BRPI0614903A2 - método de utilização de iniidores da desacetilase - Google Patents

Abstract

MéTODO DE UTILIZAçãO DE INIBIDORES DA DESACETILASE. A presente invenção fornece métodos de tratamento e/ou prevenção de hipertrofia cardíaca patológica e insuficiência cardíaca que compreendem a administração de compostos de hidroxamato que são inibidores de desacetilase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DEUTILIZAÇÃO DE INIBIDORES DA DESACETILASE".

A presente invenção está relacionada aos compostos de hidro-xamato que são inibidores de histona desacetilase. Os compostos da inven-ção são úteis como substâncias farmacêuticas para o tratamento e/ou pre-venção de hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca.

Fundamentos

A acetilação reversível de histonas é um regulador importante daexpressão gênica que atua alterando a acessibilidade de fatores da transcri-ção ao DNA. Em células normais, a histona desacetilase (HDA) e a histonaacetiltransferase, em conjunto, controlam o nível de acetilação de histonaspara manter um equilíbrio. A inibição da HDA causa o acúmulo de histonashiperacetiladas, o que resulta em diversas respostas celulares.

Os inibidores da HDA foram estudados quanto aos seus efeitosterapêuticos sobre células cancerosas. Por exemplo, há relatos de que oácido butírico e seus derivados, incluindo sódio fenilbutirato, induzam apop-tose in vitro em linhagens celulares de carcinoma de cólon humano, leuce-mia e retinoblastoma. No entanto, o ácido butírico e seus derivados não sãoúteis como agentes farmacológicos, pois tendem a ser metabolizados rapi-damente, e possuem uma meia-vida in vivo muito curta. Outros inibidores deHDA que foram amplamente estudados quanto às suas atividades anticân-cer são tricostatina A e trapoxina. Tricostatina A é um antifúngico e antibióti-co, e é um inibidor reversível da HDA mamífera. Trapoxina é um tetrapeptí-deo cíclico, que é um inibidor reversível da HDA mamífera. Embora tricòsta-tina e trapoxina tenham sido estudadas quanto às suas atividades anticân-cer, a instabilidade in vivo dos compostos os torna menos adequados comofármacos anticâncer.

Também foram estudados os efeitos terapêuticos de inibidoresde HDA sobre a hipertrofia cardíaca patológica e insuficiência cardíaca. Ca-mundongos transgênicos que superexpressam Hop, uma proteína do home-odomínio expressa por miócitos cardíacos, desenvolvem hipertrofia cardíacasevera, fibrose cardíaca e morte prematura. O tratamento desses animaiscom tricostatina A, um inibidor de HDA1 evita hipertrofia cardíaca (Kook ecols. 2003). Além disso, tricostatina A também atenua a hipertrofia induzidapor infusão de isoproterenol. A instabilidade in vivo de tricostatina a tornamenos adequada como opção de tratamento para insuficiência cardíaca.

Dessa forma, existe uma grande necessidade de agentes que sejam ade-quados para o tratamento e/ou prevenção de hipertrofia cardíaca patológicae para a melhora ou reversão dos processos bioquímicos que levam à insu-ficiência cardíaca e à morte.

Sumário

A presente invenção fornece compostos inibidores de desaceti-Iase eficazes que são úteis como agentes farmacêuticos que possuem afórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R1 é H, halo ou um CrC6 alquil de cadeia linear (especialmente metil, etil oun-propil, cujos substituintes metil, etil e n-propil são não substituídos ousubstituídos por um ou mais substituintes descritos abaixo para substituintesalquil);

R2 é selecionado de H, CrCi0 alquil (por exemplo, metil, etil ou -CH2CH2-OH), C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil, C4-C9 heterocicloalquilalquil,cicloalquilalquil (por exemplo, ciclopropilmetil), aril, heteroaril, arilalquil (porexemplo, benzil), heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, amino acil, H0N-C(0)-CH=C(Ri)-aril-alquil- e -(CH2)nR7;

R3 e R4 são iguais ou diferentes e são independentemente H, CrC6 alquil,acil ou acilamino, ou R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual estão ane-xados, representam C=O, C=S ou C=NR8, ou R2, juntamente com o nitrogê-nio ao qual está anexado, e R3, juntamente com o carbono ao qual está ane-xado, podem formar um anel C4-C9 heterocicloalquil, um heteroaril, um poli-heteroaril, um poliheterociclo não aromático, ou um poliheterociclo misto arile não aril;

R5 é selecionado de H, CrC6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,acil, aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (por e-xemplo, piridilmetil), policiclos aromáticos, policiclos não aromáticos, polici-clos mistos aril e não aril, poliheteroaril, poliheterociclo não aromático e poli-heterociclos mistos aril e não aril;

n, ni, n2 e n3 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemen-te de 0-6, quando m é 1-6, cada átomo de carbono pode ser opcional e in-dependentemente substituído por R3 e/ou R4;

X e Y são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente de H,halo, CrC4 alquil, por exemplo, CH3 e CF3, NO2, C(O)Ri, OR9, SR9, CN eNR10R11;

R6 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,Cicloalquilalquil (por exemplo, ciclopropilmetil), aril, heteroaril, arilalquil (porexemplo, benzil, 2-feniletenil), heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), OR12e NRi3Ri4;

R7 é selecionado de OR15, SRi5, S(O)Ri6, SO2Ri7a, NR13Ru e NR12SO2R6;R8 é selecionado deΉ, OR15, NR13R14, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9heterocicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil) e heteroarilal-quil (por exemplo, piridilmetil);

R9 é selecionado de C1-C4 alquil, por exemplo, CH3 e CF3, C(0)-alquil, porexemplo, C(O)CH3 e C(O)CF3;

R10 e R11 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentementede H, C1-C4 alquil e -C(0)-alquil;

R12 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, C4-C9 heterocicloalquilalquil, aril, policiclo misto aril e não aril, heteroaril,arilalquil (por exemplo, benzil) e heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil);

R13 e R14 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentementede H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil, aril, heteroaril,arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), a-mino acil, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexa-dos, são C4-C9 heterocicloalquil, heteroaril, poliheteroaril, poliheterociclo nãoaromático ou poliheterociclo misto aril e não aril;

R15 é selecionado de H, CrC6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZRi2;

R16 é selecionado de CrC6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, poliheteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZRi2;Ri7 é selecionado de C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, policiclos aromáticos, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, poliheteroaril eNR13Ru;

m é um número inteiro selecionado de 0 a 6; e

Z é selecionado de O, NR13, S e S(O),

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Os compostos da presente invenção são adequados como agen-tes ativos em composições farmacêuticas que são particularmente eficazespara o tratamento e/ou prevenção de hipertrofia cardíaca patológica e insufi-ciência cardíaca. A composição farmacêutica tem uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz do presente agente ativo, juntamente com outros excipien-tes, veículos, enchimentos, diluentes e semelhantes farmaceuticamente a-ceitáveis. O termo "quantidade farmaceuticamente eficaz", da forma aquiusada, indica uma quantidade necessária para se administrar a um hospe-deiro para que seja obtido um resultado terapêutico, especialmente um efeitoinibidor sobre hipertrofia cardíaca patológica e insuficiência cardíaca, porexemplo, inibição de células cardíacas patologicamente hipertrofiadas e su-as conseqüências adversas, incluindo insuficiência cardíaca e a gênese dearritmias.

