BRPI0615048A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0615048A2
BRPI0615048A2 BRPI0615048-9A BRPI0615048A BRPI0615048A2 BR PI0615048 A2 BRPI0615048 A2 BR PI0615048A2 BR PI0615048 A BRPI0615048 A BR PI0615048A BR PI0615048 A2 BRPI0615048 A2 BR PI0615048A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
fluorine
moiety
fluorine substituents
Prior art date
Application number
BRPI0615048-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Karin Briner
Martha Adeva Bartolome
Manuel Javier Cases-Thomas
Christopher Stanley Galka
Alicia Marcos Llorente
Maria Angeles Martinez-Grau
Michael Philip Mazanetz
John Cunningham O'toole
Richard Edmund Rathmell
Matthew Robert Reinhard
Selma Sapmaz
Andrew Caerwyn Williams
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of BRPI0615048A2 publication Critical patent/BRPI0615048A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMIPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção fornece 2,3,4,5 -tetraidro- 1H-benzoEd]azepinas 6-substituidos da Fórmula I como agonistas do receptor 5-HT~ 2c~ seletivos para o tratamento de distúrbios associados a 5-HT~ 2c~ incluindo obesidade, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, e ansiedade, onde, R^ 6^ é -NR^ 10^R^ 11^, onde R^ 10^ é fenilalquila substituído ou píridilalquila substituído e outros substituintes são como definido no relatório descritivo.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
O neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)tem uma farmacologia rica que surge de uma população heterogênea de pelomenos sete classes de receptor. A serotonina classe 5-HT2 é subdividida aindaem pelo menos três subtipos, designados 5-HT2a, 5-HT2B, e 5-HT2c. Oreceptor 5-HT2C foi isolado e caracterizado (Julius, et ai, Patente US N°4.985.352), e camundongos transgênicos que carecem do receptor 5-HT2Cforam relatados para exibir ataques e um distúrbio alimentar resultando em consumo de alimento aumentado (Julius et ai, Patente US N° 5,698,766). Oreceptor 5-HT2c também foi ligado a vários outros distúrbios neurológicosincluindo obesidade (Vickers et ai, Psychopharmacology, 167: 274-280(2003)), hiperfagia (Tecott et ai, Nature, 374: 542-546 (1995)), distúrbioobsessivo compulsivo (Martin et ai, Pharmacol. Biochem. Behav., 71: 615(2002); Chou-Green et ai, Physiology & Behavior, 78: 641-649 (2003)),depressão (Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 49-61 (1998)),ansiedade (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)), abuso desubstâncias, distúrbio do sono (Frank et ai, Neuropsychopharmacology 27:869-873 (2002)), ondas de calor (EP 1213017 A2), epilepsia (Upton et al,
Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports inMedicinal Chemistry, 37: 21-30 (2002)), e hipogonadismo (Curr. Opin.Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)).
Certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinasubstituído foram divulgados como produtos terapêuticos úteis como porexemplo:
A US 4,265,890 descreve certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituído como antagonistas do receptordopaminérgico para o uso como antipsicóticos e antieméticos, inter alia.
A EP 0 285 287 descreve certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituído para o uso como agentes para tratardistúrbios de motilidade gastrointestinal, inter alia.
A WO 93/03015 e WO 93/04686 descrevem certos compostosde 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituído como antagonistas doreceptor alfa-adrenérgico para o uso como agentes para tratar hipertensão edoenças cardiovasculares em que mudanças na resistência vascular sãodesejáveis, inter alia.
A WO 02/074746 Al descreve certos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina substituído como agonistas 5-HT2C para otratamento de hipogonadismo, obesidade, hiperfagia, ansiedade, depressão,distúrbio do sono, inter alia.
A WO 03/006466 Al descreve certos compostos dehexaidroazepinoindol e indolina tricíclicos substituídos como ligandos 5-HT econseqüentemente sua utilidade para tratar doenças em que a modulação daatividade de 5-HT é desejada.
A WO 05/019180 descreve 6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina como um agonista de5-HT2cpotente e seletivo para o tratamento de obesidade, ansiedade, depressão, edistúrbio obsessivo-compulsivo.
Agonistas do receptor 5-HT2c de afinidade alta forneceriamprodutos terapêuticos úteis para o tratamento dos distúrbios associados aoreceptor 5-HT2C acima mencionado incluindo obesidade, hiperfagia, distúrbioobsessivo/compulsivo, depressão, ansiedade, abuso de substâncias, distúrbiodo sono, ondas de calor, e hipogonadismo. Agonistas do receptor 5-HT2c deafinidade alta que também são seletivos para o receptor 5-HT2c, forneceriamtais benefícios terapêuticos sem os eventos adversos indesejáveis associadoscom terapias correntes. Alcançando a seletividade para o receptor 5-HT2C,particularmente como contra os receptores 5-HT2A e 5-HT2B, temdemonstrado dificuldade em designar agonistas 5-HT2C. agonistas do receptor5-HT2a foram associados com eventos adversos alucinógenos problemáticos.(Nelson et ai, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm., 359: 1-6 (1999)).agonistas do receptor 5-HT2b foram associados com eventos adversoscardiovasculares relacionados, tais como valvulopatia. (V. Setola et al., Mol.Pharmacologic, 63: 1223-1229 (2003), e ref. mencionada neste).
benzo[d]azepina substituídos como produtos terapêuticos potenciais têmpredominantemente relatado seus usos como moduladores alfa adrenérgicose/ou dopaminérgicos. Moduladores adrenérgicos são freqüentementeassociados com o tratamento de doenças cardiovasculares (Frishman, Kotob,Journal of Clinicai Pharmacologic, 39: 7-16 (1999)). Receptoresdopaminérgicos são alvos primários no tratamento de esquizofrenia e doençade Parkinson (Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15:264-270 (1994)). Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que aseletividade como contra estes e outros receptores fisiologicamenteimportantes geralmente também serão características preferidas para produtosterapêuticos para o tratamento específico de distúrbios associados ao 5-HT2ccomo descrito acima.
Referências anteriores aos compostos de 2,3,4,5-tetraidro-lH-
A presente invenção fornece compostos agonistas 5-HT2cseletivos da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde:
R é hidrogênio, flúor, ou alquila (C1-C3);R2,R3, e R4 são cada um independentemente hidrogênio,metila, ou etila;
R3 é hidrogênio, flúor, metila, ou etila;R6é-NR10Rn;R7 é hidrogênio, halo, ciano, alquila (CrC6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alquenila (C2-C6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, cicloalquila (C3-C7)opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes de flúor, alcóxi (Q-Cô)opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alquiltio (Q-Cô)opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor, Ph1 -alquila (C0-C3) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor, Ph^alquila(Co-c3)-0- opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor, ouPr^-alquila (C0-C3)-S- opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes deflúor;
R8 é hidrogênio, halo, ciano, -SCF3, ou hidróxi;
R9 é hidrogênio, halo, ciano, -CF3, -SCF3, hidróxi, ou alcóxi(CrC3) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor;
R10 é Ph2-(CrC3)-«-alquila ou Ar^n-alquila (CrC3)-, em que aporção n-alquila é opcionalmente substituída com alquila (CrC3), dimetila,gem-etano ou 1 a 2 substituintes de flúor;
R11 é hidrogênio, alquila (Ci-C3) opcionalmente substituídocom 1 a 6 substituintes de flúor, ou alila;
Ph1 é fenila opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintesde halo independentemente selecionados, ou com 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, -SCF3,alquila (CrC6) opcionalmente substituído ainda com 1 a 6 substituintes deflúor, e alcóxi (Q-Cô) opcionalmente substituído ainda com 1 a 6substituintes de flúor;
Ph2 é fenila substituído com R12 e opcionalmente substituídoainda com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste de halo, ciano, -SCF3, metila, -CF3, metóxi, -OCF3, nitro, e hidróxi;
Ar1 é 5-R13-piridin-2-ila ou 6-R13-piridin-3-ila opcionalmentesubstituído ainda com um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, ciano, metila, -CF3, hidróxi, emetóxi;
R12 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
a) Het'-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
b) Het2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
c) Het3-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
d) Ar2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
e) alquila (CrC6)-C(R14)=C(R14)- opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
f) (R14)2C=C[alquila (CrC6)]- opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
g) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(R14)=C(R15)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
h) (R15)CH=C[cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
i) alquila (Ci-C6)-OC- opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
j) cicloalquila (C3-C7)-alquila (Q)-C3)-C=C- opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados dogrupo que consiste de metila e flúor, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;k) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
1) Pr^-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
m) piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5), opcionalmentesubstituído na porção piridila com 1 a 3 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, alquila (Ci-C3), alcóxi (Ci-C3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, e independente e opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
n) alquila (CrC6)-0-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4substituintes de flúor;
o) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-C(0)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
p) Ph1-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
q) alquila (Ci-C6)-S-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído na porção alquila (d-Cô) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
r) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-C(0)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
s) Ph^alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
t) alquila (CrC6)-NR16-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-Cô) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
u) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR16-alquila (CrC3)-C(O)- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eindependente e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
v) Ph'-alquila (C0-C3)-NR16-alquiia (CrC3)-C(0)-opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
w) alquila (Ci-C6)-0-alquila (CrC3)-S02- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-Cô) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4substituintes de flúor;
x) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-S02-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
y) Ph^alquila (C0-C3)-O-alquila (Ci-C3)-S02- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
z) alquila (d-C6)-S-alquila (Ci-C3)-S02- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-Có) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
aa) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (C,-C3)-S02- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
ab) Ph^alquila (C0-C3)-S-alquila (d-C3)-S02- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
ac) alquila (CrC6)-NR16-alquila (CrC3)-S02- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-Có) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
ad) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR16-alquila (CrC3)-S02- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
ae) Ph^alquila (C0-C3)-NR16-alquila (CrC3)-S02-opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
af) RI7R18-N-C(0)-alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
ag) R17R18-N-C(S)-alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
ah) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S- opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados dogrupo que consiste de metila e flúor, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
ai) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
aj) Ph^alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
ak) Ar3-alquila (Co-C3)-S-alquila (Ci-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
al) Ar3-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
am) Het' alquila (C0-C3)-S-alquila (C0-C5) em que Het1 éligado através de qualquer átomo de carbono de Het1 e em que a porçãoalquila (C0-C5) é opcionalmente substituída com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;an) Het1-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) em que Het1 éligado através de qualquer átomo de carbono de Het1 e em que a porçãoalquila (C0-C5) é opcionalmente substituída com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
ao) Het2-alquila (C0-C3)-S-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
ap) R16R19-N-C(0)-S-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
aq) R16R19-N-C(0)-0-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
ar) R16R19-N-C(0)-NR16-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
as) alquila (Ci-C6)-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
at) alquila (Ci-C6)-S02-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4substituintes de flúor;
au) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-O- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
av) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC3)-0-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
aw) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
ax) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC3)-S-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
ay) Ph^alquila (C0-C3)-SO2-alquila (Ci-C3)-0- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
az) Ph^-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
ba) Ph^alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
bb) R17RI8N-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
bc) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
bd) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;be) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a6 substituintes de flúor;
bf) Ph'-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6substituintes de flúor;
bg) Ar3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Q)-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
bh) Het2-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
bi) R17RI8N-alquila (CrC3) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
bj) alquila (CrC6)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;
bk) cicloalquila (C3-C7)-C(0)-N(RI6)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
bl) Ph^alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
bm) Ar3-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
bn) alquila (CrC6)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;
bo) cicloalquila (C3-C7)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
bp) Pl^-alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
bq) Ar3-alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
br) alquila (CrC6)-0-N=C(CH3)- opcionalmente substituídona porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6 substituintes de flúor;
bs) alquila (C0-C3)-O-N=C[alquila (Ci-C6)]- opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6substituintes de flúor;
bt) HO-N=C[alquila (CO-Cl)-cicloalquila (C3-C7)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 2 substituintes de flúor;
bu) CH3-0-N=C[alquila (CO-Cl)-cicloalquila (C3-C7)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 2 substituintes de flúor;
R13 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
a) Het2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
b) Het3-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
c) Ar2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
d) alquila (CrC6)-C(R14)=C(R14)- opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
e) (R14)2C=C[alquila (Ci-Có)]- opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
f) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(R14)=C(R15)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
g) (R15)CH=C[cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
h) alquila (Ci-C6)-C=C- opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;i) cicloalquila (C3-C7)-alquila (CO-Cl)-C^C- opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados dogrupo que consiste de metila e flúor, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 2 substituintes de flúor;
j) alquila (CrC6)-0-alquila (Ci-C5) opcionalmente substituídoem qualquer uma ou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 6substituintes de flúor;
k) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a6 substituintes de flúor;
1) Ph^alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
m) Ar3-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
n) Het2-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
o) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a6 substituintes de flúor;
p) PbAalquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
q) piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção piridila com 1 a 3 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, alquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3), -CF3, -O-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor, eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
r) alquila (Ci-C6)-C(0)-alquiIa (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-Cô) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
s) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-0-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
t) Ph^alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
u) piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-0-opcionalmente substituído na porção piridila com 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, alquila (CrC3), alcóxi (Ci-C3), -CF3, -O-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, eindependente e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
v) R17R18N-C(0)-alquila (CrC3)-0- opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
w) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
x) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S- substituído na porçãocicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste demetila e flúor, e independente e opcionalmente substituído em qualquer umaou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes deflúor;
y) alquila (Ci-C6)-S-alquila (Ci-C5) opcionalmente substituídoem qualquer uma ou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 6substituintes de flúor;
z) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor, e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
aa) Ph^alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
ab) Ar3-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6substituintes de flúor;
ac) alquila (CrC6)-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;
ad) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
ae) Ph^alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;
af) piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S-opcionalmente substituído na porção piridila com 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, alquila (CpC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, eindependente e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
ag) R17R18N-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
ah) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
ai) alquila (CrC6)-S02-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;
aj) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor, e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
ak) Ph^alquila (Co-C3)-S02-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
al) Ar3-alquila (Co-C3)-S02-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
am) Het2-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
um) R17R18-N-C(0)-alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
ao) R17R18-N-C(S)-alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila (C1-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
ap) R17R18N-alquila (Ci-C3) opcionalmente substituído naporção alquila (Ci-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
aq) alquila (CrC6)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;
ar) cicloalquila (C3-C7)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintesde flúor;
as) Ph^alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
at) Ar3-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
au) alquila (CrC6)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;
av) cicloalquila (C3-C7)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintesde flúor;
aw) Ph^alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
ax) Ar3-alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;
R14 é hidrogênio ou alquila (C1-C2) opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de flúor;
R15 é hidro gênio ou metila opcionalmente substituído com 1 a3 substituintes de flúor;
R16 é hidrogênio ou alquila (CrC3) opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de flúor;
R17 é alquila (Ci-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, Pr^-alquila (C1-C3) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor, ou cicloalquila (C3-C7)-alquila(C0-C3) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes independentemente selecionados de metila e flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4substituintes de flúor;
R18 é hidrogênio ou alquila (CrC3), ou R17 e R18 tomadosjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formamHet1, imidazolidin-2-onila, imidazolidin-2,4-dionila, ou tetraidropirimidin-2-onila opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes de metila;
R19 é alquila (C1-C3) opcionalmente substituído com 1 a 5substituintes de flúor;
Ar2 é um substituinte heterociclo aromático selecionado dogrupo que consiste de pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila,isoxazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, e 1,2,3-tiadiazolila,1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, em que o heterociclo é substituído com um substituinte selecionadodo grupo que consiste de H2N-, R,5R17N-, R17NH-C(0)-, R17C(0)NH-,R170-C(0)NH-, alquila (CrC6)-C(0)-, cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-, cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3), Het1 N-ligado, e Het^CXO)- N-ligado, e que é opcionalmente substituído ainda com um substituinteselecionado do grupo que consiste de metila, ciano, halo, e trifluorometila;
Ar3 é um substituinte heterociclo aromático selecionado dogrupo que consiste de pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila, e piridila, qualquer um dos quais pode opcionalmenteserá substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, alquila (Ci-C3), alcóxi (CpC3), -CF3, -0-CF3,nitro, ciano, e trifluorometiltio;Het1 é um substituinte heterociclo contendo nitrogênio,saturado selecionado do grupo que consiste de pirrolidinila, piperidinila,homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, ehomotiomorfolinila, qualquer um dos quais pode opcionalmente serásubstituído com alquila (Ci-Cô) ou com 2 substituintes de metila;
Het2 é um substituinte heterociclo contendo oxigênio, saturadoselecionado do grupo que consiste de tetraidrofuranila e tetraidropiranila,qualquer um dos quais pode opcionalmente será substituído com alquila (Ci-Ce) ou com 2 substituintes de metila;
Het3 é um heterociclo contendo nitrogênio selecionado dogrupo que consiste de pirrolidin-2-onila, piperidin-2-onila, oxazolidin-2-onila,pirrolin-2-onila, e diidropiridin-2-onila;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
Esta invenção também fornece composições farmacêuticas quecompreendem um composto da Fórmula I, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis deste, em associação com um carreadorfarmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido ummétodo para aumentar ativação do receptor 5-HT2c em mamíferoscompreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal ativaçãouma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis deste.
A presente invenção também fornece um método para tratarobesidade em mamíferos compreendendo administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto daFórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
A presente invenção também fornece um método para tratardistúrbio obsessivo/compulsivo em mamíferos compreendendo administrar aum mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto da Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveisdeste.
Além disso, a presente invenção fornece um método para tratardepressão em mamíferos compreendendo administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto daFórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
Além disso, a presente invenção fornece um método para trataransiedade em mamíferos compreendendo administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto daFórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
Em formas de realização preferidas dos métodos acima detratamento utilizando um composto da Fórmula I, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis deste, o mamífero é um ser humano.
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido umcomposto da Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveisdeste, para o uso em ativação seletivamente crescente do receptor 5-HT2c e/oupara o uso em tratar uma variedade de distúrbios associados com ativaçãodiminuída de receptores 5-HT2c- Formas de realização preferidas desteaspecto da invenção incluem um composto da Fórmula I, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis deste, para o uso no tratamento de obesidade,hiperfagia, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, ansiedade, abuso desubstâncias, distúrbio do sono, ondas de calor, e/ou hipogonadismo. Formasde realização particularmente preferidas deste aspecto da invenção incluem otratamento de obesidade, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, e/ouansiedade.
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o usoof um ou more compostos da Fórmula I, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis deste, em a fabricação de um medicamento paraa ativação de receptores 5-HT2c em um mamífero. Em formas de realizaçãopreferidas deste aspecto da invenção, é fornecido o uso de um ou maiscompostos da Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveisdeste, na fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade,hiperfagia, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, ansiedade, abuso desubstâncias, distúrbio do sono, ondas de calor, e/ou hipogonadismo. Formasde realização particularmente preferidas deste aspecto da invenção incluem ouso de um ou mais compostos da Fórmula I, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis deste, na fabricação de medicamentos para otratamento de obesidade, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, e/ouansiedade.
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma formulaçãofarmacêutica adaptada para o tratamento de obesidade, ou para o tratamentode distúrbio obsessivo/compulsivo, ou para o tratamento de depressão, oupara o tratamento de ansiedade, cada um dos quais compreendem umcomposto da Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveisdeste, em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis.
Naqueles exemplos onde os distúrbios que podem ser tratadospor agonistas 5-HT2c são conhecidos por classificações estabelecidas eaceitas, suas classificações podem ser encontradas em várias fontes. Porexemplo, neste momento, a quarta edição do Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American PsychiatricAssociation, Washington, D.C.), fornece uma ferramenta de diagnóstico paraidentificar vários dos distúrbios descritos aqui. Também, a InternationalClassification of Diseases, Décima Revisão (ICD-10), fornece classificaçõespara muitos dos distúrbios descritos aqui. O técnico habilitado reconheceráque existem nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas declassificação para distúrbios descritos aqui, incluindo aqueles como descritono DSM-IV e ICD-10, e que sistemas de terminologia e classificaçãodesenvolvem-se com progresso científico medicinal.
Os termos químicos gerais usados por todos têm seussignificados usuais. Por exemplo, o termo "alquila" refere-se a um grupohidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado. O termo "«-alquila"refere-se a um grupo alquila não ramificado. Por via de ilustração, mas semlimitação, o termo "alquila (C1-C2)" refere-se a metila e etila. O termo "n-alquila (C1-C3)" refere-se a metila, etila, e propila. O termo "alquila (C1-C3)"refere-se a metila, etila, propila, e isopropila. O termo "alquila (Ci-C5)"refere-se a todos os grupos alquila ramificados e não ramificados tendo de uma cinco átomos de carbono. O termo "alquila (CrC6)" refere-se a todos osgrupos alquila ramificados e não ramificados tendo de um a seis átomos decarbono. O termo "alquila (C3-C6)" refere-se a todos os grupos alquilaramificados e não ramificados tendo de três a seis átomos de carbono. Otermo "alquila (C2-C6)" refere-se a todos os grupos alquila ramificados e nãoramificados tendo de dois a seis átomos de carbono.
Alquila (Cx-Cy) também pode ser usado em conjunção comoutros substituintes para indicar um ligado de hidrocarboneto saturadoramificado ou não ramificado para o substituinte, onde x e y indicam a faixade átomos de carbono permitidos na porção ligadura. Por via de ilustração,mas sem limitação, -alquila (C0-C1) refere-se a uma ligação simples ou umaporção ligadura de metileno; -alquila (C0-C2) refere-se a uma ligaçãosimples, metileno, metil-metileno, ou porção ligadura de etileno; -alquila (Co-C3) ainda inclui trimetileno, alfa- ou beta-metil etileno, ou etil metileno;-alquila (C0-C5) refere-se a uma ligação ou um ligado de hidrocarbonetoramificado ou não ramificado, saturado tendo de 1 a 5 átomos de carbono. -alquila (Ci-C2), -alquila (C1-C3), -alquila (C1-C5), e -alquila (CrC6) referem-se a ligadores de alquileno ramificados ou não ramificados tendo de 1 a 2, 3,5, ou 6 átomos de carbono, respectivamente.
O termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarbonetoramificado ou não ramificado tendo um ou mais ligações duplas carbono-carbono. Por via de ilustração, mas sem limitação, o termo "alquenila (C2-C6)" refere-se a um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado tendode 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou mais ligações duplas carbono-carbono.
Alila significa uma porção propil-2-en-l-ila (CH2=CH-CH2-).
O termo "cicloalquila (C3-C7)" refere-se a ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Cicloalquilalquila refere-se a uma porção cicloalquila ligado através de um ligado de alquileno-CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-,-CH(CH2CH3)- e semelhantes. Cicloalquila (C3-C7)alquila (C0-Ci, 2 ou 3),refere-se a uma porção cicloalquila ligada através de uma ligação simples(isto é, alquila C0-) ou um ligado de alquileno tendo 1, 2, ou 3 átomos decarbono, respectivamente. Cada grupo alquila, cicloalquila, e cicloalquilalquila pode ser opcionalmente substituído como considerado aqui.
Os termos "alcóxi", "fenilóxi", "sulfonilóxi", e "carbonilóxi"referem-se a um grupo alquila, grupo fenila, grupo sulfonila, ou grupocarbonila, respectivamente, que é ligado através de um átomo de oxigênio.
Os termos "alquiltio", "trifluorometiltio", "cicloalquiltio"("ciclo-hexiltio"), "feniltio", e "furaniltio" referem-se a um grupo alquila,grupo trifluorometila, grupo cicloalquila (ciclo-hexila), grupo fenila, ou grupofuranila, respectivamente, que é ligado através de um átomo de enxofre.
Os termos "alquilcarbonila", "alcoxicarbonila","fenilcarbonila", e "feniloxicarbonila", referem-se a um grupo alquila, alcóxi,fenila, ou fenilóxi ligado através de uma porção carbonila.
Os termos "alquilsulfonila" (í-butilsulfonila),"cicloalquilsulfonila (C3-C7)", "fenilsulfonila", "Ph^alquilsulfonüa (C0-C3)",e "Ar2-alquilsulfonila (C0-C3)", referem-se a um grupo alquila (í-butila),cicloalquila (C3-C7), fenila, Ph^alquila (C0-C3), ou Ar2-alquila (C0-C3) ligadoatravés de uma porção sulfonila ( -S02- ).
O termo "N-ligado" significa que a porção de referência éligada através de seu átomo de nitrogênio, por via de ilustração, mas semlimitação, Het1 N-ligado significa que a porção Het1 é ligada através de umátomo de nitrogênio no anel da porção Het1.
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.Grupos halo preferidos são flúor, cloro, e bromo. Grupos halo mais preferidossão flúor e cloro.
Os termos "gem-", "geminal", ou "geminado" referem-se adois substituintes idênticos ligados a um átomo de carbono comum, como porexemplo, mas sem limitação, gem-metila, significando dois grupos metilaligados a um átomo de carbono comum, como por exemplo em um grupo 3,3-dimetiltetraidrobenzofuranila. Para os propósitos deste pedido, gem-etanosignifica um substituinte de etileno em que ambos os carbonos são ligados aomesmo átomo de carbono do grupo substituído para formar uma porçãociclopropila, como por exemplo, mas sem limitação, o substituinte de etanono grupo 2-fenil-(l,l-etano)etilamino abaixo:
O termo "grupo de proteção de amino" como usado nesterelatório descritivo refere-se a um substituinte comumente utilizado parabloquear ou proteger a funcionalidade do amino enquanto reagindo outrosgrupos funcionais no composto. Exemplos de tais grupos de proteção deamino incluem o grupo formila, o grupo tritila, o grupo acetila, o grupotricloroacetila, o grupo trifluoroacetila, os grupos cloroacetila, bromoacetila, eiodoacetila, grupos de bloqueio tipo carbamoíla tais como benziloxicarbonila,9-fluorenilmetoxicarbonila ("FMOC"), í-butoxicarbonila (í-BOC), e gruposde proteção de amino semelhantes. As espécies de grupo de proteção deamino utilizadas não é crítica contanto que o grupo amino derivado sejaestável às condições de reações subseqüentes em outras posições da moléculae podem ser removidas no ponto apropriado sem interromper o resíduo damolécula. A seleção e uso (adição e remoção subseqüente) de grupos deproteção de amino é bem conhecida dentro da habilidade comum da técnica.Outros exemplos de grupos referidos pelos termos acima são descritos por T.W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3oedição, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, capítulo 7, daqui emdiante referido como "Greene".
