BRPI0614672A2 - contracepção oral com trimegestona - Google Patents

Abstract

CONTRACEPçãO ORRAL COM TRIMEGESTONA. A invenção relaciona-se a um método de contracepção compreendendo a administração de trimegesterona em combinação com etinilestradiol para uma mulher com idade para engravidar em no mínimo 21 dias sucessivos, com início no dia 1 do ciclo menstrual, no qual em no mínimo um de, no mínimo 21 dias sucessivos, a dose diária de trimegestona é maior que 500<109>g.

Description

"CONTRACEPÇÃO ORAL COM TRIMEGESTONA"

A invenção relaciona-se com um método de contracepção através da administração de trimegestona. A invenção ainda relaciona-se a composições farmacêuticas e formas de dosagem que contêm trimegestona.

A trimegestona (17p-[(S)-2-hidróxipropanil]-17a-metil-estra-4,9-dien-3-ona) é um gestagênio de tecnologia existente conhecido. Pode ser considerado como uma progestina muito potente com relação a um forte efeito de transformação endometrial e supressão de ovulação moderada. O perfil farmacodinâmico é muito próximo da progesterona, a progestina natural. Referência pode, por exemplo, ser feita nessa conexão com EP-A 007 823. Combinações de trimegestona com estrogênios com relação à contracepção são descritas, por exemplo, em WO 98/04246, WO 98/04265, WO 98/04268 e WO 98/04269. A WO 01/37841 divulga a administração de trimegestona em combinação com estradiol para tratamento de sintomas da menopausa e para prevenção de osteoporose pós-menopáusica.

A maioria das preparações contraceptivas orais comercialmente disponíveis compreende um gestagênio em combinação com um estrogênio como os princípios ativos hormonais, com administração convencionalmente procedendo de 21-25 dias em cada ciclo menstrual de 28 dias. Posteriormente, um placebo ou nada mais é administrado durante 3-7 dias, dessa forma, iniciando o sangramento por supressão.

Além da contracepção eficaz, uma preparação contraceptiva deve, por um lado, fornecer bom controle do ciclo e, por outro lado, não exibir efeitos colaterais ou exibir apenas efeitos colaterais leves.

O controle do ciclo é primariamente afetado pelo estrogênio. Entretanto, o efeito de controle do ciclo do estrogênio, por sua vez, pode ser influenciado pelo gestagênio e, assim, a natureza e a dose do gestagênio também são fatores importantes a serem levados em consideração.

Bom controle do ciclo também é, em particular, distinguido pela ocorrência do sangramento (supressão) desejado, que pode, entre outros, ser caracterizado

Pelo intervalo de tempo entre a cessação da administração do princípio ativo e o início do sangramento,

Pela duração do sangramento, Pela extensão do sangramento e

Pela ocorrência de sangramento intermenstrual (por exemplo, escape ou hemorragia).

Os efeitos colaterais mais comumente relatados são ganho de peso, náusea, variações no fluxo menstrual, alterações da mama como sensibilidade, desconforto ou inchaço, depressão ou distúrbios de humor, desejo ou resposta sexuais diminuídos e acne. Efeitos potenciais raros, mas sérios incluem doenças cardiovasculares, como derrame, e um risco elevado de câncer de mama, tumores hepáticos e doença da vesícula biliar (cf. por exemplo, C.A. Frye, Neurology, 2006, 66(6 Suppl. 3), 29-36).

Desde a introdução das preparações contraceptivas orais, a pesquisa principalmente focou o desenvolvimento das preparações que minimizam os efeitos colaterais potenciais sem, ao fazer isso, exibir uma ação contraceptiva reduzida ou desvio do ciclo menstrual natural de 28 dias. A primeira geração de preparações contraceptivas orais continha mais gestagênio e estrogênio do que seriam por si só necessárias a fim de assegurar contracepção eficaz. Alterações hemostáticas e metabólicas desvantajosas, problemas clínicos e efeitos colaterais foram associados com essas preparações de primeira geração, de alta dose. Em 1978, a OMS recomendou que a indústria farmacêutica devia, no futuro, desenvolver preparações com o menor conteúdo possível de gestagênio e estrogênio.

Primeiramente, o conteúdo de estrogênio foi reduzido em preparações de combinação porque presumiu-se que os efeitos colaterais, conhecidos naquele momento, em particular, distúrbios tromboembólicos, eram atribuíveis ao estrogênio.

Entretanto, como ficou altamente claro que o gestagênio também estava associado com efeitos colaterais específicos, em particular, com complicações cardiovasculares, o conteúdo de gestagênio nas preparações de combinação também foi reduzido. Reconheceu-se também que um equilíbrio entre o estrogênio e o gestagênio pode ser estabelecido a fim de evitar efeitos desvantajosos no metabolismo de carboidrato e níveis de lipídio e lipoproteína. Foi subseqüentemente descoberto que, em uma dose comparativamente baixa do estrogênio e do gestagênio, há uma ação sinergística que inibe a ovulação.

Diversas abordagens terapêuticas foram desenvolvidas a fim de atingir o objetivo, enquanto retém a atividade contraceptiva, de bom controle do ciclo e minimizando os efeitos colaterais da dose geral de esteróides. Nessa conexão, a combinação gestagênio/estrogênio é administrada em uma dose constante (monofásica) ou em um regime bi ou multifásíco.

A WO 98/04269, por exemplo, divulga um regime monofásico e a WO 98/04265, WO 98/04268 e WO 98/04246 divulgam regimes multifásicos, com, entre outros, 40-500 pg de trimegestona sendo administrados diariamente em combinação com um estrogênio. De acordo com A.E. Schindler et a/., Maturitas, 2003, 46, S1, 7- 16 a dose de inibição da ovulação de trimegestona é de 0,5 mg ao dia p.o., de acordo com a WO 98/04269, WO 98/04265, WO 98/04268 e WO 98/04246, a dose diária administrada de trimegestona está preferivelmente na faixa de 40 a 250 pg. Entretanto, é no mínimo duvidoso se uma dose diária de, por exemplo, 40 pg de trimegestona é suficiente para fornecer e manter um efeito contraceptivo confiável.

Uma redução muito maior na quantidade do princípio ativo não pode continuar infinitamente e pode, algumas vezes, causar novos problemas.

Conseqüentemente, o problema algumas vezes surge com uma quantidade minimizada do princípio ativo de que a contracepção eficaz e um ciclo menstrual estável são mais altamente dependentes da administração procedendo no momento correto, de modo que uma concentração plasmática maximamente constante dos princípios ativos no sangue é mantida. Quaisquer desvios de um regime de administração regular, isto é, desvios da administração em cada dia no mesmo horário, devem, então, ser evitados o máximo possível.

A administração inteiramente regular é, entretanto, difícil de ser garantida devido a razões práticas. Sabe-se, por exemplo, que uma proporção não desconsiderável de mulheres ocasionalmente esquecem de tomar a dose recomendada do dia e apenas tomam no dia seguinte. Pode também acontecer de a dose proposta ser administrada pela manhã em um dia e não até a noite do dia seguinte. Problemas semelhantes podem também surgir se a mulher vomitar após ter tomado o contraceptivo, mas antes da dose ter sido completamente reabsorvida.

As flutuações conseqüentes na concentração plasmática podem, como um resultado da dose baixa dos princípios ativos administrados, possivelmente caírem para valores abaixo da concentração limite mínima, que seria necessária para assegurar a contracepção confiável. Nesses casos, a eficácia da contracepção não pode sempre ser garantida com uma dose de princípio ativo minimizada. Além da falha da ação contraceptiva, as flutuações na concentração plasmática podem, além disso, também resultar em início prematuro de sangramento (supressão) (sangramento intermenstrual, por exemplo, como escape ou hemorragia). Sabe-se, ainda, que a metabolização dos princípios ativos no corpo pode variar entre indivíduos, por exemplo, devido a uma disposição genética. É conseqüentemente possível que uma dose baixa de trimegestona pode, em algumas mulheres, resultar em uma concentração plasmática que esteja acima da concentração mínima necessária, mas em outras mulheres, devido à metabolização mais rápida, uma dose maior seria necessária para assegurar contracepção eficaz.

Além da eficácia da contracepção, o curso do sangramento por supressão também tem um papel importante. É, em princípio, desejável para sangramento que ocorre durante apenas um curto tempo e com extensão apenas discreta. Isso é desejável não apenas do ponto de vista subjetivo de muitas mulheres, mas também nos fundamentos médicos. Sangramento curto e leve, por exemplo, está associada com perda de ferro apenas discreta.

O objetivo da invenção é fornecer um método contraceptivo que exibe vantagens sobre os métodos de tecnologia existente. Além de assegurar a contracepção eficaz, o método deve assegurar bom controle do ciclo e não exibir ou exibir, no máximo, efeitos colaterais discretos apenas, por exemplo, nenhum efeito de humor depressivo e nenhum efeito desvantajoso no metabolismo de carboidrato e níveis de lipídio e lipoproteína. Essas propriedades devem ser relativamente insensíveis a irregularidades na administração dos princípios ativos e a variações interindividuais.

