BRPI0615016A2

BRPI0615016A2 - compostos inibidores de hcv polimerase, métodos para prepará-los e forma cristalina

Info

Publication number: BRPI0615016A2
Application number: BRPI0615016-0A
Authority: BR
Inventors: Christopher Frederick Matthews; Robert William Scott; John Lloyd Tucker
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2011-05-03
Also published as: CA2619077C; KR101064459B1; KR20080038354A; US20090023921A1; NZ565496A; AU2006283297B2; JP2007056022A; IL189210A0; AR059114A1; US20110070187A1; TW200740817A; CA2619077A1; WO2007023381A1; TWI320412B; CN102336758A; TWI316516B; EP1928878A1; TW200942546A; US7807838B2; AU2006283297A1

Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE HCV POLIMERASE, MéTODOS PARA PREPARá-LOS E FORMA CRISTALINA. A presente invenção refere-se a métodos e compostos úteis na preparação de compostos da fórmula:

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSINIBIDORES DE HCV POLIMERASE, MÉTODOS PARA PREPARÁ-LOS EFORMA CRISTALINA".

Este pedido de patente reivindica prioridade segundo a Lei 35U.S.C. § 119(e) para os pedidos de patente provisórios dos Estados Unidosn- US 60/711.042, depositado em 24 de agosto de 2005, 60/744.273, depo-sitado em 4 de abril de 2006, e 60/804.644, depositado em 13 de junho de2006, sendo todos eles aqui incorporados como referência em sua totalidade.Campo Invenção

A presente invenção refere-se a métodos para a preparação decompostos úteis como inibidores da enzima polimerase do vírus da hepatiteC (HCV), e compostos intermediários úteis na sua preparação.Antecedentes da Invenção

O vírus da hepatite C (HCV) é um membro do gênero hepacivi-rus na família Flavivirídae. Ele é o principal causador de hepatite viral não-A,não-B, e é a principal causa de hepatite associada à transfusão, e represen-ta uma proporção significativa dos casos de hepatite no mundo inteiro. Em-bora a infecção aguda por HCV seja freqüentemente assintomática, quase80% dos casos resultam em hepatite crônica. A propriedade persistente dainfecção por HCV foi explicada pela sua capacidade de escapar da vigilânciaimunológica do hospedeiro através da hipermutabilidade das regiões expos-tas na proteína do envelope E2 (Weiner, et ai, Virology, 180:842-848 (1991);Weiner, etal., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89:3468-3472 (1992).

Como a infecção persistente de HCV está relacionada à hepatitecrônica e eventualmente à hepatocarcinogênese, a replicação do HCV é umdos alvos para eliminar a reprodução do HCV e para prevenir o carcinomahepatocelular. Infelizmente, as abordagens atuais de tratamento para infec-ção por HCV se caracterizam por eficácia relativamente deficiente e um perfildesfavorável de efeitos colaterais. Portanto, esforços intensivos têm sidodirecionados para a descoberta de moléculas para tratar esta doença, inclu-sive a descoberta de fármacos desenhados para inibir a replicação de HC,pois há uma necessidade persistente de compostos com moléculas peque-nas não-peptídicas, que são inibidores de HCV RdRp, tendo propriedadesfísicas e químicas desejáveis ou melhores apropriadas para aplicações far-macêuticas.

Os compostos úteis como inibidores da enzima polimerase deHCV estão descritos nos pedidos de patente n— US 10/718.337, depositadoem 19 de novembro de 2003, e 11/204.269, depositado em 15 de agosto de2005, sendo ambos aqui incorporados como referência em sua totalidade. Apresente invenção fornece métodos aperfeiçoados e compostos intermediá-rios úteis na preparação de compostos úteis como inibidores da enzima po-Iimerase de HCV.

Sumário de Invenção

A presente invenção fornece métodos para preparar compostosda fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que:

R1 é alquila de CrC6 ou cicloalquila de C3-C6;

R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente, selecionadosentre hidrogênio, halogênio, alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3, -CN, e -NR12aR12b;

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de CrC6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de CrC6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de CrC6; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5;

sendo que o dito método compreende:

a) tratar um.composto da fórmula (V), onde R1 é como definidoacima, com um ânion de um composto da fórmula (X), onde R13 é hidrogê-nio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de C1-C6)3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde odito grupo arila de C6-Ci0 é opcionalmente substituído com pelo menos umsubstituinte selecionado entre halogênio, alquila de CrC6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de C1-C6)2, para produzir um composto da fórmula (IV);

<formula>formula see original document page 4</formula>

b) hidrolisar o composto da fórmula (IV), para produzir um com-posto da fórmula (IV), onde R13 é hidrogênio;

c) tratar o composto da fórmula (IV) com uma combinação dereagentes para produzir um composto da fórmula (III), onde P1 é hidrogênioou um grupo protetor apropriado, e R14 é alquila de CrC6 ou -CH2(arila deC6-C10), o dito grupo arila de C6-Ci0 é opcionalmente substituído com pelomenos um substituinte selecionado entre halogênio, alquila de CrC6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de C6-C6)2;

<formula>formula see original document page 4</formula>

d) tratar o composto da fórmula (III) com um ácido ou uma base,para produzir um composto da fórmula (II); e<formula>formula see original document page 5</formula>

e) tratar o composto da fórmula (II) com um composto da fórmu-Ia (IXa), para produzir o composto da formula (Ia)

<formula>formula see original document page 5</formula>

São aqui fornecidos ainda métodos nos quais, no composto dafórmula (Ia):

R1 é cicloalquila de C3-C6;

R2a, R2b, e R2c são, cada um selecionados independentementeentre hidrogênio,.halogênio, alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3, -CN, e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11,-CF3, halogênio,-OR12a,-CN, e-NR12aR12b;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de C1-C6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR12aR12b;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de C1-C6; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre 0 e 5.

São aqui fornecidos ainda métodos nos quais, no composto dafórmula (Ia):

R1 é ciclopentila;

R2a, R2b, e R2c são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, halogênio, e alquila de C1-C6;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6l -(CR9R10)nR11,-CF3, halogênio,-OR12a,-CN, e-NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11l -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN1 -CF3l e -NR12aR12b;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de C1-C6; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5.

Estão incluídos ainda métodos nos quais, no composto da fórmu-la (Ia):

R1 é ciclopentila;

R2a é alquila de C1-C6;

R2b é hidrogênio;

R2c é alquila de C1-C6;

R4 é hidrogênio;

R5 é alquila de C1-C6;R6 é hidrogênio; eR7 é alquila de Ci-C6.

Em outro aspecto, são fornecidos métodos nos quais, no com-posto da formula (la):

R1 é ciclopentila;R2a é-CH3;R2b é hidrogênio;R2c é-CH3;R4 é hidrogênio;R5 é -CH2CH3;R6 é hidrogênio; eR7 é-CH2CH3.

Em ainda outro aspecto, são fornecidos métodos nos quais ocomposto da formula (la) e (laa),

<formula>formula see original document page 7</formula>

Além disso, estão aqui incluídos os métodos nos quais o com-posto da fórmula (Ia) é (lab),

<formula>formula see original document page 7</formula>

São aqui fornecidos ainda métodos para preparar um compostoposto da fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 7</formula>onde:

R1 é alquila de CrC6 ou cicloalquila de C3-C6;R2a, R2b1 e R2c são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, halogênio, alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3, -CN, e -NR12aR12b;

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de Ci-C6, -(CR9R10)nR11l -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

- cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5;

sendo que o dito método compreende:

a) tratar um composto da fórmula (IV), onde R1, R4, R5, R6, e R7são como aqui definidos, P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado, eR13 é hidrogênio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de CrC6)3, ou -CH2(arila de C6-C1O), onde o dito grupo arila C6-C10 é opcionalmente substituído com pelomenos um substituinte selecionado entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2, com uma combinação de reagentes, paraproduzir um composto da fórmula (III), onde R14 é alquila de C1-C6, -Si(alquila de C1-CeO3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleciona-do entre halogênio, alquila de G1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de C1-C6)2;

<formula>formula see original document page 9</formula>

b) tratar o composto da fórmula (III) com um ácido ou uma base,para produzir um composto da fórmula (II); e

<formula>formula see original document page 9</formula>

e) tratar o composto da fórmula (II) com um composto da fórmu-la (IXa), para produzir o composto da fórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 9</formula>

Em ainda outro aspecto, são fornecidos métodos para prepararum composto da fórmula (II),

R6 (II)

onde:

R1 é alquila de CrC6 ou cicloalquila de C3-C6;R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6,(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6,,(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6,,(CR9R10)nR11l -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de Ci-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de CrC6, ou R9 e R101 em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de CrC6; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5;

sendo que o dito método compreende:

a) tratar um composto da fórmula (V), onde R1 está definido aci-ma, com um ânion de um composto da fórmula (X), onde R13 é hidrogênio,alquila de Ci-C6, -Si(alquila de CrC6)3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o ditogrupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído com menos um substituin-te selecionado entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila deC1-C6)2, para produzir um composto da fórmula (IV);

<formula>formula see original document page 10</formula>

b) hidrolisar o composto da fórmula (IV) para produzir um com-posto da fórmula (IV), onde R13 é hidrogênio;

c) tratar o composto da fórmula (IV) com uma combinação dereagentes para produzir um composto da fórmula (III), onde P1 é hidrogênioou um grupo protetor apropriado, e R14 é alquila de C1-C6 ou -CH2(arila deC6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído compelo menos um substituinte selecionado entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de C1-C6J2;

<formula>formula see original document page 10</formula>d) tratar o composto da fórmula (III) com um ácido ou uma base

para produzir o composto da fórmula (II)

<formula>formula see original document page 11</formula>

São fornecidos ainda os métodos nos quais o composto da fór-mula (II) é (IIa):

<formula>formula see original document page 11</formula>

ou onde o composto da fórmula (II) é (llb):

<formula>formula see original document page 11</formula>

Estão aqui incluídos também qualquer um dos métodos descritosacima, onde, no composto da fórmula (II):

R1 é cicloalqüila de C3-C6;

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6,, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12VCN, e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6,, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6,, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6,, -

(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de CrC6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalqüila de C3-C6;cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de CrC6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR12aR12b;cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de CrC6; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiro

entre 0 e 5.

Além disso, a presente invenção inclui os métodos descritos a-cima, onde, no composto da fórmula (II):

R1 é cicloalquila de C3-C6;R4 é hidrogênio;R5 é alquila de C1-C6;

R6 é hidrogênio; -

R7 é alquila de C1-C6;

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de Ci-C6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;

R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio, alquilade C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre 0 e 5.

Estão incluídos também qualquer um dos métodos descritos a-cima, nos quais, no composto da fórmula (II):

R1 é ciclopentila;

R4 é hidrogênio;

R5 é -CH2CH3;

R6 é hidrogênio;

R7 é-CH2CH3;

R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio, alquilade C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR12aR12b; ecada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de C1-C6.

Em ainda outro aspecto da presente invenção são fornecidosmétodos para preparar um composto da fórmula (Ia) enriquecido em termosestereoisoméricos,

onde:

R1 é alquila de CrC6 ou cicloalquila de C3-C6;R2a, R2b1 e R2c são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, halogênio, alquila de Ci-C6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3,-CN, e-NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -

(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre 0 e 5;

sendo que o dito método compreende:

a) tratar um composto da fórmula (IV), onde R1, R4, R51 R6, e R7são como aqui definidos anteriormente, e P1 é hidrogênio ou um grupo prote-tor apropriado, com uma base quiral não-racêmica, para produzir uma mistu-ra de sais diastereoisoméricos;

<formula>formula see original document page 14</formula>

b) separar os ditos sais diastereoisoméricos uns dos outros;

c) converter os ditos sais diastereoisoméricos separados em umcomposto da fórmula (IV) enriquecido em termos estereoisoméricos;

d) tratar o composto da fórmula (IV) enriquecido em termos este-reoisoméricos (IV), onde R13 é hidrogênio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de C1-C6)3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcional-mente substituído com pelo menos um substituinte selecionado entre haló-gênio, alquila de C1-C6, -OH1 -OCH3, e -N(alquila de C1-CfO2, com uma com-binação de reagentes, para produzir um composto da fórmula (III) enriqueci-do em termos estereoisoméricos, onde R14 é hidrogênio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de C1-C6)3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte.seleciona-do entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de C1C6)2;

<formula>formula see original document page 14</formula>

e) tratar o composto da fórmula (III) enriquecido em termos este-reoisoméricos, onde P1 é hidrogênio, com um ácido ou uma base, para pro-duzir o composto da fórmula (II) enriquecido em termos estereoisoméricos; e

<formula>formula see original document page 14</formula>

f) tratar o composto da fórmula (II) enriquecido em termos este-reoisoméricos com um composto da formula (IXa)1 para produzir o compostoda fórmula (Ia) enriquecido em termos estereoisoméricos

<formula>formula see original document page 15</formula>

Um outro aspecto da presente invenção fornece métodos parapreparar um composto da fórmula (II) enriquecido em termos estereoisomé-ricos,

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde:

R1 é alquila de CrC6 ou cicloalquila de C3-C6;R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -

(CR9R10)nR11,-CF3, halogênio,-OR12a,-CN, e-NR12aR12b;

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5;

sendo que o dito método compreende:

a) tratar um composto da fórmula (IV), onde R1, R41 R5, R61 e R7são como aqui anteriormente definidos, e P1 é hidrogênio ou um grupo prote-tor apropriado, com uma base quiral não-racêmica, para produzir uma mistu-ra de sais diastereoisoméricos;

<formula>formula see original document page 16</formula>

b) separar os ditos sais diastereoisoméricas uns dos outros;

c) converter os ditos sais diastereoisoméricos separados em umcomposto da fórmula (IV) enriquecido em termo estereoisoméricos;

d) tratar o composto da fórmula (IV) enriquecido em termos este-reoisoméricos, onde P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado e R13 éhidrogênio, alquila de CrC6, -Si(alquila de Ci-C6)3, ou -CH2(arila de C6-Ci0),onde o dito grupo arila de C6-Ci0 é opcionalmente substituído com pelo me-nos um substituinte selecionado entre halogênio, alquila de CrC6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de Ci-C6)2, com uma combinação de reagentes, paraproduzir um composto da fórmula (III) enriquecido em termos estereoisomé-ricos, onde R14 é hidrogênio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de CrC6)3, ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupo arila de C6-Ci0 é opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte selecionado entre halogênio,alquila de Ci-C6, -OH, -OCH3, e -N(BlquiIadeC1-C6)2;e

<formula>formula see original document page 16</formula>

e) tratar o composto da fórmula (III) enriquecido em termos este-reoisoméricos, onde P1 é hidrogênio, com uma base, para produzir o com-posto da fórmula (II) enriquecido em termos estereoisoméricos

<formula>formula see original document page 16</formula>Em ainda outro aspecto da presente invenção são fornecidosmétodos para preparar um composto da fórmula (IV) enriquecido em termosestereoisoméricos,

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde:

R1 é alquila de CrC6 ou cicloalquila de C3-C6;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de Ci-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

cada R9 e R10" é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de Ci-C6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de CrC6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR12aR12b;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de Ci-C6;

P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5;

sendo que o dito método compreende:

a) tratar um composto da fórmula (IV) com uma base quiral não-racêmíca, para formar uma mistura de sais diastereoisoméricos;

b) separar os ditos sais diastereoisoméricos uns dos outros; e

c) converter os ditos sais diastereoisoméricos em um compostoda fórmula (IV) enriquecido em termos estereosioméricos.Está incluído aqui também qualquer um dos métodos descritosacima, onde a dita base quiral não-racêmica é uma amina quiral não-racêmica; e onde a dita amina quiral não-racêmica é selecionada entre cis-1-amino-2-indanol, cinchonidina, 1-amino-indano, t-leucinol, 2-amino-1,2-difenil-etanol, alfa-metil-benzilamina, e 2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol; e onde a dita amina quiral não-racêmica é selecionada entre(1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (-)-cinchonidina, (R)-l-amino-indano, (S)-t-leucinol, (1 R,2S)-2-amino-1,2-difenil-etanol, (S)-alfa-metil-benzilamina, e(1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol; e onde a dita aminaquiral não-racêmica é (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, são fornecidoscompostos da fórmula (IV),

<formula>formula see original document page 18</formula>

onde:

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11v-CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de C1-C6, halogênio,-OR12a,-CN1-CF3, e-NR12aR12b;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de C1--C6;

R13 é hidrogênio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de C1-C6)3, ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupo arila de C6-Ci0 é opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte selecionado entre halogênio,alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2;

P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5.

Estão ainda incluídos os compostos nos quais P1 é -Si(alquila deC1-C6)3 ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupo arila de C6-Ci0 é opcio-nalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado entre ha-logênio, alquila de C1-C6,-OH,-OCH3, e-N(alquila de CrC6)2.

Estão incluídos também os compostos nos quais:

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de C1-C6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;

R11 é-CN;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de C1-C6;

R13 é hidrogênio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de C1-CfO3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte selecionado entre halogênio,alquila de C1-C6,-OH,-OCH3, e-N(alquila de C1-C6)2;

P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5.Em ainda outro aspecto, são compostos nos quais:R4 é hidrogênio;R5 é alquila de C1-C6;R6 é hidrogênio; eR7 é alquila de C1-C6;

São fornecidos ainda compostos nos quais:R4 é hidrogênio;R5 é -CH2CH3;R6 é hidrogênio;R7 é -CH2CH3; e

R13 é hidrogênio ou alquila de C1-C6.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, são fornecidoscompostos da fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Estão incluídos também compostos nos quais P1 é -Si(alquila de

C1-C6)3 ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupo arila dè C6-Ci0 é opcio-nalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado entre ha-logênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, os compostos sãoda fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Estão também aqui incluídos os compostos nos quais P1 é -

Si(alquila de CrC6)3ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleciona-do entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos com-postos da fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>

em que:

P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado;

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de Ct-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12al -CN1 e -NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de Ci-C6l -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de CrC61 ou R9 e R101 em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;R11 é -CN;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de CrC6;

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5; e

A+ é um contra-íon apropriado.

Também incluídos aqui são tais compostos, em que P1 é Si (al-quil de C1-C6 alkyl)3 ou -CH2(arila de C6-C10), em que o dito grupo arila deC6-C-I0 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituínte selecio-nado de halogênio, alquila de C1-C61-OH1 -OCH3l e -N(alquil CrC6)2.

Estão aqui incluídos também os compostos nos quais:

P1 é hidrogênio;

R4 é hidrogênio;

R5 é alquila de C1-C6;

R6 é hidrogênio;R7 é alquila de Ci-C6; e

A+ é um contra-íon apropriado.

Estão incluídos ainda quaisquer compostos descritos acima, nosquais o dito contra-íon apropriado é derivado de uma base amínica; e onde adita base amínica é diciclohexilamina; ou onde a dita base amínica é umabase amínica quiral não-racêmica. Estão incluídos ainda os compostos nosquais a dita amina quiral não-racêmica é selecionada entre um enantiômerode cis-1-amino-2-indanol, cinchonidina, 1-amino-indano, t-leucinol, 2-amino-1,2-difeniletanol, alfa-metil-benzil-amina, e 2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol; ou onde a dita base amínica quiral não-racêmica é selecionadaentre (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (-)-cinchonidina, (R)-1-amino-indano, (S)-t-leucinol, (1R,2S)-2-amino-1,2-difenil-etanol, alfa-metil-benzilamina, e (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol; ou ondea dita base amínica quiral não-racêmica é (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, são fornecidoscompostos da fórmula (llla):

<formula>formula see original document page 22</formula>

onde:

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de Ci-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de Ci-C6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;gênio e alquila de CrC6;

P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado;R14 é alquila de CrC6 ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupoarila de C6-Ci0 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinteselecionado entre halogênio, alquila de Ci-C6, -GH, -OCH3, e -N(alquila deCrC6)2; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5.

Estão incluídos aqui também os compostos nos quais P1 é -Si(alquila de Ci-C6)3 ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupo arila de C6-Ci0 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleciona-do entre halogênio, alquila de CrC6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2.

