BRPI0614920A2 - derivados de ácido 2-hidróxi-propiÈnico e derivados de 3-hidróxi-benzofuran-2-ona com afinidade para o gaba-b-receptor - Google Patents

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BRPI0614920A2
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Roger David Norcross
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE áCIDO 2-HIDRóXI-PROPIÈNICO E DERIVADOS DE 3-HIDRóXI-BENZOFURAN-2-ONA COM AFINIDADE PARA O GABA-B-RECEPTOR. A presente invenção refere-se a com postos de fórmula I: em que R^1^, R^2^, R^3^, R^4^, R^5^ e R^6^ são conforme definidos na especificação e reivindicações, cujos compostos são ativos sobre o receptor GABA<sym>B e são úteis no controle ou na prevenção de doenças do sistema nervoso central, especialmente de doenças e distúrbios compreendendo ansiedade, depres- são, epilepsia, esquizofrenia, e distúrbios cognitivos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ÁCIDO 2-HIDRÓXI-PROPIÔNICO E DERIVADOS DE 3-HIDRÓXI-BENZ0FURAN-2-0NA COM AFINIDADE PARA O GABA-B-RECEPTOR".
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I:em que
<formula>formula see original document page 2</formula>
R1 é H, hidróxi, C1-6-alcóxi ou NRaRb1 em que Ra e Rb são demodo independente H ou C1-6-alquila;
anel heterocíclico de 5 membros com os átomos de carbono aos quais estãofixados;
bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, exceto por <RS>5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona.
Os compostos de fórmula I e seus sais são diferenciados porpropriedades terapêuticas valiosas. Foi visto que os compostos são ativossobre o receptor GABAb-
Ácido γ-aminobutírico (GABA), o neurotransmissor inibitório maisabundante, ativa tanto receptores GABA A/C ionotrópicos quanto GABAbmetabotrópicos (Hill and Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981). ReceptoresGABAb que estão presentes na maioria das regiões do cérebro de mamífe-ros sobre terminais pré-sinápticos e neurônios pós-sinápticos estão envolvi-dos na sintonização fina da transmissão sináptica inibitória. receptores
R2 é H, hidróxi ou F;
ou R1 e R2 são juntos -O- ou -NH- formando deste modo umR3 é t-butila, 1,1 -dimetilapropila ou arila;
R4 é H;
R5 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
R6 é H, hidróxi ou C1-6-alquila;GABA8 pré-sinápticos através de modulação de canais de Ca2+ ativados poralta voltagem (tipo P/Q- e N) inibem a liberação de muitos neurotransmisso-res. O receptor GABAb pós-sináptico ativa proteína G acoplada interiormenteretificando os canais de K+ (GIRK) e regula a adenilil ciclase (Billinton et al.,Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Bowery et al., Pharmacol. Rev,. 54,247-264, 2002). Como os receptores GABAb estão localizados estrategica-mente para modular a atividade de vários sistemas neurotransmissores, Ii-gantes de receptores GABAb portanto podem ter potencial terapêutico notratamento de ansiedade, depressão, epilepsia, esquizofrenia e distúrbioscognitivos (Vacher and Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2,248-259, 2003; Bettler et al., Physiol Rev. 84, 835-867, 2004). Além disso, apresença de receptores GABAb foi confirmada em órgãos tais como baço,pulmão, fígado, intestinos, estômago, esôfago e bexiga urinária (Calver etal., Neuroscience, 100, 155-170, 2000; Schwarz et al., J Biol Chem 275,32174-32181, 2000; Uezono et al., J Pharmacol Sei, 94, 211-213, 2004).Portanto, Iigantes de receptores GABAb também podem ter potencial aplica-ção terapêutica no sistema nervoso periférico.
Receptores GABAb nativos são estruturas heteroméricas com-postas de dois tipos de subunidades, as subunidades GABAbRI e GABAbR2(Kaupmann et al., Nature, 386, 239-246, 1997; Nature, 396, 683-687, 1998).As estruturas de GABAbRI e R2 mostram que pretendem a uma família dereceptores acoplados à proteína G (GPCRs) denominada família 3. Outrosmembros da família 3 GPCRs incluem os receptores de glutamatos metabo-trópicos (mGlu1-8), de sensibilização ao cálcio, vomeronasal, ferormônio ede sabor putativos (Pin et al., Pharmaco.. Ther. 98, 325-354, 2003). Os re-ceptores da família 3 (incluindo receptores GABAb) se caracterizam por doisdomínios topológicos distintamente separados: um domínio de terminal ami-no extracelular excepcionalmente longo (ATD, de 500 a 600 aminoácidos), oqual contém um módulo de mosqueiro de vênus para a ligação do agonista(sítio ortostérico) (Galvez et al., J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000) eos segmentos helicoidais 7TM mais domínio de terminal carboxila que estáenvolvido em ativação de receptores e ligação de proteína G. O mecanismode ativação de receptor por agonista em heterodímero GABAbR1R2 é únicoentre os GPCRs. No heterômero, somente a subunidade GABAbR1 liga aGABA, ao passo que a GABAbR2 é responsável por ligação e ativação deproteína G (Havlickova et ai, Moi PharmacoL 62, 343-350, 2002; Kniazeffetal.,J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002).