Descrição Detalhada

A presente invenção fornece compostos de hidroxamato, porexemplo, ácidos hidroxâmicos, que são inibidores de desacetilases, de pre-ferência, inibidores de histona desacetilases. Os compostos de hidroxamatosão altamente adequados para o tratamento e/ou prevenção de hipertrofiacardíaca patológica e insuficiência cardíaca. Os compostos de hidroxamatoda presente invenção possuem a seguinte estrutura (I):<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

R1 é H, halo ou um C1-C6 alquil de cadeia linear (especialmente metil, etil oun-propil, cujos substituintes metil, etil e n-propil são não substituídos ousubstituídos por um ou mais substituintes descritos abaixo para substituintesalquil);

R2 é selecionado de H, C1-C10 alquil, (de preferência, C1-C6 alquil, por exem-plo, metil, etil ou -CH2CH2-OH), C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil, C4-C9 heterocicloalquilalquil, cicloalquilalquil (por exemplo, ciclopropilmetil), aril,heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (por exemplo, piri-dílmetil), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, amino acil, HON-C(O)-CH=C(R1)-aril-alquil- e -(CH2)nR7;

R3 e R4 são iguais ou diferentes e são independentemente H, C1-C6 alquil,acil ou acilamino, ou R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual estão ane-xados, representam C=O, C=S ou C=NR8, ou R2, juntamente com o nitrogê-nio ao qual está anexado, e R3, juntamente com o carbono ao qual está ane-xado, podem formar um anel C4-C9 heterocicloalquil, um heteroaril, um poli-heteroaril, um poliheterociclo não aromático ou um poliheterociclo misto aril enão aril;

R5 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,acil, aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (por e-xemplo, piridilmetil), policiclos aromáticos, policiclos não aromáticos, polici-clos mistos aril e não aril, poliheteroaril, poliheterociclo não aromático e poli-heterociclos mistos aril e não aril;

n, ni, n2 e n3 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemen-te de 0-6, quando ni é 1-6, cada átomo de carbono pode ser opcional e in-dependentemente substituído por R3 e/ou R4;

XeY são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente de H,halo, CrC4 alquil, por exemplo, CH3 e CF3, NO2, C(O)Ri, OR9, SR9, CN eNR10Rn;

R6 é selecionado de H, CrC6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,cicloalquilalquil (por exemplo, ciclopropilmetil), aril, heteroaril, arilalquil (porexemplo, benzil, 2-feniletenil), heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), OR12e NR13Ri4;

R7 é selecionado de OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 e NR12SO2R6;R8 é selecionado de H, OR15, NR13R14, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9heterocicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil) e heteroarilal-quil (por exemplo, piridilmetil);

R9 é selecionado de C1-C4 alquil, por exemplo, CH3 e CF3, C(0)-alquil, porexemplo, C(O)CH3 e C(O)CF3;

R10 e R11 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente

de H, C1-C4 alquil e -C(0)-alquil;R12 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, C4-C9 heterocicloalquilalquil, aril, policiclo misto aril e não aril, heteroaril,arilalquil (por exemplo, benzil) e heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil);R13 e R14 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentementede H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil, aril, heteroaril,arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), a-mino acil, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexa-dos, são C4-C9 heterocicloalquil, heteroaril, poliheteroaril, poliheterociclo nãoaromático ou poliheterociclo misto aril e não aril;

R15 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZR12;

R16 é selecionado de C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, poliheteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZR12;R17 é selecionado de C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, policiclos aromáticos, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, poliheteroaril eNR13R14;

m é um número inteiro selecionado de O a 6; eZ é selecionado de O, NR13, S e S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Conforme apropriado, "não substituído" significa que não hásubstituinte, ou que os únicos substituintes são hidrogênio.

Substituintes halo são selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo,de preferência, flúor ou cloro.

Substituintes alquil incluem CrC6 alquil linear e ramificado, amenos que indicado de forma diferente. Exemplos de substituintes CrC6alquil linear e ramificado adequados incluem metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, sec-butil, t-butil, e semelhantes. A menos que indicado de forma dife-rente, os substituintes alquil incluem tanto grupos alquil não substituídosquanto grupos alquil que são substituídos por um ou mais substituintes ade-quados, incluindo insaturação (ou seja, há uma ou mais ligações C-C duplasou triplas), acil, cicloalquil, halo, oxialquil, alquilamino, aminoalquil, acilaminoe OR15, por exemplo, alcóxi. Substituintes preferidos para grupos alquil in-cluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquil, alquilamino e aminoalquil.

Substituintes cicloalquil incluem grupos C3-C9 cicloalquil, taiscomo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e semelhantes, a menos queespecificado de forma diferente. A menos que indicado de forma diferente,substituintes cicloalquil incluem tanto grupos cicloalquil e grupos cicloalquilnão substituídos quanto os que são substituídos por um ou mais substituin-tes adequados, incluindo CrC6 alquil, halo, hidróxi, aminoalquil, oxialquil,alquilamino e ORi5, por exemplo, alcóxi. Substituintes preferidos para gruposcicloalquil incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquil, alquilamino e aminoalquil.

A discussão acima de substituintes alquil e cicloalquil também seaplica às porções alquil de outros substituintes, tais como, sem limitação,substituintes alcóxi, alquil aminas, alquil cetonas, arilalquil, heteroarilalquil,alquilsulfonil e alquil éster e semelhantes.

Substituintes heterocicloalquil incluem anéis alifáticos de 3 a 9membros, tais como anéis alifáticos de 4 a 7 membros, contendo de um atrês heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, oxigênio. Exemplosde substituintes heterocicloalquil adequados incluem pirrolidil, tetrahidrofuril,tetrahidrotiofuranil, piperidil, piperazil, tetrahidropiranil, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano e 1,4-oxatiapano. A menos queindicado de forma diferente, os anéis são não substituídos ou substituídosnos átomos de carbono por um ou mais substituintes adequados, incluindoCrC6 alquil, C4-C9 cicloalquíl, aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil) eheteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), halo, amino, alquil amino e ORi5,por exemplo, alcóxi. A menos que indicado de forma diferente, heteroátomosde nitrogênio são não substituídos ou substituídos por H, CrC4 alquil, arilal-quil (por exemplo, benzil) e heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), acil,aminoacil, alquilsulfonil e arilsulfonil.

Substituintes cicloalquilalquil incluem compostos da fórmula -(CH2)n5-cicloalquil, em que n5 é um número de 1-6. Substituintes alquilciclo-alquil adequados incluem ciclopentilmetil, ciclopentiletil, ciclohexilmetil e se-melhantes. Tais substituintes são não substituídos ou substituídos na porçãoalquil ou na porção cicloalquil por um substituinte adequado, incluindo aque-Ies listados acima para alquil e cicloalquil.

Substituintes aril incluem fenil não substituído e fenil substituídopor um ou mais substituintes adequados, incluindo C1-C6 alquil, cicloalquilal-quil (por exemplo, ciclopropilmetil), 0(C0)alquil, oxialquil, halo, nitro, amino,alquilamino, aminoalquil, alquil cetonas, nitrila, carboxialquil, alquilsulfonil,aminossulfonil, arilsulfonil e ORt5, por exemplo, alcóxi. Substituintes preferi-dos incluem CrC6 alquil, cicloalquil (por exemplo, ciclopropilmetil), alcóxi,oxialquil, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquil, alquil cetonas, nitrila,carboxialquil, alquilsulfonil, arilsulfonil e aminossulfonil. Exemplos de gruposaril adequados incluem Ci-C4 alquilfenil, Ci-C4 alcoxifenil, trifluormetilfenil,metoxifenil, hidroxietilfenil, dimetilaminofenil, aminopropilfenil, carbetoxifenil,metanossulfonilfenil e tolilsulfonilfenil.

Policiclos aromáticos incluem naftil e naftil substituído por um oumais substituintes adequados, incluindo CrC6 alquil, alquilcicloalquil (porexemplo, ciclopropilmetil), oxialquil, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoal-quil, alquil cetonas, nitrila, carboxialquil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminossul-fonil e ORi5, por exemplo, alcóxi.

Substituintes heteroaril incluem compostos com um anel aromá-tico de 5 a 7 membros, contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, de1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S. Substituintes heteroaril típicosincluem furil, tienil, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina,isoxazolil, pirazina e semelhantes. A menos que indicado de forma diferente,substituintes heteroaril são não substituídos ou substituídos em um átomo decarbono por um ou mais substituintes adequados, incluindo alquil, os substi-tuintes alquil identificados acima, e outro substituinte heteroaril. Átomos denitrogênio são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por Ri3; substi-tuintes N especialmente úteis incluem H, CrC4 alquil, acil, aminoacil e sulfonil.

