BRPI0614863A2 - uso de conjugados de peg-ifn-alfa em associação a ribavirina, bem como kit compreendendo os mesmos - Google Patents

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BRPI0614863A2
BRPI0614863A2 BRPI0614863-8A BRPI0614863A BRPI0614863A2 BR PI0614863 A2 BRPI0614863 A2 BR PI0614863A2 BR PI0614863 A BRPI0614863 A BR PI0614863A BR PI0614863 A2 BRPI0614863 A2 BR PI0614863A2
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Abstract

USO DE CONJUGADOS DE PEG-IFN-ALFA EM ASSOCIAçãO COM RIBAVIRINA, BEM COMO KIT COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se ao uso de conjugados de PEG- IFN-<244> em associação com ribavirina para o tratamento de infecções de hepatite B crónica. A presente invenção refere-se também um método para tratar infecções de hepatite B crónica em pacientes que necessitam de tal tratamento, compreendendo administrar uma quantidade de conjugado de PEG-IFN-<244> em associação com uma quantidade de ribavirina, eficaz para tratar hepatite B crónica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DECONJUGADOS DE PEG-IFN-ALFA EM ASSOCIAÇÃO COM RIBAVIRINA,BEM COMO KIT COMPREENDENDO OS MESMOS".
A presente invenção refere-se ao campo de tratamento de infec-ções pelo vírus da hepatite B crônica, usando uma quantidade de um conju-gado de PEG-I FN-α em associação com ribavirina, eficaz para tratar hepati-te B crônica.
Os interferons (IFNs) são proteínas de ocorrência natural quetêm atividade antiviral, antiproliferativa e imunorreguladora. Quatro classesdistintas de interferons são conhecidas como existentes em seres humanos(Pestka et ai, Ann. Rev. Biochem. 5Q\727-171 (1987); e Emanual e Pestka1J. Bioi Chem. 268:12565-12569 (1993)). A família de INF-α representa aclasse predominante de IFNs produzidos por leucócitos do sangue periféricoestimulados (Pestka et ai, loc. eit.\ Havell et ai, Proc. Nati Acad. Sei. USA72:2185-2187 (1975); Cavalieri et ai, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 74:3287-3291 (1977)), e linhagens de células linfoblastóides e mieloblastóides (Famil-letti et ai, Antimicrob. Agents Chemother. 20:5-9 (1981)). O efeito antiviral deIFN-α é atingido não apenas por uma influência direta sobre os vírus em si,mas por uma atividade sobre suas células-alvo no sentido de uma proteçãocontra a infecção viral. Os interferons podem exercer efeitos sobre tumorescancerosos e podem influenciar o sistema imunológico do corpo pelo fato deque, por exemplo, eles ativam macrófagos e células NK e intensificam a ex-pressão de vários constituintes imunologicamente significativos da membra-na celular. Os detalhes para a preparação do DNAc de interferons e a suaexpressão direta, especialmente em E. coli, foram objeto de muitas publica-ções. Assim sendo, por exemplo, a preparação de interferons recombinantes éconhecida, por exemplo, pelas publicações Nature 295:503-508 (1982); Nature284:326-320 (1980); Nature 290:20-26 (1981); NucIeicAcids Res. 8:4057-4074(1980), bem como pelas patentes européias n- 32134, 43980 e 211148.