Estão aqui incluídos também os compostos nos quais:R4 é hidrogênio;R5 é alquila de CrC6;

R6 é hidrogênio;

R7 é alquila de CrC6;P1 é hidrogênio; e

R14 é hidrogênio ou alquila de CrC6.Estão incluídos aqui também os compostos nos quais:R4 é hidrogênio;R5 é-CH2CH3;R6 é hidrogênio;R7 é-CH2CH3;P1 é hidrogênio; e

R14 é hidrogênio ou alquila de CrC6.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, são fornecidoscompostos da fórmula (lllb):

<formula>formula see original document page 24</formula>

onde:

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -

(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de CrC6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio, alquila de C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de C1-C6;

P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado;

R14 é alquila de C1-C6 ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupoarila de C6-C10 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinteselecionado entre halogênio, alquila de CrC6, -OH, -OCH3, e -N(alquila deC1-C6)2; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O to 5.

Estão incluídos aqui também os compostos nos quais P1 é -

Si(alquila de CrC6)3 ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleciona-do entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH1-OCH3, e -N(alquila de Ci-C6)2.

Estão aqui incluídos também os compostos nos quais:

R4 é hidrogênio;R5 é alquila de CrC6;R6 é hidrogênio;R7 é CrC6 alquila;P1 é hidrogênio; e

R14 é hidrogênio ou alquila de CrC6.

Estão aqui incluídos também os compostos nos quais:

R4 é hidrogênio;

R5 é -CH2CH3;

R6 é hidrogênio;

R7 e -CH2CH3;

P1 é hidrogênio; e

R14 é hidrogênio ou alquila de Ci-C6.

<formula>formula see original document page 25</formula>

onde:

R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12al -CN1 e -NR12aR12b;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de C1-C6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;C1-cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de CrC6, halogênio, -OR12al -CN1-CF3, e -NR9R10;

R14 é hidrogênio ou alquila de C1--C6; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre 0 e 5.

Estão incluídos aqui também os compostos nos quais:

R4 é hidrogênio;

R5 é alquila de C1-C6;

R6 é hidrogênio; e

R7 é alquila de C1--C6.

Estão incluídos aqui também os compostos nos quais:

R4 é hidrogênio;

R5 é-CH2CH3;

R6 é hidrogênio; e

R7 é -CH2CH3.

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde:

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1--C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

R6 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1--C6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de C1-Ce, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;

R14 é hidrogênio ou alquila de Ci-C6; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiro

Estão incluídos aqui também os compostos nos quais:

R4 é hidrogênio;R5 é alquila de C1-C6;R6 é hidrogênio; eR7 é alquila de C1-C6.

Estão incluídos aqui também os compostos nos quais:

R4 é hidrogênio;R5 é-CH2CH3;R6 é hidrogênio; eR7 é-CH2CH3.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, são fornecidosonde:

R2a, R2b, e R2c são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, halogênio, alquila de C1-C6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3, -CN1 e -NR12aR12b;

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de C1-C6, -(CR9R10)nR11j -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;entre O e 5.

métodos para preparar um composto da fórmula (le):

<formula>formula see original document page 27</formula>R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6,(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b-

cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de Ci-C6, ou R9 e R101 em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo ciclóalquila de C3-C6;

cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de Ci-C6, halogênio, -OR12a, -CN1-CF3, e -NR12aR12b;

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de Ci-C6; e

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5;

sendo que o dito método compreende tratar um composto dafórmula (lia), onde R4, R5, R6, e R7 são como aqui definidos anteriormente,com um composto da fórmula (IXa)

<formula>formula see original document page 28</formula>

para produzir o composto da fórmula (le).

Estão incluídos aqui também os métodos nos quais:

R2a, R2b1 e R2c são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, halogênio, alquila de CrC6, ciclóalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3, -CN, e -NR12aR12b;

R4 é hidrogênio;R5 é alquila de CrC6;R6 é hidrogênio;R7 é alquila de C1-C6; e

cada R12a é R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de CrC6.

Estão incluídos aqui também os métodos nos quais:R2a, R2b1 e R2c sã, cada um, selecionados independentemente

entre hidrogênio, halogênio, e alquila de CrC6;R4 é hidrogênio;R5 é -CH2CH3;R6 é hidrogênio; eR7 é-CH2CH3.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, são fornecidosmétodos para preparar um composto da fórmula (If):

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde:

R2a, R2b1 and R2c são, dada um, selecionados independentemen-te entre hidrogênio, halogênio, alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a,-CF3,-CN, e-NR12aR12b;

R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila de CrC6, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogê-nio e alquila de CrC6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados, formam um grupo cicloalquila de C3-C6;cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio,alquila de C1-C6, halogênio, -OR12a, -CN1-CF3, e -NR12aR12b;

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O e 5;

<formula>formula see original document page 30</formula>

para produzir o composto da fórmula (If).

Estão incluídos aqui também os métodos nos quais:

R2a, R2b, e R2c são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, halogênio, alquila de C1-C6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3, -CN1 e -NR12aR12b;R4 é hidrogênio;

R5 é alquila de C1-C6;R6 é hidrogênio;R7 é alquila de C1-C6; e

cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidro-gênio e alquila de C1-C6.

Estão incluídos aqui também os métodos nos quais:

R2a, R2b, e R2c são, cada um, selecionados independentementeentre hidrogênio, halogênio, e alquila de C1-C6;R4 é hidrogênio;R5 é -CH2CH3;

R6 é hidrogênio; eR7 é-CH2CH3.Fornece-se aqui ainda uma forma cristalina de (R)-6-ciclo-pentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]-triazol[1,5-a]-pirimidin-2-il)metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona. A dita forma cristalina apresentaqualquer um dos picos característicos no padrão de difração de raios X empó, expressados em graus dois-teta, selecionados entre cerca de 7,1; oucerca de 12,1; ou cerca de 16,1; ou cerca de 17,5; ou cerca de 23.5.

Em ainda outro aspecto, fornece-se uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona que apresenta picoscaracterísticos no padrão de difração de raios X em pó, expressos em grausdois-teta, selecionados entre cerca de 7,1 a cerca de 12,1; ou cerca de 7,1 acerca de 16,1; ou cerca de 7,1 a cerca de 17,5; ou cerca de 7,1 a cerca de23,5; ou cerca de 12,1 a cerca de 16,1; ou cerca de 12,1 a cerca de 17,5; oucerca de 12,1 a cerca de 23,5; ou cerca de 16,1 a cerca de 17,5; ou cerca de16,1a cerca de 23,5; ou cerca de 17,5 a cerca de 23,5.

Em ainda outro aspecto, fornece-se uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, que apresenta picoscaracterísticos no padrão de difração de raios X em pó, expressos grausdois-teta, selecionados entre cerca de 7,1, cerca de 12,1 a cerca de 16,1; oucerca de 7,1, cerca de 12,1, a cerca de 17,5; ou cerca de 7,1, cerca de 12,1,a cerca de 23,5; ou cerca de 12,1, cerca de 16,1, a cerca de 17,5; ou cercade 12,1, cerca de 16,1, a cerca de 23,5; ou cerca de 16,1, cerca de 17,5, acerca de 23,5; ou cerca de 7,1, cerca de 17,5, a cerca de 23,5; ou cerca de7,1, cerca de 12,1, a cerca de 23,5; ou cerca de 7,1, cerca de 16,1 ,e cercade 23,5.

Em ainda outro aspecto, fornece-se uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, que apresenta picoscaracterísticos no padrão de difração de raios X em pó, expressos em grausdois-teta, de cerca de 7,1, cerca de 12,1, cerca de 16,1, cerca de 17,5, acerca de 23,5.Fornece-se aqui também uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2l6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5J-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, que apresenta picoscaracterísticos no espectro de RMN no estado sólido, expressos em ppm,em cerca de 154,6, cerca de 153,0, cerca de 151,2, cerca de 146,4, cerca de146,0, cerca de 121,6, cerca de 120,4, cerca de 119,7, cerca de 118,8, cercade 110,2, cerca de 100,7, a cerca de 100,3.

Em outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, que apresenta umatemperatura de fusão na faixa entre cerca de 162 0C a cerca de 165 0C.

Fornece-se aqui também uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, que apresenta qualquercombinação de qualquer número de picos característicos no padrão de difra-ção de raios X em pó, descritos acima, e qualquer número de picos caracte-rísticos no espectro de RMN no estado sólido, descritos acima. Por exemplo,em uma modalidade, fornece-se uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, que apresenta um pico característicono padrão de difração de raios X em pó, expresso em graus dois-theta, emcerca de 7,1, e um pico no espectro de RMN no estado sólido, expresso emppm, em cerca de 154,6.

Em ainda outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de(R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-

[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, queapresenta um pico característico no padrão de difração de raios X em pó,expresso em graus dois-theta, em cerca de 7,1, um pico no espectro deRMN no estado sólido, expresso em ppm, em cerca de 154,6, e uma tempe-ratura de fusão na faixa entre cerca de 162 0C a cerca de 165 0C.

A invenção refere-se também a um método para o tratamento dovírus da hepatite C (HCV) em um mamífero infectado com HCV, tal como umser humano, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidadede uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamen-to de HCV. Em outras modalidades, são fornecidos métodos nos quais a ditaforma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-onaapresenta qualquer um dos picos característicos no padrão de difração deraios X em pó, expresso em graus dois-teta, selecionado entre cerca de 7,1;ou cerca de 12,1; ou cerca de 16,1; ou cerca de 17,5; ou cerca de 23,5.

Em outro aspecto da presente invenção, são fornecidos métodospara o tratamento de um mamífero, tal como um ser humano, que sofre deinfecção com o vírus da hepatite C, compreendendo administrar ao dito ma-mífero uma quantidade inibidora do vírus da hepatite C de uma forma crista-Iina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou umse sal farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, são fornecidosmétodos nos quais a dita forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona apresenta qualquer um dos picos característi-cos no padrão de difração de raios X em pó, expresso em graus dois-teta,selecionado entre cerca de 7,1; ou cerca de 12,1; ou cerca de 16,1; ou cercade 17,5; ou cerca de 23,5.

São fornecidas aqui também composições farmacêuticas quecompreendem uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículofarmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, são fornecidas com-posições farmacêuticas nas quais a dita forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona apresenta qualquer um dos picos ca-racterísticos de um padrão de difração de raios X em pó, expresso em grausdois-teta, selecionado entre cerca de 7,1; ou cerca de 12,1; ou cerca de16,1; ou cerca de 17,5; ou cerca de 23,5.

São aqui fornecidas ainda composições farmacêuticas para otratamento do vírus da hepatite C (HCV) em um mamífero, tal como um serhumano, compreendendo uma quantidade de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, que é eficaz para tratar o vírus da hepatite C em ummamífero infectado, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outrasmodalidades, são fornecidas composições farmacêuticas nas quais a ditaforma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-onaapresenta qualquer um dos picos característicos no padrão de difração deraios X em pó, expresso em graus dois-teta, selecionado entre cerca de 7,1;ou cerca de 12,1; ou cerca de 16,1; ou cerca de 17,5; ou cerca de 23,5.

A presente invenção refere-se também a métodos para inibir areplicação do vírus da hepatite C em um mamífero infectado com HCV, talcomo um ser humano, compreendendo administrar ao dito mamífero umaquantidade inibidora do vírus da hepatite C de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5:a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável. Em outras modalidades são fornecidos métodos nosquais a dita forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona apresenta qualquer um dos picos característicos no padrãoda difração de raios X em pó, expresso em graus dois-teta, selecionado en-tre cerca de 7,1; ou cerca de 12,1; ou cerca de 16,1; ou cerca de 17,5; oucerca de 23,5.

A presente invenção refere-se também ao uso de uma formacristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamentopara o tratamento de um mamífero que sofre de infecção com o vírus da he-patite C. O medicamento pode compreender uma quantidade inibidora dovírus da hepatite C de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimiclin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eum veículo ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalida-des, são fornecidos medicamentos nos quais a dita forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona apresenta qualquer umdos picos característicos no padrão de difração de raios X em pó, expressoem graus dois-teta, selecionado entre cerca de 7,1; ou cerca de 12,1; oucerca de 16,1; ou cerca de 17,5; ou cerca de 23,5.

Como aqui utilizados, os termos "compreender" e "incluir" sãoutilizados no seu sentido amplo não-limitativo.

O termo "hidrogênio," como aqui utilizado, significa um substitu-inte "-H."

O termo "alquila de CrC6", como aqui utilizado, significa radicaisde hidrocarbonetos monovalentes saturados, tendo grupamentos lineares ouramificados, e contendo entre 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos des-ses grupos incluem, porém sem limitações, metila, etila, propila, isopropila,n-butila, isobutila, t-butila, e similares.

O termo "cicloalquila de C3-C8", como aqui utilizado, significa uma estruturaanelar monocíclica ou policíclica fundida ou espiro policíclica, saturada ouparcialmente saturada, tendo um total de entre 3 e 8 átomos de carbono noanel (mas nenhum heteroátomo). As cicloalquilas exemplificativas incluemciclo-propila, ciclo-butila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, Ddamantine, e grupos similares. O "ciclopentila," como aqui utiliza-do, significa um grupo cicloalquila constituído de 5 átomos de carbono e 9átomos de hidrogênio e pode ser representado pela fórmula química

O termo "arila de C6-Ci0", como aqui utilizado, significa um grupoderivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de um hidrogênio econtendo um total de 6 a 10 átomos de carbono. O termo "fenila" e o símbolo"Ph", como aqui utilizados, referem-se a um grupo C6H5.

O termo "halògênio", como aqui utilizado, significa flúor, cloro,bromo, ou iodo. O termo "flúor" significa fluonado, "cloro" significa clorado,"bromo" significa bromado e "iodo" significa iodado.

O termo "cyano" significa um grupo -C=N, onde há uma ligaçãotripla entre o átomo de carbono e o. átomo de nitrogênio. Um grupo ciano éaqui representado também como "-CN".

O termo "trifluormetila" significa um grupo -CF3.

O termo "tratar", como aqui utilizado com relação a uma trans-formação química ou uma série de transformações químicas, refere-se a umprocesso ou processos químicos nos quais dois ou mais reagentes são colo-cados em contato entre si para efetuar uma reação, mudança ou transfor-mação química. Por exemplo, quando um reagente A e um reagente B sãocolocados em contato entre si para produzir um novo composto ou compos-tos químicos C, A é dito como tendo sido "tratado" com B para produzir C.

O "proteger", como aqui utilizado, refere-se a um processo noqual um grupo funcional em um composto químico é mascarado seletiva-mente por um grupo funcional não-reativo, para permitir que uma reação oureações ocorram em outro ponto no dito composto químico. Tais grupos fun-cionais não-reativos são aqui denominados "grupos protetores". Por exem-plo, o termo "grupo protetor de hidroxila", como aqui utilizado, refere-se aosgrupos que são capazes de mascarar seletivamente a reatividade de umgrupo hidroxila (-OH). O termo "grupo protetor apropriado", como aqui utili-zado, refere-se aos grupos protetores que são úteis na preparação doscompostos da presente invenção. Esses grupos são geralmente capazes deserem introduzidos e removidos seletivamente usando condições brandas dereação que não interferem com outras porções dos compostos em questão.Os grupos protetores que são apropriados para uso nos processos e méto-dos da presente invenção são conhecidos pelos versados nessas técnicas.Por exemplo, os grupos protetores apropriados para um grupo Udamantine(-0Η) incluem, porém sem limitações, trialquil-silil-éteres (tal como -Si(CH3)3), alquil-éteres (tal como -CH3), benzil-éteres não-substituídos esubstituídos (tais como -CH2C6H5 e para-metoxibenzil-éter). As propriedadesquímicas desses grupos protetores, os métodos para sua introdução e suaremoção podem ser encontrados, por exemplo, in T. Greene e P. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis" (3â edição), John Wiley & Sons, NY(1999). Os termos "deprotegendo", "desprotegido" ou "desproteger", comoaqui utilizados, significam o processo para remover um grupo protetor de umcomposto.

Os termos "hidrolisar", "hidroíisando", "hidrólise" e "hidrolisado",como aqui utilizados, referem-se a uma reação química na qual um éster,uma amida, ou ambos, são convertido em seus correspondentes derivadosácidos carboxílicos, através da ação de um próton (H+) ou ânion hidroxila (-OH), tal como estaria presente em solução ácida ou básica.

O termo "grupo de saída", como aqui utilizado, refere-se a umgrupo químico fncional que geralmente permite que uma reação de substitui-ção nucleofílica ocorra no átomo ao qual ele está anexado. Por exemplo, emcloretos de ácidos da fórmula CI-C(O)R, onde R é alquila, arila, ou heterocí-clico, o grupo -CI é referido geralmente como um grupo de saída porque elepermite que reações de substituição nucleofílicas ocorram no carbono dacarbonila ao qual ele está anexado. Os grupos de saída apropriados sãoconhecidos pelos versados nessas técnicas e podem incluir halogenetos,heterociclos aromáticos, ciano, grupos amino (geralmente sob condiçõesácidas), grupos amônio, grupos alcóxido, grupos carbonato, grupos□ damantine, e □ damantine, que foram ativados por reação com compostostais como carbodiimidas. Por exemplo, os grupos de saída apropriados po-dem incluir, porém sem limitações, grupos cloreto, brometo, iodeto, ciano,imidazol, e □ damantine, que foram deixados reagir com uma carbodiimida,tal como diciclo-hexilcarbodiimida (opcionalmente na presença de um aditivotal como hidroxibenzotriazol) ou um derivado de carbodiimida.

O termo "combinação de reagentes" significa um reagente quí-mico, ou mais do que um reagente quando necessário, que pode ser usadopara efetuar uma reação química desejada. A escolha de um reagente espe-cífico, ou combinação de reagentes, dependerá de fatores conhecidos pelosversados nessas técnicas, e incluem, porém sem limitações, a identidadedos reagentes, a presença de outros grupos funcionais nos reagentes, o sol-vente ou solventes usados em uma reação química específica, a temperatu-ra na qual a reação química vai ser realizada, e o método ou métodos depurificação do produto da reação química. A escolha de um reagente, oucombinação de reagentes, necessário para efetuar uma reação química es-pecífica é do conhecimento dos versados nessas técnicas, e essa escolhapode ser feita sem experimentação excessiva. Na presente invenção, oscompostos da fórmula (IV) podem ser tratados, por exemplo, com um ânionde um derivado malonato, tal como um éster malonato. Por exemplo, oscompostos da fórmula (IV) podem ser tratados com um éster malonato demagnésio, malonato de etil-magnésio, para produzir um composto da fórmu-la (III). Nesse caso, o éster malonato de magnésio seria denominado "rea-gente". Caso o éster malonato de magnésio tivesse sido preparado in situ eusado sem isolamente ou purificação adicional, ele seria denominado "com-binação de reagentes."

O termo "base", como aqui utilizado, significa uma assim deno-minada base de Bronsted-Lowry. Uma base de Bronsted-Lowry é um rea-gente que é capaz de aceitar um próton (H+) de um ácido presente em umamistura rativa. Os exemplos de bases de Bronsted-Lowry incluem, porémsem limitações, bases incorgânicas tais como carbonato de sódio, biarbona-to de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potásssio, bicarbonato de po-tássio, hidróxido de potássio e carbonato de césio, bases orgânicas tais co-mo trietil-amina, diisopropil-etil-amina, diisopropil-amina, diciclo-hexil-amina,morfolina, pirrolidona, piperidina, piridina, 4-N,N-dimetil-amino-piridina(DMAP), e imidazol.

O termo "ácido", como aqui utilizado, refere-se ácidos de Brons-ted-Lowry é Lewis. Os ácidos de Bronsted-Lowry são os compostos ou rea-gentes que são capazes de doar um próton (H+) para uma base presente emuma mistura reativa. Os ácidos de Bronsted-Lowry incluem ácidos inorgâni-cos e orgânicos. Os ácidos inorgânicos incluem, porém sem limitações, áci-do clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, e ácido nítri-co. Os ácidos orgânicos incluem, porém sem limitações, ácidos sulfônicos(tais como ácido metanossulfônico, ácido triflúor-metanossulfônico, e ácidotósico), e ácidos carboxílicos (ácido fórmico, ácido acético, e ácido benzói-co). Um ácido de Lewis é um composto químico que é capaz de aceitar umpar de elétrons de uma base de Lewis correspondente, para formar um as-sim denominado aduto de Lewis por coordenação. Uma base de Lewis é umcomposto químico que é capaz de doar um par de elétrons para um ácido deLewis correspondente. Os ácidos de Lewis apropriados incluem, porém semlimitações, cloreto de alumínio (III), cloreto de titânio (II), cloreto de titânio(IV), cloreto de estanho (II), e coloreto de estanho (IV).