Esse objeto é atingido pelo objetivo em questão das reivindicações.

Foi surpreendentemente descoberto que, quando a trimegestona é administrada em combinação com um estrogênio para contracepção oral, a razão de gestagênio ao estrogênio pode ser variada dentro dos limites relativamente amplos, dessa forma, fornecendo um efeito contraceptivo confiável sem aumentar conseqüentemente efeitos colaterais elevados, como, por exemplo, efeito de humor depressivo, e efeitos desvantajosos sobre o metabolismo de carboidrato e níveis de lipídio e lipoproteína. Foi, dessa forma, surpreendentemente descoberto que a dose de trimegestona pode ser aumentada dentro de certos limites sem simultaneamente ter de aumentar também a dose do estrogênio a fim de manter o equilíbrio gestagênio-estrogênio. Dessa forma, os efeitos colaterais que poderiam, de outra forma, acompanhar uma dose elevada do estrogênio são impedidos.

A invenção relaciona-se com um método de contracepção compreendendo preferivelmente administração oral de - trimegestona,

opcionalmente em combinação com no mínimo um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol, ou opcionalmente em combinação com dois estrogênios, preferivelmente etinilestradiol e estradiol, e/ou

opcionalmente em combinação com no mínimo um gestagênio adicional, e/ou - opcionalmente em combinação com no mínimo uma substância fisiologicamente ativa adicional,

para uma mulher com idade para engravidarem, no mínimo, 21, preferivelmente 21 a 26, mais preferivelmente 22 a 25 e mais preferivelmente 23 ou 24 dias sucessivos de um ciclo menstrual de preferivelmente 28 dias, começando no dia 1 ou 5 do ciclo menstrual,

no qual em, no mínimo, um, preferivelmente, no mínimo, em 2, mais preferivelmente, no mínimo, em 5, ainda mais preferivelmente, no mínimo, em 8, mas preferivelmente, no mínimo, em 14 e, em particular, em todos de, no mínimo, 21 dias sucessivos, a dose diária de trimegestona é maior de 500 μg. Em configurações preferidas do método, de acordo com a invenção, em, no mínimo, um dos, no mínimo, 21, preferivelmente 24 dias sucessivos, a dose diária de trimegestona está na variação de mais de 500 pg a menos de 2.000 pg, ou é mais de 2.000 pg. Preferivelmente, em, no mínimo, 21, preferivelmente 24 dias sucessivos, a dose diária de trimegestona está - na variação de mais de 500 pg a preferivelmente menos de 1.000 pg, preferivelmente de 510 a 990 μς, mais preferivelmente de 525 a 975 pg, ainda mais preferivelmente de 550 a 950 μgl mais preferivelmente de 575 a 925 pg e em particular de 600 a 900 pg; ou

na variação de > 1.000 μg a preferivelmente menos de 2.000 μg, preferivelmente de 1.010 a 1.990 pg, mais preferivelmente de 1.025 a 1.975 pg, ainda mais preferivelmente de 1.050 a 1.950 pg, mais preferivelmente de 1.075 a 1.925 pg e em particular de 1.100 a 1.900 pg; ou

> 2.000 pg, preferivelmente no mínimo 2.100 pg, mais preferivelmente > 2.500 pg, ainda mais preferivelmente no mínimo 3.000 pg, mais preferivelmente no mínimo 4.000 μg e em particular no mínimo 5.000 μ9.

Em uma configuração preferida do método, de acordo com a invenção, a trimegestona é administrada em combinação com, no mínimo, um estrogênio, no mínimo, em um, preferivelmente em todos os, no mínimo, 21 dias, preferivelmente 24 dias sucessivos. O estrogênio é preferivelmente selecionado do grupo consistindo de clorotrianiseno, dienestrol, dietilstilbestrol, estradiol (17p-estradiol), estriol, estrona, etinilestradiol, hexoestrol, mestranol, meta Ienestri I, metilestrenol, promestrieno e estrogênios conjugados ou os ésteres farmaceuticamente aceitáveis

destes. Etinilestradiol ou uma combinação de etinilestradiol e estradiol (17β- estradiol) são particularmente preferidos. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis, preferidos dos estrogênios acima listados são acetatos, propionatos e valeratos (por exemplo, valerato de estradiol).

A dose diária do estrogênio preferivelmente corresponde a uma dose equivalente de 5,0 a 55 pg, mais preferivelmente de 10 a 50 μ9, ainda mais preferivelmente de 15 a 48 pg, mais preferivelmente de 20 a 45 pg e, em particular, de 22 a 40 pg de etinilestradiol. 20 pg ou 30 pg são particularmente preferidos. Se dois ou mais estrogênios forem usados, a dose geral diária destes preferivelmente corresponde às doses equivalentes listadas acima, a dose equivalente preferivelmente estando relacionada com o efeito de inibição da ovulação do estrogênio.

Preferivelmente, a trimegestona em uma dose diária de 1.000 a 3.000 pg é administrada em combinação com etinilestradiol em uma dose diária de 20±5 pg ou 30±5 pg, em 24 ou 25 dias sucessivos de um ciclo menstrual de 28 dias.

Configurações particularmente preferidas de combinações da dose diária X de trimegestona com as doses diárias Y e etinilestradiol são resumidas na tabela a seguir:

Trimegestona Etinilestradiol 1.000 <X< 3.000 10 pg<Y<30 pg 1.000 <X< 3.000 7,5 pg<Y<12,5 pg 1.000 <X< 3.000 12,5 pg < Y < 17,5 pg 1.000 <X< 3.000 17,5 pg < Y < 22,5 pg 1.000 <X< 3.000 22,5 pg<Y< 27,5 pg 1.000 <X< 3.000 27,5 pg<Y< 32,5 pg 510 pg<X< 1.990 pg 10 pg S Y < 50 pg 510 pg SX <1.900 pg 12 pg < Y £ 48 pg 525 pg<X< 1.500 pg 15 pg < Y < 45 pg 525 pg < X < 975 pg 18 pg £ Y < 42 pg 550 pg < X < 950 pg 20 pg < Y < 40 pg 2.000 pg < X 10 pg £ Y < 50 pg <table>table see original document page 10</column></row><table>

De acordo com uma configuração preferida da presente invenção, o etinilestradiol é. administrado em uma dose diária de 20+5 pg, preferivelmente 20±2,5 pg, em combinação com trimegestona, a dose diária de trimegestona sendo

> 500 Mg1 > 625 pg, > 750 Mg, £ 875 pg, > 1.000 Mg, > 1.125 pg, > 1.250 pg, > 1.375 pg, > 1.500 pg, > 1.625 Mg, > 1.750 Mg, > 1.875 Mg, ^ 2.000 Mg, * 2.125 Mg, * 2.250

Mg, ^ 2.375 Mg, ^ 2.500 Mg1 > 2.625 M9, * 2.750 Mg, ^ 2.875 Mg, * 3.000 Mg, * 3.125 Mg, ^ 3.250 Mg, * 3.375 Mg, £ 3.500 pg, > 3.625 Mg, * 3.750 Mg, ^ 3.875 Mg, * 4.000 Mg, > 4.125 Mg, * 4.250 pg, > 4.375 pg, > 4.500 Mg, * 4.625 Mg, ^ 4.750 pg, > 4.875 Mg or£ 5,000 pg.

De* acordo com uma configuração preferida da presente invenção, o etinilestradiol é administrado em uma dose diária de 30±5 pg, preferivelmente 30±2,5 Mg, em combinação com trimegestona, a dose diária de trimegestona sendo

> 500 Mg, ^ 625 Mg, * 750 Mg, * 875 Mg, ^ 1-000 Mg, & 1-125 Mg, * 1-250 Mg, * 1-375 Mg, > 1.500 Mg, * 1-625 Mg, * 1-750 Mg, * 1-875 Mg, * 2.000 Mg, ^ 2.125 Mg, * 2.250 Mg, * 2.375 Mg, * 2.500 pg, > 2.625 Mg, S= 2.750 Mg, * 2.875 Mg, * 3.000 Mg, * 3.125 Mg, ^ 3.250 Mg, * 3.375 pg, > 3.500 pg, > 3.625 pg, £ 3.750 pg, > 3.875 pg, > 4.000 pg, > 4.125 pg, > 4.250 pg, > 4.375 pg, > 4.500 pg, > 4.625 Mg, * 4.750 Mg, * 4.875 pg or> 5.000 pg.

De acordo com uma configuração preferida, a razão ponderada de etinilestradiol à trimegestona está abaixo de 1:45. De acordo com outra configuração preferida, a dose diária de trimegestona corresponde a uma dose equivalente de acetato de noretisterona em uma razão ponderada de etinilestradiol a acetato de noretisterona de abaixo de 1:45, a dose equivalente preferivelmente estando relacionada com a eficácia de inibição da ovulação do acetato de noretisterona e trimegestona, respectivamente.