Na hepatite B crônica, a combinação de ribavirina e interferonalfa padrão induz uma proliferação duradoura de células T CD4+ e a libera-ção da citocina Th 1, que intensifica a probabilidade de erradicação prolon-gada de HBV (M.A. Rico, J.A. Quiroga1 D. Subira, S. Castanon, J.M. Este-ban, M. Pardo, V. Carreno: Hepatitis B virus-specific T-cell proliferation andcytokine secretion in chronic hepatitis B e antibody-positive patients treatedwith ribavirin and interferon alpha. Hepatology 33:295-300 (2001)). Em umestudo-piloto, 24 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativos foramtratados com uma combinação de interferon-padrão (5 MU três vezes porsemana) e ribavirina (1.000-1.200 mg diariamente) por 12 meses (T. Coto-nat, J.A. Quiroga, J.M. Lopez-Alcorocho, R. Clouet1 M. Pardo, F. Manzarbei-tia, V. Cerreno: Pilot study of combination therapy with ribavirin and interfe-ron alfa for the retreatment of chronic hepetitis B in antibody-positive pati-ents. Hepatology 31:502-506 (2000)). Todos pacientes eram não-responde-dores anteriores à monoterapia com interferon. Nesta população com dificul-dade para tratar depois de 12 meses, a resposta virológica no acompanha-mento (negatividade do DNA de HBV por PCR) atingiu 50% dos pacientes enormalização de ALT em 21% dos pacientes (T. Cotonat, J.A. Quiroga, J.M.Lopez-Alcorocho, R. Clouet, M. Pardo, F. Manzarbeitia, V. Carreno: Pilotstudy of combination therapy with ribavirin and interferon alfa for the retreat-ment of chronic hepetitis B e antibody-positive patients. Hepatology 31:502-506 (2000)). Assim sendo, este tratamento não é sempre eficaz.
A terapia combinada com conjugados PEG-IFN-α e ribavirinapode ser, assim, mais eficaz do que a terapia combinada de IFN-α e ribaviri-na.
Observou-se que no caso de IFN-α, a "peguilação" aumenta ameia-vida circulante e o tempo de residência plasmática, reduz a imunogeni-cidade, diminui a depuração e aumenta a atividade in vivo.
A presente invenção fornece, portanto, o uso de conjugados dePEG-IFN-α em associação com ribavirina para a fabricação de medicamen-tos para o tratamento de infecções de hepatite B crônica. Além disso, a pre-sente invenção fornece um método para tratar infecções de hepatite B crôni-ca em pacientes que necessitam de tal tratamento, compreendendo adminis-trar uma quantidade de um conjugado de PEG-IFN-α em associação comuma quantidade de ribavirina, eficaz para hepatite B crônica. A presente in-venção fornece também um kit que compreende PEG-IFN-ae ribavirina parao tratamento de infecções de hepatite B crônica.
De preferência, a dita hepatite B crônica é uma hepatite B crôni-ca HBeAg-negativa ou HBeAg-positiva. Mais preferivelmente, a dita hepatiteB crônica é uma hepatite B crônica HBeAg-negativa. Os pacientes são paci-entes não-tratados anteriormente, tratados anteriormente com IFN-α e/ouribavirina ou qualquer outro fármaco, mas que subseqüentemente recidiva-ram ou são não-respondedores ao tratamento anterior com IFN-α e/ou riba-virina ou qualquer outro fármaco. De preferência, os pacientes são não-respondedores anteriores à monoterapia com interferon. O antígeno "e" dahepatite B (HBeAg) é usado para diferenciar entre hepatite B crônica HBe-Ag-positiva, que se deve ao HBV do tipo selvagem, e hepatite B crônicaHBeAg-negativa, que se deve a uma variante de HBV de ocorrência naturalcom mutações nas regiões pré-núcleo e/ou do promotor do núcleo básico dogenoma.
A hepatite B crônica HBeAg-negativa foi reconhecida comocrescente em muitos países dentro da última década e ela representa a mai-oria dos casos em muitos países. Esta forma de hepatite B está generica-mente associada a uma doença hepática mais grave com uma baixa taxa deremissão espontânea da doença e uma baixa taxa de resposta prolongada àterapia antiviral.