Substituintes arilalquil incluem grupos da fórmula -(CH2)n5-aril, -(CH2)n5-r(CH aril)-(CH2)n5-aril ou -(CH2)n5~iCH(aril)(aril), em que aril e n5 sãodefinidos acima. Esses substituintes arilalquil incluem benzil, 2-feniletil, 1-feniletil, tolil-3-propil, 2-fenilpropil, difenilmetil, 2-difeniletil, 5,5-dimetil-3-fenilpentil e semelhantes. Substituintes arilalquil são não substituídos ousubstituídos na porção alquil ou na porção aril, ou em ambas, como descritoacima para substituintes alquil e aril.

Substituintes heteroarilalquil incluem grupos da fórmula -(CH2)n5-heteroaril, em que heteroaril e n5 são definidos acima, e o grupo emponte está ligado a um carbono ou a um nitrogênio da porção heteroaril, porexemplo, 2-, 3- ou 4-piridilmetil, imidazolilmetil, quinoliletil e pirrolilbutil. Subs-tituintes heteroaril são não substituídos ou substituídos, como discutido aci-ma para substituintes heteroaril e alquil.

Substituintes amino acil incluem grupos da fórmula -C(O)-(CH2)n-C(H)(NRi3Ri4)-(CH2)n-R5, em que n, R13, Ri4 e R5 são descritos aci-ma. Substituintes aminoacil adequados incluem aminoácidos naturais e nãonaturais, tais como glicinil, D-triptofanil, L-lisinil, D- ou L-homosserinil, ácido4-aminobutírico, ±-3-amin-4-hexenoil.

Substituintes policiclo não aromático incluem sistemas de anelfundidos bicíclicos e tricíclicos, nos quais cada anel pode ter de 4-9 mem-bros, e cada anel pode conter zero, 1 ou mais ligações duplas e/ou triplas.

Exemplos adequados de policiclos não aromáticos incluem decalina, octahi-droindeno, perhidrobenzociclohepteno, perhidrobenzo-M-azuleno. Tais subs-tituintes são não substituídos ou substituídos, como descrito acima para gru-pos cicloalquil.

Substituintes policiclo misto aril e não aril incluem sistemas deanel fundido bicíclicos e tricíclicos, nos quais cada anel pode ter 4-9 mem-bros e pelo menos um anel é aromático. Exemplos adequados de policiclosmistos aril e não aril incluem metilenodioxifenil, b/s-metilenodioxifenil,1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, dibenzossuberano, diidroantraceno, 9H-fluoreno.Tais substituintes são não substituídos ou substituídos por nitro ou comodescrito acima para grupos cicloalquil.

Substituintes poliheteroaril incluem sistemas de anel fundido bi-cíclicos e tricíclicos, nos quais cada anel pode ser independentemente de 5ou 6 membros, e conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4heteroátomos, escolhidos de O, N ou S1 de tal forma que o sistema de anelfundido seja aromático. Exemplos adequados de sistemas de anel polihete-roaril incluem quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiridi-na, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirroloquino-lina, e semelhantes. A menos que indicado de forma diferente, substituintespoliheteroaril são não substituídos ou substituídos em um átomo de carbonopor um ou mais substituintes adequados, incluindo alquil, os substituintesalquil identificados acima e um substituinte da fórmula -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))I-SHrAtomos de nitrogênio são não substituídos ousubstituídos, por exemplo, por Ri3; substituintes N especialmente úteis in-cluem H, CrC4 alquil, acil, aminoacil e sulfonil.

Substituintes poliheterocíclico não aromático incluem sistemasde anel fundido bicíclicos e tricíclicos nos quais cada anel pode ter 4-9membros, conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 hete-roátomos escolhidos de O, N ou S, e conter zero ou uma ou mais ligaçõesC-C duplas ou triplas. Exemplos adequados de poliheterociclo não aromáticoincluem hexitol, cis-perhidro-ciclohepta[b]piridinil, decahidro-benzo[f][1,4]oxazepinil, 2,8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexahidro-tieno[3,2-b]tiofeno, perhidropirrolo[3,2-b]pirrol, perhidronaftiridina, perhidro-1H-diciclopenta[b,e]piran. A menos que indicado de forma diferente, substituin-tes poliheterocíclico não aromático são não substituídos ou substituídos emum átomo de carbono por um ou mais substituintes, incluindo alquil e ossubstituintes alquil identificados acima. Átomos de nitrogênio são não substi-tuídos ou substituídos, por exemplo, por R13; substituintes N especialmenteúteis incluem H, C1-C4 alquil, acil, aminoacil e sulfonil.

Substituintes poliheterociclos mistos aril e não aril incluem sis-temas de anel fundido bicíclicos e tricíclicos nos quais cada anel pode ter 4-9 membros, conter um ou mais heteroátomos escolhidos de O, N ou S, epelo menos um dos anéis deve ser aromático. Exemplos adequados de poli-heterociclos mistos aril e não aril incluem 2,3-dihidroindol, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 1,2-dihidropirrolo[3,4-b][1,5] benzodiazepina, 1,5-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11 -hexahidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. A menos que indicado de formadiferente, substituintes poliheterocíclico misto aril e não aril são não substitu-ídos ou substituídos em um átomo de carbono por um ou mais substituintesadequados, incluindo -N-OH, =N-OH, alquil e os substituintes alquil identifi-cados acima. Átomos de nitrogênio são não substituídos ou substituídos, porexemplo, por Ri3; substituintes N especialmente úteis incluem H, C1-C4 al-quil, acil, aminoacil e sulfonil.

Substituintes amino incluem aminas primárias, secundárias eterciárias e, em forma de sal, aminas quaternárias. Exemplos de substituin-tes amino incluem mono- e dialquilamino, mono- e diaril amino, mono- e dia-rilalquil amino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino esemelhantes.

Substituintes sulfonil incluem alquilsulfonil e arilsulfonil, por e-xemplo, metano sulfonil, benzeno sulfonil, tosil e semelhantes.

Substituintes acil incluem grupos de fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W ou -C(O)NR13R14, em que W é R16, H ou cicloalquilalquil.

Substituintes acilamino incluem substituintes de fórmula -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W, e -N(R12)C(O)-NHOH, e R12 e W são de-tinidos acima.

O substituinte R2 H0N-C(0)-CH=C(Ri)-aril-alquil- é um grupo de

fórmula

<formula>formula see original document page 13</formula>

As preferências para cada um dos substituintes incluem as se-guintes:

R1 é H, halo ou CrC4 alquil de cadeia linear;

R2 é selecionado de H1 Ci-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,alquilcicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, -(CH2)nC(O)R6, a-

mino acil e -(CH2)nR?;R3 e R4 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente deH, e CrC6 alquil, ou R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual estão ane-xados, representam C=O, C=S ou C=NR8;

R5 é selecionado de H, Ci-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, um policiclo aromático, um policiclonão aromático, um policiclo misto aril e não aril, poliheteroaril, um polihetero-ciclo não aromático e um poliheterociclo misto aril e não aril;n, ni, n2 e n3 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemen-te de 0-6, quando ni é 1-6, cada átomo de carbono é não substituído ousubstituído independentemente por R3 e/ou R4;

XeY são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente de H,halo, C1-C4 alquil, CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN e NR10Rn;R6 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,alquilcicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, OR12 e NR13R14;R7 é selecionado de OR15, SR15, S(O)R16, SO2Ri7, NR13R14, e NRi2SO2R6;R8 é selecionado de H, OR15, NR13R14, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9heterocicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil e heteroarilalquil;R9 é selecionado de C1-C4 alquil e C(0)-alquil;R10 e R11 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentementede Η, CrC4 alquil e -C(0)-alquil;

R12 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, aril, heteroaril, arilalquil e heteroarilalquil;

R13 e R14 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentementede H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil, aril, heteroaril,arilalquil, heteroarilalquil e amino acil;

R15 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZR12;

R16 é selecionado de C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZR12;

R17 é selecionado de C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e NR13Ru;

m é um número inteiro selecionado de 0 a 6; e

Z é selecionado de O, NR13, S, S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Compostos úteis de fórmula (I) incluem aqueles nos quais cadaum de R1, X, Y1 R3 e R4 é H, incluindo aqueles em que um de n2 e n3 é zeroe o outro é 1, especialmente aqueles em que R2 é H ou -CH2-CH2-OH.

