 1,84 g (68 %) do composto título na forma de um sólido amarelo desbotado.
Etapa E ácido piperidin-l-ilamida 5-(4-benziloxifenilVl-f2,4-diclorofenil)-4· metil-lH-pirazol-3-carboxílico
Ácido 5-(4-benziloxifenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H- pirazol-3-carboxílico (1.84 g, 4,07 mmol) foi suspenso em diclorometano e um algumas gotas de DMF adicionadas seguido pela adição de cloreto de oxalila (1,03 g, 8,14 mmol). A mistura da reação foi refluxada por duas horas. Depois do resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o ácido clorídrico bruto ré-dissolvido em diclorometano e resfriado a 0 °C. Trietilamina (1,15 mL, 8,20 mmol) foi adicionado seguido por 1- aminopiperidina (0,5 mL, 4,50 mmol). O banho resfriamento foi removido e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada e o produto extraído com diclorometano (3 x). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 80:20 - 70:30) disponibilizou 1,13 g (52 %) do composto título na forma de um sólido.
Etapa F ácido piperídin-l-il amida l-í,2.4-diclorofenin-5-f'4-hidroxifenilV4- metil-lH-pirazol-3-carboxílico Ácido piperidin-1 -ilamida-(4-benziloxifenil)-1 -(2,4- diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1,00 g, 1,87 mmol) foi dissolvido em 25 mL de etanol abs. juntamente com 100 mg de paládio em carvão vegetal (10 % Pd). A reação foi hidrogenado com um balão por toda a noite. Filtração, concentração e cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 50:50 - EtOAc) disponibilizou 0,83 g (100 %) do composto título na forma de um sólido.
Etapa G éster 4-r2-r2,4-diclorofenin-4-metil-5-(piperídin-lilcarbamoin2H- pirazol-3-ill-fenílico do ácido propano-l-sulfônico
Ácido piperidin- 1-il amida l-(2,4-diclorofenil)-5-(4- hidroxifenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (222 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e trietilamina (0,07 mL, 0,50 mmol) foi adicionado. Cloreto de propanossulfonila (71 mg, 0,50 mmol) foi adicionado a 0 °C, o banho de resfriamento removido e a reação agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 70:30 - 50 :50) disponibilizou um produto que foi recristalizado a partir de hexano:EtOAc para dar 135 mg (49 %) do composto título na forma de um sólido branco m.p. 190 °C. 1H RMN(CDCl3): δ 7,66 (1H, amplo s), 7,44-7,17 (7 H, m), 3,25 (2H, t), 2,90 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,09-1,97 (2H, m), 1,78 (4H, m), 1,45 (2 H, m), 1,17 (3H, t) MS m/z 573 (M+Na)
2) ácido piperidin- 1-ilamida l-(Z4-diclorofenilV4-metil-5-r4-í4A4- trifluorobutóxi)-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico
Ácido piperidin-1-il amida l-(2,4-diclorofenil)-5-(4- hidroxifenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico a partir de 1, Etapa F (250 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em acetona (10 mL) e carbonato de potássio (77 mg, 0,56 mmol) foi adicionado seguido por l-iodo-4,4,4-trifluorobutano (140 mg, 0,56 mmol). A mistura da reação foi fervida sob refluxo por toda a noite, concentrada e purificada por cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 70:30 - 60:40) disponibilizou 130 mg (42 %) de um sólido branco que foi triturado com hexano:EtOAc 95:5 e filtrada.
1H RMN(CDCl3): δ 7,63 (1H, amplo s), 7,43 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,10-7,00 (2H, m), 6,85-6,78 (2H, m), 4,05 (2H, t), 2,90 (4H, m), 2,40-2,19 (5H, s e m), 2,15-1,97 (2H, m), 25 1,78 (4H, m), 1,45 (2 H, m), MS m/z 577 (M+Na), HPLC: 98,4 %
3) éster 4-[2-(2,4-diclorofenil')-4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)2H-pirazol- 3-ill-fenílico do ácido butano-l-sulfônico
Ácido piperidin-l-il amida l-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidróxi- fenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, preparado como em 1, Etapa F (350 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e trietilamina (0,11 mL, 0,78 mmol) foi adicionada. Cloreto de butanossulfonila (0,12 g, 0,78 mmol) foi adicionado a 0 °C, o banho de resfriamento removido e a reação agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Água foi adicionada, o produto extraído com diclorometano, seco (Na2SC^), filtrado e concentrado. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 70:30 - 50:50) disponibilizou um produto que foi recristalizado a partir de hexano:EtOAc para dar 200 mg (45 %) do composto título na forma de um sólido.
1H RMN(CDCl3): δ 7,48-7,19 (8H, m), 3,29 (2H, m), 2,96 (4H, em), 2,41 (3H, s), 2,09-1,97 (2H, m), 1,81 (4H, m), 1,64-1,50 (4 H, m), 1,02 (3H,t)
4) éster 4-[2-(2,4-diclorofenilV4-metil-5-(morfolin-4-ilcarbamoilV2H- pirazol-3-illfenílico do ácido propano-l-sulfônico
Etapa A ácido morfolin-4-ilamida 5-(4-benziloxifeniD-1 -(2,4-diclorofenil)-4- metil-lH-pirazol-3-carboxílico
A uma solução de ácido 5-(4-benziloxifenil)-l-(2,4- diclorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, preparado como em 1, Etapa D (1,18 g, 2,6 mmol) em 25 mL de CH2Cl2 foi adicionado 2 gotas de DMF seguido por cloreto de oxalila (0,44 mL, 5,2 mmol). A mistura foi fervida sob refluxo por 2 horas, resfriada à temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 25 mL de CH2Cl2 e resfriado a 0 °C. Trietilamina (0,73 mL, 5,2 mmol) foi adicionado seguido por 1- aminopiperidina (0,28 mL, 2.9 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 50 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Cromatografia de vaporização instantânea (sílica, hexanorEtOAc 1:2, EtOAc) disponibilizou 215 mg (15 %) do composto título na forma de um sólido branco.
Etapa B ácido morfolin-4-ilamida 1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4- metil-1 H-pirazol-3 -carboxílico
Ácido morfolin-4-ilamida 5-(4-benziloxifenil)-l-(2,4- diclorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (215 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em 20 mL de CH2Cl2 e resfriado a 0 °C. Tribrometo de boro (78 μΐ, 0,80 mmol) foi adicionado gota-a-gota e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a solução extraída com EtOAc (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Cromatografia de vaporização instantânea (sílica, hexano:EtOAc 1:2, EtOAc) disponibilizou 180 mg (99 %) do composto título na forma de um sólido branco.
Etapa C éster 4-r2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(morfolin-4-ilcarbamoin-2H- pirazol-3-ill-fenílico do ácido propano-l-sulfônico
Uma solução de ácido morfolin-4-ilamida l-(2,4-diclorofenil)- 5- (4-hidroxifenil)-4-metil-lH- pirazol-3-carboxílico (180 mg, 0,40 mmol) em 10 mL de CH2Cl2 foi resfriada a 0 0C. Trietilamina (56 μΐ, 0,40 mmol) foi adicionado seguido por cloreto de 1-propanossulfonila (45 μΐ, 0,40 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Cromatografia de vaporização instantânea (sílica, hexano:EtOAc 1:2) disponibilizou 82 mg (46 %) do composto título na forma de um sólido branco.