Em uma configuração particularmente preferida, em, no mínimo, um, preferiveimente em todos, de no mínimo, 21, preferivelmente, 24 dias sucessivos etinilestradiol é administrado em uma dose diária de 1,0 a 55 pg, preferivelmente 20±5 ou 30±5 pg, e/ou

estradioi (ΙΖβ-estradiol) é administrado em uma dose diária de 1.000 a 10.000 pg, preferivelmente 1.000 a 5.000 pg.

Em outra configuração particularmente preferida em, no mínimo, um, preferivelmente em todos, de no mínimo, 21, preferivelmente 24 dias sucessivos, a trimegestona é administrada não em conjunto com estradioi (17p-estradiol)

ou juntamente com uma combinação de estradioi (17 β-estradiol) e etinilestradiol.

De" acordo com essa configuração, estradioi (17 β-estradiol) é, dessa forma, preferivelmente apenas administrado quando etinilestradiol também for administrado.

Em uma configuração particularmente preferida do método, de acordo com a invenção, em nenhum de, no mínimo, 21, preferivelmente 24 dias sucessivos, um estrogênio é administrado sem trimegestona ser administrada.

Preferivelmente, trimegestona é administrada em uma dose diária de 1.000 a 3.000 pg em combinação com etinilestradiol em uma dose diária de 10 a 20 pg e estradioi em uma dose diária de 1.000 a 5.000 pg, em 24 ou 25 dias sucessivos de um ciclo menstrual de 28 dias.

Configurações particularmente preferidas de combinações da dose diária X de trimegestona com as doses diárias Y e etinilestradiol e a dose diária Z e estradiol (17p-estradiol) são resumidas na tabela abaixo:

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Em uma configuração preferida do método, de acordo com a invenção, a trimegestona é administrada em combinação com no mínimo uma substância fisiologicamente ativa adicional em no mínimo um, preferivelmente em todos de, no mínimo, 21, preferivelmente 24 dias sucessivos. Preferivelmente, a referida substância fisiologicamente ativa adicional é selecionada do grupo consistindo de ácido fóico, ácido folínico, vitamina C, preparações de vitamina B, preparações de ferro (II), preparações de ferro (III), preparações de cálcio e preparações de magnésio.

Exemplos de preparações de vitamina B são preparações de vitamina B1, como cloridrato de tiamina e nitrato de tiamina; preparações de vitamina B2, como riboflavina e riboflavina-5'-fosfato; preparações de nicotinamida; preparações de vitamina B6, como cloridrato de piridoxina; preparações de ácido pantotênico, como dexpantenol; e preparações de vitamina B12, como cianocobalamina e acetato de hidroxocobalamina. Exemplos de preparações de ferro(ll) são sulfato de ferro(ll), carbonato de ferro(ll), cloreto de ferro (II), tartrato de ferro (II)1 gluconato de ferro (II), aspartato de ferro (II)1 sulfato de ferro(ll) glicina, fumarato de ferro (II), ascorbato de ferro (II)1 iodato de ferro (II), succinato de ferro (II) e sulfato de amônio ferroso(ll).

Exemplos de preparações de ferro(lll) são citrato de sódio ferroso (III), complexo de óxido/sucrose de ferro (III), feredetato de sódio, hidróxido de ferro (III), dextríferron, citrato de ferro (III)1 sulfato de condroitina/complexo de ferro (III), ferro acetiltransferrina (III), proteína succinilato de ferro(lll) e complexo de fosfato/citrato de potássio/ferro(lll).

Exemplos de preparações de cálcio são carbonato de cálcio, citrato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de cálcio, aspartinato de cálcio, bis- aspartato de cálcio, hidrogenoaspartato de cálcio, gluconato de cálcio, Iactato de cálcio, Iactogluconato de cálcio, glucoheptonato de cálcio, acetato de cálcio, sacarato de cálcio, orotato de cálcio e Iactobionato de cálcio.

Exemplos de preparações de magnésio são hidrogenosaspartato de magnésio, cloridrato de L-aspartato de magnésio, oxido de magnésio, hidrogenofosfato de magnésio, citrato de magnésio, hidrogenocitrato de magnésio, sulfato de magnésio, L-hidrogenogluconato de magnésio, D-gluconato de magnésio, orotato de magnésio, adipato de magnésio e nicotinato de magnésio.

Em uma configuração preferida do método, de acordo com a invenção, a dose diária de trimegestona é idêntica em cada um dos, no mínimo, 21, mais preferivelmente, no mínimo, 22, ainda mais preferivelmente, no mínimo, 23, mais preferivelmente, no mínimo, 24 e, em particular, no mínimo 25 dias sucessivos (= regime monofásico), na qual a administração preferivelmente procede em cada caso em combinação com no mínimo um estrogênio, preferivelmente 20±5 μg de etinilestradiol ou 30±5 \ig de etinilestradiol.

Em outra configuração preferida do método, de acordo com a invenção, os, no mínimo, 21, mais preferivelmente, no mínimo, 22, ainda mais preferivelmente, no mínimo, 23, mais preferivelmente, no mínimo, 24 e, em particular, no mínimo, 25 Hias sucessivos são divididos em dois, três ou mais grupos de dias, nos quais a dose diária de trimegestona é idêntica em todos os dias dentro de um grupo, mas a dose diária de trimegestona é diferente nos dias sucessivos de grupos diferentes (= regime multifásico), e no qual a administração preferivelmente procede em cada caso em combinação com no mínimo um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol. Regimes preferidos são listados na tabela a seguir, a dose diária de trimegestona sendo A1, A2 ou A3 e a dose diária do, no mínimo, um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol, sendo B:

<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table>

As variacoes particulares dos valores das doses das combinacoes particulares de A1, A2, A3 e B para cada uma dessas configurações n- 1, 2i, 22, 3i, 32, 33. 4i e 42 podem ser encontradas nas tabelas a, b, c e d a seguir, a dose B do, no mínimo um, estrogênio sendo declarada como a dose equivalente a etinilestradiol:

<table>table see original document page 15</column></row><table> c<table>table see original document page 16</column></row><table>

Dessa forma, ao combinar as configurações n2 1, 2i, 22l 3i, 32, 33, 4 qualquer uma das doses a, b1, b2, b3, b4, c1, c2, c3, c4, d1, d2, d3 quantidade eficaz de cada estrogênio adequado, a quantidade aqui sendo selecionada de modo que a atividade estrogênica corresponda àquela que seria realizada pela administração de etinilestradiol na quantidade declarada, etinilestradiol este sendo o estrogênio preferido. Dois ou mais estrogênios, por exemplo, etinilestradiol em combinação com estradiol, podem também ser usados em uma quantidade que corresponde no geral à dose equivalente declarada, preferivelmente estando relacionada com o efeito de inibição da ovulação. Métodos adequados para determinação da dose equivalente são conhecidos pelas pessoas especialistas da área. A trimegestona é preferivelmente usada em combinação com etinilestradiol ou em combinação com etinilestradiol e estradiol (17p-estradiol).

Nos regimes bi, tri e tetrafásicos, a dose diária de trimegestona e do estrogênio em cada caso, constante em todos os dias dentro de uma fase e diferente em dois dias sucessivos de fases diferentes.

Regimes particularmente preferidos 1', 2λ\ 22\ 3i\ 32\ 33\ 4V e 42 podem ser encontrados na tabela a seguir, de acordo com o qual etinilestradiol é administrado em 21-24 dias sucessivos em uma dose diária de 20±5 pg em combinação com trimegestona em doses diárias A1, A2 e A3, respectivamente, conforme definido nas tabelas a, b, c e d acima:

<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table>

Regimes particularmente preferidos adicionais 1 , 'M , , , ^2 , 03 > 4-," e 42" podem ser encontrados na tabela a seguir, de acordo com 0 qual etinilestradiol é administrado em 21-24 dias sucessivos em uma dose diária de 30±5 pg em combinação com trimegestona em doses diárias A1, A2 e A3, respectivamente, conforme definido nas tabelas a, b, c e d acima: <table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>

Em uma configuração preferida do método, de acordo com a invenção, a

trimegestona não é administrada em todos os dias do ciclo menstrual preferivelmente de 28 dias. Na verdade, prefere-se que, nos dias que segue os, no mínimo, 21, preferivelmente 24 dias sucessivos,

- um placebo,

- uma preparação farmaceuticamente aceitável contendo ferro,

- uma preparação contendo ácido fólico, ácido folínico e/ou sal destes, ou

- uma preparação contendo um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol, preferivelmente em uma dose diária correspondente a uma dose equivalente de < 10 pg de etinilestradiol é administrada;

- ou nada mais é administrado.

Dessa forma, assegurou-se que o ciclo menstrual é terminado pelo sangramento por supressão, de modo que um novo ciclo menstrual pode começar. O ciclo menstrual preferivelmente dura 28 dias.

De acordo com outra configuração preferida do método, de acordo com a invenção, é, entretanto, também possível para o ciclo menstrual ser maior do que 28 dias. Isso pode ser atingido de acordo com a invenção, pela cessação da trimegestona (e opcionalmente, no mínimo, um estrogênio e/ou no mínimo um gestagênio adicional) não ocorrendo até um momento posterior, de modo que o sangramento por supressão não ocorre até um momento posterior e, dessa forma, o ciclo menstrual também não termina até um momento posterior. Nessa configuração, a trimegestona é preferivelmente administrada em mais de 28 dias sucessivos.

