BRPI0614724A2 - agonistas de receptor de ep2 - Google Patents

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BRPI0614724A2
BRPI0614724A2 BRPI0614724-0A BRPI0614724A BRPI0614724A2 BR PI0614724 A2 BRPI0614724 A2 BR PI0614724A2 BR PI0614724 A BRPI0614724 A BR PI0614724A BR PI0614724 A2 BRPI0614724 A2 BR PI0614724A2
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Alexander William Oxford
Richard Jon Davis
Robert Alexander Coleman
Kenneth Lyle Clark
David Edward Clark
Neil Victor Harris
Garry Fenton
George Hynd
Keith Alfred James Stuttle
Jonathan Mark Sutton
Mark Richard Ashton
Edward Andrew Boyd
Shirley Ann Brunton
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Asterand Uk Ltd
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Abstract

AGONISTAS DE RECEPTOR DE EP2. Composto de fórmula (III), ou um sal, solvato e forma quimicamente protegida destes, em que: R^5^ é um grupo opcionalmente substituído de arila C~5-20~ ou alquila C~4~-C~20~; L' é uma ligação simples, -O- ou -C(=O)-; A é selecionado do grupo que consiste nas: fórmulas (i) (ii) (iii), em que X e Y são selecionados do grupo que consiste em: O e CR^3^; S e CR^3^; NH e CR^3^; NH e N; O e N; S e N; N e S; e N e O, e onde as linhas pontilhadas indicam uma dupla ligação no local apropriado, e onde Q é ou N ou CH; D é selecionado das: fórmulas (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii) (ix); B é selecionado do grupo que consiste nas: fórmulas (A) (B), onde R^P6^ é selecionado de flúor e cloro; e R^2^ é: (i) -CO~2~H; (ii) -CONH~2~; (iii) - CH~2~-OH; ou (iv) tetrazol-5-ila.

Description

"AGONISTAS DE RECEPTOR DE EP2"
Esta invenção refere-se a agonistas de receptor deEP2, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos,e o uso de tais compostos e composições para tratar váriasdoenças.
Antecedentes da Invenção
Prostanóides compreendem prostaglandinas (PGs) etromboxanos (Txs) e seus receptores se enquadram em cincoclasses diferentes (DP, EP, FP, IP e TP) com base em suasensibilidade aos cinco prostanóides de ocorrência natural,PGD2, PGE2, PGF2a, PGl2 e TxA2, respectivamente (Coleman,R.A., Prostanoid Receptors, IUPHAR compendium of receptorcharacterisation and classification, 2a Edição, 338-353,ISBN 0-9533510-3-3, 2000). Receptores de EP (para o quais oligante endógeno é PGF2) foram subdivididos em quatro tiposdenominados ΕΡχ, EP2, EP3 e EP4. Esses quatro tipos de recep-tores EP foram clonados e são distintos tanto em nivel mole-cular como farmacológico (Coleman, R.A., 2000).
Agonistas de EP2 têm mostrado eficácia no trata-mento de vais condições, incluindo (mas sem limitação) dis-menorréia (WO 03/0374330), parto prematuro (GB 2 293 101),glaucoma (WO 03/040126), hipertensão ocular (WO 03/040126),distúrbios imunológicos (Nataraj, C. et al., J. Clin. In-vest., 108, 1229-1235 (2001)), osteoporose (WO 98/27976, WO01/46140), asma (Tilley, et al., Am. J. Physiol. Lung CellMol. Physiol., 284, L599-606 (2003)), alergia, doença óssea(WO 02/24647), regeneração de fratura (WO 98/27976, WO02/24647), disfunção sexual masculina (WO 00/40248), disfun-ção sexual feminina (Patente US 6.562.868), doença periodon-tal (WO 00/31084), úlcera gástrica (Patente US 5.576.347) edoença renal (WO 98/34916).
0 pedido co-pendente GB 0329620.9 depositado em 22de dezembro de 2003 e um pedido provisório norte-americanocorrespondente depositado em 24 de dezembro de 2003, que sãoaqui incorporados a titulo de referência, mostraram que ago-nistas EP2 inibem a ativação de linfócitos e a liberação decitocinas pró-inflamatórias de macrófagos alveolares. Alémdisso, ativação de EP2 inibe a ativação de monócito e deneutrófilo.
Assim, agonistas de EP2 deveriam provar que sãoúteis no tratamento de distúrbios inflamatórios e imunológi-cos tais como psoriase, dermatite, artrite reumatóide, es-clerose múltipla, escleroderma, rejeição a transplante, a-lergia, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, diabetes me-Iito tipo 1 e doenças pulmonares inflamatórias tais como do-ença pulmonar obstrutiva crônica, asma, angústia respirató-ria água e fibrose cistica.
Além disso, agonistas de EP2 podem ser também usa-dos no tratamento de fibrose, incluindo, mas sem limitação,fibrose pulmonar idiopática, escleroderma e esclerose sistê-mica, fibrose pós-operatória seguinte à trabulectomia, recu-peração e regeneração de figado seguinte à cirrose, hepati-te, toxicidade, câncer ou fibrose renal. Os agonistas de EP2podem ser também usados na prevenção da conversão de fibro-blasto em miofibroblasto para tratar asma e outras doençaspulmonares fibróticas. Agonistas de EP2 podem ser também u-sados para manter a desobstrução do canal arterial em crian-ças com doença cardíaca congênita.
Os compostos que combinam as propriedades de ago-nistas de receptor de EP2 e de antagonistas de receptor deEP4 podem mostrar serem úteis no tratamento de várias doen-ças incluindo distúrbios miometriais, doenças ósseas inclu-indo osteoporose, osteoartrite, distúrbios alérgicos e imu-nológicos, tais como psoríase, rejeição a transplante, e as-ma, doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, do-ença pulmonar obstrutiva crônica e síndrome de doença respi-ratória aguda, e doenças pulmonares fibróticas.
Sumário da Invenção
Um primeiro aspecto da presente invenção propor-ciona um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadele, em que
R5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-C2O ou alquila C4-C20;
L é uma ligação simples, -0- ou -C(=0)-;
A é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 5</formula>
em que XeY são selecionados do grupo que consis-te em: 0 e CR3; S e CR3; NH e CR3; NH e N; O e N; S e Ν; N eS; e N e O, e onde as linhas pontilhadas indicam uma duplaligação no local apropriado; e onde Q é ou N ou CH;
R3 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, arila C5_7 e arilC5-7-alquila Ci-4;
R4 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila Ci_4;
R6 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila Ci_4, alcóxi Ci-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila Ci_4;
D é selecionado de:<formula>formula see original document page 6</formula>
B é selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Rn' é selecionado de H e alquila C1-4;onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, e m + η = 1 ou 2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol-5-ila, m + η pode ser 0; ou onde B é selecionado do grupoque consiste em:
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
m + η pode ser também igual a 0;
ou onde um de Rp3 e Rp4 é -O-CH2-R2, e o outro de Rp3e Rp4 é Η, η é 0;
Rn é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída;
R2 é:
(i) -CO2H (carbóxi);
(ii) -CONH2;
(iii) -CH2-OH; ou
(iv) tetrazol-5-ila.
Um segundo aspecto da presente invenção proporcio-na um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadele, em que
R5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-C2O ou alquila C4-C20;
L' é uma ligação simples, -0- ou -C(=0)-;
A é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 8</formula>
em que XeY são selecionados do grupo que consis-te em: 0 e CR3; S e CR3; NH e CR3; NH e N; 0 e N; S e Ν; N eS; e N e 0, e onde as linhas pontilhadas indicam uma duplaligação no local apropriado; e onde Q é ou N ou CH;
R3 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila Ci-4, alcóxi Ci_4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila Ci_4;
R4 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi Ci_4, arila C5_7 e arilC5-7-alquila Ci_4;
R6 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, arila C5_7 e arilC5_7-alquila Ci_4;
D é selecionado de:<formula>formula see original document page 9</formula>
B é selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Rn é selecionado de H e alquila Ci_4;onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m e η podem ser O ou 1, em + n = lou2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol-5-ila, m + η pode ser 0;
e onde B é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 10</formula>
m + η pode ser também igual a zero;
ou onde um de Rp3 e Rp4 é -O-CH2-R2, e o outro de Rp3e Rp4 é Hf η é 0;
Rn é H ou alquila Cx_4 opcionalmente substituída;
R2 é:
(i) -CO2H (carbóxi) ;
(ii) -CONH2;
(iii) -CH2-OH; ou
(iv) tetrazol-5-ila.
Um terceiro aspecto da presente invenção propor-ciona um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadele, em que:
R5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-C2O ou alquila C4-C20;
L' é uma ligação simples, -0- ou -C (=0)-;
A é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 11</formula>
em que X e Y são selecionados do grupo que consis-te em: 0 e CR3; S e CR3; NH e CR3; NH e N; Oe N; S e Ν; N eS; e N e 0, e onde as linhas pontilhadas indicam uma duplaligação no local apropriado; e onde Q é ou N ou CH;
R3 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;
R4 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4.;
R6 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;
D é selecionado de:<formula>formula see original document page 12</formula>
B é selecionado do grupo que consiste emonde Rp6 é selecionado de flúor e cloro;
onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, em + n = lou2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol-5-ila, m + η pode ser 0; ou onde um de Rp3 e Rp4 é -OCH2-R2, eo outro de Rp3 e Rp4 é Η, η é 0;
Rn é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída;
R2 é:
(i) -CO2H (carbóxi)
(ii) -CONH2;
(iii) -CH2-OH; ou
(iv) tetrazol-5-ila.
Um quarto aspecto da invenção proporciona um com-posto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadeste, em que:
A' é:em que T é selecionado de 0 e S, Rr1 representa umou mais substituintes opcionais selecionados de F, Cl e gru-pos opcionalmente substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4,arila C5-7 e aril C5_7-alquila C1-4; e R representa um oumais substituintes opcionais selecionados de F, Cl e gruposopcionalmente substituídos de alquila C3.-4, alcóxi C1-4, arilaC5-7 e aril C5-7-alquila C1-4;
D é selecionado de:
<formula>formula see original document page 14</formula>
B é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 15</formula>
onde Rn' é selecionado de H e alquila Ci_4;
onde Rp6 é selecionado de flúor e cloro;
onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro de
Rp3 e Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, e m + η = 1 ou 2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol-5-ila, m + η pode ser 0; e onde B é selecionado do grupo queconsiste em:
m + η pode ser igual a 0;
ou onde um de Rp3 e Rp4 é -O-CH2-R2, e o outro de Rp3e Rp4 é Η, η é 0;
Rn é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída;R2 é:
(i) -CO2H (carbóxi);(ii) -CONH2;
(iii) -CH2-OH; ou
(iv) tetrazol-5-ila.
Um quinto aspecto da presente invenção proporcionaum composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadeste, em que:
R5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-20 ou alquila C4-20;
L' é uma ligação simples, -0- ou -C(=0)-;
B é selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde Rn' é selecionado de H e alquila Ci_4;onde Rp6 é selecionado de flúor e cloro;onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m é 1; e, adicionalmente, quando Rp3 é -Cm al-quileno-R2, m pode ser também 2 ou 3, e quando R2 é tetra-zol-5-ila, m pode ser 0; e onde B é selecionado do grupo queconsiste em:
m pode ser também 0;
ou um de Rp3 e Rp4 pode ser -O-CH2-R2, e o outro deRp3 e Rp4 é H;
Rn é H ou alquila C1-4 opcionalment, substituída;
R2 é:
(i) -CO2H (carbóxi);
(ii) -CONH2;
(iii) -CH2-OH; ou
(iv) tetrazol-5-ila.
Portanto, A (se presente) pode ser um dos seguin-tes grupos:
<formula>formula see original document page 17/formula><formula>formula see original document page 18/formula>
Um sexto aspecto da presente invenção proporcionaum composto de fórmulas (I) a (V) ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste para uso em um método de terapia.
Um sétimo aspecto da presente invenção proporcionauma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmulas (I) a (V) conforme definido nos primeiro ao quintoaspectos ou um sal farmaceuticamente aceitável dele junta-mente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Um oitavo aspecto da presente invenção proporcionao uso de um composto de fórmulas (I) a (V) ou um sal farma-ceuticamente aceitável dele na preparação de um medicamentopara o tratamento de uma condição aliviada por agonismo deum receptor de EP2.
Um nono aspecto da presente invenção proporcionaum método para tratar uma condição que pode ser aliviada poragonismo de um receptor de EP2, cujo método compreende admi-nistrar a um paciente que necessite de tratamento uma quan-tidade eficaz de um composto de fórmulas (I) a (V) , ou umsal farmaceuticamente eficaz deste.
Nos oitavo e nono aspectos da invenção, o agonismodo receptor de EP2 pode ser seletivo, ou pode ser acompanha-do por antagonismo do receptor de EP4.
Condições que podem ser aliviadas por agonismo deum receptor de EP2 são discutidas acima, e incluem, particu-larmente, dismenorréia, parto prematuro, glaucoma, hiperten-são ocular, distúrbios imunológicos, osteoporose, asma, do-ença pulmonar obstrutiva crônica, alergia, doença óssea, re-generação de fratura, disfunção sexual masculina, disfunçãosexual feminina, infertilidade, doença periodontal, úlceragástrica, doença renal e psoriase.
Condições que podem ser aliviadas por agonismocombinado de receptores de EP2e e antagonismo de receptoresde EP4 são discutidas acima, e incluem, particularmente,distúrbios miometriais, doenças ósseas incluindo osteoporosee osteoartrite, doenças alérgicas e imunológicas, tais comopsoriase, rejeição a transplante, e asma, doenças inflamató-rias tais como artrite reumatóide, doença pulmonar obstruti-va crônica e sindrome de doença respiratória aguda, e doen-ças pulmonares fibróticas.
Agonistas de receptor de EP são conhecidos comosendo capazes de inibir a ativação de células Tea libera-ção de citocinas pró-inflamatórias, embora o receptor de EPenvolvido na mediação destes efeitos em células T humanasnão tenha sido previamente definido. Alguns dos presentesinventores constataram que agonistas de EP2 inibem a ativa-ção (proliferação) de células T humanas e inibem a liberaçãodas citocinas pró-inflamatórias múltiplas, incluindo inter-leucina 2 (IL-2), fator de necrose tumoral (TNFa) e interfe-ron gama (IFNy), conforme descrição nos pedidos co-pendentesnorte-americanos e Internacionais sob o titulo "EP2 Ago-nists" depositados em 22 de dezembro de 2004 no nome de Bor-man, R.A. et al., (W0 2005/06144 9), que são aqui incorpora-dos a titulo de referência. Esse perfil de atividade sugereenfaticamente que agonistas de receptor de EP2 serão úteisno tratamento de distúrbios imunológicos e inflamatórios,incluindo, mas sem limitação, psoriase, artrite psoriática,dermatite, artrite reumatóide, rejeição a transplante, doen-ça inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico,doença de Grave, escleroderma, esclerose múltipla, diabetesmelito Tipo I, e rejeição à transplante, e, em particular,psoriase (Griffiths, C., Current Drugs Targets - Inflammati-on & Allergyr 3, 157-161, (2004); Lebwohl, M., Lancet, 361,1197-1204 (2003); Salim, Δ. & Emerson, R. Curr. Opin. Inves-tig. Drugs, 2(11), 1546-8 (2001)). Portanto, uma outra con-dição que pode ser aliviada por agonismo de um receptor deEP2 é psoriase.