Um gênero adequado de compostos de hidroxamato é aquele defórmula Ia:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em quen4 é 0-3,

R2 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,alquilcicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, -(CH2)nC(O)R6, a-mino acil e -(CH2)nR?;

R51 é heteroaril, heteroarilalquil (por exemplo, piridilmetil), policiclos aromáti-cos, policiclos não aromáticos, policiclos mistos aril e não aril, poliheteroarilou poliheterociclos mistos aril e não aril,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Outro gênero adequado de compostos de hidroxamato é aquele de fórmulala:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

R2 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,alquilcicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, -(CH2)nC(O)R6, a-mino acil e -(CH2)nR7;

R5' é aril, arilalquil, policiclos aromáticos, policiclos não aromáticos e polici-cios mistos aril e não aril; especialmente aril, por exemplo, p-fluorfenil, p-clorofenil, p-0-C1-C4-alquilfenil, por exemplo, p-metoxifenil e p-C1-C4-alquilfenil; e arilalquil, por exemplo, benzil, orto, meta ou para-fluorbenzil,orto, meta ou para-clorobenzil, orto, meta ou para-mono, di ou tri-0-C1-C4-alquilbenzil, por exemplo, orto, meta ou para-metoxibenzil, m,p-dietoxibenzil,o,m,p-triimetoxibenzil e orto, meta ou para- mono, di ou tri C1-C4-alquilfenil,por exemplo, p-metil, m,m-dietilfenil,

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Outro gênero interessante é formado pelos compostos de fórmula Ib:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

R2' é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C6 cicloalquil, cicloalquilalquil (porexemplo, ciclopropilmetil), (CH2)2-4OR2i em que R2I é H, metil, etil, propil e /-propil, e

R5" é 1H-indol-3-il, benzofuran-3-il ou quinolin-3-il não substituído ou 1H-indol-3-il substituído, por exemplo, 5-flúor-1 H-indol-3-il ou 5-metóxi-1 H-indol-3-il, benzofuran-3-il ou quinolin-3-il,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Outro gênero interessante de compostos de hidroxamato é for-mado pelos compostos de fórmula (Ic)

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que

o anel que contém Z1 é aromático ou não aromático, e os anéis não aromáti-cos são saturados ou insaturados,

Zi é O, S ou N-R20,

R18 é H, halo, CrC6alquil (metil, etil, t-butil), C3-C7 cicloalquil, aril, por exem-pio, fenil não substituído ou fenil substituído por 4-OCH3 ou 4-CF3, ou hete-roaril, por exemplo, 2-furanil, 2-tiofenil ou 2-, 3- ou 4-piridil;

R20 é H, CrC6 alquil, C rC6 alquil-C3-C9 cicloalquil (por exemplo, ciclopro-pilmetil), aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (porexemplo, piridilmetil), acil (acetil, propionil, benzoil) ou sulfonil (metanossul-fonil, etanossulfonil, benzenossulfonil, toluenossulfonil).

A1 é 1, 2 ou 3 substituintes, que são independentemente H, CrC-6 alquil, -OR19, halo, alquilamino, aminoalquil, halo ou heteroarilalquil (por exemplo,piridilmetil),R19 é selecionado de H1 CrCeaIquiI1 C4-C9CiCloaIquiI, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (por exemplo,piridilmetil) e -(CH2CH=CH(CH3)(CH2))i-3H;

R2 é selecionado de H, Ci-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,alquilcicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, -(CH2)nC(O)R6, a-mino acil e-(CH2)nR7;

ν é 0, 1 ou 2,ρ é 0-3, eq é 1 -5 e r é 0 ouq é 0 e r é 1 -5,

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Os outros substituintes variá-veis são como definidos acima.

Compostos especialmente úteis de fórmula (Ic) são aqueles nosquais R2 é H ou -(CH2)pCH2OH, nos quais ρ é 1-3, especialmente aquelesnos quais Ri é H; por exemplo, aqueles nos quais R1 é H e X e Y são, cadaum, H, e nos quais q é 1-3 e r é O, ou em que q é O e r é 1-3, especialmenteaqueles nos quais Z1 é N-R20- Dentre esses compostos, R2 é, de preferência,H ou -CH2-CH2-OH, e a soma de q e r é, de preferência, 1.

Outro gênero interessante de compostos de hidroxamato é for-mado pelos compostos de fórmula (Id)

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que

Z1 é O, S ou N-R20,

R18 é H, halo, C1-Cealquil (metil, etil, t-butil), C3-C7 cicloalquil, aril, por exem-plo, fenil não substituído ou fenil substituído por 4-OCH3 ou 4-CF3, ou hete-roaril,

R20 é H, Ci-C6 alquil, C1-Cealquil-C3-C9CiCloaIquiI (por exemplo, ciclopropil-metil), aríl, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil), heteroarilalquil (por e-xemplo, piridilmetil), acil (acetil, propionil, benzoil) ou sulfonil (metanossulfo-nil, etanossulfonil, benzenossulfonil, toluenossulfonil),A1 é 1, 2 ou 3 substituintes que são independentemente H, CrC6 alquil, -OR19 ou halo,

R19 é selecionado de H, CrC6 alquil, C4-C9CicIoaIquiI, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, arilalquil (por exemplo, benzil), e heteroarilalquil (por exemplo,piridilmetil);p é 0-3, eq é 1 -5 e r é O ouqé Oe ré 1-5,

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Os outros substituintes variá-veis são como definidos acima.

Compostos especialmente úteis de fórmula (Id) são aqueles nosquais R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH, em que ρ é 1-3, especialmente aqueles nosquais Ri é H; por exemplo, aqueles nos quais R1 é H e X e Y são, cada um,H, e nos quais q é 1-3 e r é O, ou nos quais q é O e r é 1-3. Dentre essescompostos, R2 é, de preferência, H ou -CH2-CH2-OH, e a soma de q e r é,de preferência, 1.

A presente invenção ainda está relacionada aos compostos dasão como definidos acima.

Compostos especialmente úteis de fórmula (Ie) são aqueles nosquais R18 é H, flúor, cloro, bromo, um grupo C1-C4 alquil, um grupo C1-C4 al-quil substituído, um grupo C3-C7 cicloalquil, fenil não substituído, fenil substi-tu ido na posição para, ou um anel heteroaril (por exemplo, piridil).

Outro grupo de compostos úteis de fórmula (Ie) são aqueles nosquais R2 é H ou -(CH2)pCH2OH1 nos quais ρ é 1-3, especialmente aquelesnos quais R1 é H; por exemplo, aqueles nos quais R1 é H e X e Y são, cadaum, H1 e nos quais q é 1-3 e r é 0, ou nos quais q é 0 e r é 1-3. Dentre essescompostos, R2 é, de preferência, H ou -CH2-CH2-OH, e a soma deqer é,de preferência, 1.

Outro grupo de compostos úteis de fórmula (Ie) é aquele no qualR18 é H, metil, etil, t-butil, trifluormetil, ciclohexil, fen.il, 4-metoxifenil, 4-trifluormetilfenil, 2-furanil, 2-tiofenil ou 2-, 3- ou 4-piridil, em que os substituin-tes 2-furanil, 2-tiofenil e 2-, 3- ou 4-piridil são não substituídos ou substituí-dos como descrito acima para anéis heteroaril; R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH1em que ρ é 1-3; especialmente aquele no qual R1 é H e X e Y são, cada um,H, e em que q é 1 -3 e r é O ou em que q é O e r é 1 -3. Dentre esses compos-tos, R2 é, de preferência, H ou -CH2-CH2-OH, e a soma de q e r é, de prefe-rência, 1.