Schuler et ai, Neuron, 31, 47-58, 2001 demonstraram que oscamundongos de nocaute GABAbR1 (KO) apresentam ataques apopléticosespontâneos e hiperalgesia. Estes camundongos KO perderam todas as re-ações bioquímicas e eletrofisiológica de GABAb. Interessantemente, os ca-mundongos GABAbRI KO foram mais ansiosos em dois paradigmas de an-siedade, a saber, os testes de caixa de luz-escuridão (tempo na luz reduzi-do) e de escada (reduzidos empinamentos e degraus galgados). Eles apre-sentaram uma nítida debilitação do modelo de desempenho de evitaçãopassiva indicando processos de memória prejudicados. Os GABAbRI KOtambém apresenteram hiperlocomoção e hiperatividade aumentada em novoambiente. Gassmann et ai, J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004 mostrou quecamundongos GABAbR2 KO sofrem de ataques apopléticos espontâneos,hiperalgesia, atividade hiperlocomotora e severa deterioração da memória,comparável a camundongos GABAbRIKO. Além disso, foi observado com-portamento alterado de ansiedade e depressão em camundongos GABA-bR2K0 (Mombereau et ai, Neuroreport, 16, 307-310, 2005) Portanto, GA-BAb R1R2 receptores heteroméricos são responsáveis por estes fenótipos.O gene GABAbRI é mapeado para o cromossoma 6p21.3, o qual está den-tro da HLA classe I, uma região com ligação para esquizofrenia, epilepsia edislexia (Peters et ai, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998). Cinco polimorfismosde nucleotídeo único (SNPs); o A-7265G (região promotora), C10497G (ín-tron 9), Ser-491-Ser (T a C, éxon 12), Phe-659-Phe (A a G, éxon 16) eA33795G (3'-UTR) foram encontrados no gene GABAbRI . A associação depolimorfismo A-7265G do gene GABAbRI com esquizofrenia (Zai et ai, EurNeuropsychopharmacol 15, 347-52, 2005) e distúrbio Obsessivo-compulsivo(OCD) (Zai et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134, 25-29.2005) foram reportados recentemente.Baclofen (Lioresal(, (-clorofenil GABA), um agonista seletivo dereceptores GABAB com EC50 = 210 nM em receptor nativo, é o único Iigan-te, o qual tem sido usado deste 1972 em estudo clínico para o tratamento deespasticidade e rigidez dos músculos esqueléticos em pacientes depois delesão da medula espinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica,paralisia cerebral. A maioria dos estudos pré-clínicos e clínicos conduzidoscom baclofen e agonistas de receptores GABAB foram para o tratamento dedor neuropática e para alívio do mania associada com cocaína e nicotina(Misgeld et al., Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Enna et al., Life Sei, 62,1525-1530, 1998; McCarson and Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773,1999; Brebneret al., Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson etal., Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004; Paterson et al., Neuropsy-chopharmacology, 30, 119-128, 2005). Em pacientes com síndrome do pâni-co, foi mostrado que Baclofen é significativamente eficaz para reduzir o nú-mero de ataques de pânico e sintomas de ansiedade conforme avaliado coma escala de ansiedade de Hamilton, a escala de ansiedade de Zung e a sub-escala de nervosismo de Katz-R (Breslow et al., Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989). Em um estudo com um pequeno grupo de veteranos com distúr-bio crônico de estresse pós-traumático (PTSD) relacionado com combate, foivisto que o baclofen é um tratamento eficaz e bem-tolerado. Resultou emsignificativas melhoras nos sintomas gerais do distúrbio de estresse pós-traumático, mais notavelmente os sintomas de evitação, entorpecimentoemocional e hiperestimulação e também em reduzidas ansiedade e depres-são associadas (Drake et al., Ann. Pharmacother. 37, 1177-1181, 2003). Emestudo pré-clínico, baclofen foi capaz de reverter a redução em inibição pré-pulso (PPI) da reação de choque acústico induzida por dizoeilpina, mas nãopor apomorfina em modelo de psicose PPI de rato (Bortolato et al., Psycho-pharmacology, 171, 322-330, 2004). Portanto, agonista de receptores GA-BAB tem um potencial na terapia farmacológica de distúrbios psicóticos. De-vido à presença de receptores GABAB em PNS, estudos pré-clínicos e clíni-cos com baclofen demonstraram potencial terapêutico de agonista de recep-tores GABAB para disfunção vesical, distúrbios intestinais e pulmonares taiscomo bexiga hiperativa (a função vesical está sob controle tônico de GA-BAB), doença do refluxo gastroesofágico e azia, tosse e asma(Bolser et al.,Br J Pharmacol1 113, 1344-1348, 1994; Dicpinigaitis etal., J Clin Pharmacol,38, 364-367, 1998; Dicpinigaitis et al., Arch Phys Med Rehabil, 81, 921-923,2000; Cange et al., Aliment Pharmacol Ther, 16, 869-873, 2002; Lehmann etal., Eur J Pharmacol, 448, 67-70, 2002; Pehrson et al., J Urol, 168, 2700-2705, 2002; Sanger et al., Auton Autacoid Pharmacol, 22, 147-154, 2002;Symonds et al., Eur J Pharmacol, 470, 95-97, 2003; Piqueras et al., Br JPharmacol, 142, 1038-48, 2004). Infelizmente, o Baclofen tem uma série deefeitos colaterais incluindo baixa penetração na barreira sangüínea cerebral,duração de ação muito curta e estreita janela terapêutica (relaxamento mus-cular, sedação e tolerância) que limitam sua utilidade.
Urwyler et al., Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001 reportaramsobre uma nova classe de Iigantes de receptores GABAb, denominados mo-duladores alostéricos positivos, CGP7930 [2,6-di-terc-butil-4-(3-hidróxi-2,2-dimetila-propila)-fenol] e seu aldeído análogo CGP13501. Estes Iigantes nãotêm efeito por si próprios em receptores GABAb, mas em combinação comGABA endógeno, aumentam tanto a potência quanto a eficácia máxima deGABA no GABAbRI R2 (Pin et al., Mol. Pharmacol.,60, 881-884, 2001). Inte-ressantemente, este reforço do efeito GABA por CGP7930 foi adicionalmen-te corroborado em um paradigma à base de mecanismo in vivo, no qual pré-tratamento com CGP7930 resultou em uma potencialização da perda do re-flexo de recuperação de equilíbrio induzida por baclofen em camundongosDBA; este efeito combinado pode ser bloqueado por GABAb antagonista(Carai et al., Eur J Pharmacol, 504, 213-216, 2004). Um recente estudo comCGP7930 (Binet et al., J Blol Chem., 279, 29085-29091, 2004) mostrou queeste modulador positivo ativa diretamente os sete domínios transmembrana(7TMD) da subunidade GABAbR2. Mombereau et al., Neuropsychopharma-cology, 1-13, 2004 recentemente reportaram sobre os efeitos ansiolíticos detratamento agudo e crônico com o modulador positivo de receptores GABAb,GS39783 (A/,/V_-diciclopentil-2-metilasulfanil-5-nitro-pirimidina-4,6-diamina)(Urwyler et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003) na caixa deluz-escuridão e modelos de teste de ansiedade de labirinto zero elevado.Não foi observada tolerância depois de tratamento crônico (21 dias) comGS39783 (10 mg/kg, por via oral, uma vez ao dia). Como os reforçadoresGABAb não tiveram nenhum efeito sobre atividade de receptores na ausên-cia de GABA, mas reforçam alostericamente a afinidade do receptor GABAbpara o GABA endógeno, espera-se que estes Iigantes devam ter um perfil deefeitos colaterais aprimorado comparado com o baclofen. Na verdade,GS39783 a 0,1-200 mg/kg, por via oral não teve nenhum efeito sobre o testede atividade Iocomotora espontânea, haste giratória (rotarod), temperaturacorporal e tração em comparação com baclofen, o qual apresentou estesefeitos colaterais a 2,5-15 mg/kg, por via oral. GS39783 não teve qualquerefeito sobre o desempenho de cognição conforme avaliado por teste com-portamental de evitação passiva em camundongos e ratos. Além disso,GS39783 apresentou efeitos semelhantes a ansiolíticos nos paradigmas detestes de labirinto mais elevado (rato), labirinto zero elevado (camundongose ratos), e na hipertermia induzida por estresse (camundongos). Portanto,GS39783 representa um novo ansiolítico sem efeitos colaterais associadoscom baclofen ou benzodiazepinas (Cryan et ai, J Pharmacol Exp Ther., 310,952-963, 2004). A investigação pré-clínica com o CGP7930 e GS39783 mos-trou que ambos os compostos foram eficazes para reduzir a auro-administração de cocaína em ratos (Smith et ai., Psychopharmacology, 173,105-111, 2004). O modulador positivo, CGP7930 também foi estudado pré-clinicamente para o tratamento de Doença do Refluxo Gastroesofágico(GERD) e foi visto que é eficaz (WO 03/090731, uso de moduladores positi-vos de receptores GABAb em distúrbios gastrointestinais).