O termo "farmacêutico" ou "farmaceuticamente aceitável"quando usado aqui como um adjetivo, significa substancialmente não-tóxico esubstancialmente não-deletério ao recipiente.
Pela "composição farmacêutica" é significado ainda que ocarreador, solvente, excipientes e/ou sal deve ser compatível com oingrediente ativo da composição (por exemplo, um composto da Fórmula I). Éentendido por aqueles de habilidade comum nesta técnica que os termos"formulação farmacêutica" e "composição farmacêutica" são geralmentepermutáveis, e eles são assim usados para os propósitos deste pedido.
O termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de umcomposto da Fórmula I que é capaz de ativar os receptores 5-HT2C e/ou eliciarum dado efeito farmacológico.
O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inertes à reação contínua que solubiliza suficientementeos reagentes para fornecer um meio dentro do qual para efetuar a reaçãodesejada.
E entendido que compostos da presente invenção podemexistir como estereoisômeros. Como tal, todos enantiômeros, diastereômeros,e misturas destes, são incluídos dentro do escopo da presente invenção. Ondeestereoquímicos específicos são identificados neste pedido, as designaçõesCahn-Prelog-Ingold de (R)- e (S)- e a designação eis e trans deestereoquímica relativa são usados para referir-se a isômeros específicos eestereoquímica relativa. Rotações ópticas conhecidas são designadas por (+) e(-) para dextrorotatório e levorotatório, respectivamente. Onde um compostoquiral é determinado em seus isômeros, mas configurações absolutas ourotações ópticas são não determinadas, os isômeros são arbitrariamentedesignados como isômero 1, isômero 2, etc. Embora todos os enantiômeros,diastereômeros, e misturas destes, sejam considerados dentro da presenteinvenção, formas de realização preferidas são enantiômeros únicos ediastereômeros únicos.
É geralmente entendido por aqueles habilitados nesta técnica,que compostos intencionados para o uso em composições farmacêuticas sãorotineiramente, ainda que não necessariamente, convertidos a uma forma desal em esforços para otimizar tais características como as propriedades demanejo, estabilidade, farmacocinética, e/ou biodisponibilidade, etc. Métodospara converter um composto a uma dada forma de sal são bem conhecidos natécnica (ver por exemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., J.Pharm. Sei., 66:1, (1977)). Em que os compostos da presente invenção sãoaminas e portanto básicos em natureza, eles rapidamente reagem com umvariedade ampla de ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamenteaceitáveis para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveiscom estes. Tais sais também são formas de realização desta invenção.
Ácidos inorgânicos típicos usados para formar tais saisincluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico,fosforídrico, metafosfórico, pirofosfórico, e semelhantes. Sais derivados apartir de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos,ácidos alcanóicos substituídos em fenila, ácidos hidroxialcanóicos ehidroxialcandiônicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos earomáticos, também podem ser usados. Tais sais farmaceuticamenteaceitáveis assim incluem cloreto, brometo, iodeto, nitrato, acetato,fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato,dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, a-hidroxibutirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-l,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato,formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,hidroximaleato, malonato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, oxalato,ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato,sebacato, succinato, suberato, benzenossulfonato, p-bromobenzenossulfonato,clorobenzenossulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato(mesilato), naftaleno-l-sulfonato, nafialeno-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenossulfonato, tartrato, e semelhantes.
É bem conhecido que tais compostos podem formar sais emvárias razões molares com o ácido para fornecer, por exemplo, o sal de hemi-ácido, mono-ácido, di-ácido, etc. Onde na forma de procedimento deformação de sal, o ácido é adicionado em uma razão estequiométricaespecífica, a menos que de outro modo analisado para confirmar, o sal ésuposto, mas não conhecido, para formar nesta razão molar. Termos tal como"(ácido)x" são entendidos a significar que a razão molar da forma de vendernão é conhecida e pode não ser suposta, como por exemplo, mas semlimitação, (HC1)X e (ácido metanossulfônico)x.
Abreviações usadas aqui são definidas como segue:
"ADPP" significa l,r-(azodicarbonil)dipiperidina.
"AIBN" significa 2,2'-azobisisobutironitrila.
"BINAP" significa (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftaleno.
"Boc" ou "t-Boc" significam ferc-butoxicarbonila.
"Salmoura" significa uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada.
"í-Bu" significa fórc-butila."CV" significa valor calorífico do oxigênio."DCE" significa 1,2-dicloroetano.
"DCM" significa diclorometano (isto é, cloreto de metileno,CH2C12).
"DIBAL-H" significa hidreto de diisobutilalumínio.
"DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina."DMF" significa A^TV-dimetilformamida."DMSO" significa dimetilsulfóxido.
"DOI" significa (±)-l-(2,5-dimetóxi-4-[125I]-iodofenil)-2-aminopropano.
"DPPF" significa l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno."EDC" significa cloridreto de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida.
"EDTA" significa ácido etilenodiaminatetraacético."ee" significa excesso enantiomeróico.
"EE" significa gasto de energia."EtOAc" significa acetato de etila."EtOH" significa etanol.
"GC-MS" significa cromatografia gasosa-espectrometria de massa.
"GDP" significa difosfato de guanosina.
"GTP" significa trifosfato de guanosina.
"GTPy[33S]" significa trifosfato de guanosina tendo o fosfatoterminal substituído com 33S no lugar de um oxigênio.
"HOBt" significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol.
"HPLC" significa cromatografia líquida de pressão alta.
"ISPA" significa ensaio de proximidade de cintilação emimunoadsorção.
"MeOH" significa metanol."MS (APCI+)" significa espectroscopia de massa usandoionização química em pressão atmosférica.
"MS (ES+)" significa espectroscopia de massa usandoionização por electropulverização.
"NBS" significa N-bromossuccinimida.
"NMP" significa l-metil-2-pirrolidinona.
"Pd/C" significa paládio em carbono ativado.
"psi" significa libras por polegada quadrada.
"RQ" significa quociente respiratório.
"cromatografia SCX" significa cromatografia em uma colunaou cartucho SCX.
"coluna SCX" ou "cartucho SCX", como usado aqui, refere-sea uma coluna de resina de troca de cátion forte com base em sílica VarianBond Elute® ou cartucho descartável ou equivalente.
"SFC" significa cromatografia fluida supercrítica.
"Tf em uma estrutura química significa a porçãotrifluorometanossulfonila (-S02CF3).
"Ts" em uma estrutura química significa a porção 4-metilbenzenossulfonila.
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"THF" significa tetraidrofurano.
Embora todos os compostos da presente invenção sejam úteiscomo agonistas 5-HT2C, certas classes são preferidas, como por exemplo,compostos tendo qualquer uma das seguintes seleções numeradas dossubstituintes: Compostos em que
1) R7 é halo;
2) R7 é cloro;
3) R7 é fluoro;
4) R7 é alquila (Ci-C6) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
5) R7 é alquila (CrC3) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor;
6) R7 é -CF3;
7) R7 é alquenila (C3-C6) opcionalmente substituído com 1
a 6 substituintes de flúor;
8) R7 é alquenila (C3-C6);
9) R7 é ciano;
10) R1"5 são todos hidrogênio;
11) R5 é metila ou etila;
12) R5é metila;
13) R3é metila;
14) R8 é hidrogênio;
15) R9 é hidrogênio;
16) R9 é alcóxi (Ci-C3);
17) R9émetóxi;
18) R9éhalo;
19) R9é cloro;
20) R9é ciano;
21) R9é-CF3;
22) R11 é hidrogênio;
23) RHé metila;
24) R10 é Ph2-metila-;
25) R10 é Ph2-CH(CH3)- (isto é, alquila Crn- substituído com metila);
com etila);
26) R10 é Ph2-CH(CH2CH3)- (isto é, Crw-alquila substituído
27) R10é (isto é, alquila Cx-n- substituído com gem-etano);metila);
com etila);
gem-etano);
28) R10 é V-metila-;
29) R10 é Arl-CH(CH3y (isto é, alquila Cx-n- substituído com
30) R10 é Ar2-CH(CH2CH3)- (isto é, alquila Crrc-substituído
31) R10 é (isto é, alquila d-«-substituído com
32) Ph2 é substituído na posição para;
33) Ph2 é substituído na posição para e substituído ainda naposição meta com halo, hidróxi, ou ciano;
34) Ph2 é substituído na posição para e substituído ainda naposição meta com flúor ou cloro;
35) Ph2 é monossubstituído;
36) Ph2 é monossubstituído na posição para;
37) Ph2 é substituído com Het1-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
38) Ph2 é substituído com Het2-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
39) Ph2 é substituído com Het3-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
40) Ph2 é substituído com Ar2-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
41) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-C(R14)=C(R14)-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
42) Ph2 é substituído com (R14)2C=C[alquila (CrC6)]-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
43) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (Co-C3)-C(R14)=C(R1:))- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
44) Ph2 é substituído com (R15)CH=C[cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)]- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
45) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-OC-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
46) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C=C- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
47) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (Co-C3)-C(0)-alquila (Ci-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
48) Ph2 é substituído com PrZ-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(Ci-C5) opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
49) Ph2 é substituído com piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(C1-c5), opcionalmente substituído na porção piridila com 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, alquila (Q-C3), alcóxi (Ci-C3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
50) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-0-alquila (CrC3)-C(O)- opcionalmente substituído na porção alquila (Q-Có) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
51) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-0-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
52) Ph2 é substituído com Ph^àlquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
53) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-S-alquila (0rC3>C(O)- opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-Có) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
54) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
55) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
56) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-NR16-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmente substituído na porção alquila (C\-Ce) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
57) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (Co-C3)-NRl6-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmente substituído na porçãocicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste demetila e flúor, e ainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambasas porções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
58) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-NR16-alquila
(Ci-C3)-C(0)- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as| porções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
59) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-0-alquila (CrC3)-
SO2- opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-Có) com 1 a 6
substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-
C3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
60) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (Cq-C3)-0-alquila (Ci-C3)-S02- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
61) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-S02- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
62) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-S-alquila (CrC3)-S02- opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
63) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (Ci-C3)-S02- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
64) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-SÜ2- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
65) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-NRI6-alquila (CrC3)-S02- opcionalmente substituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
66) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR16-alquila (Ci-C3)-S02- opcionalmente substituído na porçãocicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste demetila e flúor, e ainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambasas porções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
67) Ph2 é substituído com PrAalquila (C0-C3)-NR16-alquila(CrC3)-S02- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
68) Ph2 é substituído com R17R18-N-C(0)-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
69) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
70) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
71) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6substituintes de flúor;
72) Ph2 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6substituintes de flúor;
73) Ph2 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6substituintes de flúor;
74) Ph2 é substituído com Het!-alquila (C0-C3)-S-alquila (C0-C5) em que Het1 é ligado através de qualquer átomo de carbono of Het1 e emque a porção alquila (C0-C5) é opcionalmente substituída com 1 a 6substituintes de flúor;
75) Ph2 é substituído com Het^alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) em que Het1 é ligado através de qualquer átomo de carbono de Het1 e emque a porção alquila (C0-C5) é opcionalmente substituída com 1 a 6substituintes de flúor;
76) Ph2 é substituído com Het2-alquila (C0-C3)-S-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;
77) Ph2 é substituído com R16R19-N-C(0)-S-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
78) Ph2 é substituído com R16R19-N-C(0)-0-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
79) Ph2 é substituído com R16R19-N-C(0)-NR16-alquila (C0-c5) opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes deflúor;
80) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção alquila (Q-Cô) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
81) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-S02-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção alquila (Q-Có) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
82) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(0)-alquila (Ci-C3)-0- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
83) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S02-alquila (CrC3)-0- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
84) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (Co-C3)-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
85) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S02-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
86) Ph2 é substituído com Pl^-alquila (C0-C3)-SO2-alquila(CrC3)-0- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
87) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(CrC3)-S- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
88) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-SO2-alquila(CrC3)-S- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
89) Ph2 é substituído com R17R18N-C(0)-alquila (CrC3)-S-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
90) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S02-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
91) Ph2 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-SO2-alquila(C1-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
92) Ph2 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila(C1-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
93) Ph2 é substituído com Het2-alquila (C0-C3)-SO2-alquila(C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (Q)-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (d-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
94) Ph2 é substituído com R17R18N-alquila (CrC3)opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
95) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor;
96) Ph2 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
97) Ph2 é substituído com Ph'-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
98) Ph2 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
99) Ph2 é substituído com alquila (CrC6)-0-N=C(CH3)-opcionalmente substituído na porção alquila (CpCó) com 1 a 6 substituintesde flúor;
100) Ph2 é substituído com alquila (C0-C3)-O-N=C[alquila (CrCó)]- opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor;