Aqueles compostos de fórmula Ie nos quais R20 é H ou C1-C6alquil, especialmente H, são membros importantes de cada um dos subgê-neros de compostos de fórmula Ie descritos acima.

N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, são compostos importantes de fórmula (le).

A presente invenção ainda está relacionada aos compostos dafórmula (If):

<formula>formula see original document page 19</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Os substituintes variáveissão como definidos acima.

Compostos de fórmula (If) úteis incluem aqueles nos quais R2 éH, ou -(CH2)pCH2OH1 nos quais ρ é 1-3, especialmente aqueles nos quais Rié H; por exemplo, aqueles nos quais R1 é H e X e Y são, cada um, H, e nosquais q é 1-3 e r é O, ou nos quais q é O e r é 1-3. Dentre esses compostos,R2 é, de preferência, H ou -CH2-CH2-OH, e a soma de q e r é, de preferên-cia, 1.

N-hidróxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida,ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, é um composto importante defórmula (If).

Os compostos descritos acima são usados freqüentemente naforma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente acei-táveis incluem, quando apropriado, sais de adição básica e sais de adiçãoácida farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais metálicos, por exem-plo, sais de metal alcalino e alcalino terroso, sais de amônio, sais orgânicosde adição de amina, e sais de adição de aminoácido e sais de sulfonato.Sais de adição ácida incluem sais de adição de ácido inorgânico, por exem-plo, cloridrato, sulfato e fosfato, e sais de adição de ácido orgânico, por e-xemplo, sulfonato de alquila, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tarta-rato, citrato e lactato. Exemplos de sais metálicos são sais de metal alcalino,por exemplo, sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio, sais de metal alcali-no terroso, por exemplo, sal de magnésio e sal de cálcio, sal de alumínio esal de zinco. Exemplos de sais de amônio são sal de amônio e sal de tetra-metilamônio. Exemplos de sais orgânicos de adição de amina são sais commorfolino e piperidina. Exemplos de sais de adição de aminoácidos são saiscom glicina, fenilalanina, ácido glutâmico e lisina. Sais de sulfonato incluemsais de mesilato, tosilato e ácido benzeno sulfônico.

Como é evidente para aqueles habilitados na técnica, muitos doscompostos inibidores de desacetilase da presente invenção contêm átomosde carbono assimétricos. Deve-se entender, portanto, que os estereoisôme-ros individuais são contemplados como estando incluídos dentro do escopodetsa invenção.

Os compostos de hidroxamato da presente invenção podem serproduzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos. Por exemplo, oscompostos de hidroxamato podem ser produzidos por reação de metil 4-formil cinamato com triptamina, e depois conversão do reagente nos com-postos de hidroxamato. Como exemplo, metil 4-formil cinamato 2 é prepara-do por esterificação catalisada por ácido de 4-formilcinâmico 3 (Buli. Chem.Soe. Jpn. 1995; 68: 2.355-2.362). Uma preparação alternativa de metil 4-formil cinamato 2 é por um acoplamento catalisado por Pd de metil acrilato 4com 4-bromobenzaldeído 5.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Materiais de partida adicionais podem ser preparados a partir de4-carboxibenzaldeído 6, e um método exemplar é ilustrado para a prepara-ção de aldeído 9, mostrada abaixo. O ácido carboxílico em 4-carboxibenzaldeído 6 pode ser protegido como um silil éster (por exemplo, oí-butildimetilsilil éster) por tratamento com um silil cloreto (por exemplo, X-butildimetilsilil cloreto) e uma base (por exemplo, trietilamina) em um solven-te adequado (por exemplo, diclorometano). O silil éster 7 resultante pode sesubmeter a uma reação de olefinação (por exemplo, uma olefinação de Hor-ner-Emmons) com um fosfonatò éster (por exemplo, trietil 2-fosfonopropionato) na presença de uma base (por exemplo, hidreto de só-dio) em um solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano (THF)). O tra-tamento do diéster resultante com ácido (por exemplo, ácido clorídrico aquo-so) resulta na hidrólise do silil éster, gerando ácido 8. A redução seletiva doácido carboxílico de 8 usando, por exemplo, complexo borano-suIfeto de di-metila em um solvente (por exemplo, THF), fornece um álcool intermediário.Esse álcool intermediário poderia ser oxidado no aldeído 9 por vários méto-dos conhecidos, incluindo, sem limitação, oxidação de Swern, oxidação deperiodinana de Dess-Martin, oxidação de Moffatt, e semelhantes.<formula>formula see original document page 22</formula>

Os materiais de partida de aldeído 2 ou 9 podem ser aminadosredutivamente, para fornecer aminas secundárias ou terciárias. Isso é ilus-trado pela reação de metil 4-formil cinamato 2 com triptamina 10, com o usode triacetoxiborohidreto de sódio (NaBH(OAc)3) como agente redutor emdicloroetano (DCE) como solvente, para gerar amina 11. Outros agentes re-dutores podem ser utilizados, por exemplo, borohidreto de sódio (NaBH4) ecianoborohidreto de sódio (NaBH3CN), em outros solventes ou misturas desolventes, na presença ou ausência de catalisadores ácidos (por exemplo,ácido acético e ácido trifluoracético). A amina 11 pode ser convertida direta-mente em ácido hidroxâmico 12 por tratamento com hidroxilamina aquosa50% em um solvente adequado (por exemplo, THF na presença de uma ba-se, por exemplo, NaOH). São conhecidos outros métodos de formação dehidroxamato, incluindo a reação de um éster com cloridrato de hidroxilaminae uma base (por exemplo, hidróxido de sódio ou metóxido de sódio) em umsolvente ou mistura de solventes adequados (por exemplo, metanol, etanolou metanol/THF).

O aldeído 2 pode ser aminado redutivamente com diversas aminas, exempli-ficadas, sem limitação, por aquelas ilustradas na Tabela 1. Os ésteres resul-tantes podem ser convertidos nos hidroxamatos-alvo pelos métodos listados.

Tabela 1

<formula>formula see original document page 22</formula>

<table>table see original document page 22</column></row><table><formula>formula see original document page 23</formula>

Uma síntese alternativa dos compostos desta invenção começapor aminação redutora de ácido 4-formil cinâmico 3, ilustrada abaixo com 3-fenilpropilamina 13, usando, por exemplo, NaBH3CN como agente redutorem MeOH, e HOAc como catalisador. O nitrogênio básico do aminoácidoresultante 14 pode ser protegido, por exemplo, como f-butoxicarbamato(BOC) por reação com di-f-butildicarbonato, para gerar 15.<formula>formula see original document page 24</formula>

O ácido carboxílico pode ser acoplado com uma hidroxilaminaprotegida (por exemplo, O-tritil hidroxilamina), usando um agente desidratan-te (por exemplo, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDCI)) e um catalisador (por exemplo, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol(HOBT)) em um solvente adequado (por exemplo, DMF), para produzir 16. Otratamento de 16 com um ácido forte (por exemplo, ácido trifluoracético(TFA)) fornece um ácido hidroxâmico 17 da presente invenção. Exemplosadicionais de compostos que podem ser preparados por esse método são:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Compostos de amina terciária podem ser preparados por váriosmétodos. A aminação redutora de 30 com nicotinaldeído 32 usando Na-BH3CN como agente redutor em dicloroetano e HOAc como catalisador for-nece éster 34. Outros agentes redutores podem ser utilizados (por exemplo,NaBH4 e NaBH(OAc)3) em outros solventes ou misturas de solventes, napresença ou ausência de catalisadores ácidos (por exemplo, ácido acético,ácido trifluoracético e semelhantes). A reação do éster 34 com HONH2eHCI,NaOH em MeOH, fornece hidroxamato 36.