O termo "conjugado de PEG-IFN-α", como aqui utilizado, incluiIFN-as derivados de qualquer material natural (por exemplo, leucócitos, fi-broblastos, linfócitos) ou material derivado dele (por exemplo, linhagens decélulas), ou aqueles preparados com tecnologia de DNA recombinante. Osdetalhes da clonagem de IFN-α e sua expressão direta, especialmente emE. coli, foram objeto de muitas publicações. A preparação de IFN-oc's re-combinantes é conhecida, por exemplo, pelas publicações por Goeddel etai, Nature 284:316-320 (1980); e Nature 290:20-26 (1981), e pelas patenteseuropéias n- 32134, 43980 e 211148. Há muitos tipos de IFN-α, tais comoIFN-oc1, IFN-oc2; e outros de seus subtipos, incluindo, porém sem limitações,IFN-a2A, IFN-a2B, IFN-a2C, e IFN-αΙΙ (também designado IFN-αΙΙ ou a-IFN), O termo "IFN-α" inclui também IFN-α de consenso disponível na Am-gen ou misturas de IFN-α's ou variantes de IFN-α naturais e/ou recombinan-tes descritos nos documentos n— WO 2001/25438 ou WO 2004/046356. Ouso de IFN-α2A é preferido. A fabricação de IFN-α2A está descrita nas pa-tentes européias n- 43980 e 211148.
O IFN-α é conjugado a um polímero, tal como um polialquileno-glicol (substituído ou não-substituído), por exemplo, polietilenoglicol, paraformar o conjugado PEG- IFN-α. A conjugação pode ser realizada por meiode vários Iigantes conhecidos nessas técnicas, particularmente os Iigantestais como aqueles descritos nos pedidos de patente europeus publicados n—0510356, 593868 e 809996. O peso molecular do polímero, que é de prefe-rência polietilenoglicol, pode ficar na faixa entre 300 e 70.000 dáltons, e umou mais, de preferência um a três polímeros podem ser conjugados ao IFN-α. Um conjugado de PEG- IFN-α preferido tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R e R' são metila, X é NH, enen' são individualmente ou ambos 420ou 520.
A ribavirina, 1-β-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida,está descrito no Merck Index, composto n° 8199, Décima Primeira Edição.Sua fabricação de formulação estão descritas na patente n° US 4.211.771.
A dosagem do conjugado de PEG-I FN-α para praticar a terapiacombinada desta invenção é de cerca de 33 a 540 microgramas (µg) porsemana, independentemente do peso corporal, em uma ou duas administra-ções semanais.
A dosagem de ribavirina para praticar esta invenção é de cercade 400 a 1.200 mg por dia pelo menos cinco dias por semana, de preferên-cia sete dias por semana. Baseado na suposição de um paciente que pesaentre 40 e 150 kg, a faixa de dosagem é, portanto, entre 10 e 30 mg por qui-Iograma de peso corporal por dia. Em uma modalidade mais específica, adosagem diária de ribavirina é 800-1.200 mg, mais preferivelmente 1.000 a1.200 mg. Esta dosagem diária pode ser administrada uma vez ao dia emuma única dose ou em doses divididas duas ou três vezes ao dia. De prefe-rência, a dosagem diária de ribavirina é administrada em doses divididasduas vezes ao dia.
De acordo com esta invenção, a ribavirina é administrada ao pa-ciente em associação com o conjugado de PEG-IFN-α, isto é, a dose doconjugado de PEG-IFN-α é administrada durante na mesma hora ou em pe-ríodos de tempo diferentes daqueles em que o paciente recebe as doses deribavirina. Em uma modalidade desta invenção, pelo menos uma dose diáriade ribavirina é administrada dentro da mesma semana, como pelo menosuma dose de PEG-IFN-α. Em uma modalidade mais específica, a maioriadas administrações de ribavirina ocorre dentro da mesma semana que umaou mais administrações de PEG-IFN-α. Em outra moalidade específica, to-das ou substancialmente todas as administrações de ribavirina ocorrem den-tro da mesma semana que uma ou mais administrações de PEG-IFN-α. Atu-almente, as formulações do conjugado de PEG-IFN-α não são eficazesquando administradas por via oral, e assim sendo, o método preferido paraadministrar o conjugado de PEG-IFN-α é por via parenteral, de preferênciapor injeção subcutânea (sc) ou intramuscular (im). A ribavirina pode ser ad-ministrada por via oral na forma de cápsulas ou comprimidos em associaçãocom a administração parenteral do conjugado de PEG-IFN-α. Evidentemen-te, outros tipos de administração de ambos medicamentos, à medida que setornem disponíveis, estão contemplados, tais como por spray nasal, viatransdérmica, supositório, forma de dosagem com liberação prolongada, etc.Qualquer forma de administração funcionará, desde que as dosagens apro-priadas sejam distribuídas sem destruir o ingrediente ativo.