Além disso, alguns dos inventores da presente in-venção também mostraram que agonistas de receptor de EP2 i-nibem a liberação da citocina pró-inflamatória, TNFa de mo-nócitos humanos e macrófagos alveolares, conforme descriçãonos pedidos co-pendentes norte-americanos e Internacionaissob o titulo "EP2 Agonists" depositados em 22 de dezembro de2004 no nome de Borman, R.A. et al., (WO 2005/061449), quesão aqui incorporados a titulo de referência. Esse perfil deatividade traz mais evidência à concepção de que agonistasde receptor de EP2 serão úteis no tratamento de distúrbiosimunológicos e inflamatórios e, em particular, doenças pul-monares inflamatórias (incluindo, mas sem limitação: asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, sindrome de angústiarespiratória aguda, fibrose pulmonar e fibrose cistica).Além disso, aspectos da presente invenção referem-se ao uso de agonistas de EP2 pata tratar condições atenua-das pela inibição de produção de IL-2 TNFa e/ou IFNy e ao usode um agonista de EP2 na preparação de um medicamento para otratamento de uma condição atenuada pela inibição da produ-ção de IL-2.
A presente invenção também proporciona métodos pa-ra estimular receptores de EP2 e/ou inibir a produção de IL-2, TNFa e/ou IFNy, in vitro ou in vivo, compreendendo conta-tar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto doprimeiro aspecto da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser subme-tidos a ensaios para determinar se eles agem como antagonis-tas de um receptor de EP4. Métodos de ensaio adequados estãodescritos no Exemplo 12 abaixo.
A presente invenção também proporciona métodos deefetuar agonismo do EP2f e possível antagonismo dos recepto-res de EP4, in vitro ou in vivo, compreendendo contatar umacélula com uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I) a (V).
Em algumas modalidades, os compostos descritos a-cima, que funcionam como agonistas de EP2, podem ser seleti-vos como contra a modulação de um ou mais dos outros trêsreceptores de EP, i.e. EPi, EP3 e EP4. Essa seletividade per-mite alvejar o efeito dos compostos da invenção, com possí-veis benefícios no tratamento de certas condições.
Definições
Grupo Monodentado(i.e. grupos com um ponto de ligação covalente)
Alquila: 0 termo "alquila", como usado aqui, per-tence a uma fração monovalente obtida por remoção de um áto-mo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto dehidrocarboneto tendo de 1 a 20 átomos de carbono (a menosque de outro modo especificado), que podem ser alifáticos oualiciclicos, e que podes ser saturados ou insaturados. As-sim, o termo "alquila" inclui as subclasses alquenila, al-quinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, etc.,discutidos abaixo.
No contexto dos grupos alquila, os sufixos (porexemplo, Ci_4, Ci_7, Ci_20, C2-T1 C3_7) denotam o número de áto-mos de carbono, ou faixa do número de átomos de carbono. Porexemplo, o termo "alquila Ci-4", como usado aqui, pertence aum grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplosde grupos de grupos alquila Ci_4 ("alquila inferior") , alqui-la Ci-7 e alquila C4_20. Note que o primeiro sufixo pode vari-ar de acordo com outras limitações; por.exemplo, para gruposalquila insaturados, o primeiro prefixo deve ser pelo menos2; para grupos alquila cíclicos, o primeiro sufixo deve serpelo menos 3; etc.
Exemplos de grupos alquila saturados incluem, massem limitação, metila (Ci) , etila (C2) , propila (C3) , butila(C4), pentila (C5), hexila (C6), heptila (C7), octila (C8),nonila (C9), decila (Ci0), undecila (Cn) , dodecila (Ci2),tridecila (Ci3), tetradecila (Ci4) , pentadecila (Ci5) e eico-decila (C20).Exemplos de grupos alquila lineares saturados in-cluem, mas sem limitação, metila (Ci) , etila (C2) , n-propila(C3), n-butila (C4), n-pentila (amila) (C5), n-hexila (C6) , en-heptila (C7).
Exemplos de grupos alquila, ramificados, satura-dos, incluem isopropila (C3) , isobutila (C4) , s-butila (C4),ter-butila (C4), isopentila (C5) , e neo-pentila (C5).
Alquenila: 0 termo "alquenila", como usado aqui,pertence a um grupo alquila tendo uma ou mais duplas Iiga-ções carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluemalquenila C2-4, alquenila C2_7 e alquenila C2_20, Exemplos degrupos alquenila incluem, mas sem limitação, etinila (vini-la, -CH=CH2), 1-propenila (-CH=CH-CH3), 2-propenila (alila,-CH-CH=CH2), isopropenila (1-metilvinila, -C(CH3)=CH2), bute-nila (C4), pentenila (C5), e hexenila (C6).
Alquinila: 0 termo "alquinila", como usado aqui,pertence a um grupo alquila tendo um ou mais triplas liga-ções. Exemplos de grupos de grupos alquinila incluem alqui-nila C2-4, alquinila C2-7 e alquinila C2_20. Exemplos de gruposalquinila incluem, mas sem limitação, etinila (etinila,C^CH), e 2-propinila (propargila, -CH2 C^CH).
Cicloalquila: 0 termo "cicloalquila", como usadoaqui, pertence a um grupo alquila, que é também um grupo ci-clila; ou seja, uma fração monovalente obtida por remoção deum átomo de hidrogênio de um átomo do anel aliciclico de umanel carbociclico de um composto carbociclico, cujo anelcarbociclico pode ser saturado ou insaturado, cuja fraçãotem de 3 a 7 átomos de carbono (a menos que de outro modoespecificado), incluindo de 3 a 7 átomos no anel. Assim, otermo "cicloalquila" inclui as subclasses cicloalquenila ecicloalquinila. Preferivelmente, cada anel tem de 3 a 7 áto-mos no anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclo-alquila C3-7.
Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas semlimitação, aqueles derivados de:
Compostos de hidrocarbonetos monociclicos:ciclopropano (C3) , ciclobutano (C4) , ciclopentano(C5), cicloexano (C6) , cicloeptano (C7) , metilciclopropnao(C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dime-tilciclobutano (C6) , metilciclopentano (C6) , dimetilciclo-pentano (C7) , metilcicloexano (C7) , dimetilcicloexano (C8),mentano (Cio);
compostos de hidrocarbonetos monociclicos insatu-rados:
ciclopropeno (C3) , ciclobuteno (C4) , ciclopenteno(C5) , cicloexeno (C6) , meticiclopropeno (C4) , dimetilciclo-propeno (C5) , metilciclobutano (C5) , dimetilciclobuteno (C6) ,metilciclopenteno (C6) , dimetilciclopenteno (C7) , metilci-cloexeno (C7) , dimetilcicloexeno (C8) ;
compostos de hidrocarbonetos policiclicos saturados :
tujano (Cio), carano (Ci0), pinano (Ci0), bornano(Cio) r norcarano (C7) , norpinano (C7) , norbornano (C7) , ada-mantano (Cio) , decalina (decai.dronaftaleno) (Ci0) ;
compostos de hidrocarbonetos policiclicos insatu-rados:canfeno (Ci0) , limoneno (Ci0), pineno (Ci0).
Heterociclila: O termo "heterociclila", como usadoaqui, pertence a uma fração monovalente obtida por remoçãode um átomo de hidrogênio de um átomo do anel de um compostoheterociclico, cuja fração tem de 3 a 20 átomos no anel (amenos que de outro modo especificado) , dos quais de 1 a 10são heteroátomos no anel. Preferivelmente, cada anel tem de3 a 7 átomos no anel, dos quais de 1 a 4 são heteroátomos noanel.
Nesse contexto, os sufixos (por exemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) denotam o número de átomos no anel, ou a faixade número de átomos no anel, se átomos de carbono ou hetero-átomos. Por exemplo, o termo "heterociclila C5_6", como usadoaqui, pertence a um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 átomosno anel. Exemplos de grupos de grupos heterociclila incluemheterociclila C3-20, heterociclila C5-20, heterociclila C3_i5,heterociclila C5-15, heterociclila C3-12, heterociclila C5-12,heterociclila C3_i0, heterociclila C5_i0, heterociclila C3_7,heterociclila C5-7, e heterociclila C5_6.
Exemplos de grupos heterociclila monociclicos in-cluem, mas sem limitação, aqueles derivados de:Ni: aziridina (C3) azetidina (C4) , pirrolidina(tetraidropirrol) (C5) , pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina,2,5-diidropirrol) (C5), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol,isoazol) (C5) , piperidina (C6) , diidropiridina (C6) , tetrai-dropiridina (C6) , azepina (C7) ;Oi: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetraidro-furano) (C5) , oxol (diidrofurano) (C5) , oxano (tetraidropi-rano) (C6) , diidropirano (C6) , pirano (C6) , oxepina (C7) ;
Si: tiirano (C3) , tietano (C4), tiolano (tetraidro-tiofeno) (C5) , tiano (tetraidrotiopirano) (C6) , tiepano (C7) ;
O2: dioxolano (C6), dioxano (C6), e dioxepano (C7);
O3: trioxano (C6) ;
N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina)(C5), imidazolina (C5), pirazolina (diidropirazol) (C5), pi-perazina (C6) ;
N1O1: tetraidrooxazol (C5), diidrooxazol (C5), te-traidroisoxazol (C5) , diidroisoxazol (C5) , morfolina (C6) ,tetraidrooxazina (C6) , diidrooxazina (C6) , oxazina (C6) ;
N1S1: tiazolina (C5) , tiazolidina (C5) , tiomorfoli-na (C6) ;
N2Oi: oxadiazina (C6);
O1S1: oxatiol (C5) e oxatiano (tioxano) (C6) ; e
N1O1S1: oxatiazina (C6).
Arila: 0 termo "arila", como usado aqui, pertencea uma fração monovalente obtida por remoção de um átomo dehidrogênio de um átomo de um anel aromático de um compostoaromático, cuja fração tem de 3 a 20 átomos no anel (a menosque de outro modo especificado). Preferivelmente, cada aneltem de 5 a 7 átomos no anel.
Nesse contexto, os sufixos (por exemplo, C3_2o, C5-7, C5-6, etc.) denotam o número de átomos no anel, ou umafaixa de número de átomos no anel, se átomos de carbono ouheteroátomos. Por exemplo, o termo "arila C5-6", como usadoaqui, pertence a um grupo arila tendo 5 ou 6 átomos no anel.Exemplos de grupos de grupos arila incluem arila C3-20, arilaC5-20/ arila C5-15, arila C5-12, arila C5-10, arila C5-7, arila C5-6, arila C5 e arila C6.
Os átomos no anel podem ser todos eles átomos decarbono, como em "grupos carboarila". Exemplos de gruposcarboarila incluem carboarila C3-20, carboarila C5-20, carboa-rila C5-15, carboarila C5-12, carboarila C5-10, carboarila C5-7,carboarila C5-6, carboarila C5, e carboarila C6.
Exemplos de grupos carboarila incluem, mas sem li-mitação, aqueles derivados de benzeno (i.e. fenila) (C6),naftaleno (C10) , azuleno (C10) , antraceno (C14) , fenantreno(C14) , naftaceno (C16) , e pireno (C16) .
Exemplos de grupos arila que compreendem anéisfundidos, pelo menos um dos quais é um anel aromático, in-cluem, mas sem limitação, grupos derivados de indano (porexemplo, 2,3-diidro-lH-indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno(C9), tetralina (1,2,3,4-tetraidronaftaleno (C10), acenafteno(C12) , fluoreno (C13) , fenaleno (Ci3) , acefenantreno (Ci5) , eaceantreno (Ci6) .
Alternativamente, os átomos no anel podem incluirum ou mais heteroátomos, como nos "grupos heteroarila". E-xemplos de grupos heteroarila incluem heteroarila C3-20, he-teroarila C5-20, heteroarila C5-15, heteroarila C5-12, heteroa-rila C5-10, heteroarila C5-7, heteroarila C5-6, heteroarila C5e heteroarila C6.
Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos inclu-em, mas sem limitação, aqueles derivados de:Νχ: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6);
Oi: furano (oxol) (C5) ;
Si: tiofeno (tiol) (C5) ;
NiOi: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6);
N2Oi: oxadiazol (furazano) (C5) ;
N3Oi: oxatriazol (C5) ;
N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5);
N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina(1, 3-diazina) (C6), pirazina (1,4-diazina) (C6);
N3: triazol (C5), triazina (C6); e
N4: tetrazol (C5).
Exemplos de grupos heteroarila, que compreendemanéis fundidos, incluem, mas sem limitação:
C9 (com 2 anéis fundidos) derivado de benzofurano(Οι) , isobenzofurano (Oi) , indol (Ni) , isoindol (Ni) , indoli-zina (Ni) , indolina (Ni) , isoindolina (Ni) , purina (N4) (porexemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N2) , indazol (N2) ,benzoxazol (N1O1) , benzisoxazol (N1O1) , benzodioxol (O2) ,benzofurano (N2Oi) / benzotriazol (N3) , benzotiofurano (Si) ,benzotiazol (N1S1) , benzotiadiazol (N2S);
Cio (com 2 anéis fundidos) derivado de cromeno(Οι) , isocromeno (Οι) , cromano (Οι) , isocromano (Οι) , benzo-dioxano (O2) , quinolina (Ni) , isoquinolina (Ni) , quinolizina(Ni) , benzoxazina (N1O1) , benzodiazina (N2) , piridopiridina(N2) , quinoxalina (N2) , quinazolina (N2) , cinolina (N2) , fta-lazina (N2) , naftiridina (N2) , pteridina (N4) ;Cn (com 2 anéis fundidos) derivado de benzodiaze-pina (N2) ;
C13 (com 3 anéis fundidos) derivado de carbazol(Ni) , dibenzofurano (Oi) , dibenzotiofeno (Si) , carbolina(N2) , perimidina (N2) , piridoindol (N2) ; e,
C14 (com 3 anéis fundidos) derivado de acridina(Ni) , xanteno (Oi) , tioxanteno (Si) , oxantreno (O2) , fenoxa-tilina (OiSi) , fenazina (N2) , fenoxazina (NiOi) , fenotiazina(NiSi) , tiantreno (S2) , fenantridina (Ni) , fenantrolina (N2) ,fenazina (N2).
Se um grupo heteroarila ou heterociclila contém umátomo de nitrogênio no anel, este átomo no anel, se possí-vel, pode estar em um estado oxidado, como um N-óxido.
Os grupos acima, se sozinhos ou parte de um outrosubstituinte, podem, eles mesmos, ser opcionalmente substi-tuídos com um ou mais grupos selecionados deles mesmos, dossubstituintes monodentados adicionados e listados abaixo ealcoxileno.
Halo: -F, -Cl, -Br, e -I.
Hidróxi: -0H.
Éter: -0R, em que R é um substituinte éter, porexemplo, um grupo alquila Ci_7 (também referido como um grupoCi-7 alcóxi, discutido abaixo) , um grupo heterociclila C3-20(também referido como um grupo heterociclilóxi C3_2o) , ou umgrupo arila C5_20 (também referido como um grupo arilóxi C5-20) , preferivelmente um grupo alquila Ci_7.
Alcóxi Ci_7: -0R, em que R é um grupo alquila C1-7 ·Exemplos de grupos alcóxi C1-7 incluem, mas sem limitação, -OMe (metóxi), -OEt (etóxi), -O(nPr) (n-propóxi), -O(iPr) (i-sopropóxi), -O(nBu) (n-butóxi), -O(sBu) (s-butóxi), -O(iBu)(isobutóxi), e -O(tBu) (ter-butóxi).
Oxo (ceto, -ona): =0.
Tiona (tiocetona): =S.
Imino (imina) : =NR, em que R é um substituinte i-mino, por exemplo, hidrogênio, grupo alquila C1-7, um grupoheterociclila C3-201 ou um grupo arila C5-20f preferivelmente,hidrogênio ou um grupo alquila C1-7, Exemplos de grupos iminoincluem, mas sem limitação, =NH, =NMe, =NEt, e =NPh.
Formila (carbaldeido, caboxialdeido): -C(=0)H.
Acila (ceto): =C (=0) R, em que R é um substituinteacila, por exemplo, um grupo alquila C1-7 (também referidocomo alquilacila C1-7 ou alcanoila C1-7) , um grupo heteroci-clila C3-20 (também referido como hetericiclilacila C3-20) , ouum grupo arila C5-20 (também referido como arilacila C5-20) ,preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos a-cila incluem, mas sem limitação, -C(=0)CH3 (acetila),C(=0)CH2CH3 (propionila), -C(=0)C(CH3) (t-butirila), e -C(=0)Ph (benzoila, fenona).