1H RMN (CDCl3): δ 7,7 (1H, s), 7,5-7,4 (1H, m), 7,4-7,1 (6H, m), 3,9-3,8 (4H, m), 3,3-3,2 (2H, m), 3,0-2,9 (4H, m), 2,4 (3H, s), 2,1-1,9 (2H, m), 1,2 (3H, t),
MS m/z 576 (M+Na), HPLC: 98,0 %. .5)_éster 4-r2-(,2,4-diclorofenilV4-metil-5-f'piperidin-l-ilcarbamoin-2H-
pirazol-3 -ill fenílico do ácido 3,3,3-trifluorpropano-1 -sulfônico Etapa A ácido piperídin-l-il amida l-(2.4-diclorofenilV5-í4-hidroxifenil)-4- metil-lH-pirazol-3-carboxílico
Acido piperidin-1 -ilamida-(4-benziloxifenil)-1 -(2,4-
diclorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, preparados como em 5, Etapa E (330 mg, 0,62 mmol) foi dissolvida em 20 mL de CH2Cl2 e resfriado a 0 °C. Tribrometo de boro (120 μΐ, 1.24 mmol) foi adicionado gota-a-gota e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água (50 mL) foi adicionado e a solução extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Cromatografia de vaporização instantânea (sílica, hexano:EtOAc 1:3, EtOAc) disponibilizou 130 mg (47 %) do composto título na forma de um sólido branco.
Etapa B éster 4r2-(2,4-diclorofenilV4-metil-5-(pberidin-l-ilcarbamoilV2H- pirazol-3-illfenílico do ácido 3,33-trifluorpropano-l-sulfônico
Uma solução de ácido piperidin-1 -il amida 1 -(2,4- diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil>4-metil-1 H-pirazol-3 -carboxílico,( 13 0 mg, 0.30 mmol) em 10 mL de CH2Cl2 foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (42 μΐ, 0.30 mmol) foi adicionado seguido por cloreto de 3,3,3-trifluorpropano-l- sulfonila (59 mg, 0,30 mmol), adquirido de Manchester Organics (mas pode também ser preparado de uma maneira análoga ao método descrito em W0200010968 para cloreto de 4,4,4-trifluorobutano-l-sulfonila), e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Cromatografia de vaporização instantânea (sílica, hexano:EtOAc 7:3, 6:4) disponibilizou 150 mg (82 %) do composto título na forma de um sólido branco m.p. 160 °C.
1H RMN (CDCl3): δ 7,7 (1H, amplo s), 7,5-7,2 (7H, em), 3,6- 3,5 (2H, m), 3,0-2,7 (6H, m), 2,4 (3H, s), 1,9-1,7 (4H, m), 1,6-1,4 (2H, m), MS m/z 628 (M+Na), HPLC: 92,5 %.
.6) éster 4-(2-(2.4-diclorofenin-4-metil-5-(r)iperídm-l-ilcarbamoilV2H- pirazol-3 -ill fenílico do ácido 4 A4-trifluorobutano-1 -sulfônico
Ácido piperidin-1 -il amida 1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4- hidroxifenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, preparado como em 5, Etapa A (0,49 g, 1,20 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), resfriado a 0 0C e trietilamina (0,67 mL, 4,8 mmol) adicionado seguido por cloreto de 4,4,4- trifluorobutano-1 -sulfonila, preparado da maneira descrita em W0200010968, (0,38 g, 1,80 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Água foi adicionada, o produto extraído com diclorometano, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 1:1-EtOAc) seguido por recristalização (hexano:EtOAc) disponibilizou 0,32 g (43 %) do composto título na forma de um sólido incolor.
1H RMN(CDCl3): δ 7,80 (1H, amplo s), 7,50-7,19 (7H, m), 3,40 (2H, m), 3,05-2,90 (4H, m), 2,50-2,20 (7H, s e em), 1,92-1,70 (4H, m), 1,57-1,40 (2H, m), MS m/z 641 (M+Na) HPLC: 96,5 %
7) éster -[2-(2t4-diclorofenin-4-metil-5-(piperidin-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3- ill-2,6-difluorofenílico do ácido propano-1-sulfônico
Etapa A 1 -(4-benzilóxi-3. 5-difluorofenil)-propano-1 -ona
l-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)propano-l-ona (5,00 g, 26,9 mmol) foi dissolvido em acetona (100 mL) juntamente com carbonato de potássio (3,90 g, 28,2 mmol). Brometo de benzila (4,82 g, 28,2 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi fervida sob refluxo por toda a noite. Depois do resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada em um evaporador rotativo para disponibilizar 7,43 g (100 %) do composto título na forma de um sólido branco. Etapa B l-f4-benzilóxi-3.5-difluorofenin-2-bromopropan-l-ona
1 -(4-benzilóxi-3,5-difluorofenil)propano-1 -ona (7,43 g, 26,9 mmol) foi suspenso em ácido acético (35 mL). Bromo (4,28 g, 26,8 mmol) foi adicionado gota-a-gota e a mistura da reação agitada duas horas à temperatura ambiente em cujo ponto a mistura da reação foi uma solução amarelo claro. Depois do resfriamento, água gelada (100 mL) foi adicionada e o produto extraído com éter (2 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada deixando 9,30 g (98 %) do composto título na forma de um óleo amarelo desbotado. Etapa C éster etílico do ácido 2-acetil-4-f4-benzilóxi-3,S-difluorofenilV.3- metil-4-oxobutírico
Uma solução de etóxido de sódio foi gerada a partir de metal de sódio (0,74 g, 32.0 mmol) em 40 mL de etanol absoluto. A esta solução foi adicionado acetoacetato de etila (4,16 g, 32,0 mmol) a 0 °C. Após 30 minutos esta solução foi adicionada a uma solução de l-(4-benzilóxi-3,5- difluorofenil)-2-bromopropan-1 -ona (9,30 g, 26,2 mmol) em etanohtolueno (40:20 mL) e a mistura da reação agitada por toda a noite. Desenvolvimento ácido com HCl 1 M, extração com acetato de etila (3 x), lavagem com salmoura, secagem (Na2SO4), filtragem e evaporação deixou um produto bruto purificado por cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 95:5-70:30) disponibilizando 6,95 g (66 %) do composto título na forma de um óleo. EtaPa D ácido S-^-benzilóxi-S.S-difluorofenilVl-^^-diclorofenin^-metil- 1 H:pirazol-3 -carboxílico
Uma solução de etóxido de sódio foi gerada a partir de metal de sódio (0,53 g, 22,0 mmol) em 60 mL de etanol absoluto. A esta solução foi adicionado éster etílico do ácido 2-acetil-4-(4-benzilóxi-3,5-difluorofenil)-3- metil-4-oxobutírico (6,95 g, 17,2 mmol) e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução previamente preparada de cloreto de 2,4-diclorofenildiazônio (preparada a partir de 2,4-dicloroanilina (3,39 g, 21,0 mmol) em 9 mL de HCl 24 % e nitrito de sódio 1. (48 g, 21,0 mmol) em 3 mL de água a 0 °C) foi adicionado em 5 porções deixando a temperatura abaixo de 5 °C. Após a agitação a 0 0C por 2 horas a mistura da reação atingiu naturalmente temperatura ambiente e foi agitada por toda a noite. Água foi adicionada, o produto extraído com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados, deixando 9,20 g do éster etílico bruto na forma de um óleo.
