BRPI0615021A2 - agonistas de adrenorrreceptor alfa2c - Google Patents

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BRPI0615021A2
BRPI0615021A2 BRPI0615021-7A BRPI0615021A BRPI0615021A2 BR PI0615021 A2 BRPI0615021 A2 BR PI0615021A2 BR PI0615021 A BRPI0615021 A BR PI0615021A BR PI0615021 A2 BRPI0615021 A2 BR PI0615021A2
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heteroaryl
aryl
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Kevin D Mccormick
Christopher W Boyce
Neng-Yang Shih
Robert G Aslanian
Pietro Mangiaracina
Manuel De Lera Ruiz
Younong Yu
Purakkattle J Biju
Chia-Yu Huang
Bo Liang
Ruiyan Liu
Rong-Qiang Liu
Lisa Guise-Zawacki
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Schering Corp
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Abstract

AGONISTAS DE ADRENORRECEPTOR ALFA2C Em suas muitas modalidades, a presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos de fenilmorfolina e feniltiomorfolina úteis como agonistas de receptor <242>2C adrenérgico, composições farmacêuticas contendo os compostos e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com os agonistas de receptor <242>2C adrenérgico empregando-se tais compostos ou composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTASDE ADRENORRECEPTOR ALFA2C".
Camoo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos de fenilmorfolina efeniltiomorfolina úteis como agonistas de receptor a2C adrenérgico, compo-sições farmacêuticas que contêm os compostos e métodos de tratamento eprevenção que usam os compostos e composições para tratar estados dedoença tais como congestão (incluindo congestão nasal), enxaqueca,parada cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, dor, glaucoma e distúrbiospsicóticos sem efeitos colaterais adversos significativos associados comtratamentos com agonista de receptor a2A.
Antecedente da Invenção
A classificação inicial de receptores adrenérgicos em famílias αe β foi descrita primeiro por Ahlquist em 1948 (Ahlquist RP, "A Study of theAdrenergic Receptors," Am. J. Phisiol. 153:586-600 (1948)). Funcionalmen-te, os receptores α-adrenérgicos mostraram estar associados com a maiorparte das funções excitatórias (vasoconstrição, estimulação do útero e dila-tação da pupila) e receptores B-adrenérgicos foram influenciados por vasodi-latação, broncodilação e estimulação miocárdica (Land e outros, "Differentia-tion of Receptors Systems Activated by Sympathomimetic amines," Nature214:597-598 (1967)). Depois desse trabalho antecipado, receptores a-adrenérgicos foram subdivididos em receptores ct1 e a2-adrenérgicos. Cloa-nagem e expressão de receptores α-adrenérgicos confirmaram a presençade subtipos múltiplos de ambos receptores α1-(α1Α, α1Β, a1D) e α2-(α2Α,α2Β, oc2C) adrenérgicos (Michel e outros, "Classification of ai -AdrenoceptorSubtypes," Naunyn-Schmieedeberg1S Arch. Pharmacol, 352:1-10 (1995);Macdonald e outros, "Gene Targeting—Homing in on a2-aAdrenoceptor-Subtype Function," TIPS, 18:211-219 (1997)).
Usos terapêuticos atuais de fármacos de receptor a2 adrenérgi-co envolvem a capacidade desses fármacos de mediar muitas das açõesfisiológicas das catecolaminas endógenas. Há muitos fármacos que agemnestes receptores para controlar hipertensão, pressão intra-ocular, averme-Ihamento dos olhos e congestão nasal e induz analgesia e anestesia.
Receptores α2 adrenérgicos podem ser encontrados na medulaventrolateral rostral e são conhecidos por responder à norepinefrina neuro-transmissora e ao fármaco anti-hipertensivo clonidina por diminuir fluxo sim-pático e reduzir a pressão sangüínea arterial (Bousquet e outros, "Role ofthe Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidi-ne," Eur. J. Pharmacol., 34:151-156 (1975); Bousquet e outros, "ImidazolineReceptors: From Basic Concepts to Recent Developments," 26:S1-S6(1995)). Clonidina e outras imidazolinas também ligam-se a receptores deimidazolina (antigamente chamados sítios receptivos de imidazolina-gua-nidínio ou IGRS) (Bousquet e outros, "Imidazoline Receptors: From BasicConcepts to Recent Developments," 26:S1-S6 (1995)). Alguns pesquisado-res especularam que os efeitos centrais e periféricos de imidazolinas comoagentes hipotensivos podem estar relacionados aos receptores de imidazoli-na (Bousquet e outros, "Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Re-cent Developments," 26:S1-S6 (1995); Reis e outros, "The Imidazoline Re-ceptor: Pharmacology, Functions, Ligands, and Relevance to Biology andMedicine," Ann. Ν.Ύ. Acad. Sci., 763:1-703 (1995).
Compostos que têm atividade adrenérgica são bem-conhecidosna técnica, e são descritos em numerosas patentes e publicações científicas.As duas famílias principais de receptor adrenérgico são denominadas recep-tores alfa adrenérgicos e receptores beta adrenérgicos na técnica e cadauma destas duas famílias é conhecida por ter subtipos, que são designadospor letras do alfabeto, tal como a2A, a2B e a2C. Geralmente sabe-se que aatividade adrenérgica é útil para tratar animais da espécie mamífera, inclusi-ve seres humanos, para curar ou aliviar os sintomas e condições de nume-rosas doenças e condições. Em outras palavras, geralmente é aceitado natécnica que composições farmacêuticas que têm um composto adrenérgicoou compostos como o ingrediente ativo são úteis para tratar, entre outrascoisas, glaucoma, dor crônica, enxaquecas, parada cardíaca e distúrbiospsicóticos. Sabe-se da mesma forma que compostos que têm atividade a-drenérgica, tais como agonistas de oc2A, podem estar associados com efei-tos colaterais indesejáveis. Exemplos de tais efeitos colaterais incluem hipere hipotensão, sedação, atividade Iocomotora e variações de temperaturacorporal. Foi descoberto de acordo com a presente invenção, que compos-tos adrenérgico que agem seletivamente e preferivelmente mesmo especifi-camente, como agonistas dos subtipos de receptor a2C ou o a2B/a2C (emseguida chamado a2C ou cc2B/2C) de preferência no subtipo de receptora2C, com compostos adrenérgicos que são agonistas funcionalmente seleti-vos do subtipo de receptor o2C de preferência no subtipo de receptor a2A esubtipo de receptor a2B/2C, possuem propriedades terapêuticas desejáveisassociadas com receptores adrenérgico porém sem ter um ou mais efeitoscolaterais indesejáveis tais como alterações na pressão sangüínea (por e-xemplo, um efeito hipertensivo ou hipotensivo) ou sedação. Para os propósi-tos desta presente invenção, um composto é definido ser um agonista ativodo subtipo de receptor a2C se a eficácia do composto no receptor a2C for >30% de Emax (ensaio de GTPyS). Um composto é um agonista funcionalmen-te seletivo do subtipo de receptor cc2C no subtipo de receptor oc2A se a efi-cácia do composto no receptor cc2C for > 30% de Emax (ensasio de GTPyS) esua eficácia no receptor «2A for > 30% de Emax (ensaio de GTP-yS).
Há uma necessidade por novos compostos, formulações, trata-mentos e terapias para tratar doenças e distúrbios associados com recepto-res cc2C adrenérgicos. Além disso, há uma necessidade para desenvolvercompostos que são funcionalmente seletivos para o subtipo de receptor a2Ccom respeito ao subtipo de receptor oc2A ou o subtipo de receptor oc2B/oc2C.Portanto, é um objetivo desta invenção fornecer compostos úteis no trata-mento ou prevenção ou melhora de tais doenças e distúrbios.Sumário da Invenção
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece umanova classe de compostos heterociclicos como agonistas de receptor a2Cadrenérgico ativos ou funcionalmente seletivos ou metabólitos, estereoisô-meros (por exemplo, enantiômeros ou diasterômeros) sais, solvatos ou poli-morfos destes, métodos de preparar tais compostos, composições farmacêu-ticas que compreende um ou mais tais compostos, métodos de prepararformulações farmacêuticas que compreendem um ou mais tais compostos emétodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou maiscondições associadas com receptores cx2C empregando-se tais compostosou composições farmacêuticas.
Em um aspecto, o presente pedido descreve um composto ousais farmaceuticamente aceitáveis ou metabólitos, solvatos ou polimorfos doreferido composto, o referido composto que tem a estrutura geral mostradana Fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou metabólito, solvato ou polimorfodo referido composto, em que:
A é um anel heterocíclico de 5 membros contendo 1-3 heteroá-tomos, e é substituído com pelo menos um R5;
X é-O-,-S(O)p-ou-N(R6)-;
J11 J2, J3, e J4 são independentemente -N-, -N(O)- ou -C(R2)-,contanto que 0-3 de J1, J2, J3 e J4 sejam -N-;
R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -OH, halo, -CN, -NO2, -(CH2)qYR71 -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82, e gruposalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila e heterociclila opcionalmente substituídos com pelo menosum R5;
Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-, -S(O)p-, -SO2NR7- e -C(S)NR7-;
R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e (=0) e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila,cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos com pelo menosum R51 contanto que quando η for 3 ou 4, não mais do que 2 dos grupos R3possam ser (=0);
R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos com pelo menos um R5;
R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H1 halo, -OH1 -CN, -NO2l-NR7R7', -SR7 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada um dosquais é opcionalmente substituído com pelo menos um dentre os substituin-tes de halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -S(O)pR7;
R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-sistè em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom pelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -GN1-NO2l -NR7R7 e-SR7 e -C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7', -SO2R8 e -SO2NR7R7';
R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do com pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11;
R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do com pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH1 -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ou
R7 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um anel de heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a8 membros tendo, além do átomo de N, 1 ou 2 heteroátomos adicionais se-lecionados a partir do grupo que consiste em O1 N, -N(R9)- e S, em que osreferidos anéis são opcionalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 in-dependentemente selecionadas,
R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11;
R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído com pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e -SR11; e
R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com pelo menos umdentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e -SR11;
R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, ci-cloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila;
m é 1-5;
η é 1-3;
p é 0-2;
q é 0-6; e
w é 0-4.
Os compostos de Fórmula I podem ser úteis como agonistas dereceptor a2C adrenérgico e podem ser úteis no tratamento e prevenção derinite alérgica, todos os tipos de congestão (incluindo, porém não-limitado acongestão nasal), enxaqueca, parada cardíaca congestiva, isquemia cardía-ca, glaucoma e distúrbios psicóticos. Também, os compostos de Fórmula Ipodem ser úteis no tratamento de dor (crônica e aguda), tal como dor que écausada por inflamação, neuropatia, artrite (inclusive artrite reumatóide, dia-betes (por exemplo, diabetes melitus ou diabetes insípido) ou dor de origemdesconhecida. Outra dor que pode ser tratada é dor nociceptiva e dor que évisceral na origem ou dor que é secundária a inflamação ou dano do nervoem outras doenças. Outras utilidades para os compostos inventivos poderi-am incluir incontinência urinária induzida por estresse e dano neuronal a par-tir de isquemia.
Alternativamente, a presente invenção fornece um método parao tratamento de congestão em um mamífero em necessidade deste, quecompreende administrar a um mamífero uma dose eficaz de pelo menos umcomposto que tem atividade adrenérgica em que o referido composto é umagonista funcionalmente seletivo do receptor a2C.
Uma outra modalidade da presente invenção é um método parao tratamento de congestão em um mamífero em necessidade deste quecompreende administrar a um mamífero uma dose eficaz de pelo menos umcomposto que tem atividade adrenérgica em que o referido composto é umagonista seletivo do receptor ct2C adrenérgico, em que o agonista seletivofuncional do receptor a2C tem uma eficácia que é maior do que ou igual a30% de Emax quando analisado no ensaio de GTPtS.
Outra modalidade da presente invenção é um método para otratamento de congestão em um mamífero em necessidade deste, sem mo-dificar a pressão sangüínea sistêmica em doses terapêuticas que compre-endem administrar ao mamífero uma dose eficaz de pelo menos um com-posto que tem atividade adrenérgica em que o referido composto é um ago-nista funcionalmente seletivo do receptor oc2C.
Descrição detalhada
Em uma modalidade, a presente invenção descreve certos com-postos heterocíclicos que são representados pela Fórmula estrutural I ou umsal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que as várias porçõessão como descrito acima.
Em outra modalidade, se J1-J4 forem cada qual -C(H)-, η for 1, mfor 1, R4 for Η, A for 1 H-imidazol-4-ila e X for -N(R6)-, então R6 não seja-C(=0)-naftila.
Em outra modalidade, se J1-J4 forem cada qual -C(H)-, η for 1, mfor 1, R4 for Η, A for 1 H-imidazol-4-ila e X for -N(R6)- então R6 não seja-S(02)-naftila.
Em outra modalidade, se J1, J2 e J4 forem cada qual -C(H)-, J3for -C(Br)-, η for 2, m for 1, R3 for 3-benzila, R4 for Η, A for 1 H-imidazol-4-ilae X for -N(R6)- então R6 não seja -C(02)benzila.
Em outra modalidade, J1-J4 são cada qual -C(R2)-, η é 1, A éimidazolila e X é -O-.
Em outra modalidade, J1-J4 são cada qual -C(H)-, η é 1, A é imi-dazolila e X é -O-.
Em outra modalidade, J1-J4 são cada qual -C(R2)-, η é 1, A éimidazolila e X é -N(R6)-.
Em outra modalidade, J1-J4 são cada qual -C(R2)-, η é 1, A éimidazolila e X é-S(O)p-.
Em outra modalidade, R2 é independentemente selecionado apartir de H, -OH, halo, CN, NO2, (CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7, -(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7, -P(=0)(0R7)(0R7), -P(=0)(NR7R7 )2, -P(=0)R82, alquila,alcóxi e polialoalcóxi.
Em outra modalidade, R3 é independentemente selecionado apartir de grupos H, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos com pelo menos um R5.
Em outra modalidade, R3 é independentemente selecionado apartir de H, alquila e haloalquila.
Em outra modalidade, R4 é independentemente selecionado apartir de grupos H, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos com pelo menos um R5.
Em outra modalidade, R4 é independentemente selecionado apartir de H, alquila, alila e haloalquila.
Em outra modalidade, R5 é independentemente selecionado apartir de Η, halo, -NR7R71-SR71 alquila e alcóxi.
Em outra modalidade, R6 é independentemente selecionado apartir de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, -C(=0)R7, -C(=0)0R7,-C(=0)NR7R7, -SO2R7 e -SO2NR7R7.
Em outra modalidade, R7 é independentemente selecionado apartir de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila e heteroarila.
Em outra modalidade, R7' é independentemente selecionado apartir de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila e heteroarila.
Em outra modalidade, R7 e R7' juntos com o átomo de N ao qualeles são ligados, formam um anel de aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina,piperidina, piperazina ou morfolina cada um dos quais é opcionalmentesubstituído por R5.
Em outra modalidade, R8 é independentemente selecionado apartir de alquila, haloalquila, cicloalquila, arila e heteroarila. Em outra moda-lidade, m é 1 ou 2.
Em outra modalidade, η é 1 ou 2.
Em outra modalidade, η é 1.
Em outra modalidade, q é O, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, a presente invenção descreve compostosque são representados pelas fórmulas estruturais Il-V ou um sal farmaceuti-camente aceitável, solvato ou ester destes, em que as várias porções sãocomo descrito acima:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
em que ζ é 0-3 e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH1halo, -CN1 -NO2, -SR7, -(CH2)qYR71 -(CH2)qNR7YR7, -(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=C NR7R7, -P(=0)(0R7)(0R7), -P(=0)(NR7R7)2, -P(=0)R82 e gru-pos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi,arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heteroci-Clilalquila opcionalmente substituídos com pelo menos um R5. Um grupo in-ventivo de compostos é mostrado abaixo:<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
Quando empregado acima, e ao longo desta descrição, os se-guintes termos, a menos que de outra maneira indicado, serão entendidoster os seguintes significados:
"Paciente" inclui igualmente ser humano e animais.
"Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.
"Congestão" refere-se a todo o tipo de congestão incluindo, po-rém não-limitado a, congestão associada com rinite alérgica perene, rinitealérgica sazonal, rinite não-alérgica, rinite vasomotora, rinite medicamento-sa, sinusite, rinossinusite aguda ou rinossinusite crônica ou quando a con-gestão é causada por pólipos ou é induzida viralmente, tal como congestãoassociada com o resfriado comum.
"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode serlinear ou ramificado e que compreende cerca de 1 a cerca de 20 átomos decarbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêmcerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significaque um ou mais grupos alquila tal como metila, etila ou propila, estão ligadosa uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo que temcerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ouramificada. O termo "alquila substituída" significa que o grupo alquila podeser substituído por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos oudiferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, al-cóxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquila adequados inclu-em metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que con-tém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado e que compreende cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tal como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia dealquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomosde carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não-Iimitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinilae 3-metilbutinila. O termo "alquinila substituída" significa que o grupo alquini-la pode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser osmesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecio-nado a partir do grupo que consiste em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico oumúlticíclico que compreende cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilapode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de siste-ma de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes e são como aqui defi-nido. Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados incluem fenila enaftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclicoou múlticíclico que compreende cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que umou mais dos átomos de anel é(são) um elemento diferente de carbono, porexemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, só ou em combinação. Heteroarilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila"pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de siste-ma de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes e são como aqui defi-nido. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome-ralz heteroarila significa quepelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente,está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma he-teroarila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente.Exemplos não-limitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazini-la, furanila, tienila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pi-razolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila,piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotieni-la, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopi-ridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzo-tiazolila e similares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- no qualas arila e alquila sáo como previamente descrito. Aralquilas preferidas com-preendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aral-quila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação àporção de origem é através da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- na qual as alquila earila previamente são como descrito. Alquilarilas preferidas compreendemum grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila ade-quado é tolila. A ligação à porção de origem é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel não aromático monoou multicíclico que compreende cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo-no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis decicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. Acicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituin-tes de sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes e são comodefinido acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicas ade-quadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similares.Exemplos não-limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares.