Carbóxi (ácido carboxiliclo): -C(=0)0H.
Tiocarbóxi (ácido tiocarboxilico): -C(=S)SH.
Tiolcarbóxi (ácido tiolcarboxilico): -C(=0)SH.
Tionocarbóxi (ácido tionocarboxilico): -C(=S)0H.
Ácido imidico: -C(=NH)0H.
Ácido hidroxâmico: -C(=N0H)0H.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxilico,oxicarbonila): -C(=0)0R, em que R é um substituinte éster,por exemplo, um grupo alquila Ci_7, um grupo heterociclilaC3-20, ou um grupo arila C5_20, preferivelmente um grupo al-quila C1-7. Exemplos de grupos éster incluem, mas sem limita-ção, -C (=0) OCH3, -C (=0) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3, e -C(=0)0Ph.
Acilóxi (éster reverso): -0C(=0)R, em que R é umsubstituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1-7, umgrupo heterociclila C3_2o, ou um grupo arila C5-20, preferi-velmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acilóxiincluem, mas sem limitação: -0C(=0)CH3 (acetóxi),OC (=0) CH2CH3, -0C (=0) C (CH3)3, -OC (=0) Ph, e -0C (=0) CH2Ph.
Amido (carbamoila, carbamila, aminocarbonila, car-boxamida) : -C (=OJNR1R2, em que R1 e R2 são, independentemen-te, substituintes amino, conforme definidos para grupos ami-no. Exemplos de grupos amido incluem, mas sem limitação, -C(=0)NH2, -C (=0) NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2, -C (=0) NHCH2CH3, e -C (=0) N (CH2CH3) 2, bem como grupos amido, nos quais R1 e R2,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam uma estrutura heterociclica como em, por exem-plo, piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolino-carbonila, e piperazinocarbonila.
Acilamino: -NR1Ci=OJR2, em que R1 é um substituinteamida, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila Ci_7, umgrupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5_2o, preferi-velmente hidrogênio ou um grupo alquila C1-7, e R2 é um subs-tituinte acila, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupoheterociclila C3_20, ou um grupo arila C5-20, pref erivelmentehidrogênio ou um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos aci-lamida incluem, mas sem limitação, -NHC(=0)CH3,NHC (=0) CH2CH3, e -NHC (=0) Ph, R1 e R2 podem juntos formar umaestrutura cíclica, como em, por exemplo, succinimidila, ma-leimidila, e fatlimidila:
<formula>formula see original document page 32/formula>
Tioamido (tiocarbamila) : -C (=S) NR1R2, em que R1 eR2 são, independentemente, substituintes amino, conforme de-finidos para grupos amino. Exemplos de grupos tioamido in-cluem, mas sem limitação, -C(=SJNH2, -C(=S)NHCH3,C(=S)N(CH3)2, e -C (=S) NHCH2CH3.
Ureido: -N(R1)CONR2R3, em que R2 e R3 são, indepen-dentemente, substituintes amino, conforme definidos paragrupos amino, e R1 é um substituinte ureído, por exemplo,hidrogênio, um grupo alquila Ci_7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5_2o, preferivelmente hidrogênio ou umgrupo alquila Ci_7. Exemplos de grupos ureído incluem, massem limitação, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NmeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, e -NMeCONEt2.
Guanidino: -NH-C(=NH)NH2 .
Tetrazolila: um anel aromático de cinco membrostendo quatro átomos de nitrogênio e um átomo de carbono,
<formula>formula see original document page 32/formula>Amino: -NR1R2, em que R1 e R2 são, independentemen-te, substituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupoalquila C1-7 (também referido como alquilamino C1-7 ou di-alquilamino Ci_7) , um grupo heterociclicla C3-20, ou um grupoarila C5-20, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-7, ou,no caso de um grupo amino "cíclico", R1 e R2, tomados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formamum anel heterocíclico, tendo de 4 a 8 átomos no anel. Osgrupos amino podem ser primários (-NH2) , secundários (-NHR1), ou terciários (-NHR1R2), e em uma forma catiônica, po-dem ser quaternários (-4NR1R2R3) . Exemplos de grupos aminoincluem, mas sem limitação, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2,N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 e -NHPh. Exemplos de grupos amino cícli-cos incluem, mas sem limitação, aziridino, azetidino, pirro-lidino, piperidino, piperazino, morfolino, e tiomorfolino.
Amidina (amidino) : -C(=NR)NR2, em que cada R é umsubstituinte, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7,um grupo heterociclila C3-20f ou um grupo arila C5-20, prefe-rivelmente H ou um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos a-midina, mas sem limitação, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2, e -C(=NMe)NMe2.
Nitro: -NO2.
Nitroso: -NO.
Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN.
Sulfidrila (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfeto): -SR, em que R é um substituintetioéter, por exemplo, um grupo alquila Ci_7 (também referidocomo um grupo alquiltio) , um grupo heterociclila C3-2o, ou umgrupo C5-20r preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplosde grupos alquiltio C1-7 incluem, mas sem limitação, -SCH3 e-SCH2CH3.
Dissulfeto: -SS-R, em que R é um substituinte dis-sulfeto, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo hetero-ciclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente umgrupo alquila C1-7 (também referido aqui como dissulfeto dealquila C1-7) . Exemplos de grupos dissulfeto de alquila Ci_7incluem, mas sem limitação, -SSCH3 e -SSCH2CH3-.
Sulfina (sulfinila, sulfóxido): -S(=0)R, em que Ré um substituinte sulfina, por exemplo, um grupo alquila Ci-7, um grupo heterociclila C3_20, ou um grupo arila C5-20, pre-ferivelmente, um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sul-fina incluem, mas sem limitação, -S(=0)CH3 e -S(=0)CH2CH3.
Sulfona (sulfonila) : -S(=0)2R, em que R é um subs-tituinte sulfona, por exemplo, um grupo alquila Ci_7, um gru-po heterociclila C3_20, ou um grupo arila C5-20, preferivel-mente um grupo alquila C1-7, incluindo, por exemplo, um grupoalquila C1-7 fluorado ou perfluorado. Exemplos de grupos sul-fona incluem, mas sem limitação, -S(=0)CH3 (metanossulfoni-la, mesila), -S(=0)2CF3 (triflila), -S (=0) 2CH2CH3 (esila), -St=(D)2C4F9 (nonaflila) , -S (=0) 2CH2CF3 (tresila) ,S (=0) 2CH2CH2NH2 (taurila) , -S(=0)2Ph (fenilsulfonila, besi-la) , 4-metilfenilsulfonila (tosila), 4-clorofenilsulfonila(closila) , 4-bromofenilsulfonila (brosila), 4-nitrofenila(nosila) , 2-naftalenossulfonato (napsila), e 5-dimetilamino-naftalen-l-sulfonato (dansila).Ácido sulfínico (sulfino): -S(=0)0H, -SO2H.
Ácido sulfônico (sulfo): -S(=0)20H, -SO3H.
Sulfinato (éster de ácido sulfinico): -S(=0)0R; emque R é um substituinte sulfinato, por exemplo, um grupo al-quila C1-7, um grupo heterociclila C3_20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente, um grupo alquila C1-7. Exemplos de gru-pos sulfinato incluem, mas sem limitação, -S(=0)OCH3 (meto-xissulfinila; sulfinato de metila) e -S(=0)OCH2CH3 (etoxis-sulfinila; sulfinato de etila).
Sulfinilóxi: -0S(=0)R, em que R é um substituintesulfinilóxi, por exemplo, um grupo alquila Ci_7, um grupo he-terociclila C3_2o, ou um grupo arila C5_2o, preferivelmente,um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfinilóxi inclu-em, mas sem limitação, -OS(=0)CH3 e -OS(=0)CH2CH3.
Sulfamila (sulfamoila); amida do ácido sulfinico;sulfinamida): -S(=0)NR1R2, em que R1 e R2 são, independente-mente, substituintes amino, conforme definidos para gruposamino. Exemplos de grupos sulfamila incluem, mas sem limita-ção, -S(=0)NH2, -S (=0)NH (CH3), -S (=OJN(CH3)2,S (=0) NH (CH2CH3) , -S (=0) N (CH2CH3) 2, e -S (=OJNHPh.
Sulfonamido (sulfinamoila; amida do ácido sulfôni-co; sulfonamida): -Si=OJ2NR1R2, em que R1 e R2 são, indepen-dentemente, substituintes amino, conforme definidos para a-mino. Exemplos de grupos sulfonamido incluem, mas sem Iimi-tação, -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NH (CH3) , -S (=0) 2N (CH3) 2,S (=0) 2NH (CH2CH3), -S (=0) 2N (CH2CH3) 2, e -S(=0)2NHPh.
Sulfonamino: -NR1Si=OJ2R, em que R1 é um substitu-inte amino, conforme definidos para grupos amino, e R é umsubstituinte sulfonamino, por exemplo, um grupo alquila C1-7,um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20/ prefe-rivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfona-mino incluem, mas sem limitação, -NHS(=0)2CH3 e -N(CH3) S (=0)2CH5H5.
Sulfinamino: -NR1S (=0)R, em que R1 é um substituin-te amino, conforme definido para grupos amino, e R é umsubstituinte sulfinamino, por exemplo, um grupo alquila C1-7,um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, prefe-rivelmente, um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfi-namino incluem, mas sem limitação, -NHS(=0)CH3 e -N(CH3) S(=0) C6H5.
Como já mencionado, os grupos descritos acima po-dem ser substituídos, e exemplos particulares incluem, massem limitação, grupos aril C3-20-alquila C1-7, que incluembenzi l'a (fenilmetila, PhCH2-), benzidrila (Ph2CH-), tritila(trifenilmetila, Ph3C-), fenetila (feniletila, Ph-CH2CH2-),estirila (Ph-CH=CH-) e cinamila (Ph-CH=CH-CH2-).
Grupos bidentados
(i.e. grupos com dois pontos de ligação covalente;grupos de ligação)
Alquileno: O termo "alquileno C1-3", como usado a-qui, pertence a uma fração bidentada obtida de remoção dedois átomos de hidrogênio de cada um de dois átomos de car-bono diferentes, de um composto de hidrocarboneto lineartendo de 1 a 3 átomos de carbono, que podem ser saturados ouinsaturados. Assim, o termo "alquileno" inclui as subclassesalquenileno e alquinileno.Nesse contexto, o sufixo C1-3 denota o número deátomos de carbono, ou faixa de número de átomos de carbono.
Exemplos de grupos alquileno C1-3 saturados incluem-CH2- (metileno), -CH2CH2- (etileno) e -CH2CH2CH2- (propileno).
Exemplos de grupos alquileno C1-3 insaturados (quepodem ser denominados "alquenileno c2-3" ou "alquinileno c2-3", conforme apropriado) incluem -ch=ch- (vinileno), -ch=ch-ch2-, -ch2-ch=ch-, -ChC-, -csc-ch2- e -ch2-csc-.
O grupo alquileno C1-3 pode ser substituído porqualquer substituinte monodentado descrito acima.
Alcoxileno: O termo "alcoxileno", como usado aqui,pertence a um grupo bidentado de fórmula -O(CH2)nO-, onde ηé 1 ou 2.
Outras Formas Incluídas
A menos que de outra forma especificado, incluídasno acima estão as bem conhecidas formas iônicas, de sal, desolvato e formas protegidas destes substituintes. Por exem-plo, uma referência a ácido carboxílico (-COOH) inclui tam-bém a forma aniônica (carboxilato) (-C00") , um sal ou solva-to desta, bem como formas protegidas convencionais. Similar-mente, uma referência a um grupo amino inclui a forma proto-nada (-N+HR1R2), um sal ou solvato do grupo amino, por exem-plo, um sal de cloridrato, bem como formas protegidas con-vencionais de um grupo amino. Similarmente, uma referência aum grupo hidroxila inclui também a forma iônica (-0") , umsal ou solvato deste, bem como formas protegidas convencio-nais de um grupo hidroxila.Isômeros, Sais, Solvatos e Formas Protegidas
Certos compostos podem existir em uma ou mais for-mas particulares geométricas, ópticas, enantioméricas, dias-tereoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas,conformacionais, ou anoméricas, incluindo, mas sem limita-ção, as formas eis e trans; a formas E e Z; as formas c, t er; as formas endo e exo; as formas R, S e meso; as formas De L; as formas d e 1; as formas ( + ) e (-) ; as formas ceto,enol, e enolato; a formas sim e anti; formas sinclinais eanticlinais; as formas α e β; formas axiais e equatoriais;formas de barco, cadeira, torção, envelope, e meia cadeira;a combinações destas, daqui por diante coletivamente referi-das como "isômeros" (ou "formas isoméricas").
Note que, exceto como discutido abaixo com respei-to às formas tautoméricas, especificamente excluidos do ter-mo "isômeros", como usado aqui, são isômeros estruturais (ouconstitucionais) (i.e. isômeros que diferem nas conexões en-tre átomos em vez de meramente pela posição dos átomos noespaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi,OCH3, não é para ser interpretado como referência ao seu i-sômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH-. Similar-mente, uma referência à orto-clorofenila não é para ser in-terpretada como referência ao seu isômero estrutural, meta-clorofenila. Contudo, a referência a uma classe de estrutu-ras pode convenientemente incluir formas estruturalmente i-soméricas que se enquadram nessa classe (por exemplo, alqui-Ia C1-7 inclui n-propila e isopropila; butila inclui n-, is-so-, s-, e ter-butila; metoxifenila inclui orto, meta e pa-ra-metoxifenila).
A exclusão acima não pertence às formas tautoméri-cas, por exemplo, formas ceto, enol e enolato, como em, porexemplo, os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilus-trado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidi-na/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, e nitro/aci-nitro.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Observe que especificamente incluídos no termo "i-sôraero" estão compostos com uma ou mais substituições isotó-picas. Por exemplo, H pode ser qualquer forma isotópica, in-cluindo 1H, 2H (D) , e 3H (T) ; C pode estar em qualquer formaisotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; 0 pode ser qualquer for-ma isotópica incluindo 16O e 18O; e similares.
A menos que de outro modo especificado, uma refe-rência particular a um composto inclui todas tais formas i-soméricas, incluindo as misturas (inteiramente ou parcial-mente) e outras misturas destas. Métodos para a preparação(por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo,cristalização fracionária, e dispositivos cromatográficos)de tais formas isoméricas são ou conhecidos da técnica ousão prontamente obtidos por adaptação de métodos ensinadosaqui, ou métodos conhecidos, em um modo conhecido.A menos que de outro modo especificado, referênciaa um composto particular inclui também formas iônicas, sal,solvato, e formas protegidas destes, por exemplo, conformediscussão abaixo.
Pode ser conveniente ou desejável preparar, puri-ficar, e/ou manusear um sal correspondente do composto ati-vo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável deste.Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidospor Berge et al., em J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Por exemplo, se o composto é aniônico, ou tem umgrupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOHpode ser -C00") , então um sal pode ser formado com um cátionadequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem,mas sem limitação, ions de metais alcalinos, tais como Na+ eK+, cátions de metais alcalino terrosos, tais como Ca2+ eMg2+, e outros cátions tal como Al3+. Exemplos de cátions or-gânicos adequados incluem, mas sem limitação, ion amônio(i.e. NH4*) e ions amônio substituídos (por exemplo, NH3R+,NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Exemplos de alguns ions amônio substitu-idos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietila-mina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodi-amina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina,fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem comoaminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de umion amônio quaternário é N(CH3)4*.
Se o composto é catiônico, ou tem um grupo funcio-nal que pode ser catiônico (por exemplo, -NH2 pode ser -NH3+) , então um sal pode ser formado com um anion adequado.Exemplos de anions inorgânicos adequados incluem, mas semlimitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos inorgâni-cos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuro-so, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.