Nessa configuração, a administração (ininterrupta) de trimegestona procede em, no mínimo, 42 ou 56, mais preferivelmente em, no mínimo, 63, ainda mais preferivelmente em, no mínimo, 84, mais preferivelmente em, no mínimo, 105, 112 ou 120 e, em particular, no mínimo, 126, 140, 150, 183, 184, 189 ou 365 dias sucessivos, de modo que não há a intenção de iniciar o sangramento por supressão nesse período. De acordo com uma configuração preferida, a administração (ininterrupta) de trimegestona procede em mais de 183, mas menos de 365 dias. De acordo com a invenção, o período contínuo para o qual a trimegestona pode ser administrada diariamente pode ser ainda maior. Em princípio, é conseqüentemente possível administrar trimegestona em todos os dias sucessivos durante mais de um ou dois anos, sem que ocorra qualquer sangramento por supressão.

Quando o ciclo menstrual for estendido para mais de 28 dias, por exemplo, mais de 183 dias, a trimegestona é preferivelmente administrada em uma dose diária de 1.000 a 3.000 pg em combinação com etinilestradiol em uma dose diária de 20±5 pg ou 30±5 pg, em todos os dias do referido ciclo de mais de 28 dias, por exemplo, mais de 183 dias, sem interrupção.

De forma alternativa, a trimegestona é preferivelmente administrada em uma dose diária de 1.000 a 3.000 pg em combinação com etinilestradiol em uma dose diária de 10 a 20 pg e estradiol em uma dose diária de 1.000 a 5.000 pg em todos os dias do referido ciclo de mais de 28 dias, por exemplo, mais de 183 dias, sem interrupção.

Preferivelmente, nos dias que seguem o ciclo de mais de 28 dias, preferivelmente nos 3, 4, 5, 6 ou 7 dias consecutivos que segurem o ciclo de mais de 28 dias, - um placebo,

- uma preparação farmaceuticamente aceitável contendo ferro,

- uma preparação contendo ácido fólico, ácido folínico e/ou sal destes, ou

- uma preparação contendo um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol, preferivelmente em uma dose diária correspondente a uma dose equivalente de <

10 pg de etinilestradiol é administrada;

. ou nada mais é administrado.

Em uma configuração preferida do método, de acordo com a invenção,

a trimegestona é administrada em uma dose de 1.000 a 3.000 pg em combinação com etinilestradiol em uma dose diária de 20±5 pg ou 30±5 pg em todos os dias do referido ciclo de mais de 28 dias, por exemplo, no mínimo, 84 dias consecutivos, sem interrupção, e os 7 dias consecutivos após o referido ciclo de mais de 28 dias, o etinilestradiol é administrado em uma dose diária de 5 a 10 pg na ausência de trimegestona.

Em uma configuração preferida do método, de acordo com a invenção, a trimegestona é administrada em combinação com, no mínimo, um gestagênio adicional em no mínimo um dos, no mínimo, 21, preferivelmente 24 dias sucessivos. O gestagênio adicional é aqui preferivelmente selecionado do grupo que consiste de alilestrenol, clormadinona, danazol, demegestona, desogestrel, dienogest, drospirenona, didrogesterona, etisterona, etinodiol, gestodeno, gestonorona, hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linoestrenol, medroxiprogesterona, medrogestona, megestrol, metilestrenol, metilnortestosterona, nomegestrol, noretisterona, noretinodrel, norgestrel, norgestimato, progesterona, promegestona e tibolona, ou os ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos gestagênios listados acima são acetatos (por exemplo, acetato de clormadinona, acetato de nomegestrol, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de noretisterona), caproatos (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona) e enantatos (por exemplo, enantato de noretisterona).

A dose diária do gestagênio adicional preferivelmente corresponde a uma dose equivalente de 100 a 5.000 pg, mais preferivelmente de 250 a 4.000 pg, até mais preferivelmente de 500 a 3.500 pg, mais preferivelmente de 750 a 3.000 pg e em particular de 1.000 a 2.500 pg de acetato de clormadinona, a dose equivalente preferivelmente estando relacionada com o efeito de inibição da ovulação do acetato de clormadinona ou o efeito endometrial do acetato de clormadinona.

O método de acordo com a invenção é realizado durante no mínimo um ciclo menstrual. O método de acordo com a invenção é preferivelmente realizado durante dois ou mais, em particular, no mínimo 3, 4, 5 ou 6 ciclos menstruais sucessivos.

A presente invenção também relaciona-se a uma, preferivelmente sólida, composição farmacêutica compreendendo trimegestona em uma quantidade de mais de 500 pg, preferivelmente no mínimo 600 pg, ainda mais preferivelmente no mínimo 700 pg, ainda mais preferivelmente no mínimo 1.000 pg, mais preferivelmente no mínimo 1.200 pg e em particular 1.000 a 3.000 pg, em combinação com etinilestradiol, preferivelmente em uma quantidade de 20±5 pg ou 30±5 pg.

A presente invenção também relaciona-se com uma, preferivelmente sólida, composição farmacêutica compreendendo trimegestona em uma quantidade de mais de 500 pg e preferivelmente menos de 1.000 pg, preferivelmente de 510 a 990 pg, mais preferivelmente de 525 a 975 pg, ainda mais preferivelmente de 550 a 950 pg, mais preferivelmente de 575 a 925 pg e, em particular, de 600 a 900 pg; ou

de > 1.000 pg e preferivelmente menos de 2.000 pg, preferivelmente de 1.010 a 1.990 pg, mais preferivelmente de 1.025 a 1.975 pg, ainda mais preferivelmente de 1.050 a 1.950 pg, mais preferivelmente de 1.075 a 1.925 pg e, em particular,

de 1.100 a 1.900 pg; ou

de > 2.000 pg, preferivelmente no mínimo 2.100 pg, mais preferivelmente mais

de 2.500 pg, ainda mais preferivelmente no mínimo 3.000 pg, mais preferivelmente no mínimo 4.000 pg e, em particular, no mínimo 5.000 pg.

A presente invenção também relaciona-se a uma composição farmacêutica compreendendo trimegestona em uma quantidade de mais de 500 pg, preferivelmente de no mínimo 750 pg, ainda mais preferivelmente de no mínimo 1.000 pg, mais preferivelmente de no mínimo 2.000 pg e, em particular, de no mínimo 3.000 pg, em combinação com etinilestradiol em uma quantidade de preferivelmente no mínimo 5 pg, mais preferivelmente 20±5 pg ou 30±5 pg. a presente invenção também relaciona-se a uma composição farmacêutica compreendendo trimegestona em uma quantidade de mais de 500 pg, preferivelmente de no mínimo 750 pg, ainda mais preferivelmente de no mínimo 1.000 pg, mais preferivelmente de no mínimo 2.000 pg e, em particular, de no mínimo 3.000 pg, em combinação com etinilestradiol em uma quantidade de preferivelmente no mínimo 5 pg, mais preferivelmente 20±5 pg ou 30±5 pg, e estradiol em uma quantidade de preferivelmente 1.000 a 10.000 pg, mais preferivelmente 1.000 a 5.000 pg.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente formulada para administração oral. Preferivelmente assume-se que a forma de comprimidos (revestidos por filme), comprimidos revestidos por açúcar ou forma multiparticulada, preferivelmente a forma de micro-comprimidos, micro- cápsulas, microesferas, esferas para acreção, grânulos, extrudados, esferóides, contas ou esferas, que podem opcionalmente ser embalados em cápsulas ou moldados por pressão para forma comprimidos (revestidos por filme). Formulações compactadas secas também são possíveis.

A presente invenção também relaciona-se com uma forma de dosagem compreendendo a composição farmacêutica conforme descrita acima, preferivelmente com relação a uma vez ao dia, preferivelmente administração oral. A forma de dosagem de acordo com a invenção compreende trimegestona em uma quantidade de -mais de 500 pg; preferivelmente de no mínimo 510 pg; mais preferivelmente de no mínimo 525 pg, no mínimo 1.000 pg, no mínimo 1.500 pg ou no mínimo 2.000 pg; ainda mais preferivelmente de 550 a 950 pg; mais preferivelmente de 575 a 925 pg e, em particular, de 600 a 900 pg, onde a forma de dosagem é preferivelmente selecionada do grupo consistindo de comprimidos revestidos por filme, comprimidos revestidos por açúcar e cápsulas. Em uma configuração preferida da forma de dosagem, esta compreende trimegestona em uma quantidade de £ 1,000 pg e menos de 2.000 pg ou de >2.000 pg. A forma de dosagem de acordo com a invenção pode presumir forma mu Itiparticu Iad a, preferivelmente de micro-comprimidos, micro-cápsulas, microesferas, esferas para acreção, grânulos, extrudados, esferóides, contas ou esferas, opcionalmente embalados em cápsulas ou moldados por pressão para forma comprimidos (revestidos por filme). Formulações compactadas secas também são possíveis.

