BRPI0615014A2 - composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma - Google Patents

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acid
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Nicoletta Loggia
Barbara Lueckel
Andrea Kramer
Stefanie Siepe
Angelika Ries
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA SÈLIDA COMPREENDENDO 1 -(4-CLOROANILINO)-4-(4-PIRIDILMETIL) FTALAZINA E UM MODIFICADOR DE pH E O USO DA MESMA. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo o composto de fármaco dependente do pH 1-(4- cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de pH.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO 1-(4-CLOROANI-LINO)-4-(4-PIRIDILMETIL) FTALAZINA E UM MODIFICADOR DE pH E OUSO DA MESMA".
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticassólidas compreendendo um composto de fármaco com solubilidade depen-dente de pH, mais particularmente a composições farmacêuticas compreen-dendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazida, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, preferencialmente o sal de succinato, (daqui por dian-te referido como o "Agente").
O agente (fármaco) é bem conhecido da literatura; sua estruturae preparação sendo descritas, por exemplo, em WO 98/35958, ou na Paten-te dos Estados Unidos No. 6.258.812, que são, desse modo, incorporadosno presente pedido por referência. O agente 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridil-metil)ftalazida succinato é também conhecido como "PTK", ou "PTK787", ou"PTK/ZK", ou "PTK787/ZK222584".
O agente é um inibidor de kinase tirosina receptora de VEGFativa oralmente potente, que inibe a transdução de sinal do fator de cresci-mento endotelial vascular pela ligação diretamente aos locais de ligação deATP de receptores de VEGF. O agente reduz a microvasculatura, e inibecrescimento de tumores primários e metástases, e é útil para tratamento dedoenças associadas com angiogênese desregulada, especialmente doençasneoplásicas (tumores sólidos), tais como câncer de seio, câncer do cólon,câncer do pulmão, especialmente câncer de pulmão de célula pequena, ecâncer de próstata.
O agente é um composto de fármaco fracamente básico que ini-be uma solubilidade dependente de pH significante ao longo do trato gastrin-testinal. O agente é bem solúvel em pH baixo (pH 1; 80 g/L), por exemplo,no ambiente ácido do estômago em jejum, mas significantemente menossolúvel em pH fisiológico mais alto (pH 7; 7,1*10"4 g/L), por exemplo, nolocal de absorção no intestino delgado. Como um resultado, o agente épropenso a precipitar a partir da solução a medida que ela passa a partir doambiente ácido do estômago para o ambiente de pH mais alto do trato gas-trintestinal superior, tal como o intestino delgado. Contudo, desde que apermeabilidade do agente seja boa no intestino delgado, a dissolução é aetapa de limitação de taxa para absorção nesta parte do trato gastrintestinal.
O pH do trato gastrintestinal pode também variar como um resultado, porexemplo, se um paciente está em estado alimentado ou em jejum, o uso decerta medicação, ou certas condições médicas. Portanto, a administraçãooral de tal fármaco pode resultar em uma variabilidade inter- e intra-indivíduoalta.
Vários conceitos de aperfeiçoamento da liberação de fármacode composições farmacêuticas contendo um fármaco com solubilidade de-pendente do pH têm sido discutidos; contudo, existe uma necessidade decomposição farmacêutica compreendendo o agente resultando em variabili-dade inter- e intra-indivíduo reduzida, e biodisponibilidade aumentada.
Surpreendentemente, os presentes inventores identificaramcomposições farmacêuticas aperfeiçoadas compreendendo o agente e ummodificador de pH. A alteração do pH microambiental para condições maisácidas dentro da composição farmacêutica resulta em um aumento da solu-bilidade do fármaco e dissolução do fármaco em condições de pH onde oagente exibe solubilidade reduzida. Em adição, a variabilidade inter- e intra-indivíduo pode ser diminuída. A extensão e duração da modificação do pHdependem das propriedades físico-químicas do modificador de pH incorpo-rado, e do polímero usado.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma compo-sição farmacêutica compreendendo:
(i) o agente;
(ii) um modificador de pH.
Em um outro aspecto, a presente invenção compreende umacomposição farmacêutica compreendendo:
(i) o agente;
(ii) um modificador de pH;
(iii) um polímero.Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona ouso de agente e excipientes (composição farmacêutica) para a preparaçãode um medicamento para o tratamento de pacientes com distúrbios associ-ados com angiogênese desregulada.
Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona ummétodo de administrar oralmente o agente, por exemplo, para o tratamentode distúrbios associadas com angiogênese desregulada, referido métodocompreendendo administrar oralmente a um paciente em necessidade deterapia de agente, uma composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção, preferivelmente administrada uma vez ao dia.
Estas e outras características, vantagens e objetivos da presen-te invenção serão adicionalmente compreendidos e apreciados por aquelesversados na técnica pelas referências ao seguinte relatório descritivo, reivin-dicações e desenhos em anexo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os desenhos acompanhantes, que são incorporados e constitu-em uma parte do relatório descritivo, ilustram concretizações exemplares dapresente invenção.
A figura 1 mostra o impacto do ácido fumárico na liberação dofármaco a partir de comprimidos matrizes - in vitro, usando-se as formula-ções de acordo com os exemplos 3, 4 e 5.
A figura 2 mostra o impacto do ácido fumárico na liberação dofármaco a partir de minicomprimidos matrizes - in vitro, usando-se formula-ções de acordo com os exemplos 3 e 5.
A figura 3 mostra o impacto do ácido fumárico na liberação dofármaco - in vivo
A = Comprimido matriz sem ácido fumárico de acordo com oexemplo 5;
A-FA = Comprimido matriz com ácido fumárico de acordo como exemplo 3;
B = Minicomprimidos matrizes sem ácido fumárico de acordocom o exemplo 5;B-FA = Minicomprimidos matrizes com ácido fumárico de acor-do com o exemplo 3.
A figura 4 mostra a redução da variabilidade em AUC(0-24h) pelaincorporação de ácido fumárico
A= Comprimido matriz sem ácido fumárico de acordo com oexemplo 5;
A-FA = Comprimido matriz com ácido fumárico de acordo com oexemplo 3;
B = Minicomprimidos matrizes sem ácido fumárico de acordocom o exemplo 5;
B-FA = Minicomprimidos matrizes com ácido fumárico de acor-do com o exemplo 3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
Conforme aqui usado, o termo "modificador de pH" refere-se aum material químico orgânico ou inorgânico que é capaz de liberar íons dehidrogênio (ácido) similares a, por exemplo, um ácido orgânico ou inorgâni-co, ou um polímero ácido, por exemplo, carbômeros, ou um ácido latente, eé farmaceuticamente aceitável. Ácidos latentes são compostos que hidroli-zam a um ácido livre na presença de água, por exemplo, glucono-õ-lactona.
Em particular, o modificador de pH pode conter um grupo ácidotendo um pKa de 1 a 7, preferivelmente de 2 a 6,5, ou, mais preferivelmen-te, de 2,5 a 5,5. Onde os valores de pKa são aqui mencionados, eles sãogeralmente tomados para serem aqueles conforme determinados em umatemperatura de 25 °C em água.