O resíduo (9,20 g) foi dissolvido em etanol (120 mL) e hidróxido de sódio (2,30 g, 57,5 mmol) em 15 mL de água foi adicionada. Após 2 horas de fervura sob refluxo a mistura da reação foi resfriada, acidificada com HCl e o produto extraído com EtOAc (3 x). Após lavagem, secagem (Na2SO4), filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc:AcOH 80:20:2- hexano:EtOAc:AcOH 50:50:2) disponibilizando 5,46 g (65 %, duas etapas) do composto título na forma de um sólido.
EtaPa E ácido pjperidin-1 -ilamida 5-r4-benzilóxi-3.5-difluorofenilVl-r2.4- diclorofenin-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico
Ácido 5-(4-benzilóxi-3,5-difluorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4- metil-lH-pirazol-3-carboxílico (5,46 g, 11,2 mmol) foi suspenso em diclorometano (60 mL) e umas poucas gotas de DMF adicionadas seguido pela adição de cloreto de oxalila (4,70 mL, 55,8 mmol). A mistura da reação foi fervida sob refluxo por 1,5 hora. Depois do resfriamento à temperatura ambiente o solvente foi removido e o ácido clorídrico bruto ré-dissolvido em diclorometano, resfriado a 0 °C, Et3N (3,10 mL, 22,2 mmol) foi adicionado seguido por 1-aminopiperidina (1,2 mL, 11,2 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Água foi adicionada e o produto extraído com diclorometano (3 x), os extratos combinados secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 80:20 - 70:30) disponibilizou 1,86 g (30 %) do composto título na forma de um sólido amarelo. Etapa F ácido piperidin-1 -ilamida 5-(4-hidróxi-3,5-difluorofenilV 1 -(2,4- diclorofenil')-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico
Ácido piperidin-1-ilamida 5-(4-benzilóxi-3,5-difluorofenil)-l- (2,4-diclorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (1,86 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em 50 mL de diclorometano e resfriado a -78 °C. BBr3 (0,60 mL, 6,50 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura da reação agitada a 0 0C por 30 minutos. Água foi adicionada e o produto extraído com CH2Cl2 (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 50:50) disponibilizou 0,64 g (41 %) do composto título na forma de um sólido amarelo desbotado.
Etapa G éster -Γ2-(2,4-diclorofeniΠ-4-metil·5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H- pirazol-3-il1-2,6-difluorofenílico do ácido propano-l-sulfônico
Ácido piperidin-1 -ilamida 5-(4-hidróxi-3,5 -difluorofenil)-1 - (2,4-diclorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0,64 g, 1,32 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), resfriado a 0 0C e trietilamina (0,18 mL, 1,32 mmol) adicionado seguido por cloreto de propanossulfonila (0,19 g, 1,.31 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Água foi adicionada, o produto extraído com diclorometano, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 70:30 - 50:50) disponibilizou 410 mg (53 %) do composto título na forma de um sólido amarelo desbotado.
1H RMN(CDCl3): δ 7,66 (1H, amplo s), 7,60-7,24 (4 Hi m), 6,97-6,78 (1H, m), 3,50-3,37 (2H, m), 3,02-2,80 (4H, m), 2,40 (3 H, s), 2,20- 2,00 (2H, m), 1,92-2,72 (4 H, m), 1,60-1,40 (2 H, m), 1,08 (3H, t), MS m/z 609 (M+Na), HPLC: 97,5 %.
.8)_éster_4-r2-r2.4-diclorofenilV5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3- illfenílico do ácido propano-l-sulfônico
Etapa A éster etílico do ácido 4-í4-benziloxifeniiy2t4-dioxobutírico
A uma solução de LiHMDS (88 mL, IM em THF) em éter (50 mL) sob nitrogênio a -78 0C foi adicionado durante 1 hora uma suspensão de l-(4-benziloxifenil)etanona (20 g, 88,4 mmol) dissolvida em éter (150 mL) e THF (50 mL). A mistura resultante foi agitada a - 78 0C por 1 hora e em seguida éster dietílico ácido oxálico (14,2 g, 97,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi lentamente aquecida ao morno à temperatura ambiente e em seguida deixada por toda a noite. A mistura da reação foi diluída com pentano (90 mL) e o produto bruto precipitado como seu sal de lítio. O sólido coletado (27,2 g) foi seco sob vácuo e usado diretamente na próxima etapa. Etapa B éster etílico do ácido 5-(4-benziloxifenilVl-f'2.4-diclorofenin-lH- pirazol-3-carboxílico
Éster etílico do ácido 4-(4-benziloxifenil)-2,4-dioxobutírico (27,2 g, na forma de sal Li a partir da etapa anterior) foi suspenso em etanol (350 mL) e 2,4-diclorofenilidrazina (17,8 g, 83,3 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. O solvente foi em seguida removido sob baixa pressão e o resíduo foi dissolvido em ácido acético e a mistura resultante foi refluxada por 24 horas A mistura da reação foi diluída com acetato de etila (IL) e em seguida lavada com NaHCO3 saturado (6 χ 250 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de vaporização instantânea (SiO2, 20 % EtOAc em heptano). A fração do produto foi concentrada sob baixa pressão e o material restante foi em seguida adicionalmente purificado por recristalização (acetato de etila/heptano) para dar um sólido branco (19,6, 57 % por 2 etapas).
1H-RMN (CDCl3): δ 1,42 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,3-7,45 (m, 8H). MS: 467 (M+l). EtaPa C éster etílico do ácido l-(2,4-diclorofenin-5-f4-hidroxifenilVlH- pirazol-3 -carboxílico
A uma solução de éster etílico do ácido 5-(4-benziloxifenil)-l- (2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (735 mg, 1,57 mmol) e (CH3)2S (0,58 mL, 7,86 mmol) em diclorometano (30 mL) sob nitrogênio foi adicionado BF3-eterato de dietila (1,0 mL, 7,86 mmol) gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. Mais (CH3)2S (0,58 mL, 7,86 mmol) e BF3-eterato de dietila (1,0 mL, 7,86 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 3 dias. A mistura da reação foi diluída com diclorometano até 80 mL e lavada com água (3 χ 30 mL) e salmoura (40 mL). A camada orgânica foi secas (MgSO4), filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar um sólido branco (573 mg, 96 %). O material bruto foi usado diretamente.
1H-RMN (CDCl3):6 1.41 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7,3-7,45 (m, 3H). MS: 375 (M-l). ^taPa D éster etílico do ácido l-f2.4-diclorofemlV5-r4-Cpropano-l - sulfonilóxiVfenill-lH-pirazol-3-carboxílico
Éster etílico do ácido l-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)- lH-pirazol-3-carboxílico (510 mg, 1,3 5 mmol) foi suspenso em diclorometano (20 mL) sob nitrogênio e trietilamina (0,75 mL, 5,.4 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a 0 0C e cloreto de 1- propanossulfonila (0,30 mL, 2,7 mmol) foi adicionado gota-a-gota. A mistura foi agitada a 0 0C por 1 hora. A mistura da reação foi em seguida diluída para 40 mL com diclorometano e em seguida lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar um óleo (0,64 g, 98 %). O material bruto foi usado como tal sem purificação adicional.