Em uma configuração preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção é selecionada do grupo consistindo de comprimidos revestidos por filme, comprimidos revestidos por açúcar e cápsulas e compreende a composição farmacêutica da invenção.

As configurações preferidas descritas abaixo relacionam-se com a composição farmacêutica e com a forma de dosagem de acordo com a invenção.

A composição farmacêutica ou a forma de dosagem de acordo com a invenção preferivelmente contém, de forma adicional, no mínimo, um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol. O estrogênio, no mínimo um, é aqui preferivelmente selecionado do grupo consistindo de clorotrianiseno, dienestrol, dietilstilbestrol, estradiol (17 β-estradiol), estriol, estrona, etinilestradiol, hexoestrol, mestranol, metalenestril, metilestrenol, promestrieno e estrogênios conjugados ou os ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis preferidos são valeratos (por exemplo, valerato de estradiol).

A quantidade do estrogênio preferivelmente corresponde a uma dose equivalente de 5,0 a 55 pg, mais preferivelmente de 10 a 50 pg, ainda mais preferivelmente de 15 a 48 μg, mais preferivelmente de 20 a 45 pg e, em particular, de 22 a 40 pg de etinilestradiol, o etinilestradiol por si só sendo o estrogênio preferido. Se dois ou mais estrogênios forem usados, a quantidade geral destes preferivelmente corresponde às doses equivalentes declaradas acima, que são preferivelmente relacionadas com o efeito de inibição da ovulação.

Em uma configuração preferida da composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a invenção, a referida composição ou forma de dosagem contém

. nenhum estradiol (^-estradiol) ou

estradiol (^-estradiol) em combinação com etinilestradiol.

Em uma configuração preferida, a composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a invenção adicionalmente contém no mínimo um gestagênio adicional além de trimegestona. O gestagênio adicional é aqui selecionado do grupo consistindo de alilestrenol, clormadinona, danazol, demegestona, desogestrel, dienogest, drospirenona, didrogesterona, etisterona, etinodiol, gestodeno, gestonorona, hidroxiprogesterona, Ievonorgestrel1 linoestrenol, medroxiprogesterona, medrogestona, megestrol, metilestrenol, metilnortestosterona, nomegestrol, noretisterona, noretinodrel, norgestrel, norgestimato, progesterona, promegestona e tibolona, ou os ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes. Esteres farmaceuticamente aceitáveis preferidos são acetatos (por exemplo, acetato de clormadinona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de noretisterona), caproatos (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona) e

enantatos (por exemplo, enantato de noretisterona).

A quantidade do gestagênio adicional preferivelmente corresponde a uma dose equivalente de 100 a 5.000 pg, mais preferivelmente de 250 a 4.000 pg, ainda mais preferivelmente de 500 a 3.500 pg, mais preferivelmente de 750 a 3.000 μ9 e, em particular, de 1.000 a 2.500 pg de acetato de clormadinona, a dose equivalente preferivelmente estando relacionada com o efeito de inibição da ovulação do acetato de clormadinona ou o efeito endometrial, isto é, efeito de

transformação endometrial, acetato de clormadinona.

Se, além da trimegestona, a composição farmacêutica ou a forma de dosagem de acordo com a invenção contiver princípios ativos adicionais, em particular, no mínimo, um estrogênio (como etinilestradiol) e/ou um gestagênio adicional, estes são preferivelmente presentes como uma mistura dentro da mesma unidade de administração. Essas formas de dosagem podem ser produzidas com o auxílio de métodos convencionais e substâncias auxiliares. Substâncias auxiliares adequadas são "conhecidas por especialistas da área. Nessa conexão, referência pode ser feita, por exemplo, a H.P. Fiedler, Lexikon der Hiifsstoffe für Pharmazie1 Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002; e R.C. Rowe et a/., Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA Publications1 4â edição, 2003 na íntegra.

Exemplos de substâncias auxiliares são formadores de sal, tampões, emulsificantes, agentes de solubilização (solubilizantes), agentes umectantes, agentes antiespuma, formadores de gel, agentes de espessamento, formadores de filme, surfactantes, aglomerantes, agentes deslizantes, lubrificantes, agentes embutidores, agentes desmoldantes, agentes de controle de fluxo, aceleradores de desintegração (desintegrantes), agentes quelantes, sorventes, preenchedores, solventes farmacêuticos, antioxidantes (por exemplo, α-tocoferol), conservantes, plastificadores, corretivos e corantes de sabor e odor.

Exemplos de diluentes são lactose, manitol, difosfato de cálcio, celulose microcristalina, carbonato de cálcio (E170) e carbonato de magnésio. Exemplos de aceleradores de desintegração (disintegrantes) são amido, por exemplo, amido de milho, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada e carboximetilcelulose de sódio com baixa substituição.

Exemplos de Iigadores são amido (por exemplo, amido de batata, amido de milho), gelatina, polivinilpirrolidona, ésteres de celulose, açúcares, por exemplo, sucrose e xarope de glicose.

Exemplos de agentes deslizantes são talco, estearil fumarato de sódio, ésteres de ácido graxo e macrogol.

Exemplos de lubrificantes são ácido esteárico, estearato de cálcio e estearato de zinco.

Um exemplo de um agente de controle de fluxo é dióxido de silicone coloidal.

Exemplos de solventes farmacêuticos são propilenoglicol e glicerol.

Um exemplo de um surfactante é o éster de ácido graxo de polioxietileno/sorbitano (por exemplo, Polissorbato 80).

Exemplos de corantes são índigo carmina (E132), dióxido de titânio (E171) e quinolina amarela (E104).

Exemplos de formadores de filme são resina shellac, metilcelulose, hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose, HPMC), hidroxipropilcelulose, hidroxieti!celulose, etilcelulose, poliacrilatos e polimetacrilatos. Plastificadores1 como propilenoglico e/ou polietileno glicol podem adicionalmente estar contidos na composição de revestimento por filme.

Exemplos de agentes incorporadores são cera de carnaúba, cera montanglicol, ácido esteárico/palmítico, trioleato de glicerol e álcool cetil estearil.

Exemplos de agentes quelantes são ácido cítrico, fenilalanina, edetato de cálcio e sódio e edetato dissódico (EDTA-Na2).

Exemplos de preparações contendo ferro são preparações de ferro(ll), sulfato de ferro(ll), carbonato de ferro(ll), cloreto de ferro (II), tartrato de ferro (II), gluconato de ferro (II), aspartato de ferro (Il)1 sulfato de ferro(ll) glicina, fumarato de ferro (II), ascorbato de ferro (II), iodato de ferro (II), succinato de ferro (II) e sulfato de amônio ferroso(ll); e preparações de ferro(lll), como, por exemplo, citrato de sódio ferroso (IlI)1 complexo de óxido/sucrose de ferro (III), feredetato de sódio, hidróxido de ferro (III), dextriferron, citrato de ferro (111), sulfato de condroitina/complexo de ferro (III), ferro acetiltransferrina (III), proteína succinilato de ferro(lll) e complexo de fosfato/citrato de potássio/ferro(lll).

Em uma configuração particularmente preferida, uma preparação contendo ferro é administrada em combinação com ácido fólico, ácido folínico e/ou um sal destes. As seguintes preparações de ferro são particularmente adequadas para essa configuração: complexo de ferro/ácido de amido, fumarato de ferro (III), sulfato de ferro(ll), dextriferron, sulfato de amônio ferroso(ll), sulfato de ferro(ll) glicina e gluconato de ferro(ll). O ácido fólico e o ácido folínico, respectivamente, são aqui preferivelmente presentes na forma livre ou como um sal de cálcio.

Quando o ácido fólico, ácido folínico e/ou um sal destes é administrado, sua dose diária está preferivelmente dentro da variação de 0,1 a 7,5 mg, mais preferivelmente de 0,2 a 5,0 mg, ainda mais preferivelmente de 0,3 a 3,0 mg, mais preferivelmente de 0,4 a 2,5 mg e, em particular, de 0,5 a 2 mg.

Exemplos de substâncias auxiliares particularmente preferidas são talco, ácidos graxos de cadeia longa, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, polietileno glicol, ácido palmítico e óleos vegetais hidrogenados, como óleo de castor hidrogenado. Em uma configuração preferida, a composição farmacêutica ou forma de dosagem de-acordo com a invenção contém um tampão com um valor de pH na variação de 2,0 a 5,5. O tampão é preferivelmente formado por uma mistura de ácido cítrico e hidrogenofosfato dissódico.

Em uma configuração preferida, a composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a invenção contém uma ciclodextrina, como β- ciclodextrina ou

γ -ciclodextrina, preferivelmente β -hidroxipropií-ciclodextrina (β -HP). Preferivelmente, ciclodextrina forma um complexo com trímegestona e/ou um estrogênio, por exemplo, com etinilestradiol.