Para uso em uma composição farmacêutica de liberação sus-tentada, os modificadores de pH com uma solubilidade em água pobre rela-tiva são preferidos, por exemplo, tendo uma solubilidade de menos do que5% (g/1 OOmI de água), dependendo da duração pretendida de ação que étipicamente 1 a 24 horas, preferivelmente 3 a 16 horas.
O uso de ácidos sólidos, ou sais farmacêuticos aceitáveis des-tes, como modificador de pH, é particularmente conveniente para a manufa-tura de composições de acordo com a invenção, cujas composições estãona forma de uma forma de dosagem sólida.
Em uma concretização preferida da invenção, o modificador depH é um ácido orgânico, ou um sal farmacêutico aceitável deste. Os ácidosorgânicos adequados contêm um ou mais grupos ácidos, particularmentecompostos contendo grupos ácidos selecionados de grupos de ácido carbo-xílico e sulfônico, particularmente aqueles que são sólidos à temperaturaambiente, e têm 2 ou mais grupos ácidos. Em adição, os grupos funcionaisque amplificam ou diminuem a acidez do grupo funcional ácido podem estarpresentes na molécula similares a grupos hidroxila ou grupos amino.
Ácidos orgânicos solúveis em água particulares incluem um áci-do orgânico pobremente solúvel em água, ou solúvel em água, selecionadode um ácido carboxílico mono, di- ou polibásico, e um ácido mono, di outrissulfônico, preferivelmente aqueles que são sólidos à temperatura ambi-ente. Ácidos carboxílicos solúveis em água sólidos particulares incluem, porexemplo, ácidos mono ou policarboxílicos alifáticos, tais como aqueles con-tendo de 1 a 20 átomos de carbono, particularmente de 2 a 6 átomos decarbono, mais particularmente ácidos di- ou tricarboxílicos contendo de 4 a6, e, especialmente, 4 átomos de carbono, qualquer dos quais ácidos po-dendo ser saturado ou insaturado, ou tendo cadeias de átomo de carbonoramificadas ou não-ramificadas. exemplos de ácidos monocarboxílicos alifá-ticos solúveis em água sólidos adequados incluem ácido sórbico (ácido 2,4-hexandienóico). Exemplos de ácidos dicarboxílicos alifáticos solúveis emágua sólidos incluem ácido adípico, malônico, succínico, glutárico, malêicoou fumárico. O ácido carboxílico alifático pode ser opcionalmente substituídopor um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2 ou 3), que podem ser os mesmosou diferentes, selecionados de, por exemplo, carbóxi, amino ou hidróxi. Áci-dos carboxílicos alifáticos solúveis em água sólidos adequados incluem, porexemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos hidróxi substituídos, tais como,por exemplo, ácido glucônico, formas sólidas de ácido láctico, ácido glicólicoou ácido ascórbico; ácidos dicarboxílicos alifáticos hidróxi substituídos, taiscomo, ácido málico, tartárico, tartrônico (hidroximalônico), ou múcico (galac-tárico); ácidos tricarboxílicos alifáticos hidróxi 2 substituídos, por exemplo,ácido cítrico; ou amino ácidos conduzindo uma cadeia lateral ácida, tais co-mo, ácido glutâmico ou ácido aspártico.
Ácidos carboxílicos aromáticos adequados incluem ácidos car-boxílicos arila solúveis em água contendo até 20 átomos de carbono. Ácidoscarboxílicos arila adequados compreendem um grupo arila, por exemplo, umgrupo fenila ou naftila, que conduz um ou mais grupos carboxila (por exem-plo, 1, 2 ou 3 grupos carbóxi). O grupo arila é opcionalmente substituído porum ou mais grupos (por exemplo, 1, 2 ou 3), que podem ser os mesmos oudiferentes selecionados de hidróxi, (1-4C) alcóxi (por exemplo, metóxi) e sul-fonila. Exemplos adequados de ácidos carboxílicos arila incluem, por exem-plo, ácido benzóico, itálico, isoftálico, tereftálico ou trimelítico (ácido 1,2,4-benzenotricarboxílico).
Em outra concretização da invenção, o modificador de pH é umácido orgânico polimérico, ou um sal farmacêutico aceitável deste. A estrutu-ra principal do polímero pode ser linear ou ramificado, ou uma mistura des-tes. A estrutura principal ou as ramificações do polímero podem ser, em adi-ção, reticulados por um articulador adequado. Ácidos poliméricos adequa-dos contêm uma estrutura principal linear com grupos ácidos, ou uma estru-tura principal ramificada com grupos ácidos ou misturas destes. Ácidos po-liméricos adequados são, por exemplo, polímeros sintéticos de alto pesomolecular de ácido acrílico que são reticulados (por exemplo, Carbopol71G), ou polímero de ácido metacrílico reticulado, por exemplo, com divinil-benzeno (por exemplo, Amberlite IRP-64). Um ácido polimérico adequadoadicional é ácido algínico.
Preferencialmente o modificador de pH é selecionado de umácido orgânico, um polímero ácido, e um ácido latente.
Ainda mais preferido, o modificador de pH é selecionado de á-cido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido succínico anidrido, ácidoadípico e ácido maléico, ou um sal farmacêutico aceitável deste, incluindomisturas de dois ou mais ácidos e/ou sais.
Mais preferido como modificador de pH é o ácido fumárico.
Também mais preferido como modificador de pH é ácido succí-nico ou ácido succínico anidrido.
Especialmente preferido é ácido fumárico. O ácido fumárico temum pKa de cerca de 3, mais particularmente de 3,03, a 25 °C.
Em adição, os grupos funcionais localizados na estrutura princi-pai do polímero, ou em ramificações que amplificam ou diminuem a acidezdo grupo funcional, podem estar presentes similares a grupos hidroxila, ougrupos amino.
Em uma concretização preferida da presente invenção, a razãode peso/peso de modificador de pH para o composto de fármaco acídico nacomposição farmacêutica é 0,005:1 ou maior, preferivelmente entre 0,01:1 e10:1, mais preferido entre 0,025:1 e 2:1, ainda mais preferido entre 0,5:1 e2:1, mais preferido cerca de 1:1.
Conforme aqui usado, o termo "polímero" refere-se a um polí-mero selecionado a partir do grupo que consiste em derivados de celulose[por exemplo, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo, hi-droxipropil metil celulose K100LV, K 4 M1 hidroxipropil metil celulose K 15M), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, sódio-carbóxi metil celulose,etil celulose (por exemplo, etil celulose 100), acetato de celulose (por exem-plo, acetato de celulose CA-398-10 NF), acetato de celulose ftalato, acetatode celulose propionato, acetato de celulose butirato, butirato de celulose,nitrato de celulose, hidroxipropil metil celulose ftalato, hidroxipropil metil ace-tato de celulose succinato]; derivados de acrila [por exemplo, poliacrilatos,poliacrilatos reticulados], copolímeros de ácido metacrílico, vinil polímeros(por exemplo, polivinil pirrolidonas, polivinil acetatos, polivinil acetato ftala-tos), e suas misturas, conforme vendidos sob o nome comercial KollidonSR®, polietileno glicóis, polianidridos, polissacarídeos (por exemplo, xanta-nas, goma xantana), galactomanan, pectin, e alginatos. O polímero podetambém servir, em adição, à função de um modificador de pH.