Exemplos de anions orgânicos adequados incluem,mas sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidosorgânicos: 2-acetioxibenzóico, acético, ascórbico, aspárti-co, benzóico, canforsulfônico, cinâmico, cítrico, edético,etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glicoeptônico,glicônico, glutâmico, glicólico, hidroximaléico, hidroxinaf-taleno carboxílico, isetiônico, láctico, lactobiônico, láu-rico, maléico, málico, metanossulfônico, múcico, oléico, o-xálico, palmítico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fe-nilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico,succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, e va-lérico. Exemplos de anions orgânicos poliméricos adequadosincluem, mas sem limitação, aqueles derivados dos seguintesácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose.
Pode ser conveniente ou desejável preparar, puri-ficar, e/ou manusear um solvato correspondente do compostoativo. 0 termo "solvato" é usado aqui no sentido convencio-nal para referir-se a um complexo de soluto (por exemplo,composto ativo, sal de composto ativo) e solvente. Se o sol-vente é água, o solvato pode ser convenientemente referidocomo hidrato, por exemplo, um monoidrato, um diidrato, umtriidrato, etc.
Pode ser conveniente ou desejável preparar, puri-ficar, e/ou manusear o composto ativo em uma forma química-mente protegida. 0 termo "forma quimicamente protegida" éusado aqui no sentido químico convencional e pertence a umcomposto no qual um ou mais grupos funcionais reativos sãoprotegidos de reações químicas indesejáveis sob condiçõesespecificadas (por exemplo, pH, temperatura, radiação, sol-vente, e similares). Na prática, métodos químicos bem conhe-cidos são empregados para reversivelmente tornar reativo umgrupo funcional, que de outro modo seria reativo, sob condi-ções especificadas. Em uma forma quimicamente protegida, umou mais grupos funcionais reativos estão na forma de um gru-po protegido ou protetor (também conhecido como um grupomascarado ou grupo mascarador ou um grupo bloqueado ou blo-queador). Ao se proteger um grupo funcional reativo, as rea-ções envolvendo outros grupos funcionais reativos não prote-gidos podem ser realizadas, sem afetar o grupo protegido; ogrupo protetor pode ser removido, usualmente em uma etapasubseqüente, sem afetar substancialmente o restante da molé-cula. Vide, por exemplo, Protective Groups in Organic Syn-thesis (T. Green e P. Wuts; 3a Edição; Jonh Wiley and Sons,1999).
Uma ampla variedade de tais métodos de "proteger","bloquear", ou "mascarar" é largamente usada e bem conhecidada síntese orgânica. Por exemplo, um composto que tem doisgrupos funcionais reativos não equivalentes, ambos os quaisseriam reativos sob condições específicas, podem ser deriva-tizados para tornar um dos grupos funcionais "protegido", e,portanto, não reativo, sob as condições especificadas; assimprotegido, o composto pode ser usado como reagente, que temefetivamente somente um grupo funcional reativo. Depois dareação desejada (envolvendo o outro grupo funcional) ter si-do completada, o grupo protegido pode ser "desprotegido" pa-ra fazer com que ele volte para sua funcionalidade original.
Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegidocomo um éter (-0R) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, co-mo: um éter t-butílico; uma benzila, benzidrila (difenilme-tila), ou éter tritilico (trifenilmetilico); um éter trime-tilsilílico ou t-butildimetilsilílico; ou um éster acetilico(-OC (=0) CH3, -OAc) .
Por exemplo, um grupo aldeido ou cetona pode serprotegido como um acetal (R-CH(OR)2 ou cetal (R2C(OR)2), res-pectivamente, no qual o grupo carbonila (>C=0) é convertidoem um diéter (>C (OR)2), por reação com, por exemplo, um ál-cool primário. 0 grupo aldeido ou cetona é prontamente rege-nerado por hidrólise usando grande excesso de água na pre-sença de ácido.
Por exemplo, um grupo amino pode ser protegido,por exemplo, como uma amida (-NRC0-R) ou um uretano (-NRCO-OR) , por exemplo, como: uma acetamida (-NHCO-CH3); uma ben-zilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi a-mida (NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propóxi amida(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) , como uma 9-fluorenilmetóxiamida (-NH-Fmoc), como uma 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), co-mo uma 2,2,2-tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como uma ali-lóxi amida (-NH-Alloc), como uma 2 (-fenilsulfonil)etilóxiamida (-NH-Psec); ou, em casos adequados (por exemplo, ami-nas cíclicas), como um radical nitróxido (>N-0).
Por exemplo, um grupo ácido carboxilico pode serprotegido como um éster, por exemplo, como: um éster alquí-Iico C1-7 (por exemplo, um éster metílico, um éster t-butílico) ; um éster haloalquíIico C1-7 (por exemplo, um éstertrialoalquílico Ci_7) ; um éster tri-alquilsilil Ci_7-alquí IicoCi-7; ou um éster aril C5-2o-alquíIico (por exemplo, um ésterbenzílico; um éster nitrobenzílico) ; ou como uma amida, porexemplo, como uma metil amida.
Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido comoum tioéter (-SR), por exemplo, como: um tioéter benzílico;um éter acetamidometíIico (-S-CH2NHC(=0)CH3) .
0 termo "tratamento", como usado aqui no contextode tratar uma condição, pertence geralmente a tratamento eterapia, se de um humano ou animal (por exemplo, em aplica-ções veterinárias), onde algum efeito terapêutico desejado éalcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição,e inclui uma redução na taxa do progresso, uma parada na ve-locidade do progresso, atenuação da condição, e cura da con-dição. 0 tratamento, como uma medida profilática (i.e. pro-filaxia), está também incluído.
0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", comousado aqui, refere-se àquela quantidade de um composto ati-vo, ou um material, composição ou forma de dosagem compreen-dendo um composto ativo, que é eficaz para produzir algumefeito terapêutico desejado, comensurável com uma razão derisco/benefício razoável, quando da administração de acordocom um regime de tratamento desejado. Faixas de doses ade-quadas estarão tipicamente na faixa de 0,01 a 20 mg/kg/dia,preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg/dia.
Composições e sua administração
As composições podem ser formuladas por qualquervia e meios de administração. Veiculos e diluentes farmaceu-ticamente aceitáveis incluem aqueles usados em formulaçõesadequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (in-clusive bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (inclusi-ve subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, in-tratecal e epidural). As formulações podem ser conveniente-mente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem serpreparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos da téc-nica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de trazer emassociação o ingrediente ativo com o veiculo que constituium ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulaçõessão preparadas por trazer, de modo uniforme e intimo, em as-sociação, o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veí-culos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se ne-cessário, conformar o composto.
Para composições sólidas, veículos sólidos atóxi-cos convencionais, por exemplo, graus farmacêuticos de mani-tol, lactose, celulose, derivados de celulose, amido, estea-rato de magnésio, sacarina sódica, talco, glicose, sacarose,carbonato de magnésio, e similares podem ser usados. 0 com-posto ativo como definido acima pode ser formulado como su-positórios usando, por exemplo, polialquileno glicóis, tri-glicerídeos acetilados e similares, como o veículo. Composi-ções líquidas farmaceuticamente administráveis, por exemplo,podem ser preparadas por dissolução, dispersão, etc., de umcomposto ativo como definido acima e adjuvantes farmacêuti-cos opcionais em um veículo, tais como, por exemplo, água,dextrose aquosa salina, glicerol, etanol, e similares, paraassim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a compo-sição farmacêutica a ser administrada pode conter tambémquantidades pequenas de substâncias auxiliares atóxicas taiscomo agentes molhantes ou emulsificantes, agentes de tampo-namento de pH e similares, por exemplo, acetato de sódio,monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina sódio,monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, etc. Osmétodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhe-cidos, ou tornar-se-ão aparentes, para aqueles versados natécnica; por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Scien-ces, 20a Edição, public. Lippincott, Williams & Wilkins,2000. A composição ou formulação a ser administrada conterá,em qualquer evento, uma quantidade do(s) composto(s) ati-vo (s) em uma quantidade eficaz para aliviar os sintomas dopaciente que está sendo tratado.
Podem ser preparadas formas de dosagens ou compo-sições contendo o ingrediente ativo na faixa de cerca de0,25 a 95% com o balanço sendo feito de veículo atóxico.
Para administração oral, uma composição atóxicafarmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação dequalquer um dos excipientes normalmente empregados, tais co-mo, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose,celulose, derivados de celulose, croscarmelose sódica, ami-do, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, glicose,sacarose, carbonato de magnésio, e similares. Tais composi-ções tomam a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pí-lulas, cápsulas, pós, formulações de liberação constante, esimilar. Tais composições podem conter de 1% a 95% do ingre-diente ativo, mais preferivelmente 2 a 50%, de maior prefe-rência 5 a 8%.
Administração parenteral é, geralmente, caracteri-zada por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa.Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, co-mo soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadaspara solução ou suspensão em líquido, antes da injeção oucomo emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água,solução salina, dextrose, glicerol, etanol ou similares. A-lém disso, se desejado, as composições farmacêuticas a seremadministradas podem conter também pequenas quantidades desubstâncias auxiliares atóxicas, tais como agentes molhantesou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e simila-res, tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolauratode sorbitan, oleato de trietanolamina, acetato de trietano-lamina sódio, etc.
A percentagem do composto ativo contido em taiscomposições parentais é altamente dependente da natureza es-pecífica delas, bem como da atividade do composto e das ne-cessidades do paciente. Contudo, percentagens do ingredienteativo de 0,1% a 10% em solução são empregáveis, e serão maisaltas se a composição for um sólido que irá se diluir naspercentagens acima. Preferivelmente, a composição compreen-derá de 0,2 a 2% do agente ativo em solução.
Ungüentos são tipicamente preparados do compostoativo e uma base para ungüento parafinica ou solúvel em água.
Cremes são tipicamente preparados do composto ati-vo e uma base de creme de água em óleo. Se desejado, a faseaquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo me-nos cerca de 30% em p/p de um álcool poliidrico, i.e., umálcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propi-Ieno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol glicerol epolietileno glicol e misturas destes. As formulações tópicaspodem incluir desejavelmente um composto que intensifique aabsorção ou penetração do composto ativo através da pele oude outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadoresde penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análo-gos relacionados.
Formulações adequadas para administração vaginalpodem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes,géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo, alémdo composto ativo, tais veículos como são conhecidos da téc-nica como sendo apropriados.
Métodos de Síntese Gerais
Os compostos da presente invenção onde R2 é tetra-zol-5-ila podem ser sintetizados a partir dos compostos ondeR2 é ciano, por tratamento com azida de sódio, azida de ti-metilestanho ou azida de trimetilsilila.Os compostos da presente invenção onde R2 é carbó-xi podem ser sintetizados a partir dos compostos onde R eum éster por reação de hidrólise, por exemplo, usando hidró-xido de sódio.
Os compostos de fórmulas (I) a (IV), bem como seusprecursores e formas protegidas, podem ser representados como:
<formula>formula see original document page 49/formula>
onde Ra representa R5-L-A-, A' ou precursores eformas protegidas destes, e R8 representa -(CH2)n-B, ou pre-cursores e formas protegidas destes.
Os compostos de fórmula 1 onde D é -C (=0)-N (Rn) -podem ser sintetizados por acoplamento dos compostos de Fór-mula 2 e Fórmula 3, em que os grupos Ra e Rb são como defi-nidos acima.
<formula>formula see original document page 49/formula>
Tal etapa de acoplamento pode ser efetuada usandoum agente ou agentes de acoplamento, por exemplo, hexafluor-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio, TBTU e DIPEA, ou EDC e HOAt.
Compostos de Fórmula 1, onde D é -N (Rn)-C(=o), po-dem ser sintetizados por acoplamento dos compostos de Fórmu-la 4 e Fórmula 5, em que os grupos Ra e Rb são como defini-dos acima.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Tal etapa de acoplamento pode ser efetuada usandoagente ou agentes de acoplamento conforme descrição acima.
Compostos de Fórmula 1, onde D é -CH2-O ou -CH2-S,podem ser preparados por compostos de acoplamento de Fórmu-las 6 e 7, em que os grupos Ra e Rb são como definidos aci-ma .
Fórmula 6
<formula>formula see original document page 50</formula>
Fórmula 7
onde X" é 0 ou S, usando NaH em um solvente orgâ-nico, tais como DMF e heptano ou THF.
Uma etapa chave na síntese dos compostos de Fórmu-la 1, onde D é -(C(=0)-CH2-, é o acoplamento do restante damolécula a Ra. Isso pode ser obtido por acoplamento de umcomposto de Fórmula 8:
<formula>formula see original document page 50</formula>ou precursor deste a Ra por um método adequado.
Por exemplo, quando A é:
<formula>formula see original document page 51</formula>
o acoplamento pode ocorrer em um solvente orgânicoem presença de P2O5.
Os compostos de Fórmula 1, onde D é -CHOH-CH2- po-dem ser sintetizados por redução de um composto de Fórmula1, onde D é -C (=0)-CH2-, por exemplo, usando boroidreto desódio em um solvente orgânico.
Os compostos de Fórmula 1, onde D é -CH2=CH2-, po-dem ser sintetizados por desidratação de um composto de Fór-mula 1, onde D é -CH (OH)-CH2-, por exemplo, usando cloretode metanossulfonila em um solvente orgânico.
Os compostos de Fórmula 1, onde D é -S-, podem serpreparados por acoplamento dos compostos de Fórmulas 9 e 10,em que os grupos Ra e R8 são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 51</formula>
usando K2CO3 em um solvente orgânico, tal como ace-tona, com aquecimento, por exemplo, em um microonda.Compostos de Fórmula 1, onde D é -C(=NH)-NH-, po-dem ser preparados por acoplamento dos compostos de Fórmulas11 e 12, em que os grupos Ra e Rb são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 52</formula>
por adição de solução de trietilaluminio ao com-posto de fórmula 12 em um solvente orgânico, seguido por a-dição do composto de Fórmula 11, com aquecimento.
Os compostos da presente invenção, onde R5 é umgrupo arila e L é uma ligação simples, podem ser sintetiza-dos a partir dos compostos onde R5 é bromo por acoplamentode Suzuki de um composto de fórmula 13a (ou éster equivalen-te de fórmula 13b):
<formula>formula see original document page 52</formula>
0 acoplamento de Suzuki pode ser obtido usando,por exemplo, bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) como o catalisador de paládio. Alternativamente, o aco-plamento pode ser obtido usando CsCO3, com Pd(PPh3)4 como ocatalisador de paládio. Nessa reação, outros grupos funcio-nais, por exemplo, carbóxi, devem ser apropriadamente prote-gidos.Os compostos da presente invenção, onde R5 é umgrupo alquila e L é uma ligação simples, e onde A é:
podem ser sintetizados de compostos onde A é:
<formula>formula see original document page 53</formula>
por reação com R5-Br, em presença de AICI3, em umsolvente orgânico, tal como orto-diclorobenzeno, seguido pordesproteção do grupo ácido. Esse método pode ser prontamenteadaptado para outros grupos A.
Os compostos de fórmula V podem ser representadospela Fórmula 14:
<formula>formula see original document page 53</formula>
onde Rb é B ou um precursor deste, e R é R-L- ouum precursor deste.
Os compostos de Fórmula 14 podem ser sintetizadospor acoplamento dos compostos de Fórmulas 15 e 16:<formula>formula see original document page 54</formula>
por reação deles juntos sob condições apropriadas,por exemplo, com aquecimento em NMP seguido por basificaçãocom carbonato de potássio.
Preferências
As seguintes preferências podem ser combinadas u-mas com as outras, e podem ser diferentes para cada aspectoda presente invenção.
R5 pode ser um grupo arila Cs-i, tal como furan-2-ila e fenila.
R5 é preferivelmente um grupo arila C6, e é maispreferivelmente fenila. R5 pode ser substituído, e substitu-intes preferidos incluem grupos alcóxi C1-7, mais preferivel-mente grupos alcóxi C1-4, por exemplo, -OMe, -OCF3, -OEt, -OCHF2, em que -OCHF2 é o mais preferido.