1H-RMN (CDCl3): δ 1,12 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,46 (q, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,19-7,46 (m, 7H),
MS: 483 (M+l).
EtaPa E éster 4-r2-r2,4-diclorofenin-5-('üiperídin-l-ilcarbamoin-2H-pirazol- 3- infenílico do ácido propano-l-sulfônico
Hidrocloreto de 1-aminopiperidina (36 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em tolueno (1,0 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Trimetilalumínio (2 M em tolueno, 0,17 mL) foi adicionado gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Esta mistura foi em seguida adicionada a uma suspensão agitada de éster etílico do ácido l-(2,4-dicloro-fenil)-5-[4-(propano-l- sulfonilóxi)fenil]-lH-pirazol-3-carboxílico (42 mg, 0,087 mmol) em DCM (1,0 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 60 0C por toda a noite. A reação foi finalizada por adição de água e em seguida dividida entre água (20 mL) e DCM (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 χ 10 mL) e em seguida concentrada sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, coluna C8, acetonitrila 5-100 % em água (tampão: acetato de amônio 0,1 Μ). A fração do produto foi diluída com acetato de etila e lavada com água diversas vezes. A camada orgânica foi concentrada sob baixa pressão e o resíduo foi congelado-seco para dar um sólido branco (26 mg, 55 %).
1H-RMN (CDCl3): 1,11 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 1H). MS: 537 (M+l). 9)_éster_4-r4-bromo-2-(2,4-diclorofenilV5-(pÍDeridin-li1carbamoin-2R-
pirazol-3-illfenílico do ácido propano-1-sulfônico
Etapa A éster etílico do ácido 4-bromo-l-r2.4-diclorofemn-5-r4-fpropano-1- sulfonilóxi)fenill-lH-pirazol-3-carboxílico
Éster etílico do ácido l-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(propano-l- sulfonilóxi)fenil]-lH-pirazol-3-carboxílico, preparado como em 8, Etapa D (597 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL) e bromo (0,06 mL, 1,23 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Bromo Extra (0,06 mL, 1,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 20 horas.
A mistura da reação foi diluída para 80 mL com diclorometano e foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado (40 mL), Na2S2O5 20 % (40 mL), NaHCO3 saturado (2 χ 40 mL) e salmoura (40 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar um óleo laranja (0,598, 73 %). O material bruto foi usado sem purificação adicional.
1H-RMN (CDCl3): δ 1,12 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,48 (q, 2H), 7,2-7,46 (m, 7H). MS: 561 EtapaB éster 4-r4-bromo-2-í2.4-diclorofenilV5-(piperidin-l-ilcarbamoin-2H- pirazol-3 illfenílico do ácido propano-1-sulfônico
Este composto foi preparado de uma maneira similar à descrita em 8 Etapa E. reagindo éster etílico do ácido 4-bromo-l-(2,4-diclorofenil)-5- [4-(propano-1 -sulfonilóxi)fenil]-1 H-pirazol-3 -carboxílico com hidrocloreto de 1 -aminopiperidina para dar 26 mg do composto título na forma de um sólido branco. Rendimento: 25 %
1H-RMN (CDCl3): 1,12 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 7,21-7,45 (m, 7H) MS: 615. 10) Metil 1 -(IYl-í2.4-diclorofenilV4-metil-5- (4 rrpropilsulfoninoxilfenil}- lH-pirazol-3-iDcarbonillaminol ciclopentanocarboxilato Etapa A Hidrocloreto de metil 1-aminociclopentanocarboxilato
Cloreto de tionila (1,5 mL) foi dissolvido em metanol (15 mL) e vertido em ácido 1-aminociclopentanocarboxílico (100 mg, 0,774 mmol). A mistura foi refluxada por 1 hora. O solvente foi evaporado para dar o produto (107 mg, 77 %).
1H RMN (399,964 MHz) δ 9,00-8,60 (br, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,23 (s, 4H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,90-1,76 (em, 2H). Etapa B Metil 1 -((Γ5-r4-íbenzilóxi)fenill-1 -í2.4-diclorofenilV4-metil-1H- pirazol-3 -ill carbonil} amino)ciclopentanocarboxilato
Uma solução de ácido 5-[4-benzilóxi)fenil]-l-(2,4- diclorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, preparada como em 1, Etapa D (59 mg, 0,130 mmol) em DCM (2 mL) foi misturada com uma solução de cloreto de oxalila (2 mL) em DCM (20 mL). Uma gota de DMF foi adicionada e a reação continuou à temperatura ambiente no escuro por 1 hora. O solvente foi evaporado, DCM (2 mL) foi adicionado e a mistura de ácido clorídrico adicionada a uma mistura de hidrocloreto de metila 1- aminociclopentanocarboxilato (23 mg, 0,130 mmol) em DCM (2 mL) e K2CO3 (aq, 10 wt %, 2 mL). A reação continuou à temperatura ambiente por 3 horas. As fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água e seca por MgSO4 para dar o produto (71 mg, 94 %).
1H RMN (399,964 MHz) δ 7,43-7,23 (m, 9H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 5,02 s (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,40-2,30 (em, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 4H), MS m/z 578, 580, 582 (M+H)+.
Etapa C Metil l-mi-í2^-diclorofenin-5-(4-h^ 3-ill carbonil} amino) ciclopentanocarboxilato
Eterato de trifluoreto de boro (156 μΐ, 1,23 mmol) foi adicionado a um mistura de metil 1 -({[5-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -(2,4- diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3 -il] carbonil} amino) ciclopentanocarboxilato (51 mg, 0,088 mmol) e sulfeto de dimetila (90 μΐ, 1,23 mmol) em DCM (2 mL). A reação continuou à temperatura ambiente no escuro por 46 horas. Agua e DCM foram adicionados, as fases separadas e a fase orgânica lavada com água e seca sob MgSO4 (39 mg, 90 %).
1H RMN (399,964 MHz) δ 7,60-6,60 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 2,43-2,23 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 4H), MS m/z 488, 490, 492 (M+H)+.
Etapa D Metil_l-{r(l-(2.4-diclorofenilV4-metil-5-(4 [propilsulfoniDoxiI fenil 11 H-pirazol-3-iDcarboninamino ] ciclopentanocarboxilato,
TEA (100 μΐ) e em seguida cloreto de 1-propanossulfonila (30 μl, 0,268 mmol) foram adicionado a uma mistura de metil l-({[l-(2,4- diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil- lH-pirazol-3 -il] carbonil} amino) ciclopentanocarboxilato (39 mg, 0,080 mmol) em DCM seco (1,5 mL) a -78 °C. A reação continuou a -78 0C sob N2(g) por 1,5 hora. Água e DCM foram adicionados e a temperatura foi elevada à temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água e secas sob MgSO4. O produto foi purificado por HPLC preparatório (coluna kromasil C8, acetato de amônio (aq, 0,1 M):acetonitrila, produto tornou-se a cerca de 88 % acetonitrila) para dar o produto na forma de um pó quase branco (17 mg, 35 %).
1H RAlN (399,964 MHz) δ 7,45-7,39 (br, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1-88- 1,78 (m, 4H), 1,12 (t, 3H), -HRMS Calculado por [C27H29C12N3O6S+^+: 594,123, Encontrado: 594,121.