Um polímero preferido é hidroxipropil metil celulose.
Em certas concretizações exemplares, a composição farmacêu-tica pode compreender excipientes adicionais comumente encontrados nascomposições farmacêuticas, exemplos de tais excipientes incluindo, masnão limitados a, cargas, deslizadores, lubrificantes, ligantes, antioxidantes,agentes antimicrobiais, inibidores de enzima, estabilizadores, conservantes,aromatizantes, adoçantes, e outros componentes conforme descritos emHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4- Edition, Phar-maceutical Press (2003), que é desse modo incorporado por referência.
Os excipientes adicionais, com a exceção de cargas e/ou ligan-tes, podem compreender de cerca de 0,05-11% em peso da composiçãofarmacêutica total, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 3,5% em pesoda composição total. Antioxidantes, agentes antimicrobiais, inibidores deenzima, estabilizadores ou conservantes, tipicamente proporcionam até cer-ca de 0,05-1% em peso da composição farmacêutica total. Adoçantes ouagentes aromatizantes tipicamente proporcionam até cerca de 2,5% ou 5%em peso da composição farmacêutica total. Os lubrificantes tipicamenteproporcionam até cerca de 0,5% a 3%, preferencialmente cerca de 1 % empeso da composição farmacêutica total.
Exemplos de um "lubrificante", conforme aqui usado, incluem,mas não estão limitados a, estearato de magnésio, talco, óleo de rícino hi-drogenado, glicerilbehaptato, glicerolmonoestearato, polietileno glicol, polí-meros de oxido de etileno, sódio Iauril sulfato, magnésio Iauril sulfato, oleatode sódio, sódio estearil fumarato, DL-leucina, sílica coloidal, e outros conhe-cidos na técnica.
Exemplos de uma "carga", conforme aqui usado, incluem, masnão estão limitados a, lactose, (que pode estar em uma forma anidra ou hi-dratada), açúcar, amidos (por exemplo, cereal, trigo, milho, batata), amidosmodificados (por exemplo, hidrolisatos de amido ou amido pré-gelatinizado),manitol, sorbitol, trehalose, maltose, anidrato de glicose; sais inorgânicos(por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, fosfato de cálciodibásico, fosfato tribásico, sulfato de cálcio), celulose microcristalina, deriva-dos de celulose.
Exemplos de um "deslizador", conforme aqui usado, incluem,mas não estão limitados a, Aerosil 200 ou talco.
Exemplos de um "ligante", conforme aqui usado, incluem, masnão estão limitados a, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), por exemplo,HMPC com uma viscosidade aparente baixa, por exemplo, abaixo de 100cps, conforme medida a 20°C para uma solução aquosa de 2 % em peso,por exemplo, abaixo de 50 cps, preferivelmente abaixo de 20 cps, por e-xemplo, HPMC 3 cps, conforme conhecido e comercialmente disponível sobo nome Pharmacoat® 603 de Shin-Etsu company, outros Iigantes adequa-dos para uma composição da presente invenção são polivinilpirrolidona(PVP), por exemplo, PVP K30 ou PVP K12, conforme conhecido e comerci-almente disponível sob o nome comercial Povidone® de BASF company.
Exemplos de "antioxidantes" incluem, mas não estão limitadosa, ácido ascórbico e seus derivados, tocoferol e seus derivados, butil hidroxilanisole e butil hidroxil tolueno. Vitamina E como D-tocoferol é particularmen-te útil.
As formas de dosagem desta invenção podem ser amplamenteimplementadas. Para proposta de discussão, não limitação, as muitas con-cretizações aqui podem ser agrupadas em três classes de acordo com odesenho e princípio de operação.
1. A primeira classe de formas de dosagem descrita abaixo in-clui, mas não está limitada a, comprimidos matrizes monolíticos dispersíveisou dissolvíveis, desgastáveis, intumescentes hidrofílicos de liberação modifi-cada, ou comprimidos matrizes revestidos por compressão contendo todaou quantidades parciais do ácido no comprimido de núcleo, ou sistemas ma-trizes multiparticulados, tais como minicomprimidos, grânulos ou péletes.
2. A segunda classe de formas de dosagem consiste em siste-mas multiparticulados de liberação modificada revestidos, onde a liberaçãodo fármaco é geralmente modulado por uma membrana, tais como mini-comprimidos revestidos, péletes, grânulos ou gotas, incluindo aqueles usan-do cristais do ácido como núcleos iniciadores. Comparados aos sistemasmonolíticos, os multiparticulados descrevem a vantagem que o esvaziamen-to gástrico médio é mais rápido e menos dependente do estado nutricionalconforme eles são suficientemente pequenos para serem evacuados atra-vés do piloro. Os multiparticulados podem ter numerosas aplicações de for-mulação. Por exemplo, eles podem ser preenchidos em um invólucro decápsula, ou como um sachê, ou eles podem ser comprimidos em um com-primido. Quando a composição está na forma de um comprimido, é preferi-velmente um comprimido que seja capaz de desintegrar ou dissolver na bo-ca, estômago ou intestino delgado, para dar multipartículas revestidas deliberação modificada.
3. A terceira classe de formas de dosagem consiste em mistu-ras de dois ou mais multiparticulados, por exemplo, de liberação imediata(IR) e de liberação modificada (MR), ou multiparticulados tendo 2 ou maisperfis de liberação modificada diferentes, que podem ser preenchidos emum invólucro de cápsula ou como um sachê, ou comprimidos em um com-primido. A liberação total de fármaco de tal sistema na administração daforma de dosagem será, em seguida, caracterizada pela razão das unidadesde liberação simples diferentes e por seu perfil de liberação de fármaco es-pecífico.
4. A quarta classe de formas de dosagem consiste em compri-midos com duas camadas consistindo em uma camada de IR e uma cama-da de MR, ou de 2 camadas de MR de perfis de liberação diferentes. Emuma concretização adicional, também comprimidos de três camadas produ-zidos de duas camadas de MR externas e uma camada interna de ácidopuro ou ácido puro e carga, são compreendidos.
Em uma concretização adicional da presente invenção, uma oumais formas de dosagem de unidades de liberação específica simples des-critas nesta invenção são adicionalmente revestidas com um polímero enté-rico que impede dissolução de fármaco a partir da forma de dosagem sólidaantes de alcançar o intestino delgado.
Em uma concretização adicional da presente invenção, um sub-revestimento é aplicado separando o revestimento entérico da matriz com-preendendo o modificador de pH.