Em uma configuração preferida, além de trimegestona e opcionalmente no mínimo um estrogênio e/ou no mínimo um gestagênio adicional, a composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a invenção contém uma substância fisiologicamente ativa adicionai, como ácido fólico, ácido folínico ou um derivado ou sal adequado, por exemplo, o sal de cálcio, vitamina C, preparações de vitamina B, preparações de ferro(ll), preparações de ferro(lll), preparações de cálcio e preparações de magnésio.

Em uma configuração preferida, além de trimegestona e opcionalmente no mínimo um estrogênio e/ou no mínimo um gestagênio adicional, a composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a invenção contém as seguintes substâncias auxiliares nas seguintes quantidades preferidas (as porcentagens são relativas com o peso total da forma de dosagem):

<table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table>

Em outra configuração preferida, além de trimegestona e opcionalmente no mínimo um estrogênio e/ou no mínimo um gestagênio adicional, a composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a invenção contém as seguintes substâncias auxiliares nas seguintes quantidades preferidas (as porcentagens são relativas com o peso total da forma de dosagem:

<table>table see original document page 31</column></row><table>

A composição farmacêutica ou a forma de d podem, por exemplo, conter as seguintes substâncias nas seguintes quantidades preferidas:

<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table>

Os comprimidos revestidos por filme podem, por exemplo, ter a seguinte

composição:

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>).

A presente invenção também relaciona-se com um kit compreendendo no mínimo uma das formas de dosagem descritas acima de acordo com a invenção.

O kit de acordo com a invenção é preferivelmente criado para, em cada caso, administração uma vez ao dia das formas de dosagem contidas neste.

O kit preferivelmente compreende todas as formas de dosagem contendo trimegestona que são necessárias para administrar trimegestona durante no mínimo um ciclo menstrual. O kit é preferivelmente criado de modo que o método descrito acima de contracepção de acordo com a invenção pode ser realizado sem impor a aquisição de formas de dosagem adicionais contendo trimegestona que não estão contidas no kit O kit preferivelmente contém uma forma de dosagem para cada dia, já que a administração preferivelmente procede uma vez ao dia.

Se o ciclo menstrual for de 28 dias, o kit de acordo com a invenção preferivelmente compreende no mínimo quantas formas de dosagem contendo trimegestona forem necessárias para administrar trimegestona em no mínimo 21, preferivelmente 24 dias sucessivos do ciclo menstrual de 28 dias. Se trimegestona for administrada em menos de 28 dias, para os dias remanescentes até o final dos 28 dias do ciclo menstrual, o kit de acordo com a invenção pode não conter mais formas de dosagem ou preparações contendo ferro, preparações contendo ácido fólico, folatos, ácido folínico, folinatos ou placebos, preferivelmente uma preparação contendo ferro. É necessário aqui que no mínimo uma das formas de dosagem contendo trimegestona do kit de acordo com a invenção seja uma forma de dosagem de acordo com a invenção conforme descrito acima.

Se o ciclo menstrual for estendido, isto é, for maior do que 28 dias, a quantidade de formas de dosagem contendo trimegestona contidas no kit de acordo com a invenção é correspondentemente elevada, onde preferivelmente novamente no mínimo uma das formas de dosagem contendo trimegestona é uma forma de dosagem de acordo com a invenção conforme descrito acima.

Em uma configuração preferida, o kit de acordo com a invenção compreende todas as formas de dosagem contendo trimegestona que são necessárias para administrar trimegestona durante no mínimo dois, mais preferivelmente, no mínimo, três, ainda mais preferivelmente, no mínimo, quatro, mais preferivelmente, no mínimo, cinco e, em particular, seis ciclos menstruais.

Em uma configuração preferida, o kit de acordo com a invenção é criado para administração mono ou multifásica de trimegestona em combinação com um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol. O ciclo menstrual é aqui preferivelmente de 28 dias. Nos regimes bi, tri e tetrafásicos, a dose diária de trimegestona e do estrogênio é, em cada caso, constante em todos os dias dentro de uma fase e diferente em dois dias sucessivos de fases diferentes. A trimegestona é preferivelmente usada nas formas de dosagem em combinação com etinilestradiol ou em combinação com etinilestradiol e estradiol (17p-estradiol).

As configurações preferidas n2. 1, 2U I2, 3i, 32, 33, 4i e A2 do kit de acordo com a invenção compreendem no total 21-25, preferivelmente 24 formas de dosagem, contendo trimegestona, onde, dependendo da quantidade de fases, estas contêm trimegestona nas doses A1, A2, A3 e no mínimo um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol, na dose B de acordo com a tabela a seguir:

<table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>

As variações particulares de valores das doses para as combinações particulares de A1, A2, A3 e B para cada uma dessas configurações n- 1, 2i, 22, 3i, 32, 33, 4i e A2 podem ser encontradas nas tabelas a seguir, a dose B do, no mínimo um, estrogênio sendo declarada como a dose equivalente a etinilestradiol:

<table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table>

As seguintes configuracoes preferidas podem ser individualizadas: 1a, 2Λ 22a, 3Λ 32a, 33a, 4i« e 42a; 1b1, ^b1, 22b1, 3,b1, 32b1, 33b1, 4,b1 e 42b1; 1b2, 2^

22b2, 3ib2, 32b2, 33b2, 4S2 e 42b2; 1b3, 2iw, 22b3, 3im, 32b3, 33b3, 4,b3 e 42b3; 1b4, 2,M

22b4, 3.,b4, 32b4, 33b4, 4ib4 e 42b4; 1c1, 2,c1, 22c1, 3Λ 32c1, 33c1, 4,c1 e 42c1; 1o2, 2^

22°2, 3!c2, 32c2, 33c2, 4i°2 e 42c2; 1c3, 22c3, 3,03, 32c3, 33c3, 4^ e 42c3; 1o4, 2^

2,04, 31o4, 32o4, 33o4, 4,04 e A2^ 1d1, 2Λ 22d\ V11 32d\ 33d1, 4,d1 e 42d1; 1d2, 2^2

22d2, 3id2, 32d2, 33d2, 4!d2 e 42d2; 1d3, 2,d3, 22d3, V3, 32d3, 33d3, V3 e 42d3; e 1d4, 21d4

22d4, 3Λ 32d4, 33d4, 4id4 e 42d4.

Um kit particularmente preferido de acordo com a invenção contém todas as formas de dosagem que são necessárias a fim de permitir a administração de trimegestona em combinação com etinilestradiol em 21-24 dias sucessivos do ciclo menstrual, dessa forma, seguindo qualquer um dos regimes Vf 2i\ 22\ 3i', 32\ 33, 4i' e 42' conforme descrito acima em conexão com o método de acordo com a invenção.

Outro kit particularmente preferido de acordo com a invenção contém todas as formas de dosagem que são necessárias a fim de permitir a administração de trimegestona em combinação com etinilestradiol em 21-24 dias sucessivos do ciclo menstrual, dessa forma, seguindo qualquer um dos regimes 1", 2Γ, 22", 3Γ, 32", 33", 4Γ e 4'2M conforme descrito acima em conexão com o método de acordo com a invenção.

Configurações preferidas adicionais do kit de acordo com a invenção compreendem 84 formas de dosagem contendo 1.000-3.000 pg de trimegestona em combinação com 20±5 pg ou 30±5 pg de etinilestradiol e 7 formas de dosagem contendo 10±5 pg de etinilestradiol isolado, isto é, na ausência de trimegestona.

A trimegestona, opcionalmente em combinação com um estrogênio e/ou um gestagênio adicional, pode também ser administrada opcionalmente durante um período de mais de 28 dias para razões terapêuticas, como, por exemplo, para o tratamento e/ou prevenção de, no mínimo, uma das reclamações ou condições selecionadas do grupo consistindo de distúrbios de sangramento; dismenorréia; condições dependentes do ciclo menstrual, como endometriose, síndrome de ovário policístico (PCOS), útero miomatoso, cistos funcionais, síndrome pré-menstrual e cefaléias/enxaquecas; condições influenciadas pelo ciclo menstrual, como epilepsia, esclerose múltipla, diabetes mellitus, depressão, esquizofrenia, asma e mal de Parkinson; e distúrbios induzidos por andrógeno, como seborréia, acne, alopecia androgenética e hirsutismo. A presente invenção conseqüentemente relaciona-se também ao uso de trimegestona, opcionalmente em combinação com um estrogênio (como etinilestradiol) e/ou um gestagênio adicional, para a produção de um medicamento (por exemplo, um contraceptivo oral), preferivelmente com uma dose de mais de 500 Mg e preferivelmente menos de 2.000 μ$, para o tratamento e/ou prevenção de no mínimo uma das reclamações ou condições selecionadas do grupo consistindo de distúrbios de sangramento; dismenorréia; condições dependentes do ciclo menstrual, como endometriose, síndrome de ovário policístico (PCOS)1 útero miomatoso, cistos funcionais, síndrome pré-menstrual e cefaléias/enxaquecas; condições influenciadas pelo ciclo menstrual, como epilepsia, esclerose múltipla, diabetes mellitus, depressão, esquizofrenia, asma e mal de Parkinson; e distúrbios induzidos por andrógeno, como seborréia, acne, alopecia androgenética e hirsutismo.