11) éster propílico do éster 4-r2-(2.4-dicloro-fenilV4-metil-5-rpiperídina-l- ilcarbamoilV2H-pirazol-3-in-fenílico do ácido carbônico
Éster propílico do éster 4-r2-f2,4-diclorofenin-4-metil-5fpiperidina-1- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il1-fenílico do ácido carbônico
Ácido piperidin-1 -il-amida-1 -(2,4-dicloro-fenil)-5 -(4- hidroxifenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico preparado como em Is Etapa F (0,44 g, 1,00 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e trietilamina (0,28 mL, 2,24 mmol) foi adicionado. Cloroformiato de propila (0,14 mL, 1,24 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a reação agitada por 40 minutos, concentrada e o produto purificado por cromatografxa de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 70 :30 - 50:50) para disponibilizar 345 mg (65 %) do composto título. Purificação adicional por HPLC preparativo deu 239 mg do composto título.
1H RMN(CDCl3): δ 7,71-7,18 (8H, m), 4,24 (2H, t), 2,93 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,78 (6H, m), 1,46 (2H, m), 1,03 (3H, t) MS m/z 553 (M+Na)
HPLC: 94,15 %
12à_4- (1 -(Z4-diclorofenilV 4-metil-3 -f( piperidin-1 -ilamino) carbonill-1H-
pirazol-5-iljfenil tiofeno-2-sulfonato
Cloreto de tiofeno-2-sulfonila (433 mg, 2,37 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado a uma mistura de l-(2,4-diclorofenil)-5-(4- hidroxifenil)-4-metil-N-piperidin-1 -il-1 H-pirazol-3 -carboxamida preparado como em 1, Etapa F (200 mg, 0,45 mmol) e TEA (0,5 mL, 3,59 mmol) em DCM (2,5 mL) a -78 °C, sob N2(g). A reação continuou a -78 0C por 2 horas e em seguida à temperatura ambiente por 19 horas. Água foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e seca sob MgSO4. O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparatório (coluna kromasil C8, acetato de amônio (aq, 0,1 M):acetonitrila, o produto tornou-se 100 % acetonitrila) para dar um pó quase branco (158 mg, 60 %).
1H RMN (399,964 MHz) δ 7,71-7,67 (m, 1H), 7,67-7,57 (br, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,98- 6,92 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 4H), 2,29 (s, 303H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 2Η),
HRMS Calculado por [C26H24C12N404S2+H]+: 591,069, Encontrado: 591,067.
13)_4- (1 -(2.4-diclorofemlV4-metil-3- IYpiperidin-1 -ilamino) carbonill-1H- pirazol-5-il}fenil piridina-3-sulfonato
Etapa A: 4-{l-(2,4-diclorofeniiy4-metil^ lH-pirazol-5-iljfenil piridina-3-sulfonato
Uma suspensão de cloreto de piridina-3-sulfonila (144 mg, 0,67 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada a uma mistura de l-(2,4- diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-piperidin-l-il-lH-pirazol-3-
carboxamida, preparada como Ex 1, Etapa F (200 mg, 0,45 mmol) e TEA (0,5 mL, 3,59 mmol) em DCM (2,5 mL) a -78 °C, sob N2(g). A reação continuou a -78 0C por 1,5 hora e em seguida à temperatura ambiente por 30 minutes. Agua foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e seca sob MgSO4. O produto foi purificado adicionalmente por cromatografia de vaporização instantânea (SiO2, tolueno:acetato de etila, o produto tornou-se 42 % acetato de etila) para dar o composto título na forma de um pó (216 mg, 82%).
1H RMN (399.964 MHz) ô 8,95-8,85 (m, 2H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,78- 1,68 (m, 4H), 1,46-1,36 (m, 2H).
HRMS Calculado por [C27H25Ci2N5O4S^H]+: 586,108. Encontrado: 586,111.
14)_terc-butil Γ2-(4-( 1 -r2,4-diclorofenilV4-metil-3-((piperidin-l-
ilamino)carbonil"[-1 H-pirazol-5-il) fenóxitetill etilcarbamato Etapa A: terc-butil etilí2-hidroxietiDcarbamato
Dicarbonato de di-terc-butila (3,19 g, 14,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado a 2-(etilamino)etanol (1,00 g, 11,2 mmol) e reagido à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado a baixa pressão para dar o produto bruto (2,28 g).
1H RMN (499,961 MHz) δ 3,71-3,65 (br, 2H), 3,55-3,35 (br, 1H), 3,35-3,30 (br, 2H), 3,30-3,20 (br, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,07 (t, 3H).
Etapa B: terc-butil r2-í4-il-r2t4-diclorofenil-4-metil-3-r('üiperidm-l-ilamino>> carbonill-1 H-pirazol-5-ill fenóxiletill etilcarbamato
1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-piperidin-1 - il-1 H-pirazol-3-carboxamida, preparado como 1, Etapa F (151,6 mg, 0,34 mmol) e terc-butil etil(2-hidroxietil)carbamato (408,6 mg, 1,73 mmol) foram misturados em tolueno (1 mL) e reagidos repetidamente em um forno de microondas de um único nó a 180 0C. O tempo de reação total foi de 2 horas. Cianometilenetri-N-butilfosforano foi adicionado antes de cada aquecimento (quantidade total 925 mg, 3,83 mmol). O solvente foi em seguida evaporado e o produto purificado por HPLC preparatório (coluna kromasil C8, acetato de amônio (aq, 0,1 M):acetonitrila, o produto tornou-se 100 % acetonitrila) e cromatografia de vaporização instantânea (SiO2, tolueno:etilacetato, o produto tornou-se 30 % acetato de etila) para dar um pó quase branco (125 mg, 60 %).
1H RMN (399,964 MHz) δ 7,62 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,81-6,75 (m, 2H), 4,05-3,95 (br, 2H), 3,55-3,45 (br, 2H), 3,35-3,25 (br, 2H), 2,86-2,78 (br, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), MS m/z 616, 618, 620 (M+H)+.
15)_4- i 1 -f 2,4-diclorofenilV 4-metil-3 - IYpiperidin-1 -ilamino) carbonill-IH- pirazol-5-il} fenil 3 -metilbutano-1 -sulfonato
Cloreto de 3-metilbutano-1-sulfonila (84 mg, 0,49 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado a uma mistura de l-(2,4-diclorofenil)-5-(4- hidroxifenil)-4-metil-N-piperidin-l-il-lH-pirazol-3-carboxamida, preparado como em 1, Etapa F (100 mg, 0,23 mmol) e TEA (0,5 mL, 3,59 mmol) em DCM (2 mL) a -78 °C, sob N2(g). A reação continuou a -78 0C por 1 hora. Agua foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e seca sob MgSO4. O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparatório (coluna kromasil C8, acetato de amônio (aq, 0,1 M): acetonitrila, o produto tornou-se 100 % acetonitrila) para dar um pó quase branco (94 mg, 72 %).