A eficácia do tratamento pode ser determinada por ensaios clíni-cos controlados da terapia combinada versus a monoterapia e/ou terapiacombinada de IFN-α e ribavirina. A eficácia da terapia combinada em aliviaros sinais e sintomas de hepatite B crônica, de preferência infecção de hepa-tite B crônica HBeAg-negativa ou HBeAg-positiva, mais preferivelmente in-fecção de hepatite B crônica HBeAg-negativa, e a freqüência e gravidadedos efeitos colaterais serão comparados com monoterapia de IFN-α e/outerapia combinada de IFN-α e ribavirina anterior. Três populações que so-frem de infecção de hepatite B crônica, de preferência HBeAg-negativa ouHBeAg-positiva, mais preferivelmente hepatite B crônica HBeAg-negativa,são de relevância para a avaliação. Seja apenas uma ou todas as três popu-lações de pacientes serão estudadas com a combinação:
1. Pacientes não tratados anteriormente.
2. Pacientes tratados anteriormente com IFN-α e/ou ribavirina ouqualquer outro fármaco, e que tinham subseqüentemente recidivado.
3. Pacientes que eram não-responsivos ao tratamento anteriorcom IFN-α e/ou ribavirina ou qualquer outro fármaco.
A eficácia da terapia combinada será determinada pelo grau atéo qual os sinais e sintomas de hepatite B crônica, descritos anteriormente,de preferência HBeAg-negativa ou HBeAg-positiva, mais preferivelmentehepatite B crônica HBeAg-negativa, são aliviados.
EXEMPLO
O principal propósito deste estudo é comparar a eficácia e a se-gurança da combinação de PEG-IFN-a2A e ribavirina com PEG-IFN-oc2A notratamento de hepatite B crônica HBeAg-negativa. Números iguais de paci-entes (61 pacientes por grupo de tratamento) estão recebendo outra combi-nação de PEG-IFN-oc2A e ribavirina ou PEG-IFN-oc2A por 48 semanas. Umterceito grupo de pacientes (165 pacientes) estão recebendo PEG-IFN-cx2Amais placebo por 48 semanas. A ramificação de monoterapia fornece umcomparador de segurança e eficácia para a ramificação da combinaçãoPEG-IFN-oc2A.
A dose de PEG-IFN-a2A é 180 μg, administrada por via subcu-tânea uma vez por semana, em combinação com ribavirina ou placebo por48 semanas, enquanto que pacientes pesando > 75 kg recebem 1200 mgpor dia (600 mg pela manhã e 600 mg a noite).
A dose de ribavirina é 1.000 mg ou 120 mg baseado no pesocorporal, por dia em doses divididas. Os pacientes que pesam < 75 kg (165Ib) recebem 1.000 mg por dia (400 mg pela manhã e 600 mg à noite).
Os parâmetros principais da eficácia são as respostas virológi-cas prolongadas combinadas [isto é, nível do DNA de HBV < 104 cópias/mL,medido pelo ensaio AMPLICOR® PCR (sensibilidade > 100 cópias/mL)] ebioquímicas (normalização da concentração sérica de ALT), na conclusão doperíodo de acompanhamento sem tratamento. Para ser considerado um res-pondedor, o paciente deve ter uma atividade sérica normal de alanina ami-notransferase (ALT) nas semanas 68 e 72 e nenhum vírus detectável nasemana 72.