101) Ph2 é substituído com HO-N=C [alquila (C0-C1)-cicloalquila (Q-C7)]- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 2 substituintes de flúor;
102) Ph2 é substituído com CH3-0-N=C[alquila (C0-C1)-cicloalquila (C3-C7)]- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 2 substituintes de flúor;
103) Ar1 é 5-R13-piridin-2-ila;
104) Ar1 é 5-R13-piridin-2-ila e R13 é Ar3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-c5) opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;105) Ar1 é 5-R13-piridin-2-ila e R13 é Ar3-alquila (C0-C3)-SO2-(C0-C5)alquila;
106) Ar1 é 6-R13-piridin-3-ila;
107) Ar1 é substituído com Het2-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
108) Ar1 é substituído com Het3-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
109) Ar1 é substituído com Ar2-alquila (C0-C3) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
110) Ar1 é substituído com alquila (CrC6)-C(R14)=C(R14)-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
111) Ar1 é substituído com (R14)2OC[alquila (CrC6)]-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
112) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(RI4)=C(R15)- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
113) Ar1 é substituído com (R15)CH=C[cicloalquila (C3-C7)-alquila (Co-C3)]- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
114) Ar1 é substituído com alquila (CrC6)-OC-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;
115) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C1)-C=C- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 2 substituintes de flúor;
116) Ar1 é substituído com alquila (Ci-C6)-0-alquila (Ci-C5)opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 6 substituintes de flúor;
117) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-0-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a6 substituintes de flúor;
118) Ar1 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (QrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
119) Ar1 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (QrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
120) Ar1 é substituído com Het2-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (QrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
121) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(0)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (Q- C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
122) Ar1 é substituído com Ph'-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(C1-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;123) Ar1 é substituído com piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(C1-C5) opcionalmente será substituído na porção piridila com 1 a 3substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de halo,alquila (CrC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio,e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C1-c5) com 1 a6 substituintes de flúor;
124) Ar1 é substituído com alquila (CrC6)-C(0)-alquila (CrC3)-0- opcionalmente substituído na porção alquila (Q-Cô) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
125) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(0)-alquiIa (CrC3)-0- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
126) Ar1 é substituído com Pl^-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(Ci-C3)-0- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
127) Ar1 é substituído com piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(Ci-C3)-0- opcionalmente será substituído na porção piridila com 1 a 3substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de halo,alquila (CrC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio,e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
128) Ar1 é substituído com R17RI8N-C(0)-alquila (CrC3)-0-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
129) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S- substituído em porção cicloalquila com 2 to 4 substituintes de metila eainda opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes deflúor;
130) Ar1 é substituído com alquila (d-C6)-S-alquila (C]-C5)opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 6 substituintes de flúor;
131) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (Ci-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor, e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a6 substituintes de flúor;
132) Ar1 é substituído com PrZ-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
133) Ar1 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
134) Ar1 é substituído com alquila (Ci-C6)-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção alquila (CpCó) com 1 a 6substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor;
135) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (QrC3)-C(0)-alquila (Ci-C3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquilacom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
136) Ar1 é substituído com Pr^-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(Ci-C3)-S- opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porçõesalquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
137) Ar1 é substituído com piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila(Ci-C3)-S- opcionalmente será substituído na porção piridila com 1 a 3substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de halo,alquila (CrC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -OCF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio,e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;
138) Ar1 é substituído com R17R18N-C(0)-alquila (CrC3)-S-opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;
139) Ar1 é substituído com alquila (Ci-C6)-S02-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 6 substituintes de flúor;
140) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S02-alquila (Co-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eainda opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
141) Ar1 é substituído com Ph^alquila (C0-C3)-SO2-alquila(C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
142) Ar1 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila(C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
143) Ar1 é substituído com Het2-alquila (C0-C3)-SO2-alquila(C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (CVC5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
144) Ar1 é substituído com R17R18-N-C(0)-alquila (C,-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6 substituintesde flúor;
145) Ar1 é substituído com R17R18N-alquila (C,-C3)opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor;
146) Ar1 é substituído com alquila (CrC6)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 6 substituintes de flúor;
147) Ar1 é substituído com cicloalquila (C3-C7)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e aindaopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintesde flúor;
148) Ar1 é substituído com PrAalquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
149) Ar1 é substituído com Ar3-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;
150) Ar2 é substituído com Rl3R17N-, em que R15 é hidrogênioe R17 é alquila (CrC6) ou cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3);
151) Ar2 é tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, oupirazolila;
152) Het1 é pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, oumorfolinila opcionalmente será substituído com alquila (CrC6) ou com 2substituintes de metila;
153) Het1 é pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, oumorfolinila;
154) Het1 é pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinilaopcionalmente será substituído com alquila (Ci-C6) ou com 2 substituintes demetila;
155) Het1 é pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila;
Será entendido que as classes acima são seleções preferidaspara cada substituinte e podem ser combinadas com seleções preferidas paraoutros substituintes para formar classes preferidas adicionais. Exemplarmentecombinações incluem, mas não são limitados a:
156) Qualquer uma das formas de realização preferidas 1)através de 9) (as seleções preferidas para R7), combinadas com qualquer umadas formas de realização preferidas 24) através de 155) (as seleções preferidaspara R10 e substituintes nestas);
157) Qualquer uma das formas de realização preferidas 24)através de 155) (as seleções preferidas para R10e substituintes nestas), em queR7 é halogênio;
158) Qualquer uma das formas de realização preferidas 24)através de 155) (as seleções preferidas para R10e substituintes nestas), em queR7 é cloro;
159) Qualquer uma das formas de realização preferidas 32)através de 36) (as posições preferidas para substituintes em Ph2), combinadascom qualquer uma das formas de realização preferidas 37) através de 102) (asseleções preferidas para substituintes em Ph2);
160) Qualquer uma das formas de realização preferidas 103)através de 149) (as seleções preferidas para mono-substituções em Ar1), emque Ar1 é substituído ainda com um substituinte selecionado do grupo queconsiste de halo, ciano, metila, -CF3, e metóxi;
161) Uma combinação preferida de acordo com qualquer umade 156) através de 160), em que R1"5, R8, e R9 são todos hidrogênio;
162) Uma combinação preferida de acordo com qualquer umade 156) através de 161), em que R11 é hidrogênio;
Geralmente, um ligado de metileno do átomo de nitrogênio naposição 6 à porção fenila ou piridila é preferido sobre ligadores mais longosou maiores, como em compostos em que R10 é Ph2-metila- ou R10 é Ar1-metila-.
Também geralmente, para compostos de 6-benzilamino, (istoé, compostos em que R10 é Ph2) substituição na posição para da porção fenilaé particularmente preferidos.
Um grupo favorecido de compostos da presente invenção érepresentado pela fórmula (Ia), e sais farmaceuticamente aceitáveis deste:
em que
R7a é halogênio, e especialmente cloro;
R12 é como definido em relação à fórmula (I); e
R20 é halo, hidróxi, ou ciano;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.Compostos preferidos de acordo com fórmula (Ia) são aquelesem que R20 é flúor ou cloro.
Um outro grupo favorecido de compostos da presenteinvenção é representado pela fórmula (Ib), e sais farmaceuticamenteaceitáveis deste:
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que
R7a é halogênio, e especialmente cloro;
R13 é como definido em relação à fórmula (I); e
R20 é halo, hidróxi, ou ciano;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
Compostos preferidos de acordo com fórmula (Ib) são aquelesem que R20 é flúor ou cloro.
Yet um outro grupo favorecido de compostos da presenteinvenção é representado pela fórmula (Ic), e sais farmaceuticamenteaceitáveis deste:
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que
R a é halogênio, e especialmente cloro;
R13 é como definido em relação à fórmula (I); eR20 é halo, hidróxi, ou ciano;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
Compostos preferidos de acordo com fórmula (Ic) são aquelesem que R20 é flúor ou cloro.
Geralmente, compostos de acordo com fórmula (Ib) sãopreferidos sobre os compostos da fórmula (Ic).
Compostos preferidos específicos da presente invenção sãoaqueles descritos nos Exemplos aqui, incluindo as bases livres e os sais esolvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Será avaliado que as definições preferidas dos váriossubstituintes relatados aqui podem ser tomadas sozinhas ou em combinação e,a menos que de outro modo estabelecido, aplicam-se à fórmula genérica (I)para compostos da presente invenção, assim como às classes preferidas decompostos representados pelas fórmulas (Ia), (Ib), e/ou (Ic).
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordocom os esquemas sintéticos seguintes por métodos bem conhecidos eavaliados na técnica. Condições de reação adequadas para as etapas destesesquemas são bem conhecidas na técnica e substituições apropriadas desolventes e co-reagentes estão dentro da habilidade da técnica. Do mesmomodo, será avaliado por aqueles habilitados na técnica que intermediáriossintéticos podem ser isolados e/ou purificados por várias técnicas bemconhecidas conforme necessário ou desejado, e que freqüentemente, serápossível usar vários intermediários diretamente em etapas sintéticassubseqüentes com pouca ou nenhuma purificação. Além disso, o técnicohabilitado avaliará que em algumas circunstâncias, a ordem em que asporções são introduzidas não é crítica. A ordem particular de etapasnecessárias para produzir os compostos da Fórmula I é dependente docomposto particular sendo sintetizado, o composto de partida, e aresponsabilidade relativa das porções substituídas como é bem avaliado poraqueles de habilidade comum na técnica. Todos substituintes, a menos que deoutro modo indicado, são como previamente definidos, e todos reagentes sãobem conhecidos e avaliados na técnica.
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por umavariedade de procedimentos, alguns dos quais são descritos abaixo. Todossubstituintes, a menos que de outro modo indicado, são como previamentedefinidos, e todos reagentes são bem conhecidos e avaliados na técnica. Osprodutos de cada etapa podem ser recuperados por métodos convencionaisincluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração,trituração, cristalização, e semelhantes.
No Esquema I, 6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas apropriadamente substituído (a) pode ser convertido aoscompostos (c), sob condições de ligação de Buchwald, por tratamento comuma amina apropriada (b) na presença of um sistema catalisador/ligando depaládio eficaz, e uma base em um solvente adequado, tipicamente tolueno ou1,4-dioxano sob uma atmosfera inerte. Embora uma variedade decatalisadores e ligandos possa ser usada, catalisadores típicos incluemtris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0), acetato de paládio(II) ou uma misturade ambos, e ligandos típicos incluem (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftaleno (BINAP). Introdução de um segundo substituinte R11, senecessário, pode ser realizado para fornecer compostos (d). Pg é um grupo deproteção adequado para uma amina secundária tal como, mas não limitado a,trifluoroacetila, férobutoxicarbonila, ou benzila. Compostos da Fórmula (Ia)onde R3 é H, podem ser obtidos dos compostos (d) removendo-se o grupo deproteção Pg sob condições bem conhecidas ao técnico habilitado. Compostosda Fórmula (Ia) onde R3 é metila ou etila, podem ser obtidos de intermediários(c) onde Pg é metila ou etila, respectivamente; ou, alternativamente,compostos da Fórmula (Ia) onde R3 é H, podem ser convertidos aos derivadosN-metila ou N-etila (Ia) onde R3 é metila ou etila por intermédio de condiçõesde alquilação bem conhecidas na técnica. Um composto apropriado daFórmula (Ia) é um em que variáveis R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 e R11são como previamente definida para a Fórmula I.
Esquema I
<formula>formula see original document page 55</formula>
Aminas (b) são comercialmente disponíveis ou podem serpreparadas por uma variedade de métodos. Por exemplo, como ilustrado no
Esquema II, aminas da Fórmula (f) e (h) podem ser preparadas de nitrilas (e) e(g) na presença de hidrogênio, na pressão atmosférica ou 60 psi (0,41 MPa),usando Degussa-tipo Pd/C como catalisador em um solvente adequado, talcomo metanol/ácido clorídrico, etanol/ácido clorídrico, metanol/água/ácidoacético, etanol/água/ácido acético, THF/wo-propanol e semelhantes.Alternativamente, hidrogenação pode ser realizada na pressão atmosférica ou60 psi (0,41 MPa) usando Raney Nickel® como catalisador em um solventeadequado, tipicamente metanol ou etanol na presença de amônia.
Alternativamente, nitrilas (e) e (g) podem ser reduzidas usando hidreto de lítioalumínio ou borano (THF ou complexo de sulfeto de dimetila) em umsolvente adequado, tipicamente THF. Nitrilas (e) e (g) podem ser tambémreduzidas usando cloreto de cobalto(II) hexaidratado ou cloreto de níquel(II)hexaidratado e boroidreto de sódio em um solvente adequado, tipicamentemetanol ou etanol. Nitrilas (e) e (g) são comercialmente disponíveis ou podemser preparadas por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.Esquema II
<formula>formula see original document page 56</formula>
Z: ligação ou ligador de alquila
Como ilustrado no Esquema III, nitrilas (e) e (g) podem sertambém reduzidas na presença de um grupo de proteção adequado para umaamina tal como, mas não limitado a, di-fe/r-butil-dicarbonato. Redução denitrilas (e) e (g) podem ser realizadas por hidrogênio, na pressão atmosféricaou 60 psi (0,41 MPa), usando Degussa-tipo Pd/C como catalisador em umsolvente adequado, tal como metanol, etanol, THF/wo-propanol, acetato deetila e semelhantes na presença de di-fórc-butil-dicarbonato.Alternativamente, outros agentes de redução adequados podem ser cloreto decobalto(II) hexaidratado ou cloreto de níquel(II) hexaidratado e boroidreto desódio em um solvente adequado, tipicamente metanol ou etanol na presençade di-terc-butil-dicarbonato. Desproteção do nitrogênio fornece as aminasdesejadas (f) e (h). Nitrilas (e) e (g) são comercialmente disponíveis oupodem ser preparadas por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.