O termo "base quiral não-racêmica", como aqui utilizado, signifi-ca um composto básico que pode existr em uma forma enantiomérica e nãoestá presente em um a quantidade igual ao seu enantiômero oposto corres-pondente. Por exemplo, o composto 2-fenil-glicinol existe como dois enanti-ômeros com configuração oposta, os assim denominados enantiômeros (R)e (S). Caso os enantiômeros (R) e (S) estejam presentes em quantidadesiguais, esta mistura é dito como sendo "racêmica". Entretanto, caso um e-nantiômero esteja presente em uma quantidade maior do que o outro, a mis-tura é dita como sendo "não-racêmica".

O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm con-situição química idêntica, mas diferem quanto ao arranjo de seus átomos ougrupos no espaço. Especificamente, o termo "enantiômeros" refere-se a doisestereoisômeros de um composto, que são imagens especulares que não sesobrepõem. Os termos "racêmico" or "mistura racêmica", como aqui utiliza-dos, referem-se a uma mistura 1:1 de enantiômeros de um composto especí-fico. O termo "diastereoisômeros", por outro lado, refere-se à relação entreum par de estereoisômeros que compreendem dois ou mais centros assimé-tricôs e não são imagens especulares um do outro.

O termo "produto enriquecido em termos estereoquímicos",quando aqui utilizado, refere-se a um produto de reação no qual um estere-oisômero específico está presente em uma quantidade maior estatastica-mente significante em relação aos outros produtos estereoisoméricos possí-veis. Por exemplo, um produto que compreende mais do que um enantiôme-ro do que outro constituiria um produto enriquecido em termos estereoquími-cos. Similarmente, um produto que compreende mais de um diasteroisômerodo que outros também constituiria um produto enriquecido em termos este-reoquímicos. Os métodos e processos aqui contidos são ditos como produ-zindo um produto "enriquecido em termos estereoquímicos". Nesses casos,os métodos e processos aqui contidos começam com uma mistura de com-postos estereoisoméricos nos quais todos estereoisômeros possíveis estãopresentes em uma quantidade quase igual e produzem um produto no qualmenos um estereoisômero está presente em uma quantidade estatistica-mente significante maior do que os outros.

O termo "diastereoisomérico", como aqui utilizado, refere-se à re-lação entre um par de estereoisômeros que compreendem dois ou mais cen-tros assimétricos e são imagens especulares que não se sobrepõem. As ex-pressões "sal diastereoisomérico" ou "sais diastereoisoméricos", como aquiutilizadas, significam um sal de um composto diastereoisomérico, onde "di-astereoisômero" é como aqui definido.

O termo "racêmica", como aqui utilizado, significa uma composi-ção que compreende uma razão 1:1 de enantiômeros. O termo "escalêmica",como aqui utilizado, significa uma composição que compreende uma quanti-dade desigual de enantiômeros. Por exemplo, uma composição que com-preende uma mistura 1:1 dos enantiômeros (R) e (S) de um composto dapresente invenção é denominada uma composição ou mistura racêmica.

Como um exemplo adicional, uma composição que compreende uma mistu-ra 2:1 de enantiômeros (R) e (S) de um composto da presente invenção édenominada uma composição ou mistura escalêmica. Contempla-se especi-ficamente que os métodos da presente invenção podem ser usados vantajo-samente para preparar um composto escalêmico da presente invenção deum composto racêmico da presente invenção.

Os termos "resolução" e "resolver" significam um método paraseparar fisicamente compostos estereoisoméricos a de uma mistura de este-reoisômeros, tal como uma mistura racêmica que compreende dois enantiô-meros de um composto específico. Como aqui utilizados, os termos "resolu-ção" e "resolver" significam resolução parcial e completa.

Os termos "separar" ou "separados", como aqui utilizados, signi-ficam um processo para isolar fisicamente pelo menos dois compostos quí-micos diferentes um do outro. Por exemplo, caso uma reação química ocorrae produza pelo menos dois produtos, (A) e (Β), o processo para isolar (A) e(B) um do outro é denominado "separar" (A) e (B). Contempla-se especifi-camente que as separações da presente invenção podem ser parciais oucompletas, como determinado por técnicas analíticas conhecidas pelos ver-sados nessas técnicas, e por técnicas aqui descritas.

O termo "converter", como aqui utilizado, significa deixar queuma reação ocorra com um material ou materiais de partida para produzirum produto químico diferente. Por exemplo, caso os reagentes químicos, (A)e(B), são deixados reagir entre si para produzir o produto (C), os materiaisde partida (A) e (B) podem ser ditos como tendo sido convertidos no produto(C)1 ou pode ser dito que (A) foi convertido em (C), ou que (B) foi convertidoem (C).

O termo "contra-íon apropriado", como aqui utilizado, significaum íon ou íons com carga oposta ao íon presente no composto ou "compos-tos da invenção, de tal modo que o complexo ou sal global tenha uma carganeutra. Por exemplo, caso o composto da presente invenção contenha umacarga global negativa de menos um (-1), um contra-íon apropriado seria umcom uma carga global positiva de mais um (+1), o que produziria uma cargaglobal neutra do complexo ou sal. Os exemplos de contra-íons positivos (+)apropriados incluem, porém sem limitações, o íon de sódio (Na+), íon de po-tássio (K+), íon de césio (Cs+), e aminas protonadas (tais como trietil-aminaprotonada, diciclohexilamina protonada, morfolina protonada, ou piridina pro-tonada). Alternativamente, caso o composto da invenção contenha uma car-ga global positiva de mais um (+1), um contra-íon apropriado seria um comuma carga global negativa de menos um (-1), o que produziria uma cargaglobal neutra do complexo ou sal. Os exemplos de contra-íons negativos (-)apropriados incluem, porém sem limitações, fluoreto (F'), cloreto (Cl"), bro-meto (Br"), iodeto (I"), hidróxido (ΌΗ), e acetato (O-C(O)CH3). É possíveltambém que o contra-íon apropriado nos compostos da presente invenção,incluindo os compostos usados nos métodos da presente invenção, possater mais do que uma única carga associada com eles. Por exemplo, caso ocomposto da invenção contenha uma carga negativa de menos um (-1), ocontra-íon apropriado pode conter uma carga mais dois (+2), de tal modoque dois compostos da invenção com cargas negativas de menos um este-jam associados com um contra-íon apropriado. Os exemplos de contra-íonsapropriados com carga positiva maior do que um incluem, porém sem limita-ções, cálcio (Ca2+). Finalmente, contempla-se também que os compostos dapresente invenção possam conter mais do que uma carga, de tal modo quepossa ser requerido um contra-íon apropriado para produzir um complexo ousal com carga global neutra. Por exemplo, o composto da presente invençãopode conter mais que uma carga negativa de menos um (-1), de tal modoque dois contra-íons cada um com uma carga de mais um (+1), sejam ne-cessários para produzir um complexo ou sal com carga global neutra.

O termo "substituído" significa que um grupo ou grupamento es-pecificado possui um ou mais substituintes. O termo "não-substituído" signi-fica que o grupo especificado não possui qualquer substituinte. O termo "op-cionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não-substituídoou substituído com um ou mais substituintes.

As soluções dos compostos estereoisoméricos individuais dapresente invenção podem girar no plano de polarização da luz. O uso de umsímbolo "(+)" ou "(-)"na denominação de um composto da invenção indicaque uma solução de um estereoisômero específico gira o plano da luz pola-rizada na direção (+) ou (-), medindo usando técnicas conhecidas pelos ver-sados nessas técnicas.

O termo "HCV," como usado aqui, refere-se ao vírus da Hepatitis C.

Os termos "inibir o vírus da hepatite C" e "inibir a replicação dovírus da hepatite C" significam inibir a replicação do vírus da hepatite C invitro ou in vivo, tal como em um mamífero, tal como um ser humano, colo-cando o vírus da hepatite C em contato com uma quantidade inibidora doHCV de um composto da presente invenção, ou um seu sal ou solvato far-maceuticamente aceitável. Tal inibição pode ocorrer in vivo, tal como em ummamífero, como um ser humano, administrando ao mamífero uma quantida-de inibidora do vírus da hepatite C de um composto da presente invenção. Aquantidade de um composto da presente invenção, necessária para inibir areplicação do vírus HCV in vitro ou in vivo, tal como em um mamífero, comoum ser humano, pode ser determinada usando métodos conhecidos pelosversados nessas técnicas. Por exemplo, uma quantidade de um compostoda invenção pode ser administrada a um mamífero, isoladamente ou comoparte de uma formulação farmaceuticamente aceitável. Amostras de sanguepodem ser então retiradas do mamífero e a quantidade do vírus da hepatiteC na amostra pode ser quantificada usando métodos conhecidos pelos ver-sados nessas técnicas. Uma redução na quantidade do vírus da hepatite naamostra em comparação com a quantidade encontrada no sangue antes daadministração de um composto da invenção representaria a inibição da re-plicação do vírus da hepatite C no mamífero. A administração de um com-posto da invenção ao mamífero pode ser na forma de uma dose única ouuma série de doses durante dias sucessivos.

O termo "agente inibidor de HCV", como aqui utilizado, significauma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

O termo "quantidade inbidora de HCV", como aqui utilizado, refe-re-se a uma quantidade de um composto da presente invenção, que é sufici-ente para inibir a replicação do vírus da hepatite C, quando administrada aum mamífero, tal como um ser humano.

O termo "quantidade inibidora de HCV polimerase", como aquiutilizado, significa uma quantidade de um composto da presente invenção,que é suficiente para inibir a função da enzima polimerase do vírus da hepa-tite C, quando o composto é colocado em contato com a enzima.

O termo "tratar", como aqui utilizado com relação ao tratamentode mamíferos infectados com HCV, a menos que diferentemente indicado,significa reverter, aliviar, inibir a progessão, ou prevenir o distúrbio ou condi-ção à qual o termo se aplica, ou de um ou mais sintomas desse distúrbio oucondição. O termo "tratamento", como aqui utilizado,a menos que diferente-mente indicado, refere-se ao ato de tratar como "tratar" está definido imedia-tamnte acima.

A expressão "sal ou sais farmaceuticamente acetáveis", comoaqui utilizada, a menos que diferentemente indicado, inclui sais de gruposácidos ou básicos, que podem estar presentes nos compostos da presenteinvenção. Os compostos da presente invenção, que são básicos por nature-za, são capazes de formar uma ampla série de sais com vários ácidos inor-gânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar os saisde adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básico dapresente invenção são aueles que formam sais de adição de ácidos atóxi-cos, isto é, os sais que contêm ânions farmacologicamente aceitáveis,taiscomo os sais acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato,bilartarato, borato, brometo, Ddamanti de cálcio, cansilato, carbonato, clore-to, clavulanato, citrato, dicloridrato, □ damantine, edisliato, estolato, esilato,etil-succinatof fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolil-arsanilato,hexil-resorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, iodeto, isotionato, Iac-tato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, methilsulfa-to, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmita-to, pantotenato, a-damantine/àtíosta\o, poligalacturonato, salicilato, esteara-to, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiododo, evalerato.

As expressões "quantidade terapeuticamente eficaz", "quantida-de eficaz" e "quantidade inibidora de HCV", pretendem significar a quantia-dade de um agente da invenção, que, quando administrada a um mamífero,que necessita de tratamento, é suficiente para efetuar o tratamento da injúriaou das condições doentias aliviadas pela inibição da replicação do RNA deHCV, tal como quanto à potencialização de terapias anticâncer ou inibiçãoda neurotoxicidade conseqüente a acidente vascular cerebral, traumatismocraniano, e doenças neurodegenerativas. A quantidade de um dado agenteinibidor de HCV, usada no método da invenção, que será terapeuticamenteeficaz, dependerá de vários fatores, tais como o agente inibidor de HCV es-pecífico, a condição doentia e sua gravidade, a identidade e as característi-cas do que necessita dela, quantidade esta que pode ser determinada roti-neiramente pelos versados nessas técnicas.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é um padrão da difração de raios X em pó, represen-tativo de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona.

A Figura 2 é um espectro de RMN em estado sólido, representa-tivo de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona.

A Figura 3 é uma varredura da calorimetria diferencial de varre-dura de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona.

DESCRIÇÃO DETALHADA

De acordo com a convenção usada nessas técnicas, o símbolo ^ é usadoem fórmulas estruturais neste relatório descritivo para representar a ligaçãoque é o ponto de anexação do grupamento ou do substituinte ao núcleo ou àestrutura da cadeia principal. De acordo com outra convenção, em algumasfórmulas estruturais este relatório descritivo, os átomos de carbono e seusátomos de hidrogênio ligados não são representados explicitamente, porexemplo, representa um grupo metila, representa um grupoetila, representa um grupo ciclopentila, etc.Os compostos da presente invenção podem existir em váriasformas tautoméricas. Por exemplo, um composto da invenção pode existirem uma forma na qual duas cetonas estão presentes em um anel do com-posto, como ilustrado em (A) abaixo. Alternativamente, os compostos dapresente invenção podem existir em pelo menos duas formas diferentes deenol, como ilustrado nos compostos (B) e (C) abaixo. Estas três formas po-dem estar em equilíbrio e os compostos da invenção podem existir em maisdo que uma destas formas ao mesmo tempo. Por exemplo, em um compostoespecífico da invenção, uma certa porcentagem das moléculas pode estarpresente na forma (A), enquanto que o restante está presente na forma (B)ou na forma (C). Tal forma predomina em um composto específico da inven-ção depende de vários fatores que incluem, porém sem limitações, se ocomposto está na forma sólida, líquida ou cristalina, se o composto está dis-solvido em um solvente e a identidade do solvente, a tamperatura do meioambiente e a umidade relativa. Contempla-se especificamente que, quandoos compostos da presente invenção são obtidos em uma forma específica, aforma (A) por exemplo, todas as formas tautoméricas, as formas (B) e (C)por exemplo, também estão incluídas.

Os compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimé-tricôs. As ligações carbono-carbono dos compostos da presente invençãopodem ser representadas usando uma linha cheia (-), uma cunhacheia (■), ou uma cunha pontilhada (..........). O uso de uma linha cheiapara representar ligações a átomos de carbono assimétricos indica que to-dos estereoisômeros possíveis nesse átomo de carbono estão incluídos. Ouso de uma cunha cheia ou pontilhada para representar ligações a átomosde carbono assimétricos indica que apenas o estereoisômero ilustrado estáincluído. É possível que os compostos da invenção possam conter mais doque um átomo de carbono assimétrico. Nestes compostos, o uso de umalinha cheia para representar ligações a átomos de carbono assimétricos indi-ca que todos estereoisômeros possíveis estão incluídos. O uso de uma linhacheia para representar ligações a um ou mais átomos de carbono assimétri-cos em um composto da invenção, e o uso de uma cunha cheia ou pontilha-da para representar ligações a outros átomos de carbono assimétricos nomesmo composto indica que uma mistura de diastereoisômeros está presen-te.

As misturas diastereoisoméricas podem ser separadas em seusdiastereoisômeros individuais na base de suas diferenças físicas e químicaspor métodos conhecidos pelos versados nessas técnicas, por exemplo, porcromatografia ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser sepa-rados convertendo as misturas enantioméricas em uma mistura diastereoi-somérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (porexemplo, uma base quiral não-racêmica), separando os diastereoisômeros econvertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuaisdos enantiômeros puros correspondentes. Todos esses isômeros, incluindoas misturas diastereoisoméricas e os enantiômeros puros são consideradosparte da invenção.

Alternativamente, os compostos estereoisoméricos individuais dapresente invenção podem ser preparados em uma forma enriquecida emtermos enantioméricos por síntese assimétrica. A síntese assimétrica podeser realizada usando técnicas conhecidas" pelos versados nessa técnica, talcomo o uso de matérias-primas assimétricas que estão disponíveis no mer-cado ou podem ser preparadas facilmente usando métodos conhecidos pe-los versados nessas técnicas, o uso de auxiliares assimétricos que podemser removidos ao completar a síntese, ou a resolução de compostos inter-mediários usando métodos enzimáticos. A escolha desse método dependeráde fatores que incluem, porém sem limitações, a disponibilidade de matérias-primas, a eficiência relativa de um método; e se esses métodos são úteispara os compostos da invenção que contêm grupos funcionais específicos.Essas escolhas estão dentro do conhecimento dos versados nessas técni-cas.

Além disso, um "processo estereosseletivo" é um que produz umestereoisômero específico de um produto de reação em detrimento de outrosestereoisômeros possíveis daquele produto. A estereosseletividade é quanti-ficada geralmente como "excesso enantiomérico" (ee), definido da seguintemaneira: [% de excesso enantiomérico A(ee)=(% do enantiômero A)-(% doenantiômero B)], onde AeB são produtos enantioméricos formados a partirdas matérias-primas.

Quando os compostos da presente invenção contêm átomos decarbono assimétricos, os sais, pró-fármacos e solvatos derivados podemexistir como estereoisômeros individuais, racematos, e/ou mistura de enanti-ômeros e/ou diastereoisômeros. Todos estes estereoisômeros individuais,racematos, e suas misturas estão dentro do âmbito da presente invenção.

Como entendido geralmente pelos versados nessas técnicas, umcomposto opticamente puro é um que é puro em termos enantioméricos. Depreferência, um composto opticamente puro de acordo com a presente in-venção compreende pelo menos 90% de um único estereoisômero (80% deexcesso enantiomérico), mais preferivelmente pelo menos 95% (90% de ex-cesso enantiomérico), ainda mais preferivelmente pelo menos 97,5% (95%de excesso enantiomérico), e com a maior preferência, pelo menos 99%(98% de excesso enantiomérico).

As formas cristalinas que compreendem a presente invenção fo-ram caracterizadas usando difratometria de raios X em pós (PXRD), RMNem estado sólido (ssRMN), e calorimetria diferencial de varredura (DSC). Osversados nessas técnicas devem avaliar que um padrão de difração de raiosX, um espectro de RMN em estado sólido, e uma calorimetria diferencial devarredura, podem ser obtidos com um erro de medição que é dependentedas condições da medição empregadas, particularmente, sabe-se geralmen-te que as intensidades em um padrão de difração de raios X podem oscilardependendo das condições da medição empregadas. Deve-se entender ain-da que as intensidades relativas também podem variar dependendo dascondições experimentais, e conseqüentemente, a ordem exata da intensida-de não deve ser levada em consideração. Adicionalmente, um erro de medi-ção do ângulo de difração para um padrão de difração de raios X convencío-nal é tipicamente cerca de 0,.1 expresso em graus 2-teta, e tal grau do errode medição deve ser levado em consideração como pertencente aos ângu-los de difração supramencionados. Além disso, um erro de medição de ppmem um espectro de RMN em estado sólido é tipicamente cerca de 0,2 ppm,e este grau de erro de medição deve ser levado em consideração como per-tencente aos ângulos de difração supramencionados. Além disso, todas asreferências a "ppm" com relação aos picos em um espectro de RMN em es-tado sólido são em relação a um padrão externo de Udamantine cristalina,ajustando sua ressonância do campo alto para 29,5 ppm. Conseqüentemen-te, deve-se entender que uma forma cristalina da presente invenção não es-tá limitada a uma forma cristalina que produz um padrão de difração de raiosX, espectro de ssRMN, ou traço de DSC representados nas figuras anexasaqui descritas. Qualquer forma cristalina que produz um padrão de difraçãode raios X, espectro de ssRMN, ou traço de DSC, substancialmente idênti-cos aos revelados nas figuras anexas, estão dentro do âmbito da presenteinvenção. A capacidade de determinar identidades substanciais de um pa-drão de difração de raios X, um espectro de ssRMN, ou traço de DSC estádentro da competência dos versados nessas técnicas.