<formula>formula see original document page 24</formula>

Compostos de amina terciária preparados por essa metodologiasão exemplificados, sem limitação, por aqueles listados na Tabela 2.Tabela2<formula>formula see original document page 25</formula>

por reação de uma amina secundária com um agente alquilante em um sol-vente adequado na presença de uma base. Por exemplo, o aquecimento deuma solução em dimetilsulfóxido (DMSO) da amina 11 e brometo 40 na pre-sença de (Z-Pr)2NEt gerou amina terciária 42. A reação da amina terciária 42com HONH2-HCI1 NaOH em MeOH fornece hidroxamato 43. O grupo sililpode ser removido por qualquer método conhecido por aqueles habilitadosna técnica. Por exemplo, o hidroxamato 43 pôde ser tratado com um ácido,por exemplo, ácido trifluoracético, ou fluoreto, para produzir o composto hi-droxietil 44.

<formula>formula see original document page 25</formula>

O composto de hidroxamato, ou sal deste, é adequado para apreparação de composições farmacêuticas, especialmente composiçõesfarmacêuticas que possuem propriedades inibidoras de desacetilase, espe-cialmente de histona desacetilase. Estudos com camundongos atímicos de-monstram que o composto de hidroxamato produz inibição de HDA e au-mento da acetilação de histona in vivo.

A presente invenção ainda inclui composições farmacêuticasque compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um oumais dos compostos acima descritos como ingrediente ativo. Composiçõesfarmacêuticas de acordo com a invenção são adequadas para administraçãoenteral, por exemplo, oral ou retal, e parenteral a mamíferos, incluindo sereshumanos, para o tratamento de hipertrofia cardíaca patológica e insuficiênciacardíaca, isoladamente ou em combinação com um ou mais veículos farma-ceuticamente aceitáveis.

O composto de hidroxamato é útil na fabricação de composiçõesfarmacêuticas que possuem uma quantidade eficaz do composto em conjun-to ou misturado com excipientes ou veículos adequados para aplicação ente-ral ou parenteral. Preferem-se comprimidos e cápsulas de gelatina que com-preendem o ingrediente ativo junto com (a) diluentes; (b) lubrificantes, (c)Iigantes (comprimidos); se desejado, (d) desintegrantes; e/ou (e) absorven-tes, corantes, flavorizantes e adoçantes. Composições injetáveis são, depreferência, soluções ou suspensões aquosas isotônicas, e supositórios sãovantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. Ascomposições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, por exemplo,agentes conservantes, estabilizantes, umidificantes ou emulsificantes, pro-motores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões.Além disso, as composições também podem conter outras substâncias tera-peuticamente valiosas. As composições são preparadas de acordo com mé-todos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectiva-mente, e contêm, de preferência, cerca de 1 a 50% do ingrediente ativo.

Formulações adequadas também incluem formulações para ad-ministração parenteral que incluem soluções estéreis para injeção aquosas enão aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos esolutos que tornam a formulação isotônica em relação ao sangue do recep-tor ao qual se destina; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas quepodem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formula-ções podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multido-ses, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser estocadas Iiofili-zadas necessitando apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo,água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões ex-temporâneas para injeção podem ser preparadas a partir de pós estéreis,grânulos e comprimidos do tipo descrito previamente.

Em outra modalidade, prevê-se o uso de um composto de hidro-xamato em combinação com outras modalidades terapêuticas. Dessa forma,além das terapias descritas acima, pode-se também fornecer ao pacienteoutras terapias cardíacas farmacêuticas "padronizadas". Exemplos de tera-pias padronizadas incluem, sem limitação, os denominados "betabloqueado-res", anti-hipertensivos, cardiotônicos, antitrombóticos, vasodilatadores, an-tagonistas hormonais, inotrópicos, diuréticos, antagonistas de endotelina,bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, inibidores daACE, antagonistas do receptor de angiotensina do tipo 2 e bloqueado-res/inibidores de citocina.

Combinações podem ser obtidas por contato de células cardía-cas com uma única composição ou formulação farmacológica que inclui am-bos os agentes, ou por contato da célula com duas composições ou formula-ções distintas, ao mesmo tempo, em que uma composição inclui a constru-ção de expressão e a outra inclui o agente. Alternativamente, a terapia comcomposto de hidroxamato pode preceder ou ser feita após a administraçãodo outro agente em intervalos que variam de minutos a semanas. Em moda-lidades nas quais o outro agente e a construção de expressão são aplicadosseparadamente às célula, deve-se geralmente assegurar que não tenha sidoultrapassado um período de tempo significativo entre o momento de cadaliberação, de tal forma que o agente e a construção de expressão ainda se-jam capazes de exercer um efeito combinado vantajoso sobre a célula. Nes-ses casos, contempla-se que tipicamente os contatos das células com am-bas as modalidades ocorram em cerca de 12-24 horas entre eles e, maispreferivelmente, em até cerca de 6-12 horas entre eles, com um retardo deapenas cerca de 12 horas sendo o mais preferido. Em algumas situações,no entanto, pode ser desejável estender significativamente o período detempo para tratamento, quando pode então ser utilizado um intervalo de vá-rios dias (2, 3, 4, 5, 6 ou 7) até várias semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) entreas respectivas administrações.

Como discutido acima, os compostos da presente invenção sãoúteis para o tratamento e/ou prevenção de um estado cardíaco patologica-mente hipertrofiado e suas conseqüências adversas, incluindo insuficiênciacardíaca e arritmias. Os compostos da invenção são particularmente úteispara o tratamento e/ou prevenção de hipertrofia cardíaca patológica, incluin-do cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca (diastólica, sistólica, oucombinada, diastólica e sistólica), independentemente do evento precipitante(por exemplo, infarto do miocárdio etc.) ou da etiologia (idiopática, familiar,induzida por fármacos ou relacionada à hipertensão, doença valvular, is-quemia, alcoolismo crônico, infecções etc.).

Os exemplos a seguir visam a ilustrar a invenção e não devemser considerados como limitações desta.

Exemolo P1

Preparação de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

Ester metílico de ácido 4-formilcinâmico é produzido por adiçãode ácido 4-formilcinâmico (25 g, 0,143 mol) em MeOH e HCI (6,7 g, 0,18mol). A suspensão resultante é aquecida até o refluxo por 3 horas, resfriadae evaporada até seca. O sólido amarelo resultante é dissolvido em EtOAc, asolução é lavada com NaHCO3 saturado, seco (MgSO4) e evaporado, paragerar um sólido amarelo pálido, que é usado sem purificação adicional (25,0g, 92%). A uma solução de triptamina (16,3 g, 100 mmol) e éster metílico deácido 4-formilcinâmico (19 g, 100 mmol) em dicloroetano, NaBH(OAc)3 (21 g,100 mmol) é adicionado. Após 4 horas, a mistura é diluída com solução 10%de K2CO3, a fase orgânica é separada, e a solução aquosa extraída comCH2CI2 Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4), evapora-dos, e o resíduo purificado por cromatografia instantânea, para produzir és-ter metílico de ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenóico (29 g). Uma solução de KOH (12,9 g, 87%, 0,2 mol) em MeOH(100 ml) é adicionada a uma solução de HONH2-HCI (13,9 g, 0,2 mol) emMeOH (200 ml) e, como resultado, forma-se um precipitado. Após 15 minu-tos, a mistura é filtrada, a massa do filtro é lavada com MeOH, e o filtrado éevaporado sob vácuo até aproximadamente 75 ml. A mistura é filtrada, e ovolume é ajustado até 100 ml com MeOH. A solução resultante de 2 M deHONH2 é estocada sob N2 a -20°C por até 2 semanas. A seguir, éster metí-lico de ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2£)-2-propenóico(2,20 g, 6,50 mmol) é adicionado a 2 M de HONH2 em MeOH (30 ml, 60mmol), seguido por uma solução de KOH (420 mg, 6,5 mmol) em MeOH (5ml). Após 2 horas, gelo seco é adicionado à reação, e a mistura é evaporadaaté seca. O resíduo é dissolvido em MeOH quente (20 ml), resfriado e esto-cado a -20°C de um dia para o outro. A suspensão resultante é filtrada, ossólidos lavados com MeOH gelado, e secos sob vácuo, produzindo N-hidróxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (m/z336 [MH+]).