Esquema III
<formula>formula see original document page 56</formula>
Aminas (fa) e (ha) também podem ser preparadas comoilustrado no Esquema IV. Bromação de compostos (k) e (n) usando NBS eAIBN em um solvente adequado, tipicamente tetracloreto de carbono,clorofórnio ou diclorometano fornece brometos (1) e (o), respectivamente.Reação de compostos (1) e (o) com di-fórc-butil-iminodicarboxilato napresença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio,carbonato de césio ou terc-butóxido de potássio, em um solvente adequado,tipicamente DMF ou THF, fornecem compostos (m) e (p). Desproteçãofornece as aminas desejadas (f) e (h). Compostos (k) e (n) são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos ao técnicohabilitado.
Esquema IV
<formula>formula see original document page 57</formula>
Aminas (fb) e (hb) podem ser preparadas pelos álcooiscorrespondentes (q) e (s), respectivamente, por intermédio de seqüências dereação bem conhecidas aos habilitados na técnica, como ilustrado noEsquema V. Os álcoois são convertidos à intermediários (r) e (s) com umgrupo de partida adequado, tal como mas não limitado a cloreto, brometo, oumesilato, que pode ser substituído por um nucleófilo tal como azido (N3"),usando um reagente tal como azido de sódio, di-fórc-butil-iminodicarboxilatona presença de uma base ou amônia adequada. Os intermediários obtidos dasubstituição com azido (N3") ou di-fórc-butil-iminodicarboxilato pode serconvertidos às aminas (fb) e (hb) por intermédio dos procedimentos padrãobem conhecidos.
Esquema V
<formula>formula see original document page 57</formula>
Aminas (fc) e (hc) também podem ser preparadas comoilustrado no Esquema VI por intermédio de procedimentos de aminaçãoredutiva. Os aldeídos correspondentes (u), R = H, ou cetonas (u), R = alquila,são convertidos às aminas por reação com um reagente amina, tal como masnão limitado a um sal de amônio, na presença de um agente de redução, talcomo boroidreto triacetóxi de sódio, ou boroidreto ciano de sódio.
Esquema VI
<formula>formula see original document page 58</formula>
Aminas (fd), (fe), (hd), (he) também podem ser preparadascomo ilustrado no Esquema VII. As nitrilas correspondentes (va) ou ésteres(wa) podem ser dialquilados nas posições alfa de acordo com métodos bemconhecidos na técnica. Por exemplo, reação de compostos (va) com dibrometode etileno ou dicloreto de etileno na presença de uma base apropriada e emum solvente adequado, tal como mas não limitado a K[NSi(CH3)2] em THF,pode fornecer os compostos de gem-etano (vb). Redução da nitrila sobalgumas condições das quais foram descritas acima podem render aminas (fe) e (he). Alternativamente, hidrólise da nitrila à amida primária sob condiçõesbem descritas na literatura e reagrupamento da amida primária na presença deNaOCl ou NaOBr (reagrupamento Hofman de amidas primárias) pode levaràs aminas (fd) e (hd). Alternativamente, ésteres (wb) podem ser hidrolisadosaos ácidos carboxíiicos correspondentes, que depois podem ser convertidos àsaminas (fd) e (hd), por intermédio de um reagrupamento do tipo Curtius napresença de azido de sódio e ácido sulfurico. Esteres de gem-etano (wb)também podem ser obtidos dos ésteres instaurados correspondentes (wc), porexemplo por reação com CHBr3 na presença de base, tal como por exemploNaOH sob condições de catalise de transferência de fase, seguidos por desbromação por exemplo com Mg em metanol, ou por reação comdiazometano sob condições adequadas.
Esquema VII
<formula>formula see original document page 59</formula>
Aminas (ff) e (hf) podem ser preparada, como ilustrado noEsquema VIII, por transformação de intermediários apropriadamentesubstituídos (xa), (xc), (xd), (xe) nos compostos heteroaromáticosapropriadamente substituídos (xb) de acordo com procedimentos conhecidosna técnica. Transformações da nitrila seguindo-se os procedimentospreviamente descritos fornece as aminas desejadas (ff) e (hf). Compostos (xa),(xc), (xd), e (xe) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadospor métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.
Esquema VIII
A = C H ou N
X z' z" = ligação ou liçador de alouila
R = H ou outros suhstituintescomo descrito para P h2 ou Ar1
Aminas (fg) e (hg) também podem ser preparadas, comoilustrado no Esquema IX, pela ligação de ácidos borônicos (ya) com umbrometo heteroaromático, cloreto, iodeto apropriadamente substituído outriflato na presença de um sistema catalisador/ligando de paládio adequado, euma base em um solvente adequado, tipicamente tolueno, DMF ou 1,4-dioxano sob uma atmosfera inerte. Transformações das nitrilas (yb) seguindo-se os procedimentos previamente descritos fornecem as aminas desejadas (fg)e (hg). Ácidos borônicos (ya) são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por métodos bem conhecidos ao técnico habilitado.Alternativamente, intermediários (yb) podem ser obtidos por reação decompostos (yc) com um derivado de heteroarila apropriadamente ativado, sobcatalise de metal de transição apropriada, especialmente na presença de umreagente de paládio adequado, como descrito na literatura e bem conhecida aotécnico habilitado [ver por exemplo, Li e Gribble, Palladium in HeterocyclicChemistry, Pergamon, Amsterdam (2000)].
Esquema IX
<formula>formula see original document page 60</formula>
Como ilustrado no Esquema X, compostos da Fórmula (Ia)podem ser preparados alternativamente de 6-amino-2,3,4,5-tetraidro-7//-benzo-[d]azepinas (za) por reação com um brometo apropriado (zb), e umabase apropriada, tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio oucarbonato de césio, em um solvente adequado, tipicamente DMF, tolueno,acetonitrila e semelhantes. Introdução de um segundo substituinte R11, senecessário, pode ser realizada para fornecer compostos (d). Pg é um grupo deproteção adequado para uma amina secundária tal como, mas não limitado a,trifluoroacetila ou fórc-butoxicarbonila. Compostos da Fórmula (d) sãodesprotegidos para fornecer compostos da Fórmula (Ia). Um compostoapropriado da Fórmula (Ia) é um em que variáveis R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8,R9, R10 e R11 são como previamente definidas para a Fórmula I. Brometos (zb)são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bemconhecidos ao técnico habilitado.
Esquema X
<formula>formula see original document page 61</formula>
O 6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]-azepinas apropriadamente substituído (a) pode ser preparado comodescrito no Esquema XI partindo de 1-naftol. 1-Naftol pode ser convertido a5-hidróxi-l,4-diidronaftaleno (aa) por redução de Birch usando amônia emetal lítio em temperatura baixa. Metilação do grupo 6-hidróxi fornece ocomposto (ab). Ozonólise do composto (ab) e redução subseqüente comboroidreto de sódio fornece o diol (ac). Depois de converter os dois gruposhidroxila em dois grupos de partida bons, por exemplo metanossulfonatos,ciclizam o composto (ad) ao 6-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[J]azepinas(ae) com amônia aquosa sob pressão. Proteger o nitrogênio do anel portratamento com uma variedade de haletos de alquila, cloretos ou anidretos doácido tal como anidreto trifluoroacético para fornecer compostos (af).Subseqüentemente converter o éter metílico (af) ao fenol (ag) com BBr3 emdiclorometano ou outros métodos bem conhecidos na literatura [ver porexemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organc Synthesis, 3o Ed.,John Wiley and sons, Capítulo III, New York (1999)]. Funcionalização doanel aromático para introduzir substituintes R7, R8 e R9 é bem conhecida natécnica e muito dependente da substituição desejada.Trifluorometanossulfonílação subseqüente do 6-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas apropriadamente substituído (ah) fornece o 6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepinas desejado(a).
Esquema XI
<formula>formula see original document page 62</formula>
O técnico habilitado também avaliará que nem todos ossubstituintes nos compostos da Fórmula I tolerarão certas condições de reaçãoutilizadas para sintetizar os compostos. Estas porções podem ser introduzidasem um ponto conveniente na síntese, ou podem ser protegidas e depoisdesprotegidas conforme necessário ou desejado, como é bem conhecido natécnica. O técnico habilitado avaliará que os grupos de proteção podem serremovidos em qualquer ponto conveniente na síntese dos compostos dapresente invenção. Métodos para introduzir e remover grupos de proteçãousados nesta invenção são bem conhecidos na técnica; ver, por exemplo,Greene e Wuts, Protective Groups em Organic Sinthesys, 3o Ed., John Wileyand sons, New York (1999).
As Preparações e Exemplos seguintes são ilustrativas demétodos úteis para a síntese dos compostos da presente invenção. Compostosexemplificados também são particularmente compostos preferidos da presenteinvenção.
Procedimento Geral 1-1
Dissolver 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í(]azepina (1 equiv.), acetato depaládio(II) (0,1 a 0,2 equiv.), BEST AP (0,2 a 0,4 equiv.; razão deBINAP/catalisador 2:1) e carbonato de césio (1,4 a 3,0 equiv.) em tolueno oudioxano (solução 0,05 a 0,5 M). Adicionar a amina (1,2 a 3,0 equiv.),desgaseificar a mistura com purgação por vácuo/nitrogênio e aquecer a 90 a100°C durante 16 h. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, diluir comEtOAc, filtrar através de Celite® lavando com EtOAc e evaporar o solventepara obter a mistura bruta. Alternativamente particionar a mistura de reaçãoentre salmoura ou NaHC03 aquoso saturado e EtOAc, éter ou DCM, secar afase orgânica em Na2S04, e concentrar para obter a mistura bruta. Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com misturas dehexano/EtOAc e outra cromatografia SCX se necessário.
Procedimento Geral 1-2
Dissolver 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[c/]azepina (1 equiv.),tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (0,1 a 0,3 equiv.), BINAP (0,2 a 0,6equiv.; razão de BINAP/catalisador 2:1) e carbonato de césio (1,4 a 3,0equiv.) em tolueno ou dioxano (solução 0,05 a 0,5 M). Desgaseificar sobvácuo e encher três vezes com nitrogênio. Adicionar a amina apropriadamentesubstituída (1,2 a 3,0 equiv.) e aquecer a mistura até 90 a 100° C durante 16 hsob uma atmosfera de nitrogênio. Esfriar a frasco de reação até a temperaturaambiente, diluir a mistura com EtOAc, filtrar através de Celite® e concentrara vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com misturas dehexano/EtOAc e outra cromatografia SCX se necessário.
Procedimento Geral 1-3
Adicionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f]azepina (1 equiv.), aamina apropriada (1,2 a 3,0 equiv.), acetato de paládio(II) (0,1 equiv.),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,2 equiv.), BINAP (0,6 equiv.; RazãoBINAP/catalisadores 2:1), carbonato de césio (1,4-3,0 equiv.) e tolueno oudioxano (solução 0,05 a 0,5 M) a um frasco, desgaseificar e encher três vezescom nitrogênio. Aquecer a mistura até 90 a 100°C durante 16 h. Diluir amistura com EtOAc, lavar com NaHCC>3 aquoso saturado e salmoura, secar em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para fornecer a mistura bruta.Alternativamente remover os voláteis da mistura de reação para fornecerdiretamente a mistura bruta, ou filtrar a mistura de reação através de Celite® econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo commisturas de hexano/EtOAc e outra cromatografia SCX se necessário.
Procedimento Geral 2-1
Dissolver o 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina apropriadamente substituído (1,0 equiv.) em metanol.Adicionar uma solução aquosa 0,5 M de carbonato de potássio (4,0 equiv.) eagitar na temperatura ambiente durante 6 h. Concentrar a vácuo e particionar o resíduo entre água e DCM. Extrair a fase aquosa duas vezes com DCM.Secar os extratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar, se necessário, por cromatografia em gel de sílica eluindocom 1 a 20% de amônia 2M/metanol em DCM, ou por cromatografia de SCXeluindo com metanol seguido por amônia 1,0 a 7,0 M em metanol.Procedimento Geral 2-2
Dissolver o 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina apropriadamente substituído em solução amônia/metanol(1,0 a 7,0 M). Agitar durante 1 a 16 h na temperatura ambiente a menos quede outro modo especificado. Remover os voláteis a vácuo. Purificar, senecessário, por cromatografia em gel de sílica eluindo com 1 a 20% deamônia 2M/metanol em DCM, ou por cromatografia de SCX eluindo commetanol seguido por amônia 1,0 a 7,0 M em metanol.