Caso um derivado usado no método da invenção seja uma base,um sal desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado co-nhecido nessas técnicas, incluindo o tratamento da base livre com um ácidoinorgânico, tal como ácido clorídrico; ácido bromídrico; ácido sulfúrico; ácidonítrico; ácido fosfórico; e similares, ou com um ácido orgânico, tal como áci-do acético; ácido maléico; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico;ácido malônico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico;ácido piranosidílico, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico; alfa-hidróxi-ácido, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico; aminoácido, tal comoácido aspártico ou ácido glutâmico; ácido aromático, tal como ácido benzóicoou ácido cinâmico; ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ouácido etanossulfônico; e similares.

Caso um derivado usado no método da invenção seja um ácido,um sal desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado co-nhecido nessas técnicas, incluindo o tratamento do ácido livre com uma ba-se inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária, outerciária);um hidróxido de metal álcali ou alcalinoterroso; ou similares. Osexemplos ilustrativos de sais apropriados incluem sais orgânicos derivadosde aminoácidos tais como glicina e arginina; amônia; aminas primárias, se-cundárias e terciárias; e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina, epiperazina; bem como sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio,magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados damaneira que se segue. Deve-se entender que os detalhes dos métodos aquidescritos são apenas representativos daqueles que os versados nessas téc-nicas poderiam usar para preparar os compostos da presente invenção. Asalternativas e equivalentes apropriados, incluindo reagentes, solventes etemperaturas alternativas, dentre outros aspectos da invenção presentemen-te reivindicada, podem ser imediatamente previstas e usadas pelos versadosnessas técnicas, sem experimentação excessiva, para preparar os compos-tos da presente invenção. Portanto, nenhuma das descrições que se se-guem pretendem e não devem ser interpretadas de forma alguma como Iimi-tativas do âmbito da reivindicação presentemente reivindicada.

Os compostos da formula (Ia),

<formula>formula see original document page 50</formula>

onde:

R1 é alquila de CrC6 ou cicloalquila de C3-C6;

R2a1 R2b, e R2c são, cada um, independentemente, selecionadosentre hidrogênio, halogênio, alquila de CrC6, cicloalquila de C3-C6, -OR12a, -CF3, -CN, e -NR12aR12b;

R4 é selecionado entre hidrogênio, alquila de Ci-C6, -(CRaRiu)nR11, -CF3, halogênio, -OR12a1 -CN, e -NR12aR

cada η é escolhido independentemente e é um número inteiroentre O a 5;

podem ser preparados pela reação de compostos da fóormula (I-I), onde R1 e R2 são como aqui definidos, com compostos da fórmula (IX),

<formula>formula see original document page 51</formula>

Estas reações são realizadas geralmente na presença de umagente redutor, tal como uma fonte de borano ou hidrogênio, na presença deum catalisador apropriado. As fontes de borano apropriadas incluem, porémsem limitações, diborano, borano-THF, borano-dimetil sulfeto, complexo bo-rano/trimetil-amina, complexo borano/dimetil-amina, complexo borano/t-butil-amina, e complexo borano/piridina. Os catalisadores apropriados para usona presença de um agente redutor, tal como hidrogênio, incluem, porém semlimitações, níquel, paládio, platina, ródio e rutênio. Além disso, tais reaçõessão realizadas em um solvente ou mistura de solventes que não interfiramcom a reação química desejada. Além disso, os solventes apropriados in-cleum aqueles conhecidos pelos versados nessas técnicas como sendocompatíveis com as condições da reação e incluem ésteres alquílicos e éste-res arílicos, alquila, heterocíclicos, e ariléteres, hidrocarbonetos, álcoois al-quílicos e arílicos, compostos alquílicos e arílicos halogenados, alquil ou aril-nitrilas, cetonas alquílicas e arílicas, e solventes heterocíclicos apróticos. Porexemplo, os solventes apropriados incluem, porém sem limitações, acetatode etila, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil-isobutil-cetona, dimetóxi-etano, diisopropil-éter, cloro-benzeno, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, propionitrila, butironitrila, álcool t-amílico, áci-do acético, dietóxi-etano, metil-t-butil-éter, difenil-éter, metil-fenil-éter, tetrai-drofurano, 2-metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano,metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, di-cloro-metano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etano, acetonitrila, benzonitrila, ben-zeno, tolueno, anisol, xilenos, e piridina, ou qualquer mistura dos solventesacima. Adicionalmente, pode-se usar água como um co-solvente, caso elanão interfira com a transformação desejada. Finalmente, essas reações po-dem ser realizadas em uma temperatura na faixa entre cerca de 0 0C a cercade 75 0C1 de preferência na faixa entre cerca de -20 0C a cerca de 32 0C,mais preferivelmente à temperatura ambiente. A escolha de um agente redu-tor específico, e de uma temperatura dependerá de vários fatores, incluindo,porém sem limitações, a identidade dos reagentes específicos e os gruposfuncionais presentes nesses reagentes. Tais escolhas estão dentro do co-nhecimento dos versados nessas técnicas e podem ser feitas sem experi-mentação excessiva.

Alternativamente, os compostos da formula (Ia) podem ser pre-parados pela reação de um composto da fórmula (II) com um composto dafórmula (Ixb), onde X é um grupo de saída apropriado. Os grupos de saídaapropriados incluem, porém sem limitações, halogenetos (tais como cloreto,brometo e iodeto), e ésteres ativados (tais como metanossulfonato, triflúor-metanossulfonato e ésteres de tosila). Tais reações podem ser realizadas napresença de uma base apropriada. As bases apropriadas incluem, porémsem limitações, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de po-tássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidretode sódio, hidreto de lítio, hidreto de potássio, diisopropilamida-lítio, piridina,trietil-amina, tributil-amina, trietanol-amina, N-metil-morfolina, N-etil-N,N-diisopropil-amina, e 4-N,N-dimetil-aminopiridina. Além disso, os solventesapropriados incluem aqueles cohecidos pelos versados nessas técnicas co-mo sendo compatíveis com as condições da reação, e incluem alquil-éteres,heterocíclicos, e aril-éteres, hidrocarbonetos, compostos alquílicos e arílicoshalogenados, alquil ou aril nitrilas, e solventes heterocíclicos apróticos. Porexemplo, os solventes apropriados incluem, porém sem limitações, dimetóxi-etano, diisopropil-éter, cloro-benzeno, dimetil-formamida, dimetil-acetamida,propionitrila, butironitrila, dietil-éter, metil-t-butil-éter, difenil-éter, metil-fenil-éter, tetraidrofurano, 2-metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano,heptano, acetonitrila, benzonitrila, benzeno, tolueno, anisol, xilenos e piridi-na, ou qualquer mistura dos solventes acima. Adicionalmente, pode-se usarágua como um co-solvente, caso ela não interfira com a transformação de-sejada. Finalmente, essas reações podem ser realizadas em uma tempera-tura na faixa entre cerca de 0 0C a cerca de 150 0C, de preferência na faixaentre cerca de 0 0C a cerca de 32 0C, mais preferivelmente à temperaturaambiente. Essas escolhas estão dentro do conhecimento dos versados nes-sas técnicas e podem ser feitas sem experimentação excessiva.

<formula>formula see original document page 53</formula>

Os compostos da fórmula (II), onde R1, R4, R5, R6, e R7 são comoaqui definidos anteriormente,

<formula>formula see original document page 53</formula>Podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (III),onde R1, R4, R51 R61 e R7 são como aqui definidos anteriormente, e R14 é al-quila de Ci-Cô ou benzila, pela reação com um ácido ou uma base apropriada.

<formula>formula see original document page 54</formula>

As bases apropriadas para uso nestas reações incluem basesinorgânicas e bases orgânicas. As bases inorgânicas apropriadas incluem,porém sem limitações, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonatode potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio,hidreto de potássio, e carbonato de césio. De preferência, a base é carbona-to de potássio. As bases orgânicas apropriadas incluem, porém sem limita-ções, piridina, trietil-amina, tributil-amina, trietanol-amina, N-metil-morfolina,N-etil-N,N-diisopropil-amina, DBU, e 4-N,N-dimetil-aminopiridina. Estas rea-ções podem ser realizadas também na presença de uma quantidade cataiíti-ca de um ácido apropriado. Os ácidos apropriados incluem ácidos de Brons-ted-Lowry e Lewis. Além disso, estas reações são realizadas geralmente emum solvente ou uma mistura de solventes que não interfiram com a reaçãoquímica desejada. Além disso, os solventes apropriados incluem aquelesque são conhecidos pelos versados nessas técnicas como sendo compatí-veis com as condições da reação, e incluem ésteres alquílicos e ésteres arí-licos, alquil-éteres, heterociclil-éteres, e aril-éteres, hidrocarbonetos, álcooisalquílicos e arílicos, compostos alquílicos e arílicos halogenados, alquilnitri-Ias e arilnitrilas, cetonas alquílicas e arílicas, e solventes heterocíclicos apró-ticos. Por exemplo, os solventes apropriados incluem, porém sem limitações,acetato de etila, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil-isobutil-cetona, dimetóxi-etano, diisopropil-éter, cloro-benzeno,dimetil-formamida, dimetil-acetamida, propionitrila, butironitrila, álcool t-amílico, ácido acético, dietil-éter, metil-t-butil-éter, difenil-éter, metil-fenil-éter,tetraidrofurano, 2-metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, hep-tano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol,dicloro-metano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etano, acetonitrila, benzonitrila, ace-tona, 2-butanona, benzeno, tolueno, anisol, xilenos, e piridina, ou qualquermistura dos solventes acima. Adicionalmente, pode-se usar água como umco-solvente, caso ela não interfira com a transformação desejada. Finalmen-te, essas reações podem ser realizadas em uma temperatura na faixa entrecerca de 0 °C a cerca de 100 °C, ou na faixa entre cerca de 25 °C a cerca de100 °C, ou na faixa entre cerca de 35 °C a cerca de 75 °C, ou na faixa entrecerca de 45 °C a cerca de 55 °C, ou a cerca de 50 °C. A escolha de um sol-vente específico, .e de uma temperatura dependerá de vários fatores, inclu-indo, porém sem limitações, a identidade dos reagentes específicos e osgrupos funcionais presentes nesses reagentes. Tais escolhas estão dentrodo conhecimento dos versados nessas técnicas e podem ser feitas sem ex-perimentação excessiva.

Alternativamente, os compostos da formula (II), onde R1, R4, R51R6, e R7 são como aqui definidos anteriormente,podem ser preparados apartir de compostos da frmula (III), onde R1, R4, R5, R6, e R7 são como aquidefinidos anteriormente, e R14 é hidrogênio, pela reação com um reagenteapropriado, ou uma combinação de reagentes apropriados, para efetuar aciclização.

<formula>formula see original document page 55</formula>

Tais reações podem ser realizadas na presença de um reagenteou combinação de reagentes que converterão o grupo -OH carboxílico emum grupo de saída apropriado, tal como cloro ou um grupo imidazol group,por exemplo. O termo "um grupo de saída apropriado" significa um grupoquímico que é capaz de ser deslocado quando um grupo nucleofílico, talcomo um grüpo hidroxila, reage com o carbono da carbonila no grupo carbo-xila nos compostos da fórmula (III). Tais grupos de saída podem ser introdu-zidos nos compostos da fórmula (III), onde R14 é hidrogênio, pela reação docomposto da fórmula (III) com um reagente apropriado ou uma combinaçãode reagentes conhecidos pelos versados nessas técnicas. Por exemplo, umcomposto da fórmula (III), onde R14 é hidrogênio, pode ser deixado reagircom fosgênio (CIC(O)CI), trifosgênio ((CI)3C(O)(CI)3), SOCI2, ou (COCI)2, pa-ra produzir um assim denominado cloreto de ácido, que é onde o grupo hi-droxila foi substituído por um átomo de cloro. Além disso, os compostos dafórmula (III) podem ser convertidos em compostos nos quais o grupo hidroxi-Ia da carboxila é substituído por outro tipo de grupo de saída apropriado, talcomo um grupo imidazol. Tais compostos podem ser preparados usando umreagente ou combinação de reagentes apropriados, tais como carbonil-diimidazol. Estes tipos de reações podem ser realizados na presença deuma base apropriada, tal como trietil-amina, por exemplo, e em um solventeaprótico que não interfira com a reação química desejada, clorofórmio oudicloro-metano, por exemplo. Além disso, tais reações podem ser realizadasem uma temperatura na faixa entre cerca de -78 0C a cerca de 75 0C, ou nafaixa entre cerca de O 0C a cerca de 50 0C, ou entre cerca de O 0C a cerca de25 0C. A escolha de um reagente apropriado para converter o grupo carboxi-la em um cloreto de ácido, por exemplo, um solvente apropriado, e umatemperatura apropriada, são escolhas que ficam dentro do conhecimentodos versados nessas técnicas, e podem ser feitas sem experimentação ex-cessiva.

Os compostos da formula (III), onde o grupo hidroxila da carbóxifoi converter em um grupo de saída apropriado, um clorato de ácido, por e-xemplo, pode ser então convertido em compostos da fórmula (II) pela reaçãona presença de uma base apropriada. As bases apropriadas incluem, porémsem limitações, bases inorgânicas e bases orgânicas. As bases iorgânicasapropriadas bases incluem, porém sem limitações, carbonato de sódio, biar-bonato de sódio, carbonato de potásssio, bicarbonato de potássio, e carbo-nato de césio. As bases orgânicas apropriadas incluem, porém sem Iimita-ções, piridina, trietil-amina, dietil-isopropil-amina, e 4-N,N-dimetil-amino-piridina. Além disso, os solventes apropriados incluem aqueles que são co-nhecidos pelos versados nessas técnicas como sendo compatíveis com ascondições da reação, e incluem ésteres alquílicos e ésteres arílicos, alquil-éteres, heterociclil-éteres, e aril-éteres, hidrocarbonetos, álcoois alquílicos earílicos, compostos alquílicos e arílicos halogenados, alquilnitrilas e arilnitri-las, cetonas alquílicas e arílicas, e solventes heterocíclicos apróticos. Porexemplo, os solventes apropriados incluem, porém sem limitações, acetatode etila, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil-isobutil-cetona, dimetóxi-etano, diisopropil-éter, cloro-benzeno, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, propionitrila, butironitrila, álcool t-amílico, áci-do acético, dietóxi-etano, metil-t-butil-éter, difenil-éter, metil-fenil-éter, tetrai-drofurano, 2-metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano,metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, di-cloro-metano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etano, acetonitrila, benzonitrila, aceto-na, benzeno, tolueno, anisol, xilenos, e piridina, ou qualquer mistura dos sol-ventes acima. As escolhas específicas de agente ativador, solvente, base, etemperatura para efetuar a transformação desejada são escohas que estãodentro do conhecimento dos versados nessas técnicas e podem ser feitassem experimentação excessiva.

Os compostos da fórmula (III), onde R1, R4, R5, R6, e R7 são co-mo aqui definidos anteriormente, P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apro-priado, e R14 é alquila de Ci-C6, -Si(alquila de Ci-C6)3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-Ci0 e opcionalmente substituído com pelomenos um substituinet selecionado entre halogênio, alquila de Ci-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de Ci-C6)2, podem ser preparados a partir de compostosda fórmula (IV), onde R1, R4, R5, R6, e R7 são como aqui definidos anterior-mente, P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado, e R13 é hidrogênio,alquila de CrC6, -Si(alquila de CrC6)3, ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o ditogrupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído com pelo menos um subs-tituinte selecionado entre halogênio, alquila Ci-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquilade CrC6)2, ou a partir de compostos da fórmula (IVa), onde R1, R4, R51 R6, eR7 são conrio aqui definidos anteriormente, P1 é hidrogênio ou um grupo pro-tetor apropriado, e L é um grupo de saída apropriado, como ilustrado abaixo.O composto da fórmula (IV), onde R13 é hidrogênio, pode serdeixado reagir com um reagente ou combinação de reagentes que converte-rão o grupo hidroxila da carboxila em um grupo de saída apropriado -OA.Tais grupos incluem ésteres ativados, tais como vários benzoil-ésteres, talcomo 2,6-dinitro-benzoil-éster ou um perflúor-benzoil-éster, anidridos mistos,ou um intermediário derivado da reação do grupo carboxila com uma carbo-diimida, tal como dietil-carbodiimida ou diisopropil-carbodiimida. Estes com-postos intermediários podem ser preparados pela reação do grupo carboxilacom um reagente apropriado, tal como uma carbodiimida, em um solventeque não interferirá com a reação química desejada, tal com clorofórmio, di-cloro-metano, ou tetraidrofurano.e em uma temperatura entre cerca de -78°C a cerca de 100°C, ou na faixa entre cerca de 0 °C a cerca de 75 °C, ouna faixa entre cerca de 0°C a cerca de 50 °C. O composto da fórmula (IV),que contém o grupo_de saída apropriado -OA, pode ser isolado ou pode serdeixado reagir na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. O com-posto que contém o grupo de saída apropriado -OA pode ser deixado entãoreagir com um reagente ou combinação de reagentes, para produzir o com-posto da fórmula (III). Tais reagentes apropriados incluem, porém sem limi-tações, ânions malonato derivados da desprotonação de um derivado malo-nato com uma base apropriada, e ésteres malonato de magnésio, tal comomalonato de metil-magnésio e malonato de etil-magnésio. Além disso, ossolventes apropriados incluem aqueles que são conhecidos pelos versadosnessas técnicas como sendo compatíveis com as condições da reação, eincluem ésteres alquílicos e ésteres arílicos, alquil-ét.eres, heterociclil-éteres,e aril-éteres, hidrocarbonetos, álcoois alquílicos e arílicos, compostos alquíli-cos e arílicos halogenados, alquilnitrilas e arilnitrilas, cetonas alquílicas earílicas, e solventes heterocíclicos apróticos. Por exemplo, os solventes a-propriados incluem, porém sem limitações, acetato de etila, acetato de iso-butila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil-isobutil-cetona, dime-tóxi-etano, diisopropil-éter, cloro-benzeno, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, propionitrila, butironitrila, álcool t-amílico, ácido acético, dietóxi-etano, metil-t-butil-éter, difenil-éter, metil-fenil-éter, tetraidrofurano, 2-metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dicloro-metano, cloro-fórmio, 1,2-dicloro-etano, acetonitrila, benzonitrila, benzeno, acetona, tolue-no, anisol, xilenos, e piridina, ou qualquer mistura dos solventes acima. Alémdisso, essas reações podem ser realizadas em uma temperatura na faixaentre cerca de 0 0C a cerca de 150 0C, ou na faixa entre cerca de 0 0C a cer-ca de 75 0C, ou na faixa entre cerca de 20 0C a cerca de 75 0C1 ou na faixaentre cerca de 25 0C a cerca de 50 0C1 ou a cerca de 40 0C. A escolha espe-cífica de reagente ou combinação de reagentes, solvente ou solventes, etemperatura está dentro do conhecimento dos versados nessas técnicas epode ser feita sem experimentação excessiva.

Alternativamente, os compostos da fórmula (III) podem ser pre-parados a partir de compostos da fórmula (IV), onde R13 é alquila e CrC6, -SiCaIquiIa de CrCeta ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C-I0 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleciona-do entre halogênio, alquila de Ci-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de Ci-C6)2,pela reação com um reagente ou combinação de reagentes para produzir ocomposto da fórmula (III). Tais reagentes apropriados incluem, porém semlimitações, ésteres de malonato de magnésio, tais como malonato de metil-magnésio e malonato de etil-magnésio. Tais reagentes apropriados incluem,porém sem limitações, ânions malonato derivados da desprotonação de umderivado malonato com uma base apropriada, e ésteres malonato de mag-nésio, tal còmo malonato de metil-magnésio e malonato de etil-magnésio.