Exemplo P2

Preparação de A/-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]me-til]fenil]-2£-2-propenamida

Uma solução de éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2£)-2-propenóico (12,6 g, 37,7 mmol), (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (12,8 g, 53,6 mmol), (Z-Pr)2NEt, (7,42 g,57,4 mmol) em DMSO (100 ml) é aquecida até 50°C. Após 8 horas, a mistu-ra é dividida com CH2CI2/H20. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e evapo-rada. O resíduo é submetido à cromatografia em sílica gel para produzir és-ter metílico de ácido 3-[4-({[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenóico (13,1 g). Após o procedimentodescrito para a preparação do composto de hidroxamato no Exemplo P1,éster metílico de ácido 3-[4-({[2-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2£)-2-propenóico (5,4 g, 11 mmol) é convertidoem /V-hidróxi-3-[4-({[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenamida (5,1 g,) e usado sem purificação adi-cional. O ácido hidroxâmico (5,0 g, 13,3 mmol) é então dissolvido em TFA95%/H20 (59 ml) e aquecido até 40-50°C por 4 horas. A mistura é evapora-da, e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa, para produzir N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamidacomo o sal de trifluoracetato (m/z 380 [MH+]).

Exemplo P3

Preparação de /V-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fé-nil]-2E-2-propenamida.

Uma suspensão de LiAIH4 (17 g, 445 mmol) em THF seco(1.000 ml) é resfriada até 0°C, e 2-metilindol-3-glioxilamida (30 g, 148 mmol)é adicionada em porções ao longo de 30 minutos. A mistura é agitada emtemperatura ambiente por 30 minutos, e depois mantida no refluxo por 3 ho-ras. A reação é resfriada até O0C e tratada com H2O (17 ml), NaOH 15%(aq., 17 ml) e H2O (51 ml). A mistura é tratada com MgSO4, filtrada, e o fil-trado evaporado, para gerar 2-metiltriptamina, que é dissolvida em MeOH. 4-Formilcinamato metila (16,9 g, 88,8 mmol) é adicionado à solução, seguidopor NaBH3CN (8,4 g) e AcOH (1 eq.). Após 1 hora, a reação é diluída comNaHCO3 (aq.), e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos são secos(MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia,para gerar éster metílico de ácido 3-(4*{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenóico. O éster é dissolvido em MeOH, 1,0 M de H-Cl/dioxana (1-1,5 eq.) é adicionado, seguido por Et2O. O precipitado resul-tante é filtrado, e o sólido lavado com Et2O e seco cuidadosamente, paragerar cloridrato do éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2£)-2-propenóico. Um M de NaOH (aq., 85 ml) é adi-cionado a uma solução gelada do cloridrato de éster metílico (14,9 g, 38,6mmol) e HONH2 (solução aq. 50%, 24,0 ml, cerca de 391,2 mmol). Após 6horas, a solução gelada é diluída com H2O e NH4CI (aq., 0,86 M, 100 ml). Oprecipitado resultante é filtrado, lavado com H2O e seco, para gerar N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (m/z 350 [MH+]).Exemplos 1 -265

Os compostos seguintes são preparados por métodos análogosàqueles apresentados nos Exemplos Ρ1, P2 e P3:

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page </column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>

Exemplo Β1

Os modelos de ligadura da aorta ascendente ou transversa decamundongo são usados como modelos de sobrecarga de pressão para ve-rificar os efeitos benéficos dos agentes da invenção (agentes de teste) sobrehipertrofia cardíaca patológica. Os métodos descritos por Tarnavski e cols.(2004) ou Ogita e cols. (2004) são usados para essa finalidade. Resumida-mente, machos de camundongos C57BL/6 anestesiados (com idade de 11 a12 semanas) são submetidos ao procedimento cirúrgico de ligadura da aortaascendente ou transversa. Camundongos com cirurgia simulada são subme-tidos a procedimentos cirúrgicos similares, sem constrição da aorta.

A pressão arterial e a freqüência cardíaca são medidas de formanão invasiva nos animais conscientes, antes e periodicamente depois dacirurgia, pelo método de pletismografia com o manguito na cauda. Sob anes-tesia superficial, é realizada a ecocardiografia bidimensional guiada em mo-do "Μ". A percentagem de encurtamento da fração ventricular esquerda écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] χ 100 (%), como descrito por Ogita ecols. (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo no fim da diástole e no fim da sístole, respectivamente. A massaventricular foi calculada como 1,055[(LVDD + PWTD + VSTD)3-(LVDD)3](mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica posterior eVSTD indica a espessura septal ventricular diastólica.

Após as avaliações acima, os animais são distribuídos aleatori-amente em grupos submetidos à ligadura aórtica ou com operação simulada.

Ao final da cirurgia de ligadura aórtica, os animais são designados para ogrupo de controle (tratado com veículo) ou para o grupo de teste (tratadocom fármaco). Todos os grupos são acompanhados por, no mínimo, 4 se-manas, antes de serem utilizados para análise de dados.

Os corações são removidos após os camundongos serem sub-metidos à eutanásia com uma injeção de overdose de um anestésico. Asproporções entre o peso do coração e o peso corporal são verificadas. Cor-tes histológicos dos corações são preparados como descrito previamentepor Tarnavski e cols. (2004), corados com hematoxilina-eosina e tricromo deMasson, e observados sob microscopia óptica.

Exemplo B2

Os efeitos benéficos dos agentes da invenção sobre a hipertrofiacardíaca também são verificados em camundongos submetidos à infusãocrônica com um agonista do receptor adrenérgico. Nesses estudos, machosde camundongos C57B1/6 (22-26 g) recebem cirurgicamente um implantecom minibombas osmóticas que liberam isoproterenol (30 mg/kg/dia) porperíodos de, no mínimo, 14 dias, para induzir hipertrofia cardíaca. Os ani-mais de controle recebem minibombas carregadas com veículo.

A pressão arterial e a freqüência cardíaca são medidas de formanão invasiva nos animais conscientes, antes e periodicamente depois dacirurgia, pelo método de pletismografia com o manguito na cauda. Sob anes-tesia superficial, é realizada a ecocardiografia bidimensional guiada em mo-do "Μ". A percentagem de encurtamento da fração ventricular esquerda écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x100 (%), como descrito por Ogita ecols. (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo no fim da diástole e no fim da sístole, respectivamente. A massaventricular foi calculada como 1,055[(LVDD + PWTD + VSTD)3-(LVDD)3](mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica posterior eVSTD indica a espessura septal ventricular diastólica.

Após as avaliações acima, os animais são distribuídos aleatori-amente em grupos com implante de minibomba (veículo/fármaco) ou comcirurgia simulada. Todos os grupos são acompanhados por, no mínimo, 14dias, antes de serem utilizados para análise de dados.

Os corações são removidos após os camundongos serem sub-metidos à eutanásia com uma injeção de overdose de um anestésico. Asproporções entre o peso do coração e o peso corporal são verificadas. Cor-tes histológicos dos corações são preparados como descrito previamentepor Tarnavski e cols. (2004), corados com hematoxilina-eosina e tricromo deMasson, e observados sob microscopia óptica.

Exemplo B3

Os efeitos benéficos dos compostos da invenção sobre a hiper-trofia cardíaca e insuficiência cardíaca são verificados em um modelo murí-deo de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. O infarto do miocárdio éinduzido em camundongos (com idade de 11-12 semanas) por ligadura daartéria coronária descendente anterior esquerda (LAD) sob anestesia, comodescrito por Tarnavski e cols. (2004). Os animais com cirurgia simulada sãosubmetidos aos mesmos procedimentos experimentais, mas sem ligaduracoronária.