Procedimento Geral 2-3
Dissolver o 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina apropriadamente substituído (1,0 equiv.) em metanol ouetanol (solução 0,1 a 2M) e adicionar de 10 a 50% em volume de hidróxido desódio aquoso 1,0 a 5,0 N ou hidróxido de lítio. Agitar a mistura de reação natemperatura ambiente durante 0,25 a 16 h e concentrar a vácuo. Particionar oresíduo entre EtOAc ou DCM e água. Separar e secar a fase orgânica emNa2SC>4, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar, se necessário, porcromatografia em gel de sílica eluindo com 1 a 20% de amônia 2M/metanolem DCM, ou por cromatografia de SCX eluindo com metanol seguido poramônia 1,0 a 7,0 M em metanol, ou por HPLC de fase reversa.
Procedimento Geral 3-1
Dissolver a base livre purificada (1 equiv.) em acetona oumetanol e adicionar uma solução de ácido succínico (1 equiv.) em acetona oumetanol. Agitar durante 1 h na temperatura ambiente. Concentrar a um óleo,adicionar um volume mínimo de DCM e éter dietílico, éter terc-butilmetílico,hexano ou pentano para separar por precipitação o sal. Alternativamente, paraseparar por precipitação o sal, deixar a mistura de reação repousar 1 a 16 h natemperatura ambiente, 4°C ou -10°C e adicionar éter ou hexano. Filtrar elavar o sólido com éter ou hexano para obter o sal de succinato.Alternativamente, evaporar o solvente a vácuo, lavar o sólido com éter efiltrar ou decantar o solvente para obter o succinato como um sólido. Secar osólido a vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
Procedimento Geral 3-2
Dissolver a base livre purificada (1 equiv.) em metanol eadicionar uma solução de ácido (Z,)-tartárico em metanol. Se um sólidoprecipitar, filtrar e lavar o sólido com éter dietílico, éter terc-butilmetílico,hexano ou pentano. Se nenhuma formação de sólido for observada, removertodos os voláteis a vácuo para formar uma espuma. Secar a vácuo ou sob umfluxo de nitrogênio para obter o sal do ácido (Z,)-tartárico.
Preparação 1
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 fí-benzo [d\ azepina
<formula>formula see original document page 66</formula>
5-Metóxi-l,4-diidronaftaleno: Adicionar carbonato de potássioem pó (193,1 g, 1,397 mol) a uma solução de 5-hidróxi-l,4-diidronaftaleno[68,08 g, 90% de potência com base em 'H-RMN, 0,4657 mol, da SocietaItaliana Medicinala Scandicci, s.r.L, Reggello (Firenze), Italy] em etanol (700mL). Esfriar a solução até 0°C com gelo/água e adicionar sulfato de dimetila(88,1 g, 66,1 mL, 0,699 mol) às gotas, mantendo a temperatura entre 5°C e10°C. Depois aquecer a mistura de reação a 40°C até o TLC (10:1hexano/EtOAc) para mostrar a ausência de material de partida (cerca de 2 h).Separado por filtração os sólidos por filtração a vácuo e remover o solvente avácuo. Diluir o óleo marrom residual com éter dietílico (500 mL), lavar com10% de NH4OH aquoso (500 mL), água (500 mL), salmoura (500 mL), secara camada orgânica em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para fornecer oproduto bruto como um óleo marrom (73 g). Purificar a mistura bruta pordestilação de caminho curto sob vácuo (pe 120 a 130°C/ 5 Torr) para fornecero intermediário desejado como um óleo claro (69,0 g, 92,5% de potênciacorrigida) (contém alguns l,2,3,4-tetraidro-5-metoxinaftaleno como umaimpureza). ]H RMN (300 MHz, CDC13), ô 7,15 (t, 1H, J= 7,9), 6,72 (dd, 2H,J = 15,7, 7,9), 5,93 a 5,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,42 a 3,39 (m, 2H), 3,30 a3,28 (m, 2 H); Rf= 0,58 eluindo com 10:1 hexano/EtOAc.
2,3-Bis-(2-hidroxietil)-l-metoxibenzeno: Carregar um frascode 5 L com quatro bocas equipado com um agitador mecânico suspenso,condensador de refluxo, termopar, e aparelho de dispersão gasosa com 5-metóxi-l,4-diidronaftaleno (264,54 g, 89,5% de potência com base em !H-RMN, 1,478 mol) em DCM (1,3 L) e 2B-3 etanol (1 L). Adicionar sudan III(10 mg) para fornecer uma cor vermelha desbotada. Esfriar a solução a -65°Cou mais baixo, depois passar O3 através de a solução até que a solução mudepara uma cor amarela clara e o TLC (10:1 hexano/EtOAc, coloração comKMn04) mostra a ausência do material de partida (cerca de 30 h).Transferência da solução por intermédio de cânula em uma pasta fluida deNaBHU (97,8 g, 2,59 mol) em 2B-3 etanol (500 mL) esfriado em gelo/água. Éimportante que a temperatura seja mantida a ou acima de 0°C, como porexemplo entre 0°C e 10°C, por toda a transferência para assegurar que oozonide seja completamente reduzido ao diol. Depois da transferência estarcompleta, aquecer a solução até a temperatura ambiente e agitar durante cercade 30 min. Esfriar a pasta fluida a 0°C com gelo/água depois lentamenteadicionar acetona (540 mL, 7,4 mol) para remover excesso de NaBEL*. Depoisde todos os sólidos dissolverem, remover o solvente a vácuo. Dissolver osólido amarelo em DCM (1 L) e água (1 L), Separar as camadas e extrair acamada aquosa com DCM (750 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadascom salmoura (1,5 L), adicionar tolueno (750 mL) e remover o solvente avácuo. Dissolver o sólido em DCM (500 mL) com aquecimento, depoisadicionar tolueno (750 mL) e concentrar a solução a vácuo para fornecer ointermediário desejado como um sólido amarelo claro (283,7 g, 89% depotência corrigida, mp 82 a 83 °C) (contém l,2,3,4-tetraidro-5-metoxinaftaleno como uma impureza (8,6%)). Purificar ainda o produto porvácuo secando durante a noite a 75 °C, 5 Torr, para remover aproximadamentea quantidade traço da impureza de 1,2,3,4-tetraidro-5-metoxinaftaleno. !HRMN (300 MHz, CDC13), 5 7,16 (dd, 1H, J= 8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J= 7,0),6,76 (s, 1H, J= 8,2), 3,85 a 3,77 (m, 7H), 3,01 a 2,91 (m, 4H), 2,35 (s, 2H);13C RMN (300 MHz, DMSO-úfe), 8 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0, 108,4,62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; IR (KBr): 3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461,1440, 1264, 1091, 1041 cm"1; MS (ES+) m/z 178 (M+H)+; Anal. Calculadopara CnH1603: C, 67,32; H, 8,22; N, 0. Encontrado: C, 67,26, H, 8,10, N,0,21; Rf = 0,23 eluindo com 95:5 DCM/metanol.
2,3-Bis-(2-metanossulfoniloxietil)-l-metoxibenzeno: a umapasta fluida de 2,3-bis-(2-hidroxietil)-l-metoxibenzeno (50,6 g, 0,258 mol, 1equiv.) e trietilamina (78,3 g, 0,774 mol, 3 equiv.) em DCM (500 mL) a 0°C,adicionar às gotas uma solução de cloreto de metanossulfonila (65,0 g, 0,567mol, 2,2 equiv.) em DCM (100 mL) durante 45 min. A adição é exotérmica eo cloreto de metanossulfonila é adicionado em uma taxa para manter atemperatura abaixo de 10°C. Depois que a adição é concluída, aquecer areação até a temperatura ambiente. Lavar a solução com água (2x500 mL), edepois salmoura (750 mL). Secar a camada orgânica em Na2S04, filtrar econcentrar a vácuo para obter o intermediário desejado como um óleoamarelo escuro (87,4 g, 96,2%), que é usado na reação seguinte sem outrapurificação. Uma amostra analítica é obtida por cromatografia em colunacintilante eluindo com 100% de éter dietílico. ]H RMN (300 MHz, CDC13), ô7,20 (t, 1H, J= 7,9), 6,82 (s, 1H, J= 7,2), 6,80 (s, 1H, J= 8,2), 4,41 a 4,34(m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,16 a 3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); 13CRMN (300 MHz, CDC13), 5 158,07, 136,55, 128,26, 123,34, 122,39, 109,24,69,88, 69,08, 55,55, 37,35, 37,14, 32,57, 26,47; 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6), ô 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19, 68,88, 55,55,36,49, 36,47, 31,56, 25,72; IR (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3,1173,9, 1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 cm"1; MS (ES+) m/z 257 (M+H)+; Anal.Calculado para C13H20O7S2: C, 44,31; H, 5,72; N, 0. Encontrado: C, 44,22, H,5,68, N, 0,13; Rf= 0,72 eluindo com 95:5 DCM/metanol.
6-Metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina: Dissolver 2,3-bis-(2-metanossulfoniloxietil)-l-metoxibenzeno (474,4 g, 1,346 mol) emacetonitrila (7 L) e dividir a mistura em dois lotes iguais. Em duas rodadasseparadas, adicionar NH4OH concentrado aquoso (3,5 L) e carregar a soluçãoa um vaso de pressão (aparelho Parr). Aquecer a solução em um reatorfechado a 100°C durante 20 min (alcance da pressão interna de cerca de 100psi) (0,69 MPa), e mantida a 100°C até a reação é concluída (cerca de 1 h,monitorada por HPLC). Esfriar a mistura de reação até a temperaturaambiente. Combinar os dois lotes e remover o solvente a vácuo. Dissolver oresíduo em MTBE (3,5 L) e água (3,5 L). Ajustar o pH a 6,5 usando NaOHaquoso 2M ou HC1 aquoso 1M como apropriado (tipicamente o pH é cerca depH = 5,1 e o ajuste requer cerca de 50 mL de NaOH aquoso 2M). Descartar acamada orgânica, ajustar a camada aquosa ao pH = 13 usando 50% de NaOH(cerca de 150 mL). Extrair com MTBE (2x3,5 L), lavar as camadas orgânicascombinadas com salmoura (3,5 L), secar em Na2S04, filtrar e concentrar avácuo para fornecer o composto título como um óleo amarelo bruto quesolidifica no repouso (179,3 g). Usar o material para a etapa seguinte semoutra purificação. Preparar uma amostra analítica por purificação por duasdestilações de Kugelrohr para fornecer um óleo claro que solidifica norepouso, pf 44,3 a 45,0°C. 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6), 5 156,1, 144,4,130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9, 29,1; MS (ES+) m/z 163(M+H)+; Anal. Calculado para C„Hi5NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90.
Encontrado: C, 74,28, H, 8,62, N, 7,86.
Cloridreto de 6-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina:
Dissolver 6-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina bruto (35,1 g, 0,198mol) em 2B-3 etanol (250 mL), aquecer a solução até o refluxo e adicionarHC1 2M em etanol (108,9 mL, 0,218 mol, 1,1 equiv.). Lentamente adicionarheptano (700 mL) durante 10 min, depois remover o manto de aquecimento eesfriar a solução até a temperatura ambiente, e finalmente continuar oesfriamento com uma mistura de gelo/água. Coletar o sólido resultante porflltração a vácuo e lavar com etanol :heptano frio (1:2) (3x100 mL), secar aoar durante 15 min sob vácuo, depois mais secar o produto em um forno avácuo a 60°C durante 1 h para fornecer o intermediário desejado como umsólido granular branco (35,53 g, 63%): pf 246,6 a 246,9°C; !H RMN (300MHz, DIVISO-^), 5 9,82 (amplo s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J= 7,6, 7,9), 6,88 (d, lH/= 8,2), 6,78 (d, 1H, J= 7,3), 3,75 (s, 3H), 3,20 a 3,00 (m, 8H); 13C RMN(300 MHz, DMSO-úfe), ô 156,2, 141,3, 127,4, 127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9,44,7, 31,6, 21,7; MS (ES+) m/z 178 (M+H)+; Anal. Calculado paraCnH15ClNO: C, 62,12; H, 7,11; N, 6,59. Encontrado: C, 61,95, H, 7,64, N,6,58.