Quando R5 é fenila, substituintes preferíveis in-cluem: alquila C1-4 (por exemplo, metila, -CF3, isopropila) ;alcóxi C1-4 (por exemplo, metóxi, -OCF3) , incluindo alcóxi Ci-4 substituído (por exemplo, benzilóxi); arila C5-6 (por exem-plo fenila); halo (por exemplo, Cl, F, di-Cl); acila (porexemplo, -COMe); amino (por exemplo, -NH2, -NMe2) ; alcoxile-no (por exemplo, -O-CH2-O) . Em algumas modalidades, alquilaCi_4 (por exemplo, metila, -CF3, isopropila) ; alcóxi Ci-4 (porexemplo, metóxi, -OCF3) ; halo (por exemplo, Cl, F, di-Cl);acila (por exemplo, -COMe); e alcoxileno (por exemplo -0-CH2-O-) são preferidos.
Os substituintes podem estar em qualquer posiçãodo anel fenila, por exemplo, 2, 3 e 4, e quando existem doissubstituintes (por exemplo, di-cloro), estes podem ser, porexemplo, em: 2, 3; 2, 4; 3, 5 ou 3,4.
R5 pode ser, preferivelmente, um grupo arila C9-Cio, por exemplo, naftila (mais preferivelmente, naft-l-ila)e indolila (mais preferivelmente, indol-4-ila).
Quando R5 é um grupo alquila C4_20, ele pode ser umgrupo alquila C4-I0, e, preferivelmente, um grupo alquila C4-io ramificado, por exemplo, t-butila, -CH2-CH(CH3)2 ou umgrupo alquila ciclico, tal como cicloexila ou adamantila.
Desses os grupos cíclicos são mais preferidos, em que ada-mantila é o mais preferido.
Nos compostos de fórmulas (II), (III) e (V), L' épreferivelmente uma ligação simples.
Em algumas modalidades, R4 é selecionado de H, F,Cl, grupos alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, arila C5-7 e aril C5_7-alquila Ci_4.
Em algumas modalidades, R3 é selecionado de H, F,Cl, alquila Ci_4, grupos alcóxi Ci_4, arila C5_7 e aril C5_7-alquila Ci_4.
Quando A é um anel de cinco membros:(i)R3 (se presente) é preferivelmente selecionadode H e opcionalmente alquila C1-4 substituída (em particular,metila) e é mais preferivelmente H; e
(ii)R4 é pref erivelmente selecionado de H e é op-cionalmente alquila C1-4 substituída (em particular, metila)e é mais preferivelmente H.
Quando A é um anel de seis membros, é preferidoque:
(i)R3, R4 e R6 (se presentes) sejam H; ou
(ii)um de R3, R4 e R6 (se presentes) sejam Cl ou F.
Uma opção preferida quando A é:
<formula>formula see original document page 53</formula>
é para R ser F.
A é preferivelmente selecionado de
<formula>formula see original document page 56</formula>
e é mais preferivelmente selecionado de:
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 57</formula>
A mais preferivelmente selecionado de:
<formula>formula see original document page 57</formula>
A opcao mais preferida para A e:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Nos compostos de fórmulas (III) a (V), D é prefe-rivelmente selecionado de:
<formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula>
Nos compostos de fórmula (I) e (III) a (V), D émais preferivelmente selecionado de:
<formula>formula see original document page 58</formula>
e é mais preferivelmente:Rn é, preferivelmente, H ou metila, e é mais pre-ferivelmente H.
Nos compostos de fórmula (II), D é preferivelmenteselecionado de:
<formula>formula see original document page 59</formula>
e em algumas modalidades D é:
<formula>formula see original document page 59</formula>
nos compostos de fórmulas (IV) e (V) , B é preferi-velmente selecionado de:<formula>formula see original document page 60</formula>
Nos compostos de fórmulas (I), (II), (IV) e (V), Bé mais preferivelmente selecionado de:
<formula>formula see original document page 60</formula>
e mais preferivelmente:
<formula>formula see original document page 60</formula>
Nos compostos de fórmula (III), B é preferivelmente:
<formula>formula see original document page 60</formula>Nos compostos de fórmula (IV), T é preferivelmente
0. Em algumas modalidades, A' é não substituído.
R2 é preferivelmente carbóxi ou tetrazol-5-ila, emque carbóxi é mais preferido.
Quando Rp4 é H, Rp3 é, preferivelmente, -CH=CH-R2.
Em algumas modalidades, m e η podem ser somente 0ou 1, e m + η pode ser somente 1 ou 2. Nessas modalidades,preferivelmente η + m = 1, e mais preferivelmente η 0 e m é 1.
Em outras modalidades, é preferido que η seja 0, eum de Rp3 (preferivelmente Rp3) seja -O-CH2-R2, em que R2 épreferivelmente carbóxi ou tetrazol-5-ila, mais preferivel-mente carbóxi.
Particularmente, os compostos preferidos incluem:
Ácido 3-{3-[(5-fenóxi-furan-2-carbonil)amino]-fenil}-acrílico (5);
Ácido 3-{3-[(5-benzoil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (11);
Ácido 3—{3—(6-fenil-piridin-2-ilsulfanil)-fenil]-acrílico (16);
Ácido 3-{3-[(dibenzofuran-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (20);
Ácido 3-{3-[2-hidróxi-2-(5-fenil-furan-2-il)-etil]-fenil}-acrílico (28);
Ácido 3-{3- [2-(5-fenil-furan-2-il)-vinil]fenil}-acrílico (29);
Ácido 3-[3-(5-fenil-benzoxazol-2-il)-fenil]-acrílico (34);Ácido 3-{6-[(5-fenil-furan-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-acrílico (40);
Ácido 3-{4-flúor-3-[(5-fenil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (45);
Ácido 3-{4-cloro-3-[(4-flúor-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (52);
Ácido 3-{3-[(4-flúor-bifenil-3-carboximidoil)-amino]-fenil}-acrílico (58).
A seletividade do composto para modular receptoresde EP2 sobre um ou mais dos outros receptores de EP (i.e.EPi, EP3, EP4) pode ser quantificada por divisão do Ki paraEP2 (vide abaixo) pelo Ki para os outros receptores de EP(vide abaixo). A razão resultante é, preferivelmente, 10 oumais, mais preferivelmente, 100 ou mais.
Exemplos de Síntese
Abreviações
Por conveniência, muitas frações químicas são re-presentadas usando abreviações bem conhecidas incluindo, massem limitação, metila (Me), etila (Et), n-propila (nPr), i-sopropila (iPr), n-butila (nBu), s-butila (sBu), isobutila(iBu), ter-butila (tBu), n-hexila (nHex), cicloexila (cHex),fenila (Ph), bifenila (biPh), benzila (Bn), naftila (naph),metóxi (MeO), etóxi (EtO), benzoíla (Bz), e acetila (Ac).
Por conveniência, são usadas as seguintes abreviações:
d dupleto
DCM diclorometano
dd dupleto de dupletosDIPEA Ν,N-diisopropiIetilamina
DMAP 4-(dimetilamino)-piridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
eq equivalente
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
HCl cloreto de hidrogênio
HOAt l-hidróxi-7-azabenzotriazol
K2CO3 carbonato de potássio
m multipleto
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnésio
NaOH hidróxido de sódio
NaHCO3 bicarbonato de sódio
Na2SO4 sulfato de sódio
NMP l-metil-2-pirrolidina
q quarteto
s singleto
sept septeto
t tripleto
tlc cromatografia em camada fina
TBME éter ter-butil metilico
TBTU tetrafluorborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilamônioTHF tetraidrofurano
νο1 volume
Métodos gerais
Reagentes e solventes (grau HPLC) comercialmentedisponíveis foram usados sem subseqüente purificação.
Irradiação de microonda foi efetuada usando-se umreator de microonda focado CEM Discover.
Os espectros de RMN 1H foram registrados em um es-pectrômetro Bruker 400 MHz Av em solventes deuterados. Osdeslocamentos químicos (δ) estão em partes por milhão e asconstantes de acoplamento estão expressas em Hz. A análisede cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada com pla-cas (Merck) de Kieselgel e visualização com luz UV.
HPLC-MS analítica foi realizada em sistemas Agi-Ient HP1100, Waters 600 ou Waters 1525 LC usando colunas C18(5 μπι, 2,1 χ 50 mm) Hypersil BDS de fase reversa, gradiente0-95% de B (A = água/0,1% de TFA) , B = acetonitrila/0,1% deTFA) por 2,10 minutos, vazão = 1,0 mL/min. Os espectros noUV foram registrados em 215 nm usando um Detector de Sériede Diodo Gilson G1315A, detector de comprimento de onda UVsimples G1214A, detector de comprimento de onda UV dual Wa-ters 2487, detector de comprimento de onda UV dual Waters2488, ou detector de UV de série de diodo Waters 2996. Osespectros de massa foram obtidos na faixa m/z de 150 a 850em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo ou 1varredura por 1,2 segundos usando Micromass LCT com interfa-ce de Z-spray ou Micromass LCT com interface de Z-spray ouMux. Os dados foram integrados e reportados usando softwareOpenLynx e OpenLynx Browser.
Purificação dos compostos por HPLC preparativa foirealizada em sistemas Gilson usando colunas C18 (12 μπι, 100X 21,2 mm) ThermoHypersil-Keystone HyperpreP HS, gradientede 20 a 100% de B (A = água/0,1% de T FA, B = acetonitri-la/0,1% de TFA) por 9,5 minutos, vazão = 30 mL/min, solventede injeção DMSO: acetonitrila 2:1 (1,6 mL) , detecção por UV,em 214 nm.
Métodos Comuns
<formula>formula see original document page 65</formula>
O derivado nitro foi dissolvido em EtOH (5 vol) eSnCl2-2H20 (50 eq) foi adicionado como um sólido. A soluçãoresultante foi então agitada a 60°C por 2 horas. Depois deresfriamento para a temperatura ambiente, um solução pré-misturada de sal de Rochelle saturado (10 vol) e solução sa-turada de NaHCO3 (10 vol) foi adicionada à mistura reacionale a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 vol) . Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04) e o sol-vente removido sob vácuo.
<formula>formula see original document page 65</formula>A uma solução agitada de ácido carboxilico (1 eq)e éster de aminoácido (1 eq) em DMF (20 vol) foi adicionadaDIPEA (1 eq) seguido por TBTU (1 eq) . A reação foi agitadadurante a noite, ou até completude por LC/MS, à temperaturaambiente. À mistura reacional foi adicionado EtOAc (30 vol)e a camada orgânica foi lavada com HCl 2M (2 χ 50 vol) , sal-moura (2 χ 50 vol) , NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 50 vol) esalmoura (2 χ 50 vol) . A camada orgânica foi secada (MgSO4) ,filtrada e o solvente removido sob vácuo.
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de éster etilico em EtOH ou MeOH (5vol) foi adicionado NaOH IM (5 vol) e a solução resultantefoi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. 0 EtOHfoi então removido sob vácuo e o resíduo re-dissolvido emTBME (50 vol) e água (50 vol) . A camada aquosa foi extraídacom TBME (2 χ 50 vol), então acidificada com HCl 2M até for-mação de um precipitado branco. Esse foi então extraído comEtOAc (3 χ 50 vol). A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada (Na2SO4) , filtrada e o solvente removido sob vá-cuo.
<formula>formula see original document page 66</formula>
O ácido carboxilico (1 eq) , EDC (1,2 eq) , e HOAt(1,2 eq) foram adicionados a um frasco como sólidos. O ésterde amino (1,2 eq) foi dissolvido em DMF (10 vol) e adiciona-do ao frasco. A reação foi agitada à temperatura ambientedurante a noite ou até completude por LC/MS. Água (20 vol)foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 10vol). A camada orgânica foi então lavada com água (10 vol) ,secada (MgSO4)7 filtrada e concentrada sob vácuo. Cromato-grafia em coluna usando um gradiente escalonado de EtOAc emheptano rendeu o produto.
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma suspensão do brometo de arila (1 eq) , Cs2CO3(1,2 eq) e ácido borônico (1,1 eq) em tolueno (15 vol) e Me-OH (4 vol) foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,1 eq) . A mistura re-sultante foi aquecida em uma microonda CEM Discover, por 30minutos, a 120°C (150 W, 15,58 kgf/cm2 (250 psi). A análisefoi efetuada por LC-MS e, se requerido, a reação foi aqueci-da de novo para levar a reação até completude. Uma vez com-pleta, a mistura reacional foi filtrada através de Celite eos solventes removidos a vácuo. 0 resíduo bruto foi re-dissolvido em EtOAc e lavado com água (3x5 vol) . As cama-das orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) , filtradas eos solventes removidos sob vácuo. Os compostos foram entãopurificados por cromatografia em coluna. Se o grupo ésterpresente era etila então EtOH foi usado no lugar de MeOH.Em alguns casos, análise com LC-MS mostrou que es-correu hidrólise parcial durante a reação. Nesse caso, de-pois que os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduofoi re-dissolvido em EtOAc (1,5 vol) e a camada orgânica foilavada com HCl IM (2x1 vol) , secada (Na2SO4) , filtrada e osolvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi triturado comTBME (1,5 vol).
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma suspensão do brometo de arila (1,2 eq) ,Cs2CO3 (4,0 eq) e ácido borônico (1 eq) em tolueno (5 vol) eEtOH (5 vol) sob N2 foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,05 eq) e amistura resultante foi aquecida para 85°C, por 3 horas. Ossolventes foram removidos sob vácuo e os sólidos re-suspensos em EtOAc (10 vol) . Água (10 vol) foi então adicio-nada e todos os sólidos dissolvidos. As camadas foram sepa-radas e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (3x5 vol) eacidificada para pH 4 com HCl 2M mediante o que um precipi-tado se formou. Esse foi então extraído com EtOAc (2 χ 10vol). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)e removidas sob vácuo para dar o produto.
Exemplo 1: Ácido 3-{3-[(5-fenóxi-furan-2-carbonil)amino]-fenil}-acrílico (5)<formula>formula see original document page 69</formula>
(a) Éster etílico do ácido 3-(3-Amino-fenil)-acrílico (2)
3-Nitrocinamato de etila (1) (2,0 g, 9,04 mmols)foi reduzido usando o método A, exceto que SnCl2.2H20 (10,2g, 45, 20 mmols) era EtOH (20 mL) foi usado e depois da reaçãoo solvente foi concentrado sob vácuo, sal de Rochelle e NaH-CO3 saturado (1:1, 80 mL) foram adicionados, e a parte aquo-sa basifiçada com NaOH IN. A parte aquosa foi extraída comEtOAc (3 χ 40 mL), lavada com sal de Rochelle/solução satu-rada de NaHCO3 (2 χ 40 mL) , secada (MgSO4) e o solvente foiconcentrado sob vácuo para dar o composto do título. Rendi-mento: 1,77 g, >100%; LCMS tr 0,89 min; MS (ES + ) m/z 192(M+H)
(b) Éster etílico do ácido 3-{3-[(5-fenóxi-furan-2-carbonil)-amino]-fenil-acríIico (4)
Ácido 5-f enóxi-2-furóico (3) (313 mg, 1,05 mmol)foi acoplado à anilina (2) (2) (200 mg, 1,05 mmol) usandoMétodo B, exceto que DIPEA (270 mg, 2,09 mmols) e DMF (2 mL)foram usadas para dar o composto do título. Rendimento: 178mg, 96%; LCMS tr 1,65 min; Pureza por HPLC: 95%; MS (ES+) m/z378 (M+H)(c) ácido 3-{3-[(5-fènóxi-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (5)
0 éster (4) (100 mg, 0,27 mmol) foi hidrolisadousando o método C, exceto que EtOH (1 mL) , THF (0,5 mL) eNaOH IM (1 mL) foram usados, e a reação foi agitada por 4horas. 0 solvente foi removido sob corrente de nitrogêniogasoso e o resíduo aquoso foi acidificado para pH 5 usandoHCl IN, extraído com EtOAc (2x2 mL) , secado (MgSO4), fil-trado e o solvente concentrado sob -vácuo para dar o compostodo título como um sólido pálido. Rendimento: 89 mg, 96%; LC-MS tr 1,47 min; Pureza por HPLC: 100%; MS(ES+) m/z 350 (M+H)
7,20-7,30 (m,3H), 7,35-7,60 (m,6H), 7,80 (d, 1H), 8,00(s,1H), 10,15 (s, 1H), 12,50 (br. S, 1H)
RMN 1H (400 MHz; DMSO): δ 5,95 (d,lH), 6,45(d,lH)
Exemplo 2: Ácido 3-{3-[(5-benzoil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (11)
<formula>formula see original document page 70</formula>
(a) Éster metílico do ácido 5-benzoil-furano-2-carboxílico (8)2-Furoato de metila (7) (100 mg, 0,79 mmol), clo-reto de ferro (III) (193 mg, 1,19 mmol) e anidrido benzóico(6) (180 mg, 0,79 mmol) foram combinados e agitados em DCM àtemperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacionalfoi filtrada e a camada orgânica foi lavada com solução sa-tura de NaHCC>3, secada (MgSO4) , filtrada e o solvente con-centrado sob vácuo. 0 produto bruto foi parcialmente purifi-cado usando cromatografia em coluna eluindo com 10 a 20% deEtOAc em heptano. Ácido benzóico em excesso foi removido pordissolução do produto em DCM e lavagem com solução saturadade NaHCO3 (x 3) . A camada orgânica foi secada (MgSO4) , fil-trada e o solvente concentrado sob vácuo para dar o compostodo titulo. Rendimento: 80 mg brutos, 44%; LC tr 1,29 min.