"Halogênio" e "Halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferi-do é flúor, cloro ou bromo e mais preferidos são flúor e cloro.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligadoa um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substi-tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistemade anel podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual sendo independen-temente selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila,aralquila, alquilarila, heteroaralquila, alquileteroarila, hidróxi, hidroxialquila,alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarboni-la, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroaril-sulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalqui-la, heterociclila, YiY2N-, Y1Y2N^IquiI-, YiY2NC(O)- e Y1Y2NSO2-, em queY1 e Y2 podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila e aral-quila.
"Heterociclila" significa um sistema de anel não aromático satu-rado monocíclico ou multicíclico que compreende cerca de 3 a cerca de 10átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel,em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é(são) um elemento di-ferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, só ou emcombinação. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentesno sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome-raiz heterociclilasignifica que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre res-pectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em umanel de heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como umgrupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais porções protegidas sãoconsideradas da mesma forma parte desta invenção. A heterociclila pode seropcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel"que podem ser os mesmos ou diferentes e são como aqui definido. O átomode nitrogênio ou enxofre do heterociclila pode ser opcionalmente oxidado noN-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não-limitantes deanéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofu-ranila, tetraidrotiofenila e similares.
Deveria ser notado que em sistema de anéis de heterocicliladesta invenção, não há grupos de hidroxila em átomos de carbono adjacen-tes a um Ν, O ou S, bem como não há grupos N ou S no carbono adjacentea outro heteroátomo.Deste modo, por exemplo, no anel:
<formula>formula see original document page 19</formula>
não há -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- no qual as al-quimia e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas preferidascontêm um grupo alquinila inferior e uma alquila inferior. A ligação à porçãode origem é através da alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquini-lalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- no qual asheteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas prefe-ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de gruposaralquila adequados incluem piridilmetila e quinolin-3-ilmetila. A ligação àporção de origem é através da alquila.
"Heterociclilalquila" significa um grupo heterociclil-alquila no quala heterociclila e a alquila são como previamente descritas. Heterociclilalqui-Ias preferidas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes degrupos heterociclilalquila adequados incluem piperidilmetila, piperidiletila.pirrolidilmetila, morfolinilpropila, piperaziniletila, azindilmetila, azetidiletila,oxiranilpropila e similares. A ligação à porção de origem é através do grupoalquila.
"Heterociclenila" (ou "heterocicloalquenila") significa um sistemade anel não aromático monocíclico ou multicíclico que compreende cerca de3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é umelemento diferente de carbono, por exemplo átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre, só ou em combinação, e que contém pelo menos uma ligaçãodupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Não há átomosde oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Anéis deheterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Oprefixo aza, oxa ou tia antes do nome-raiz heterociclenila significa que pelomenos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está respectivamentepresente como um átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmentesubstituída por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que "substi-tuinte de sistema de anel" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ouenxofre da heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não-limitantes de gruposazaeterociclenila monocíclico adequados incluem 1,2,3,4-tetraidropiridila,1,2-diidropiridila, 1,4-diidropiridila, 1,2,3,6-tetraidropiridila, 1,4,5,6-tetraidropi-rimidila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila e similares.
Exemplos não-limitantes de grupos oxaeterociclenila adequados incluem3,4-diidro-2H-pirano, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila e similares. Exemplosnão-limitantes de um grupo oxaeterociclenila multicíclico adequado é 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptenila. Exemplos não-limitantes de anéis de tiaeterociclenilamonocíclicos adequados incluem diidrotiofenila, diidrotiopiranila e similares.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- no qual alquila écomo previamente definido. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior.Exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro-ximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo ácido orgânico em que -OH do grupocarboxila é substituído por algum outro substituinte. Exemplos não-limitantesadequados incluem grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, heteroci-clil-C(O)- e heteroaril-C(O)- nos quais os vários grupos são como previamen-te descritos. A ligação à porção de origem é através da carbonila. Acilas pre-feridas contêm uma alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos acilaadequados incluem formila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- no qual o grupo arila é co-mo previamente descrito. A ligação à porção de origem é através da carboni-la. Exemplos não-limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1-naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- no qual o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação àporção de origem é através do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- no qual o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos arilóxi adequadosincluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção de origem é através do oxigêniode éter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- no qual o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos aral-quilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação àporção de origem é através do oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- no qual o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alquiltio a-dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção de origem é atravésdo enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- no qual o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos ariltio adequadosincluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção de origem é através do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- no qual o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aral-quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção de origem é através do enxo-fre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplosnão-limitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonilae etoxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não-limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila enaftoxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplonão-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila.A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Grupos preferi-dos são aqueles nos quais o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à por-ção de origem é através da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porçãode origem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios noátomo designado é(são) substituído(s) com uma seleção do grupo indicado,contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstânciasexistentes não seja excedida, e que a substituição resulta em um compostoestável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis ape-nas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "compostoestável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficiente-mente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a par-tir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
É notável que carbonos de fórmula I podem ser substituídos com1-3 átomos de silício, contanto que todas as exigências de valência sejamsatisfeitas.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os grupos especificados, radicais ou porções.
Deveria ser da mesma forma notado que qualquer heteroátomocom valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabelas inclu-sas, assumiu ter o átomo de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado"protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada, para impe-dir reações colaterais indesejadas no sítio protegido, quando o composto ésubmetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci-dos por aqueles com experiência ordinária na técnica bem como por refe-rência aos livros didáticos padrões tal como, por exemplo, T. W. Greene eoutros, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R ,etc.) ocorre mais de uma vez dentro qualquer constituinte ou fórmula, suadefinição sobre cada ocorrência é independente de sua definição em todasas outras ocorrências.
Quando aqui empregado, o termo "composição" pretende-seabranger um produto que compreende os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta-mente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nasquantidades especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são damesma forma aqui. O termo "pró-fármaco", quando aqui empregado, denotaum composto que é um precursor de fármaco que, em administração a umindivíduo, sofre conversão química por processos metabólicos ou químicospara produzir um composto de fórmula I ou um sal e/ou solvato deste. Umadiscussão de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugsas Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 de A.C.S. Symposium Series,e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos os quaissão aqui incorporados por referência a isto.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contêm um grupofuncional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um ésterformado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com umgrupo tal como, por exemplo, (Ci-C8)alquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(al-canoilóxi)etila que têm de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoilóxi)-etila que tem de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila que temde 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarbonilóxi)etila que tem de 4 a 7 áto-mos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila que tem de 5 a 8 átomosde carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila que tem de 3 a 9 átomos de car-bono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etila que tem de 4 a 10 átomos de carbono,3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(CrC2) alquila-mino(C2-C3)alquila (tal como, β-dimetilaminoetila), carbamoil-(CrC2)alquila,N,N-di (Ci-C2)alquilcarbamoil-(Ci-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou mor-folino(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de Fórmula (I) contém um grupofuncional álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do áto-mo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (CrC6)alcanoiloximetila, 1-((CrC6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1 -((CrC6) alcanoilóxi)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci-C6)alcoxicarbonilaminometila,succinoíla, (CrC6)alcanoíla. a-amino(CrC4)alcanila, arilacila e a-aminoacilaou a-aminoacila-a-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é independen-temente selecionado a partir dos L-aminoácidos de ocorrência natural,-P(O)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical que é o resultadoda remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato) esimilares.
Se um composto de Fórmula I incorporar um grupo funcionalcontendo nitrogênio, tal como anel de piperazina ou imidazol, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio nogrupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde R e R1 é cada qual independentemente (C1-Cio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma a-aminoacilanatural ou α-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1, em que Y1 é H, (CrC6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (CrC4) alquila e Y3 é (CrC6) al-quila, carbóxi (CrC6)alquila, amino(CrC4)alquila ou mono-N- ou -di-N,N-(CrC6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N- oudi-N,N-(CrC6)alquilamino morfolino, piperidin-1 -ila ou pirrolidin-1 -ila e similares.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"prentende-se descrever uma quantidade de composto ou uma composiçãoda presente invenção eficaz na produção do efeito terapêutico, melhorador,inibidor ou preventivo desejado.
"Cápsula" pretende-se descrever um recipiente especial ou re-cinto feito de metilcelulose, álcoóis polivinílicos ou gelatinas desnaturadas ouamido para deter ou conter composições que compreendem os ingredientesativos. Cápsulas de casca dura são tipicamente feitas de misturas de ossode resistência ao gel relativamente alta e gelatinas de pele de carne de por-co. A cápsula propriamente dita pode conter pequenas quantidades de co-rantes, agentes opacificantes, plasticizadores e preservativos."Comprimido" pretende-se descrever um forma de dosagem só-lida comprimida ou moldada que contém os ingredientes ativos com diluen-tes adequados. O comprimido pode ser preparado por compressão de mistu-ras ou granulações obtida por granulação úmida, granulação seca ou porcompactação.
"Géis orais" pretende-se descrever os ingredientes ativos dis-persos ou solubilizados em uma matriz semi-sólida hidrofíllica.
"Pós para constituição" refere-se a misturas de pó que contêmos ingredientes ativos e diluentes adequados que podem ser suspensos emágua ou sucos.
"Diluente" refere-se a substâncias que normalmente compõem aporção principal da composição ou forma de dosagem. Diluentes adequadosincluem açúcares tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidosderivados de trigo, milho, arroz e batata; e celuloses tal como celulose mi-crocristalina. A quantidade de diluente na composição pode variar de cercade 10 a cerca de 90% em peso da composição total, preferivelmente de cer-ca de 25 a cerca de 75%, mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de60% em peso, até mesmo mais preferivelmente de cerca de 12 a cerca de60%.
"Desintegrantes" refere-se a materiais adicionados à composi-ção para ajudá-lo a se separar (desintegrar) e liberar os medicamentos. De-sintegrantes adequado incluem amidos; "amidos modificados solúveis emágua gelada" tal como carboximetil amido de sódio; gomas naturais e sintéti-cas tal como feijão alfarrobeira, caraia, guar, tragacanto e ágar; derivados decelulose tais como metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio; celulosesmicrocristalinas e celuloses microcristalinas reticuladas tal como croscarme-Iose de sódio; alginatos tal como ácido algínico e alginato de sódio; argilastais como bentonitas; e misturas efervescentes. A quantidade de desinte-grante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 15% em peso dacomposição, mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 10% em peso.
"Aglutinantes" referem-se a substâncias que ligam ou "colam"pós juntos e os faz coesivos formando grânulos, desse modo servindo comoo "adesivo" na formulação. Aglutinantes adicionam resistência coesiva jádisponível no diluente ou agente de volume. Aglutinantes adequados inclu-em açúcares tal como sacarose; amidos derivados de trigo, milho, arroz ebatata; gomas naturais tal como acácia, gelatina e tragacanto; derivados dealga tal como ácido algínico, alginato de sódio e alginato de cálcio de amo-rno; materiais celulósicos tais como metilcelulose e carboximetilcelulose desódio e hidroxipropilmetilcelulose; polivinilpirrolidona; e inorgânicos tal comosilicato de alumínio de magnésio. A quantidade de aglutinante na composi-ção pode variar de cerca de 2 a cerca de 20% em peso da composição, maispreferivelmente de cerca de 3 a cerca de 10% em peso, até mesmo maispreferivelmente de cerca de 3 a cerca de 6% em peso.
"Lubrificante" pretende-se descrever uma substância adicionadaà forma de dosagem para permitir o comprimido, grânulos, etc, depois de tersido comprimido, liberar-se do molde ou matriz, reduzindo-se fricção ou des-gaste. Lubrificantes adequados incluem estearatos metálicos tal como estea-rato de magnésio, estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteá-rico; ceras com alto ponto de fusão; e lubrificantes solúveis em água taiscomo cloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio,polietilenoglicóis e d'1-leucina. Lubrificantes normalmente são adicionados naúltima etapa completa antes da compressão, Uma vez que eles devem estarpresentes nas superfícies dos grânulos e entre eles e as partes da prensa decomprimido. A quantidade de lubrificante na composição pode variar de cer-ca de 0,2 a cerca de 5% em peso da composição, preferivelmente de cercade 0,5 a cerca de 2%, mais preferivelmente de cerca de 0,3 a cerca de 1,5%em peso.
"Deslizantes" significa materiais que previnem a aglutinação emelhora as características de fluxo de granulações, de forma que fluxo sejaliso e uniforme. Deslizantes adequados incluem dióxido de silício e talco. Aquantidade de deslizante na composição pode variar de cerca de 0,1% acerca de 5% em peso da composição total, preferivelmente de cerca de 0,5a cerca de 2% em peso.
"Agentes colorantes" refere-se a excipientes que fornecem colo-ração à composição ou a forma de dosagem. Tais excipientes podem incluircorantes de grau alimentício e corantes de grau alimentício adsorvidas sobreum adsorbente adequado tal como argila ou óxido de alumínio. A quantidadeda agente corante pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso dacomposição, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 1%.
"Biodisponibilidade" refere-se à taxa e extensão a qual o ingredi-ente de fármaco ativo ou porção terapêutica é absorvida na circulação sis-têmica de uma forma de dosagem administrada quando comparado a umpadrão ou controle. Métodos convencionais para preparar comprimidos sãoconhecidos. Tais métodos incluem métodos secos tais como compressãodireta e compressão de granulação produzida por compactação ou métodosúmidos ou outros procedimentos especiais. Métodos convencionais parapreparar outras formas para administração tal como, por exemplo, cápsulas,supositórios e similares, são da mesma forma bem-conhecidos.
Os compostos de Fórmula I podem formar sais que estão damesma forma dentro do escopo desta invenção. Referência a um compostode Fórmula I aqui entende-se incluir referência aos sais deste, a menos quede outra maneira indicado. O termo "sai(s)", quando aqui empregado, denotasais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem comosais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso,quando um composto de Fórmula Ill contém igualmente uma porção básico,tal como, porém não-limitada a uma piridina ou imidazol e uma porção acídi-ca, tal como, porém não-limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("saisinternos") podem ser formados e estão incluídos dentro do termo "sai(s)"quando aqui empregado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxico, fisiologicamente aceitável) são preferidos, embora outros sais sejamda mesma forma úteis. Sais dos compostos da Fórmula I podem ser forma-dos, por exemplo, reagindo-se um composto de Fórmula I com uma quanti-dade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meiotal como um no qual o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por Iiofi-lização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetato, ascorba-tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, borato, butiratos, citratos,canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridrato, bromidratos, iodidratos,lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitrato, oxala-tos, fosfato, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiociana-tos, toluenossulfonatos (da mesma forma conhecido como tosilatos,) e simi-lares. Adicionalmente, ácidos que geralmente são considerados adequadospara a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos far-macêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por S. Berge e outros,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, Internatio-nal J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson e outros, The Practiceof Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Oran-ge Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. no seu site daWeb). Estas descrições são aqui incorporadas por referência a isto.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalalcalino tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino terro-so tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por e-xemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, t-butilaminas e saiscom aminoácidos tal como arginina, Iisina e similares. Grupos contendo ni-trogênio básico podem ser quarternizados com agentes tais como haletos dealquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de metila, etila ebutila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e dibu-tila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos e iodetos dedecila, laurila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo brometos debenzila e fenetila) e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base entende-se que se-jam sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e to-dos os sais de ácido e de base são considerados equivalentes às formaslivres dos compostos correspondentes para propósitos da invenção.
Compostos de Fórmula I, e sais, solvatos e pró-fármacos destes,podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de imi-no ou amida). Todas as tais formas tautoméricas são consideradas aqui co-mo parte da presente invenção.Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aquelesdos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos, bem como os sais e sol-vatos dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a car-bonos assimétricos ou enxofre em vários substituintes, inclusive formas e-nantioméricas (que podem existir até mesmo na ausência de carbonos as-simétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas,são considerados dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, se umcomposto de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido,ambas as formas eis e trans, bem como misturas, estão abrangidas dentrodo escopo da invenção. Estereoisômeros individuais dos compostos da in-venção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômerosou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos osoutros ou outros estereoisômeros, selecionados. Os centros quirais da pre-sente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas Re-comendações de IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "pró-fármaco" e similares, entende-se que aplica-se igualmente ao sal, solvato epró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, ra-cematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.
Misturas diasteroméricas podem ser separadas em seus diaste-reômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por mé-todos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por e-xemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Enantiômeros po-dem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma misturadiasteromérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado(por exemplo, auxiliar quiral tal como álcool quiral ou cloreto ácido de Mo-sher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hi-drolizando) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros cor-respondente. Da mesma forma, alguns dos compostos de Fórmula (I) podemser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são consideradoscomo parte desta invenção. Enantiômeros podem ser da mesma forma se-parados por uso de coluna HPLC quiral.Formas polimórficas dos compostos de fórmula I e dos sais, sol-vatos e pró-fármacos dos compostos de fórmula I, entende-se que estão in-cluídas na presente invenção
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-te rotulados da presente invenção que são idênticos a aqueles recitados a-qui, porém pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um á-tomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massaatômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exem-plos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invençãoincluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor ecloro, tais como 2H1 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, res-pectivamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) (porexemplo, aqueles rotulados com 3H, 11C e 14C) são úteis nos ensaios de dis-tribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (isto é, 3H)e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidadede preparação e detectabilidade. Também, substituição com isótopos maispesados tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagensterapêuticas que são o resultado de maior estabilidade metabólica (por e-xemplo, exigências de dosagem reduzidas ou meia vida in vivo aumentada)e portanto pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isoto-picamente rotulados de Fórmula (I) geralmente podem ser preparados se-guindo procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nosExemplos aqui abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotuladoapropriado por um reagente não isotopicamente rotulado.
Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades far-macológicas; em particular, os compostos de Fórmula I podem ser úteis co-mo agonistas de adrenoreceptor oc2C.
Uma dosagem preferida é cerca de 0,001 a 500 mg/kg de pesocorporal/dia do composto de Fórmula I. Uma dosagem especialmente prefe-rida é cerca de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/dia de um composto deFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referidocomposto.