6-Metóxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro- 1 J7-benzo-[d]azepina: a uma pasta fluida de cloridreto de 6-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (35,3 g, 0,165 mol, 1 equiv.) e trietilamina (69,1 mL, 0,496mol, 3 equiv.) em DCM (300 mL) esfriado até 0°C com gelo/água, adicionaràs gotas uma solução de anidreto trifluoroacético (25,7 mL, 0,182 mol, 1,1equiv.) em DCM (40 mL) durante 30 min, mas em uma taxa que mantém atemperatura abaixo de 10°C. Depois que a adição é concluída, aquecer amistura de reação até a temperatura ambiente e agitar até a reação estarcompleta (verificar por TLC usando 9:1 de CH2Cl2:metanol, cerca de 2 h.).Lavar a solução com água (2x350 mL), e depois salmoura (350 mL), secar acamada orgânica em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para fornecerintermediário desejado como um óleo amarelo que solidifica no repouso (44,9g, 96%). Usar o material sem outra purificação na etapa seguinte. Prepararuma amostra analítica por cromatografia em gel de sílica eluindo com 40% deéter dietílico em hexano, pf 74 a 76°C. lH RMN (300 MHz, CDC13), Ô 7,16 a7,11 (m, 1H), 6,81 a 6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 a 3,64 (m, 4H), 3,11 a3,07 (m, 2H), 2,99 a 2,95 (m, 2H); !H RMN (300 MHz, DMSO-d6), d 7,13(dd, 1H, 7 = 1,5, 7,0), 7,08 (d, 1H, J= 1,5), 6,88 a 6,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),3,67 a 3,61 (m, 4H), 3,04 a 2,92 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, DMSO-fife), ô 156,43. 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, 154,08, 141,31,141,04, 127,44, 127,18, 127,05, 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46,114,64, 110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, 46,67, 46,63,45,61, 45,16, 35,90, 34,65, 26,18, 24,91; Anal. Calculado para C13HMF3NO2:C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13. Encontrado: C, 57,17, H, 5,27, N, 5,08.6-Hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo-[d]azepina: a uma solução 1M de BBr3 (1,1 L, 1,6 equiv.), esfriado até 0°Ccom um banho de gelo-água, adicionar 6-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f]azepina (187 g, 0,684 mol) em DCM (200 mL)durante 1 h., enquanto mantendo a temperatura entre 0°C e 10°C. Aquecer a mistura de reação até a temperatura ambiente e agitar até que a HPLC indiquea conclusão da reação (cerca de 2 h.). Esfriar a solução até 0°C e transferi-lapor intermédio de cânula em uma solução gelo/água (1,2 L), desse modoprecipitando o produto como um sólido branco. Adicionar EtOAc (2 L) paradissolver a maioria do precipitado, Separar as camadas e concentrar a camadaorgânica a vácuo. Extrair a camada aquosa três vezes com EtOAc (2x2 L, 1 x 1L). Lavar as camadas orgânicas combinadas com água (2 L), e depoissalmoura (2 L), secar em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para fornecer ointermediário desejado como um sólido amarelo claro (166,3 g, 94%). Usar oproduto para a etapa seguinte sem outra purificação. Preparar uma amostraanalítica por cromatografia em gel de sílica eluindo com 40% de éter dietílicoem hexano: pf 183,0 a 185,2°C. !H RMN (300 MHz, DMSO-J5), 5 9,39 (s,1H), 6,94 a 6,88 (m, 1H), 6,72 a 6,68 (m, 1H), 6,61 a 6,57 (m, 1H), 3,67 a3,32 (m, 4H), 2,99 a 2,86 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, DMSO-cfe), 5 154,50,141,47, 141,18, 126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49,114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, 46,96, 45,83, 45,49, 36,17,34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; MS (ES+) m/z 260 (M+H)+; Anal.Calculado para C12H12F3NO2: C, 55,60; H, 4,67; N, 5,40. Encontrado: C,55,51, H, 4,71, N, 5,29.
7-Cloro-6-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[íf]azepina: Aquecer uma mistura de 6-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[^]azepina (120 g, 0,4629 mol) etolueno (14,4 L) a 70°C durante 45 min até a maioria do material de partidaseja dissolvido. Adicionar diisobutilamina (1,197 g, 1,62 mL, 9,26 mmol) seguido por adição de cloreto de sulfurila (62,48 g, 37,19 mL, 0,463 mol) emtolueno (360 mL) durante 20 min. Agitar a mistura de reação durante 50 mine depois adicionar cloreto de sulfurila adicional (4,536 g, 2,70 mL, 0,0336mol) puro e agitar a mistura de reação durante 15 min a 70°C. Esfriar amistura de reação até 24°C durante 30 min e depois adicionar ácido clorídricoIN (2 L). Separar, lavar a camada orgânica com NaHC03 aquoso saturado (2L), salmoura (2 L) e depois secar em Na2S04. Filtrar e remover o solventecom um evaporador rotativo a 70°C até que cerca de 672,5 g permaneçamusando o vácuo eficaz mínimo de modo a manter uma fase de vapor suficientepara impedir a secagem acima da linha do solvente e auto-semeadura, assim impedindo a cristalização sob estas condições. Usando tolueno quente a 70° C,transferir a solução amarela clara a um frasco de 3 bocas pré aquecido a (70°C) equipado com um agitador mecânico. Abaixar a temperatura a 58° Cdurante 1 h. Se disponível, semear a solução com cristais de 7-cloro-6-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina de umsíntese anterior para aumentar a cristalização. Depois de 30 min, reduzir atemperatura ainda a 55° C e observar a iniciação do processo de cristalização.Manter a temperatura a 55° C durante 2 h seguido por 4 h a 45° C, depoisdesligar o aquecimento permitindo que a mistura lentamente atinja 24° C(temperatura ambiente). Depois de agitar durante 8 h com o aquecimentodesligado, esfriar a mistura a 0o C durante 2 h seguido por 2 h a -10° C.Coletar os cristais resultantes densos, brancos, granulares por fíltração avácuo a -10°C. Enxaguar os cristais duas vezes com tolueno frio (-10° C) esecar a vácuo a 50° C, 5 Torr, durante 12 h., para obter o intermediáriodesejado como um sólido branco (120,7 g, 99,5% de pureza, 88,8%): pf 133 a134° C. MS (ES+) m/z 29A (M+H)+. Anal. Calculado para C12H11CIF3NO2: C,49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Encontrado: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl,12,32.
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lü/-benzo[c/]azepina: Esfriar uma solução de 7-cloro-6-hidróxi-3-(2,2,2-trífluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[<í]azepina (60 g,0,204 mol), trietilamina (62,6 mL, 0,448 mol, 2,2 equiv.), e DCM (590 mL)em um banho em gelo e adicionar às gotas anidreto trifluorometanossulfônico(43,5 mL, 0,258 mol, 1,26 equiv.) durante 70 min. Remover o banho em geloe agitar a mistura de reação durante 2 h. Lavar a mistura de reaçãoseqüencialmente com água (500 mL), HC1 aquoso IN (500 mL), água (500mL), e salmoura (500 mL). Secar a camada orgânica em Na2S04 e concentrara vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom (90 g).Dissolver o sólido em tolueno quente (200 mL). Purificar ainda porcromatografia de fíltração em tampão em gel de sílica (500 g) eluindoseqüencialmente com hexano (1 L), hexano/EtOAc (9:1, 1L), hexano/EtOAc(4:1, 1L), e hexano/EtOAc (7:3, 9L). Misturar os eluentes e evaporar osolvente para obter o produto como um sólido castanho amarelado (86,3 g).Dissolver o sólido em EtOAc quente (86 mL) e depois adicionar hexano (700mL). Se disponível, semear a solução com cristais de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanolsulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[í/] azepina a partir de uma síntese anterior para aumentar a cristalização.Deixar a mistura repousar na temperatura ambiente durante 30 min. Esfriar amistura a cerca de -10°C durante 2 h., filtrar, enxaguar os cristais comhexano/EtOAc frio (-10°C), e secar ao ar no filtro sob vácuo para obter ocomposto título como uma primeira safra de cristais (73,54 g). Concentrar olíquido precursor para obter um sólido (12,7 g). Recristalizar o sólido em umamistura de EtOAc/hexano (15 mL:121 mL) para obter o composto títuloadicional (7,65 g, rendimento total: 81,19 g, 93%).
Preparação 2
6-(4-Acetil-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina
<formula>formula see original document page 74</formula>
7-Cloro-6-[4-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-il)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//'-benzo[£/]azepina: Usar um métodosimilar ao Procedimento Geral 1 a 3 para ligar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l/f-benzo[<f]azepina (200 mg, 0,47 mmol) com 4-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-il)-benzilamina (preparado seguindo-se os procedimento descritos em J. Med.Chem. 1978, 21, 507) (182 mg, 0,94 mmol). Purificar por cromatografia emgel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (1:0, 19:1 e 9:1) para obter ointermediário desejado como um óleo (150 mg, 68%). GC-MS m/z: 468 (VT).
6-(4-Acetil-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-17/-benzo[<f]azepina: Dissolver 7-cloro-6-[4-(2-metil-[13]dioxolan-2-il)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[<f]azepina (150 mg, 0,32 mmol) em metanol (5 mL) e adicionarHC1 aquoso IN (1 mL). Agitar a solução na temperatura ambiente durante 2h. Remover o solvente, dissolver o resíduo em DCM e lavar com NaHCÜ3aquoso saturado. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (1:0, 9:1, 17:3 e 4:1) para obter o composto título como umóleo (107 mg, 79%). GC-MS m/z: 424 (ivT).
Preparação 3
7-Cloro-6-[4-(3-metil-butiril)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro- l//-benzo[í/Jazepina
<formula>formula see original document page 75</formula>
3-Metil-l-p-tolil-butan-l-ona: Adicionar às porções tricloretode alumínio (3,35 g, 25 mmol) a uma solução de cloreto de isovalerila (2 mL,16,4 mmol) em tolueno anidro (50 mL) a 0°C. Aquecer até a temperaturaambiente e agitar 12 h. Esfriar a 0°C e lentamente adicionar água fria (500mL). Extrair com EtOAc, lavar a fase orgânica com salmoura, secar emNa2S04 e concentrar a vácuo para obter o intermediário desejado (2,8 g, 97%)como um óleo laranja adequado para o uso sem purificação adicional. MS(APCI+)m/z: 176 (M+).l-(4-Bromometil-fenil)-3-metil-butan-l-ona: Adicionar NBS(1,6 g, 9,2 mmol) a uma solução de 3-metil-l-p-tolil-butan-l-ona (1,5 g, 8,4mmol) e AIBN (1,4 g, 8,4 mmol) em tetracloreto de carbono (30 mL) eaquecer até o refluxo durante 18 h. Esfriar a mistura de reação até atemperatura ambiente e verter em água (500 mL). Extrair com EtOAc (3><100mL), lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (300 mL), secarem Na2S04 e concentrar a vácuo para obter 2,9 g de um óleo marrom, queconsiste do intermediário desejado com uma quantidade pequena de 3-metil-1-p-tolil-butan-l-ona e l-(4,4-dibromometil-fenil)-3-metil-butan-l-ona não reagidos. Usar esta mistura na etapa seguinte sem purificação adicional. MS(APCI+) m/z: 255 (M*).
A^-Di-(fórc-butoxicarbonil)-4-(3-metil-butiril)-benzilamina:Adicionar di-fórc-butil-iminodicarboxilato (5,2 g, 24 mmol) a uma pastafluida de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,7 g, 17,6 mmol) em DMF anidro (75 mL) e agitar na temperatura ambiente sobnitrogênio durante 5 min. Adicionar uma solução de l-(4-bromometil-fenil)-3-metil-butan-l-ona em DMF (20 mL) e agitar sob nitrogênio durante 2 h.Extinguir com adição lenta de água (50 mL) e particionar entre EtOAc/água(1:1, 500 mL). Separar e secar a fase orgânica em Na2S04 e concentrar avácuo para obter o intermediário desejado (5,4 g, 85%) como um sólidooleoso marrom adequado para o uso sem purificação adicional.
4-(3-Metil-butiril)-benzilamina: Dissolver N-âi-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-metil-butiril)-benzilamina (0,5 g, 1,28 mmol) em EtOAc(10 mL). Adicionar cloreto de hidrogênio 4N em dioxano (15 mL) e agitar natemperatura ambiente durante 20 h. Concentrar a vácuo, colocar emsuspensão o sólido castanho resultante em éter dietílico (30 mL), adicionarhexano (150 mL) e filtrar o precipitado castanho resultante. Lavar comhexano (20 mL), colocar em suspensão em DCM (50 mL), adicionar NaHCÜ3aquoso saturado (100 mL) e agitar até que ambas as camadas estejam claras(15 min). Separar as camadas e extrair a fase aquosa com DCM (2x30 mL).Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura, secar em Na2S04, econcentrar a vácuo para obter o intermediário desejado como um xaropeamarelo claro (160 mg, 65%). MS (ES+) m/z: 192 (M+H)+.
7-Cloro-6-[4-(3-metil-butiril)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lí/-benzo[c(|azepina: Usar um método similarao Procedimento Geral 1 a 3, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lJf/-benzo[<i]azepina (175 mg,0,42 mmol) e 4-(3-metil-butiril)-benzilamina (160 mg, 0,8 mmol) para obter o10 composto título como um xarope amarelo (85 mg, 45%). MS (ES+) m/z: 467(M+H)+.
Preparação 4
4-(2-Metilamino-tiazol-4-il)-benzilamina
<formula>formula see original document page 77</formula>
4-(2-Metilamino-tiazol-4-il)-benzonitrila: Empastar brometode 4-cianofenacila (1,12 g, 5 mmol) em etanol absoluto (25 mL). Aquecer a40°C para dissolver, depois adicionar 7V-metil-tiouréia (0,45 g, 5 mmol) ebicarbonato de sódio (0,42 g, 5 mmol), e aquecer até o refluxo durante 5 h.Esfriar até a temperatura ambiente, filtrar o sólido branco-amareladoresultante e lavar com hexano (10 mL). Particionar o filtrado aquoso/etanólicoentre água/EtOAc (4:1) e extrair a fase aquosa com EtOAc (2x25 mL). Secaros extratos orgânicos combinados em Na2SÜ4, concentrar a vácuo e combinarcom sólido filtrado da mistura de reação bruta para obter o intermediáriodesejado (1,1 g, 99%) como um sólido branco-amarelado adequado para o usosem purificação adicional. MS (ES+) m/z: 216 (M+H)+.