Moduladores alostéricos positivos têm sido reportados para ou-tra família 3 GPCRs incluindo receptor mGlul (Knoflach et ai, Proc. Natl.Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmann et ai, Farmaco, 57,989-992, 2002), receptor de sensibilização ao cálcio (NPS R-467 and NPSR-568) (Hammerland et ai, Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998) (US6.313.146), receptor mGlu2 [LY487379, A/-(4-(2-metoxifenóxi)-fenila-/V-(2,2,2-trifluoroetilsulfonil)-pirid-3-ilmetilaamina e seus análogos] (WO01/56990, Potenciadores de receptores de glutamo) e receptor mGlu5 (CP-PHA, A/-{4-cloro-2-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metila] fenila}-2-hidroxibenzamida) (0'Brien et ai, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27,2004). Interessantemente, foi demonstrado que estes moduladores positivosligam a um novo sítio alostérico localizado dentro da região 7TMD, destemodo reforçando a atividade agonista por estabilização do estado ativo daregião 7TMD (Knoflach et ai, Proc. NatL Acad. Sci., USA 98, 13402-13407,2001; Schaffhauser et ai, Moi Pharmacol., 64, 798-810, 2003). Além disso,o NPS R-467, NPS R-568 (TecaIcet) e compostos relacionados representamos primeiros moduladores alostéricos positivos que foram introduzidos nasprovas clínicas devido a seu modo de ação alostérico. SensiparTM (um po-tencializador de receptor de sensibilização de Ca2+, cinacalcet pela Amgen-NPS) é o primeiro modulador alostérico positivo de um GPCR aprovado pelaagência FDA em 2004.
Dyachenko, V. I et al. em Steric effects of ortho substituents inreactions of phenols and phenolates with polyfluoro ketones, Izvestiya Aka-demii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1989), (4), 923-8 já descrito ffíSJ-5,7-Di-ferc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona. Não obstan-te Dyachenko, V. I et al. pertence à literatura química pura e nenhum ensinanem sugere que o composto referido pode ter uma atividade no receptorGABA-b.
Objetivos da invenção são os compostos de fórmula I e sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a preparaçãodos compostos de fórmula I e sais dos mesmos, composições farmacêuticascontendo um composto de fórmula I ou alguns sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Um objetivo adicional da invenção é o uso do composto de fór-mula I ou de (/?S)-5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3/-/-benzofuran-2-ona e sais de adição de ácido aceitáveis dos mesmos para a fabricação desemelhantes medicamentos úteis no controle ou na prevenção de doenças,especialmente de doenças e distúrbios do tipo referido anteriormente, taiscomo ansiedade, depressão, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos,espasticidade e rigidez muscular esquelética, lesão da medula espinhal, es-clerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, paralisia cerebral, dor neuro-pática e mania associada com cocaína e nicotina, psicose, síndrome de pâ-nico, distúrbios de estresse pós-traumático, para disfunção vesical, distúr-bios intestinais e pulmonares tais como bexiga hiperativa, doença de refluxogastroesofágico e azia, tosse e asma.
As seguintes definições dos termos gerais usados na presentedescrição se aplicam independente de se os termos em questão aparecemsozinhos ou em combinação.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalenteselecionada entre fenila ou naftila opcionalmente substituído. Substituintespara arila incluem mas não estão limitados a halo, hidróxi, Ci-7-alquila, C1-7-alcóxi, C-i-7-haloalquila, Ci-7-haloalcóxi bem como os grupamentos especifi-camente ilustrado pelos exemplos nas partes que se seguem, com os exemplos.
"Ci-6-alquila" denota um grupamento de cadeia de carbono retaou ramificada contendo a partir de 1 até 6 átomos de carbono, preferencial-mente 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de semelhantes grupamentossão metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila,n-hexila bem como os grupamentos especificamente ilustrados pelos exem-plos nas partes que se seguem.
"Ci-e-haloalquila" denota um grupamento Ci-6-alquila conformedefinido acima o qual é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos deC-i-6-haloalquila incluem mas não estão limitados a metila, etila, propila, iso-propila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituída por umou mais átomos de Cl, F, Br ou I bem como os grupamentos especificamenteilustrados pelos exemplos nas partes que se seguem. Ci-6-haloalquila prefe-rencial são diflúor- ou triflúor-metila ou etila.
"Ci-e-alcóxi" denota um grupamento em que o grupamento alqui-Ia é conforme definido acima e o grupamento alquila é conectado através deum átomo de oxigênio. Ci.6-Alcóxi preferenciais são MeO- e Et-O bem comoos grupamentos especificamente ilustrados pelos exemplos nas partes quese seguem.
"Hidróxi" denota um, dois ou três grupamentos -OH.
A expressão "R1 e R2 são juntos -O- ou -NH- formando destemodo um anel heterocíclico de 5 membros com os átomos de carbono aosquais estão fixados" significa qualquer um dos grupamentos da seguintefórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, os quais incluem mas nãoestão limitados a ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfóri-co, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético,ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico.
Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a in-venção são os compostos de fórmula I em que:
R1 é H, hidróxi, Ci-6-alcóxi ou NRaRb1 em que Ra e Rb são demodo independente H ou Ci-6-alquila;
R2 é H, hidróxi ou F;
R3 é t-butila, 1,1 -dimetilapropila ou arila;
R4 é H;
R5 é C1-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;
R6 é H, hidróxi ou Ci-6-alquila;
bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos, por exemplo os seguintes compostos:
ácido (R,S)-2-(3,5-Di-terc-butil-2-hidróxi-fenÍla)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico;
ácido (R,S)-2-(3,5-Di-terc-butil-2-hidróxi-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico, sal de sódio;éster metílico de ácido (aS)-2-(3,5-Di-terc-butil-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico; e
ácido (fí,S)-2-(3,5-Di-terc-butil-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico.
Também englobados pelos compostos de fórmula I são os com-postos de fórmula l-a de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que,
R3 é t-butila, 1,1-dimetilapropila ou arila;R4 é H;
R5 é Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;
R6 é H, hidróxi ou Ci-e-alquila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos, exceto por ffíSj-S.y-Di-terc-butil-S-hidróxi-S-trifluorometila-SH-benzofuran-2-ona, por exemplo os seguintes compostos:
(/?,S)-5-íerc-Butil-3-hidróxi-7-fenila-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;
(fí,S)-5,7-Di-ferc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;
(Sj^-j-õ^-Di-ferc-butil-S-hidróxi-S-trifluorometila-SH-benzofuran-2-ona;
(fí,S)-7-íerc-Butil-3-hidróxi-5-metila-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;
(H,S)-5,7-Bis-(1,1-dimetila-propila)-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;
(fí)-(+)-5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;
(fí,S)-5,7-Di-terc-butil-3,4-dihidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona; θ
(f?,S)-7-terc-Butil-5-etila-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona.