Os compostos desta invenção podem ser da mesma forma úteisem combinação (administrados juntos ou seqüencialmente) com um ou maisagentes terapêuticos tais como, por exemplo, esteróides, inibidores de PDE-4, agentes antimuscarínicos, cromoglicato sódico, antagonistas de receptorde H1, agonistas de 5-HT1, NSAIDs, inibidores de enzima conversora deangiotensina, agonistas de receptor de angiotensina II, β-bloqueadores, β-agonistas (incluindo ambas ações curta e longa), antagonistas de Ieucotrie-no, diuréticos, antagonistas de aldosterona, agentes ionotrópicos, peptídeosnatriuréticos, agentes de controle de dor/analgésicos, agentes antianxieda-de, agentes antienxaqueca e agentes terapêuticos adequados para tratarcondições cardíacas, distúrbios psicóticos e glaucoma.
Esteróides adequados incluem prednisolona, fluticasona (inclusi-ve todos os ésteres tal como os ésteres de furoato ou propionato), triamcino-lona, beclometasona, mometasona (incluindo qualquer forma de éster talcomo furoato de mometasona), budasamina, ciclesonida, betametasona,dexametasona, prednisona, flunisolida e cortisona.
Inibidores de PDE-4 adequados incluem roflumilast, teofillina,rolipram, piclamilast, cilomilast e CDP-840.
Agentes antimuscarínicos adequados incluem brometo de ipra-trópio e brometo de tiatrópio.
Antagonistas de Hi adequados incluem astemizol, azatadina,azelastina, acrivastina, bronfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina,ciclizina, carebastina, ciproeptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratidina,difenidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizeína,fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratidina, levocabastina, meclizina,fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina,mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast,pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazi-na ou triprolidina.
Agentes antiinflamatórios adequados incluem aspirina, diclofe-naco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetopro-feno, cetorolaco, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindacoe tolmetina.
Antagonistas de aldosterona adequados incluem espironolactona.
Agentes ionotrópicos adequados incluem digitais. Agonistas dereceptor de angiotensina Il adequados incluem irbesartan e losartan. Diuréti-cos adequados incluem espironolactona, meticlotiazida, bumetanide, torse-mida, hidroflumetiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, triantereno, ácidoetacrínico, meticlotiazida, hidroclorotiazida, benztiazida, hidroclorotiazida,quinetazona, hidroclorotiazida, clortalidona, furosemida, indapamida, hidro-clorotiazida, triantereno, triclormetiazida, hidroclorotiazida, HCI de amilorida,HGI de amilorida, metolazona, triclormetiazida, bendroflumetiazida, hidroclo-rotiazida, politiazida, hidroflumetiazida, clortalidona e metolazona.
Agentes de controle de dor/analgésicos adequados incluem Ce-lecoxib, amitriptilina, ibuprofeno, naproxeno, gabapentina, tramadol, rofeco-xib, HCI de oxicodona, HCI de acetaminofenoxicodona, carbamazepina, di-clofenaco, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibupro-feno, indometacina, cetoprofeno, trometamina de cetorolaco, ácido mefenâ-mico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindaco,tolmetina sódica, valdecoxib, diclofenaco/misoprostol, oxicontina, vicodina,darvocet, sulfato de morfina, dilaudid, estadol, estadol NS, acetaminofenocom codeína, acetaminofeno com codeína #4, emplastros de Lidoderm® epercocet.
β-Bloqueadores adequados incluem acebutolol, atenolol, ateno-lol/clortalidona, betaxolol, bisoprolol de fumarato, bisoprolol/HCTZ, Iabetolol,-tartarato de metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol, propranolol/HCTZ, so-talol e timolol.
β-Agonistas adequados incluem dobutamina, ritodrina, salbuta-mol, levalbuterol, metaproternol, formoterol, fenoterol, bambuterol, brocate-rol, clembuterol, terbutalina, tulobuterol, epinefrina, isoprenalina e hexopre-nalina.
Antagonistas de Ieucotrieno adequados incluem levamisol.Agentes antienxaqueca adequados incluem succinato de rova-triptano, HCI de naratriptano, benzoato de rizatriptano, succinato de suma-triptano, zolmitriptano, malato de almotriptano, maleato de metisergida, mesi-Iato de diidroergotamina, tartarato de ergotamina, tartarato de ergotami-na/cafeína, Fioricet®, Fiorninal®, Depakene® e Depakote®. Agentes anti-ansiedade e antidepressivo adequados incluem HCI de amitriptilina, HCI debupropiona, hidrobrometo de citalopram, HCI de clomipramina, desipramina,fluoxetina, maleato de fluvoxamina, HCI de maprotilina, mirtazapina, HCI denefazodona, nortriptilina, HCI de paroxetina, HCI de protriptilina, HCI de ser-traline, doxepina e maleato de trimipramina. Inibidores da enzima conversorade angiotensina adequados incluem Captoprila, enalapril, enalapril/HCTZ,lisinopril, lisinopril/HCTZ e Aceon®.
As propriedades farmacológicas dos compostos desta invençãopodem ser confirmadas por vários ensaios farmacológicos. Os ensaios far-macológicos exemplificados que são descritos mais tarde, foram realizadoscom os compostos de acordo com a invenção e seus sais.
Esta invenção é da mesma forma direcionada às composiçõesfarmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de Fórmula I ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto e pelomenos um portador farmaceuticamente aceitável.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compos-tos descritos por esta invenção, portadores farmaceuticamente aceitáveis,inertes podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluempós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, sinetes e supositórios.
Os pós e comprimidos podem ser compreendidos a partir de cerca de 5 acerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Portadores sólidos adequadossão conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearatode magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, sinetes e cápsulaspodem ser empregados como formas de dosagem sólidas adequadas paraadministração oral. Exemplos de portadores farmaceuticamente aceitáveis emétodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados emA. Gennaro (ed.), Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18s Edição, (1990),Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Como um exemplo, pode ser mencionado soluções de água ouágua-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opa-cificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações emforma líquida podem da mesma forma incluir soluções para administraçãointranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluirsoluções e sólidos em forma de pó que pode estar em combinação com umportador farmaceuticamente aceitável tal como um gás comprimido inerte,por exemplo, nitrogênio.
Da mesma forma incluídas estão as preparações em forma sóli-das que pretende-se ser convertidas, logo antes do uso, para preparaçõesem forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidasincluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção pódem da mesma forma ser liberá-veis transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar aforma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídasem um emplastro transdérmico do tipo reservatório ou matriz, quando sãoconvencionais na técnica para este propósito.
Os compostos desta invenção podem da mesma forma ser libe-rados subcutaneamente.
Preferivelmente, o composto é administrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está em uma formade dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias adequadamente classificadas por tamanho contendo quantidadesapropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz paraobter o propósito desejado.
A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de prepa-ração pode ser variada ou ajustada a partir de cerca de 1 mg a cerca de 10Omg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmen-te de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.A dosagem atual empregada pode ser variada, dependendo dasexigências do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determi-nação do próprio regime de dosagem para uma situação particular está den-tro da experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total podeser dividida e pode ser administrada em porções durante o dia como reque-rido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos dainvenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes, serão regula-das de acordo com o julgamento do clínico assistente que considera tais fa-tores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como gravidadedos sintomas a serem tratados. Um regime de dosagem diária recomendadotípico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em dois a quatro dosesdivididas.
Outro aspecto desta invenção é um kit que compreende umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu-la I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido compostoe um portador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro aspecto desta invenção é um kit que compreendeuma quantidade de pelo menos um composto de Fórmula I, ou um sal far-maceuticamente aceitável ou solvato do referido composto e uma quantida-de de pelo menos um agente terapêutico listado acima, em que as quantida-des dos dois ou mais ingredientes resultam em efeito terapêutico desejado.
A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes prepa-rações e exemplos que não deveriam ser interpretados para limitar o escopoda descrição. Trilhas mecanísticas alternativas e estruturas análogas serãoaparentes para aqueles versados na técnica.
Onde os dados de RMN são apresentados, espectros de 1H fo-ram obtidos em um Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300MHz), Varian Mercury VX-400 (400 MHz) ou Bruker-Biospin AV-500 (500MHz) e são apresentados como ppm com número de prótons e multiplicida-des indicadas parenteticamente. Onde os dados de LC/MS são apresenta-dos, análises foram realizadas empregando-se um espectrômetro de massaApplied Biosystems API-100 e coluna C18, 10-95% de gradiente de CH3CN-H2O (com 0,05% de TFA). O íon de origem observado é determinado.
Os seguintes solventes e reagentes podem ser referidos por su-as abreviações em parêntese:
Me = metila;
Et = etila;
Pr = propila;
Bu = butila;
Ph = fenilae
Ac = acetila
μl = microlitros
AcOEt ou EtOAc = acetato de etila
AcOH ou HOAc = ácido acético
ACN = acetonitrila
atm = atmosfera
BocouBOC = terc-butoxicarbonila
DCE = dicloroetano
DCM ou CH2CI2 = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
DMS = dimetilsulfeto
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonila
g = gramas
h = hora
hal = halogênio
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
LA H = hidreto de alumínio de lítio
LCMS = espectrometria de massa de cromatografia líquidamin = minuto
mg = miligramas
mL = mililitros
mmol = millimols
MCPBA = ácido 3-cloroperoxibenzóico
MeOH = metanol
MS = espectrometria de massa
RMN = espectroscopia de ressonância magnética nuclear
TA ou rt = temperatura ambiente (ambiente, cerca de 25SC)
TEA ou Et3N = .trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetraidrof urano
TLC = cromatografia em camada fina
TMS = trimetilasilila
Tr = trifenilmetila
Exemplos
Os compostos desta invenção geralmente podem ser prepara-dos como descrito nos Esquemas 1 e 2 e nos seguintes exemplos. O Es-quema 1 mostra um método no qual S1 e S2 são unidos. Exemplos destesmétodos incluem reação de S1 com um composto de S2 eletrofílico onde R'é um carboxaldeído (acoplamento por aminação redutiva), ácido carboxílico(acoplamento de amida) ou haleto (acoplamento por alquilação).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 37</formula>
O Esquema 2 descreve um método geral para sintetizar S1, peloqual uma anilina adequadamente substituída S4 pode ser convertida para S1através de um método de ciclização de anel de única ou multietapas.Esquema 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os compostos de fórmula S3 podem ser preparados pelos mé-todos gerais esboçados acima. Compostos especificamente exemplificadosforam preparados a partir de fragmentos de S4 ou S1 como descrito nosexemplos abaixo ou a partir de materiais de partida conhecidos na técnica.
Os materiais de partida e reagentes empregados na preparaçãodos compostos descritos, estão disponíveis a partir dos fornecedores comer-ciais tais como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) e Acros Organics Co.(New Jersey, USA) ou foram preparados por métodos de literatura conheci-dos por aqueles versados na técnica. Estes exemplos estão sendo forneci-dos para também ilustrar a presente invenção. Eles são apenas para propó-sitos ilustrativos; o escopo da invenção não será considerado de qualquerforma limitado por meio destes.
EXEMPLO PREPARATIVO 1
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução de 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina 1A (0,1 g, 0,75mmol) em DCE (10 mL) foi tratada com imidazol-4-carboxaldeído 1B (0,11 g,1,1 mmol), NaBH(OAc)3 (0,47 g, 2,2 mmols) e AcOH (uma gota) e agitadadurante a noite a 60°C. A reação foi em seguida diluída com CH2CI2, lavadacom NaHCO3 aquoso saturado, secada em Na2SO4 e concentrada. Croma-tografia (0-4% de 7 N de NH3-MeOH/CH2CI2) forneceu 1 como um sólidobege (0,08 g, 50%). LMCS m/z 216 (MH+).Alternativamente, o composto do título 1 pode ser sintetizadopela reação de 1A e imidazol-4-carboxaldeído ligado à resina 1D como des-crito abaixo:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Resina de Novabiochem IC (malha 100-200, 1% de DVB1 1,4mmol/g, 5g) foi suspensa em DMF anidra (25 mL) e DCE (25 mL) e tratadaseqüencialmente com 1B (2 g, 21 mmols) e TEA (2,96 mL, 21 mmols). Aresina foi agitada durante a noite e lavada com DMF (3x), MeOH (3x) e DCM(4x) em seguida secada em vácuo durante a noite. A resina 1D resultante(100 mg, 1,4 mmol/g, 0,14 mmol) foi suspensa em DCE (4 mL) e tratada com1A (94,5 mg, 0,7 mmol) e NaBH (OAc)3 (148 mg, 0,7 mmol). A reação foiagitada durante a noite e lavada com DMF (3x), MeOH (3x) e DCM (4x) emseguida secada em vácuo. A resina resultante foi submetida a 30%deTFA/DCM, agitada em TA durante 2 h e a mistura foi concentrada sob vá-cuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep. de Gilson para propor-cionar o composto 1 (12,3 mg).
EXEMPLO PREPARATIVO 2
Uma solução de 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina (0,52 g, 3,8mmols) e ácido tiofeno-3-acético (0,82 g, 5,7 mmols) em 1:1 de CH2CI2:DMF(20 mL) foi tratada com DIPEA (2,6 ml, 15 mmols), HOBt (1,29 g, 9,5 mmols)e EDCI (1,83 g, 9,5 mmols) e agitada durante a noite a 70°C. A reação foiem seguida diluída com CH2CI2, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, se-cada em Na2SO4 e concentrada. Cromatografia (0-10% de 1 N de NH3-MeOH/EtOAc) forneceu 2A como um sólido vermelho (0,54g, 55%)
Etapa 2
Uma solução de 2A (0,094 g, 0,36 mmol) em THF (10 mL) foitratada com BH3-SMe2 (2M/THF, 0,27 mL, 0,54 mmol) e agitada em refluxodurante 2 h. A reação foi concentrada e submetida a cromatografia (EtOAc)para fornecer 2 como um sólido branco (0,040 g, 45%). LMCS m/z 246(MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 3
Etapa 1
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma mistura de 2-amino-4-nitrofenol (3A, 25,03 g, 0,16 mol) em4-metil-2-pentanona e água (420 mL, 1:1) foi tratada com bicarbonato desódio (32,74 g, 0,39 mol), resfriada a 0°C e tratada em seguida com cloretode cloroacetila (15,52 mL, 0,19 mol). A mistura de reação foi aquecida emrefluxo durante a noite. Depois do resfriamento em TA, a mistura foi concen-trada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e EtOAc (100 mL)e filtrada para produzir o sólido cinza pálido 3B (26,05 g). O filtrado foi sepa-rado e o aquoso foi extraído com EtOAc (3 χ 100 mL). As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com água e secadas (MgSO4), filtradas econcentradas sob vácuo para produzir sólido cinza-claro adicional 3B (7,7 g).
O sólido resultante (rendimento quantitativo) foi empregado para a próximareação sem outra purificação.Etapa 2
<formula>formula see original document page 41</formula>
Ao composto 3B (6,76 g, 34,84 mmols) em THF anidro (200 mL)foi adicionado BH3-SMe2 (2,0M/THF, 35 mL, 69,68 mmols). A mistura foi a-quecida em refluxo durante 2 h. Depois de resfriar em TA, a mistura foi inter-rompida bruscamente com MeOH (10 ml) e aquecida em refluxo durante ou-tros 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Cromato-grafia (10%-30% de EtOAc/hexanos) forneceu 3C (6,1 g, 97% durante duasetapas).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma mistura de 3C (4,35 g, 21,16 mmols) em dicloroetano ani-dro (60 mL) foi tratada com imidazol-4-carboxaldeído (1B, 2,79 g, 28,99mmols) e AcOH (0,35 mL, 6 mmols). A mistura foi agitada em TA durante 10min e em seguida tratada com NaBH(OAc)3 (15,36 g, 72,48 mmols). A mistu-ra de reação foi agitada durante a noite em TA e interrompida bruscamentecom solução de NaOH de 2N, concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluídocom água (50 mL) e extraído com EtOAc (4 χ 100 mL). A camada orgânicafoi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia (DCMcontendo 1 a 5% de 7N de NH3 em MeOH) forneceu 3D (5,56 g, 89%). MSm/z 261 (MH+).Etapa 4
<formula>formula see original document page 42</formula>
O Composto 3D (5,56 g, 21,38 mmols) foi dissolvido em Me-OH/EtOAc (300 mL, 1:1), 10% de Pd/C (1,11 g, 20% em peso) foi adicionadocuidadosamente. A mistura foi agitada durante a noite em TA sob um balãode hidrogênio e filtrada. O solvente foi evaporado sob vácuo para produzirum sólido branco 3E (5,46 g, 100%). MS m/z 231 (MH+).
Etapa 5
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma mistura de amina 3E (2,14 g, 9,30 mmols) em DCM anidro(40 mL) foi tratada seqüencialmente com TEA (3,24 mL, 23,3 mmois) e Cl-CO2Me (1,43 mL, 18,6 mmols). A mistura foi agitada em TA durante 2 h eem seguida interrompida bruscamente com solução de NaOH de 2N. A mis-tura resultante foi agitada durante outras 2 h e separada. A camada aquosafoi extraída com DCM (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia (DCMcontendo 1 a 4% de 7N de NH3ZMeOH) forneceu 3 como um sólido branco(1,64 g, 61 %). MS m/z 289 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 4
<formula>formula see original document page 43</formula>
De uma maneira similar ao Exemplo 3, Etapa 5, a amina 3E foitratada com TEA e AcGI para fornecer o composto 4. MS m/z 273 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 5
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução de 3C (3 g, 16,7 mmois) em DCM anidro (100 mL)foi tratada com BoC2O (7,27 g, 33,3 mmois), piridina (5,39 mL, 66,7 mmois)e DMAP catalítico. A mistura foi agitada durante a noite em TA e concentra-da sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc(3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4),concentradas e submetidas a cromatografia (5-5% de EtOAc/hexanos, ren-dimento: 3 g, 64%).
O produto resultante foi hidrogenado de uma maneira similaràquela encontrada no Exemplo 3, Etapa 4 para fornecer 5A.Etapa 3
<formula>formula see original document page 44</formula>
À amina 5Α (1,1 g, 4,4 mmols) em THF anidro (15 mL) foi adi-cionado MeNCO (215 m g, 4,4 mmols). A mistura foi agitada em TA durantea noite e em seguida concentrada. Cromatografia (DCM contendo 1 a 5% de7N de NHa/MeOH) forneceu 5B (890 m g, 66%).