(b) Ácido 5-benzoil-furan-2-carboxíIico (9)
O éster bruto (8) (80 mg, 0,35 mmol) foi hidroli-sado usando o Método C, exceto que MeOH (0,8 mL) e NaOH IM(0,8 mL) e NaOH IM (0,8 mL) foram usados. Depois da reação,o solvente foi removido sob corrente de nitrogênio gasoso,acidificado usando HCl IN, extraído com EtOAc, secado com(MgSO4) , filtrado e o solvente concentrado sob vácuo paradar o composto do título bruto. Rendimento; 48 mg; Pureza emHPLC: >66%; LC tr 1,09 min.
(c) Éster etílico do ácido 3-{3-[(5-benzoil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (10)
O ácido (9) (48 mg, 0,22 mmol) foi acoplado à ani-lina (2) (43 mg, 0,22 mmol) usando o Método B, exceto queDIPEA (57 mg, 0,44 mmol) e DMF (0,5 mL) foram usadas. 0 pro-duto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar ocomposto do titulo. Rendimento: 28 mg; LC-MS tr 1,54 min;MS(ES+) m/z 389 (M+H)
(d) Ácido 3-{3-[(5-benzoil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (11)
0 éster (10) (28 mg, 0,072 mmol) foi hidrolisadousando o Método C, exceto que EtOH (0,15 mL) e NaOH IM (0,15mL) foram usados.. Depois da reação, o solvente foi removidosob corrente de nitrogênio gasoso e o resíduo acidificadopara pH 5 usando HCl IN. 0 precipitado foi filtrado e secadopara dar o composto do título. Rendimento: 8 mg, 31%; LCMStr 1,95 min; Pureza por HPLC: 98%; MS (ES+) m/z 362 (M+H);RMN 1H (400 MHz; DMSO) : δ 6,4 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,20-7,40(m,2H), 7,55(m,lH), 7, 60-7, 80 (m,3H), 7, 80-7, 90 (d,lH),7,95 (s,lH), 7,95-8,10 (m,3H)
Exemplo 3: Ácido 3-[3-(6-fenil-piridin-2-ilsulfanil)-fenil]-acrílico (16)
<formula>formula see original document page 72</formula>
(a) 2-Bromo-6-fenil-piridina (13)À Ν,N-dimetiletanolamina (0,8 mL, 8,00 mmols) emheptano (10 mL) resfriado externamente para 0°C foi adicio-nada gota-a-gota uma solução de n-butil litio 2,5M (6,40 mL)e a mistura reacional agitada por 30 minutos. 2-Fenilpiridina (12) (412 mg, 2,66 mmols) em heptano (5 mL)foi então adicionada e a mistura reacional agitada por mais1 hora. A reação foi então resfriada e tetrabrometo de car-bono (3,18 mg, 9,60 mmols) foi adicionado enquanto a tempe-ratura era mantida a -78°C. A reação foi mantida a -78°C,por 1 hora, e então deixada aquecer para a temperatura ambi-ente. Água foi cuidadosamente adicionada e extraída com TBME(X 2), secada (Na2SO4) e o solvente concentrado sob vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna e-luindo com EtOAc a 5% em heptano para dar o composto título.Rendimento: 300 mg, 48%; LC-MS tr 1,63 min; Pureza por HPLC:97%; MS(ES+) m/z 234, 236 (M+H)
(b) 2-(3-Bromo-fenilsulfanil)-6-fenil-piridina(14)
A 2-Bromo-6-fenil-piridina (13) (100 mg, 0,43mmol) , K2CO3 (117 mg, 0,85 mmol) em acetona (2 mL) foi adi-cionado 3-bromotiofenol e a mistura reacional foi aquecidaem um microonda CEM Discover por 1 χ 30 minutos a 90°C, en-tão 4x2 horas a 130°C, seguido por 1x8 horas a 130°c.0produto bruto foi parcialmente purificado por cromatografiaem coluna com EtOAc a 10% em heptano para dar o composto dotítulo. Rendimento: 100 mg, 68%; LC-MS tr 1,97 min; Purezapor HPLC: 55%; MS(ES+) m/z 342, 344 (M+H)(c) Ester metílico do ácido 3-[3-(6-fenil-piridin-2-ilsulfanil)-fenil]-acrílico (15)
Brometo de arila bruto (14) (100 mg, 0,18 mL) , a-crilato de metila (18 mg, 0,21 iraiol) , trietilamina (71 mg,0,70 mmol), tri(o-toli)fosfina (5 mg, 0,016 mmol) e acetatode paládio (II) (12 mg, 0,54 mmol) em acetonitrila (2 mL)foram aquecidos em um microonda CEM Discover por 45 minutosa 90°C. Mais tri (o-toli) fosfina (3 mg) e acetato de palá-dio (II) (3 mg) foram adicionados e a mistura reacional re-tratada no microonda por 20 minutos; acetato de paládio (II)foi então adicionado e o processo repetido por mais 25 minu-tos. O solvente foi removido sob corrente de nitrogênio ga-soso, água foi adicionada, e os orgânicos extraídos com EtO-Ac, lavados com água, secados (Na2SO4) e o solvente concen-trado sob vácuo. 0 produto bruto foi parcialmente purificadopor cromatografia em coluna. Rendimento: 51 mg, 60%; LC-MStr 1,82 min; Pureza por HPLC: 70%; MS(ES+) m/z 348 (M+H)
(d) Ácido 3-[3-(6-fenil-piridin-2-ilsulfanil)-fenil]-acrílico (16)
O éster (15) (51 mg, 0,11 mmol) foi hidrolisadousando o Método C, exceto que a reação foi agitada por 2 ho-ras. O sólido bruto foi purificado por HPLC preparativa paraproporcionar o composto do título. Rendimento: 3 mg, 10%;LC-MS tr 1,65 min; Pureza por HPLC: 100%; MS(ESt) m/z 334(M+H); RMN 1H (400 MHz; MeOH) : δ 6,65 (d,lH), 7,05 (d, 1H) ,7,45-7,55 (m,3H), 7,60-7,65 (dd,lH), 7,65-7,85 (m,5H), 8,00(m, 3H)Exemplo 4: Ácido 3-{3-[(dibenzofuran-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (20)
<formula>formula see original document page 75</formula>
(a) Ácido dibenzofuran-2-carboxílico (18)
Ao dibenzofuran-2-carboxaldeído (17) (200 mg, 1,02mmol) foi adicionado NaOH sólido (49 mg, 1,22 mmol) entãosolução de NaOH a 10% (1,8 mL). Nitrato de prata (173 mg,1,02 mmol) foi então adicionada, a mistura reacional aqueci-da para 60°C, por 1,5 h e então agitada durante a noite, àtemperatura ambiente. A mistura reacional foi então filtradae lavada com água. O filtrado foi acidifiçado para pH 2 u-sando HCl concentrado e o produto precipitado filtrado e se-cado para dar o composto do título como um sólido pálido.Rendimento: 83 mg, 38%; LC-MS tr 1,31 min; Pureza por HPLC:100%; MS(ES+) m/z não detectável (M+H)
(b) Ester etílico do ácido 3-{3-[(Dibenzofuran-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (19)
O ácido (18) (50 mg, 0,24 mmol) foi acoplado à a-nilina (2) (54 mg, 0,28 mmol) usando o Método D, exceto queDMF (1 mL) foi usada. 0 produto foi ainda purificado portrituração em DCM/heptano para dar o composto do titulo.
Rendimento: 46 mg, 51 %; LC-MS tr 1,70 min; Pureza por HPLC:97-100%; MS(ES+) m/z 386 (M+H)
(c) Ácido 3-{3-[(dibenzofuran-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (20)
O éster (19) (46 mg, 0,12 mmol) foi hidrolisadousando o Método C, exceto que MeOH (1 mL) e THF (1 mL) foramusados, e a mistura reacional foi aquecida para 40°C, por 1hora. Depois da reação, TBME foi adicionada e a mistura foiacidificada usando HCl 6N. A parte aquosa foi extraída comTBME (x 3), EtOAc (x 3), secada (MgSO4) e o solvente concen-trado sob vácuo. 0 sólido bruto foi triturado com DCM, fil-trado, lavado com heptano e secado para dar o composto dotítulo. Rendimento: 34 mg, 81%; LC-MS tr 2,08 min; Purezapor HPLC: 100%; MS (ES + ) m/z 358 (M+H); RMN 1H (400 MHz;DMSO) : δ 6,60 (d, 1H) , 7, 55-7, 75 (m, 5H) , 7,9 (d,lH), 7,95-8,05(m,2H), 8,25 (S7IH), 8,30 (d,lH), 8,40 (d,1H), 8,95(SfIH)f 10,65 (SfIH)
Exemplo 5: Ácido 3-{3-[2-hidróxi-2-(5-fenil-furan-2-il)-etil]-fenil}-acrílico (28)<formula>formula see original document page 77</formula>
(a) 2-Feni1-furano (23)
Ácido furan-2-borônico (22) (3,6 g, 32,14 mmols)foi acoplado a bromobenzeno (21) (4,2 g, 26,79 mmols) usandoo Método E, exceto que Cs2CO3 (17,47 g, 53,58 mmols),Pd(PPh3)4 (6,20 g, 0,54 iranol), tolueno (25 mL) e EtOH (25mL) foram usados e a reação aquecida em um microonda CEMDiscover a 140°C (200 W, 14,06 kg f/cm2 (200 psi) . 0 produtobruto foi purificado por cromatografia "dry-flash" eluindocom EtOAc em heptano para render o composto do titulo. Ren-dimento: 2,94 g, 62%; LC-MS tr 1,50 min; Pureza por HPLC: 84%
(b) 2-(3-Bromo-fenil)-1-(5-fenil-furan-2-il)-etanona (25)
Pentóxido de fósforo (2,02 g, 14,20 mmols) suspen-so em 1,2-diclorobenzeno (60 mL) foi adicionado a uma mistu-ra de 2-fenil-furano (23) (500 mg, 2,84 mmols) e ácido 3-bromofenilacético (24) (1, 34 g, 2,65 mmols). A mistura rea-cional foi aquecida para 80°C, por 2 horas, e então resfria-da para a temperatura ambiente. DCM foi adicionado, a camadaorgânica lavada com água e parcialmente reduzida sob vácuo.O produto bruto foi purificado por Cromatografia "Flash Mas-ter Jones" usando 50 g de cartucho de silica e inicialmenteeluindo com heptano para remover o excesso de 1,2-diclorobenzeno, então 5 a 10% de EtOAc em heptano para dar ocomposto do titulo. Rendimento: 278 mg, 38%; LC-MS tr 1,73min; Pureza por HPLC: 100%; MS(ES+) m/z 341, 343 (M+H)
(c) Éster metilico do ácido 3-{3-[2-oxo-2-(5-fenil-furan-2-il)-etil]fenil}-acrílico (26)
Tri(o-toli)fosfina (25 mg, 0,082 mmol) e acetatode paládio (II) (9 mg, 0,041 mmol) em acetonitrila (1 mL) fo-ram adicionados a uma mistura de acrilato de metila (84 mg,0,98 mmol) e trietilamina (329 mg, 3,26 mmols) . Brometo dearila (25) (278 mg, 0,82 mmol) em acetonitrila (3 mL) foientão adicionado e a mistura reacional aquecida em microondaCEM Discover por 45 minutos, a 90°C. 0 solvente foi concen-trado sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por Croma-tografia "Flash Master Jones" usando um cartucho de silicade 25 g eluindo com 5-17% de EtOAc em heptano. Rendimento:222 mg, 78%; LC-MS tr 1,62 min; Pureza por HPLC: 100%;MS(ES+) m/z 347 (M+H)
(d) Ácido 3—{3—[2-oxo-2-(5-fenil-furano-2-il)-etil}-fenil}-acrílico (27)
O éster (26) (222 mg, 0,64 mmol) foi hidrolisadousando o Método C, exceto que MeOH (1 mL) , THF (1 mL) e NaOHIM (1 mL) foram usados, e a reação foi agitada por 1,5 h.Depois da preparação, o produto bruto foi triturado comDCM/heptano. (χ 3) para proporcionar o composto do título.Rendimento: 134 mg; LC tr 1,39 min; Pureza por HPLC: 92%
(e) Ácido 3-{3-[2-hidróxi-2-(5-fenil-furan-2-il)-etil]-fenil}-acrílico (28)
À cetona (27) (33 mg; 0,10 mmol) dissolvida em Me-OH (2 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (8 mg, 0,21mmol). Adições subseqüentes de boroidreto de sódio (2 mg)foram adicionadas até a reação estar completa. A mistura re-acional foi acidificada para pH 5 por adição gota-a-gota deHCl IN e extraída com TBME (x 3). A camada orgânica foi se-cada (MgSO4) e o solvente concentrado sob vácuo para dar ocomposto do título como um sólido branco. Rendimento: 20 mg,61%; LC-MS tr 2,02 min; Pureza por HPLC: 100%; MS(ESt) m/z335 (M+H) ; RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,20-3, 30 (d,2H), 5,0(t,IH), 6,3 (d,1H), 6,40 (d,1H), 6,60 (d,1H), 7,20-7,50(m,7H), 7,65-7,80 (m,3H)
Exemplo 6: Ácido 3-{3-[2-(5-fenil-furan-2-il)-vinil]fenil}-acrílico (29)
Ao ácido (28) (9,2 mg, 0,028 mmol) em DCM (1 mL),externamente resfriado para -78°C, foram adicionados cloretode metanossulfonila (20 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (29mg, 0,29 mmol). A solução foi então deixada aquecer para atemperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. 0 solventefoi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por Croma-tografia "Flash Master Jones" usando um cartucho de sílicade 2 g e eluindo com EtOAc a 50% em heptano para dar o com-posto do título como um sólido pálido. Rendimento: 3,6 mg,41%; LC-MS tr 1,77 min; Pureza por HPLC: >85%; MS (ES + ) m/z317 (M+H); RMN 1H (400 MHz; DMSO) : δ 6, 70-6, 80 (m,2H), 7,15(d,1H), 7,25-7,35 (d,lH), 7,35-7,45 (m,2H), 7,50-7,60(m,4H), 7,65-7,75 (m,3H), 7,90 (d,2H), 8,10 (s,lH)
Exemplo 7: Ácido 3-[3-(5-fenil-benzoxazol-2-il)-fenil]-acrílico (34);
<formula>formula see original document page 80</formula>
(a) 2-(3-Bromo-fenil)-5-fenil-benzoxazol (32)
2-Amino-4-fenilfenol (30) (250 mg, 1,20 mmol) ecloreto de 3-bromo-benzoila (31) (265 mg, 1,20 mmol) foramaquecidos em NMP, a 150°C, durante a noite. A reação foiresfriada à temperatura ambiente, então K2CO3 (aquoso) esalmoura foram adicionados, e a parte aquosa extraída comEtOAc (x 5) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, se-cada (Na2SO4), e o solvente concentrado sob vácuo. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo comuma mistura de DCM em heptano 1:1 para produzir o compostodo titulo. Rendimento: 210 mg, 4 9%; LC-MS tr 2,02 min; Pure-za por HPLC: 67%; MS(ES+) m/z 350, 352 (M+H)
(b) Éster metilico do ácido 3-[3-(5-fenil-benzoxazol-2-il)-fenil]-acrílico (33)
Tri(o-tolil)fosfina (9 mg, 0,030 mmol), acetato depaládio (II) (6 mg, 0, 027 mmol), acrilato de metila (31 mg,0,34 mmol), trietilamina (116 mg, 1,14 mmol) e brometo dearila (32) (100 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (3 mL) foramaquecidos em um microonda CEM Discover, por 90 minutos, a90°C. O solvente foi removido sob corrente de nitrogênio ga-soso, água foi adicionada e os orgânicos extraídos com EtO-Ac. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente con-centrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cro-matograf ia em coluna eluindo com EtOAC a 20% em heptano.Rendimento: 41 mg, 4 0%; LC-MS tr 1,8 6 min; Pureza por HPLC:67%; MS(ES+) m/z 356 (M+H)
(c) Ácido 3-[3-(5-fenil-benzoxazol-2-il)-fenil]-acrílico (34)
O éster (33) (41 mg, 0,12 mmol) foi hidrolisadousando o Método C, exceto que MeOH (3 mL), THF (3 mL) e NaOHIM (5 mL) foram usados e a reação foi agitada por 2 horas.Rendimento: 21 mg, 53%; LC-MS tr 1,74 min; Pureza por HPLC:96%; MS (ES+) m/z 342 (M+H); RMN 1H (400 MHz; DSMO) : δ 6,7(d,1H), 7,4 (t,1H), 7, 45-7, 55 (t,2H), 7, 70-7, 80 (m,5H), 7,9(d, 1H), 8,05 (d,1H), 8,10 (s,lH), 8,30 (d,1H), 8,50 (s,lH),12,55 (br. S, 1H)Exemplo 8: Ácido 3-{6-[(5-fenil-furan-2-carbonil)amino]-piridin-2-il}-acrílico (40)
<formula>formula see original document page 82</formula>
(a) Ácido 5-fenil-furano-2-carboxílico (36)
Ao 5-fenil-2-furaIdeido (35) (690 mg, 4,01 mmols)foi adicionado NaOH (176 mg, 4,40 mmols), então solução a10% de NaOH (6,2 mL). Nitrato de prata (680 mg, 4,00 mmol)foi adicionado e a mistura reacional aquecida para 60°C, por4,5 horas, então resfriada para a temperatura ambiente. Amistura reacional foi então filtrada e lavada com água. 0filtrado foi acidificado para pH 2 usando HCl 2N e o produtoprecipitado filtrado e secado para dar o composto do título.