O revestimento entérico (% de peso final) contém, por exemplo
- 2-40% de polímeros para revestimento entérico (por exemplo,hidroxipropilmetilcelulose ftalato (isto é, HP 50, HP 55 de Shin Etsu), hidro-xipropilmetilcelulose acetato succinato (isto é, Aqoat tipos H, M1 L de ShinEtsu), ácido metil acrílico - copolímero de ácido etil acrílico (Copolímero deácido metacrílico, USP) (isto é, Eudragit L, S1 L100-55, L30D de RohmPharma, Acryl-Eze de Colorcon, Kollicoat MAE 30 DP de BASF), Celulosea-cetatoftalato, (isto é, Aquacoat CPD de FMC Biopolímero ou Polímero deEastman Kodak) Polivinilacetatoftalato (Sureteric, Colorcon)
- 0-15% de polímeros para sub-revestimento (revestimento deisolamento entre núcleo de comprimido e revestimento entérico): hidroxipro-pilmetilcelulose (Pharmacoat 603 ou 606), etilcelulose (isto é, Aquacoat ECD, FMC Biopolymer, Surelease, Colorcon) e ou misturas destes com umarazão de Etilcelulose:HPMC = 1:1 até 1:10), Polivinilálcool (Opadry Il HP,tipo 85F, Colorcon)
- 0-10% de plastificantes (triacetina, trietilcitrato, PEG 4000,PEG 6000, PEG 8000, Dietilftalato, Dietilsebacato, Acetiltrietilcitrato, etc.).
- 0-15% de agentes antiadesivos (Aerosil 200, Syloid 244 FP,Talcum, Glicerol monoestearato, etc.).
- Solventes orgânicos ou misturas destes com e sem partes deágua (etanol, acetona, isopropanol), ou água q.s., para dissolver ou disper-sar os polímeros de revestimento e excipientes para solução de revestimen-to.
- 0-0.5 % de hidróxido de sódio para re-dispersão de polímerospara suspensões de revestimento entérico aquosas (isto é, Eudragit L100-55).
Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não servem paralimitar o escopo da invenção aqui descrita. Os exemplos são significativossomente para sugerir um método de praticar a presente invenção. Quanti-dades de ingredientes, representadas por porcentagem em peso da compo-sição farmacêutica, usadas em cada exemplo, são colocadas nas respecti-vas tabelas localizadas após as respectivas descrições.
EXEMPLOS
1. COMPRIMIDOS MATRIZES MONOLÍTICOS, DISPERSÍVEIS OU DIS-SOLVÍVEIS. DESGASTÁVEIS. INTUMESCENTES HIDROFÍLICOS DE Ll-BERACÃO MODIFICADA. OU SISTEMAS MULTIPARTICULADOS TAISCOMO MINICOMPRIMIDOS, PÉLETES OU GRÂNULOS1.1 INGREDIENTES E FAIXAS DA FORMULAÇÃO
-1 -80% de agente
- 1-60% de modificador de pH (por exemplo, ácido cítrico, ácidofumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido maléico)
- 10-60% de polímeros solúveis em água e insolúveis em água(por exemplo, Methocel K100M, Methocel K4M, Methocel K100LV, ou mistu-ras destes; Kollidon SR)
- 0-2% de Aerosil 200
- 0-2% de Estearato de magnésio
- opcionalmente excipientes adicionais de formação de compri-mido, por exemplo, cargas (3-65%, preferivelmente 4-55%), tais como Iacto-se e Iigantes (0,5-5%, preferivelmente 2-3%), tal como HPMC 3 cps.
1.2 PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS PARA COMPRIMIDOS INCLUINDOMINICOMPRIMIDOS E COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR COMPRESSÃO
O ingrediente ativo, o modificador de pH, o polímero, e quais-quer excipientes adicionais de formação de comprimido, são misturados egranulados úmidos por água ou solventes orgânicos. Os grânulos secossão, por exemplo, ou
1) peneirados através de uma peneira de 800 μιτι e preenchidosem uma cápsula ou sachê, ou
2) peneirados através de uma peneira de 800 μιτι e comprimi-dos em comprimidos matrizes monolíticos incluindo comprimidos revestidospor compressão, ou
3) peneirados através de uma peneira de 400 μιη e comprimi-dos em minicomprimidos.
Para proposta de compressão, uma fase externa consistindoem Aerosil e estearato de magnésio é adicionada e misturada. A mistura écomprimida em comprimidos matrizes monolíticos de, por exemplo, um diâ-metro de 5 a 12 mm, ou minicomprimidos de um diâmetro de, por exemplo,1,7 a 2 mm.
1.3 PREPARAÇÃO DE PÉLETES
Em uma concretização adicional, o polímero, o modificador depH e qualquer adjuvante (preferivelmente celulose, derivados de celulose, elactose) são processados em péletes por meio de extrusão e subseqüenteesferonização.
Outro objetivo da invenção é um processo para a produção depéletes por meio de peletização direta. Neste caso, as substâncias de parti-da são misturadas e processadas em péletes de uma solução de Iigante(granulação úmida), ou aditivos derretidos (por exemplo, gorduras).
Outro objetivo da invenção é um processo para a produção depéletes por meio de secagem por pulverização ou solidificação por pulveri-zação.
Outro objetivo da invenção é um processo para a produção depéletes por meio de granulação de rotor.
1.4 COMPOSIÇÃO DE COMPRIMIDOS MATRIZES E MINICOMPRIMIDOSMATRIZES (OU COM OU SEM REVESTIMENTO ENTÉRICOV INCLUINDOA CAMADA EXTERNA DE COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR COM-PRESSÃO
Os comprimidos foram preparados com um peso de 250 ± 5 mg(010 mm). 250 mg ± 5 mg dos minicomprimidos preparados (1-2 mm) forampreenchidos em cápsulas:____
<table>table see original document page 14</column></row><table>Exemplo 2
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo 3 <table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo 4 <table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>Exemplo 8 <table>table see original document page 17</column></row><table>
Exemplo 9 <table>table see original document page 17</column></row><table>
Exemplo 10
<table>table see original document page 17</column></row><table>
COMPOSIÇÃO DE GRÂNULOS<table>table see original document page 18</column></row><table>
COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR COMPRESSÃO COMPREENDENDOO ÁCIDO COMPLETAMENTE NO NÚCLEO DE COMPRIMIDO INTERNO.OU PARCIALMENTE NO NÚCLEO E NA CAMADA EXTERNA
Para a preparação do comprimido de núcleo interno compreen-dendo o ácido, comprimidos foram produzidos de ácido puro misturado comum lubrificante, por exemplo, de ácido succínico puro, alimentado manual-mente no molde de uma máquina de formação de comprimido de punçãosimples (EKO, Korsch, Alemanha). Em outra concretização, o comprimido denúcleo interno foi comprimido de grânulos produzidos de ácido e uma carga,solúvel em água, ou insolúvel em água, preferivelmente insolúvel em água,misturado com um lubrificante. Os grânulos matrizes para a camada externaforam preparados de acordo com o método acima descrito acima (1.2. e1.4), mas pode também compreender somente fármaco e polímero semqualquer ácido.