Além disso, os solventes apropriados incluem aqueles que são conhecidospelos versados nessas técnicas como sendo compatíveis com as condiçõesda reação, e incluem ésteres alquílicos e ésteres arílicos, alquil-éteres, hete-rociclil-éteres, e aril-éteres, hidrocarbonetos, álcoois alquílicos e arílicos,compostos alquílicos e arílicos halogenados, alquilnitrilas e arilnitrilas, ceto-nas alquNicas e arílicas, e solventes heterocíclicos apróticos. Por exemplo,os solventes apropriados incluem, porém sem limitações, acetato de etila,acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil-isobutil-cetona, dimetóxi-etano, diisopropil-éter, cloro-benzeno, dimetil-formamida,dimetil-acetamida, propionitrila, butironitrila, álcool t-amílico, dietil-éter, metil-t-butil-éter, difenil-éter, metil-fenil-éter, tetraidrofurano, 2-metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dicloro-metano, cloro-fórmio, 1,2-dicloro-etano, acetonitrila, benzonitrila, benzeno, tolueno, anisol,xilenos, e piridina, ou qualquer mistura dos solventes acima. Além disso, es-sas reações podem ser realizadas em uma temperatura na faixa entre cercade 0 °C a cerca de 150 °C, ou na faixa entre cerca de 0 °C a cerca de 75 °C,ou na faixa entre cerca de 20 °C a cerca de 75 °C, ou na faixa entre cerca de25 °C a cerca de 50 °C, ou a cerca de 40 °C. A escolha específica de rea-gente ou combinação de reagentes, solvente ou solventes, e temperaturaestá dentro do conhecimento dos versados nessas técnicas e pode ser feitasem experimentação excessiva.

Adicionalmente, os compostos da fórmula (III) poderrTser prepa-rados a partir de compostos da fóormula (IVa)1 onde R1, R4, R5, R6, e R7 sãocomo aqui definidos anteriormente, P1 é hidrogênio ou um grupo protetorapropriado, e L é um grupo de saída apropriado, pela reação com um rea-gente ou combinação de reagentes, para produzir o composto da fórmula(III). Os grupos de saída apropriados incluem, porém sem limitações, cloreto,brometo, iodeto, e imidazol. Os compostos com grupos de saída apropriadospodem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IV), onde R13 é -OH, pela reação com um reagente ativador ou combinação de reagentesativadores capazes de substituir o grupo hidroxila de caboxila por L. Taisreagents ativadores incluem, porém sem limitações, cloreto de tionila (SO-Cl2), fosgênio, trifosgênio, cloreto de oxalila, e carbonil-diimidazol. Estas rea-ções são realizadas tipicamente na presença de uma base que não interfiracom a reação química desejada, tal como trietil-amina, etil-diisopropil-amina,piridina, ou 4-N,N,-dimetil-aminopiridina. Além disso, as reações são realiza-das em um solvente aprótico que não interfira com a reação química deseja-da, tal como tetraidrofurano, metil-butil-éter, diisopropil-éter, dietil-éter, tolue-no, clorofórmio, dicloro-metano, ou 1,2-dicloro-etano, por exemplo. Além dis-so, tais reações são realizadas em uma temperatura na faixa entre cerca de-78 0C a cerca de 100 0C, ou na faixa entre cerca de -50 0C a cerca de 1000C1 ou na faixa entre cerca de 0 0C a cerca de 75 0C, ou na faixa entre cercade 0 0C a cerca de 50 0C, ou na faixa entre cerca de 0 0C a cerca de 25 0C.

Depois da conversão de um composto da fórmula (IV) em um composto dafórmula (IVa), o composto da fórmula (IVa) pode ser deixado reagir com umreagente ou combinação de reagentes capazes de converter o composto dafórmula (IVa) em um da fórmula (III). Tais reagentes apropriados incluem,porém sem limitações, ésteres malonato de magnésio, tais como malonatode metil-magnésio e malonato de etil-magnésio. Estas reações são realiza-das em um solvente ou mistura de solventes, que não interferem com a rea-ção química desejada, tais como dietil-éter, metil-t-butil-éter, e tetraidrofura-no, ou misturas deles. Além disso, tais reações são realizadas em uma tem-peratura na faixa entre cerca de 0 0C a cerca de 100 0C, ou na faixa entrecerca de 0 0C a cerca de 75 0C, ou na faixa entre cerca de 20 0C a cerca de75 0C, ou na faixa entre cerca de 25 0C a cerca de 50 0C, ou a cerca de 400C. A escolha específica de reagente ou combinação de reagentes, solventeou solventes, e temperatura está dentro do conhecimento dos versados nes-sas técnicas e pode ser feita sem experimentação excessiva.

A reação de compostos da fórmula (IV), (IVa), ou seus derivadosadequadamente ativados, com um reagente ou combinação de reagentes,para produzir um composto de formula (III), pode requerer a introdução deum grupo protetor apropriado, P1, para o grupo hidroxila.terciário nos com-postos da fórmula (IV). Tais grupos protetores devem ser capazes de seremintroduzidos no composto da fórmula (IV) sob condições que protegerão se-letivamente o grupo hidroxila. Tais reagentes e condições são bem-conhecidas pelos versados essas técnicas, e podem ser encontradas, porexemplo, em T. Greene e P. Wuts1 "Protective Groups in Organic Synthesis'(3â edição), John Wiley & Sons, NY (1999). Por exemplo, um grupo protetorsilila, tal como um grupo triisopropil-silila, pode ser introduzido no compostoda fórmula (IV) para proteger seletivamente o grupo hidroxila terciário. Essegrupo pode ser introduzido usando um reagente silano ativado, tal como clo-reto de triisopropil-silila, por exemplo, na presença de uma base, tal comotrietil-amina, por exemplo, e em um solvente aprótico, clorofórmio, por e-xemplo. O composto da fórmula (IV) protegido pode ser então deixado rea-gir, como descrito acima, para produzir um composto da fórmula (III) na for-ma protegida. O composto da fórmula (III) protegido pode ser então despro-tegido usando condições conhecidas pelos versados nessas técnicas. Porexemplo, caso o grupo hidroxila terciário no composto da fórmula (III) sejaprotegido com um silil-éter, por exemplo, ele pode ser desprotegido usandouma fonte de fluoreto, fluoreto de tetrabutil-amônio, por exemplo, em um sol-vente tal como THF e em uma temperatura na faixa entre cerca de O 0C acerca de 10O 0C, ou na faixa entre cerca de 0 0C a cerca de 25 0C. A decisãode se o grupo hidroxila terciário no composto da fórmula (IV) requer proteçãoantes da conversão no composto da fórmula (III) está dentro do conhecimen-to dos versados nessas técnicas, e tal escolha pode ser feita sem experi-mentação excessiva.

Os reagentes tais como ésteres malonato de magnésio, malona-to de metil-magnésio ou malonato de etil-magnésio, por exemplo, estão dis-poníveis no mercado ou podem ser preparados usando métodos conhecidospelos versados nessas técnicas. Por exemplo, o malonato de etil-magnésiopode ser preparado pela reação de etóxido de magnésio com ácido etil-malônico, como ilustrado abaixo.

<formula>formula see original document page 62</formula>

Os compostos da fórmula (IV), onde R11 R4, R5, R6, e R7 são co-mo aqui definidos anteriormente, P1 é hidrogênio, e R13 é hidrogênio, podemser preparados a partir de compostos da fórmula (IV),<formula>formula see original document page 63</formula>

onde R13 é alquila de C1-C6, -Si(alquila de CrC6)3, ou -CH2(arilade C6-Ci0), onde o dito grupo arila de C6-Ci0 é opcionalmente substituídocom pelo menos um substituinte selecionado entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2, por hidrólise com um ácido ou umabase apropriado em um solvente aquoso. As bases apropriadas incluem,porém sem limitações, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio. Os ácidos apropria-dos incluem, porém sem limitações, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidoiodídrico, e ácido sulfúrico. Estas reações podem ser realizadas em um sol-vente ou mistura de solventes que não interfiram com a reação química de-sejada, incluindo, porém sem limitações, dietil-éter, metil-t-butil-éter, tetrai-drofurano, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool n-propílico, e álcool t-butílico. Pode-se usar água como um co-solvente nestas reações. Além dis-so, estas reações são realizadas tipicamente em uma temperatura na faixaentre cerca de - 78 0C a cerca de 50 0C, ou na faixa entre cerca de -35 0C acerca de 50 0C, ou na faixa entre cerca de -35 0C a cerca de 25 0C.

Os compostos da fórmula (IV), onde R1, R4, R5, R6, e R7 são co-mo aqui definidos anteriormente, P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apro-priado, e R13 é hidrogênio, alquila de CrC6, -Si(alquila de CrC6)3, ou -CH2(arila de C6-Ci0), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte selecionado entre halogênio,alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC^, podem ser preparadospela reação de um composto da fórmula (V), onde R1, R4, R5, R6, e R7 sãocomo aqui definidos anteriormente, com um composto da fórmula (X), ondeR13 é hidrogênio, alquila de C1-C6, -Si(alquila de CrC6)3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arila de C6-C10 é opcionalmente substituído com pelomenos um substituinte selecionado entre halogênio, alquila de C1-C6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2, como ilustrado abaixo.<formula>formula see original document page 64</formula>

Estas reações podem ser realizadas na presença de uma baseforte, para primeiramente reagir com o composto da fórmula (X), para produ-zir um ânion. As bases fortes apropriadas para essas reações incluem he-xametil-dissililazida de lítio (LiHMDS)1 hexametil-dissilazida de sódio, hexa-metil-dissilazida de potássio, diisopropil-amida de lítio, e diisopropil-amide demagnésio. Além disso, essas reações podem ser realizadas na presença deum solvente que não interfira com a reação química desejada. Os solventesapropriados incluem, porém sem limitações, soluções puras do composto dafórmula (X), dietil-éter, metil-t-butil-éter, e tetraidrofurano. Adicionalmente,essas reações podem ser realizadas em uma temperatura na faixa entrecerca de -78 °C a cerca de 25 °C, ou na faixa entre cerca de -50 0C a cercade 25 °C, ou entre cerca de -35 °C a cerca de 25 °C, ou na faixa entre cercade -35 °C a cerca de 0 °C.

Alternativamente, os compostos da fórmula (IV) podem ser pre-parados pela reação de um composto da fórmula (V) com um silil-cetenoacetal, como ilustrado abaixo, onde R é, por exemplo, um grupo alquila deC1-C6, e R13 é como aqui definido anteriormente. Estas reações podem serrealizadas na presença de uma quantidade catalítica ou estequiométrica deum ácido de Lewis apropriado, que incluem, porém sem limitações, cloretode alumínio (III), cloreto de titânio (II),cloreto de titânio (IV), cloreto de esta-nho (II), e cloreto de estanho (IV). Além disso, tais reações podem ser reali-zadas na presença de um solvente que não interfira com a reação químicadesejada. Os solventes apropriados incluem, porém sem limitações, dietil-éter, metil-t-butil-éter, dicloro-metano, dicloro-etano, e tetraidrofurano. Adi-cionalmente, essas reações podem ser realizadas em uma temperatura nafaixa entre cerca de -78 °C a cerca de 25 °C, ou na faixa entre cerca de -50°C a cerca de 25 °C, ou entre cerca de -35 0C a cerca de 25 °C, ou na faixaentre cerca de -35 °C a cerca de 0 °C.<formula>formula see original document page 65</formula>

Os compostos da fórmula (IV)1 onde R1, R4, R5, R6, e R7 são co-mo aqui definidos anteriormente, P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apro-priado, e R13 é hidrogênio, podem ser resolvidos ou enriquecidos em termosestereoisoméricos. Tais compostos podem ser enriquecidos em termos este-reoisoméricos deixando-os reagirem com uma base quiral não-racêmica pa-ra formar uma mistura de sais diastereoisoméricos. Tais sais diastereoiso-méricos podem ser então separados usando técnicas bem conhecidas pelosversados nessa técnica, tal como cristalização fracionada. Por exemplo, umamistura dos sais diastereoisoméricos pode ser dissolvida em um solventeapropriado e um sal diastereoisomérico podem então cristalizar a partir dasolução, após o que ele pode ser coletado, lavada e secado. As bases qui-rais não-racêmicas apropriadas incluem bases amínicas que incluem, porémsem limitações, um enantiômero de cis-1-amino-2-indanol, cinchonidina, 1-aminoindano, t-leucinol, 2-amino-1,2-difenil-etanol, alfa-metil-benzil-amina, e2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol. Por exemplo, um composto da for-mula (IV), onde R1t R4, R5, R6, e R7 são como aqui definidos anteriormente,P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado, tal como trialquil-silil-éter, eR13 é hidrogênio, pode ser deixado reagir com (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol em um solvente apropriado, tal como tetraidrofu-rano, para produzir uma mistura de sais diastereoisoméricos. A solução quecontém a mistura de sais diastereoisoméricos pode ser então deixada resfri-ar lentamente, de tal modo que apenas um dos sais diastereoisoméricos se-ja acentuadamente solúvel no solvente resfriado. O sal diastereoisoméricoremanescente pode então precipitar da solução na forma de um sólido cris-talino que comreende um sal diastereoisomérico na forma substancialmentepura. O composto da fórmula (IV) desejado, enriquecido em termos estereoi-soméricos, pode ser então obtido a partir do sal diastereoisomérico precipi-tado ou a partir do sal diastereoisomérico que permaneceu em solução. Ocomposto da fórmula (IV), onde R13 é hidrogênio, pode ser então obtido apartir do sal diastereoisomérico substancialmente puro pela reação com umcomposto ácido apropriado, tal como ácido cítrico.

Os compostos da fórmula (X), onde R13 é hidrogênio, alquila deC1-C6, -Si(alquila de C1-C6)3, ou -CH2(arila de C6-C10), onde o dito grupo arilade C6-Ci0 é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte sele-cionado entre halogênio, alquila de CrC6, -OH, -OCH3, e -N(alquila de CrC6)2, estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordocom métodos conhecidos pelos versados nessas técnicas.

Os compostos da fórmula (V), onde R1, R4, R51 R6, e R7 são co-mo aqui definidos anteriormente, podem ser preparados a aptemperaturaambienteir da reação de compostos da fórmula (VI), onde R1 é como aquidefinido anteriormente, com um composto da fórmula (VII), onde R4, R5, R6,e R7 são como aqui definidos e X é um grupo apropriado para uso em umareação de acoplamento do tipo Heck catalisada com paládio. As reações deacoplamento do tipo Heck podem ser realizadas usando um catalisador ba-seado em paládio. Os catalisadores apropriados incluem, porém sem limita-ções, Pd(Oac)2, PdCI2, e Pd(PPh3)4. Além disso, tais reações podem ser rea-lizadas na presença de uma base, tal como trietil-amina, acetato de sódio,acetato de lítio, pacetato de otássio, carbonato de sódio, carbonato de po-tássio, ou carbonato de césio. Estas reações podem ser realizadas em umsolvente que não interfira com a reação química desejada. Além disso, ossolventes apropriados incluem aqueles que são conhecidos pelos versadosnessas técnicas como sendo compatíveis com as condições da reação, eincluem ésteres alquílicos e ésteres arílicos, alquil-éteres, heterociclil-éteres,e aril-éteres, hidrocarbonetos, álcoois alquílicos e arílicos, compostos alquíli-cos e arílicos halogenados, alquilnitrilas e arilnitrilas, cetonas alquílicas earílicas, e solventes heterocíclicos apróticos. Pór exemplo, os solventes a-propriados incluem, porém sem limitações, acetato de etila, acetato de iso-butila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil-isobutil-cetona, dime-tóxi-etano, diisopropil-éter, cloro-benzeno, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, propionitrila, butironitrila, álcool t-amílico, ácido acético, dietóxi-etano, metil-t-butil-éter, difenil-éter, metil-fenil-éter, N-metil-pirrolidona, tetrai-drofurano, 2-metil-tetraidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano,metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, di-cloro-metano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etano, acetonitrila, benzonitrila, 2-butanona, benzeno, tolueno, anisol, xilenos, e piridina, ou qualquer misturados solventes acima. A seguir, estas reações podem ser realizadas em umatemperatura na faixa entre cerca de 0 °C a cerca de 150 °C, ou na faixa en-tre cerca de 25 °C a cerca de 150 °C, ou na faixa entre cerca de 25 °C a cer-ca de 100 °C, ou na faixa entre cerca de 45 0C a cerca de 100 °C, ou na fai-xa entre cerca de 45 0C a cerca de 75 °C. Finalmente, nos compostos dafórmula (VII), X é um grupo que é apropriado para uso em reações do tipoHeck. Os grupos apropriados incluem cloreto, brometo, iodeto e triflato (-OSO2CF3).

Os compostos da fórmula (VII) estão disponíveis no mercado oupodem ser preparados por métodos conhecidos pelos versados essas técni-cas.

Os compostos da formula (VI), onde R1 é como aqui definido an-teriormente, podem ser preparados pela reação de compostos da fórmula(X), onde R1 é como aqui definido anteriormente, com um composto da fór-mula (XI),

<formula>formula see original document page 67</formula>

onde M é um metal apropriado, como ilustrado. Nos compostosda fórmula (XI), M é escolhido entre um metal apropriado, tal como um deri-vado de magnésio, tal como brometo de magnésio, ou lítio. Estas reaçõespodem ser realizadas em um solvente aprótico, tal como dietil-éter, metil-t-butil-éter, ou tetraidrofurano, por exemplo. Adicionalmente, estas reaçõespodem ser realizadas em uma temperatura na faixa entre cerca de -78 °C acerca de 50 °C, ou na faixa entre cerca de -78 °C a cerca de 25 °C, ou nafaixa entre cerca de -78 0C a cerca de O 0C.

Os compostos da fórmula (XI), onde M é um grupo metálico a-propriado, estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados por mé-todos conhecidos pelos versados nessas técnicas. Por exemplo, o compostoda fórmula (XI), onde M é -MgBr, pode ser preparado a partir de brometo devinila e um precursor de magnésio apropriado, tal como magnésio metálicoou magnésio de Reike ativado. Estas reações podem ser realizadas em umsolvente aprótico, tal como dietil-éter, metil-t-butil-éter, ou tetraidrofurano, eem uma temperatura na faixa entre cerca de O 0C a cerca de 25 0C. Os com-postos da fórmula (XI), onde M é Li, podem ser preparados a partir de halo-genetos de vinila, tais como brometo ou iodeto de vinila, e um reagente dealquil-lítio apropriado, tal como butil-lítio ou t-butil-lítio. Estas reações podemser realizadas em um solvente aprótico, tal como dietil-éter, metil-t-butil-éter,ou tetraidrofurano, e em uma temperatura na faixa entre cerca de O 0C a cer-ca de 25 °C.

Os compostos da fórmula (X), onde R1 é como aqui definido an-teriormente, estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados pelareação de um composto da fórmula (XII), onde L é um grupo de saída apro-priado, com um composto da fórmula (XIII), R1 é como aqui definido anteri-ormente, e M é um metal apropriado. Nos compostos da fórmula (XII), L éum grupo de saída apropriado,tal como um grupo -N(CH3)2. Nos compostosda fórmula (XIII), M é um metal apropriado, tal como -MgBr ou Li. Estas rea-ções podem ser realizadas em um solvente aprótico, tal como dietil-éter, me-til-t-butil-éter, ou tetraidrofurani, e em uma temperatura na faixa entre cercade O 0C a cerca de 25 0C.

<formula>formula see original document page 68</formula>

Os compostos da fórmula (XII) estão disponíveis comercialmenteou podem ser preparados por métodos conhecidos pelos versados nessastécnicas.

Os compostos da fórmula (XIII), onde M é um metal apropriado,estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodosconhecidos pelos versados nessas técnicas. Por exemplo, o composto dafórmula (XIII), onde M é -MgBr, pode ser preparado a partir de brometo devinila e um precursor de magnésio apropriado, tal como magnésio metálicoou magnésio de Rieke ativado. Estas reações podem ser realizadas em umsolvente aprótico, tal como dietil-éter, metil-t-butil-éter, or tetraidrofurano, eem uma temperatura na faixa entre cerca de 0 °C a cerca de 25 °C. Os com-postos da fórmula (XIII), onde M é Li1 podem ser preparados a partir de umhalogeneto apropriado, tal como brometo ou iodeto, e um reagente alquil-lítioapropriado, tal como butil-lítio ou t-butil-lítio. Estas reações podem ser reali-zadas em um solvente aprótico, tal como dietil-éter, metil-t-butil-éter, ou te-traidrofurano, e em uma temperatura na faixa entre cerca de 0 °C a cerca de25 °C.