Também englobados pelos compostos de fórmula I são os com-postos de fórmula l-b de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que,
R3 é t-butila, 1,1 -dimetilapropila ou arila;R4 é H;
R5 é Ci-e-alquila ou Ci-6-haloalquila;R6 é H, hidróxi ou Ci-6-alquila;
bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos, por exemplo (aS)-5,7-di-íerc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-1,3-diidro-indol-2-ona.
A invenção também engloba processos para a preparação doscompostos da invenção como se segue:
Em uma determinada modalidade, o processo da invenção parapreparar compostos de fórmula I compreende a etapa de reagir um compos-to de fórmula II
<formula>formula see original document page 12</formula>
com um composto de fórmula CF3COCORi, de modo a obter um compostode fórmula I, em que R1 é Ci-6-alcóxi, R2 é OH e R3 a R6 são conforme defi-nido acima neste requerimento de patente.
Em uma determinada modalidade, o processo da invenção parapreparar compostos de fórmula I compreende a etapa de reagir um compos-to de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que X é Br ou I, com um composto de fórmula CF3COCORi de modo aobter um composto de fórmula I, em que R1 é Ci-6-alcóxi e R2 a R6 são con-forme definido acima neste requerimento de patente.
Em uma determinada modalidade, o processo da invenção parapreparar compostos de fórmula l-a compreende a reação de ciclização deum composto de fórmula I:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1 é Ci-6-alcóxi e R2 é OH1 em um composto de fórmula l-a, em queR2 a R6 são conforme definido acima neste requerimento de patente.
Em uma determinada modalidade, o processo da invenção parapreparar compostos de fórmula I compreende a etapa de hidrolisar a porçãoR1 a qual é um Ci-e-alcóxi em um composto de fórmula I:para obter um composto de fórmula I, em que R1 é hidróxi e R2 a R6 são con-forme definido acima neste requerimento de patente.
A invenção também engloba um composto de fórmula I, l-a ou I-b, sempre que é preparada de acordo com o processo mencionado acima.
Os esquemas gerais seguintes 1 a 3 ilustram adicionalmentealgumas modalidades da preparação dos compostos de acordo com a in-venção. Neste esquemas, e a menos que determinado de modo diverso,todas as matériais-primas, blocos de construção e intermediários estão dis-poníveis comercialmente. Além disso, ainda nestes esquemas e a menosque determinado de modo diverso R1 a R6 são conforme definido acima nes-te requerimento de patente.
<formula>formula see original document page 14</formula>
a BuLi (1 eq).THF,-70°to 20° orTM SONa(1 eq), DCE
b. GaCl3 (1 eq), D CE1 -1 D° ta Β0°, 15 min.
c. CF3COCORi (R1 = C1-6 slkoxy) (1 eq). D CE, 0°-20", 2 - 4 h
d. DCE1 80°, 2-16 h
(Legenda do Esquema 1 acima as palavras "Scheme" por "Esquema", "Eta-pas" por "Etapas", "Etapa" por "Etapa", "to" por "a", "or" por "ou" e "alkoxy"por "alcóxi".)
Etapas a-d:
Otimização de um procedimento por G. Casiraghi, G. Sartori, G.Casnati, F. Bigi, JCS Perkin Transactions 1(1972-1999) 1983, 1649-1651.Primeiro o sal de lítio do fenol de partida foi preparado em tetraidrofurano(THF) com n-butilítio, em seguida o solvente tetraidrofurano foi trocado com1,2-dicloroetano. A reação não funciona em tolueno. Alternativamente, o salde sódio do fenol de partida foi preparada com trimetilasilanolato de sódiodiretamente em 1,2-dicloroetano mas a reação não foi aplicável de modogeral e deu diferentes produtos regioisoméricos. Em seguida foi adicionado oácido de Lewis, cloreto de gálio(lll) ou cloreto de alumínio(lll). Subseqüenteaquecimento curto formou o complexo do ácido de Lewis com o fenolato efoi precipitado LiCl. Este complexo foi reagido com metila trifluoropruvato em0°C até a temperatura ambiente e o intermediário foi ciclizado in situ poraquecimento em refluxo por 2 a 16 h.
<formula>formula see original document page 15</formula>
(Legenda do Esquema 2 acima as palavras "Scheme" por "Esquema", "Eta-pas" por "Etapas", "Etapa" por "Etapa", "reflux" por "refluxo", "wherein" por"em que", "alkoxy" por "alcóxi", "to" por "a", "inverse addition" por "adição in-versa" e "dioxane" por "dioxana".)
Etapas e e f:
Dentro do primeiro frasco foi preparado um reagente de Grignard de arilaclássica em THF com voltas de magnésio a partir de um bromo- ou iodoare-no. Esta solução de Grignard foi adicionada lentamente a uma solução fria a-70°C de metila- ou etila trifluoropiruvato em THF (adição inversa).
Etapa q:
O éster foi prontamente hidrolisado com NaOH aquoso a 1 N em dioxano emtemperatura ambiente.<formula>formula see original document page 16</formula>
(Legenda do Esquema 3 acima a expressão "conc. H2SO4" por "H2SO4conc.".)
Etapas he i:
Este processo de duas etapas, conhecido na técnica como sín-tese de isatina de Sandmeyer foi aplicado mais recentemente por K. C. Nico-laou, D. Υ. K. Chen, X. Huang, T. Ling1 M. Bellal S. A. Snyder, J. Am. Chem.Soe. 2004, 126, 12888-12896. Vias alternativas são propostas na referênciapor Nicolaou. O baixo rendimento obtido no exemplo A.1 pode ser racionali-zado pela baixa solubilidade da matéria-prima altamente IipofNica 2,4-di-terc-butil-fenilamina no meio de reação aquoso.
Etapa i:
Seguindoum procedimentopor I. Choudhury-Mukherjee, H. A.Schenck, S. Cechova, Τ. N. Pajewski, J. Kapur1 J. Ellena, D. S. Cafiso, M. L.Brown, J Med. Chem. 2003, 46, 2494-2501.
Conforme mencionado anteriormente, os compostos de fórmulaI, l-a e l-b e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis possuem va-liosas propriedades farmacológicas. Foi visto que os compostos da presenteinvenção têm uma afinidade com o receptor GABAb.
Os compostos foram investigados de acordo com os testes da-dos nas partes que se seguem.