Para o comprimido revestido por compressão, o comprimido denúcleo foi colocado no centro da camada externa (por exemplo, os grânulosda camada externa foram preenchidos no molde para produzir um leito depó, no centro do qual o comprimido de núcleo foi colocado antes, sendo co-berto por grânulos adicionais da camada externa), e uma força de compres-são estava sendo aplicada.COMPOSIÇÃO DE UM COMPRIMIDO REVESTIDO POR COMPRESSÃOPRODUZIDO DE GRÂNULOS MATRIZES COMPREENDENDO ÁCIDOSUCCÍNICO COMO CAMADA EXTERNA E UM ÁCIDO SUCCÍNICO COM-PREENDENDO NÚCLEO
EXEMPLO 13
<table>table see original document page 19</column></row><table>
1.5 PREPARAÇÃO DE REVESTIMENTO ENTÉRICO E SUB-REVESTIMENTO
O revestimento de isolamento é aplicado de uma solução aquo-sa de HPMC (4-8%), plastificante (0-3%) e agentes antiadesivos (0-3%).Aquacoat ECD ou Surelease (dispersão aquosa de etilcelulose) deve seradicionado na faixa de 1:10 até 1:1 (etilcelulose : HPMC) para aperfeiçoar oefeito de isolamento do sub-revestimento. Baseado no tamanho do compri-mido, a quantidade total de sub-revestimento aplicado é 2-15% (mais prefe-rido: comprimidos grandes 4-10%, minicomprimidos/péletes: 8-15%). Polivi-nilálcool (Opadry Il HP) em uma faixa de 2-10% de peso de núcleo podemser empregados para um sub-revestimento efetivo.Além disso, um sub-revestimento de HPMC pode ser revestidode suspensão orgânica em etanol/acetona 1:1 (cerca de 6-10% de polímeropor solvente) sem quaisquer aditivos adicionais.
No caso de uma solução de revestimento entérica orgânica, a-pós dissolução do polímero de revestimento entérico e o plastificante emsolventes orgânicos, os agentes antiadesivos são dispersos. Com relaçãoao revestimento das dispersões aquosas, o plastificante é dissolvido, ou fi-namente dispersa na água, o agente antiadesivo é disperso, e finalmente asuspensão reconstituída (isto é, Aqoat ou Eudragit L 100-55), ou a dispersãode polímero aquosa comercialmente disponível (Eudragit L 30D, Acryl-Aze,Kollicoat MAE 30 D) são adicionadas.
O revestimento é aplicado usando-se um revestidor de recipien-te ou revestidor de leito fluidizado com ou sem princípio Wurster até umacamada de revestimento entre 2 e 45 % (mais preferido cerca de 10-25%para comprimidos grandes e 20-40% para comprimidos peque-nos/minicomprimidos) a uma temperatura de produto entre 28 e 50°C. Ca-mada de sub-revestimento: 2-15% (mais preferido: comprimidos grandes 4-10%, minicomprimidos/péletes: 8-15%) / camada de revestimento entérico:5-40% (mais preferido: comprimidos grandes: 8-20%, minicomprimidos/ pé-letes: 15-30%). A camada depende do tamanho do comprimido para asse-gurar uma resistência entérica de 1-3 horas no suco gástrico artificial, ou 0,1η de solução de HCL (acc. para Ph Eur. ou USP). Adicionalmente, o intu-mescimento do núcleo de comprimido durante teste de resistência gástricadeve ser reduzido a um mínimo.
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
2. SISTEMAS MULTIPARTICULADOS REVESTIDOS DE LIBERAÇÃOCONTROLADA. TAIS COMO MINICOMPRIMIDOS, PÉLETES. GRÂNULOSOU GOTAS)
2.1 PREPARAÇÃO DE SISTEMAS MULTIPARTICULADOS
2.1.1 PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS E MINICOMPRIMIDOS
O ingrediente ativo, o modificador de pH, e quaisquer excipien-tes de formação de comprimido são misturados e granulados úmidos porágua ou solventes orgânicos. Os grânulos secos são, por exemplo, ou pe-neirados através de uma peneira de 800 μητι para a preparação do grânulo,ou peneirados através de uma peneira de 400 μηπ, e comprimidos em mini-comprimidos. Para proposta de compressão, uma fase externa consistindoem Aerosil e estearato de magnésio foi adicionada e misturada. A mistura écomprimida em minicomprimidos de um diâmetro de, por exemplo, 1,7 a 2mm. Os grânulos resultantes e minicomprimidos são finalmente revestidoscom uma de uma formulação de revestimento usando-se polímeros confor-me descrito abaixo (isto é, revestimento de difusão, revestimento de difusãocom um revestimento entérico adicional, revestimento de difusão compreen-dendo um polímero entérico).
COMPOSIÇÃO DE MINICOMPRIMIDOS
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
COMPOSIÇÃO DE GRÂNULOS
<table>table see original document page 24</column></row><table>
2.1.2 PREPARAÇÃO DE PÉLETES:
Em uma concretização, uma mistura seca é produzida pela mis-tura do fármaco, o modificador de pH, celulose microcristalina (isto é, AvicelPH101) e lactose, em um misturador planetário. Água purificada é adiciona-da para dar uma massa úmida que é subseqüentemente extrudada usando-se uma peneira de um tamanho adequado. Os extrudados são arredonda-daos em esferonizador, secados e peneirados para seleção de tamanhoadequado, obtendo-se péletes de liberação imediata. Qualquer outro péleteque forma o processo conforme mencionado sob 1.3. pode também ser u-sada. Os péletes resultantes são finalmente revestidos com uma de umaformulação de revestimento conforme descrito abaixo (isto é, revestimentode difusão, revestimento de difusão com um revestimento entérico adicional,revestimento de difusão compreendendo um polímero entérico). Os péletesrevestidos podem, em seguida, serem dispensadas em uma cápsula ou sa-chês.
Adicionalmente, péletes de liberação imediato e rápida podemser usadas como uma combinação pela inclusão das mesmas na mesmacápsula ou sachês.
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
* removida durante processamento.
2.1.3 PREPARAÇÃO DE GOTAS BASEADAS EM SEMENTES NÃO-PAREÍS SOLÚVEIS E INSOLÚVEIS, BEM COMO MODIFICADOR ARRE-DONDADO DE NÚCLEOS INICIADORES DE PH. BEM COMO PARTÍCU-LAS DE FÁRMACO
2.1.3.1 Em uma concretização, soluções de fármaco sãopreparadas pela dissolução do fármaco, o modificador de pH e os compo-nentes de formulação remanescentes, conforme descrito abaixo no meioselecionado com mistura. Sementes não-pareís, isto é, núcleos livres defármaco, são dispensadas em um revestidor de leito de fluido de Wurster efluidizados. A solução de fármaco previamente preparada é, em seguida,pulverizada nas sementes até que a solução de fármaco seja exaurida ob-tendo-se gotas de liberação imediata. As gotas são secadas nas mesmascondições por 5 minutos. As gotas resultantes são novamente dispensadasem um revestidor de leito de fluido de Wurster, e finalmente revestidas comuma dispersão aquosa, ou uma solução orgânica dos ingredientes de reves-timento das formulações de revestimento abaixo (revestimento de difusão,revestimento de difusão com um revestimento entérico adicional, revesti-mento de difusão compreendendo um polímero entérico), obtendo-se gotasde liberação modificada.
As gotas revestidas podem, em seguida, serem dispensadasem uma cápsula ou sachês.
Adicionalmente, gotas de liberação imediata e rápida podem serusadas como uma combinação pela inclusão das mesmas na mesma cáp-sula ou sachê.