1H RMN (399,964 MHz) δ 7,85-7,45 (br, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 5H), 1,45- 1,34 (m, 2H), 0,92 (d, 6H), HRMS Calculado por [C27H32C12N4O4S^H]+: 579,160, Encontrado: 579,159.
lê)—4- {1 -(2,4-diclorofenilV4-metil-3-írpiperidin-1 -ilamino) carboni1l-1H- pirazol-5-il}fenil 3.3-dimetilbutano-1 -sulfonato
Cloreto de 3,3-dimetilbutano-l-sulfonila (59 mg, 0,32 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado a uma mistura de l-(2,4-diclorofenil)-5-(4- hidroxifenil)-4-metil-N-piperidin-1 -il-1 H-pirazol-3 -carboxamida, preparado como em 1, Etapa F (103 mg, 0,23 mmol) e TEA (0,5 mL, 3,59 mmol) em DCM (2 mL) a -78 °C, sob N2(g). A reação continuou a -78 0C por 1 hora. Agua foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e seca sob MgSO4. O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparatório (coluna kromasil C8, acetato de amônio (aq, 0,1 M):acetonitrila, o produto tornou-se 100 % acetonitrila) para dar um pó quase branco (94 mg, 68 %).
1H RMN (399,964 MHz) S 8,20-7,40 (br, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,21-7,16 (em, 2H), 7,15-7,09 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,83-1,76 (em, 2H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,43- 1,32 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), HRMS Calculado por [C28H34C12N404S+H]+: 593,176, Encontrado: 593,176.
17) l-(2,4-diclorofenin-5-í4-r2-(1.3-dioxolan-2-in etoxilfenilM-metil-N- piperidin-1 -il-1 H-pirazol-3-carboxamida
2-(2-bromoetil)-l,3-dioxolano (60 mg, 0,33 mmol), l-(2,4- diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-piperidin-l-il-lH-pirazol-3- carboxamida preparado como em 1, etapa F (100 mg, 0,22 mmol) e carbonato de potássio (150 mg, 1,09 mmol) foram refluxados em acetonitrila (25 mL) por 15 horas. O solvente foi evaporado, água e DCM foram adicionados, as fases separadas e a fase orgânica lavadas com água e seca (MgSO4). O produto foi purificado adicionalmente por HPLC preparatório (coluna kromasil C8, acetato de amônio (aq, 0,1 M):acetonitrila, o produto tornou-se 100 % acetonitrila) para dar um pó quase branco (60 mg, 49 %).
1H RMN (399,964 MHz) 8 7,80-7,50 (br, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 2H), 5,02 (t, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,96-3,78 (m, 4H), 2,86-2,78 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (q, 2H), 1,74-1,65 (m, 4H), 1,42-1,32 (m, 2H), HRMS Calculado por [C27H30C12N4CVH]+: 545,172. Encontrado: 545,172.
18) éster 4-r2-(2,4-dicloro-3-£luorofenilV4-metil-5-(DÍperidin-l-ilcarbamoilV 2H-pirazol-3-illfenílico do ácido propano-l-sulfônico Etapa A: Ácido l-f,2.4-dicloro-3-fluorofenilV5-(4-metoxifenin-4-metil-lH- pirazol-3 -carboxílico
Uma solução de etóxido de sódio foi gerada a partir de metal de sódio (0,18 g, 7,89 mmol) em 20 mL de etanol abs.. A esta solução foi adicionado éster etílico do ácido 2-acetil-4-(4-metóxi-fenil)-3-metil-4-oxo- butírico (1,73 g, 5,92 mmol) e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução previamente preparada de cloreto de 2,4-dicloro-3-fluorodiazônio (preparada a partir de 2,4-dicloro-3-fluoranilina (1,30 g, 7,22 mmol) em 3 mL de HCl 24 % e nitrito de sódio (0,51 g, 7,39 mmol) em 3,5 mL de água a 0 °C) foi adicionado em 5 porções deixando a temperatura abaixo de 5 °C. Após a agitação à temperatura ambiente por 2,5 horas água foi adicionada, o produto extraído com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi dissolvido em etanol (40 mL) e hidróxido de sódio (1,00 g, 25,0 mmol) em 5 mL de água foi adicionado. Após 2 horas fervendo sob refluxo a mistura da reação foi resfriada, acidificada com HCl e o produto extraído com EtOAc (3 x). Após lavagem, secagem (Na2SO4), filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 70:30 - 50:50) disponibilizando 1,37 g (31 %) do composto título na forma de um sólido marrom claro.
Etapa B: ácido piperidin-l-ilamida l-(2,4-dicloro-3-fluorofenil-5-(4-metóxi- fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3 -carboxílico
Ácido l-(2,4-dicloro-3-fluorofenil)-5-(4-metóxi-fenil)-4-metil- 1 H-pirazol-3-carboxílico (1,37 g, 3,43 mmol) foi suspenso em diclorometano (20 mL) e umas poucas gotas de DMF adicionadas seguido pela adição de cloreto de oxalila (0,87 g, 6,86 mmol). A mistura da reação foi refluxada por duas horas. Depois do resfriamento à temperatura ambiente o solvente foi removido e o ácido clorídrico bruto ré-dissolvido em diclorometano (20 mL), resfriado a 0 °C, Et3N (0,96 mL, 6,94 mmol) foi adicionado seguido por 1- aminopiperidina (0,37 mL, 3,62 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Agua foi adicionada e o produto extraído com diclorometano (3 x), os extratos combinados secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. Cromatografia de vaporização instantânea (hexano:EtOAc 50:50) disponibilizou 0,79 g (48 %) do composto título na forma de um sólido marrom claro.
Etapa C: Ácido piperidin-l-ilamida l-(Z4-dicloro-3-fluorofenilV5-í4-hidróxi- fenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico
Ácido piperidin-l-ilamida l-(2,4-dicloro-3-fluorofenil)-5-(4- metóxi-fenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0,79 g, 1,66 mmol) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano a 0 °C. Tribrometo de boro (0,32 mL, 3,31 mmol) foi adicionado, o banho de resfriamento foi removido e a agitação continuou por 2 horas à temperatura ambiente antes de vertê-la em água gelada e extrair com DCM (x 3). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Cromatografia de vaporização instantânea (EtOAc) disponibilizou 0,36 g (47 %) do composto título na forma de um sólido incolor.
EtaPa D: éster_4r2-f2,4-dicloro-3-fluorofenilV4-metil-5-('piperidin-1- ilcarbamoil) 2H-pirazol-3-il1-fenílico do ácido propano-l-sulfônico
A uma solução de ácido piperidin-l-ilamida l-(2,4-dicloro-3- fluorofenil)-5-(4-hidróxi-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (0,36 g, 0,78 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trietilamina (0,22 mL, 1,56 mmol) e a mistura da reação resfriada a 0 °C. Cloreto de 1-propanossulfonila (0,22 g, 1,56 mmol) foi adicionado, o banho de resfriamento removido e a mistura da reação agitada a rt por 2 horas. Água foi adicionada, o produto extraído com DCM (x 2), os extratos orgânicos combinados lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Cromatografia de vaporização instantânea (gradiente hexano:EtOAc) disponibilizou 100 mg (23 %) do composto título na forma de um sólido incolor. Pureza de HPLC 80 %. HPLC preparativo disponibilizou 40 mg do composto título.