Teste de mobilização de Ca2+ intracelular
As células de ovário de hamster chinês (CHO) expressando es-tavelmente GABAbR 1aR2a GD16 (humano foram semeadas a 5x104 célu-las/cavidade nas lâminas de fundo escuro/claro, de 96 cavidades, tratadascom poli-D-lisina (BD Biosciences, Palo Alto, CA). 24 h depois, as célulasforam carregadas por 90 min a 37°C com 4 μΜ de éster Flou-4 acetoximetíli-co (Catálogo No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) em tampão decarga (IxHBSS, 20 mM de HEPES1 2,5 mM de Probenecid). Solução SalinaBalanceada de Hanks (HBSS) (10X) (catálogo No. 14065-049) e HEPES(1M) (catálogo No. 15630-056) foram adquiridos da Invitrogen, Carlsbad, CA.Probenecid (250 mM) (catálogo No. P8761) foi da Sigma, Buchs, Suíça. Ascélulas foram Iavadsa cinco vezes com tampão de carga para remover o ex-cesso de corante e mobilização do cálcio intracelular, [Ca2+]i foram medidosusando uma Leitora de Lâminas de formação de imagens Fluorométricas(FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA) conforme descrito previamente(Porter et ai., Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999). Os reforçadores foramaplicados 15 min antes da aplicação do GABA. Para teste de permuta deGABA, curvas de concentração-resposta de GABA (0,0003 a 30 μΜ) foramdeterminadas na ausência e presença de 10 μΜ de reforçador. A permuta deGABA é definida como Log [EC50 (GABA + 10 μΜ de reforçador) 7 EC50(GABA somente)]. A % de efeito de reforço máximo (% Emax) e potência (va-lor da EC50) de cada reforçador foi determinada a partir da curva de concen-tração-resposta do reforçador (0,001 a 30 μΜ) na presença de 10 nM deGABA (EC10). As reações foram medidas como pico de aumento na fluores-cência menos basal, normalizado para o máximo efeito estimulatório induzi-do por 10 μΜ de GABA somente (considerado 100%) e 10 nM de GABA so-mente (considerado 0%). Os dados foram ajustados com a equação Y = 100+ (Max - 100)/(1+(EC50/[fármaco])n) onde Max é o efeito máximo, EC5O aconcentração provocando um efeito meio-máximo e η a inclinação de Hill.<formula>formula see original document page 18</formula>
Os compostos de fórmula I, l-a e Ib bem como seus sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente úteis podem ser usados como medicamen-tos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As prepara-ções farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, soba forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de ge-latina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração, noentanto, também pode ser realizada por via retal, por exemplo, sob a formade supositórios, ou por via parenteral, por exemplo, sob a forma de soluçõespara injeção.
Os compostos de fórmula I, l-a e l-b e seus sais de adição deácido farmaceuticamente úteis podem ser processados com excipientes i-norgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ouseus sais e etc podem ser usados como os excipientes referidos, por exem-plo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, porexemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropesincluem mas não estão limitados a água, polióis, sacarose, açúcar invertido,glicose.Excipientes adequados para soluções para injeção incluem masnão estão limitados a água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais.
Excipientes adequados para supositórios incluem mas não estãolimitados a óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica,tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Também podem con-ter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, logidamente,será ajustada às necessidades individuais em cada caso em particular. Emgeral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a1000 mg por pessoa de um composto da fórmula geral I deve ser apropria-da, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando ne-cessário.
Formulação de Comprimido (Granulação a Úmido)
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar por três minutos; comprimir sobre uma pren-sa adequada.Formulação de Cápsula
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 dentro de um misturador adequado por 30 minu-tos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos.
3. Preencher dentro de uma cápsula adequada.
EXEMPLOS
Síntese de intermediários
Exemplo A.1
N-(2.4-Di-terc-butil-fenila)2-[(E)-hidroxiimino1-acetamida
Sulfato de sódio (20,75 g, 146 mmols) e hidrato cloral (2,78 g, 17mmols) foram dissolvidos em água (30 mL). Em seguida uma solução de2,4-di-íerc-butil-fenilamina [preparada de acordo com P. D. Bartlett, M. Roha,R. M. Stiles1 J. Am. Chem. Soe. 1954, 76, 2349-2353] (3 g, 14,6 mmols) emágua (6 mL), 25% de HCI (1,9 mL) , e uma solução de cloridreto de hidroxi-lamina (3,25 g, 47 mmols) em água (8 mL) foram adicionadas. A mistura foiaquecida a 100°C por 1 h. Extração com acetato de etila e cromatografiasobre sílica-gel com um gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etila em hep-tano proporcionou um sólido marrom claro (1 g, 25 %), o qual foi uma mistu-ra a 1:1 com matéria-prima formilada. EM: m/z = 277 (Μ + H).
Exemplo A.2
5.7-Di-terc-butil-1H-indol-2.3-diona
N-(2,4-Di-terc-butil-fenila)-2-[(E)-hidroxiimino]-acetamida (500mg, 1,7 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (3,8 mL) foi aquecida a 90 0Cpor 2 h. Esta solução foi resfriada a 0 0C e lentamente adicionada a águagelada (15 mL), o precipitado marrom foi filtrado e purificado por cromatogra-fia sobre sílica-gel com um gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etila emheptano para proporcionar 200 mg (42 %) de um pó laranja. EM: m/z = 259 (M).
Síntese dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção
Nos seguintes exemplos, a menos que especificado de mododiverso, todas as matérias-primas estão disponíveis comercialmente.
Exemplo 1
RS)-5,7-Di-tefC-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
2,4-Di-terc-butilfenol (28 g, 28,5 mmols) foi dissolvido em tetrai-drofurano (250 mL) sob argônio e esfriado até -70°. Uma solução a 1,6 M debutilítio em hexano (85 mL, 135,7 mmols) foi adicionada e a solução foi dei-xada para atingir 20°C. Tetraidrofurano foi destilado e substituído por 1,2-dicloroetano (250 mL), o qual foi destilado de novo e substituído com 1,2-dicloroetano (250 mL). Depois de esfriamento em gelo / MeOH uma ampolafresca de cloreto de gálio(lll) (25 g, 142,5 mmols) foi adicionada (exotérmica,5 °C). A solução resultante foi refluxada por 15 min. proporcionando um pre-cipitado branco de LiCI. A suspensão foi esfriada em gelo, em seguida triflu-oropiruvato de metilaa (14,5 mL, 142,5 mmols) dissolvido em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi adicionado e a agitação continuou por 13 h a 20 0C.
A reação foi levada até o completamente por refluxação por 3,5 h. Depois deesfriamento, a suspensão foi extraída com diclorometano (2x), HCI frio a 1 M(2x), NaCI (1x). O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel em heptano / diclorometano a 2:1. O produto purificado (37 g) foi recrista-Iizado a partir de heptano frio (150 mL), e secado a 50 °C/0,1KPa (1 mbar)por 5 h. Foram obtidos 28,9 g (64 %) de cristais brancos, ponto de fusão 83°C. EM: m/z = 330 (M).