Os compostos da fórmula (IX), tal como (Ixa) abaixo, estão dis-poníveis comercialmente ou podem ser preparados usando métodos conhe-cidos pelos versados nessas técnicas. Por exemplo, o composto da fórmula(Ixa) foi preparado pela reação de ácido glicólico com bicarbonato de amino-guanidina, para produzir (5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-metanol. O produtofoi então deixado reagir com 2,4-pentanodiona, para produzir (5,7-dimetilCl^.^triazoIfl.õ-alpirimidin^-iO-metanol, que foi então oxidado, usan-do 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi e diacetato de iodo-benzeno, para pro-duzir 5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidino-2-carbaldeído.

<formula>formula see original document page 69</formula>

À administração de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-i!)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente acei-tavel, pode ser realizada de acordo com qualquer um dos modos de adminis-tração aceitos, disponíveis para os versados nessas técnicas. Os exemplosilustrativos de modos de administração apropriados incluem administraçãooral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica, e retal. As distribuições oral eintravenosa são preferidas.

Uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser ad-ministrada como ma composição farmacêutica em qualquer forma farmacêu-tica apropriada. As formas farmacêuticas apropriadas incluem formulaçõessólidas, semi-sólidas, líquidas, ou UdamantineU, tais como comprimidos,pós, cápsulas, supositórios, suspensões, lipossomas, e aerossóis. O agenteinibidor de HCV pode ser preparado como uma solução, usando uma sériede metodologias. Por exemplo, o agente inibidor de HCV pode ser dissolvidocom um ácido (por exemplo, HCI 1 M) e diluído com um volume suficiente deuma solução de dextrose a 5% em água em água (D5W), para produzir aconcentração final desejada do agente inibidor de HCV (por exemplo, cercade 15 mM). Alternativamente, uma solução de dextrose a 5%, contendo HCIcerca de 15 mM, pode ser usada para produzir uma solução do agente inibi-dor de HCV na concentração apropriada. Além disso, o agente inibidor deHCV pode ser preparado como uma suspensão; usando, por exemplo, umasolução a 1% de carbóxi-metil-celulose (CMC).

Os métodos aceitáveis para preparar formas farmacêuticas a-propriadas das composições farmacêuticas são conhecidos ou podem serdeterminados rotineiramente pelos versados nessas técnicas. Por exemplo,as preparações farmacêuticas podem ser preparadas seguindo técnicasconvencionais do químico farmacêutico, envolvendo etapas tais como mistu-rar, granular e prensar quando necessário para formas em comprimidos, oumisturar, preencher, e dissolver os ingredientes conforme apropriado, paradar os produtos desejados para administração oral, parenteral, tópica, intra-vaginal, intranasal, intrabrônquica, intra-ocular, intra-aural, e/ou retal.

As composições farmacêuticas da invenção podem incluir tam-bém excipientes, diluentes, veículos, e portadores,'apropriados, bem comooutros agentes farmaceuticamente ativos, dependendo do uso pretendido.

Portadores, diluentes, veículos ou excipientes sólidos ou líquidos, farmaceu-ticamente aceitáveis, podem ser empregados nas composições farmacêuti-cas. Os veículos sólidos ilustrativos incluem amido, lactose, sulfato de cálciodamantin, caulim, sacarose, talco, gelatina, pectina, acácia, estearato demagnésio, e ácido esteárico. Os veículos líquidos ilustrativos incluem mela-ço, óleo de amendoim, azeite de oliva, solução salina, e água. O veículo oudiluente pode incluir um material apropriado para liberação prolongada, talcomo monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, isoladamente oucom uma cera. Quando um veículo líquido é usado, a preparação pode serna forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquidoinjetável estéril (por exemplo, solução), ou uma suspensão líquida não-aquosa ou aquosa.

Uma dose da composição farmacêutica pode conter pelo menosuma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente inibidor de HCV, e depreferência, é feita de uma ou mais unidades de dosagem farmacêutica. Adose selecionada pode ser administrada a um mamífero, por exemplo, umser humano, que necessita de tratamento mediado pela inibição da atividadede HCV, por qualquer método conhecido ou apropriado para administrar adose, incluindo administração tópica, por exemplo, como uma pomada oucreme; oral; retal, por exemplo, como um supositório; parenteral por injeção;intravenosa; ou contínua por infusão intravaginal, intranasal, intrabrônquica,intra-aural, ou intra-ocular. Quando a composição é administrada em conjun-to com um fármaco citotóxico, a composição pode ser administrada antes,na mesma hora e/ou depois da introdução do fármaco citotóxico. Entretanto,quando a composição é administrada em conjunto com radioterapia, a com-posição é introduzida, de preferência, antes de a radioterapia ter começado.

Os métodos para preparar várias composições farmacêuticascom uma quantidade específica do composto ativo são conhecidos ou de-vem ficar evidentes para os versados nessas técnicas. Vide, por exemplo,"Remington1S Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter,PA, 15â Edição (1975).

Deve-se avaliar que as dosagens reais do agente inibidor deHCV1 usada nas composições farmacêuticas desta, devem ser selecionadasde acordo com a composição específica formulada, o modo de administra-ção e o local específico, e o hospedeiro que está sendo tratado e a condiçãoque está sendo tratada. As dosagens ótimas para um dado conjunto de con-dições podem ser determinadas pelos versados nessas técnicas, usandotestes convencionais de determinação de dosagens. Para administração o-ral, por exemplo, uma dose que pode ser empregada é entre cerca de 0,001a cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal, ou entre cerca de 0,1 a cerca de100 mg/kg de peso corporal, ou entre cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg depeso corporal, ou entre cerca de 0,1 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal,com cursos de tratamento repetidos em intervalos apropriados. As formas dedosagem das formulações farmacêuticas aqui descritas podem conter umaquantidade de uma forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, julgada apro-priada pelos versados nessas técnicas. Por exemplo, tais formas de dosa-gem podem conter entre cerc de 1 mg a cerca de 1,500 mg do composto, oude um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou podem conter entre cerca de20 mg a cerea de 1,600 mg, ou entre cerca de 5 mg a cerca de 1,500 mg, ouentre cerca de 5 mg a cerca de 1,250 mg, ou entre cerca de 10 mg a cercade 1,250 mg, ou entre cerca de 25 mg a cerca de 1,250 mg, ou entre cercade 25 mg a cerca de 1.000 mg, ou entre cerca de 50 mg a cerca de 1,000mg, ou entre cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, ou entre cerca de 75 mg acerca de 750 mg, ou entre cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, ou entrecerca de 125 mg a cerca de 750 mg, ou entre cerca de 150 mg a cerca de750 mg, ou entre cerca de 150 mg a cerca de 500 mg do composto, ou deum seu sal farmaceuticamente aceitável.

A forma cristalina de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser apli-cada como uma única terapia ou pode envolver uma ou mais outras subs-tâncias antivirais, por exemplo, aquelas selecionadas entre, por exemplo,inibidores de HCV tais como interferon alphacon-1, interferon natural, interfe-ron beta-1a, interferon ômega, interferon gama-1b, formas "peguiladas" deIFN-α (Pegasys ou PEG-INTRON), interleucina-10, BILN 2061 (serina prote-ase), amantadina (Symmetrel), timozina alfa-1, ribavirina, viramidina; inibido-res de HIV tais como nelfinavir, delavirdina, indinavir, nevirapina, saquinavir,e tenofovir. Esse tratamento conjunto pode ser realizado por meio de dosa-gem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais dotratamento.

Embora modalidades da invenção tenham sido ilustradas fazen-do referência aos exemplos específicos abaixo, os versados nessas técnicasdevem reconhecer que variações e modificações podem ser feitas nos e-xemplos através de expermentação e prática rotineira da invenção. Assimsendo, não se pretende que a invenção esteja limitada aos exemplos que seseguem, mas que seja definida pelas reivindicações apensadas e seus equi-valentes.

Nos exemplos que se seguem, a menos que diferentemente in-dicado, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, pro-priedades tais como peso molecular, condições das reações, e assim pordiante, usados no relatório descritivo e nas reivindicações, devem ser enten-"didos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de".

Conseqüentemente, a menos que diferentemente indicado, os parâmetrosnuméricos enunciados no relatório descritivo e nas reivindicações apensa-das são aproximações que podem variar dependendo das propriedades de-sejadas que se buscam obter pela presente invenção. No mínimo, e nãocomo uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes aoâmbito das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser pelo menosinterpretado à luz de dígitos significantes relatados e aplicando técnicas u-suais de arredondamento.

EXEMPLOS

Nos exemplos descritos abaixo, a menos que diferentemente in-dicado, todas as temperaturasna descrição que se segue são em graus Cel-sius (0C) e todas as partes e porcentagens são em peso, a menos que dife-rentemente indicado.

Várias matérias-primas e outros reagentes foram adquiridos defornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company ou LancasterSynthesis Ltd., e usados sem purificação adicional, a menos que diferente-mente indicado.

As reações enunciadas abaixo foram realizadas sob uma pres-são positiva de nitrogênio, argônio ou com um tubo de secagem, à tempera-tura ambiente (a menos que diferentemente assinalado), em solventes ani-dros. Foi realizada uma cromatografia em camada delgada sobre 254 placascom sílica-gel vitrificadas a 15,5 0C (60 °F) (Analtech (0,25 mm)) e eluídascom razões apropriadas de solventes apropriados (v/v). As reações foramtestadas por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) ou cromatografiaem camada delgada (TLC) e terminada conforme o julgamento pelo consu-mo da matéria-prima. As placas de TLC foram visualizadas por UV, colora-ção com ácido fosfomolibdênico, ou coloração com iodo.

Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumentoBruker, operando a 300 MHz, e os espectros de 13C-RMN foram registradosa 75 MHz. Os espectros de RMN são obtidos como soluções em DMSO-d6ou CDCI3 (relatados em ppm), usando clorofórmio como padrão referencial(7,25 ppm e 77,00 ppm) ou DMSO-d6 (2,50 ppm e 39,52 ppm). Outros sol-ventes de RMN foram usados conforme necessário. Quando multiplicidadesde picos são relatadas, as seguintes abreviaturas são utilizadas: s = singlete,d = dublete, t = triplete, m = multiplete, br = ampliado, dd = dubletes de du-bletes, dt = dublete de tripletos. As constantes de acoplamento, quando for-necidas, são relatadas em Hertz.

Os espectros infravemelhos foram registrados em um espectrô-metro Perkin-Elmer FT-IR como óleos puros, como pérolas de KBr1 ou comosoluções em CDCI3, e quando relatados, estão em números de onda (cm'1).Os espectros de massas foram obtidos usando LC/MS com métodos de ioni-zação APCI ou ESI. Todos os pontos de fusão não estão corrigidos.Nos exemplos e preparações que se seguem, "Et" significa etila,"Ac" significa acetila, "Me" significa metila, "Ph" significa fenila, "HCI" signifi-ca ácido clorídrico, "EtOAc" significa acetato de etila, "Na2CO3" significa car-bonato de sódio, "NaOH" significa hidróxido de sódio, "NaCI" significa cloretode sódio, "Net3" significa trietil-amina, "THF" significa tetraidrofurano, "H2O"significa água, "NaHCO3" significa hidrogeno carbonato de sódio, "K2CO3"significa carbonato de potássio, "MeOH" significa metanol, "i-PrOAc" signifi-ca acetato de isopropila, "MgSO4" significa sulfato de magnésio, "DMSO"significa sulfóxido de dimetila, "CH2CI2" significa cloreto de metileno, "MTBE"significa metil-t-butil-éter, "DMF" significa dimetil-formamida, "CH3CN" signifi-ca acetonitrila, "KOH" significa hidróxido de potássio, "CDI" significa carbonil-diimidazol, "DABCO" significa 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano, "IPE" significaéter isopropílico, "MTBE" significa metil-t-butil-éter, "L-DBTA" significa ácidodibenzoil-L-tartárico, "IPAC" significa acetato de isopropila, "h" significa ho-ras, "min" significa minutos, "mol" significa moles e "rt" signiifca temperaturaambiente.

Exemplo 1: Preparação de sal glicolato de (5-amino-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-metanol

<formula>formula see original document page 75</formula>

Sal glicosado

Ácido glicólico (1 L, 70% em água, 11,51 mol) foi adicionado aum frasco de 5 L. Adicionou-se lentamente à solução o bicarbonato de ami-noguanidina (783,33 g, 5,755 mois) em porções, para controlar o borbulha-mento significativo. À medida que os sólidos são adicionados, a solução res-fria devido à dissolução endotérmica. A solução foi aquecida suavementepara manter uma temperatura interna de 25 0C during a adição. Dez minutosdepois de completada a adição do bicarbonato de aminoguanidina, adicio-nou-se cuidadosamente ácido nítrico concentrado (6,8 mL). A solução foiaquecida até uma temperatura interna de 104-108 0C (refluxo brando) por 22h. O aquecimento foi descontinuado e a solução foi deixada resfriar sob agi-tação. A uma temperatura interna de cerca de 81 °C, os sólidos começarama cristalizar. Depois que a temperatura interna estava logo abaixo de 80 °C,adicionou-se lentamente etanol (absoluto, 375 mL) à mistura. Depois que atemperatura interna resfriou até cerca de 68 °C, o resfriamento foi aceleradopelo uso de um banho de gelo/água. Depois de resfriar até abaixo da tempe-ratura ambiente, a solução ficou muito viscosa, mas permaneceu agitável emtodos os momentos. A pasta fluida foi agitada por 2 h T<10 °C, e depois fil-trada, e os sólidos foram enxaguados com etanol (gelado, 900 mL, e depois250 mL à temperatura ambiente). Os sólidos foram secados de um dia parao outro em uma estufa a vácuo (cerca de 25 mm de Hg, 45-50 °C), para pro-duzir 815,80 g (75%) de (5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-metanol como o salglicolato. 1H (300 MHz, d6-DMSO): 3,90 (s, 2), 4,24 (s, 2).

Exemplo 2: Preparação de (5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol

<formula>formula see original document page 76</formula>

A um frasco de 2 L com três gargalos adicionou-se o sal glicolatode (5-amino-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (99,93 g, 0,526 mol), 2,4 pentano-diona (0,578 mol, 60 mL), ácido acético (6,70 mL), e EtOH (550 mL). A mis-tura foi aquecida até um ligeiro refluxo. Uma hora depois de adicionar os re-agentes, a solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, eadicionou-se CH2CI2 (500 mL) e Celite (25,03 g). Depois de agitar por 1 h, amistura foi filtrada através de um funil de Büchner de 10 cm (4 in) recheadocom Celite (20 g), e enxaguou-se com EtOH (100 mL). A solução foi destila-da até 5 volumes e depois resfriada até 0 0C por 1-2 horas. A pasta fluida foifiltrada e a torta foi enxaguada com EtOH gelado (2 χ 100 mL). Os sólidosforam secados para produzir 76,67 g (81.7%) do composto do título.

1Ή RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2.57 (s, 3), 2.71 (d, 3, J=0.8),4.63 (desigual d, 2, J=5.7), 5.49 (t, 1, J=6.2), 7.13 (d, 1, J=0.8).

Exemplo 3: preparação de 5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidino-2-carbaldeído

<formula>formula see original document page 76</formula>A um reator de 10 L adicionou-se seqüencialmente CH2CI2 (5,1L), (5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol (680 g, 3,816 rnols),e diacetato de iodo-benzeno (1.352 g, 4,197 rnols). À medida que o diacetatode iodo-benzeno se dissolve, há uma endotermia significativa (tipicamentebaixando até 15-16 °C). A camisa foi ajustada para 23 0C. A mistura foi a-quecida até à temperatura ambiente, e adicionou-se Tempo (2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidinilóxi, radical livre, 43,75 g, 0,28 mol) em uma única car-ga. A reação foi agitada até que 5% do álcool de partida permanecesse porHPLC. Depois que o material de partida foi julgado como sendo menos doque cerca de 5%, o produto superoxidado começa a ser observado. Deixan-do a reação continuar até terminar completamente, chega-se a um rendi-mento global diminuído do produto desejado. Para esta reação, o términodesejado da reação foi atingido em 2,75 h. Depois, adicionou-se lentamenteMTBE (5,1 L) ao reator, fazendo com que o produto precipitasse, e a pastafluida foi agitada por mais 30 min. A mistura foi filtrada, lavada duas vezescom DCM/MTBE 1:1 (2 χ 1L), e secada em uma estufa a vácuo durante anoite inteira a 50 °C, para produzir 500,3 g (74%) de 5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidino-2-carbaldeído como um sólido esbran-quiçado. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2.64 (s, 3), 2.78 (d, 3, J=0.8), 7.36(d, 1, J=0.9), 10.13 (s, 1).

Exemplo 4: Preparação do sal do ácido dibenzoil-L-tartáricocom 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona

<formula>formula see original document page 77</formula>

Um frasco de 5 L com três gargalos, purgado com nitrogênio,contendo 4-bromo-2,6-dietilpiridina (250,0 g, 0,6472 mol) foi carregado se-qüencialmente com LiBr (112,42 g, 1,2944 mol), 1-ciclopentil-prop-2-en-1-ol(89,84 g, 0,7119 mol), DMAc (625 mL), e H2O (55,0 mL). A mistura foi resri-ada até 5-10 0C e foi depois purgado (subsuperfície) com N2 por 30 min. Ofrasco foi carregado com Et3N (198,5 mL, 1,4242 mol) e Pd(Oac)2 (3,63 g,0,0162 mol), e em seguida, uma purga cuidadosa do espaço superior inter-no. A reação foi aquecida até que a temperatura interna atingisse 95 °C. De-pois de agitar a 95 0C por 3 h, uma alíquota foi removida e analisada porHPLC, indicando uma conversão >99% para 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona: A reação foi então resfriada até 30 0C durante 20 min. Ofrasco foi carregado com H2O (1.500 mL), e MTBE (1.500 mL). A solução foibem agitada por 5 min, antes que a mistura fosse deixada decantar e a ca-mada aquosa foi removida. À camada orgânica adicionou-se Celite (62,50g), e Darco G-60 (6,25 g). A pasta fluida foi agitada por 20 minutos a 20-25°C.A pasta fluida foi então filtrada usando um funil de Büchner recheadocom Celite. A torta do filtro foi enxaguada com MTBE (250 mL). A camadaorgânica foi extraída com solução de bicarbonato de sódio a 5% (500 mL) eas fases foram separadas. A camada orgânica foi transferida para um frascode 5 L com três gargalos, e adicionou-se MTBE para atingir um volume totalda reação de 1,750 mL. Adicionou-se mais MTBE (1,500 mL) e destilou-sesob pressão atmosférica até que um volume interno de 1,750 mL fosse atin-gido. Depois de resafriar até abaixo de 40 °C, uma amostra foi removida pa-ra análise do teor de água. Depois de resfriar até 20-25 °C, adicionou-seMTBE (250 mL) para atingir um volume total de 2.000 mL, e a solução foisemeada com cristais do sal do ácido dibenzoil-L-tartático com 1 -ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona (130 mg), que foram preparados de a-cordo com este procedimento. Uma solução do ácido dibenzoil-L-tartárico(231,89 g, 0,6472 mol) em THF (900 mL) foi adicionada durante 25 minutos.

A pasta fluida foi granulada por 1 hora, a mistura foi filtrada, e a torta foi en-xaguada com MTBE (450 mL). Os sólidos foram secados em uma estufa avácuo a 50 0C por 12 h, para produzir 366,70 g (92% de rendimento) docomposto do título. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1.19 (t, 6, J=7.6), 1.47-1.81 (m, 8), 2.73 (q, 4, J=7.6), 2.73-2.98 (m, 5), 5.86 (s, 2), 7.00 (s, 2), 7.55-7.63 (m, 4), 7.68-7.75 (m, 2), 7.98-8.04 (m, 4).