Etapa 4
O Composto 5B (890 mg, 2,9 mmols) foi agitado em TA em 30%de TFA/DCM (14 mL) contendo três gotas de Et3SiH durante 1 h e em se-guida interrompido bruscamente com solução de NaOH de 2N. A mistura foiextraída com EtOAc (3 χ 50 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4),filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo (5C, 600 mg) foi empregado napróxima reação sem outra purificação.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 44</formula>
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 (Etapa 3),o composto 5C foi tratado com imidazol-4-carboxaldeído (1B) para fornecero composto do título 5 (56% durante duas etapas). MS m/z 288 (MH+).
Os Compostos 5D-5F na Tabela 1 abaixo podem ser preparadosa partir do composto 5A empregando-se vários reagentes de tamponamentocomo mostrado, seguido por desproteção de Boc e alquilação redutiva comodescrito acima.
Tabela 1
<table>table see original document page 45</column></row><table>
EXEMPLO PREPARATIVO 6
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em um frasco com AC2O (2,02 mL, 21,4 mmols) a O0C foi adi-cionado HCO2H (0,82 mL, 21,4 mmols) por seringa. Depois de agitar a O0Cdurante 5 min, a mistura foi aquecida a 55°C durante 2 h e em seguida foiresfriada novamente a O0C. Amina 5A (2 g, 8,0 mmols) em THF anidro (100mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura dereação foi concentrada sob vácuo e diluída com solução de NaOH de 2 Nem pH 9, extraída com EtOAc (3 χ 50 mL). A camada orgânica foi secada(MgSO4)1 filtrada e concentrada sob vácuo para produzir uma espuma 6A(rendimento quantitativo).
Alternativamente, uma mistura de composto 5A (17,5 g, 69,9mmols) em formiato de butila (700 ml) foi aquecida a 50°C durante 3 h e emseguida deixada em TA durante a noite. A mistura de reação foi em seguidaconcentrada, adicionada a 100 ml de 0,5N de NaOH, extraída com CH2CI2(4X), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia (10%-50% de EtO-Ac/hexano) produziu 6A (9,19 g, 47%) como um espuma pegajosa marrom-clara.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura de composto 6A (2,75 g, 9,88 mmols) em THF (30ml) foi tratada lentamente com BH3-DMS (2,0 MH-HF, 7,8 ml) e em seguidaaquecida em refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada, trata-da com K2CO3 (1,5 g) e EtOH e em seguida agitada durante a noite em TA.A mistura de reação foi filtrada, concentrada, adicionada a H2O e extraídacom CH2CI2 (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secadascom Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer 6B como um óleo puro(2,76 g).
Etapas 3-5
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma solução de 6B (2,76 g, bruto) em CH2CI2 (20 ml) foi tratadalentamente com MeNCO (1,0 g, 12,5 mmols) e agitada durante a noite emTA. A mistura de reação foi concentrada e cromatografada (50% a 80% deEtOAc/hex, 3,10 g, 98% de rendimento de 6A). Este produto (3,10 g, 9,65mmols) foi apreendido em CH2CI2 (80 ml) e desprotegido com TFA (11,5 ml)como descrito no Exemplo 5, Etapa 4 (95% de rendimento). Uma mistura daamina resultante e aldeído 1B (1 eq) em uma quantidade mínima de CH2CI2foi tratada com Ti(OiPr)4 (1,3 eq). Depois de agitar durante 2 h em TA, Na-BH4 (1,2 eq) e EtOH foram adicionados. A mistura de reação foi em seguidaagitada durante a noite, concentrada, tratada com H2O e extraída comCH2CI2 (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas comNa2SO4, filtrada, concentrada e cromatografada (sílica-gel, 5% de Me-OH/CH2CI2 w/NH3) para fornecer o composto do título 6 (74% de rendimen-to). MS m/z 302 (MH+).
Os Compostos na Tabela 2 abaixo podem ser preparados a par-tir do composto 6B empregando-se os vários reagentes de tamponamentocomo mostrado, seguido por desproteção de Boc e alquilação redutiva comomostrado no Exemplo 5.
Tabela 2
<table>table see original document page 47</column></row><table><formula>formula see original document page 48</formula>
O Composto 6F foi preparado como segue: 6A foi tratado comTFA1 seguido por alquilação redutiva com imidazol-4-carboxaldeído (1B)como previamente descrito no Exemplo 5 (Etapa 4) e Exemplo 3 (Etapa 3).MS m/z 259 (MH+).
<formula>formula see original document page 48</formula>
De uma maneira similar ao Exemplo 3, Etapa 2, o composto 6Ffoi reduzido com BH3-SMe2 para fornecer 6G. MS m/z 245 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 7
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma suspensão do composto 3D (4,8 g, 18,46 mmols) emDCM anidro (200 mL) foram seqüencialmente adicionados TrCI (5,15 g,18,46 mmols) e TEA (7,7 mL, 55,37 mmols). A mistura foi agitada durante anoite em TA e interrompida bruscamente com solução de NH4cl saturada. Asolução foi separada e o aquoso foi extraído com DCM (3 χ 100 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (MgSO4),filtradas e concentradas sob vácuo para produzir o sólido vermelho-amarelado 7A (9,13 g, rendimento: 98%).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 49</formula>
Ao composto 7A (4,55 g, 9,06 mmols) em MeOH/EtOAc (400mL, 1:1) em um frasco de hidrogenação foi adicionado 10% de Pd-C (1 g). Orecipiente de reação foi agitado no agitador de Parr sob hidrogênio a 3,51kg/cm2 durante 4 h. Em seguida o catalisador foi filtrado através de um leitode celite e lavado com MeOH e EtOAç. O filtrado foi concentrado sob vácuopara produzir o sólido branco 7B (3,81 g, 89%).
Etapas 3-6
<formula>formula see original document page 49</formula>
Seguindo o método esboçado no Exemplo 6 (Etapas 1-2), 7B foitratado com AC20/HC02H e em seguida reduzido com BH3-SMe2 para pro-porcionar 7C. De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 5 (E-tapas 3-4), 7C também foi elaborado por tratamento com EtNCO e desprote-ção com TFA para fornecer o composto do título 7. MS m/z 316 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 8
<formula>formula see original document page 50</formula>
Ao composto 7C (1,5 g, 3,09 mmols) em DCM anidro (10 mL)foram adicionados piridina (0,5 mL, 6,18 mmols) e CICO2Et (0,59 mL, 6,18mmols) seqüencialmente. A mistura foi agitada durante a noite em TA e emseguida interrompida bruscamente com solução de NH4cl saturada. A solu-ção foi concentrada e o aquoso foi extraído com EtOAc (3 χ 50 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Mg-SO4), filtradas e concentradas sob vácuo.
ra descrita no Exemplo 5, Etapa 4, para proporcionar o composto 8 (145 mg,15% durante duas etapas). MS m/z 317 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 9
A síntese no Exemplo 9 empregou os materiais de partida 9A,9B ou 9C. O Composto 9B pode ser sintetizado a partir de 9A empregando-se o método de redução A ou B:
Método A: Ao composto 9A em MeOH foi adicionado 10% dePd/C e a mistura foi agitada durante a noite em TA sob balão de hidrogênio.Em seguida o catalisador foi filtrado através de um leito de celite e lavadocom MeOH. O filtrado foi concentrado para produzir o composto 9B para apróxima reação sem outra purificação.
Método B: Ao composto 9A em EtOH foi adicionado SnCI2-2H20(4 eq.) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura foi concen-trada e derramada em gelo, neutralizada em pH 7 com NaHCO3 sat. Em se-
O resíduo foi em seguida desprotegido com TFA, de uma manei-guida o sólido foi filtrado e lavado extensivamente com EtOAc. O filtrado foiseparado e o aquoso foi extraído com (3x). A camada orgânica foi secada(MgSO4)1 filtrada e concentrada para produzir o composto 9B.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os Compostos 9E-9Z (mostrados na Tabela 3) foram sintetiza-dos a partir de 9A, 9B ou 9C seguindo os procedimentos descritos noExemplo 3. A redução de nitro simples seletiva de material de partida 9A13(2,6-dinitrofenol) empregando-se o Método A forneceu 2-amino-6-nitrofenol.
Tabela 3
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
O material de partida 9A10 na Tabela 3 foi preparado como segue:
Dimetilssulfato (2,7 mL, 0,058 mmol) foi adicionado cuidadosa-mente a 2-nitrobenzeno-1,3-diol (2,5 g, 0,232 mmol) e a mistura foi agitadavigorosamente ao mesmo tempo que solução de NaOH a 10% (21 mL) foiadicionada e a temperatura foi mantida abaixo de 40°C. Depois de cerca de15 min, a mistura foi resfriada e em seguida filtrada. O filtrado foi coletado eacidificado com 10% de HCI e extraído com éter (3 χ 25 mL). A camada or-gânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia(10-30% de EtOAc/hexanos) forneceu 9A10 (1 g, 37%).
O Material de partida 9A12 na Tabela 3 foi preparado como segue:
HNO3 fumegante (0,34 mL, 0,008 mmol) foi adicionado cuidado-samente a uma mistura de 2-metoxifenol (0,886 mL, 0,008 mmol) em DCManidro (10 mL) a -20°C. Depois de agitar durante 2 h em TA a mistura foiconcentrada sob vácuo. Cromatografia (10-30% de EtOAc/hexano) forneceu9A12 (400 mg, 29%) e 2-metóxi-3-nitrofenol (400 mg, 29%).
EXEMPLO PREPARATIVO 10Uma mistura do composto 9Z (46 mg, 0,24 mmol) em THF ani-dro (10 mL) a 0°C foi tratada cuidadosamente com pó de LAH (18 mg, 0,48mmol) e em seguida agitada durante 2 h em TA. A reação foi interrompidabruscamente com solução de NaOH de 1N (2 mL), filtrada e concentradasob vácuo. Cromatografia (DCM com 3 a 5% de 7N de NH3-MeOH) forneceu10 (47 mg, 80%). MS m/z 246 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 11
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 9Z (67 mg, 0,24 mmol) em MeOH (5 mL) foi tra-tada com NaOH (15 mg, 0,38 mmol) e agitada durante a noite em TA. A rea-ção foi em seguida neutralizada com 10% de HCI e concentrada sob vácuo.O resíduo foi apreendido em MeOH, agitado durante 1 h, filtrado e concen-trado. Cromatografia (HPLC Prep.) forneceu o composto 11 (21 mg, 32%).MS m/z 260(MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 12
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1
Uma mistura de 6-bromo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (9D,1,5 g, 7,05 mmols) e CuCN (1,58 g, 17,61 mmols) em DMF anidra (15 mL)foi agitada a 130°C durante 3 h e em seguida a 150°C durante a noite. Emseguida a mistura foi resfriada em TA, interrompida bruscamente com águae concentrada sob vácuo. O resíduo foi apreendido em 2N de NaOH e EtO-Ac (100 mL) e em seguida agitada em um sonicador durante 1 h. O precipi-tado foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado e lavagens foram combinadose extraídos com EtOAc (2 χ 80 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4)1filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o composto 12A (1,062 g, 94%).
Etapa 2
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Etapa3,12A foi convertido para o composto do título 12. MS m/z 241 (MH+).
EXEMPLO 13
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de 12 (0,179 g, 0,75 mmol) em EtOH anidro (10mL) foi resfriada a O0C e tratada com gás de HCI borbulhante durante 15min. A mistura foi agitada a O0C durante 30 min, aquecida durante a noite emTA e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 2,0 M de NH3-MeOH (5 mL),agitado em TA durante 4 h e em seguida concentrado sob vácuo. Cromato-grafia (HPLC Prep. de Ranin, coluna de 19-100 mm, Prep C18 5 μΜ, WatersSunFire™, 5-90% de gradiente de CH3CN/H20) produziu o composto 13 (36mg: 19%). MS m/z 258 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 14Etapa 1
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em uma suspensão de KH (30% em óleo mineral, lavada comhexano, 1,2 g, 8,98 mmols) em THF anidro (20 mL) a 0°C sob argônio foiadicionada uma solução de 6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9C, 1,02 g,4,49 mmols) em THF (20 mL). Depois de 15 min, a solução foi resfriada a -78°C e t-BuLi (1,7 M em pentano, 5,18 mL, 8,8 mmols) foi adicionado emgotas. A mistura foi agitada durante 15 min a -78°C e em seguida tratadacom dissulfeto de dimetila em gotas. A solução foi aquecida gradualmenteem TA e agitada durante a noite. A reação foi em seguida interrompida brus-camente por NH4CI sat. (15 mL) cuidadosamente e filtrada. O filtrado foi dilu-ído com água e extraído com EtOAc (3 χ 50 mL). As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. Cromatogra-fia (5-25% de EtOAc/hexano) forneceu 14A (0,483 g, 55%).
Etapas 2-3
<formula>formula see original document page 55</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Eta-pas 2-3, 14A foi reduzido com BH3-SMe2 e tratado com imidazol-4-carboxaldeído para fornecer 14B. MS m/z 262 (MH+).
Etapa 14 B
<formula>formula see original document page 55</formula>Ao composto 14B (0,447 g, 1,71 mmol) em DCM anidro (10 mL)foi adicionado MCPBA (77%, 0,85 g, 3,77 mmols) e a mistura foi agitada du-rante a noite em TA. A reação foi interrompida bruscamente com solução deNa2CO3 sat. e o solvente foi removido sob vácuo. A solução concentrada foiextraída com EtOAc (3x10 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4),filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia (DCM contendo 1-7% de 7Nde NH3-MeOH) forneceu o composto do título 14 (67 mg, 13%, MS m/z 294MH+) e uma mistura de 14C e 14 que foi purificada por HPLC preparativa deRanin para fornecer 14C (39 mg, 8%, MS m/z 278 MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 15
Etapas 1
<formula>formula see original document page 56</formula>
Ao composto 6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9C, 500 mg,2.2 mmols) em tolueno (44 mL) foi adicionado Pd(PPH3)4 (127 mg, 0,11mmol). Depois de agitar em TA durante 30 min, ácido borônico 15A (697 mg,3.3 mmols) em EtOH (13 mL, 0,25 M) e solução de NaHCO3 saturada (22mL) foram adicionados e a solução foi aquecida em refluxo durante a noite.
Em seguida a mistura foi resfriada em TA e derramada em solução de NaCIsaturada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraídacom EtOAc (3 χ 25 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada econcentrada sob vácuo. Cromatografia (10 a 30% de EtOAc/hexano) forne-ceu 15B (320 mg, 46%).Etapas 2-3
<formula>formula see original document page 57</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Eta-pas 2-3, 15B foi reduzido com BH3-SMe2 e tratado com imidazol-4-carboxaldeído para fornecer 15C. MS m/z 381 (MH+).
Etapa 4
Uma mistura de 15C (143 mg, 0,37 mmol) em 4,OM de HCI-dioxano (1,5 mL, 0,56 mmol) foi agitada durante a noite em TA. A reação foineutralizada com 7N de NH3-MeOH e concentrada. O resíduo foi purificadopor TLC preparativa (DCM contendo 10% de 7N de NH3-MeOH) para forne-cer o composto do título 15 (28 mg, 26%). MS m/z 281 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 16
Etapa 1
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma solução agitada de Pd (OAc)2 (3 mg, 0,0125 mmol) ePPH3 (13 mg, 0,05 mmol) em THF anidro (2 mL) sob argônio foi adicionado6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9C, 57 mg, 0,25 mmol). A mistura foiagitada em TA durante 10 min e tratada seqüencialmente com uma soluçãode ácido 3-piridinaborônico (62 mg, 0,5 mmol) em EtOH (1 mL) e solução deNaHCO3 aquosa (2 M, 2 mL). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 he em seguida resfriada em TA. A solução foi derramada em solução de NaCIsaturada e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído comágua (5 mL) e extraído com EtOAC (3x10 mL). A camada orgânica foi se-cada (MgSO4)1 filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia (10-30% deEtOAc/hexanos) forneceu 16A (21 mg, 37%).
Etapas 2-3
O Composto 16A foi convertido para o composto 16 por reduçãocom BH3-SMe2 e alquilação redutiva com imidazol-4-carboxaldeído comodescrito no Exemplo 3, Etapas 2-3. MS m/z 293 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 17
Etapa 1
<formula>formula see original document page 58</formula>
Um frasco de processo de Smith (2-5 mL) foi carregado comuma barra agitadora, 6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9C, 23 mg, 0,1mmol), ácido tiofen-3-ilborônico (17 mg, 0,13 mmol) e EtOH (2 mL). K2CO3aquoso (1 M, 0,12 mL) e Pd suportado por polímero (40 mg, 3% em mol dePd, FiberCat. 1000-D32, Pd% 4,26) foram em seguida adicionados seqüen-cialmente. O vaso de reação foi vedado e aquecido a 110°C durante 1 h sobirradiação de microondas. Depois de resfriar, a mistura de reação foi transfe-rida para uma coluna de pré-acondicionada de carbonato de Si (2 g, 0,79mmol/g), que foi condicionada com MeOH/DCM (1:1). O produto foi eluídocom MeOH/DCM (1:1, 3 χ 3 mL, filtração por gravidade) e concentrado paraproduzir o composto 17A (18 mg, 80%).
Etapas 2-3
O Composto 17A foi convertido para 17 de uma maneira similaràquela encontrada no Exemplo 3, Etapas 2-3. MS m/z 298 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 18
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 59</formula>
Um frasco de processo de Smith (20 ml_) foi carregado com umabarra agitadora, composto 3A (1 g, 6,49 mmols), 2-bromo-2-metilpropanoatode etila (1 mL, 6,81 mmols), KF (1,13 g, 19,5 mmols) e DMF (10 ml_). O vasode reação foi vedado e aquecido a 160°C durante 1 h sob irradiação de mi-croondas. Depois de resfriar, a mistura de reação foi derramada em gelo-água e extraída com EtOAc (3 χ 50 mL). A camada orgânica foi secada(MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia (10-30% de EtO-Ac/hexanos) produziu 18A (0,245 g, 17%).