Exemplo 2
(/?.S)-5-terc-Butil-3-hidróxi-7-fenila-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
4-terc-Butil-2-fenilfenol (4,5 g, 20 mmols) foi dissolvido em tetrai-drofurano (50 mL) sob argônio e esfriado até -70°. Em seguida solução a 1,6M de butilítio em hexano (13,8 mL, 22 mmols) foi adicionada e a solução foideixada para atingir 20°C. Tetraidrofurano foi destilado e substituído por 1,2-dicloroetano (100 mL, repetido duas vezes). Depois de esfriamento em gelo,cloreto de alumínio(lll) (2,9 g, 22 mmols) foi adicionado (não exotérmico). Asolução resultante foi refluxada por 15 min proporcionando um precipitadode LiCI. A suspensão foi esfriada em gelo, em seguida trifluoropiruvato demetilaa (2,2 mL, 22 mmols) foi adicionada e a agitação continuou por 0,5 h a20 0C e em seguida foi refluxada por 3 h. Depois de esfriamento, a suspen-são foi extraída com diclorometano (3 x), HCI a frio a 1 M (1 x), NaCI (1 χ). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel em heptano /acetato de etila a 5 :1. Foram obtidos 3,14 g (45 %) de cristais brancos. EM:m/z = 350 (M).
Exemplo 3
Ácido_(f?.S)-2-(3.5-Di-te/-c-butil-2-hidróxi-fenilaV3.3.3-triflúor-2-hidróxi-propiônico
(fí,S)-5,7-Di-íerc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona (330 mg, 1 mmol) foi dissolvida em dioxano (2 mL), esfriada em gelo etratada com NaOH a 1 N (2 mL). Agitação sem esfriamento foi continuadapor 6 h. Extração: acetato de etila (2 x), HCI a 1 N (1 x), e NaCI sat. (1 χ). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com um gradi-ente de heptano / acetato de etila de 33: 67 a 0:100. Foram obtidos 305 mg(87 %) de uma espuma marrom clara.
Exemplo 4
Ácido (/?.S)-2-(3.5-Di-terc-butil-2-hidróxi-fenila)-3 3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico. sal de sódio
(fí,S)-5,7-Di-íerc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona (7,69 g, 23,3 mmols) foi dissolvido em dioxana (50 mL), esfriada emgelo e tratada com NaOH a 1 N (51,2 mL, 51,2 mmols) e agitada por 16 h a20 °C. A solução amarela foi evaporada até a secagem. O resíduo foi aque-cido até 100°C em tolueno (100 mL) e a solução quente foi filtrada. O filtradofoi evaporado até a secagem e o sólido branco resultante foi aquecido até 800C em heptano (100 mL). A pasta semifluida foi deixada para esfriar até 20°C e em seguida foi agitada em gelo por 15 min. 0 sólido branco foi filtrado elavado com pouco heptano. Foram obtidos 8,87 g (97%) de um sólido bran-co. EM: m/z = 347 (Μ - H).
Exemplo 5
(R)-(+)-5.7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
(R,S)-5,7-Di-ferc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona (1,5 g, 4,5 mmols) foi separada sobre Chiralpack AD com heptano / 2-propanol a 97:3. O (+)-enantiômero foi elutriado primeiro (534 mg, 35 %),seguido pelo (-)-isômero (580 mg, 39 %), ambos como cristais brancos. EM:m/z = 330 (M). [Dfo20 = + 33,47 (CHCI3, c = 0,765)
Determinação da configuração absoluta de (R)-(+)-5,7-D\-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3/-/-benzofuran-2-ona através de análise porradiografia de
(f?)-5-(3,5-Di-te/-c-butil-2-hidróxi-fenila)-3-((/:?)-1 -naftalen-1 -il-etila)-5-trifluorometila-oxazolidina-2,4-diona
(R)-(+)-5,7-Di-íerc-butil-S-hidróxi-S-trifluorometila-SH-benzofuran-2-ona (100 mg, 0,3 mmol), isocianato de (fl)-(-)-1-(1-naftila)etila (58 uL, 0,33mmol), e 4-dimetilaaminopiridina (3,7 mg, 0,03 mmol) foram aquecidas aorefluxo em tolueno (1 mL) por 1 h sob nitrogênio. A solução resultante foievaporada até a secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia sobresílica-gel com um gradiente de acetato de etila em heptano de 0% a 100%em 20 min e em seguida com heptano / DCM a 3:1. Foram obtidos 60 mg(37 %) de cristais brancos. Foram obtidos cristais adequados para análiseradioagráfica por lenta evaporação de uma solução em diclorometano.
Exemplo 6
(S)-(-)-5.7-Di-te/'c-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
(R,S)-5,7-Di-ferc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona (1,5 g, 4,5 mmols) foi separada sobre Chiralpack AD com heptano / 2-propanol a 97:3. O (+)-enantiômero foi elutriado primeiro (534 mg, 35 %),seguido pelo (-)-isômero (580 mg, 39 %), ambos como cristais brancos. EM:m/z = 330 (M). [Gb20 = - 33,27 (CHCI3, c = 0,679)Exemplo 7
Éster metílico de ácido (RS)-2-(3.5-Di-terc-butil-fenilaV3.3.3-triflúor-2-hidróxi-propiônico
Voltas de magnésio (536 mg, 22 mmols) foram suspendidas emtetraidrofurano (20 mL) sob nitrogênio, uma solução de 1-bromo-3,5-di-ferc-butilbenzeno (5,4 g, 20 mmols) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionadalentamente e a reação se iniciou pela adição de uma quantidade catalítica decloreto de isopropilmagnésio (0,5 mL, 0,8 mmol) enquanto aquecendo a 50°C. A solução marrom resultante foi aquecida ao refluxo por 30 min paracompletar a dissolução das voltas de magnésio. A solução de Grignard mar-rom resultante foi esfriada até -70°C e em seguida foi transferida através detubo de teflon interligando ao segundo frasco contendo trifluoropiruvato demetilaa (2,25 mL, 22 mmols) dissolvido em tetraidrofurano (20 mL) e esfriadosob nitrogênio até -70 °C. Na misturação, a temperatura interna atingiu -30°C, a agitação foi continuada até ser atingido 0°C, seguida por extinção comsolução sat. de NH4CI. Extração: acetato de etiía (2 x), solução sat. de NH4CI(1 x), solução sat. de NaCI. Cromatografia: sílica-gel, gradiente de heptano /DCM de 100:0 a 0:100 em 40 min. Foram obtidos 3,1 g (45 %) de um óleoamarelo pálido. EM: m/z = 346 (M).
Exemplo 8
Ácido (RS)-2-(3.5-Di-tefC-butil-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico
Éster metílico de ácido (f?,S)-2-(3,5-di-ferc-butil-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico (3,1 g, 8,9 mmols) foi dissolvido em dioxana (20mL), e tratado com NaOH a 1 N (20 mL) por 2,5 h a 20 °C. A mistura da rea-ção foi evaporada até a secagem. Extração: tolueno (2 x), KHSO4 a 1 M (1x), NaCI sat. (1 χ). O produto bruto foi cristalizado a partir de heptano quente.Foram obtidos 2,35 g (79 %) de cristais brancos. EM: m/z = 331 (Μ - H).