Rendimento: 527 mg, 70%; LC-MS tr 1,57 min; Purezapor HPLC: 98%; MS(ES+) m/z 189 (M+H)
(b) Éster metílico do ácido 3-(6-amino-piridin-2-il)-acrílico (38)
Tri(o-toli)fosfina (26 mg, 0,086 mmol), acetato depaládio (II) (214, 0,96 mmol), acrilato de metila (90 mg,1,04 mmol), trietilamina (351 mg, 3,47 mmols) e 2-amino-6-bromopiridina (37) (150 mg, 0,87 mmol) em acetonitrila (3mL) foram aquecidos em um microonda CEM Discover, por 1 ho-ra, a 90°C. O solvente foi removido sob corrente de nitrogê-nio gasoso. HCl 4N foi adicionado e a parte aquosa extraídacom TBME (x 2). A camada aquosa foi então basifiçada para pH9/10 usando K2CO3 (aq) e extraída com EtOAc (x 5). A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e o sol-vente concentrado sob vácuo. O produto bruto foi parcialmen-te purificado por cromatográfica em coluna eluindo com EtOAca 50% em heptano para dar o composto do título. Rendimento:95 mg, 61%; LC-MS tr 0,76 min; Pureza por HPLC: 42%; MS (ES+)m/z 179 (M+H)
(c) Ester metílico do ácido 3-{6-[(5-fenil-furan-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-acrílico (39)
Ao ácido (36) (100 mg, 0,53 mmol) foi adicionadocloreto de tionila (0,5 mL) , uma quantidade catalítica deDMF (1 gota) e a reação aquecida para 50°C, por 30 minutos.Depois de resfriamento, o solvente foi concentrado sob vácuoe submetido à azeotropia com tolueno para proporcionar ocloreto de ácido in situ. Ao cloreto de ácido foram adicio-nadas amina (38) (95 mg, 0,53 mg) e DIPEA (69 mg, 0,53 mmol)em DCM (2 mL) , e a mistura reacional agitada à temperaturaambiente, durante a noite. K2CO3 (aq) foi então adicionado ea camada aquosa extraída com DCM. A camada orgânica foi Ia-vada com água, secada (Na2SO4) e o solvente concentrado sobvácuo. O resíduo foi parcialmente purificado usando cromato-grafia em coluna eluindo com EtOAc a 50% em heptano para daro composto do titulo. Rendimento: 35 mg, 19%; LC-MS tr 1,67min; Pureza por HPLC: 52%; MS(ES+) m/z 349 (M+H)
(d) Ácido 3-{6-[(5-fenil-furan-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-acrílico (40)
O éster (39) (35 mg, 0,10 mmol) foi hidrolisadousando o Método C, exceto que EtOH (2 mL) , THF (1 mL) e NaOH(2 mL) foram usados, e a reação foi agitada por 2 horas. De-pois da preparação, o produto bruto foi purificado por HPLCpreparativa para dar o composto do título. Rendimento: 9,8mg, 29%; LC-MS tr 2,00 min; Pureza por HPLC: 97%; MS (ES+)m/z 335 (M+H); RMN 1H. (400 MHz, MeOH) : δ 6,95 (d, 1H) , 7,05(d,1H), 7,35-7,55 (m,5H), 7,65 (d,lH), 7,85-8,00 (m,3H),8,30 9(d,1H)
Exemplo 9: Ácido 3-{4-flúor-3-[(5-fenil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (45)
<formula>formula see original document page 84</formula>
(a) Éster metílico do ácido 3-(4-flúor-3-nitro-fenil)-acrílico (42)
Fosfonoacetato de trimetila (182 mg, 1,00 mmol) emTHF (1,70 mL) foi adicionado gota-a-gota (cuidado - reaçãovigorosa!) a hidreto de sódio (60% em óleo) (60 mg, 1,50mmol) em THF (1,70 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. Amistura reacional foi agitada por 15 minutos a 0°C e então4-flúor-3-nitrobenzaldeído (169 mg, 1,00 mmol) em THF (0,50mL) foi adicionado Depois de 1 hora, EtOAc/água foi adicio-nado e a camada orgânica lavada com mais água, secada(Na2SO4) e o solvente concentrado sob vácuo. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna com EtOAc a 35%em heptano para dar o composto do titulo. Rendimento: 160mg, 71%; LC-MS tr 1,31 min; Pureza por HPLC: >75%; MS (ES+)m/z não detectável (M+H)
(b) Ester metilico do ácido 3-(3-amino-4-flúor-fenil)-acrílico (43)
O composto nitro bruto (42) (160 mg, 0,71 mmol)foi reduzido usando o Método A, exceto que SnCl2.2H20 (0,80g, 3,55 mmols) e EtOH (3,2 mL) foram usados. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna eluindo com EtOAca 25% em heptano para dar o composto do título. Rendimento:65 mg, 47%; LC-MS tr 1,14 min; Pureza por HPLC: 88%; MS (ES + )m/z 195 (M+H)
(c) Ester metilico do ácido 3-{4-flúor-3-[(5-fenilfurano-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (44)
Ácido 5-fenil-2-furóico (36) (18 mg, 0,15 mmol)foi acoplado à anilina (43) (30 mg, 0,15 mmol) usando o Mé-todo B, exceto que DIPEA (40 mg, 0,31 mmol) e DMF (2 mL) fo-ram usadas e a reação foi agitada à temperatura ambiente,por 2,5 horas, então a 40°C, por 24 horas. Posteriormente,TBTU (1 eq) e ácido (1 eq) foram adicionados e a reação a-quecida a 60°C por mais 6 horas, para dar o composto do tí-tulo depois da preparação. O resíduo foi purificado usandocromatografia em coluna eluindo com EtOAC a 20% em heptanopara dar o composto do título. Rendimento: 18 mg, 32%; LC-MStr 1,55 min; Pureza por HPLC: 83%; MS(ES+) m/z 366 (M+H)
(d) Ácido 3-{4-flúor-3-[(5-fenil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (45)
O éster (44) (18 mg, 0,049 mmol) foi hidrolisadousando o Método C, exceto que MeOH (1 mL) , THF (1 mL) e NaOHIM (2 mL) foram usados, e a reação foi agitada por 1 hora.Rendimento: 3 mg, 17%; LC-MS tr 1,44 min; Pureza por HPLC:91%; MS (ES+) m/z 352 (M+H): RMN 1H (400 MHz; MeOH) : δ 6,50(d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7, 25-7, 60 (m, 6H) , 7,70 (d, 1H) , 7,95(d,2H), 8,15 (d,1H)
Exemplo 10: Ácido 3-{4-cloro-3-[(4-flúor-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (52)
<formula>formula see original document page 86</formula>
(a) Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-acrílico (47)Fosfonoacetato de trimetila (245 mg, 1,35 ramol) emTHF (2,5 mL) foi adicionado, gota-a-gota, (cuidado - reaçãovigorosa!) a hidreto de sódio (60% em óleo) (83 mg, 2,02mmols) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura reacio-nal foi agitada por 15 minutos a 0°C e então 4-cloro-3-nitrobenzaldeido (46) (250 mg, 1,35 mmol) em THF foi adicio-nado gota-a-gota. Depois de 2 horas, água foi adicionada e osolvente concentrado sob vácuo. O sólido foi filtrado e se-cado para proporcionar o produto do titulo bruto. Rendimen-to: 190 mg
(b) Éster metilico do ácido 3-(3-amino-4-cloro-fenil)-acrílico (48)
O composto nitro bruto (47) (190 mg, 0,79 mmol)foi reduzido usando o Método A, exceto que SnCl2.2H20 (0,89g, 3,94 mmols) e MeOH (2 mL) foram usados e a reação foi en-tão aquecida por 3 horas. O produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna eluindo com EtOAc a 10% em heptanopara dar o composto do título como um sólido pálido. Rendi-mento: 69 mg, (24% de rendimento em duas etapas) ; LC-MS tr1,32 min; MS(ES+) m/z 212 (M+H)
(c) Ácido 4-flúor-bifenil-3-carboxíIico (50)
Ácido 5-bromo-2-flúor (49) (2,0 g, 9,00 mmols) foiacoplado ao ácido fenil borônico (1,23 g, 10,0 mmols) usandoo método F, exceto que depois da reação de 2 horas, água (50mL) e TBME (50 mL) foram adicionados. A mistura foi filtradae a camada aquosa lavada com TBME. A camada aquosa foi entãoacidificada com HCl IN e o sólido precipitado foi coletado esecado. Rendimento: 1,6 g, 82%(d) Éster metílico do ácido 3-{4-cloro-3-[ (4-flúor-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (51)
Ao ácido (50) (66 mg, 0,30 mmol) em DCM (1,3 mL)foi adicionado cloreto de oxalila (39 mg, 0,30 mmol), umaquantidade catalítica de DMF (1 gota) e a reação agitada àtemperatura ambiente, por 1 hora. 0 solvente foi concentradosob vácuo para proporcionar cloreto de ácido in situ. Aocloreto de ácido em DCM (1 mL) foi adicionada anilina (48)(64 mg, 0,30 mmol) em DCM (0,5 mL) , então DIPEA (39 mg, 0,30 mmol) e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente,durante a noite. O solvente foi concentrado sob vácuo e oresíduo foi purificado usando cromatografia em coluna eluin-do com EtOAc a 20% em heptano para dar o composto do título.
Rendimento: 124 mg, 100%; LC-MS tr 1,94 min; Pureza porHPLC: >69%; MS(ES+) m/z 410 (M+H)
(e) Ácido 3-{4-cloro-3-[(4-flúor-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-acrílico (52)
0 éster (51) (124 mg, 0,21) foi hidrolisado usandoo Método C, exceto que MeOH (1,25 mL) , THF e NaOH IM (1,25mL) foram usados, e a reação foi agitada por 3 horas. 0 sol-vente foi removido sob corrente de nitrogênio gasoso e o re-síduo acidifiçado com HCl IN. 0 sólido foi filtrado e secadopara dar o composto do título. Rendimento: 91 mg, 7 6%; LC-MStr 2,28 min; Pureza por HPLC: 94%; MS (ES+) m/z 396 (M+H);RMN 1H (400 MHz; DMSO) : δ 6,60 (d, 1H) , 7, 45-7, 75 (m,7H),7,80 (d, 2H) , 7,95 (m,lH), 8,10 (d, 1H) , 8,15 (s,lH), 10,25(s, 1H) , 12,55 (br. s, 1H)Exemplo 11: Ácido 3-{3-[(4-flúor-bifenil-3-carboximidoil)-amino]-fenil}-acrílico (58)
<formula>formula see original document page 89</formula>
(a) 4-Flúor-bifenil-3-carbonitrila (54)
5-Bromo-2-fluorbenzonitrila (53) (500 mg, 2,54mmols) foi acoplado ao ácido fenilborônico (335 mg, 2,75mmols) com Cs2CO3 (1,63 g, 5,00 mmols) em tolueno (4 mL) emmicroonda a 140°C, por 30 minutos. Água foi adicionada e osorgânicos extraídos várias vezes com EtOAC, secados (MgSO4),filtrados e o solvente concentrado sob vácuo. O produto bru-to foi purificado por Cromatografia "Flash Master Jones" u-sando um cartucho de sílica de 25 g e eluindo com EtOAc a10% em heptano para render o composto do título. Rendimento:375 mg, 76%; LC-MS tr 1,63 min; Pureza por HPLC: 97%;MS(ES+) m/z não detectável (M+H)
(b) N-(3-[1,3]Dioxan-2-il-fenil)-4-flúor-bifenil-3-carboxamida (56)
A 3-(1,3-dioxan-2-il)anilina (55) (336 mg, 1,87mmol) em tolueno (7,5 mL) resfriada para 0°C foi adicionadauma solução de trimetilalumínio 2M em heptano (1,32 mL) , go-ta-a-gota, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente por 3,5 horas. A nitrila (54) (370 mg, 1,88 mmol)em tolueno (7,5 mL) foi adicionada e a reação aquecida para70°C, durante a noite. A reação foi então resfriada, vertidasobre uma lama de silica em DCM/MeOH e mais DCM/MeOH jorradosobre os orgânicos. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e oresíduo purificado por cromatografia em coluna usando umgradiente de EtOAc em heptano (5-100%) para produzir o com-posto do título. Rendimento: 378 mg, 53%; LC-MS tr 1,32 min;Pureza por HPLC: 71%; MS(ESt) m/z 377 (M+H)
(c) 4-Flúor-N-(3-formil-fenil)-bifenil-3-carboxamidina (57)
A acetal (56) (378 mg) em THF (2 mL) foi adiciona-do ácido clorídrico IN (2 mL) e a mistura reacional agitadaà temperatura ambiente, durante a noite, seguida por aqueci-mento para 50°C por mais 3 horas. A mistura reacional foiresfriada para 0°C e neutralizada com solução saturada deNaHCO3. Os orgânicos foram extraídos com EtOAC, secados (Mg-SO4) e o solvente concentrado sob vácuo para dar o compostodo título. Rendimento: 307 mg, 96%; LC-MS tr 1,26 min; Pure-za por HPLC: 71%; MS(ES+) m/z 319 (M+H)
(d) Ácido 3-{3-{(4-flúor-bifenil-3-carboximidoil)-amino]-fenil}-acrílico (58)
Fosfonoacetato de trimetila (176 mg, 0,97 mmol) emTHF (1,5 mL) foi adicionado gota-a-gota (cuidado - reaçãovigorosa!) a hidreto de sódio (60% em óleo) (58 mg, 1,46mmol) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura reacionalfoi agitada por 15 minutos, a O0C e então aldeído (57) (307mg, 0,97 mmol) em THF (1,50 mL) foi adicionado. Depois de 3horas, mais hidreto de sódio (60% em óleo) (1,5 eq) foi adi-cionado e a mistura reacional agitada à temperatura ambientedurante a noite. Solução de NaHCO3 saturada foi adicionada elavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidifiçada para pHusando HCl 1,2M e extraída com EtOAc. A camada aquosa foientão neutralizada para pH 7 e extraída em EtOAc. As camadasorgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e o solventeconcentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por Cromato-grafia "Flash Master Jones" usando um cartucho de sílica de2 g e um gradiente de EtOAc em heptano e MeOH em EtOAc pararender o composto do título. Rendimento: 25 mg, 7%; LC-MStr 1,77 min; Pureza por HPLC: 91%; MS (ES+) m/z 361 (M+H);RMN 1H (400 MHz; MeOH) : δ 6,6 (d, 1H), 7, 35-7, 80 (m, 11H),8,05 (m,1H), 8,15 (d,1H)
Exemplo 12: Resultados Biológicos
Capacidade de ligação a receptores de EP humano
Membranas foram preparadas de células estavelmentetransfectadas com cDNA de receptor de EP humano. Em resumo,as células foram cultivadas para confluência, raspadas dosfrascos de cultura, e centrifugadas (800 g, 8 minutos, 4°C).