Etapas 2-3
<formula>formula see original document page 59</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Eta-pas 2-3, 18A foi reduzido com BH3-SMe2 e reagido com imidazol-4-carbo-xaldeído para fornecer 18B. MS m/z 289 (MH+).Etapas 4-5
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 3, Etapa 4,18B foi hidrogenado para produzir o composto 18C. De uma maneira similaràquela encontrada no Exemplo 3, Etapa 5, 18C também foi reagido comClCO2Me para fornecer o composto do título 18. MS m/z 317 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 19
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em 2-fluorofenol (19A, 8 mL, 86,4 mmols) em DCM anidro (70mL) a 0°C foi adicionado HNO3 fumegante (0,34 mL, 0,008 mmol) em gotasatravés de um funil de adição. A mistura foi aquecida em TA e agitada du-rante 2 h, em seguida resfriada a 0°C novamente e interrompida bruscamen-te com solução de NaOH de 2N em pH 5. A mistura foi concentrada sob vá-cuo, diluída com água, extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). A camada orgâni-ca combinada foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo paraproduzir o composto 19B (15,07 g, rendimento: 86,4%).Etapa 2
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma solução de 19B (15,07 g, 74,6 mmols) em EtOH (300 mL)foi tratada com SnCI2-2H20 (50,5 g, 224 mmols) e aquecida em refluxo du-rante 2 h. A mistura foi concentrada, derramada em gelo e neutralizada empH 7 com solução de NaOH de 2N. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc(5 χ 500 mL). O filtrado foi separado e o aquoso foi extraído com EtOAc (3 χ100 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada pa-ra proporcionar 19C (12,59 g, 98%).
Etapas 3-5
<formula>formula see original document page 61</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Eta-pas 1-3,19C foi reagido com cloreto de cloroacetilajeduzido com BH3-SMe2e tratado com imidazol-4-carboxaldeído para fornecer o composto 19D. MSm/z 279 (MH+).
Etapas 6-7
<formula>formula see original document page 61</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Etapa4, 19D foi hidrogenado para proporcionar o composto 19E. MS m/z 249(ΜΗ+). O Composto 19E também foi reagido com CICO2Me como descritono Exemplo 3, Etapa 5, para fornecer o composto do título 19. MS m/z 307 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 20
Etapa 1
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em 2-cloro-4,6-dinitrofenol (20A, 2 g, 9,18 mmols) em EtOH (100mL) foi adicionado uma cureta de níquel de Raney (20% em peso) cuidado-samente. A mistura foi agitada em TA sob balão de hidrogênio durante a noi-te e em seguida filtrada. O solvente foi evaporado sob vácuo para produzirsólido branco 20B (1,3 g, 89%) e empregado diretamente na próxima reação.
Etapas 2-5
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 3, Etapa 1, 20Bfoi reagido com cloreto de cloroacetila para fornecer 20C (5%). O Composto20C foi tratado com CICO2Me, reduzido com BH3-SMe2 e redutivamente al-quilado de uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 8 e Exemplo3 (Etapas 2-3) para proporcionar o composto do título 20. MS m/z 323 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 21
<formula>formula see original document page 63</formula>
Ao composto 21A (5 g, 30 mmols) em H2SO4 concentrado (17mL) foi adicionada uma mistura 1:1 de HNO3 e H2SO4 cone. (7 mL) durante15 min. A mistura foi agitada durante 30 min adicionais em TA e derramadalentamente em água gelada (500 mL). A mistura foi filtrada para coletar osólido e lavada com água (4x). O sólido foi colocado sob alto vácuo em umbanho de óleo a 80°C durante 5 h para fornecer 21B (3,82 g, 60%).
Etapas 2-3
<formula>formula see original document page 63</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Eta-pas 2-3, 21B foi reduzido com BH3-SMe2 e em seguida tratado com imidazol-4-carboxaldeído para proporcionar o composto 21C. MS m/z 279 (MH+).
Etapas 4-5
<formula>formula see original document page 63</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Eta-pas 4, 21C foi hidrogenado para fornecer o composto 21 D. O Composto 21Dfoi em seguida convertido para o composto do título 21 como descrito noExemplo 3, Etapa 5. MS m/z 307 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 22
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 21 (Etapa 1) eExemplo 3 (Etapas 2-3), 22A foi nitrado com HNO3, reduzido com BH3-SMe2e reagido com imidazol-4-carboxaldeído para fornecer o composto 22. MSm/z 262 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 23
Etapa 1
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma solução do composto 23A (330 mg, 2,2 mmols, PatenteU.S. Ne 5.652.363) em DMF (4 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mine-ral, 88 mg, 2,2 mmols) em TA. A mistura foi agitada durante 20 min, seguidapor adição de uma solução do composto 23B (0,79 g, 2,2 mmols, J. Med.Chem., 2002, 45, 533) em DMF (4 mL). A mistura foi agitada a 45°C durante3 dias e em seguida interrompida bruscamente com água e concentrada sobvácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com água (2x10mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vá-cuo. Cromatografia (DCM com 2-3% de 7 N de NH3-MeOH) forneceu 23C(519 mg, 50%). MS m/z 473 (ΜΗ+).
Etapas 2-3
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 2 (Etapa2) e Exemplo 15 (Etapa 4), 23G foi reduzido com BH2-SMe2 (18 h em reflu-xo) e em seguida desprotegido com HCI-dioxano (1 h a 60°C) para fornecero composto do título 23. MS m/z 217 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 24
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução agitada de 2-cloro-5-nitroanilina 24A (34,4 g, 0,2mol) em EtOH absoluto (200 mL) a 70°C foi tratada gradualmente com umasolução de nonaidrato de sulfeto de sódio (48 g, 0,2 mol) e enxofre (9,6 g,0,3 mol), que foi preaquecido até fundir. A mistura foi refluxada durante 30min e resfriada em TA. A mistura foi filtrada para coletar o sólido, lavada comágua. O sólido foi secado sob vácuo a IOO0C durante 5 h. O sólido resultantefoi apreendido em água (200 mL) e tratado com NaOH (8 g, 0,2 mol) e Cl-CH2COOH (18,9 g, 0,2 mol). A mistura foi em seguida aquecida em refluxodurante 1,5 h. Depois de arrefeceria mistura foi acidifiçada com 10% de so-lução de HCI e filtrada para coletar sólido marrom-amarelo e lavada com á-gua para produzir o composto 24B (25 g, 60%).
Etapas 2-3
<formula>formula see original document page 65</formula>Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3, Etapas 2-3,24B foi reduzido com BH3-SMe2 e tratado com imidazol-4-carboxaldeído pa-ra fornecer 24C. MS m/z 277 (MH+).
Etapas 4-5
<formula>formula see original document page 66</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Etapa4, 24C foi hidrogenado para fornecer 24D. MS m/z 247 (ΜΗ+). O Composto24D também foi tratado com CICO2Me como descrito no Exemplo 3, Etapa5, para fornecer o composto do título 24. MS m/z 305 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 25
Etapas 1 -2
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 3 (Etapas 2-3), composto 25A foi submetido a redução com BH3-SMe2 e em seguida a-minação redutiva com imidazol-4-carboxaldeído para fornecer o composto25B. MS m/z 232 (MH+).Etapa 3
<formula>formula see original document page 67</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 14, Eta-pa 4, 25B foi oxidado com MCPBA para proporcionar compostos 25C (MSm/z 248 MH+) e 25 (MS m/z 264 MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 26
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 67</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 1,1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina e imidazol-4-carboxaldeído 1B sofreram amina-ção redutiva para fornecer 26A. LMCS m/z 215 (MH+).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 67</formula>De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3, Etapa5, 26A foi convertido para 26B. LMCS m/z 273 (MH+).
Etapa 3
O Composto 26B (120 mg) foi adicionado em porções a umasuspensão agitada de pó de LAH (500 mg) em Et2O (15 mL) a O0C. A mistu-ra foi refluxada durante 1 h e em seguida resfriada a 0°C. A reação foi trata-da seqüencialmente com H2O (0,5 mL), 1 N de NaOH (0,5 mL) e H2O (1,5mL), e em seguida concentrada. Cromatografia (DCM com 2 a 5% de 7N deNH3-MeOH) forneceu o composto do título 26. MS m/z 229 (MH+). Alternati-vamente, os compostos nesta classe podem ser sintetizados por um métodode fase sólida como descrito no seguinte Exemplo 27.
EXEMPLO PREPARATIVO 27
Etapas 1 -2
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura de 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina (27A, 2 g, 14,9mmols) em dioxano (15 mL) e água (24 mL) a O0C foi tratada seqüencial-mente com Na2CO3 (1,58 g, 14,9 mmols) e FmocCI (3,84 g, 14,9 mmols) emdioxano (20 mL, adicionado em gotas). A mistura foi aquecida gradualmenteem TA e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água(50 mL) e extraída com DCM (2 χ 70 mL). As camadas orgânicas combina-das foram secadas (Na2SO4), concentradas e submetidas a cromatografia(30-40% de EtOAc/hexanos, rende 0,75 g, 14%). Reação subseqüente comresina 1D como descrito no Exemplo 1 forneceu 27B.Etapas 3-5
<formula>formula see original document page 69</formula>
O Composto 27B (0,5 g, 1,4 mmol/g) foi agitado em 30% de pi-peridina/DMF durante a noite. A resina foi lavada com DMF (3x), MeOH (3x)e DCM e em seguida secada em vácuo para fornecer 27C. Resina 27C (125mg, 1,4 mmol/g) foi suspensa em DCM (5 mL) e tratada com piridina (0,283mL, 3,5 mmols) e MeSO2CI (0,135 mL, 1,75 mmol). A reação foi agitada du-rante a noite, em seguida lavada com MeOH (2x), DMF (2x), DCM (2x), Me-OH (2x) e DCM (3x). Clivagem subseqüente da resina com TFA, como des-crito no Exemplo 1, forneceu o composto do título 27. MS m/z 293 (MH+).
Os Compostos na Tabela 4 podem ser preparados a partir daResina 27C por reação com os vários reagentes mostrados seguido por cli-vagem de TFA.
Tabela 4
<table>table see original document page 69</column></row><table>EXEMPLO PREPARATIVO 28
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em 6-nitro-2-aminofenol (3A, 3,03 g, 19,7 mmols) em DCM ani-dro (50 mL) foi adicionado dipiridilcarbonato (4,25 g, 19,7 mmols). A misturafoi agitada durante a noite em TA e em seguida concentrada sob vácuo.Cromatografia (1-6% de MeOH/DCM) proporcionou o sólido 28A (2,77 g,78%).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 28A (0,69 g, 3,83 mmols) em 2-etoxietanol (10mL) foi tratada com KOH (0,22 g, 3,83 mmols) e agitada em TA durante 1 h.A mistura foi em seguida aquecida em refluxo e tratada com 1-bromo-3-cloropropano (0,75 mL, 7,67 mmols). Depois de refluxar durante 4 h, a solu-ção foi filtrada e concentrada para fornecer 28B, que foi empregado na Eta-pa 3 sem outra purificação.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 28B em 2-etoxietanol e DMF (10 mL, 1:1) foitransferida em um frasco de processo de Smith (20 mL) com uma barra agi-tadora e tratada com KOH (0,86 g, 15,32 mmols). O vaso de reação foi ve-dado e aquecido a 220°C durante 1 h sob irradiação de microondas. Depoisde resfriar, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi diluí-do com água e extraído com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo.Cromatografia (DCM contendo 1-5% de 7N de NH3-MeOH) forneceu 28C(124 mg, 17% durante 2 etapas).
Etapa 4
<formula>formula see original document page 71</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3 (Etapa3), 28C foi reagido com imidazol-4-carboxialdeído para fornecer o composto28D. MS m/z 275 (MH+).
Etapas 5-6
<formula>formula see original document page 71</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3 (Etapa4), 28D foi hidrogenado para proporcionar o composto 28E. MS m/z 245(MH+). Seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 3 (Etapa 5), 28Etambém foi reagido com CICO2Me para fornecer o composto do título 28. MSm/z 303 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 29
<formula>formula see original document page 71</formula>Etapa 1
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma mistura de ácido 4-hidróxi-3-nitrofenilacético (10 g, 51mmols) e 4M de HCI-dioxano (40 mL) em EtOH (150 mL) foi refluxada duran-te 2 h e concentrada. O resíduo foi em seguida apreendido em 1 N de NaOH(50 mL) e extraída com CH2CI2 (8x). As camadas orgânicas combinadas fo-ram secadas em Na2SO4 e concentradas para fornecer 29A (8,39 g, 73%)como um óleo amarelo.
Etapas 2-5
<formula>formula see original document page 72</formula>
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 20 (Etapa1) e Exemplo 3 (Etapa 1), 29A foi hidrogenado com Ni de Raney (H2 a 3,51kg/cm2) e em seguida ciclizado com cloreto de cloroacetila para fornecer29B. O Composto 29B também pode ser elaborado para o composto do títu-lo 29 seguindo o procedimento detalhado no Exemplo 3 (Etapas 2-3). LMCSm/z 302 (MH+)?
EXEMPLO PREPARATIVO 30
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução agitada de benzilamina (0,070 mL, 0,66 mmol) emCH2CI2 (10 mL) foi tratada em gotas com AIMe3 (2M/tolueno, 0,33 mL, 0,66mmol) a 20°C. Depois de 20 min, uma solução de 29 (0,10 g, 0,33 mmol) emCH2CI2 (3 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi em seguida aquecidaem refluxo durante a noite e resfriada a 20°C. A reação foi interrompidabruscamente com H2O (0,5 mL) e agitada 1 h. A mistura foi em seguida se-cada com Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia (2-5% de 1 N deNH3-MeOHZCH2CI2) forneceu 30 como uma película branca (0,115 g, 96%).LMCS m/z 363 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 31
<formula>formula see original document page 73</formula>
5 Etapas 1-2
<formula>formula see original document page 73</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 26 (Eta-pa 3) e Exemplo 1, 29B foi reduzido com LAH e em seguida tratado com i-midazol-4-carboxaldeído para fornecer 31 A. LMCS m/z 260 (MH+).
Etapa 3
Uma solução de 31A (0,20 g, 77 mmols) em 1,2-dicloroetano (10mL) foi tratada com Et3N (0,20 mL, 1,5 mmol) e MeNCO (0,050 mL, 0,85mmol) e agitada durante 3 h a 20°C. A mistura foi tratada com H2O (10 mL),extraída com CH2CI2 (2x) e concentrada. O resíduo foi submetido a cromato-grafia (2-5% de MeOH/CH2CI2) e em seguida agitada em Et2NH (5 mL) a20°C durante a noite. A mistura foi concentrada, tratada com 1 N de NaOH eextraída com CH2CI2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secadoscom Na2SO4 e concentrados. Cromatografia (5% de MeOH/CH2CI2) forneceucomo uma película branca (0,080 g, 33%). LMCS m/z 317 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 32
<formula>formula see original document page 73</formula>Etapas 1 -2
<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo os procedimentos encontrados no Exemplo 20 (Etapa1) e Exemplo 3 (Etapa 1), 32A foi hidrogenado com Ni de Raney (H2 a 3,51kg/cm2) e em seguida ciclizado com cloreto de cloroacetila para fornecer32B.
Etapas 3-4
<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 26 (Etapa 3),a nitrila e amida encontrados no composto 32B foram concomitantementereduzidos com LAH. O produto resultante (0,83 g, 5,1 mmols) em CH2CI2 (5010 mL) foi tratado com BOC2O (1,07 g, 5,1 mmols), agitado a 20°C durante 0,5h e em seguida concentrado. Cromatografia (20-50% de EtOAc/hexanos)forneceu 32C como uma espuma pegajosa branca (1,19 g, 89%)
Etapas 5-6
<formula>formula see original document page 74</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 1 e E-xemplo 15 (Etapa 4), 32C foi tratado com imidazol-4-carboxaldeído e emseguida desprotegido para proporcionar 32D. LMCS m/z 245 (MH+). Se-guindo o procedimento descrito no Exemplo 3, Etapa 5, 32D foi tratado comClCO2Me e convertido para o composto do título 32. LMCS m/z 303 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 33
<formula>formula see original document page 75</formula>
Etapas 1 -2
<formula>formula see original document page 75</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3 (Etapa1) e Exemplo 26 (Etapa 3), 2-amino-3-hidroxipiridina foi ciclizado com cloretode cloroacetila e em seguida reduzido com LAH para proporcionar 33A.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de 33A (0,105 g 0,77 mmol) em DMF (5 mL) foitratada com KN(SiMe3)2 (0,5 M/tolueno, 1,8 mL, 0,93 mmol), agitada a 0°Cdurante 20 min e em seguida tratada com 33B (0,155 g 1,16 mmol, Tetrahe-dron Letters 2000, 41, 8661). A reação foi aquecida a 20°C, agitada 2 h econcentrada. O resíduo foi em seguida tratado com 0,5 N de NaOH (10 mL)e lavado com CH2CI2 (3x). A camada aquosa foi concentrada e submetida acromatografia (20-80% de EtOAc/hexanos) para fornecer 33 como um sólidobranco (0,065 g, 36%). LMCS m/z 234 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 34
<formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura de 2-cloro-3-nitropiridina (9,4 g, 59 mmols), hidro-cloreto de éster de etila de glicina (10,8 g, 77 mmols) e K2CO3 (21,3 g, 154mmols) em tolueno (100 mL) foi refluxada durante a noite. A mistura foi emseguida filtrada, concentrada e submetida a cromatografia (20% de EtO-Ac/hexanos). O sólido amarelo resultante foi dissolvido em EtOH (300 mL),tratado com Ni de Raney (2 g) e hidrogenado durante a noite em H2 a 2,81kg/cm2. A mistura foi filtrada, concentrada e cromatografada (2-5% de Me-OH/CH2CI2) para fornecer 34A (1,25 g, 14%) e éster de etila de N-(3-amino-2-piridinil)glicina (8,2 g, 71%).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 76</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 5 (Etapa 1), 34A foi convertido pará"34B (BOC2O, DMAP e Et3N no refluxo de DCM).
Etapas 3-4
<formula>formula see original document page 76</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 26 (Eta-pa 3), 34B foi tratado com LAH para fornecer 34C como um sólido branco(0,040 g, 48%). Seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 1, 34C foiem seguida tratado com imidazol-4-carboxaldeído para fornecer o compostodo título 34. LMCS m/z 230 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 35
<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapas 1 -3
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de 34A (0,260 g, 1,74 mmol) em THF (15 mL) foitratada com Et3N (1,2 mL, 8,7 mmols) e AC2O (0,33 mL, 3,5 mmols) e agita-da durante a noite a 20°C. A reação foi tratada e diluída com H2O (10 mL) eextraída com 10% de MeOH/CH2CI2 (3x). Os extratos orgânicos combinadosforam secados com Na2SO4 e concentrados. Cromatografia (20-50% de E-tOAc/hexanos) forneceu 35A como um sólido branco (0,140 g, 42%).