Exemplo 5: Preparação de ácido 3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico

<formula>formula see original document page 79</formula>

Um frasco de 3 L com três gargalos foi carregado com o sal doácido dibenzoil-L-tartárico com 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona (174,95 g, 0,2832 mol), MTBE (875 mL), água (875 mL), e trietanol-amina (113,0 mL, 0,8513 mol). Depois de agitar por 2 h à temperatura ambi-ente, uma alíquota da fsae aquosa foi removida e analisada por HPLC1 nãoapresentando qualquer material de partida detectável. A solução foi transfe-rida para um funil separador e as camadas foram separadas. A fase aquosainferior foi descartada e a fase orgânica superiorfoi lavada com água (150mL). A camada orgânica foi adicionada a um frasco montado para destila-ção. A solução foi destilada até aproximadamente 183 mL e uma alíquota foiremovida e anaisada quant ao teor de água. A solução seca de 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona (peso teórico = 73,47 g) em MTBE foiusada diretamente na próxima etapa.

Um frasco limpo de 2 L com 3 gargalos foi carregado comLiHMDS (1,0 M em THF, 355 mL, 0,355 mol) e purgado com nitrogênio. Ofrasco foi resfriado até -34 °C. Um funil de adição foi então carregado comEtOAc (35 mL, 0,3583 mol) e este reagente foi adicionado lentamente aovaso da reação em uma vazão tal que a baixa temperatura do vaso pudesseser mantida. Depois de completada a adição de EtOAc, outro funil de adiçãofoi carregado com a solução de 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona (solução bruta em MTBE da reação anterior, peso teórico 73,47 g,0,2832 mol) e enxaguado com THF (anidro, 5 mL). A solução de 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona foi adicionada lentamente aofrasco da reação em uma vazão tal que a baixa temperatura interna pudesseser mantida. Cinco minutos depois de completada a adição, uma alíquota dareação foi removida e analisada por HPLC, indicando menos do que 1% de1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona. Dez minutos depois decompletada a adição da cetona.o banho foi alterado para 0 0C. Depois que atemperatura interna atingiu -10 °C, adicionou-se NaOH 1 M (510 mL). Depoisde completada a adição da solução de NaOH, a reação foi aquecida até 50°C. Depois de 21 horas, a solução da reação foi resfriada até abaixo de 30°C, e uma alíquota das camadas foi removida e analisada quanto ao términoda reação. A mistura foi adicionada a um funil separador com MTBE (350mL) e as fases foram bem misturadas e separadas. Uma alíquota da faseorgânica foi analisada por HPLC, verificando que não existia qualquer quan-tidade significativa do produto, e esta camada foi descartada. A fase aquosafoi adicionada a um frasco com CH2CI2 (350 mL). Adicionou-se lentamentesolução aquosa concentrada de HCI (cerca de 100 mL) à fase aquosa atépH = 5. A mistura foi adicionada de volta para um funil separador e bem-misturada. As fases foram separadas e a fase aqusa foi extraída uma se-gunda vez com CH2CI2 (150 mL). As camadas orgânicas foram combinadase carregadas em um frasco limpo instalado para destilação. A solução foidestilada até 370 mL, e depois deslocada com THF pela adição de parcelasdo solvente, e em seguida pela destilação cntinuada até 370 mL depois decada adição. Quando a temperatura do espaço vazio da destilação se man-tém constante a 65 0C por 30 min, uma alíquota foi removida e analisada por1H RMN, indicando uma razão 12,5:1 de THF:CH2CI2. A solução de ácido 3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico em THF foi usada di-retamente na próxima etapa.

Exemplo 6a: Preparação do sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol sal do ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico

<formula>formula see original document page 81</formula>

Um frasco de 2 L com 3 gargalos foi carreagado seqüencialmen-te com uma solução de ácido 3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico (bruta da última etapa, teórico 95,28 g, 0,1792 mol, em cerca de300 mL), (1 R,2R)-(-)-2-amino-1 -(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol (38,03 g,0,1792 mol) e THF (415 mL). Um cristal-semente do sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol do ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico, preparado de acordo com este proce-dimento, foi adicionado à e aqueceu-se até 65 °C, e depois mantido nestatemperatura por 16 h. A pasta fluida foi resfriada lentamente até a tempera-tura ambiente e agitada por pelo menos 1 h. A pasta fluida foi filtrada e atorta foi enxaguada com THF (100 mL). O filtrado (solução de ácido (S)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico em THF) foi usadodiretamente no próximo procedimento. Os sólidos foram secados para pro-duzir 67,09 g (42 %) do sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol do ácido (R)-3-ciclopéntil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico como um sólido cristalino esbranquiçado. A análise por HPLCquiral indicou uma razão 92,1:7,9 do sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol do ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico para o ácido (S)-3-ciclopentil-5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico.

Condições da HPLC: o sólido foi dissolvido em metanol. Condi-ções da HPLC: coluna quirobiótica TAG, 4,6 x. 250 mm, câmara da coluna a40 °C, vazão = 0,5 mL/min, fase móvel = 100% de MeOH (0,05% de TEA,0,05% de HOAc). Gradiente: vazão inicial = 0,5 mL/min; vazão em 10 min =0,5 mL/min; vazão em 10,10 min = 2,00 mL/min; vazão em 35 min = 2,00mL/min; vazão em 36 min = 0,5 mL/min. Porcentagens relatadas a 265 nm.Tempos de retenção: (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol =>30 min; ácido (S)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico =5,8 min; ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico =7,2 min, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1,19 (t, 6, J=7,6), 1,38-1,62 (m, 8),1,65-1,75 (m, 2), 1,93-2,07 (m, 1), 2,23 (d, 1, J=14,4), 2,31 (d, 1, J=14,4),2,56 (m, 2), 2,64 (q, 4, J=7,6), 2,91-2,99 (m, 1), 3,22 (dd, 1, J=5,8, 11,1),3,42 (dd, 1, J=4,8, 11,1), 4,77 (d, 1, J=6,2), 6,0 (br s, 6), 6,84 (s, 2), 7,62 (d,2, J=8,7), 8,20 (d, 2, J=8,8).

Exemplo 6b: Recristalização do sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol do ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico

Um frasco de 2 L com 3 gargalos fo carregado com o sal de(1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol do ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico (66,20 g, 0,1245 mol)e 2B EtOH (970 mL, EtOH absoluto+ 5 mL de tolueno). A pasta fluida foi agi-tada e aquecida até o refluxo. Depois de manter em refluxo por 40 min, to-dos os sólidos estão dissolvidos e a solução foi resfriada até uma temperatu-ra interna de cerca de 65 0C durante 30 min, e a solução foi então semeada"com cristais do composto do título. A solução foi deixada resfriar até 50 cC emantida por mais 2 h. A solução foi então resfriada lentamente até a tempe-ratura ambiente durante cerca de 2 h. A solução resfriada foi agitada à tem-peratura ambiente por mais 10 h. A mistura foi então filtrada e os sólidos fo-ram enxaguados com 2B EtOH (75 mL). Os sólidos foram secados para pro-duzir 52,72 g (80%) do produto como um sólido cristalino esbranquiçado quefoi então secado sob vácuo (30 mm de Hg) com um sangramento de nitro-gênio a 50 0C por 12 h. A análise por HPLC quiral indicou um produto com96% de ee. Para a determinação de e.e., o sólido foi dissolvido em MeOH.

Condições da HPLC: Coluna quirobiótica TAG, 4,6 χ 250 mm, câmara dacoluna a 40 °C, vazão = 0,5 mL/min, 100% de MeOH (0,05% de TEA, 0,05%de HOAc). Gradiente: Vazão inicial = 0,5 mL/min; vazão em 10 min = 0,5mL/min; vazão em 10,10 min = 2,00 mL/min; vazão em 35 min = 2,00mL/min; vazão em 36 min = 0,5 mL/min. As porcentagens estão relatadas a265 nm. Tempos de retenção: (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol = >30 min, ácido (S)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico = 5,8 min, ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-díetilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico = 7,2 min.

Exemplo 7: Preparação de 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)propan-1-ona a partir de ácido (S)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico (bruto da últimaetapa, teórico 15 g, 0,0470 mol, em cerca de 200 mL de THF) e etanol(100 mL, 1,7126 mol). À solução adicionou-se lentamente H2SO4 (5,0 mL,0,0938 mol). A solução foi aquecida em refluxo por 18 h. Quando a rea-ção foi julgada como completada por HPLC, a solução foi resfriada e adi-cionada a um funil separador com NaOH 0,5 M (400 mL) e depois extraí-da com MTBE (200 mL). As fases foram separadas e a camada orgânicafoi lavada com solução aquosa de ácido acético (100 mL de H2O + 3,.0mL de HOAc). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavadacom NaOH 0,5 M (100 mL). As fases foram separadas e a camada orgâ-nica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCI (25 mL). A camadaorgânica foi destilada à presssão atmosférica até um volume interno de 150mL. O solvente foi desolocado por tolueno por intermédio de destilação at-mosférica adicionando tolueno (100 mL), destilando até 200 mL de volumeinterno e repetindo este procedimento mais duas vezes. A solução final foidestilada até um volume interno de 130 mL. Uma alíquota foi removida eanalisada por titulação com KF. A solução foi resfriada até a temperaturaambiente e adicionou-se uma solução de KotBu (1,0 M em THF, 4,7 mL,0,0047 mol) em uma parcela. Depois de 5 min, uma alíquota foi removida eanalisada por HPLC. A solução foi adicionada a um funil separador com HCI1 M (60 mL). As fases foram bem misturadas e separadas transferindo oproduto para a fase aquosa. A fase orgânica foi extraída uma vez com água(10 mL) e as fases foram combinadas. A fase orgânica foi descartada. À faseaquosa adicionou-se MTBE (60 mL) e NaOH 1 M (70 mL), e as fases forambem-misturadas. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraídacom solução aquosa saturada de NaCI (25 mL). MTBE foi adicionado paralevar o volume até 125 mL. A solução foi resfriada até à temperatura ambi-ente e semeada com cristais do sal do ácido dibenzoil-L-tartárico com 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona (preparado de acordo com oExemplo 4). Em um caso separado, L-DBTA (16,89 g, 0,0471 mol) foi dissol-vido em THF (65 mL). A solução de L-DBTA foi adicionada à solução de 1-ciclopentil-3-(2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona durante 45 min, e a pastafluida foi granulada por 1 h. A pasta fluida foi filtrada e a torta foi lavada comMTBE (50 mL). Os sólidos foram secados, para produzir 19,54 g do sal doácido dibenzoil-L-tartárico com 1-ciclopentil-3- (2,6-dietilpiridin-4-il)-propan-1-ona (67 %) como um sólido esbranquiçado.

Exemplo 8a: Preparação do sal do ácido dibenzoil-L-tartárico com (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona<formula>formula see original document page 85</formula>

Um frasco purgado com nitrogênio, contendo o sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol do ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico (20,00 g, 0,0376 mol) foi carregado comCH2CI2 (200 mL) e H2O (100 mL). O pH da mistura foi ajustado para pH 4,75com solução aquosa a 40% de ácido cítrico (10 mL) e a mistura foi agitadapor 60 minutos. As camadas foram deixadas decantar por 30 minutos e se-paradas. A camada (aquosa) superior foi carregada com CH2CI2 (50 mL),agitada por 15 minutos, e depois deixada decantar. A camada orgânica foicombinada com a primeira camada orgânica e secada com sulfato de sódio.

A camada orgânica secada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduodo ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico foi dis-solvido em THF (47 mL) e esta solução foi adicionada a uma pasta fluida decarbonil-diimidazol (9,00 g, 0,0555 mol) e 4-N,N-dimetil-aminopiridina(DMAP, 0,45 g, 0,0037 mol) em THF (106 mL) durante 5 minutos. Depois decompletada a formação do acil-imidazol, a solução foi adicionada a uma pas-ta fluida de malonato de etil potássio (12,57 g, 0,0738 mol) e cloreto demagnésio (7,38 g, 0,0775 mol) em 106 mL de THF durante 5 minutos. A pas-ta fluida foi deixada agitando a 20-25 0C por 30 horas. Uma alíquota foi re-movida e analisada por HPLC, indicando uma conversão de 96% para (R)-5-ciclopentil·7-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5-hidróxi-3-oxo-heptanoato de etila. O fras-co foi carregado com H2O (64 mL) e MTBE (118 mL). A mistura foi bem agi-tada por 5 minutos antes de ela ser deixada decantar, e a camada aquosa(inferior) foi removida. Adicionou-se salmoura (52 mL) à camada orgânica. Amistura foi bem agitada por 5 minutos antes de ser deixada decantar e acamada aquosa (inferior) foi removida. A camada orgânica foi então deslo-cada por intermédio de destilação atmosférica com metanol (2 χ 210 mL) atéatingir um volume total de 140 mL. Adicionou-se MTBE (105 mL), e em se-guida, carbonato de potássio em pó (7,65 g, 0,0554 mol), e a pasta fluida foiaquecida até o refluxo por 12 horas. Depois de resfriar até 40 °C, adicionou-se MTBE (140 mL) e água (140 mL). A mistura foi bem agitada por 5 minutosantes de ela ser deixada decantar, e.a camada aquosa (inferior) foi isolada.A camada orgânica foi extraída com água (30 mL) e as camadas aquosasforam combinadas. Adicionou-se CH2CI2 (140 mL) à camada aquosa e o pHfoi ajustado para 6,4 com solução aquosa de ácido cítrico a 40% (29 mL). Acamada aquosa foi extraída uma segunda vez com CH2CI2 (25 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram então deslocadas completamente emMTBE (volume final de 140 mL) por intermédio de destilação atmosférica,resfriadas e adicionadas lentamente a uma solução de ácido dibenzoil-D-tartárico (9,92 g, 0,0277 mol) em MTBE (100 mL). A pasta fluida foi aquecidaaté o refluxo por 1 hora, e depois deixada resfriar até 20-25 °C. A mistura foifiltrada, e a torta foi enxaguada com MTBE (50 mL). Os sólidos foram seca-dos em uma estufa a vácuo a 50 0C por 12 h, para produzir 16,40 g (62%) docomposto do título.

Exemplo 8b: Preparação de sal do ácido dibenzoil-L-tartárico com (R)-6-ciclopentll-6-(2-(2,6-dietllpirldin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona

Um frasco purgado com nitrogênio, contendo o sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol do ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico (50,00 g, 0,0940 mol), foi carregadocom CH2CI2 (500 mL) e H2O (250 mL). O pH da suspensão resultante foiajustado para pH 4,6 a 4,8 (um pH medido de 4,75 é preferido) com soluçãoaquosa a 40% de ácido cítrico (21 mL), e foi agitada por 30 minutos. As ca-madas foram deixadas decantar por 30 minutos e separadas. A camada su-perior (aquosa) foi carregada com CH2CI2 (100 mL), agitada por 15 minutos,e deixada decantar. A camada orgânica foi combinada com a primeira ca-mada orgânica. A camada superior (aquosa) foi carregada novamente comCH2CI2 (100 mL), agitada por 15 minutos, e deixada decantar. Esta camadaorgânica também foi combinada com a primeira camada orgânica. Uma a-mostra de cada uma das camadas orgânicas combinadas e da camada a-quosa foi retirada para análise por HPLC. As camadas orgânicas combina-das foram destiladas de forma atmosférica até atingir um volume total de 120 mL.

Adicionou-se THF (100 mL) e a destilação atmosférica continuou atéatingir um volume total de 120 mL. A adição de THF e o deslocamento foramrepetidos 3 vezes. Uma amostra foi removida e analisada por RMN e KF. Asolução resultante foi adicionada a uma pasta fluida de CDI (22,86 g, 0,1410mol) e DMAP (1,15 g, 0,0094 mol) em THF (250 mL) durante 15 minutos. Ofunil de adição foi então enxaguado com 10 mL de THF, que foi então adi-cionado à pasta fluida de CDI. Depois de agitar por 15 minutos, uma amostrafoi removida e analisada por HPLC. Depois de completada a formação deacil-imidazol, a solução foi adicionada a uma pasta fluida de malonato deetila potássico (32,00 g, 0,1880 mol) e cloreto de magnésio (18,80 g, 0,1974mol) em 250 mL de THF a 20-25 0C durante 25 minutos. A pasta fluida foideixada agitando a 20-25 0C por 21 horas. Uma alíquota foi removida e ana-lisada por HPLC, indicando uma conversão de 96% para conversão a (R)-5-ciclopentil-7-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5-hidróxi-3-oxo-heptanoato de etila. O fras-co foi carregado com H2O (162 mL) e MTBE (300 mL). A mistura foi bem-agitada por 5 minutos antes de ela ser deixada decantar, e a camada aquo-sa (inferior) amarela foi removida. Adicionou-se salmoura à camada orgânica(100 mL). A mistura foi bem agitada por 5 minutos antes de ela ser deixadadecantar, e a camada aquosa (inferior) foi removida. A camada orgânica foientão destilada de forma atmosférica até um volume total de 350 mL. Adi-cionou-se MTBE (250 mL) e a solução foi destilada até um volume total de350 mL. Adciionou-se mais MTBE (250 mL) e a solução foi destilada emuma temperatura de pelo menos 55 0C até um volume final de 350 mL. Umaamostra foi removida para titulação com KF. Adicionou-se metanol (250 mL)e a solução foi então destilada de forma atomosférica até atingir um volumetotal de 350 ml_. Adicionou-se metanol (250 mL) e depois a solução foi desti-lada de forma atmosférica até atingir um volume total de 350 mL e uma tem-peratura de -66 °C. Adicionou-se carbonato de potássio em pó (19,49 g,0,1410 mol) e a pasta fluida foi aquecida até o refluxo por 4 horas. Uma a-mostra foi removida para análise por HPLC, indicando completude >99%.Depois de resfriar até 22 0C, MTBE (350 mL) e água (350 mL) foram adicio-nados. A mistura foi bem agitada por 5 minutos antes de ela ser deixada de-cantar, e a camada aquosa (inferior rica em produto foi isolada. A camadaorgânica foi extraída com água (100 mL) e as camadas aquosas foram com-binadas. Adicionou-se MTBE (100 mL) às camadas aquosas combinadas. Amistura foi bem agitada por 5 minutos antes de ela ser deixada decantar, e acamada aquosa (inferior) rica em produto foi isolada. Adicionou-se CH2CI2(350 mL) à camada aquosa e o pH foi ajustado para 6,0-6,4 com soluçãoaquosa a 40% de ácido cítrico (75 mL). A camada aquosa foi extraída umasegunda vez com CH2CI2 (100 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-ram então destiladas de forma atmosférica até um volume total de 250 mL.Adicionou-se MTBE (400 mL) e a solução foi destilada de forma atmosféricaem uma temperatura de pelo menos 55 0C até atigir um volume final de 250mL. Depois de resfriar a solução até 20-25 °C, uma solução preparada deácido dibenzoil-D-tartárico (23,58 g, 0,0658 mol) em MTBE (125 mL) foi adi-cionada durante 10 minutos. A pasta fluida resultante foi aquecida até o re-fluxo por 4 horas, e depois deixada resfriar até 20-25 0C e agitada por mais 4horas. A pasta fluida foi filtrada, e a torta foi enxaguada com MTBE (125mL). Os sólidos foram secados em uma estufa a vácuo a 50 0C por 12 h,para produzir 38,19 g (58%) do composto do título. Condições da HPLC: alí-quotas foram retiradas e disssolvidas em CH3CN/H20 (40:60). Condições daHPLC: coluna Kromasil C4, 5 pm, 4,6 x150mm, câmara da coluna a 40 °C,vazão = 1,0 mL/min, solução 40% de CH3CN/60% de água (1,0 mL, 70% deHCIO4 em 1 L de H2O) isocrática. As porcentagens relatadas são a 254 nm.Tempos de retenção aproximadoss: ácido (R)-3-ciclopentil-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-hidróxi-pentanóico = 3,4 min; (R)-5-ciclopentil-7-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5-hidróxi-3-oxo-heptanoato de etila = 7,3 min; (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietil-piridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona = 3,9 min; D-DBTA = 5,5 min.