As células foram lavadas duas vezes em tampão de homogenei-zação gelado contendo Tris-HCl IOmM, EDTA.2Na ImM, sacarose250mM, PMSF ImM, indometacina 0,3mM, pH 7,4, homogeneizadase re-centrifugadas como antes. 0 sobrenadante foi armazenadoem gelo e os precipitados re-homogeneizados e submetidos no-vãmente à rotação. Os sobrenadantes foram reunidos e centri-fugados a 40.000 g, 10 minutos, a 4°C. Os precipitados demembrana resultantes foram armazenados a -80°C até uso.Para o ensaio, membranas expressando os receptoresde EP4, EP3, EP2 ou EPi humano foram incubadas em placas Mil-lipore (MHVBN4 5) contendo tampão de ensaio, radiomarcadoscom [3HJPGE2 e concentrações de 0,1 a 10.000nM dos compos-tos. As incubações foram realizadas em temperaturas adequa-das e por tempos adequados para atingir o equilíbrio. Liga-ção não específica foi determinada em presença de PGE2 10μΜ.Radiomarcador ligado e livre foi separado por filtração emcoletor a vácuo usando tampões de lavagem apropriados, e oradiomarcador ligado foi determinado por contagem por cinti-lação. Os constituintes de cada um dos tampões estão incluí-dos na tabela 1 abaixo.
A afinidade ou pKf de cada receptor foi calculadoa partir da concentração que causa 50% do deslocamento(IC50) usando a equação de Cheng-Prusoff:
<formula>formula see original document page 92</formula>
Essa abordagem segue o que foi estabelecido porKenakin, em Pharmacologic of drug receptor interaction; Ra-ven Press, Nova Iorque, 2a Edição.Tabela 1
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Determinação da atividade agonista em receptoresprostanóides de Ep2 humano recombinante e atividade antago-nista em receptores prostanóides de EP4.
Clones de células HEK-293 estavelmente transfecta-das com receptores prostanóides de EP2 ou EP4 humano foramcultivados a 37°C, em uma incubadora com CO2 a 5%, em placasde 96 poços revestidas com poli-L-lisina em uma densidade de50.000 células/poço. 0 meio de cultura foi meio de culturaessencial mínimo (MEM), suplementado com soro bovino fetal a10%, 100 U/mL de penicilima, 100 ng/mL de estreptomicina,2,5 μg/mL de fungizona, glutamina 2mM. As células foram cul-tivadas para confluência (3-4 dias) antes do uso.O meio de cultura foi removido, e as células con-fluentes lavadas três vezes em MEM. 175 μL de tampão de en-saio (MEM sem suplementos + IBMX ImM) foram incubados com ascélulas por 60 minutos. As células foram então estimuladaspela adição de 25 μΙ; de PGE2 ou agonistas preparados em tam-pão de ensaio. Em estudos de antagonistas, as células forampré-incubadas com os compostos por 30 minutos antes da esti-mulação mediada por PGE2.
As placas foram incubadas por 15 minutos, a 37°C,antes do término da reação pela adição de 25 μL de HCl 1M. Aplaca foi então congelada a -20°C durante a noite antes dadeterminação da concentração de cAMP.
Niveis de cAMP estimulados foram determinados porligação de deslocamento de radioligante. Em resumo, as pla-cas foram rapidamente descongeladas em um banho de água, e aamostras neutralizadas pela adição de 25 μL de NaOH 1M. 30μL foram transferidos para placas Millipore pré-revestidascom Polietilenimina a 0,5% (PEI). As amostras foram diluídaspela adição de 90 μΐι de tampão de determinação de cAMP (tris50mM, EDA 5mM, pH 7,0). Uma curva padrão de cAMP (IO-11M a10-5M) foi construída. 15 μΐ, de [3H]cAMP 2nM (concentraçãofinal) e 15 μL de 3'5'-cAMP proteína quinase (8 μg/por poçode concentração final) preparados em tampão de determinaçãode cAMP contendo BSA a 0,1% foram adicionados a cada poço.
As placas foram incubadas no gelo por 2 horas, an-tes do radiomarcador ligado e livre serem separados por co-leta de filtração a vácuo usando o coletor a vácuo Millipo-re, empregando água gelada como o tampão de terminação.A capa de vedação foi removida das placas Millipo-re, e os filtrados deixados para secar durante a noite. 50μΐϋ de Microscint O (Packar Bioscience) foram adicionados acada poço, e a placa contada usando o programa Micro-BetaTrilux topcount 3H.
Acumulação de cAMP foi determinada da curva pa-drão, e os valores calculados em pmols de cAMP/poço. Afini-dades de antagonistas (valores pA2) foram determinadas assu-mindo uma inclinação de unidade e a equação de Gaddam-Schild, onde pA2 = Iog[razão de concentração-1]-Iog(antagonista]. Potências agonistas foram determinadas devalores de Iog EC50, denotando a concentração de agonistarequerida para produzir 50% da resposta de agonista.
Tabela 2
<table>table see original document page 95</column></row><table>

Claims (54)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser defórmula (III): <formula>formula see original document page 96</formula> ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadele, em queR5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-C2O ou alquila C4-C20;L' é uma ligação simples, -0- ou -C(=0)-;A é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 96</formula> em que XeY são selecionados do grupo que consiste em: 0 eCR3; S e CR3; NH e CR3; NH e N; OeN; SeN; N e S; e N e 0,e onde as linhas pontilhadas indicam uma dupla ligação nolocal apropriado; e onde Q é ou N ou CH;R3 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5_7 e arilC5-7-alquila C1-4;R4 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;R6 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;D é selecionado de:<formula>formula see original document page 97</formula>B é selecionado do grupo que consiste em:onde Rp6 é selecionado de flúor e cloro;onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, em + n = lou2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol--5-ila, m + η pode ser 0; ou onde um de Rp3 e Rp4 é -O-CH2-R2,e o outro de Rp3 e Rp4 é Η, η é 0;Rn é H ou alquila Ci_4 opcionalmente substituída; R2 é:(i) -CO2H;(ii) -CONH2;(iii) -CH2-OH; ou(iv) tetrazol-5-ila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é um grupo arila C6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é fenila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que L' é umaligação simples.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações Ia 4, CARACTERIZADO pelo fato de que A é
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 são H.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que D é<formula>formula see original document page 99</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que Rn é H.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que B é<formula>formula see original document page 99</formula>
10. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 écarbóxi.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que Rp4é H e Rp3 é -CH=CH-R2.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que η é 0.
13. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser defórmula (I):<formula>formula see original document page 100</formula> ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadeste, em queR5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-C2O ou alquila C4-C2o;L é -0- ou -C (=0)-;A é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 100</formula> em que XeY são selecionados do grupo que consis-te em: 0 e CR3; S e CR3; NH e CR3; NH e N; 0 e N; S e Ν; N eS; e N e 0, e onde as linhas pontilhadas indicam uma duplaligação no local apropriado; e onde Q é N ou CH;R3 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, arila C5_7 e arilC5_7-alquila Ci_4;R4 é selecionado de H. F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, arila C5_7 e arilC5_7-alquila Ci_4;R6 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;D é selecionado de:<formula>formula see original document page 101</formula>B é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 101</formula>onde R é selecionado de H e alquila C1-4;<formula>formula see original document page 101</formula>onde um de R e R é -Cm alquileno-R e o outro dee Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, e m + η = 1 ou 2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol-- 5-ila, m + η pode ser 0; e onde B é selecionado do grupo que<formula>formula see original document page 102</formula>consiste em:<formula>formula see original document page 102</formula>m + η pode ser igual a 0;ou onde um de Rp3 e Rp4 é -O-CH2-R2, e o outro de Rp3e R é Η, η é 0;Rn é H ou alquila Ci_4 opcionalmente substituída;R2 é:(i) -CO2H;(ii) -CONH2;(iii) -CH2-OH; ou(iv) tetrazol-5-ila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é um grupo arila Ce.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é fenila.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 13 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que A é
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 são H.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 13 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que D é<formula>formula see original document page 103</formula>
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que Rn é H.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 13 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que B é:<formula>formula see original document page 103</formula>
21. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 13 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 écarbóxi.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 13 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que Rp4 é He Rp3 é -CH=CH-R2.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 13 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que η é 0.
24. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser defórmula (II):<formula>formula see original document page 103</formula>ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadeste, em queR5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-C2O ou alquila C4-C20;L' é uma ligação simples, -O- ou -C(=0)-;A é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 104</formula>em que X e Y são selecionados do grupo que consis-te em: 0 e CR3; S e CR3; NH e CR3; NH e N; 0 e N; S e Ν; N eS; e N e 0, e onde as linhas pontilhadas indicam uma duplaligação no local apropriado; e onde Q é ou N ou CH;R3 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;R4 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;R6 é selecionado de H, F, Cl e grupos opcionalmen-te substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arila C5-7 e arilC5-7-alquila C1-4;D é selecionado de:<formula>formula see original document page 105</formula>B é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 105</formula>onde Rn' é selecionado de H e alquila C1-4;onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, em + n = lou2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode- ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol-- 5-ila, m + η pode ser 0; e onde B é selecionado do grupo queconsiste em:m + η pode ser igual a 0;ou onde um de Rp3 e Rp4 é -O-CH2-R2, e o outro de Rp3e Rp4 é Η, η é 0;Rn é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída;R2 é:(i) -CO2H;(ii) -CONH2;(iii) -CH2-OH; ou(iv) tetrazol-5-ila.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é um grupo arila C6.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é fenila.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 24 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que L' é umaligação simples.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 24 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que A é
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 são H.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 24 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que D é se-lecionado de:<formula>formula see original document page 107</formula>
31. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 24 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que B é
32. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 24 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 écarbóxi.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 24 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que Rp4 é He Rp3 é -CH=CH-R2.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 24 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que η é 0.
35. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser defórmula (IV):<formula>formula see original document page 107</formula>ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadeste, em que:A' é:<formula>formula see original document page 108</formula>em que T e selecionado de O e S, R representa umou mais substituintes opcionais selecionados de F, Cl e gru-pos opcionalmente substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4,arila C5-7 e aril C5-7-alquila C1-4; e R representa um oumais substituintes opcionais selecionados de F, Cl e gruposopcionalmente substituídos de alquila C1-4, alcóxi C1-4, arilaC5-7 e aril C5-7-alquila C1-4;D é selecionado de:<formula>formula see original document page 109</formula>selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 109</formula>onde Rn' é selecionado de H e alquila C1-4;onde Rp6 é selecionado de flúor e cloro;onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, e m + η = 1 ou 2; eadicionalmente quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode ser tam-bém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetrazol-5-ila, m + η pode ser 0; e onde B é selecionado do grupo queconsiste em:m + η pode ser igual a 0;ou onde um de Rp3 e Rp4 é -O-CH2-R2, e o outro de Rp3e Rp4 é Hf η é 0;Rn é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída;R2 é:(i) -CO2H;(ii) -CONH2;(iii) -CH2-OH; ou(iv) tetrazol-5-ila.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADO pelo fato de que T é 0.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, CARACTERIZADO pelo fato de que A' é não substituído.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 35 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que D é<formula>formula see original document page 111</formula>
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que Rn é H.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 35 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que B é:<formula>formula see original document page 111</formula>
41. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 35 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 écarbóxi.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 35 a 41, CARACTERIZADO pelo fato de que Rp4 é He Rp3 é -CH=CH-R2.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 35 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que η é 0.
44. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser defórmula (V):<formula>formula see original document page 111</formula>ou um sal, solvato e forma quimicamente protegidadeste, em que:R5 é um grupo opcionalmente substituído de arilaC5-20 ou alquila C4-20;Lr é uma ligação simples, -O- ou -C(=0)-;B é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 112</formula>onde Rn' é selecionado de H e alquila Ci_4;onde Rp6 é selecionado de flúor e cloro;onde um de Rp3 e Rp4 é -Cm alquileno-R2 e o outro deRp3 e Rp4 é H, m e η podem ser Ooul, em + n = lou2; e,adicionalmente, quando Rp3 é -Cm alquileno-R2, m pode sertambém 2 ou 3, e m + η = 1, 2, 3 ou 4, e quando R2 é tetra-zol-5-ila, m + η pode ser 0;e onde B é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 112</formula>m + η pode ser também igual a 0;ou onde um de Rp3 e Rt"1 é -O-CH2-Rz, e o outro de Rpe R é Η, η é 0;Rn é H ou alquila Ci_4, opcionalmente, substituída;R2 é:(i) -CO2H;(ii) -CONH2;(iii) -CH2-OH; ou(iv) tetrazol-5-ila.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é um grupo arila C6.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é fenila.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 44 a 46, CARACTERIZADO pelo fato de que L' é umaligação simples.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 44 a 47, CARACTERIZADO pelo fato de que B é:
49. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 44 a 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 écarbóxi.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 4 4 a 49, CARACTERIZADO pelo fato de que Rp4 é He Rp3 é -CH=CH-R2.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 50, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, CARACTERIZADO pelo fato de que ser para uso em um mé-todo terapêutico.
52. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 50, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceu-ticamente aceitável.
53. Uso dé um composto conforme definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 50, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de uma condi-ção aliviada por agonismo de um receptor de EP2.
54. Uso, de acordo com a reivindicação 53,CARACTERIZADO pelo fato de que a condição aliviada por ago-nismo de um receptor de EP2 é selecionada de: dismenorréia,parto prematuro, glaucoma, hipertensão ocular, distúrbiosimunológicos, distúrbios inflamatórios, osteoporose, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, alergia, doença óssea,reparo de fratura, disfunção sexual masculina, disfunção se-xual feminina, infertilidade, doença periodontal, úlceragástrica, doença renal e psoriase.
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