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 26 (Eta-pa 3) e Exemplo 1, 35A foi reduzido com LAH e em seguida tratado com i-midazol-4-carboxaldeído para fornecer o composto do título 35. LMCS m/z244 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 36
<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapas 1 -3
<formula>formula see original document page 77</formula>Uma solução de 34A (0,200 g 1,33 mmol) em DMF (15 mL) foitratada com KN(SiMe3)2 (0,5M/tolueno, 3,2 mL, 0,93 mmol), agitada a O0Cdurante 30 min e em seguida tratada com CH3I (0,12 mL, 2,00 mmols). Areação foi aquecida a 20°C, agitada durante a noite e concentrada. O resí-duo foi em seguida tratado com 0,5 N de NaOH (10 mL) e extraído comCH2CI2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e sub-metidas a cromatografia (2-5% de MeOH/CH2CI2) para fornecer 36A (0,120g, 55%).
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 26 (Eta-pa 3) e Exemplo 1, 36A foi reduzido com LAH e em seguida reagido comimidazol-4-carboxaldeído para fornecer 36. LMCS m/z 230 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 37
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapas 1 -2
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma mistura de 3C (2 g, 11,1 mmols) em DMF anidra (20 mL) foitratada com ácido 2-(1H-imidazol-4-il)acético (2 g, 17,5 mmols), HATU (6,2g, 16,3 mmols) e DIEA (0,4 mL, 2,3 mmols) a 25°C. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada sob vácuo.Cromatografia de coluna (DCM contendo 1 - 6% de 7N de NH3ZMeOH) for-neceu 37A (1,2 g, rendimento: 38%). De uma maneira similar ao Exemplo 2,Etapa 2, o composto 37A foi reduzido com BH3-SMe2 para fornecer o com-posto 37. MS m/z 275 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 38
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução do composto 3C (14,1 g, 78 mmols) em MeCN(200 mL) foi tratada com (BOC)20 (20,5 g, 94 mmols) e DMAP (0,5 g) e emseguida refluxada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada ecromatografada (10% -50% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto38A (16,1 g, 74%, tipicamente 70-90%) e material de partida 3C recuperado.
Etapas 2-3
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura do composto 38A (16,1 g, 58 mmols) em EtOH(300 ml) foi tratada com Ni de Raney (~5 g) e hidrogenada (H2 a 2,81kg/cm2) durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada.
O sólido branco resultante (-15,3 g, 61 mmols) foi suspenso emTHF anidro (200mL) e tratado lentamente com AC2O (~18mL, 173 mmols).Depois de agitar durante 2 h a 20°C, a mistura de reação foi concentrada emvácuo e apreendida em 25% de NaOH aquoso (100 mL) e CH2CI2. As ca-madas foram separadas. A camada aquosa também foi extraída com CH2CI2(3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com Na2SO4 e fil-tradas para produzir 38B como um sólido cinza (17,6 g, rendimento quantita-tivo).Etapas 4-5
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução do composto 38B (21 g, 72 mmols) em THF (300ml) a 0°C foi tratada lentamente com BH3-DMS (60 ml, 2M/THF) e em segui-da aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada, tratadacom K2CO3 (9,9 g) e EtOH (300 mL) e em seguida refluxada durante 45 min.
A mistura de reação foi filtrada, concentrada, adicionada a H2O e extraídacom CH2CI2 (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas comNa2SO4, filtradas e concentradas.
O óleo puro resultante (21,9 g) foi dissolvido em CH2CI2 anidro(300 ml), tratado lentamente com MeNCO (~5 g, 86 mmols) e em seguidaagitado em TA durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e cro-matografada (50%-80% de EtOAc/hexanos) para produzir o produto 38Ccomo um sólido branco (21,65 g, 90% de rendimento durante duas etapas).
Etapas 6-7
Uma solução do composto 38C (21,65 g, 65 mmols) em CH2CI2(300 ml) foi tratada com TFA (100 rr:L) e refluxada durante 0,5 h. A misturade reação foi concentrada, tratada com 20% de NaOH (150mL) e extraídacom CH2CI2 (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas comNa2SO4, filtradas e concentradas para produzir um sólido branco (14,23 g, -93%).
O produto bruto (16,2 g, 68,9 mmols) foi combinado com A-imidazolcarboxaldeído (1B, 6,6 g, 68,9 mmols) e Ti(OiPr)4 (25 mL, 86 mmols)em CH2CI2 (15 ml) e agitado em TA até que a mistura de reação ficasse cla-ra (~1 h). Depois da adição de NaBH4 (3,3 g, 86 mmols) e EtOH (200 mL), areação foi agitada durante a noite em TA e concentrada. O resíduo foi apre-endido em 0,5 N de NaOH e extraído com CH2CI2 (4x). As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. Cro-matografia (5-10% de 7N de NH3-MeOH em CH2CI2) forneceu o composto38 (14,13 g, 68%) como um sólido branco.
EXEMPLO PREPARATIVO 39
<formula>formula see original document page 81</formula>
Bromo (8,0 g, 50 mmols, 2,3 eq) em AC2O anidro (40 mL) foiadicionado em gotas a uma solução de 1B (2,08 g, 21,7 mmols) e NaOAc(18,7 g, 228 mmols, 10,5 eq) em HOAc anidro (200 mL) durante um períodode 1 h em TA. A mistura resultante foi agitada em TA durante 2,5 h e emseguida concentrada. O resíduo foi dividido entre Et2O (200 mL) e água (200mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída comEt2O (200 mL). A fase orgânica combinada foi secada, concentrada e croma-tografada (EtOAc) para proporcionar 5-bromo-4-formilimidazol 39A (1,00 g,26%) como cristais brancos.
<formula>formula see original document page 81</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 1, 39Afoi tratado com 39B (Exemplo 6) para proporcionar o composto do título 39.LCMS m/z 280 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 40
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de 6 (0,25 g, 0,83 mmol) e NaHCO3 (0,7 g, 8,3mmols) em 1:1 de THF-H2O (20 mL) foi agitada vigorosamente durante 10min e em seguida tratada com cloroformiato de fenila (PhOCOCI, 0,26 mL,2,1 mmols). A reação foi agitada em TA durante 2 h e em seguida diluídacom EtOAc. A camada orgânica foi isolada, secada em Na2SO4 e concen-trada. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH, tratado com Et3N (0,6mL, 4,3 mmols) e agitado durante a noite. A solução foi concentrada e sub-metida a cromatografia (5-10% de NH3-MeOH/EtOAc) para fornecer o com-posto do título 40 como Uma espuma amarelo-clara (0,2 g, 76%).
EXEMPLO PREPARATIVO 41
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma mistura de 1A (0,2 g, 1,5 mmol) e imidazol-4-carboxaldeído(IB1 0,16 g, 1,6 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi tratada com Ti(OiPr)4 (0,55 mL,1,88 mmol), agitada durante a noite em TA e em seguida tratada comEt2AICN (2 mL, 1M/tolueno). Depois de 18 h, EtOAc, H2O e celite foram adi-cionados. Filtração e cromatografia subseqüente (0-10% de 7N de NH3-MeOH em CH2CI2) forneceu 41 como um sólido amarelo (0,178 g, 50%).LCMS m/z 241 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 42
<formula>formula see original document page 82</formula>De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 41, umamistura de 1A e 42A (Journal of Medicinal Chemistry, 1971, 14, 883) foi tra-tada seqüencialmente com Ti(OiPr)4 e Et2AICN para fornecer o composto42B.
Etapas 2-3
(50 mL) foi tratada com Ni de Raney e hidrogenada (H2 a 3,51 kg/cm2) du-rante a noite em TA. Filtração e cromatografia subseqüente (0-7% de 7N deNH3-MeOH em CH2CI2) forneceu 42C como uma película amarela (0,15 g, 74%).
Uma mistura de 42C (145 mg, 0,3 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foitratada com TFA (0,5 mL) e Et3SiH (0,05 mL). A mistura de reação foi agita-da em TA durante a noite e em seguida concentrada. Cromatografia (2-15%de 7 N de NH3-MeOH em CH2CI2) forneceu o composto do título 42 (69 mg,95%) como um óleo amarelo. LCMS m/z 245 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 43
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de 42B (0,2 g, 0,41 mmol) em 1N de NH3-MeOH
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapas 1 -4
<formula>formula see original document page 83</formula>
De uma maneira similar àquela descrita nos Exemplos 19 e 3, 2-cianofenol foi submetido a bis-nitração com HNO3, redução seletiva comSnCl2, ciclização com cloreto de cloroacetila e redução com BH3-SMe2 parafornecer 43A.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de 43A (0,65 g, 3,2 mmols) e Et3N (0,9 mL, 6,3mmols) em CH2CI2 (60 mL) foi tratada com AC2O (6 mL) e DMAP (0,15 g) eem seguida refluxada durante 2 d. A reação foi em seguida resfriada, lavadacom 1N de HCI (2x), lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentra-da. Cromatografia (10-100% de EtOAc/hexanos) forneceu 43B como umsólido amarelo (0,688 g, 88%).
Etapas 5-8
<formula>formula see original document page 84</formula>
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 (Etapa 4),43B foi hidrogenado com Pd/C.
Uma mistura do produto de anilina (0,080 g, 0,38 mmol) em 6Mde HCI (0,5 mL) foi tratada com uma solução de NaNO2 (27 mg, 0,39 mmol)a 0°C. Depois de 0,5 h, a solução foi neutralizada com Na2CO3 sat. aq. e emseguida adicionada em gotas a solução de CuCN (37 mg, 0,41 mmol) eNaCN (40 mg, 0,82 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante anoite e em seguida filtrada.
O precipitado marrom (44 mg) foi coletado e em seguida tratadocom 10% de NaOH aq. (0,5 mL) durante 2 h em TA. A reação foi em seguidadiluída com H2O e extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas.Cromatografia (20-100% de EtOAc/hexanos) forneceu 43C como um sólidobege (0,0,15 g).
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 (Etapa 3),43C foi convertido para o composto do título 43. LCMS m/z 266 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 44
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução de brometo de 4-fenilbutila (0,98 g, 4,6 mmols) e44A (1,0 g, 4,6 mmols) em 10 mL de benzeno foi tratada seqüencialmentecom Bu4NHSO4 (0,16 g, 0,46 mmol) e 50% de NaOH aquoso (2,4 mL, 46mmols, adicionado lentamente). Depois de agitar em TA sob N2 durante 20h, o solvente foi removido. A mistura de reação foi em seguida diluída comH2O, extraída com EtOAc, lavada com H2O (3x) e salmoura, secada emNa2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e cromatografado (5-10% deEtOAc/hexanos) para fornecer 44B (0,7 g, 44%).
Etapas 2-3
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em uma solução de 44B (0,2 g, 0,57 mmol) em 5 mL de CH2CI2(5 mL) foi adicionado TFA (1,5mL). Depois de agitar em TA durante 1,5 h, asolução foi resfriada a O0C e tratada com NH3 aquoso concentrado (até pH =10-11). A mistura foi extraída com CH2CI2, secada em Na2SO4 e filtrada. Ofiltrado foi concentrado para produzir uma amina instável (0,12 g, 84%) quefoi apreendida imediatamente em CH2CI2 (8 mL) e tratada com o composto7Β (0,21 g, 0,44 mmol) e Et3N (0,17 mL, 1,2 mmol). Depois que a mistura foiresfriada a -50°C, trifosgênio (0,04 g, 0,13 mmol) foi adicionado à solução. Amistura foi agitada a -50°C sob N2 durante 1 h, em seguida lentamente a-quecida até TA e agitada durante a noite sob N2. Depois de adicionar 5% deNaOH aquoso (10 mL), os produtos foram extraídos com CH2CI2, secadosem Na2SO4 e filtrados. Cromatografia (2% de MeOH/EtOAc) forneceu 44C(0,2 g, 67%).
Etapa 4
Uma mistura de 44C (0,13 g) em 3N de HCI-MeOH (8 mL) foiaquecida a 60°C sob N2 durante 1,5 h, resfriada a O0C e neutralizada comNH3 aquoso concentrado. A solução foi concentrada, apreendida em H2O eextraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado ecromatografado (5% de NH3-MeOH em CH2CI2) para produzir o composto dotítulo 44 (0,05 g, 62%). LCMS m/z 506 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 45
Uma solução de 4-fenilbutanol (2,50 g, 16,6 mmols) e 1,6-dibromoexano (8,12 g, 33,2 mmols) em THF anidro (30 mL) foi tratada len-tamente com NaH (1,0 g, 24,9 mmols) em TA. Depois de refluxar sob N2 du-rante 20 h, a mistura foi resfriada em TA e interrompida bruscamente comH2O. Os produtos foram extraídos com éter, lavados com salmoura, secadosem Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi concentrado e cromatografado (2% deEtOAc/hexanos) para produzir 45A (3,3 g, 63%).Etapas 2-4
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em uma solução de 45A (0,07 g, 0,21 mmol) e 7B (0,1 g, 0,21mmol) em tolueno (3 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,07 mL,0,42 mmol) em TA. Depois de aquecer a 80°C sob N2 durante 20 h a misturafoi concentrada, apreendida em CH2CI2, lavada com H2O (3x) e salmoura,secada em Na2SO4 e filtrada. Cromatografia (60% de EtOAc/hexanos) forne-ceu 45B (0,04 g, 27%).
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 5 (Etapa 3)e Exemplo 44 (Etapa 4), 45B foi tratado seqüencialmente com MeNCO eHCI para fornecer o composto do título 45. LCMS m/z 520 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 46
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapas 1 -2
O Composto 46A (do Exemplo 38, Etapa 2, 250 mg, 1 mmol) foiapreendido em DCE (10 mL) e tratado seqüencialmente com 2-metoxipro-peno (0,14 mL, 1,5 mmol), HOAc (0,06 mL, 1,1 mmol) e NaBH(OAc)3 (424mg, 2,0 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA, in-terrompida bruscamente com 1,0 N de NaOH e extraída com CH2CI2 (3 χ 20mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-cadas e em seguida concentradas. Cromatografia (EtOAc/hexanos) propor-cionou 46B (190 mg, 65%).Etapas 3-5
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 38 (Etapas5-7), 46B foi tratado seqüencialmente com MeNCO, desprotegido com TFAe tratado com 4-imdazolecarboxaldeído para fornecer o composto do título46. LCMS m/z 330 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 47
Uma mistura de 46A (500 mg, 2 mmols) em CH2CI2 (10 mL) foitratada seqüencialmente com cloreto de metoxiacetila (0,22 mL, 2,4 mmols)e TEA (0,56 mL, 4,0 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noiteem TA, interrompida bruscamente com NaHCO3 sat. e extraída com CH2CI2(2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secadas e concentradas. Cromatografia (EtOAc/hexanos) proporcionou47A(610mg, 95%).
Etapas 2-5
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 38 (Etapas4-7), 47A foi reduzido com BH3-SMee, tratado com MeNCO, desprotegidocom TFA e tratado com 4-imdazoleciarboxaldeído para fornecer o compostodo título 47. LCMS m/z 346 (MH+)
EXEMPLO PREPARATIVO 48
<formula>formula see original document page 88</formula>Etapas 1-2
Uma solução de 7B (140 mg, 0,3 mmol) em CH2CI2 anidro (5mL) foi tratada com isocianato de benzila (48 mg, 0,36 mmol). A mistura dereação foi agitada em TA durante a noite e em seguida concentrada. Croma-tografia proporcionou 48A (130 mg, 72%).
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 42 (Etapa3), 48A foi desprotegido com TFA e Et3SiH para fornecer o composto do títu-lo 48. LCMS m/z 364 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 49
Etapas 1 -2
Uma mistura de 7B (1,0 g, 2,12 mmols), ácido benziloxiacético(0,46 g, 2,75 mmols), EDCI (0,61 g, 3,18 mmols) e HOBt (0,42 g, 3,18mmols) em DMF foi agitada em TA durante 1 d. A reação foi interrompidabruscamente com 0,5 N de NaOH aq. (50 mL) e extraída com CH2CI2. Osextratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e con-centrados. Cromatografia TLC preparativa (5% de NH3-MeOH em CH2CI2)forneceu 49A (0,52 g).
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 42 (Etapa3), 49A foi desprotegido com TFA e Et3SiH para fornecer o composto do títu-lo 49. LCMS m/z 379 (ΜΗ+).EXEMPLO PREPARATIVO 50
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapas 1 -4
<formula>formula see original document page 90</formula>
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 5 (Etapas 1-2) e Exemplo 6 (Etapas 1-2), o composto 28C foi convertido para 50A.Etapa 5
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de 50A (0,247 g, 0,99 mmol) em DCM anidro (5mL) foi tratada com carbonildiimidazol (0,32 g, 1,97 mmol) e Et3N (0,28 mL,1,97 mmol) e em seguida agitada durante a noite em TA. A reação foi lavadacom água e extraída com DCM (3 x10 mL). A camada orgânica combinadafoi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o com-posto 50B.Etapas 6-8
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução de 50B em MeCN anidro (5 mL) em um tubo veda-do, foi tratada com Mel (2 mL). A mistura de reação vedada foi aquecida a55°C durante 3 h, resfriada em TA e concentrada. O resíduo foi dissolvidoem THF anidro (5 mL) e em seguida tratado com MeONH2-HCI (0,25 g, 2,97mmols) e DIEA (0,53 mL, 2,97 mmols). Depois de agitar durante a noite emTA, a reação foi interrompida bruscamente com solução de NH4CI saturadae concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído comEtOAc (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), fil-trada e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto bruto 50C(279 mg, 80% durante 3 etapas).
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 5 (Etapa4) e Exemplo 3 (Etapa 3), o composto 50C foi desprotegido e convertido pa-ra o composto do título 50. MS m/z = 332 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 51
<formula>formula see original document page 91</formula>
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 21 (Etapa1), Exemplo 3 (Etapa 2), Exemplo 5 (Etapa 1) e Exemplo 3 (Etapa 4), ocomposto 22A foi seqüencialmente nitrado, reduzido com BH3-SMe2, tratadocom BoC2O e hidrogenado para produzir o composto 51 A.