COMPOSIÇÃO DE GOTAS A SEREM APLICADAS EM 1000G DE SE-MENTES NÃO-PAREÍS (QUANTIDADES DADAS EM %)<table>table see original document page 26</column></row><table>
Ácido fumárico: 1-60%PTK787: 20-70%Pharmacoat: 10-50%
2.1.3.2. Em uma segunda concretização, sementes não-pareíssão dispensadas em um revestidor de leito fluido de Wurster. Após fluidiza-ção, pulverização da solução de camada de fármaco como pela formulaçãoA é iniciada para camada de solução de fármaco efetivamente nas semen-tes. A pulverização é continuada até que a solução de camada de fármacoseja exaurida. Uma camada protetora consistindo em uma solução de hidro-xipropilmetilcelulose (Opadry® claro) em água purificada pode, em seguida,ser pulverizada nas sementes. A pulverização é continuada até que a solu-ção de HPMC seja exaurida. Em seguida, uma solução de um ácido orgâni-co e HPMC como pela formulação B é pulverizada nas sementes. As gotassão secadas, sob as mesmas condições por 5 minutos, obtendo-se as gotasde liberação imediata. Adicionalmente, uma solução de hidroxipropilmetilce-Iulose (Opadry®) em água purificada pode ser pulverizada nas sementes. Asgotas resultantes são novamente dispensadas em um revestidor de leitofluido de Wurster, e finalmente revestidas com uma dispersão aquosa, ouuma solução orgânica dos ingredientes de revestimento das formulações derevestimento abaixo (revestimento de difusão, revestimento de difusão comum revestimento entérico adicional, revestimento de difusão compreenden-do um polímero entérico), obtendo-se gotas de liberação modificada. Final-mente, uma solução de hidroxipropil metilcelulose (Opadry®) em água puri-ficada pode ser pulverizada nas sementes. As gotas são secadas, sob asmesmas condições por 5 minutos, obtendo-se as gotas de liberação modificada.
As gotas revestidas podem, em seguida, serem dispensadasem uma cápsula ou sachês.
Adicionalmente, gotas de liberação imediata e rápida podem serusadas como uma combinação pela inclusão das mesmas na mesma cáp-sula ou sachê.
COMPOSIÇÃO DE GOTAS A SEREM APLICADAS EM 1000G DE SE-MENTES NÃO-PAREÍS (QUANTIDADES DADAS EM %)
EXEMPLO 18
<table>table see original document page 27</column></row><table>
* removida durante processamento.
2.1.3.3 Em uma terceira concretização, sementes não-pareís são dispensadas em um revestidor de leito fluido de Wurster. Apósfluidização, pulverização da solução compreendendo modificador de pH eHPMC como pela formulação B (vide segunda concretização) é iniciada paracamada de solução de fármaco efetivamente nas sementes. A pulverizaçãoé continuada até que o modificador de pH da solução de camada seja exau-rido. Uma camada protetora consistindo em uma solução de hidroxipropilmetilcelulose (Opadry® claro) em água purificada pode, em seguida, serpulverizada nas sementes. A pulverização é continuada até que a soluçãode HPMC seja exaurida. Em seguida, uma solução do fármaco como pelaformulação A (vide segunda concretização) é pulverizada nas sementes. Apulverização é continuada até que a camada de fármaco seja exaurida. Asgotas são secadas, sob as mesmas condições por 5 minutos, obtendo-se asgotas de liberação imediata. Adicionalmente, uma solução de hidroxipropilmetilcelulose (Opadry®) em água purificada pode ser pulverizada nas se-mentes. As gotas resultantes são novamente dispensadas em um revestidorde leito fluido de Wurster1 e finalmente revestidas com uma dispersão aquo-sa, ou uma solução orgânica dos ingredientes de revestimento das formula-ções de revestimento abaixo (revestimento de difusão, revestimento de difu-são com um revestimento entérico adicional, revestimento de difusão com-preendendo um polímero entérico), obtendo-se gotas de liberação modifica-da. Finalmente, uma solução de hidroxipropil metilcelulose (Opadry™) emágua purificada pode ser pulverizada nas sementes. As gotas são secadas,sob as mesmas condições por 5 minutos, obtendo-se as gotas de liberaçãomodificada.
As gotas revestidas podem, em seguida, serem dispensadasem uma cápsula ou sachês.
Adicionalmente, gotas de liberação imediata e modificada po-dem ser usadas como uma combinação pela inclusão das mesmas namesma cápsula ou sachê
2.1.3.4 Em uma quarta concretização, núcleos iniciadoresarredondados do modificador de pH com um diâmetro médio de, por exem-plo, 0,3 a 1 mm, são pulverizados uniformemente com uma solução de po-límero alcoólica, por exemplo, compreendendo PVP, em um vaso adequado,e são misturados com uma mistura do fármaco e o modificador de pH atéque as gotas rolem livremente novamente. Após secagem, esta operação érepetida até que a quantidade total desejada do fármaco tenha sido aplica-da. Contudo, é também possível dissolver ou suspender o fármaco na solu-ção adesiva, e aplicar esta solução ou suspensão uniformemente na super-fície dos núcleos iniciadores.
Agentes de ligação adequados incluem soluções adesivas, taiscomo, pasta de amido, xarope de açúcar, e solução de gelatina, borrachaguar, éter de celulose (por exemplo, HEC1 HPMC), ou PVP. O ácido no nú-cleo iniciador pode ser diferente dos ácidos misturados com o fármaco. Es-pecialmente adequados para os núcleos iniciadores são aqueles ácidos quetêm uma forma aproximadamente esférica, por exemplo, ácido tartárico, áci-do cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido ascórbico.
2.1.3.5 Em uma quinta concretização, a invenção tambémse refere a um processo pelo qual o revestimento de polímero, o modificadorde pH e o adjuvante são processados em gotas pela aplicação em camadasno fármaco (em camadas).
2.2 COMPOSIÇÕES DE REVESTIMENTO DE DIFUSÃO
2.2.1 INGREDIENTES E FAIXAS DE REVESTIMENTO
- 1-20% de polímeros para revestimento de difusão, por exem-plo, Etilcelulose (Aquacoat ECD,., FMC Biopolymer, Surrelease, Colorcon),Acrílico/ metacrílicácido-éster/Eudragit RL, Eudragit RS (Rohm)
- 0-20% de polímeros solúveis em água como formadores deporos, isto é, Hidroxipropilmetilcelulose 3, 6 cps (Pharmacoat 603, 606,Shin-Etsu), Polietilenoglicole (PEG 2000 - PEG 8000)
- 0-15% de polímeros para sub-revestimento (revestimento deisolamento entre núcleo de comprimido e revestimento entérico): Hidroxipro-pilmetilcelulose (Pharmacoat 603 ou 606), etilcelulose (isto é, AquacoatECD, FMC Biopolymer, Surelease, Colorcon) e ou misturas destes com umarazão de Etilcelulose:HPMC = 1:1 até 1:10), Polivinilálcool (Opadry Il HP,tipo 85F, Colorcon)
- 0-20% de polímeros de revestimento entérico como formado-res de poro (lista de polímeros potenciais, vide acima)
- 0-10% de plastificantes (triacetina, trietiIcitrato, PEG 4000,PEG 6000, PEG 8000, Dietilftalato, Dietilsebacato, Dibutilsebacato, Acetiltri-etilcitrato, etc.)