As formas de dosagem de acordo com a invenção podem ser preparadas por processos convencionais. Os seguintes exemplos não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção: Exemplo 1:

a) Composição

- Por comprimido Por lote Etinilestradiol 0,020 mg 0,002 kg Trimegestona 2,000 mg 0,200 kg Povidona K30 3,000 mg 0,300 kg Lactose monohidratada 31,980 mg 3,198 kg Amido de milho 12,000 mg 1,200 kg Estearato de magnésio 0,500 mg 0,050 kg Dióxido de silicone 0,500 mg 0,050 kg

coloidal b) Composição

Por Por lote comprimido Etinilestradiol 0,015 mg 0,0015 kg Trimegestona 2,000 mg 0,2000 kg Povidona K30 3,000 mg 0,300 kg Lactose monohidratada 32,985 mg 3,2985 kg Amido de milho 12,000 mg 1,2000 kg Estearato de magnésio 0,500 mg 0,0500 kg Dióxido de silicone 0,500 mg 0,0500 kg

coloidal

O etinilestradiol (EE) e a povidona K30 (polivinilpirrolidona) são dissolvidos em 600 ml de etanol. A trimegestona (tamanho de partícula de 90% <50pm), a Iactose e o amido de milho são misturados em um misturador/máquina peletizadora (Diosna P25) durante 5 minutos e, então, umedecidos completamente e misturados com solução de EE/PVP com etanol. A composição úmida é forçada através de uma tela de 3 mm e seca em um gabinete de secagem a vácuo. O produto granular seco é desaglomerado através de uma tela de 0,6 mm, misturado com estearato de magnésio e dióxido de silicone coloidal e prensado em uma prensa de comprimido com punches de 5 mm em comprimidos com um peso de 50 mg.

Os comprimidos da composição a) são revestidos com um revestimento à base de hipromelose (por exemplo, Opadry YS-1-2184 feito por Colorcon), composição de revestimento de 2 mg por comprimido, e embalados em uma embalagem compreendendo 24 unidades diárias contendo hormônio e 4 unidades diárias sem hormônio com a mesma composição, mas sem hormônios.

Os comprimidos da composição b) são revestidos com um revestimento à base de hipromelose (por exemplo, Opadry YS-1-2184 feito por Colorcon) da seguinte composição (composição do revestimento de 2 mg por comprimido).

Composição do revestimento <table>table see original document page 41</column></row><table>

24 comprimidos contendo hormônio e 4 comprimidos sem hormônio, cada, como unidade de dosagem diária, são embalados em uma embalagem.

Exemplo 2: a) Composição

Por Por lote comprimido Etinilestradiol 0,015 mg 0,0015 kg Trimegestona 3,000 mg 0,3000 kg Povidona K30 4,000 mg 0,4000 kg Lactose monohidratada 63,485 mg 6,3485 kg Amido de milho. 10,000 mg 1,0000 kg Estearato de magnésio 0,500 mg b) Composição Por Por lote comprimido Etinilestradiol 0,025 mg 0,0025 kg Trimegestona 5,000 mg 0,5000 kg Povidona K30 4,500 mg 0,4500 kg Lactose 59,975 mg 5,9975 kg monohidratada - Amido de milho 10,000 mg 1,0000 kg Estearato de magnésio 0,500 mg 0,0500 kg

O etinilestradiol (EE) e a povidona K30 (polivinilpirrolidona) são dissolvidos em 950 ml de etanol. A trimegestona (tamanho de partícula de 90% <50μΓτι), a Iactose e o amido de milho são misturados em um misturador/máquina peletizadora (Diosna P25) durante 5 minutos e, então, umedecidos completamente e misturados com solução de EE/PVP com etanol. A composição úmida é forçada através de uma tela de 3 mm e seca em um gabinete de secagem a vácuo. O produto granular seco é desaglomerado através de uma tela de 0,6 mm, misturado com estearato de magnésio e prensado em uma prensa de comprimido com punches de 6 mm em comprimidos com um peso de 80 mg

Os comprimidos da composição a) são revestidos com um revestimento à base de hipromelose (por exemplo, Opadry YS-1-2184 feito por Colorcon), composição de revestimento de 2 mg por comprimido, e embalados em uma embalagem compreendendo 24 unidades diárias contendo hormônio e 4 unidades diárias sem hormônio com a mesma composição, mas sem hormônios.

Os comprimidos da composição b) são revestidos com um revestimento à base de hipromelose (por exemplo, Opadry YS-1-2184 feito por Colorcon) da seguinte composição (composição do revestimento de 1 mg por comprimido).

Composição do revestimento Hipromelose 6 mPas 0,068 kg Polietileno glicol 6000 0,020 kg Propileno glycol 0,002 kg Água purificada 1,810 kg

24 comprimidos contendo hormônio e 4 comprimidos sem hormônio, cada, como unidade de dosagem diária, são embalados em uma embalagem. Exemplo 3:

Contraceptivo de 2 fases a) Composição da fase 1 Por comprimido Etinilestradiol 0,020 mg Trimegestona 2,000 mg

Povidona Κ30 3,000 mg

Lactose monohidratada 31,980 mg Amidodemilho 12,000 mg

Estearato de magnésio 0,500 mg Dióxido de silicone 0,500 mg coloidal

O etinilestradiol (EE) e a povidona K30 (polivinilpirrolidona) são dissolvidos em 600 ml de etanol. A trimegestona (tamanho de partícula de 90% <50pm), a Iactose e o amido de milho são misturados em um misturador/máquina peletizadora (Diosna P25) durante 5 minutos e, então, umedecidos completamente e misturados com solução de EE/PVP com etanol. A composição úmida é forçada através de uma tela de 3 mm e seca em um gabinete de secagem a vácuo. O produto granular seco é desaglomerado através de uma tela de 0,6 mm, misturado com estearato de magnésio e dióxido de silicone coloidal e prensado em uma prensa de comprimido com punches de 5 mm em comprimidos com um peso de 50 mg.

b) Composição da fase 2

Conforme indicado no item a), comprimidos sem hormônio, contendo ácido fólico com um peso de 50 mg são produzidos, onde o sal de sódio do ácido fólico é dissolvido em 600 ml de etanol aquoso.

Por

comprimido Etinilestradiol 0,020 mg

Trimegestona 3,000 mg Povidona Κ30 3,000 mg Lactose monohidratada 31,000 mg Amido de milho 12,000 mg Estearato de magnésio 0,500 mg Dióxido de silicone 0,500 mg coloidal

Alguns comprimidos são produzidos conforme divulgado no item a)

Os comprimidos no item a) e b) são revestidos com um revestimento à base de hipromelose (por exemplo, Opadry YS-1-2184 feito por Colorcon), composição do revestimento de 2 mg por comprimido. 12 unidades diárias contendo hormônio produzidas de acordo com o item a) e 12 unidades diárias contendo hormônio produzidas de acordo com o item b) e 4 unidades diárias sem hormônio são embaladas em uma embalagem marcada para uma administração diária.

Exemplo 4:

Composição a) b)

Por Por comprimido comprimido Etinilestradiol 0,020 mg Trimegestona 2,000 mg Folato de sódio 0,050 mg 3,000 mg Povidona K30 3,000 mg 3,000 mg Lactose monohidratada 31,930 mg 31,000 mg Amido de milho 12,000 mg 12,000 mg Estearato de magnésio 0,500 mg 0,500 mg Dióxido de silicone 0,500 mg 0,500 mg

coloidal

a) O etinilestradiol (EE) e a povidona K30 (polivinilpirrolidona) e o folato de sódio são dissolvidos em 600 ml de etanol. A trimegestona (tamanho de partícula de 90% <50pm), a Iactose e o amido de milho são misturados em um misturador/máquina peletizadora (Diosna P25) durante 5 minutos e, então, umedecidos completamente e misturados com solução de EE/PVP com etanol. A composição úmida é forçada através de uma tela de 3 mm e seca em um gabinete de secagem a vácuo. O produto granular seco é desaglomerado através de uma tela de 0,6 mm, misturado com estearato de magnésio e dióxido de silicone coloidal e prensado em uma prensa de comprimido com punches de 5 mm em comprimidos com um peso de 50 mg.

b) Conforme estabelecido no item a), comprimidos sem hormônio, contendo ácido fólico com um peso de 50 mg são preparados dissolvendo-se o folato de sódio em 600 ml de etanol aquoso.

Os comprimidos a) e b), respectivamente, são revestidos com um revestimento à base de hipromelose (por exemplo, Opadry YS-1-2184, Colorcon); composição do revestimento de 2 mg por comprimido.

21 unidades diárias contendo hormônio produzidas de acordo com o item a) e 7 unidades diárias sem hormônio produzidas de acordo com o item b) são embaladas em uma embalagem marcada para uma administração diária.