1H RMN (CDCl3): δ 7,50-7,20 (7 Η, m), 3,57-3,23 (6H, m), 2,37 (3H, s),2,10-1,80 (6H, m), 1,70-1,50 (2H, m), 1,10 (3H, t) MS: 591 (M+Na), HPLC: 97,1 %
19) 5-éster 4-r2-r2.4-diclorofenin-4-metil-5-rpiperídin-l-ilcarbamoilV2H- pirazol-3-infenílico do ácido clorotiofeno-2-sulfônico
Ácido piperidin-l-ilamida l-(2,4-dicloro-fenil)-5-(4-hidróxi- fenil)-4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, preparado como em 1, Etapa F (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (3 mL) sob atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,09 mL) foi adicionado. Cloreto de 5- clorotiofeno-2-sulfonila (0,54 mg, 0,24 mmol), dissolvido em diclorometano seco (2 mL), foi em seguida adicionado. A mistura da reação foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com diclorometano até 20 mL e foi em seguida lavada com água (2 χ 5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi concentrada sob baixa pressão para dar um óleo. 0 material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, Kromasil C8, MeCN 5-100 % em água com acetato de amônio 0,1 Μ. A fração do produto foi concentrada sob baixa pressão e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO^5 filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar o composto título na forma de um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCl3): δ 1,42-1,50 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,84-2,92 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), MS: 625 (M+l). HPLC: >99 % pureza.
MÉTODO GERAL DE SÍNTESE DE BASES LIVRES
Método A
<formula>formula see original document page 70</formula> <formula>formula see original document page 71</formula>

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido butano-l-sulfônico; ácido piperidin-l-ilamida l-(2>4-diclorofenil)-4-metil-5-[4- (4,4,4-trifluorobutóxi)fenil]-lH-pirazol-3-carboxílico; éster 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-(piperidin-1 - ilcarbamoil)2H-pirazol-3-il]-fenílico do ácido propano-l-sulfônico; éster 4-[2-(2s4-diclorofenil)-4-metil-5-(morfolin-4- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico ácido 3,3,3-trifluorpropano-l-sulfônico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l- sulfônico; éster -[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-1 -ilcarbamoil)- 2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenílico do ácido propano-l-sulfônico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H- pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; éster 4-[4-bromo-2-(2,4-diclorofenil)-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; metil l-{[(l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-{4[(propilsulfonil) óxijfenil} -1 H-pirazol-3 -il)carbonil] amino } ciclopentanocarboxilato; éster propílico do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidina-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-fenílico do ácido carbônico; 4-{l-(2s4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-l-ilamino) carbonil]-lH-pirazol-5-il}fenil tiofeno-2-sulfonato; 4- {1 -(2s4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-1 -ilamino) carbonil]-lH-pirazol-5-il}fenil piridina-3-sulfonato; terc-butil [2-(4- {1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-3 - [(piperidin-1 - ilamino)carbonil]-lH-pirazol-5-il} fenóxi)etil] etilcarbamato; 4-{l-(2s4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-l-ilamino) carbonil]-lH-pirazol-5-il} fenil 3-metilbutano-l-sulfonato; 4-{l-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-l-ilamino) carbonil]-lH-pirazol-5-il}fenil 3, 3-dimetilbutano-l-sulfonato; l-(2,4-diclorofenil)-5-{4-[2-(l,3-dioxolan-2-il)etóxi]fenil}-4- metil-N-piperidin-1 -il-1 H-pirazol-3 -carboxamida; éster 4-[2-(2s4-dicloro-3-fluorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; e éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-ilcarbamoil)- 2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2-sulfônico; na forma de um sal de metanossulfonato, um sal de semi-1,5- naftalenodissulfonato, um sal do ácido 1,2-etanodissulfônico, um sal de hidrocloreto ou um sal de sulfato de hidrogênio mas excluindo hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H- pirazol-3-il]fenílico do ácido piridina-3-sulfônico.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é um ou mais dos seguintes: hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il] fenílico do ácido butano-1 - sulfônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenil do ácido butano-1- sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2?4-diclorofenil)-4-metil-5- (morfolin-4-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l- sulfônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(morfolin-4-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenil do ácido propano-1- sulfônico; mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(morfolin- 4-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-lilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4- trifluorobutano-1 -sulfônico; mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l- sulfônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenil do ácido 4,4,4- trifluorobutano-l-sulfônico; sulfato de hidrogênio do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil- 5-(piperidin-lilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 4,4,4- trifluorobutano-l-sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenílico do ácido propano-l-sulfônico; mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- 1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il] -2,6-difluorofenílico do ácido propano-1 - sulfônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-2,6-difluorofenil do ácido propano-l-sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3- ίπί1υοφΓορ3ηο-1 -sulfônico; mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3-trifluorpropano-l- sulfônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2?4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3- trifluorpropano-1 -sulfônico; sulfato de hidrogênio do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil- 5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3,3- trifluorpropano-l-sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3-metilbutano-l- sulfônico; mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3-metilbutano-l-sulfônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 14-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H^irazol-3-il]fed do ácido 3- metilbutano-1 -sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il] fenílico do ácido 3s3-dimetilbutano- 1-sulfônico; éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin-lilcarbamoil)- 2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-l-sulfônico mesilato; semi-l,5-naflalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5 -(piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il] fenílico do ácido 3,3- dimetilbutano-1 -sulfônico; hidrocloreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5- (piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il] fenílico do ácido propano-1 - sulfônico; mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-1 -sulfônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3 -il] fenílico do ácido propano- 1-sulfônico; sulfato de hidrogênio do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil- 5-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido propano-1 - sulfônico; hidrocloreto do éster do éster propílico 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(jpiperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido carbônico; mesilato do éster do éster propílico 4-[2-(2,4-diclorofenil>4- metil-5-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido carbônico; semi-l,5-naftalenodissulfonato do éster do éster propílico 4-[2- (2,4-diclorofenil)-4-metil-5-^iperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fen do ácido carbônico; mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(piperidin- l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido piridina-3-sulfônico; semi-1,5-nafialenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 4-metil-5-(piperidin-l-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenílico do ácido piridina- 3-sulfônico.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I em que R1 representa a) um grupo alcóxi C^3 substituído por um ou mais do seguinte i) flúor ii) um grupo NRcRd no qual Re e Rd representam independentemente Η, um grupo alquilaCi_6 ou grupo alcoxicarbonila Ci_6 desde que um de Rc e Rd seja outro sem ser H ou iii) um grupo 1,3-dioxolan- 2-ila b) R1 representa um grupo alcóxiC4.6 opcionalmente substituído por um ou mais do seguinte i) flúor ii) um grupo NRcRd no qual Rc e Rd representam independentemente H, um grupo alquilaCi.6 ou grupo alcoxicarbonilaQ.