- 0-15% de agentes antiadesivos (Aerosil 200, Syloid 244 FP,Talcum1 Glicerol monoestearato etc.)
- solventes orgânicos ou misturas destes com e sem partes deágua (etanol, acetona, isopropanol), ou água q.s. para dissolver ou dispersaros polímeros de revestimento e excipientes para solução de revestimento.
2.2.2 REVESTIMENTOS BASEADOS EM POLÍMEROS DE ÉSTER DE Á-CIDO ACRÍLICO/METACRÍLICO
Os polímeros usados para revestimento de difusão são misturasde Eudragit RS /RL em uma razão de 1:1 até 9:1 de suspensão aquosa ousolução orgânica. Plastificantes adequados são trietilcitrato, dibutilsebacato,Triacetina em uma faixa de 1 a 30% de dispersão de revestimento (5-20%).Eudragit RS pode ser combinado com o polímero de revestimento entéricocomo formador de poro similar a Hidroxipropilmetilcelulose acetato succina-to, Tipo Aqoat tipo M(MF) ou H (HF) em solução orgânica, ou dispersão a-quosa, ou com Hidroxipropilmetilcelulose ftalato (isto é, HP 50, HP 55) emsolução orgânica. Um formador de poro entérico suprime a liberação dofármaco no ambiente ácido no estômago. Após solução do formador de poroentérico no suco intestinal com pH > 5,5, o fármaco se dissolverá e unifor-memente devido ao pH microambiental baixo dentro da forma de dosagemsólida. Desse modo, menos diferença inter- e intra-indivíduo é esperada.
A camada de revestimento é aplicada entre 5 e 30%, mais pre-ferivelmente entre 7 e 15%, isto é, 10% de peso de núcleo. A razão de Eu-dragit RS e formador de poro entérico pode ser variada entre 95:5 até 50:50para adaptar o perfil d e liberação.
<table>table see original document page 30</column></row><table>
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
2.2.3 REVESTIMENTOS BASEADOS EM ETILCELULOSE (+ FORMADORDE PORO)
A taxa de liberação de revestimentos de difusão baseados emetilcelulose pode ser controlada pela espessura da camada de revestimento(quantidade de revestimento) e/ou a quantidade de compostos de revesti-mento hidrofílico similares a plastificantes (TriteiIcitrato, PEG 4000, PEG4000), ou pigmentos /agentes antiadesivos (similares a dióxido de silício co-loidal, Syloid 244 FP), ou pela adição de polímeros de formação de poro.Hidroxipropilmetilcelulose é um formador de poro conhecido comum a sercombinado com etilcelulose aplicada de solução de revestimento orgânico,ou em combinação com dispersões de Aquacoat ECD (30% de dispersãoaquosa de etilcelulose). A razão de etilcelulose e formador de poro podevariar entre 95: 5 e 50:50. Os polímeros entéricos similares a Hidroxipropil-metilcelulose ftalato (HP 50), ou hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato(aqoat) são formadores de poro adequados para suprimirem a liberação defármaco no estômago ácido, e controlam a liberação no suco intestinal compH > 5,5.HP 50 pode ser combinado com etilcelulose revestido de solu-ção orgânica na faixa de 5-50%. A camada de revestimento aplicada está nafaixa de 5-30% de peso de núcleo, dependendo do tamanho e volume dapélete ou minicomprimido de núcleo.
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
2.3ΑPLlCAÇÃO DE REVESTIMENTOS DE DIFUSÃO EM SISTEMAS MUL-TIPARTICULADOS
O revestimento de difusão aplicado em uma formulação de mul-tiparticulado (minicomprimidos, péletes, grânulos, gotas) é revestido em e-quipamento de leito fluidizado com princípio Wurster, ou em um tipo Hüttlinde equipamento (turbojato) com uma temperatura de produto na faixa de 28a 45°C. É proposto curar (temperar) o revestimento aplicado de dispersãoaquosa após revestimento por 1-5 horas a 40°C(Eudragit) -60°C (Aquacoat)em um secador de bandeja, ou equipamento de leito fluidizado.
A forma de dosagem final pode ser um acondicionador de ade-sivo ou cápsula dura preenchida com a formulação multiparticulada, ou umcomprimido de desintegração que deixa livre as péletes multiparticuladasrevestidas.
No caso de uma solução orgânica, o plastificante e polímerossão dissolvidos na mistura de solvente orgânico, e finalmente o agente anti-adesivo é disperso. Para uma dispersão aquosa, o plastificante é dissolvidoem água, o agente antiadesivo finamente disperso usando-se um homoge-neizador. Finalmente, a dispersão de polímero pré-preparada (conformecomercialmente disponível), ou pré-dispersa em água, é adicionada ao plas-tificante - agente antiadesivo - mistura de água, e agitada por algum tempoantes da pulverização.
3 MISTURAS DE MULTIPARTICULADOS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA E DELIBERAÇÃO MODIFICADA
3.1 COMBINAÇÃO DE PÉLETES DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (IR) E DELIBERAÇÃO MODIFICADA (MR)
Péletes de liberação imediata e modificada, preparadas de a-cordo com o processo descrito em 2.1.2. (preparação de péletes), podemser usadas como uma combinação pela inclusão das mesmas na mesmacápsula ou sachê. Para proposta de discussão, não de limitação, as muitascombinações podem incluir 10-90% do carregamento de fármaco na formu-lação de liberação imediata, e 10-90% do carregamento de fármaco na for-mulação de liberação modificada (90/10; 80/20; 70/30; 60/40; 50/50; 40/60;30/70; 20/80; 10/90).
Além disso, péletes de liberação imediata preparadas de acordocom o processo descrito em 2.1.2., e péletes de liberação modificada prepa-radas de acordo com o processo descrito em 1.3, podem ser usadas comocombinação.
3.2 COMBINAÇÃO DE GRÂNULOS DE IR E MR E MINICOMPRIMIDOS
Grânulos de liberação imediata e modificada ou minicomprimi-dos preparados de acordo com o processo descrito em 2.1.1 (preparação degrânulos e minicomprimidos) podem ser usados como uma combinação in-cluindo-os na mesma cápsula ou sachê. Para proposta de discussão, nãode limitação, as muitas combinações podem incluir 10-90% do carregamen-to de fármaco na formulação de liberação imediata, e 10-90% do carrega-mento de fármaco na formulação de liberação modificada (90/10; 80/20;70/30; 60/40; 50/50; 40/60; 30/70; 20/80; 10/90).
Além disso, grânulos de liberação imediata ou minicomprimidos,preparados de acordo com o processo descrito em 2.1.1., e grânulos de li-beração modificada, ou minicomprimidos, preparados de acordo com o pro-cesso descrito em 1.2, podem ser usados como combinação.
3.3 COMBINAÇÃO DE GOTAS DE IR E MR
Gotas de liberação imediata e modificada, preparadas de acor-do com o processo descrito em 2.1.3. (preparação de gotas), podem ser u-sadas como uma combinação pela inclusão das mesmas na mesma cápsulaou sachê. Para proposta de discussão, não de limitação, as muitas combi-nações podem incluir 10-90% do carregamento de fármaco na formulaçãode liberação imediata, e 10-90% do carregamento de fármaco na formulaçãode liberação modificada (90/10; 80/20; 70/30; 60/40; 50/50; 40/60; 30/70;20/80; 10/90).