Exemplo 5:

120 comprimidos de acordo com o Exemplo 1 a) são embalados em um blíster e comercializados com relação à administração diária em 120 dias sucessivos. Exemplo 6: Composição

Por comprimido Etinilestradiol 0,030 mg Trimegestona 2,000 mg Povidona K30 3,000 mg Lactose monohidratada 31,970 mg Amido de milho 12,000 mg Estearato de magnésio 0,500 mg Dióxido de silicone 0,500 mg coloidal

O etinilestradiol (EE) e a povidona K30 (polivinilpirrolidona) são dissolvidos em 600 ml de etanol. A trimegestona (tamanho de partícula de 90% <50μιτι), a Iactose e o amido de milho são misturados em um misturador/máquina peletizadora (Diosna P25) durante 5 minutos e, então, umedecidos completamente e misturados com solução de EE/PVP com etanol. A composição úmida é forçada através de uma tela de 3 mm e seca em um gabinete de secagem a vácuo. O produto granular seco é desaglomerado através de uma tela de 0,6 mm, misturado com estearato de magnésio e dióxido de silicone coloidal e prensado em uma prensa de comprimido com punches de 5 mm em comprimidos com um peso de 50 mg.

Os comprimidos são revestidos com um revestimento à base de hipromelose da seguinte composição (composição de revestimento de 2 mg por comprimido):

Composição do revestimento Hipromelose 6 mPas 0,1351 kg Polietileno glicol 6000 0,0395 kg Propileno glicol 0,0054 kg Água purificada 1,6200 kg

Os comprimidos são embalados em um blíster contendo 189 unidades diárias e comercializados para administração diária em 189 dias sucessivos.

Exemplo 7: Composição

Por

comprimido Etinilestradiol 0,015 mg Trimegestona 2,000 mg

Povidona K30 4,000 mg

Lactose 63,485 mg monohid ratada

Amido de milho * 10,000 mg

Estearato de magnésio 0,500 mg

O etinilestradiol (EE) e a povidona K30 (polivinilpirrolidona) são dissolvidos em 950 ml de etanol. A trimegestona (tamanho de partícula de 90% <50pm), a Iactose e o amido de milho são misturados em um misturador/máquina peletizadora (Diosna P25) durante 5 minutos e, então, umedecidos completamente e misturados com solução de EE/PVP com etanol. A composição úmida é forçada através de uma tela de 3 mm e seca em um gabinete de secagem a vácuo. O produto granular seco é desagíomerado através de uma tela de 0,6 mm, misturado com estearato de magnésio e prensado em uma prensa de comprimido com punches de 6 mm em comprimidos com um peso de 80 mg.

Os comprimidos são revestidos com um revestimento à base de hipromelose da seguinte composição (composição de revestimento de 2 mg por comprimido):

Composição do revestimento Hipromelose 6 mPas 0,1351 kg Polietileno glicol 6000 0,0395 kg Propileno glicol 0,0054 kg Água purificada 1,6200 kg

Os comprimidos são embalados em um blíster contendo 365 unidades diárias e são comercializados para administração diária em 365 dias sucessivos. Exemplo 8: Composição Por comprimido Etinilestradiol 0,030 mg Trimegestona 5,000 mg

Povidona Κ30 4,500 mg

Lactose monohidratada 60,470 mg Amido de milho - 10,000 mg

Estearato de magnésio 0,500 mg

O etinilestradiol (EE) e a povidona K30 (polivinilpirrolidona) são dissolvidos em 950 ml de etanol. A trimegestona (tamanho de partícula de 90% <50pm), a Iactose e o amido de milho são misturados em um misturador/máquina peletizadora (Diosna P25) durante 5 minutos e, então, umedecidos completamente e misturados com solução de EE/PVP com etanol. A composição úmida é forçada através de uma tela de 3 mm e seca em um gabinete de secagem a vácuo. O produto granular seco é desaglomerado através de uma tela de 0,6 mm, misturado com estearato de magnésio e prensado em uma prensa de comprimido com punches de 6 mm em comprimidos com um peso de 80 mg.

Os comprimidos são revestidos com um revestimento à base de hipromelose da seguinte composição (composição de revestimento de 1 mg por comprimido):

Composição do revestimento Hipromelose 6 mPas 0,068 kg Polietileno glicol 6000 0,020 kg Propileno glicol ' 0,002 kg Água purificada 0,810 kg

Os comprimidos são embalados em um blíster contendo 150 unidades diárias e são comercializados para administração diária em 150 dias sucessivos.

Claims (20)

1. "Método de contracepção" caracterizado por compreender a administração de trimegestona em combinação com etiinilestradiol para uma mulher com idade para engravidar em no mínimo 21 dias sucessivos, com início no dia 1 do ciclo menstrual, no qual em no mínimo um dia dos, no mínimo 21 dias sucessivos, a dose diária de trimegestona é maior que 500 μ9.

2. "Método de contracepção", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no mínimo em um dos, no mínimo 21 dias sucessivos, a trimegestona ser administrada juntamente com uma combinação de etinilestradiol e estradiol.

3. "Método de contracepção", de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pela dose diária de etinilestradiol ou da combinação de etinilestradiol e estradiol corresponder a uma dose equivalente de 5,0 a 55 pg de etinilestradiol.

4. "Método de contracepção", de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por no mínimo em um dos, no mínimo 21 dias, a dose diária de trimegestona estar na faixa de mais de 500 pg e menos de 2.000 pg; ou mais de 2.000 pg.

5. "Método de contracepção", de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela administração ser realizada oralmente.

6. "Método de contracepção", de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo ciclo menstrual ser de 28 dias ou maior que 28 dias.

7. "Método de contracepção", de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela dose diária de trimegestona ser idêntica em cada um dos, pelo menos, 21 dias sucessivos.

8. "Método de contracepção" de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela trimegestona não ser administrada em todos os dias do ciclo menstrual de 28 dias e que, nos dias que se seguem no mínimo 21 dias sucessivos, - um placebo ser administrado, uma preparação contendo ferro ser administrada, uma preparação contendo ácido fólico, ácido folínico e/ou um sal deste ser administrada, - uma preparação contendo um estrogênio, preferivelmente etinilestradiol, ser administrada, ou nada mais ser administrado.

9. "Método de contracepção" de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por ser realizado com relação a no mínimo 6 ciclos menstruais sucessivos.

10. "Composição farmacêutica sólida" caracterizada por compreender trimegestona em uma quantidade maior que 500 μg em combinação com etinilestradiol.

11. "Composição farmacêutica sólida", de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por conter uma combinação de etinilestradiol e estradiol.

12. "Composição farmacêutica sólida", de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pela quantidade de etinilestradiol ou da combinação de etinilestradiol e estradiol corresponder a uma dose equivalente de 5,0 a 55 Mg de etinilestradiol.

13. "Composição farmacêutica sólida", de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada por adicionalmente conter uma ou mais substâncias auxiliares, independentemente selecionadas do grupo compreendendo formadores de sal, tampões, emulsificantes, solubilizantes, agentes umectantes, agentes antiespumantes, formadores de gel, agentes de espessamento, formadores de filme, surfactantes, aglomerantes, agentes deslizantes, lubrificantes, agentes embutidores, agentes desmoldantes, agentes de controle de fluxo, desintegrantes, agentes quelantes, sorventes, preenchedores, solventes farmacêuticos, antioxidantes, conservantes, plastificadores, corretivos de sabor e odor e corantes.

14. "Uso de uma composição farmacêutica", caracterizado por compreender trimegestona em uma quantidade maior que 500 pg em combinação com etinilestradiol para contracepção.

15. "Forma de dosagem compreendo uma composição farmacêutica", de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizada pela forma de dosagem ser selecionada do grupo que consiste de comprimidos revestidos por filme, comprimidos revestidos por açúcar e cápsulas.

16. "kit de contracepção", caracterizado por compreender no mínimo uma composição ou forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15.

17. "kit de contracepção", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender no total 21-25 formas de dosagem para administração uma vez ao dia em 21-25 dias sucessivos, cada uma das quais contendo etinilestradiol ou uma combinação de etinilestradiol e estradiol em uma quantidade correspondente a uma dose equivalente de 5,0 a 55 pg de etinilestradiol e trimegestona em uma quantidade de maior que 500 pg.

18. "kit de contracepção" de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender, no total, mais de 28 formas de dosagem para administração uma vez ao dia em dias sucessivos, no mínimo uma dessas formas de dosagem contendo etinilestradiol ou uma combinação de etinilestradiol e estradiol em uma quantidade correspondente a uma dose equivalente de 5,0 a 55 [íq de etinilestradiol e trimegestona em uma quantidade maior que 500 pg.

19. "kit de contracepção" de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender no mínimo 84 formas de dosagem para administração uma vez ao dia em no mínimo 84 dias sucessivos, cada uma dessas formas de dosagem contendo etinilestradiol ou uma combinação de etinilestradiol e estradiol em uma quantidade correspondente a uma dose equivalente de 5,0 a 55 pg de etinilestradiol e trimegestona em uma quantidade maior que 500 pg.

20. "kit de contracepção", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por além de compreender, pelo menos 7 formas de dosagem para administração uma vez ao dia em 7 dias sucessivos, cada uma dessas formas de dosagem conter etinilestradiol em uma quantidade de 5,0 a 15 pg na ausência de trimegestona.