Etapas 5-7
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 5 (Etapas 3-5), 51A foi tratado com MeNCO, desprotegido com TFA e convertido para ocomposto do título 51. MS m/z = 289 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 52
<formula>formula see original document page 92</formula>
Em uma solução de 51A (740 mg, 2,95 mmols) em DCM (30 ml)foi adicionado 4-nitrofenilcloroformiato (891 mg, 4,42 mmols) e piridina (0,48ml, 5,90 mmols). Depois de agitar durante a noite em TA, TLC indicou con-sumo do material de partida. MeONH2-SaI de HCI (739 mg, 8,84 mmols) emTHF anidro (10 ml) e DIEA (1,57 mL, 8,84 mmols) foram em seguida se-qüencialmente adicionados. Depois de agitar durante a noite em TA, a rea-ção foi interrompida bruscamente por água, concentrada, diluída com água eextraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e concen-trada. Cromatografia flash (20-50% de EtOAc/hexanos) forneceu 52A (650mg, 68%).
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 5 (Etapa4) e Exemplo 3 (Etapa 3), 52A foi convertido para 52. MS m/z = 305 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 53
<formula>formula see original document page 92</formula>Etapas 1 -3
<formula>formula see original document page 93</formula>
Ao composto 51A (100 mg, 0,40 mmol) em DCE (5 mL) foi adi-cionado acetaldeído (0,045 mL, 0,80 mmol). A mistura foi agitada em TA du-rante 1 h e em seguida tratada com MeOH (3 mL) e NaBH4 (45,5 mg, 1,2mmol). Depois de agitar durante a noite em TA, a reação foi interrompidabruscamente por solução de NaOH de 2N, concentrada, diluída com água eextraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concen-trada sob vácuo para produzir um resíduo 53A (40 mg, 36%).
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3 (Etapa5), Exemplo 5 (Etapa 4) e Exemplo 3 (Etapa 3), 53A foi tratado com Cl-C02Me/piridina, desprotegido com TFA e convertido para o composto dotítulo 53. MS m/z = 318 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 54
<formula>formula see original document page 93</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3 (Etapa2), o composto 54A (veja WO 2006/020561) foi reduzido com BH3-SMe2 pa-ra fornecer 54B.
O Composto 54B foi em seguida elaborado em 54 (MS m/z =295, MH+) como previamente descrito no-Exemplo 3 (Etapa 3).EXEMPLO PREPARATIVO 55
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapas 1-2
<formula>formula see original document page 94</formula>
Um frasco de processo de Smith foi carregado com uma barraagitadora, composto 54B (0,33 g, 1,54 mmol), CuCN (0,276 g, 3,08 mmols) e5 DMF (3 mL). O vaso de reação foi vedado e aquecido a 120°C durante 3 hsob irradiação de microondas. Depois de resfriar, a mistura de reação foitransferida para um frasco de base arredondada e concentrada sob vácuo. OComposto 55A foi obtido quantitativamente por extração contínua com EtO-Ac em um mecanismo de Soxlet.
O Composto 55A foi em seguida elaborado em 55 (MS m/z =242, MH+) como previamente descrito no Exemplo 3 (Etapa 3).
EXEMPLO PREPARATIVOS
<formula>formula see original document page 94</formula>
De uma maneira similar àquela previamente descrita, 2-cloro-4,6-dinitrofenol foi seqüencialmente reduzida com SnCI2 (Exemplo 19, Etapa2), tratada com cloreto de cloroacetila, reduzida com BH3-SMe2 (Exemplo 3,Etapas 1-2), protegida com BoC2O (Exemplo 5, Etapa 1) e reduzida nova-mente com SnCI2 para produzir o composto 56A.
Etapas 6-8
<formula>formula see original document page 95</formula>
Em uma solução do composto 56A (0,29 g, 1 mmol) em DCManidro (3 ml) foram adicionados 4-nitrofenilcloroformiato (0,24 g, 1,2 mmol) epiridina (0,13 ml, 1,57 mmol). Depois de agitar durante a noite em TA, a rea-ção foi interrompida bruscamente com solução de NH4CI sat. e extraída comDCM. A fase orgânica foi em seguida concentrada. Uma solução deste resí-duo em CH3CN (5 mL) foi tratada com 40% de MeNH2 em H2O (20 mL) eaquecida em um tubo vedado a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada,agitada durante a noite em TA e em seguida interrompida bruscamente comágua. A reação foi concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc. Afase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 56B.
Como previamente descrito no Exemplo 5 (Etapa 4) e Exemplo 3(Etapa 3), 56B foi desprotegido e convertido para 56. MS m/z = 322 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 57
<formula>formula see original document page 95</formula>
O Composto 127 (0,388 g, 1,22 mmol) foi dissolvido em DCManidro (10 mL) e resfriado a -78°C. A esta solução foi adicionado 1,0M deBBR3 em DCM (6,1 mL) em gotas. A mistura de reação foi agitada a -78°Cdurante 30 min e em seguida em TA durante 3 h. A reação foi interrompidabruscamente com água e neutralizada com solução de NaOH de 2N. A mis-tura foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL). A faseorgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna flash (DCM contendo 2 a 8% de 7Nde NH3 em MeOH) para proporcionar o composto 57 em 30% de rendimen-to. MS m/z = 305 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 58
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 96</formula>
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 37, o com-posto 58A (preparado no Exemplo 6) e 58B (Bioconjugate Chemistry, 13,333-350, 2002) foram reagidos com HATU para fornecer 58C. MS m/z = £72(MH+)
Etapas 2-3
Uma solução de 58C (720 mg, 1,3 mmol) em THF (50 mL) foitratada com BH3-SMe2 (5 mL, 2 M em THF) e aquecida a 80°C durante 12 h.Depois que foi resfriado a 25°C, MeOH (15 mL) foi adicionado em gotas atéo borbulhamento ter cessado. O solvente foi removido e dividido entre EtOAce água. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduobruto foi agitado em DCM/TFA (1:3, 5 mL) a 25°C durante 4 h. Solvente foiremovido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foisecada e concentrada. Cromatografia de coluna e TLC preparativa (DCMcontendo 5% de 7N de NH3ZMeOH) produziu 58. MS m/z = 316 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 59
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapas 1-3
<formula>formula see original document page 97</formula>
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 (Etapa 4em seguida Etapas 1-2), 2-hidróxi-3-nitrobenzoato de metila foi hidrogenadoseqüencialmente, tratado com cloroacetilcloreto e reduzido com BH3-SMe2para produzir o composto 59A.
Etapa 4
O Composto 59A foi tratado com 4-imidazolcarboxaldeído paraproporcionar o composto do título 59 de uma maneira similar àquela descritano Exemplo 3 (Etapa 3). MS m/z = 274 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 60
Etapas 1 -2
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura de LiBH4 (44 mg, 2 mmols) e 59A (400 mg, 2mmols) em THF (50 mL) foi agitada em TA durante 4 h e em seguida con-centrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi se-cada e concentrada para produzir 60A (300 mg, 91%).
O Composto 60A foi convertido para 60 de uma maneira similaràquela descrita no Exemplo 3 (Etapa 3). MS m/z = 246 (MH+).
EXEMPLO PREPARATIVO 61
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapas 1 -2
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em 2-cloro-5-hidroxipiridina (61 A) em acetona (80 mL) foramadicionados K2CO3 (8,96 g, 65 mmols) e metilcloroacetato (2,54 mL, 29mmols). A mistura foi aquecida a 60°C durante 4 h. Depois de resfriar emTA, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetona (50 mL). Ofiltrado foi concentrado em vácuo ρ&ΐβ produzir 4,3 g de intermediário (92%de rendimento). O intermediário (4,3 g, 21,3 mmols) foi dissolvido em CHCI3(75 mL) e tratado com ácido m-cloroperbenzóico (4,78 g, 27,7 mmols). Asolução resultante foi aquecida a 50°C durante 4 h, em seguida agitada du-rante a noite em TA. A mistura foi tratada com sulfato de sódio, filtrada econcentrada em vácuo. Cromatografia de coluna flash (5%-10% de MeOHem DCM) forneceu 61B (3,46 g, 75%).
Etapas 3-4
<formula>formula see original document page 98</formula>
O N-óxido 61B (1,0 g, 4,61 mmols) foi dissolvido em H2SO4 (2mL) a 0°C. HNO3 (1 mL) foi adicionado lentamente durante vários minutos. Amistura de reação foi em seguida colocada em um banho de óleo aquecido a40°C. A temperatura foi elevada lentamente para 75°C durante 1 h e em se-guida mantida aí durante 2 h. A mistura foi em seguida derramada em gelo eajustada em pH 9 pela adição de 50% de NaOH. Água foi removida em vá-cuo e os sólidos resultante foram lavados com MeOH para render intermedi-ário N-óxido de nitropiridina bruto (2,6 g). Uma porção deste intermediário(1,33 g, 5,3 mmols) foi dissolvida em MeOH (50 mL) e tratada com H2SO4 (1mL). A mistura foi aquecida a 70°C durante 2 h e em seguida concentrada. Oresíduo foi tratado com 1N de NaOH (20 mL) e EtOAc (50 mL). A solução foiextraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foramsecados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para produ-zir o composto 61C (1,4 g, 100%).
Etapas 5-6
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 61C (0,06 g, 0,23 mmol) em MeOH (2 mL) foitratada com pó de ferro (0,09 g, 1,61 mmol) e HOAc (0,08 mL). A soluçãoresultante foi aquecida a 70°C durante 4 h. A solução quente foi filtrada atra-vés de uma almofada de celite e concentrada. O resíduo foi apreendido emMeOH (2 mL) e tratado com K2CO3 (0,073 g, 0,53 mmols). Depois de aque-cer a 65°C durante 2 h, o solvente foi removido em vácuo e o produto purifi-cado por TLC preparativa (5% de MeOH em DCM) para produzir o composto61D (0,032 g, 76%).
Etapas 7-8
<formula>formula see original document page 99</formula>
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3 (Etapa2) e Exemplo 5 (Etapa 1), o composto 61D foi reduzido e protegido para pro-duzir o composto 61E.
Etapa 9
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de 61E (0,250 g, 0,91 mmol), benzofenonaimina(0,152 mL, 0,91 mmol), tris(dibenzilidenoacetona dipaládio(O) (0,004 g,0,0045 mmol), rac-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,004 g, 0,007mmol) e NaOtBu (0,088 g, 0,91 mmol) em tolueno (8 mL) em um tubo decultura, foi aquecida em um forno giratório a 80°C durante a noite. Depois deresfriar em TA, os conteúdos foram transferidos para um frasco de base ar-redondada e tratados com várias curetas de sílica-gel. O solvente foi remo-vido em vácuo e o produto purificado por cromatografia de coluna flash (10%a 50% de EtOAc-hexano) para produzir 61F (0,205 g, 54%).
Etapas 10-13
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de 61F (0,205 g, 0,5 mmol) em THF (4 mL) foi tra-tada com 15% de solução de ácido cítrico aquosa (4 mL). A solução resul-tante foi agitada durante a noite em TA. NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) foiadicionado e a solução foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos or-gânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vá-cuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna flash (10% a 50%de EtOAc-hexano) para produzir 61G (0,114 g, 91%).
De uma maneira similar àquela encontrada no Exemplo 3 (Etapa5), Exemplo 5 (Etapa 4) e Exemplo 3 (Etapa 3), o composto 61G foi tratadoseqüencialmente com CICO2Me, desprotegido e convertido para o compostodo título 61. MS m/z = 290 (MH+).EXEMPLO PREPARATIVO 62
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma pasta fluida de 38 em DCE anidro (4 ml) e THF anidro (4ml) foi tratada com TEA anidro (0,2 ml) seguido por cloreto de benzenossul-fonila (0,070 mL). Depois de 2 h em TA, benzenossulfonila adicional (0,2 mL)foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h, em seguida diluída comCH2CI2, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. Cromatogra-fia TLC preparativa (9% de MeOH/CH2CI2) proporcionou 62 (43 mg).
Os seguintes compostos foram preparados seguindo essencial-mente o mesmo procedimento como descrito acima.
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>
ENSAIO:
Os valores de atividade de agonista de eficácia (Emax, ensasio deGTP-yS) para oc2C foram determinados seguindo o procedimento geral deta-lhado por Umland e outros ("Receptor reserve analysis of the human a2c-adrenoceptor using [35S]GTPyS and cAMP functional assays" EuropeanJournal of Pharmacology 2001, 411, 211-221). Para os propósitos da pre-sente invenção, um composto é definido ser um agonista ativo do subtipo dereceptor a2C se a eficácia do composto no receptor oc2C for > 30% de Emax(ensaio de GTP-yS). Um composto é um agonista funcionalmente seletivo dosubtipo de receptor oc2C sobre o subtipo de receptor oc2A se a eficácia docomposto no receptor a2C for > 30% de Emax (ensaio de GTPyS) e sua efi-cácia no receptor cc2A é > 30% de Emax (ensaio de GTPyS).Os seguintes compostos foram avaliados ser agonistas ativos oufuncionalmente seletivos do subtipo de receptor a2C com abase na definiçãopreviamente definida: 1,3, 3D, 3E, 5, 6, 6E, 7, 8, 9E, 9G, 91, 9K, 9L, 9M, 9N,9P, 9Q, 9R, 9S, 12, 13, 14, 14B, 15, 19, 19D, 20, 21, 22, 24, 24D, 25B, 26,26A, 26B, 27E, 28, 28D, 29, 30, 37, 38, 46, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 114, 117,124, 125, 129, 130, 132, 134, 135, 137, 139, 142, 144, 145, 148, 151, 152,158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 167, 168, 169, 171, 178, 181, 218, 223,231, 232, 235, 236, 238, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249 e250.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita junto comas modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modifi-cações e outras variações destas, serão aparentes por aqueles versados natécnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações pretende-seque estejam incluídas dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Claims (48)

1. Composto representado pela fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 127</formula>Fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, emque:A é um anel heterocíclico de 5 membros contendo 1 -3 heteroá-tomos, e é substituído por pelo menos um R5;X é -O-, -S(O)p-, ou -N(R6)-;J11 J21 J3, e J4 são independentemente -N-, -N(O)- ou -C(R2)-,contanto que 0-3 de J1, J2, J3 e J4 são -N-;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -OH1 halo, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82, e gru-pos alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo me-nos um R5;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-, -S(O)p-, -SO2NR7- e -C(S)NR7-;R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e (=0) e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila,cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5, contanto que quando η for 3 ou 4, não mais do que 2 dos grupos R3possam ser (=0);R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e CN e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, ci-cloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5;R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, halo, -OH1 -CN1 -NO2l-NR7R7', -SR7 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, ariía, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada um dosquais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substituintesde halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7;R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído porpelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7e-C(=0)R7,-C(=0)0R7,-C(=0)NR7R7',-SO2R8 e-SO2NR7R7';R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH1 -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11;R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ouR7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um anel de heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a-8 membros tendo, além do átomo de N, 1 ou 2 heteroátomos adicionais se-lecionados a partir do grupo que consiste em O, N, -N(R9)- e S, em que osreferidos anéis são opcionalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 in-dependentemente selecionadas,R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídopor pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH1-CN1-NO2, -N(R11)2e-SR11;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H1 -C(O)-R101 -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e -SR11; eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por pelo menos umdentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e -SR11;R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, ci-cloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila;<formula>formula see original document page 129</formula>com as seguintes condições:(a) se J1-J4 forem cada qual -C(H)-, η for 1, m for 1, R4 for Η, Afor 3H-imidazol-4-ila e X é -N(R6)-, então R6 não seja -C(=0)-naftila;(b) se J1-J4 forem cada qual -C(H)-, η for 1, m for 1, R4 for Η, Afor 1 H-imidazol-4-ila e X é -N(R6)-, então R6 não seja -S(02)-naftila; ese J1, J2 e J4 forem cada qual -C(H)-, J3 for -C(Br)-, η for 2, m for-1, R3 for 3-benzila, R4 for Η, A for 1 H-imidazol-4-ila e X for -N(R6)-, então R6não seja -C(02)benzila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:J1-J4 são cada qual -C(R2)-;A é um anel heterocíclico de 5 membros contendo 1 -3 heteroá-tomos e é substituído por pelo menos um R5;X é -O-, -S(O)p- ou -N(R6)-;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -OH1 halo, -CN1 -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)N(R7R7')2, -P(=0)R7R7' e gru-pos alquila, alcõxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo me-nos um R5;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-, -S(O)p-, -SO2NR7-, -C(S)NR7-;R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-Clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada um dosquais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre substituintesde halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -S(O)pR7;R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído porpelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7e -C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7', -SO2R7 e -SO2NR7R7';R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH1 -CN1 -NO2,-N(R11)2 e -SR11;R7' é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ouR7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio juntos formamum anel de heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a 8 membrostendo, além do átomo de N1 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados apartir do grupo que consiste em O, N, -N(R9)- e S, em que os referidos anéissão opcionalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 independentementeselecionadas,R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídopor pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2e-SR11;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e -SR11; eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por pelo menos umdentre os substituintes de halo, -OH, -CN1-NO2, -N(R11)2 e -SR11;R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, ci-cloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila;m é 1 ou 2;η é 1 ou 2;ρ é 0-2;q é 0-3; ew é 0-4.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é imi-dazolila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é -O-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é-N(R6)-
6. Composto representado pela fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 19</formula>Fórmula IIIou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, emque:X é -O-, -S(O)p- ou -N(R6)-;J11 J21 J3 e J4 são independentemente -N- ou -C(R2)-, contantoque 0-3 de J1, J21 J3 e J4 sejam -N-;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H1-OH1 halo, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82 e gruposalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-, -S(O)p-, -SO2NR7- e -C(S)NR7-;R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, halo, -OH, -CN, -NO2l-NR7R7', -SR7 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada um dosquais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre substituintesde halo,-OH,-CN,-NO2,-NR7R7'e-SR7;R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído porpelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7e -C(=0)R7, -0(=0)0^, -C(=0)NR7R7', -SO2R7 e -SO2NR7R7';R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11;R7' é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ouR7 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um anel de heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a-8 membros tendo, além do átomo de N, 1 ou 2 heteroátomos adicionais se-lecionados a partir do grupo que consiste em O, N, -N(R9)- e S, em que osreferidos anéis são opcionalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 in-dependentemente selecionadas,R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cícloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídopor pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2e-SR11;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cícloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo, -OH1-CN, -NO2l -N(R11)2 e -SR11; eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cícloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por pelo menos umdentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e -SR11;R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cí-cloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila;mé1-5;η é 1-3;pé 0-2;q é 0-6;ζ é 0-3; ew é 0-4,com as seguintes condições:(a) se J1-J4 forem cada qual -C(H)-, η for 1, m for 1, R4 for Η, Afor 3H-imidazol-4-ila e X for -N(R6)-, então R6 não seja -C(=0)-naftíla;(b) se J1-J4 forem cada qual -C(H)-, η for 1, m for 1, R4 for Η, Afor 1 H-imidazol-4-ila e X for -N(R6)-, então R6 não seja -S(02)-naftila; e(c) se J1, J2 e J4 forem cada qual -C(H)-, J3 for -C(Br)-, η for 2, mfor 1, R3 for 3-benzila, R4 for H e X for -N(R6)-, então R6 não seja-C(02)benzila.