Adicionalmente, gotas de liberação modificada, preparadas deacordo com o processo descrito em 2.1.3.1 e 2.1.3.2, podem ser adicional-mente processadas dispensando-as em um revestidor de leito de fluido deWuster1 e adicionalmente revestidas com uma solução de fármaco previa-mente preparada que é pulverizada nas sementes até a depleção. As gotassão secadas nas mesmas condições por 5 minutos. Adicionalmente, umasolução de hidroxipropil metilcelulose (Opadry®) em água purificada podeser pulverizada nas sementes como uma camada protetora. Na administra-ção de tal forma de dosagem, a porção de IR externa do fármaco se dissol-verá completamente em pH baixo no estômago, pelo que a porção de MRinterna se difundirá completamente a partir dos sistemas controlados por pHno intestino delgado.
4 COMPRIMIDOS DE DUAS CAMADAS COMPREENDENDO UMA CAMA-DA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA E DE LIBERAÇÃO MODIFICADA, OU DU-AS CAMADAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE PERFIS DE LIBERAÇÃOMODIFICADA DIFERENTES
Comprimidos de duas camadas foram preparados pelo enchi-mento de grânulos da primeira camada no molde, que foram subseqüente-mente levemente compactados com uma prensa de punção simples. Emseguida, os grânulos da composição da segunda camada foram preenchi-dos no topo do comprimido levemente comprimido, e força de compressãoestava sendo aplicada para fabricar um comprimido de duas camadas.EXEMPLO 19: COMPRIMIDO DE DUAS CAMADAS COMPREENDENDOUMA CAMADA DE IR E UMA CAMADA DE MR
<table>table see original document page 36</column></row><table>EXEMPLO 20: COMPRIMIDO DE DUAS CAMADAS COMPREENDENDOUMA CAMADA DE IR E UMA CAMADA DE MR
<table>table see original document page 37</column></row><table>
5 ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO
Os estudos de dissolução de comprimidos matrizes são condu-zidos usando-se um aparelho de cesta USP I (Sotax A7). Os testes de dis-solução são realizados em triplicata usando-se 10OO ml de tampão de fosfa-to (pH 6,8, SDS 0,2 % p/V), a 37°C, e velocidade rotacional de 100 rpm. Osminicomprimidos são acessados usando-se as mesmas condições, com aexceção que os estudos de dissolução foram realizados usando-se aparelhoUSP Il paddle (Sotax A7). Em intervalos predeterminados, amostras sãoretiradas a partir do meio de dissolução, filtradas através de filtros de mem-brana de 0,45 μητι, e analisadas espectrofotometricamente. Quantidadesequivalentes de tampão fresco são adicionadas para manter um volume dedissolução constante.
A incorporação de ácido fumárico como modificador de pH au-menta significantemente a liberação de PTK787 em pH 6,8; conseqüente-mente quase toda o fármaco é liberada após 6 horas (Fig 1).
Consistente com estes dados, a liberação de fármaco de mini-comprimidos matrizes com ácido fumárico incorporado é marcadamenteaumentada em pH 6,8 (Fig 2).
6 ESTUDO DE ABSORÇÃO IN VIVO
O estudo é realizado com seis cães beagle machos em jejumdurante a noite por cerca de 20 horas. O peso dos cães varia de 9,35 a13,35 kg antes da primeira administração de fármaco. Foi usado um dese-nho de estudo cruzado de dois blocos divididos em um bloco de comprimi-dos matrizes e um de minicomprimidos matrizes.
Uma solução de cloridrato de ranitidina (50 mg/5 ml) diluída emuma razão de 1:1 com 5% de glucose é injetada intravenosamente comomassa lenta dentro de 2 minutos e 30 minutos antes da administração dosminicomprimidos. Dois comprimidos ou duas cápsulas preenchidas com mi-nicomprimidos (100 mg PTK787/cão) são administradas oralmente na gar-ganta funda, seguido por um auxílio de 20 ml de água através de uma serin-ga plástica. Quatro horas após a administração das formulações de compri-mido, aos cães são oferecidos comida de cão padrão de 300 g de péletes.
Excesso livre à água é permitido todo o tempo. Amostras de sangue de 2 mlsão coletadas da cefálica venal antes (t=0) e após 0, 25, 0,50, 0,75, 1, 1,5,2, 3, 4, 6, 8, 10, e 24 horas pós dose em seringas heparinizadas. O plasmaé obtido após centrifugação por 10 minutos a 4°C.A concentração do fármaco no plasma é determinada usando-se um método de HPLC MS/MS.
A incorporação do modificador de pH aumenta significantemen-te o desempenho in vitro e in vivo de PTK787 de comprimidos matrizes eminicomprimidos matrizes. No caso do comprimido matriz monolítico, oAUC(0-24h) aumenta aproximadamente 5 vezes devido a presença de ácidofumárico, e no caso dos minicomprimidos, um aumento de 8 vezes nos ní-veis de AUC médios (0-24h) devido ao modificador de pH (p<0.001) podeser observado (Figura 3).
Adicionalmente, a inclusão de um modificador de pH reduz dis-tintivamente a variabilidade inter-cão em termos da variabilidade do coefici-ente (p<0.001) (Figura 4).
A tabela seguinte resume os parâmetros farmacocinéticos mé-dios obtidos a partir de comprimidos monolíticos e minicomprimidos.
CONCENTRAÇÕES DE SORO E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
<table>table see original document page 39</column></row><table>
A = Comprimido matriz sem ácido fumárico de acordo com oExemplo 5;
A-FA = Comprimido matriz com ácido fumárico de acordo com oExemplo 3;
B = Minicomprimidos matrizes sem ácido fumárico de acordocom o Exemplo 5;
B-FA = Minicomprimidos matrizes com ácido fumárico de acordocom o Exemplo 3.

Claims (9)

1. Composição farmacêutica sólida, caracterizada pelo fato deque compreende:(i) 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;(ii) um modificador de pH selecionado de ácido cítrico, ácido fu-márico, ácido succínico, anidrido de ácido succínico, ácido adípico, ácidoaspártico, ácido glutâmico e ácido maleico.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende:(i) 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina (Agente) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;(ii) um modificador de pH selecionado de ácido cítrico, ácido fu-márico, ácido succínico, anidrido de ácido succínico, ácido adípico, ácidoaspártico, ácido glutâmico e ácido maleico;(iii) um polímero.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina succinato.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, caracterizada pelo fato de que o modificador de pH é o ácido fumárico.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, caracterizada pelo fato de que o modificador de pH é o ácido succínicoou anidrido de ácido succínico.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a razão peso/peso deum modificador de pH para Agente é entre 0,01:1 e 10:1.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que a razão peso/peso de um modificador de pHpara Agente é entre 0,5:1 e 2:1.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que a razão peso/peso de um modificador de pHpara Agente é cerca de 1:1.
9. Uso de uma composição farmacêutica sólida como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que épara a preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes comdistúrbios associadas com angiogênese desregulada.
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