Exemplo 9
(R.S)-7-tefc-Butil-3-hidróxi-5-metila-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
2-terc-Butil-4-metilafenol (4,65g, 28 mmols) foi dissolvido sobatmosfera de nitrogênio em 1,2-dicloroetano (100 mL) e esfriado em gelo.Em seguida trimetilasilanolato de sódio (3,176 g, 28 mmols) foi adicionado(não exotérmico), e agitação sem esfriamento foi continuada por 1 hora. Asuspensão resultante foi esfriada taé -40°C, e uma ampola fresca de cloretode gálio (III) granular (5 g, 28,4 mmols) foi adicionada (exotérmica eté -30°C). A suspensão resultante foi deixada para aquecer até 20°C, e em se-guida foi aquecida ao refluxo por 30 min. Depois de esfriamento em gelo,trifluoropiruvato de etila (4,815 g, 28 mmols) foi adicionado e agitação semesfriamento foi continuada por 2h e em seguida aquecida até 80°C por umahora. Depois de cromatografia por cintilação sobre sílica-gel com um gradi-ente de 0% a 100 % de acetato de etila em heptano foram obtidos 2,6 g (32%) de um sólido cinza. EM: m/z = 288 (M).
Exemplo 10
(R,S)-5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-1,3-diidro-indol-2-ona
Um frasco sob uma atmosfera de nitrogênio foi carregado comfluoreto de potássio anídrico (9 mg, 0,15 mmol). Uma solução de 5,7-di-terc-butil-1H-indol-2,3-diona (200 mg, 0,77 mmol) em tetraidrofurano seco (4 mL)foi adicionada gota a gota através de seringa, seguida por uma solução de(trifluorometila)trimetilasilano a 2 M em tetraidrofurano (0,58 mL, 1,16 mmol).Na adição de uma solução saturada de terc-butóxido de potássio em tetrai-drofurano (0,8 mL), a reação foi aquecida até 50 °C, em seguida a misturafoi agitada por 2 h a 20 °C, extraída com acetato de etila (2 χ 20 mL), seca-da, filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em tetraidrofuranoseco (2 mL), esfriado até O0C, HCI a 3N (0,3 mL) foi adicionado e deixadoapra agitar por 15 min. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 20mL). Cromatografia sobre sílica-gel com heptano / acetato de etila a 100:0 a80:20 deu um sólido amarelo claro (120 mg, 47 %). EM: m/z = 329 (M).
Exemplo 11
(R,S)-5,7-Bis-(1,1-dimetila-propila)-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
2,4-Di-íerc-pentilfenol (2,37 g, 10 mmols) foi dissolvido sob at-mosfera de nitrogênio em 1,2-dicloroetano (50 mL) e esfriado em gelo. Emseguida trimetilasilanolato de sódio (1,134 g, 10 mmols) foi adicionado (nãoexotérmico), e a agitação sem esfriamento foi continuada por 1 hora. A sus-pensão resultante foi esfriada até -40 °C, e uma ampola fresca de cloreto degálio (III) granular (1,78 g, 10 mmols) foi adicionada (exotérmica até -30°C).
A suspensão resultante foi deixada para aquecer até 20°C, e em seguida foiaquecida ao refluxo por 30 min. Depois de esfriamento em gelo, trifluoropiru-vato de etila (1,72 g, 10 mmols) foi adicionado e a agitação sem esfriamentocontinuou por 2h. A mistura foi em seguida aquecida por uma hora a 80 °C.Foram obtidos 0,785 g (22 %) de um óleo incolor. EM: m/z = 358 (M).
Exemplo 12
(fí.S)-5.7-Di-tefc-butil-3.4-dihidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
4,6-Di(ferc-butil)benzeno ( 6,35 g, 28 mmols) foi dissolvido emtetraidrofurano (60 mL) sob argônio e esfriado até -70°C. Uma solução a 1,6M de butilítio em hexano (37,4 mL, 60 mmols) foi adicionada e a solução foideixada para atingir 20 °C. Tetraidrofurano foi destilado e substituído por 1,2-dicloroetano (100 mL, repetido duas vezes). Depois de esfriamento em gelo /MeOH, uma ampola fresca de cloreto de gálio (III) (10 g, 57 mmols) foi adi-cionada (exotérmica, 5°C). A solução resultante foi refluxada por 15 min pro-porcionando um precipitado branco de LiCI. A suspensão foi esfriada emgelo, em seguida trifluoropiruvato de etila (4,85 g, 29 mmols) foi adicionado ea agitação continuou por 20 h a 20 °C. A reação foi levada até o completa-mento por refluxação por 3 horas. Depois de esfriamento, a suspensão foiextraída com diclorometano (3 x), HCI a 1M frio (1 x), e solução saturada deNaCI (1 χ). O produto bruto foi purificado por cromatografia por cintilaçãosobre sílica-gel usando um gradiente de 0% a 100% de diclorometano emheptano. Foram obtidos 2,99 g (30%) de um sólido amarelo amarronzadoclaro. EM: m/z = 288 (M).
Exemplo 13
(RS)-7-terc-Butil-5-etila-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona
2-terc-Butil-4-etilfenol (3 g, 28 mmols) foi dissolvido em tetraidro-furano (60 mL) sob argônio e esfriado até -70°C. Uma solução de butilítio emhexano a 1,6 M (10,5 mL, 17 mmols) foi adicionada e a solução foi deixadapara atingir 20°C. Tetraidrofurano foi destilado e substituído por 1,2-dicloroetano (100 mL, repetido duas vezes). Depois de esfriamento em gelo /MeOH1 uma ampola fresca de cloreto de gálio (III) (3 g, 17 mmols) foi adicio-nada (exotérmico, 5°C). A solução resultante foi refluxada por 15 min pro-porcionando um precipitado branco de LiCl. A suspensão foi esfriada emgelo, em seguida trifluoropiruvato de etila (3,15 g, 19 mmols) foi adicionada ea agitação continuou por 20 h a 20°C. A reação foi levada até o completa-mento por refluxação por 3 h. Depois de esfriamento, a suspensão foi extraí-da com diclorometano (3 x), HCI a frio a 1M (1 x), e solução sat. de NaCl (1χ). O produto bruto foi purificado por cromatografia por cintilação sobre síli-ca-gel usando um gradiente de 0% a 100% de diclorometano em heptano.
Foram obtidos 1,54 g (30 %) de uma goma incolor. EM: m/z = 302 (M).