7. Composto representado pela fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 135</formula>Fórmula IVou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, emque:R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H,-OH, halo,-CN1 -NO2, -SR7-(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82. e gruposalquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila,arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilal-quila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;X é -O-, -S(O)p- ou -N(R6)-;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-, -S(O)p-, -SO2NR7- e -C(S)NR7-;R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, halo, -OH1 -CN1 -NO2, -NR7R7', -SR7 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada um dosquais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre substituintesde halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7;R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído porpelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R7)2 e -SR7e -C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7', -SO2R7 e -SO2NR7R7';R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11;R7' é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ouR7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um anel de heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a-8 membros tendo, além do átomo de N, 1 ou 2 heteroátomos adicionais se-lecionados a partir do grupo que consiste em O, N, -N(R9)- e S, em que osreferidos anéis são opcionalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 in-dependentemente selecionadas,R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídopor pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2e-SR11;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -C(O)-R101 -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo, -OH1-CN1-NO2, -N(R11)2 e -SR11; eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por pelo menos umdentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e-SR11;R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, -CN, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquini-la, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, heterociclila e heterociclilalquila;m é 1 -5;η é 1 -3;ρ é 0-2;q é 0-6;z é 0-3; ew é 0-4,com as seguintes condições:(a) se η for 1, m for 1, R4 for H e X for -N(R6)-, então R6 não seja-C(=0)-naftila; e(b) se η for 1, m for 1, R4 for H e X for -N(R6)-, então R6 não seja-S(02)-naftila. - —(c)se R1 for Br, η for 2, m for 1, R3 for 3-benzila, R4 for Η, A for-1 H-imidazol-4-ila e X for -N(R6)-, então R6 não seja -C(02)benzila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que X é -O-, ηé 1, m é 1 e R4 é H.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que X é-N(R6)-, η é 1, m é 1 e R4 é H.
10. Composto representado pela fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 138</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, emque:R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H1-OH, halo, -CN,-NO2, -SR7-(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR71 -(CH2)qON=CR7R7',-P(=0)(0R7)(0R7), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila opcionalmentesubstituídos por pelo menos um R5;X é-O-,-S(O)p-ou-N(R6)-;J1, J2 e J4 são independentemente -N- ou -C(R2)-, contanto que0-3 de J1, J2 e J4 sejam -N-;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -OH, halo, -CN1-NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YRrl-(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82 e gruposalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-, -S(O)p-, -SO2NR7- e -C(S)NR7-;R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-Ia, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, halo, -OH1 -CN, -NO2l-NR7R7', -S(O)pR7 e grupos alquila, alcóxi,alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalqui-la, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre halo, -OH,-CN, -NO2, -NR7R7' e -S(O)pR7 substituintes;R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído porpelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7e -C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7', -SO2R7 e -SO2NR7R7'; R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2e-SR11; R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH1 -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ou R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio juntos formamum anel de heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a 8 membrostendo, além do átomo de N, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados apartir do grupo que consiste em O1 N, -N(R9)- e S, em que os referidos anéissão opcionalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 independentementeselecionadas,R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídopor pelo menos um dentre substituintes de halo, -OH1 -CN1 -NO2, -N(R11)2 e-SR11;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H1 -C(O)-R101 -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo, -OH, -CN1-NO2, -N(R11)2 e -SR11; eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por pelo menos umdentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e-SR11 substituintes;R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, α-cloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila;m é 1-5;η é 1-3;ρ é 0-2;q é 0-6;z é 0-3; ew é 0-4,com as seguintes condições:(a) se J1, J2 e J4 forem cada qual -C(H)-, R1 for Η, η for 1, m for 1,R4 for HeX for -N(R6)-, então R6 não seja -C(=0)-naftila;(b) se J1, J2 e J4 forem cada qual -C(H)-, R1 for Η, η for 1, m for 1,R4 for H e X for -N(R6)-, então R6 não seja -S(02)-naftila; e(c)se J1, J2 e J4 forem cada qual -C(H)-, R1 for Br, η for 2, m for 1,R3 for 3-benzila, R4 for H e X for -N(R6)-, então R6 não seja *C(02)benzila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que X é -O-, η é 1, m é 1 e R4 é H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que X é-N(R6)-, η é 1, m é 1 e R4 é Η.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R1selecionado a partir do grupo que consiste em -(CH2)qYR71 -(CH2)qNR7YR7-(CH2)qOYR7 e -(CH2)qON=CR7R7'.
14. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 141</formula><formula>formula see original document page 142</formula><formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula><formula>formula see original document page 145</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
15. Composição farmacêutica que compreende pelo menos umcomposto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato deste e pelo menos um portador, adjuvante ou veículofarmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica que compreende pelo menos umcomposto como definido na reivindicação 14 ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato deste e pelo menos um portador, adjuvante ou veículofarmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15,que compreende também um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,também que compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17,em que os referidos agentes terapêuticos adicionais são selecionados a par-tir do grupo que consiste em esteróides antiinflamatórios, inibidores de PDE-4, agentes antimuscarínicos, cromoglicato sódico, antagonistas de receptorde H1, agonistas de 5-HT1, NSAIDs, inibidores de enzima conversora deangiotensina, agonistas de receptor de angiotensina II, β-bloqueadores, β-agonistas, antagonistas de leucotrieno, diuréticos, antagonistas de aldoste-rona, agentes ionotrópicos, peptídeos natriuréticos, agentes de controle dedor, agentes antianxiedade, agentes antienxaqueca e agentes terapêuticosadequados para tratar condições cardíacas, transtornos psicóticos e glau-coma.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18,em que os referidos agentes terapêuticos adicionais são selecionados a par-tir do grupo que consiste em esteróides, inibidores de PDE-4, agentes anti-muscarínicos, cromoglicato sódico, antagonistas de receptor de H1, agonis-tas de 5-HT1, NSAIDs, inibidores de enzima conversora de angiotensina,agonistas de receptor de angiotensina II, β-bloqueadores, β-agonistas, anta-gonistas de leucotrieno, diuréticos, antagonistas de aldosterona, agentesionotrópicos, peptídeos natriuréticos, agentes de controle de dor, agentesantianxiedade, agentes antienxaqueca e agentes terapêuticos adequadospara tratar condições cardíacas, transtornos psicóticos e glaucoma.
21. Método para seletivamente estimular receptores a2C adre-nérgicos em uma célula em necessidade destes, que compreende contatar areferida célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 147</formula> Fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, emque:A é um anel heterocíclico de 5 membros contendo 1 -3 heteroá-tomos e é substituído por pelo menos um R5;X é -O-, -S(O)p- ou -N(R6)-;J1, J2, J3 e J4 são independentemente -N-, -N(O)- ou -C(R2)-,contanto que 0-3 de J1, J2, J3 e J4 sejam -N-;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -OH, halo, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR71-(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82 e gruposalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-, -S(O)p-, -SO2NR7- e -C(S)NR7-;R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e (=O) e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila,cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5, contanto que quando η for 3 ou 4, não mais do que 2 dos grupos R3possam ser (=0);R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-Ia1 cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, halo, -OH, -CN, -NO2l-NR7R7', -SR7 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada um dosquais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre substituintesde halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7;R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído porpelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7e -C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7', -SO2R7 e -SO2NR7R7';R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e -SR11;R7' é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ouR7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um anel de heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a-8 membros tendo, além do átomo de N, 1 ou 2 heteroátomos adicionais se-lecionados a partir do grupo que consiste em O, N, -N(R9)- e S, em que osreferidos anéis são opcionalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 in-dependentemente selecionadas,R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídopor pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2e-SR11;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo,-OH,-CN,-NO2,-N(R11)2 e-SR11; eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por pelo menos umdentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e-SR11;R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, -CN, alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquini-la, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, heterociclila e heterociclilalquila;mé1-5;η é 1-3;ρ é 0-2;q é 0-6; ew é 0-4.
22. Método para tratar uma ou mais condições associadas comreceptores oc2C adrenérgicos, que compreende administrar a um mamíferoem necessidade de tal tratamento pelo menos um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 149</formula>Fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, emque:A é um anel heterocíclico de 5 membros contendo 1 -3 heteroá-tomos e é substituído por pelo menos um R5;X é -O-, -S(O)p- ou -N(R6)-;J1, J2, J3 e J4 são independentemente -N-, -N(O)- ou -C(R2)-,contanto que 0-3 de J1, J2, J3 e J4 sejam -N-;R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -OH, halo, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR71-(CH2)qOYR7,-(CH2)qON=CR7R7', -P(=0)(0R7)(0R7'), -P(=0)(NR7R7')2, -P(=0)R82 e gruposalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,-C(=0)-, -C(=0)NR7-, -C(=0)0-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-,-C(=NR7)NR70-,-S(O)p-,-SO2NR7-e-C(S)NR7-;R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e (=0) e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila,cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menosum R5, contanto que quando η for 3 ou 4, não mais do que 2 dos grupos R3possam ser (=0);R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-Ia, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila opcionalmente substituídos por pelo menos um R5;R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, halo, -OH, -CN, -NO2l-NR7R7', -SR7 e grupos alquila, alcóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, cada um dosquais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre substituintesde halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7;R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, cicloalqui-la, cicloalcóxi, arilá, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila e heterociclilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído porpelo menos um dentre substituintes de halo, -OH1-CN, -NO2, -NR7R7' e -SR7substituintes e -C(=0)R7, -C(=0)0R7, -C(=0)NR7R7', -SO2R7 e -SO2NR7R7';R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11;R7' é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H e grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila,heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí-do por pelo menos um dentre os substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2,-N(R11)2 e-SR11; ouR7 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio formam um anelde heterociclila, heterociclenila ou heteroarila de 3 a 8 membros tendo, alémdo átomo de N, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir do gru-po que consiste em O, N, -N(R9)- e S, em que os referidos anéis são opcio-nalmente substituídos por 1 a 5 porções de R5 independentemente selecio-nadas,R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídopor pelo menos um dentre substituintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e-SR11;R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 e -S(O)p-OR10 e grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada umdos quais é opcionalmente substituído por pelo menos um dentre os substi-tuintes de halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 e -SR11; eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroari-lalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por pelo menos umdentre substituintes de halo, -OH1-CN1 -NO2l-N(R11)2 e -SR11;R11 é uma porção independentemente selecionada a partir dogrupo que consiste em H, -CN. alquila, alcóxi, alquenila, alquenilóxi, alquini-la, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, heterociclila e heterociclilalquila;m é 1-5;η é 1-3;pé 0-2;q é 0-6; ew é 0-4.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que J1-J4 sãocada qual -C(R2)-, η é 1, A é imidazolila e X é -O-.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que J1-J4 sãocada qual -C(H)-, η é 1, A é imidazolila eXé -O-.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, em que J1-J4 sãocada qual -C(R2)-, η é 1, A é imidazolila eXé -N(R6)-
26. Método de acordo com a reivindicação 22, em que J1-J4 sãocada qual -C(R2)-, η é 1, A é imidazolila e X é -S(O)p-.
27. Método para tratar uma ou mais condições associadas comreceptores a2C adrenérgicos, que compreende administrar a um mamíferoem necessidade de tal tratamento, um composto como definido na reivindi-cação 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
28. Método de acordo com a reivindicação 22, em que as condi-ções são selecionadas a partir do grupo que consiste em rinite alérgica, con-gestão, dor, diarréia, glaucoma, insuficiência cardíaca congestiva, isquemiacardíaca,transtornos maníacos, depressão, anxiedade, enxaqueca, inconti-nência urinária induzida por estresse, dano neuronal a partir de isquemia eesquizofrenia.
29. Método de acordo com a reivindicação 22, em que as condi-ções são selecionadas a partir do grupo que consiste em rinite alérgica, con-gestão, dor, diarréia, glaucoma, insuficiência cardíaca congestiva, isquemiacardíaca, distúrbios maníacos, depressão, anxiedade e esquizofrenia.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a condi-ção é congestão.
31. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a condi-ção é congestão.
32. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a conges-tão está associada com rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, rinitenão-alérgica, rinite vasomotora, rinite medicamentosa, sinusite, rinossinusiteaguta ou rinossinusite crônica.
33. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a conges-tão é causada por pólipos ou é viralmente induzida.
34. Método de acordo com a reivindicação 31, em que a conges-tão está associada com rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, rinitenão alérgica, rinite vasomotora, rinite medicamentosa, sinusite, rinossinusiteaguta ou rinossinusite crônica.
35. Método de acordo com a reivindicação 31, em que a conges-tão é causada por pólipos ou é viralmente induzida.
36. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a condi-ção é dor.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a dor estáassociada com neuropatia, inflamação, artrite ou diabetes.
38. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a condi-ção é dor.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a dor estáassociada com neuropatia, inflamação, artrite ou diabetes.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma isola-da e purificada.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 154</formula>
42. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 154</formula>
43. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 154</formula>
44. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 154</formula>
45. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 154</formula>
46. Método para o tratamento de congestão em um mamífero emnecessidade deste que compreende administrar a um mamífero uma doseeficaz de pelo menos um composto tendo atividade adrenérgica em que oreferido composto é um agonista funcionalmente seletivo do receptor a2c.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o agonistafuncionalmente seletivo do receptor a2c tem uma eficácia que é maior doque ou igual a 30% de Emax quando analisado no ensaio de GTPyS.
48. Método para o tratamento de congestão em um mamífero emnecessidade deste sem modificar a pressão arterial em uma dose terapêuti-ca que compreende administrar ao mamífero uma dose eficaz de pelo me-nos um composto tendo atividade adrenérgica em que o referido composto éum agonista funcionalmente seletivo do receptor a2c.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
EP1934203B1 (en) 2005-08-25 2010-08-18 Schering Corporation 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine and 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazine COMPOUNDS AS ALPHA2C ADRENORECEPTOR AGONISTS
JP5099814B2 (ja) * 2006-02-02 2012-12-19 田辺三菱製薬株式会社 含窒素複素二環式化合物
US7601716B2 (en) * 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
EP2086959B1 (en) * 2006-11-02 2011-11-16 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
MX2009005047A (es) * 2006-11-16 2009-05-25 Hoffmann La Roche 4-imidazoles sustituidos.
CN101702905A (zh) * 2007-02-13 2010-05-05 先灵公司 功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂
CA2678072A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
JP2010518161A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 シェーリング コーポレイション 機能選択性α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのクロマン誘導体および類似体
WO2009035997A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
UA105182C2 (ru) * 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010017120A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
US20110172217A1 (en) * 2008-09-05 2011-07-14 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity
WO2010033495A2 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Schering Corporation Functionally selective azanitrile alpha2c adrenoreceptor agonists
TW201026688A (en) * 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Benzodioxan analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
WO2010042473A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
US8455522B2 (en) 2009-05-15 2013-06-04 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
MX2011012202A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Derivados de 5-piridin-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona y su uso como moduladores de a sintanasa de aldosterona y/o de cyp11b1.
BR112012002780A2 (pt) * 2009-08-10 2017-02-21 Bellus Health Inc métodos, compostos, e composições para a aplicação de ácido 1,3-propanodisulfônico
KR20130121891A (ko) * 2010-12-01 2013-11-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｃｒ２의 4-치환된-사이클로헥실아미노-4-피페리디닐-아세트아미드길항제
EP2736330A4 (en) * 2011-07-29 2015-05-27 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
US9677892B2 (en) * 2011-08-16 2017-06-13 Walk Score Management LLC System and method for assessing quality of transit networks at specified locations
WO2013076590A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Oxygen Healthcare Research Pvt. Ltd Benzothiazine compounds as h3 receptor ligands
CN103588722A (zh) * 2012-08-17 2014-02-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 6-硝基-2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮的合成方法
US11174252B2 (en) 2018-02-15 2021-11-16 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
US10689360B1 (en) * 2019-01-30 2020-06-23 Insilico Medicine Ip Limited TLR inhibitors
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
CA3150689A1 (en) * 2019-08-14 2021-02-18 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
KR20220141328A (ko) * 2020-02-12 2022-10-19 큐라데브 파마 프라이버트 리미티드 소분자 sting 길항제
PE20251235A1 (es) * 2022-06-10 2025-04-29 Sapiensbio Inc Compuesto novedoso y composicion farmaceutica que comprende la misma como ingrediente activo
WO2024025896A2 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Evommune, Inc. Protein kinase c (pkc) theta inhibitor compounds
WO2025099111A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Wella Germany Gmbh New telescoping syntheses of 6-hydroxy-benzomorpholine (3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-6-ol)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5856106A (en) * 1995-11-01 1999-01-05 Biotransplant, Inc. Determination of antibody production against administered therapeutic glycoproteins, especially monoclonal antibodies
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5977134A (en) * 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT1036065E (pt) * 1997-12-04 2004-09-30 Allergan Inc Derivados de imidazol substituidos com actividade do tipo agonista nos receptores alfa 2b ou 2b/2c adrenergicos
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US20030087962A1 (en) * 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
WO2002005853A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
FI20022159A0 (fi) 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
AU2005290008A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
US7700592B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
EP1934203B1 (en) 2005-08-25 2010-08-18 Schering Corporation 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine and 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazine COMPOUNDS AS ALPHA2C ADRENORECEPTOR AGONISTS

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