õ desde que um de Rc e Rd seja outro sem ser H ou iii) um grupo 1,3-dioxolan- 2-ila c) um grupo da fórmula fenil(CH2)pO- no qual ρ é 1, 2 ou 3 e o anel fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z, d) um grupo R5S(O)2O ou R5S(O)2NH no qual R5 representa um grupo alquilaCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R5 representa grupo fenila ou um heteroarila cada um do qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z e) um grupo da fórmula (R6)3 Si no qual R6 representa um grupo alquilaCi_6 que pode ser o mesmo ou diferente ou f) um grupo da fórmula RbO(CO)O no qual Rb representa um grupo alquilaCi.6 opcionalmente substituído por um ou mais flúor; Ra representa halo, um grupo alquilaC^ ou um grupo alcóxiCi_3; m é 0,1,2 ou 3; R representa um grupo alquilaCi_3, um grupo alcóxiCi_3, hidróxi, nitro, ciano ou halo η é 0, 1, 2 ou 3; R representa a) um grupo X-Y-NR7R8 no qual X é CO ou SO2, Y é ausente ou representa NH opcionalmente substituído por um grupo alquilaCi_3; e R7 e R8 representam independentemente: um grupo alquilaCi_6 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W; um grupo cicloalquilaC3_i5 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W; um grupo (cicloalquilC3_i5)alquilidenoCi_3 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W; um grupo -(CH2)r(fenil), no qual r é O, 1, 2, 3 ou 4, s é 1 quando r é O de outra forma s é 1 ou 2 e o grupos fenilas são opcionalmente independentemente substituídos por um, dois ou três grupos representados por Z; um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros contendo um nitrogênio e opcionalmente um do seguinte: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilaCi-3, hidróxi ou benzila; um grupo -(CH2)t Het no qual t é O, 1, 2, 3 ou 4, e a cadeia alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquilaCi_3 e Het representa um heterociclo aromático opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados de um grupo alquilaCi_5, um grupo alcóxiCi_5 ou halo em que o grupo alquila e alcóxi são opcionalmente independentemente substituídos por um ou mais flúor; ou R7 representa HeR é da maneira definida anteriormente; OU R7 e R8 juntamente com o nitrogênio átomo ao qual eles são anexados representam um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo um nitrogênio e opcionalmente um do seguinte: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional; em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilaC]_3, hidróxi, flúor ou benzila; ou b) oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furila ou oxazolinila, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Z; R4 representa Η, halo, hidróxi, ciano, um grupo alquilaCi_6, um grupo alcóxiCi_6 ou um grupo alcóxiCi.6alquilidenoCi.6 que contém um máximo de 6 átomos de carbono, cada qual dos grupos é opcionalmente substituído por um ou mais flúor ou ciano; Z representa um grupo alquilaCi_3, um grupo alcóxiC^, hidróxi, halo, trifluorometila, trifluorometiltio, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluorometilsulfonila, nitro, amino, mono ou di alquilaminoCi_3, alquilsulfonilaC^, alcoxicarbonilaCi_3, carbóxi, ciano, carbamoíla, mono ou di alquilCi_3 carbamoíla e acetila; e W representa hidróxi, flúor, um grupo alquilaC^, um grupo alcóxiCi_3, amino, mono ou di alquilaminoCi_3, um grupo alcoxicarbonilaC^ ou um amina heterocíclico selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperdinila ou piperazinila no qual o amina heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo alquilaCi_3 ou hidroxila; mas excluindo 1,1-dimetiletil [2-[4-[3-[(etilmetilamino) carbonil]-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il]fenóxi]etil]carbamato e 1,1- dimetiletil [2-[4-[l-(4-metoxifenil)-3-(l-piperidinilcarbonil)-lH-pirazol-5- il]fenóxi] etil] carbamato; na forma de um sal de metanossulfonato, um sal de semi-1,5- naftalenodissulfonato, ou um sal do ácido 1,2-etanodissulfônico.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
5. Formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Uso de um composto como definido em qualquer um de reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como distúrbios psicóticos, esquizofrenia e distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, distúrbios obsessivo-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios da atenção, epilepsia e condições relacionadas, e distúrbios neurológicos, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivas e endócrinas, choque séptico, doenças relacionadas aos sistemas respiratório e gastrintestinal, e abuso prolongado, indicações de vício e/ou relapso.
7. Método para tratar doenças, as ditas doenças sendo obesidade, distúrbios psiquiátricos, distúrbios psicóticos, esquizofrenia e distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios antidepressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, distúrbios obsessivo- compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios da atenção, epilepsia e condições relacionadas, distúrbios neurológicos, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivas e endócrinas, choque séptico, doenças relacionadas ao sistema respiratório e gastrintestinal, e abuso prolongado, indicações de vício e/ou relapso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 a um paciente que necessita do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de obesidade.
BRPI0614626-0A 2005-08-13 2006-08-09 composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar doenças BRPI0614626A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0516661.6 2005-08-13
GBGB0516661.6A GB0516661D0 (en) 2005-08-13 2005-08-13 Therapeutic agents
PCT/GB2006/002990 WO2007020388A1 (en) 2005-08-13 2006-08-09 Pyrazole derivatives as therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0614626A2 true BRPI0614626A2 (pt) 2012-12-04

Family

ID=35098275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0614626-0A BRPI0614626A2 (pt) 2005-08-13 2006-08-09 composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar doenças

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1915364A1 (pt)
JP (1) JP2009504717A (pt)
KR (1) KR20080039939A (pt)
CN (1) CN101282963A (pt)
AR (1) AR055368A1 (pt)
AU (1) AU2006281300A1 (pt)
BR (1) BRPI0614626A2 (pt)
CA (1) CA2619228A1 (pt)
EC (1) ECSP088250A (pt)
GB (1) GB0516661D0 (pt)
IL (1) IL188759A0 (pt)
MX (1) MX2008002065A (pt)
NO (1) NO20080372L (pt)
RU (1) RU2008108179A (pt)
TW (1) TW200728300A (pt)
UY (1) UY29741A1 (pt)
WO (1) WO2007020388A1 (pt)
ZA (1) ZA200800698B (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
CN105061227A (zh) * 2015-07-27 2015-11-18 广东先强药业有限公司 一种环保的盐酸利托君生产方法
WO2020123855A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 University Of Washington Inhibitor compounds for male contraception
KR20250176791A (ko) 2024-06-13 2025-12-22 인천대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 항노화 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2379076T3 (es) * 2002-12-02 2012-04-20 Astellas Pharma Inc. Derivados de pirazol útiles como inhibidores de COX-I
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RU2375349C2 (ru) * 2004-02-20 2009-12-10 Астразенека Аб Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов

Also Published As

Publication number Publication date
GB0516661D0 (en) 2005-09-21
CA2619228A1 (en) 2007-02-22
TW200728300A (en) 2007-08-01
AR055368A1 (es) 2007-08-22
MX2008002065A (es) 2008-04-16
AU2006281300A1 (en) 2007-02-22
JP2009504717A (ja) 2009-02-05
UY29741A1 (es) 2007-03-30
WO2007020388A1 (en) 2007-02-22
IL188759A0 (en) 2008-08-07
CN101282963A (zh) 2008-10-08
EP1915364A1 (en) 2008-04-30
RU2008108179A (ru) 2009-09-20
ZA200800698B (en) 2009-01-28
ECSP088250A (es) 2008-04-28
KR20080039939A (ko) 2008-05-07
NO20080372L (no) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4208925B2 (ja) 治療薬
JP2008525404A (ja) 治療剤
JP4176805B2 (ja) 肥満の処置のためのピロール−３−カルボキサミド誘導体
BRPI0614626A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar doenças
BRPI0615939A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar uma doença
RU2377238C2 (ru) Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
US20080287517A1 (en) Pyrazole Derivatives as Cb1 Modulators
CN1918129B (zh) 治疗剂
MXPA06009400A (en) Therapeutic agents
HK1095329B (en) 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole derivatives useful as cb1 modulators
MXPA06011243A (en) Therapeutic agents
CN1964948A (zh) 治疗药物

Legal Events

Date Code Title Description
B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA.

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 4A , 5A , 6A E 7A ANUIDADES.

B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]