Exemplo 9a: Preparação de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidmmetil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona

<formula>formula see original document page 89</formula>

Um frasco foi carregado com o sal do ácido dibenzoil-L-tartáricocom (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona (este material continha 1,5 eq do contra-íon DBTA, 4,00 g, teórico,0,00454 mol), 2-MeTHF (40 mL), MTBE (40 mL), e água (20 mL). Uma solu-ção aquosa a 5% de NaHCO3 (cerca de 20 mL) foi adicoionada até que o pHfosse de 7,4. O pH da solução fói ajustado de volta para pH = 7,2 com umapequena quantidade de solução de ácido cítrico a 40%. As fases foram se-paradas e a camada aquosa foi extraída com 2-MeTHF (25 mL). As cama-das orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentadas paradar um óleo. O óleo foi usado diretamente na condensação subseqüente.

Adicionou-se metanol (32 mL) à (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona bruta, e a solução foi resfriada até -40 °C.

<formula>formula see original document page 89</formula>

À solução gelada adicionou-se o complexo de piridina/borano (1,30 mL,0,01287 mol) e 5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidino-2-carbaldeído (1,41g, 0,00800 mol). A solução foi aquecida até 0 0C durante 45 min e depoisagitada por mais 2 h. A reação foi interrompida rapidamente pela adição deágua (10 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noiteinteira. Adicionou-se HC11 M (10 mL) à mistura, e a solução foi agitada por 3h. Adicionou-se acetato de isopropila (57 mL) e o pH foi ajustado para 7 pelaadição de NaOH 1 M. As fases foram separadas e a camada orgânica foiextraída com água (25 mL χ 2). As fases aquosas foram extraídas com maisCH2CI2 (100 ml, 2 χ 25 mL). As camadas em IPAc e CH2CI2 combinadas fo-ram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas, pra produzir 3,41 g de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona bruta. Ao resíduo adi-cionou-se acetato de isopropila (46 mL) e EtOH (2,5 mL), e a mistura foi a-quecida até o refluxo até ficar homogênea. A solução foi deixada resfriar len-tamente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Apasta fluida foi filtrada, os sólidos foram enxaguados com IPAc (13 mL), esecados, para produzir 1,74 g (76 %) de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona como um sólido esbranquiçado.

Exemplo 9b: Preparação de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona

Um frasco de 500 mL foi carregado com o sal do ácido dibenzoil-L-tartárico com (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona (15,00 g, 0,02137 mol), THF (75 mL), MeOH (75 mL),complexo piridina/borano (4,25 mL, 0,034 mol), e 5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidino-2-carbaldeído (5,65 g, 0,03207 mol) foi adicio-nado em último lugar. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambien-te e uma alíquota foi removida depois de 1,25 h e analisada por HPLC, indi-cando 13,5% de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona. A agitação foi continuada por mais 2 h, e a análise porHPLC de uma alíquota indicou 4,8% de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona remanescentes. A solu-ção da reação foi carregada com CH2CI2 (150 mL) e água (150 mL), e asfases foram agitadas durante a nite inteira. A camada orgânica inferior foiremovida e a camada aquosa superior foi carregada com CH2CI2 (25 mL), asfases foram bem misturadas e separadas, e a camada aquosa foi descarta-da. As camadas orgânicas foram combinadas e carregadas dentro de umfrasco que continha água (150 mL) e trietanol-amina (7,1 mL, 0,0535 mol),bem misturadas e depois separadas. A camada orgânica inferior foi removi-da e a camada aquosa superior foi carregada com CH2CI2 (25 mL), as fasesforam bem misturadas, separadas, e a camada aquosa foi descartada. Àscamadas orgânicas combinadas adicionou-se água (100 mL) e NaOH 1 M(25 mL), as fases foram bem misturadas, separadas, e a camada orgânicainferior foi descartada. À camada aquosa superior adicionou-se CH2CI2 (75mL) e HCI 1 N até pH = 6,91 (-25 mL adicionados), as fases foram bem mis-turadas, separadas, e a camada aquosa foi descartada. As caamdas orgâni-cas combinadas foram extraídas com água (3,2 volumes). As camadas fo-ram separadas e a camada orgânica foi tranferida para um frasco limpo mar-cado com uma linha de um volume de 75 mL. A camada orgânica foi destila-da de forma atmosférica até 75 mL. Ao frasco adicionou-se acetato de iso-propila (75 mL χ 2), e em seguida, destilou-se até um volume total de 75 mLdepois de cada adição. O frasco foi semeado e resfriado até à temperaturaambiente e agitado de um dia para o outro. A reação foi filtrada e a torta foilavada com acetato de isopropila (25 ml). Os sólidos foram secados, paraproduzir 7,20 g (67%) de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona como um pó esbranquiçado, que foi secado em uma estufa a vácuo-25 in Hg a 50 0C) por 12 h. Para monitorar a HPLC, alíquotas foram retira-das e dissolvidas em CH3CNZH2O (40:60). Condições da HPLC: coluna Kro-masil C4, 5 pm, 4,6 χ 150 mm, câmara da coluna a 40 °C, vazão = 1,0mL/min, 40% de CH3CN/60% de água (1,0 mL de HcIO4 a 70% em 1 L deH2O) isocrático. As porcentagens relatadas são a 254 nm. Tempos de reten-ção: (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona = 3,85 min; (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona= 3,56 min; DBTA= 5,14 min; BH3*pir =3,36 min.

Exemplo 10: Recristalização de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona

Um frasco de 200 mL foi carregado com (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona (10,05 g, 0,01995 mol) e THF (70 mL).

A mistura foi agitada e aquecida até 30-35 0C para produzir uma soluçãohomogêna. A solução foi filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 μιη, eenxaguada com THF (10 mL). O filtrado foi adicionado a um frasco instaladopara destilação atmosférica, e adicionou-se acetato de isopropila (IPAC, 50mL). A solução foi concentrada por destilação até um volume interno de 100mL. Adicionou-se acetato de isopropila (50 mL) e a destilação foi continuadaà presssão atmosférica até atingir um volume interno de 100 mL. A soluçãofoi semeada com (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-onae adicionou-se mais IPAC (30 mL). A solução foi destilada novamente atéum volume interno de 100 mL, e foi resfriada durante 1 h até 50 °C. A solu-ção foi mantida a 50 0C por mais 1,5 h, resfriada durante cerca de 2 h até atemperatura ambiente, e agitada durante a noite inteira. A pasta fluida resul-tante foi filtrada enxaguada com IPAC (30 mL). Os sólidos resultantes Tfo-ram secados para produzir 9,41 g (94%) do composto do título como um póesbranquiçado que foi secado a vácuo (-25 in Hg, 50 0C) por 12 h.

Exemplo 11: Caracterização da (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona cristalina

A forma sólida de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2,6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona, preparada usando os métodos descritos acima, foi carac-terizada por difração de raios X em pó (PXRD), RMN em estado sólido (ss-RMN), e calorimetria diferencial de varredura (DSC). O material foi compro-vado como sendo cristalino e anidro. Os resultados de cada uma destasanálises estão apresentados abaixo;

A. Difração de Raios X em póO padrão de difração de raios X em pó foi gerado com um difra-tômetro Siemens D5000, usando radiação de cobre. O instrumento foi equi-pado com um tubo de raios X com foco linear. A voltagem e a amperagemdo tubo foram ajustadas em 38 kV e 38 mA, respectivamente. As fendas dedivergência e dispersão ajustadas em 1 mm, e a fenda receptora foi ajustadaem 0,6 mm. A radiação de Cu Ka1 (λ = 1,54056 Á) foi detectada usando umdetectar de raios X dispersivo de energia Sol-X. Uma varredura teta dois tetacontínua a 2,4° 2Θ /min (etapa de 1 s/0,04°29) entre 3,0 e 40 °2Θ foi usada.A anáise foi conduzida à temperatura ambiente, que é geralmente conside-rada como sendo de aproximadamente 24 0C a 28 °C. Um padrão de alumi-na (material referencial padrão NIST 1976) foi analisado para verificar o ali-nhamento do instrumento. As amostras foram preparadas para análise colo-cando-as em um suporte de quartzo. Os dados foram coletados e analisadosusando um software Bruker AXS Diffrac Plus Versão 2.0. Os picos caracte-rísticos e suas intensidades relativas estão indicadas na tabela abaixo. Um pa-drão de difração de raios X em pó representativo está ilustrado na Figura 1.

Tabela 1 - Valores de Picos 2 -teta e Intensidade a partir doDifratograma de Raios X em pó

Ângulo 2- Teta ± 0,1 ° Intensidade % Valores da Intensidade

7,1 100 1999

9,6 10,7 213

11,1 15,8 316

12.1 47,3 946

14.2 31,9 637

14.6 15,5 30914,9 11,2 223

16.1 47,4 948

17.2 15,3 30517,5 50,3 100518,9 18,7 373

19.7 17,7 35321,4 32,8 656<table>table see original document page 94</column></row><table>

B. 13C CPMAS Desacoplada de Prótons

Aproximadamente 80 mg de amostra foram ligeiramente com-pactados em uma centrífuga ZrO de 4 mm. Os espectros foram coletados àtemperatura e pressão ambiente em um Bruker-Biospin de 4 mm BL comressonância tripla e sonda CPMAS, posicionada dentro de um espectrômetrode RMN com furo largo Bruker-Biospin Avance DSX a 500 MHz. A amostrafoi posicionada no ângulo mágico e centrifugada a 15,0 kHz. O número devarreduras foi ajustado para obter S/N adequada.

O espectro de 13C em estado sólido foi coletado usando um ex-perimento de centrifugação com ângulo mágico e polarização cruzada, de-sacoplado de prótons (CPMAS). Um campo desacoplador de prótons de a-proximadamente 85 kHz foi aplicado. O tempo de contato de polarizaçãocruzada de 2 ms foi usado. 1,024 varreduras foram coletadas. O retarda-mento da reciclagem foi ajustado em 20 segundos. O espectro foi referenci-ado usando um padrão externo de Ddamantine cristalina, ajustando seucampo alto de ressonância para 29,5 ppm. Os picos característicos e seusafins estão indicados na Tabela 2 abaixo. Baseado na estrutura, 29 picossão esperados no espectro de carbono. Pelo menos 44 picos e ressaltoscom intensidades relativamente uniformes foram observados no experimentode 13C CPMAS, indicando a presença de 2 moléculas por unidade assimétri-ca. Um espectro de ssRMN representativo está ilustrado na Figura 2.Deslocamentos °ufmicos 13C ± 0,2a [ppm] Intensidade?168,6 5,8168,1 7,3166,6 3,0165,6 3,0164,4 3,1163,8 3,1162,3 3,0161,3 2,6154,6 2,8153,0 3,1151,2 3,0146,4 2,8146,0 2,9121,6 2,1120,4 2,5119,7 2,4118,8 2,0110,2 3,5100,7 3,8100,3 3,880,4 4,279,2 4,250,6 2,248,6 0,446,3 2,444,7 1,941,1 2,137,6 1,633,5 2,232,4C 4,932,1c 6,532,0 7,1Deslocamentos Químicos 13C ± 0,2a [ppm] Intensidade^30,9 4,928,6 3,028,0 2,426,4 6,025,1 8,224,5 3,423,8 2,123,3 1,916,2 4,415,3 4,914,7 12,012,8 4,4

(a) Referenciada à amostra externa de Udamantine em fase

sólida a 29,5 ppm.

(b) Definida como alturas de pico. As intensidades podem va-riar dependendo do ajuste real dos parâmetros experimentais de CPMAS e daspropriedades da amostra, que incluem as taxas de polarização cruzada e rela-xamento. As intnesidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

(c) Ressalto de Picos

C. Calorimetria Diferencial de Varredura

O experimento FOI realizado usando um instrumento DSCQ1000 (TA Instruments, New Castle, DE). Usou-se nitrogênio como gás depurga em uma vazão de 50 mLVmin para a célula de DSC e 110 mL/min parao sistema de resfriamento refrigerado. O calorímetro foi calibrado para atemperatura e constante da célula usando índio (ponto de fusão 156,61 0C,entalpia de fusão 28,71 J/g). Foram usadas vasilhas de alumínio com umfurinho e as amostras (3-5 mg) foram aquecidas em uma taxa de 10°C/min.A análise dos dados foi realizada usando um software TA Instruments' Uni-versal Analysis 2000 para Windows Versão 4.2E. A amostra demonstrou umponto de fusão na faixa entre cerca de 162 0C a cerca de 165 0C. A análisegravimétrica indica que a fusão e a decomposição ocorrem simultaneamentea amostra. Um traço de DSC representativo está iustrado na Figura 3.

Claims

1. Método para preparar um composto da fórmula (Ia): <table>table see original document page 97</column></row><table>na qual:R1 é Ci-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila;R2a1 R2b1 e R2c são, cada um, independentemente, selecionados entre hidro-gênio, halogênio, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, -OR12a, -CF3, -CN, e -NR12aR12b;R4 é selecionado de hidrogênio, CrC6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;R5 é selecionado de hidrogênio, Ci-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R6 é selecionado de hidrogênio, Ci-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R7 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3l halogê-nio, -OR12al -CN1 e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente de hidrogênio e Ci-C6 al-quila, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um grupo C3-C6 cicloalquila;cada R11 é selecionado independentemente de hidrogênio, Ci-C6 alquila,halogênio, -OR12al -CN, -CF3, e -NR9R10;cada R12a e R12b é selecionado independentemente de hidrogênio e CrC6alquila; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiro entre O e 5;sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende:a) tratar um composto da fórmula (V), em que R1 é como definido acima,com um ânion de um composto da fórmula (X), em que R13 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -Si(Ci-C6 alquila)3, ou -CH2(C6-Ck) arila), onde o dito grupo C6-Cioarila é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecio-nado entre halogênio, C1-C6 alquila, -OH1 -OCH3, e -N(Ci-C6 alquila)2, paraproduzir um composto da fórmula (IV);<formula>formula see original document page 98</formula>b) hidrolisar o composto da fórmula (IV), para produzir um composto da fór-mula (IV), em que R13 é hidrogênio;c) tratar o composto da fórmula (IV) com uma combinação de reagentes paraproduzir um composto da fórmula (III), em que P1 é hidrogênio ou um grupoprotetor apropriado, e R14 é CrC6 alquila ou -CH2(C6-Ci0 arila), em que odito grupo C6-Ci0 arila é opcionalmente substituído com pelo menos umsubstituinte selecionado de halogênio, C1-C6 alquila, -OH, -OCH3, e -N(Ci-Ce<formula>formula see original document page 98</formula>d) tratar o composto da fórmula (III) com um ácido ou uma base, para produ-zir um composto da fórmula (II); e<formula>formula see original document page 98</formula>e) tratar o composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (IXa), paraproduzir o composto da fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 99</formula>

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que, no composto da fórmula (Ia), R1 é C3-C6 cicloalquila.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que, no composto da fórmula (Ia), R1 é ciclopentila.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que, no composto da fórmula (Ia):R2a é CrC6 alquila;R2b é hidrogênio;R2c é CrC6 alquila;R4 é hidrogênio;R5 é CrC6 alquila;R6 é hidrogênio; eR7 é Ci-C6 alquila.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que, no composto da fórmula (Ia), R2a e R2c são -CH3 R2b é hidrogê-nio.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o composto da formula (Ia) é: <formula>formula see original document page 99</formula>

7. Método para preparar um composto da fórmula (IV) enriqueci-do em termos estereoisoméricos,<formula>formula see original document page 100</formula>na qual:R1 é C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila;R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R5 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R6 é selecionado de hidrogênio, C1--C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R7 é selecionado de hidrogênio, Ci-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR1231-CN1 e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogênio e C1-C6alquila, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um grupo C3-C6 cicloalquila;cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio, C1--C6 alquila,halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR12aR12b;cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidrogênio e C1-C6alquila;P1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiro entre O e 5;sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende:a) tratar um composto da fórmula (IV) com uma base quiral não-racêmica,para formar uma mistura de sais diastereoisoméricos;b) separar os ditos sais diastereoisoméricos uns dos outros; ec) converter os ditos sais diastereoisoméricos em um composto da fórmula(IV) enriquecido em termos estereosioméricos.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que a dita base quiral não-racêmica é uma amina quiral não-racêmica.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a dita amina quiral não-racêmica é selecionada entre cis-1-amino-2-indanol, cinchonidina, 1-amino-indano, t-leucinol, 2-amino-1,2-difenil-etanol, alfa-metil-benzilamina, e 2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propa-nodiol.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que a dita amina quiral não-racêmica é selecionada entre (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (-)-cinchonidina, (R)-l-amino-indano, (S)-t-leucinol, (1R,2S)-2-amino-1,2-difenil-etanol, (S)-alfa-metil-benzilamina, e(1 R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol;

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe-lo fato de que a dita amina quiral não-racêmica é (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitro-fenil)-1,3-propanodiol.

12. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula <formula>formula see original document page 101</formula> na qual:R4 é selecionado de hidrogênio, CrC6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R5 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R6 é selecionado de hidrogênio, Ci-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R7 é selecionado de hidrogênio, CrC6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente entre hidrogênio e Ci-C6alquila, ou R9 e R101 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um grupo C3-C6 cicloalquila;cada R11 é selecionado independentemente entre hidrogênio, Ci-C6 alquila,halogênio, -OR12a, -CN1 -CF3l e -NR12aR12b;cada R12a e R12b é selecionado independentemente entre hidrogênio e C1-C6alquila;R13 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, Si (Ci-C6 alquila)z, ou -CH2(C6-C 10 arila), emque o dito grupo C6-Ci0 arila é opcionalmente substituído com pelo menosum substituinte selecionado de halogênio, CrC6 alquila, -OH1 -OCH3l e -N(Ci-C6 alquila)zP1 é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiro entre O e 5;

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que:R4 é hidrogênio;R5 é C1-C6 alquila;R6 é hidrogênio;R7 é C1-C6 alquila; eR13 é hidrogênio ou C1-C6 alquila.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R5 e R7 são -CH2CH3.

15. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (lia), <formula>formula see original document page 102</formula> em queR1 é C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila;R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R5 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R6 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3l halogê-n10, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;R7 é selecionado de hidrogênio, C1--C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente de hidrogênio e C1--C6 al-quila, ou R9 e R101 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um grupo C3-C6 cicloalquila;cada R11 é selecionado independentemente de hidrogênio,C1--C6 alquila,halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;cada R12a e R12b é selecionado independentemente de hidrogênio e C1-C6alquila; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiro entre O e 5.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de apresentar a fórmula (1a)<formula>formula see original document page 103</formula>em queR4 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R5 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN1 e -NR12aR12b;R6 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R7 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente de hidrogênio e C1-C6 al-quila, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um grupo C3-C6 cicloalquila;cada R11 é selecionado independentemente de hidrogênio, C1-C6 alquila,halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;cada R12a e R12b é selecionado independentemente de hidrogênio e C1-C6alquila; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiro entre 0 e 5.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de apresentar a fórmula (Ib)<formula>formula see original document page 104</formula>

18. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula<formula>formula see original document page 104</formula>em queR4 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R5 é selecionado de hidrogênio, CrC6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-nio, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R6 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;R7 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, -(CR9R10)nR11, -CF3, halogê-n10, -OR12a, -CN, e -NR12aR12b;cada R9 e R10 é selecionado independentemente de hidrogênio e C1-C6 al-quila, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados, formam um grupo C3-C6 cicloalquila;cada R11 é selecionado independentemente de hidrogênio, C1-C6 alquila,halogênio, -OR12a, -CN, -CF3, e -NR9R10;cada R12a e R12b é selecionado independentemente de hidrogênio e C1--C6alquila;P1 é hidrogênio ou um grupo de proteção adequado;R14 é C1--C6 alquila ou -CH2(C6-C10 arila), em que o dito grupo C6-C10 arila éopcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado dehalogênio, Ci-C6 alquila, -OH1-OCH3 e -NíCrCe alquila)2; ecada η é escolhido independentemente e é um número inteiro entre O e 5;ainda podem ser incluídos compostos em que P1 é -Si(C1-C6 alquila)3 ou -CH2(C6-Cio arila), em que o dito grupo C6-C10 arila é opcionalmente substitu-ído com pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, C1-C6 alquila,-OH1-OCH3 e -N(CrC6 alquila)2.

19. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é de (R)-6-ciclopentil-6-(2-(2l6-dietilpiridin-4-il)-etil)-3-((5,7-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metil)-4-hidróxi-5,6-diidropiran-2-ona.