Claims (18)

1. Compostos da fórmula geral I:<formula>formula see original document page 28</formula>em queR1 é H, hidróxi, C1-6-alcóxi ou NRaRb1 em que Ra e Rb são demodo independente H ou C1-6-alquila;R2 é H, hidróxi ou F;ou R1 e R2 são juntos -O- ou -NH- formando deste modo umanel heterocíclico de 5 membros com os átomos de carbono aos quais estãofixados;R3 é t-butila, 1,1-dimetilapropila ou arila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, exceto por ffíS>5,7-Di-íerc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1:em queR1 é H, hidróxi, Ci-6-alcóxi ou NRaRb1 em que Ra e Rb são demodo independente H ou Ci-6-alquila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos.R4 é H;R5 é C1-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;R6 é H, hidróxi ou C1-6-alquila;R2 é H, hidróxi ou F;R3 é t-butila, 1,1 -dimetilapropila ou arila;R4 é H;R5 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;R6 é H, hidróxi ou C1-6-alquila;
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, em que são se-lecionados entre o grupamento consistindo de:ácido (R,S)-2-(3,5-Di-terc-butil-2-hidróxi-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico;ácido (R,S)-2-(3,5-Di-íerc-butil-2-hidróxi-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico, sal de sódio;éster metílico de ácido (R,S)-2-(3,5-Di-terc-butil-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico; eácido (H,S;-2-(3)5-Di-terc-butil-fenila)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico.
4. Compostos de fórmula l-a de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 29</formula>em que,R3 é t-butila, 1,1-dimetilapropila ou arila;R4 é H;R5 é Ci-e-alquila ou C1-6-haloalquila;R6 é H, hidróxi ou C1-6-alquila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, exceto por (RS)5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona.
5. Compostos de fórmula l-a de acordo com a reivindicação 4,em que ela é selecionada entre o grupo consistindo de:(R,S)-5-íerc-Butil-3-hidróxi-7-fenila-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;(R,S)-5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran--2-ona;(S)-(-)-5,7-Di-ferc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-SH-benzofuran--2-ona;(fí,S)-7-íerc-Butil-3-hidróxi-5-metila-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;(fí,S)-5,7-Bis-(1,1-dimetila-propila)-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;(fí)-(+)-5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona;(f?,S)-5,7-Di-terc-butil-3,4-dihidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona; e(fí,S)-7-íerc-Butil-5-etila-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona.
6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1: <formula>formula see original document page 30</formula> em que,R3 é t-butila, 1,1-dimetilapropila ou arila;R4 é H ;R5 é C1^alquila ou Ci-e-haloalquila;R6 é H, hidróxi ou Ci-6-alquila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos.
7. Compostos de fórmula l-b de acordo com a reivindicação 6,em que é (R,S)-5,7-Di-ferc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-1,3-diidro-indol-2-ona.
8. Processo para a preparação de fórmula I como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3 compreendendo a etapa de reagir umcomposto de fórmula Il<formula>formula see original document page 31</formula> com um composto de fórmula CF3COCORi, de modo a obter umcomposto de fórmula I, em que R1 é Ci-6-alcóxi, R2 é OH e R3 a R6 são comodefinidos na reivindicação 1 ou 2.
9. Processo para a preparação de fórmula I como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 3 compreendendo a etapa de reagir umcomposto de fórmula Ill <formula>formula see original document page 31</formula> em que X é Br ou I, com um composto de fórmula CF3COCORi de modo aobter um composto de fórmula I, em que R1 é Ci-6-alcóxi e R2 a R6 são comodefinidos na reivindicação 1 ou 2.
10. Processo para a preparação de fórmula l-a como definidosem qualquer uma das reivindicações 4 ou 5 compreendendo uma reação deciclização de um composto de fórmula 1-1: <formula>formula see original document page 31</formula> em que R1 é Ci-6-alcóxi e R2 é OH1 em um composto de fórmula l-a, em queR2 a R6 são como definidos na reivindicação 4.
11. Processo para a preparação de fórmula I como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 3 compreendendo a etapa de hidrolisara porção R1 a qual é um Ci-6-alcóxi em um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 32</formula>para obter um composto de fórmula I, em que R1 é hidróxi e R2 a R6 são co-mo definidos na reivindicação 1 ou 2.
12. Composto de fórmula I ou l-a preparado de acordo com umprocesso de qualquer uma das reivindicações 8 a 11.
13. Composto de fórmula I, l-a ou l-b de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 7, ou (RS)-5,7-Di-terc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3H-benzofuran-2-ona para um uso no controle ou na preven-ção de doenças, especialmente de doenças e distúrbios compreendendoansiedade, depressão, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, espas-ticidade e rigidez muscular esquelética, lesão da medula espinhal, esclerosemúltipla, esclerose lateral amiotrófica, paralisia cerebral, dor neuropática emania associada a cocaína e nicotina, psicose, síndrome do pânico, distúr-bios de estresse pós-traumático ou distúrbios gastrointestinais
14. Composição farmacêutica contendo um composto de fórmulaI, l-a ou l-b como defindo em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou con-tendo ('/:?S/)-5,7-Di-ferc-butil-3-hidróxi-3-trifluorometila-3/-/-benzofuran-2-ona.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,em que o medicamento é útil no controle ou na prevenção de doenças, es-pecialmente de doenças e distúrbios compreendendo ansiedade, depressão,epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, espasticidade e rigidez mus-cular esquelética, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, escleroselateral amiotrófica, paralisia cerebral, dor neuropática e mania associada acocaína e nicotina, psicose, síndrome do pânico, distúrbios de estresse pós-traumático, e para disfunção vesical, distúrbios intestinais e pulmonares taiscomo bexiga hiperativa, doença de refluxo gastroesofágico e azia, tosse easma.
16. Uso de um composto de fórmula I, l-a ou l-b como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou o uso de (7?S>5,7-Di-ferc-butil--3-hidróxi-3-trifluorometila-3A7-benzofuran-2-ona para a preparação de ummedicamento.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o medica-mento é útil no controle ou na prevenção de doenças, especialmente de do-enças e distúrbios compreendendo ansiedade, depressão, epilepsia, esqui-zofrenia, distúrbios cognitivos, espasticidade e rigidez muscular esquelética,lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica,paralisia cerebral, dor neuropática e mania associada a cocaína e nicotina,psicose, distúrbio de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático, e paradisfunção vesical, distúrbios intestinais e pulmonares tais como bexiga hipe-rativa, doença de refluxo gastroesofágico e azia, tosse e asma.
18. A invenção conforme descrito acima neste requerimento depatente.
BRPI0614920-0A 2005-07-28 2006-07-18 derivados de ácido 2-hidróxi-propiÈnico e derivados de 3-hidróxi-benzofuran-2-ona com afinidade para o gaba-b-receptor BRPI0614920A2 (pt)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
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EP4382515A1 (en) * 2021-08-06 2024-06-12 Shujing Biopharma Co., Ltd Benzo-ring-containing derivative, and preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
WO1999041229A1 (es) * 1998-02-11 1999-08-19 Guillermo Carvajal Sandoval Fenil alcohol amidas halogenadas (ligandos del receptor gabab) que presentan actividad anticonvulsionante
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
CA2443906A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 University Of Virginia Patent Foundation Novel oral general anesthetics and metabolitically resistant anticonvulsants
AU2004272302A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Chimeric GABAb receptor

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