As avaliações da segurança são realizadas durante a triagem,no referencial, nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8, e depois a cada 4 semanas de-pois disso durante o período inteiro de tratamento de 48 semanas. A avalia-ção da segurança continua durante o período subseqüente de acompanha-mento de 24 semanas. As medidas de segurança incluem episódios adver-sos, sinais vitais, e testes de laboratório, bem como tabulações de ajustes dadose e abandonos prematuros do tratamento por razões de segurança outolerabilidade.
Os pacientes masculinos e femininos com 18 anos de idade oumais, com hepatite B crônica HBeAg-negativa, que não tinham sido tratadoscontra HBV dentro dos 6 meses anteriores, que não foram tratados comqualquer fármaco em pesquisa dentro de 30 dias da entrada no presenteensaio, constituíram a população de pacientes. Os pacientes devem ter oDNA de HBV quantificável, ALT anormal em duas ocasiões dentro de 2 me-ses antes da randomização (valores normais de ALT no ínterim são permiti-dos) e biópsia do fígado dentro de 12 meses consistente com hepatite Bcrônica HBeAg-negativa. Os pacientes com outras formas de doença hepáti-ca, co-infecção com HCV, hepatite D ou vírus da imunodeficiência humana(HIV), carcinoma hepatocelular, depressão grave preexistente ou outra do-ença psiquiátrica, doença cardíaca, doença renal, distúrbios convulsivos, ouretinopatia grave, etc., são excluídos.
Um período de triagem (tempo a partir da primeira avaliação detriagem até a primeira administração do fármaco em teste) de até 4 semanasprecede a parte do tratamento do ensaio (48 semanas). Os pacientes queatendem a todos os critérios de elegibilidade são randomizados para um dosdois esquemas de tratamento.
O resultado primário no final do acompanhamento é tomado co-mo base para a análise de potência posterior (apêndice C). A taxa de res-posta estimada é de 30% para a monoterapia com PEG-IFN e 55% para aterapia combinada. A principal questão do estudo será resolvida por umacomparação emparelhada entre as taxas de resposta no final do acompa-nhamento. O nível de significância emparelhada será estabelecido em α =0,05 (teste bilateral). A potência é estabelecida em 80%. Os abandonos se-rão calculados como não-respondedores no final do acompanhamento. Onúmero total a ser randomizado passando a ser:
<table>table see original document page 9</column></row><table>

Claims (12)

1. Uso de conjugados de PEG-IFN-α em associação com ribavi-rina, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de infecções de hepatite B crônica.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que a dita infecção de hepatite B crônica é infecção de hepatite B crônicaHBeAg-negativa ou HBeAg-positiva.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que a dita infecção de hepatite B crônica é infecção de hepatite B crônicaHBeAg-negativa.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que a quantidade do conjugado de PEG-IFN-α éde cerca de 33 a 540 μg por semana.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que a quantidade de ribavirina é de 40 a 1.200 mgdiariamente.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que o conjugado de PEG-IFN-α é o conjugado dePEG-IFN-oc2A que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 10</formula>em que R e R' são metila, X é NH1 enen' são individualmente ou ambos-420 ou 520.
7. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um conjugadode PEG-IFN-α e ribavirina para o tratamento de infecções de hepatite B crô-nica.
8. Kit de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que a dita infecção de hepatite B crônica é infecção de hepatite B crônicaHBeAg-negativa ou HBeAg-positiva.
9. Kit de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que a dita infecção de hepatite B crônica é infecção de hepatite B crônicaHBeAg-negativa.
10. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9,caracterizado pelo fato de que a quantidade do conjugado de PEG-IFN-α éde cerca de 33 a 540 μg por semana.
11. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10,caracterizado pelo fato de que a quantidade de ribavirina é de 400 a 1.200mg diariamente.
12. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11,caracterizado pelo fato de que o conjugado de PEG-I FN-α é o conjugado dePEG-IFN-α2A que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 11</formula>em que R e R' são metila, X é NH, enen' são individualmente ou ambos-420 ou 520.
BRPI0614863-8A 2005-08-15 2006-08-03 uso de conjugados de peg-ifn-alfa em associação a ribavirina, bem como kit compreendendo os mesmos BRPI0614863A2 (pt)

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