A pressão arterial e a freqüência cardíaca são medidas de formanão invasiva nos animais conscientes, antes e periodicamente depois dacirurgia, pelo método de pletismografia com o manguito na cauda. Sob anes-tesia superficial, é realizada a ecocardiografia bidimensional guiada em mo-do "Μ". A percentagem de encurtamento da fração ventricular esquerda écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] χ 100 (%), como descrito por Ogita ecols. (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo no fim da diástole e no fim da sístole, respectivamente. A massaventricular foi calculada como 1,055[(LVDD + PWTD + VSTD)3-(LVDD)3](mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica posterior eVSTD indica a espessura septal ventricular diastólica.

É usado um método invasivo para medida da pressão arterial,antes de os animais serem sacrificados. Um cateter de Millar com microma-nômetro na ponta (1,4 French) é inserido na artéria carótida direita e empur-rado até a câmara do ventrículo esquerdo (VE) para medir a pressão do VE.

Após as avaliações acima, os animais (ligados, com cirurgia si-mulada) são distribuídos em 2 grupos, e tratados com os compostos da in-venção ou com veículos correspondentes. Todos os grupos são acompa-nhados por, no mínimo, 14 dias, antes de serem utilizados para análise dedados.

Os corações são removidos após os camundongos serem sub-metidos à eutanásia com uma injeção de overdose de um anestésico. Asproporções entre o peso do coração e o peso corporal são verificadas. Cor-tes histológicos dos corações são preparados como descrito previamentepor Tarnavski e cols. (2004), corados com hematoxilina-eosina e tricromo deMasson, e observados sob microscopia óptica.

Exemplo B4

Os efeitos benéficos dos compostos da invenção sobre a hiper-trofia cardíaca induzida por taquicardia em cachorros também foram verifi-cados. São usadas nestes estudos as técnicas descritas por Motte e cols.(2003) com pequenas modificações. Resumidamente, um eletrodo de ummarca-passo bipolar é colocado cirurgicamente através da veia jugular direi-ta e implantado no ápice do ventrículo direito de cachorros mestiços aneste-siados. Um gerador de pulsos programável é inserido em uma bolsa cervicalsubcuticular e conectado ao eletrodo do marca-passo.

Os animais são submetidos a um protocolo de ritmo cardíaco,com um aumento em etapas das freqüências de estimulação, como descritopor Motte e cols. (2003). O ritmo é iniciado por ativação do gerador de pul-sos a 180 batidas/min, e continuou por 1 semana, seguido por 200 bati-das/min ao longo de uma segunda semana, 220 batidas/min ao longo deuma terceira semana e, finalmente, 240 batidas/min ao longo das últimas 2semanas. As investigações são realizadas no nível basal (semana 0) e umavez por semana por todo o período de acompanhamento (ou seja, da 1- à 5ãsemana). No terceiro dia do processo, o agente de teste ou placebo corres-pondente é administrado, e continuou na mesma dose diária até o final doestudo em cinco semanas.

O peso corporal, a temperatura retal, a freqüência cardíaca(HR), a freqüência respiratória (RR) e a pressão arterial são monitorados. Aecocardiografia com Doppier é realizada sob monitoramento eletrocardiográ-fico contínuo com uma sonda de setor mecânico de 3,5 a 5 MHz. Os diâme-tros ventriculares internos ao final da diástole (LVIDd) e na sístole (LVIDs),bem como a espessura da parede ventricular esquerda livre sistólica e dias-tólica (LVFWs e LVFWd) e do septo interventricular (IVSs e IVSd), são de-terminados. Uma imagem do fluxo aórtico é obtida por Doppler de onda pul-sada. Os espectros de velocidade são usados para medir o período pré-ejeção (PEP) e o tempo de ejeção ventricular esquerdo (LVET). A partir des-ses dados, são calculados o volume ventricular esquerdo ao final da diástole(EDV) e da sístole (ESV), a fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF), ea velocidade média do encurtamento circunferencial das fibras (MVCF).Referências

Kook H., Lepore J.J., Gitler A.D., Lu M.M., Wing-Man Yung W.,Mackay J„ Zhou R., Ferrari V., Gruber P., Epstein J.A. "Cardiac hypertrophyand histone desacetylase-dependent transcriptional repression mediated bythe atypical homeodomain protein" Hop. J. Clin. Invest. 2003; 112: 863-71.

Motte S., van Beneden R., Mottet J., Rondelet B., Matieu M., Ha-vaux X., Lause P., Clercx C., Ketelslegers J.M., Naeije R., McEntee K. "Earlyactivation of cardiac and renal endothelin systems in experimental heart failu-re". Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 285(6): H2482-91.

Ogita H., Node K., Liao Y., Ishikura F., Beppu S., Asanuma H.,Sanada S., Takashima S., Minamino T., Hori M., Kitakaze M. "Raloxifeneprevents cardiac hypertrophy and dysfunction in pressure-overloaded mice".Hypertension 2004; 43: 237-42.

Tarnavski O., McMuIIen J.R., Schinke M., Nie Q., Kong S., IzumoS. "Mouse cardiac surgery: comprehensive techniques for the generation ofmouse models of human diseases and their application for genomic studies".Physiol Genomics. 2004; 16: 349-60.

Claims (3)

1. Método para o tratamento e/ou prevenção de hipertrofia car-díaca patológica e insuficiência cardíaca em um mamífero que compreendea administração ao referido mamífero de um composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 78</formula>em queR1 é H, halo ou um Ci-C6 alquil de cadeia linear;R2 é selecionado de H, CrCi0 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, C4-C9 heterocicloalquilalquil, cicloalquilalquil, aril, heteroaril, arilalquil,heteroarilalquil, -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, amino acil, HON-C(O)-CH=C(R1)-aril-alquil-e-(CH2)nR7;R3 e R4 são iguais ou diferentes, e são independentemente H, CrC6 alquil,acil ou acilamino, ou R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual estão ane-xados, representam C=O1 C=S ou C=NR8l ou R2l juntamente com o nitrogê-nio ao qual está anexado, e R3, juntamente com o carbono ao qual está ane-xado, podem formar um anel C4-C9 heterocicloalquil, um heteroaril, um poli-heteroarilí um poliheterociclo não aromático ou um poliheterociclo misto aril enão aril;R5 é selecionado de H, CrC6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,acil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, policiclo aromático, policiclo nãoaromático, policiclo misto aril e não aril, poliheteroaril, poliheterociclo nãoaromático e poliheterociclo misto aril e não aril;n, ni, n2 e n3 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemen-te de 0-6, quando ητ é 1-6, cada átomo de carbono pode ser opcional esubstituído independentemente por R3 e/ou R4;X e Y são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente de H,halo, CrC4 alquil, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN e NR10R11;R6 é selecionado de H, Ci-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,cicloalquilalquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, ORi2 e NRi3Ru;R7 é selecionado de ORi5, SRi5, S(O)Ri6, SO2Ri7, NR13R14, e NRi2SO2R6;R8 é selecionado de H1 ORi5, NRi3Rh, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9heterocicloalquil, aril, heteroaril, arilalquil e heteroarilalquil;R9 é selecionado de CrC4 alquil e C(0)-alquil;R10 e R11 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentementede H, CrC4 alquil e -C(0)-alquil;R12 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, C4-C9 heterocicloalquilalquil, aril, policiclo misto aril e não aril, heteroaril,arilalquil e heteroarilalquil;R13 e R14 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentementede H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil, aril, heteroaril,arilalquil, heteroarilalquil, amino acil, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogê-nio ao qual estão anexados, são C4-C9 heterocicloalquil, heteroaril, polihete-roaril, poliheterociclo não aromático ou poliheterociclo misto aril e não aril;R15 é selecionado de H, C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloal-quil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZR12;R16 é selecionado de C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, heteroaril, poliheteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e (CH2)mZR12;R17 é selecionado de C1-C6 alquil, C4-C9 cicloalquil, C4-C9 heterocicloalquil,aril, policiclo aromático, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, poliheteroaril eNR13R14;m é um número inteiro selecionado de O a 6; eZ é selecionado de O, NR13, S e S(O);ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

2.

Método da reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I)é selecionado do grupo que consistem em N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.