25 4-(2-Metilamino-tiazol-4-il)-benzilamina: Adicionar hidreto delítio alumínio 1M em THF (5,6 mL, 5,6 mmol) sob nitrogênio a uma soluçãode 4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-benzonitrila (0,4 g, 1,86 mmol) em THFanidro (5 mL). Depois que a evolução de gás parar, aquecer a mistura dereação até o refluxo durante 30 min. Esfriar até a temperatura ambiente,extinguir por adição lenta de água (0,5 mL), NaOH aquoso 5N (5 mL) e águaadicional (1,5 mL). Adicionar EtOAc (50 mL), agitar vigorosamente durantemin e filtrar através de Celite®. Separar e secar a fase orgânica emNa2S04. Concentrar a vácuo para obter o composto título (0,4 g, 98%) comoum sólido branco adequado para o uso sem purificação adicional. MS (ES+)m/z: 220 (M+H)+.
Preparações 5 a 10
Os compostos das Preparações 5 a 10 podem ser preparadosessencialmente como descrito na Preparação 4 usando-se brometo de 4-cianofenacila e a tiouréia apropriadamente substituída. woButiltiouréia foipreparada seguindo-se o procedimento descrito em Tetrahedron Letters, 1988,29, 1755-1758. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais são mostrados naTabela abaixo.
<formula>formula see original document page 78</formula><table>table see original document page 79</column></row><table>
Preparação 11
Cloridreto de 4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamiria
<formula>formula see original document page 79</formula>
4-(2-Metilamino-oxazol-4-il)-benzonitrila: Dissolver brometode 4-cianofenacila (10 g, 44,6 mmol) e metiluréia (6,5 g, 89,3 mmol) emDMF (125 mL). Agitar a reação a 90°C durante 16 h sob uma atmosfera denitrogênio. Esfriar até a temperatura ambiente, diluir com hexano/EtOAc (1:1,250 mL) e lavar com 10% de NaCl aquoso (4x75 mL). Coletar a faseorgânica, concentrar a vácuo e purificar a mistura bruta por cromatografia emgel de sílica (330 g) eluindo com DCM/metanol (gradiente de 1:0 a 24:1) paraobter o intermediário desejado (2,3 g, 26%). MS (ES+) m/z: 200,2 (M+H)+.
A^-(fórc-Butoxicarbonil)-4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamina: Dissolver 4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzonitrila (1,6 g, 7,9mmol) em metanol (200 mL). Adicionar di-férc-butil-dicarbonato (2,2 g, 10,3mmol) e cloreto de níquel(II) hexaidratado (188 mg, 0,8 mmol). Esfriar asolução até 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionar boroidreto desódio (1,5 g, 39,7 mmol) às porções durante 5 min a 0°C sob uma atmosferade nitrogênio. Agitar a mistura preta resultante durante 1 h na temperaturaambiente. Concentrar a mistura a vácuo, diluir o resíduo com EtOAc (150mL) e lavar com NaHC03 aquoso saturado (30 mL). Coletar a fase orgânica,concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílica (40 g)eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 20:1 a 3:2) para obter ointermediário desejado (1,6 g, 67%). MS (ES+) m/z: 204,1 (M-Boc+H)+.Cloridreto de 4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamina:Adicionar cloreto de hidrogênio 4N em dioxano (10,5 mL) a uma solução deN-(íerc-butoxicarbonil)-4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benziIamina (624 mg,1,6 mmol) em DCM (250 mL). Agitar a solução na temperatura ambientedurante 16 h em um frasco selado. Concentrar a mistura a vácuo a um sólido.Empastar o sólido em excesso de éter dietílico e filtrar. Coletar o sólidobranco para obter o composto título (1,48 g, 95%). MS (ES+) m/z: 204,1 (M+H)+.
Preparação 12
4-(Ciclopentiltiometil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 80</formula>
4-(Ciclopentiltiometil)-benzonitrila: Adicionarbis(trimetilsilil)amida de sódio (20 mL, 40 mmol, solução 2M em THF) auma solução de ciclopentanotiol (4,3 mL, 40 mmol) em THF anidro (100 mL)e agitar na temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 h. Adicionar 4-bromometil-benzonitrila (7,85 g, 40 mmol) e agitar a mistura durante 24 h natemperatura ambiente. Reduzir o solvente a vácuo e lavar com NaHCC>3aquoso saturado. Extrair com DCM (50 mL), lavar fase orgânica comsalmoura (50 mL) e secar em MgS04 para obter um óleo amarelo claroadequado para o uso sem purificação adicional. GC-MS m/z: 217 (MT1").
4-(Ciclopentiltiometil)-benzilamina: Adicionar complexo deborano-THF (13,6 mL, 13,6 mmol, solução 1M em THF) às gotas a umasolução de 4-(ciclopentiltiometil)-benzonitrila (1,5 g, 6,8 mmol) em THFanidro (8 mL) na temperatura ambiente e aquecer a mistura no refluxo durantea noite. Esfriar até a temperatura ambiente, adicionar metanol cuidadosamentee agitar vigorosamente até que a evolução de gás pare. Concentrar a vácuo epurificar a mistura bruta por cromatografia de SCX para obter o compostotítulo (0,86 g, 59%). MS (ES+) m/z: 205 (M-NH3+H)+.
Preparação 13
O composto da Preparação 13 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 12 usando 4-bromometil-benzonitrila e o tiol apropriado. Dados de rendimento e MS (ES+) globais sãomostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Preparação 14
2-Aminometil-5-ciclopentiltiometil-piridina
<formula>formula see original document page 81</formula>
2-Cloro-5-ciclopentiltiometil-piridina: Empastar 2-cloro-5-clorometil-piridina (8,1 g, 45 mmol) e hidróxido de potássio (10,3 g, 225mmol) em metanol a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Adicionar ciclopentilmercaptano (4,8 mL, 45 mmol), aquecer a mistura até a temperatura ambientee agitar durante 16 h. Concentrar a vácuo e particionar o resíduo entre água(50 mL) e DCM (200 mL). Coletar a fase orgânica, concentrar a vácuo epurificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (330 g) eluindocom hexano/EtOAc (gradiente de 49:1 a 4:1) para obter o intermediáriodesejado como um óleo (8,4 g, 82%). MS (APCI+) m/z: 227 (M)+.
5-Ciclopentiltiometil-piridino-2-carbonitrila: Ajustar a reaçãoem 3 Frascos separados. Ao frasco número 1 empastar 2-cloro-5-ciclopentiltiometil-piridina (1 g, 4,4 mmol) e cianeto de cobre(I) (0,78 g, 8,7mmol) em DMF (5 mL). Ao frasco número 2 empastar 2-cloro-5-ciclopentiltiolmetil-piridina (1 g, 4,4 mmol) e cianeto de cobre(I) (0,78 g, 8,7mmol) em DMF (5 mL). Ao frasco número 3 empastar 2-cloro-5-ciclopentil-tiometil-piridina (2 g, 8,8 mmol) e cianeto de cobre(I) (1,6 g, 17,6 mmol) emDMF (10 mL). Agitar cada reação em um frasco selado a 170°C durante 16 h.Seguir as reações por GC/MS. Esfriar todos os frascos de reação até atemperatura ambiente. Combinar os conteúdos do frasco e verter em umasolução de NH4OH (120 mL) e hexano/EtOAc (1:1, 100 mL). Coletar a faseorgânica e extrair a fase aquosa duas vezes com hexano/EtOAc (1:1, 100 mL).Concentrar a vácuo os extratos orgânicos combinados. Purificar porcromatografia em gel de sílica (90 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradientede 49:1 a 4:1) para obter o intermediário desejado (2 g, 40%) que contémaproximadamente 10% de material de partida. Usar o material na etapaseguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z: 218 (M)+.
2-Aminometil-5-ciclopentiltiometil-piridina: Adicionarcomplexo de borano-sulfeto de dimetila (6,9 mL, 13,7 mmol, solução 2M emTHF) a uma solução de 5-ciclopentiltiometil-piridino-2-carbonitrila (1 g, 4mmol) em THF (12 mL) na temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio. Agitar a solução na temperatura ambiente durante 16 h.Concentrar a solução a vácuo, dissolver o resíduo em clorofórnio (50 mL),adicionar etilenodiamina (0,72 g, 12 mmol) e agitar a 50°C durante 1 h. Lavara mistura com água (10 mL), secar a fase orgânica em Na2S04 e concentrar avácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de SCX seguido porcromatografia em gel de sílica (10 g) eluindo com DCM/amônia 2M emmetanol (gradiente de 1:0 a 9:1) para obter o composto título (0,24 g, 27%).
MS (ES+) m/z: 223,1 (M+H)+.
Preparação 15
O composto da Preparação 15 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 14 usando 2-cloro-5-clorometil-piridina e ciclo-hexila mercaptano. Dados de rendimento e MS (ES+) globaissão mostrados na Tabela abaixo.<table>table see original document page 83</column></row><table>
2-Arninometil-5-z'5,o-propiltiometil-piridina
<formula>formula see original document page 83</formula>
5-Bromometil-piridino-2-carbonitrila: Adicionar AIBN (0,25g, 1,5 mmol) a uma pasta fluida de 5-metil-piridino-2-carbonitrila (2,5 g, 21,1mmol) e NBS (3,7 g, 21,1 mmol) em tetracloreto de carbono (150 mL) norefluxo sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionar AIBN (3x0,25 g, 3x1,5mmol) à reação em porções de 0,25 g toda hora durante 3 h. Agitar a misturaresultante durante uma hora adicional no refluxo. Esfriar a mistura até atemperatura ambiente e lavar com NaHCÜ3 aquoso saturado (30 mL). Coletara fase orgânica, concentrar a vácuo e purificar o resíduo por cromatografia emgel de sílica (330 g) eluindo com DCM para obter o intermediário desejado(1,8 g, 44%). MS (ES+) m/z: 199 (M+2)+.
5-wo-Propiltiometil-piridino-2-carbonitrila: Adicionar 2-propanotiol (0,53 mL, 5,6 mmol) a uma pasta fluida de 5-bromometil-piridino-2-carbonitrila (1,1 g, 5,6 mmol) e carbonato de césio (1,8 g, 5,6mmol) em DMF (10 mL) na temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio. Agitar a mistura durante 16 h na temperatura ambiente. Diluir amistura com hexano/EtOAc (1:1, 100 mL) e lavar com 5% de NaCl aquoso(3x30 mL). Coletar a fase orgânica, concentrar a vácuo e purificar o resíduopor cromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo com hexano/EtOAc(gradiente de 20:1 a 7:3) para obter o intermediário desejado (0,83 g, 77%).MS (ES+) m/z: 193,2 (M+H)+.
2-Aminometil-5-wo-propiltiometil-piridina: Adicionarcomplexo de borano-sulfeto de dimetila (6,5 mL, 12,9 mmol, solução 2M emTHF) a uma solução de 5-/50-propiltiometil-piridino-2-carbonitrila (0,83 g,4,3 mmol) em THF (12 mL) na temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio. Agitar a solução na temperatura ambiente durante 16 h. AdicionarHC1 aquoso 5N (2 mL) e agitar durante 2 h. Concentrar a vácuo para obter osal de cloridreto. Eluir o composto através de uma coluna SCX para obter abase livre. Dissolver o resíduo resultante em DCM (30 mL) e lavar comNaHC03 aquoso saturado (5 mL). Coletar a fase orgânica, secar em Na2S04 econcentrar a vácuo para obter o composto título (0,3 g, 36%). MS (ES+) m/z:197,3 (M+H)+.
Preparação 17
O composto da Preparação 17 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 16 usando 5-bromometil-piridino-2-carbonitrila e 2-metil-propanotiol. Dados de rendimento e MS(ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 84</column></row><table>
Preparação 18
3-Aminometil-6-[(2,2-dimetilpropil)tiometil]-piridina
<formula>formula see original document page 84</formula>
6-[(2,2-Dimetilpropil)tiometil]-piridino-3-carbonitrila: a umasolução de 2,2-dimetilpropiltiol (0,782 g, 7,32 mmol) em DMF (10 mL)adicionar terc-butóxido de potássio (0,82 g, 7,32 mmol) e agitar natemperatura ambiente durante 10 min. Adicionar 6-bromometil-piridino-3-carbonitrila (1,2 g, 6,1 mmol) e agitar a solução na temperatura ambientedurante 18 h. Esfriar a mistura, diluir com água (100 mL) e extrair comEtOAc (50 mL). Secar a fase orgânica em MgS04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (9:1) para obter o intermediário desejado como um óleo claro(0,5 g, 37%).
3-Aminometil-6-[(2,2-dimetilpropil)tiometil]-piridina: a umapasta fluida de Níquel de Raney (0,5 g, 50% em água) em etanol (100 mL)adicionar uma solução de 6-[(2,2-dimetilpropil)tiometil]-piridino-3-carbonitrila (1 g) em etanol (10 mL) seguido por amônia aquosa (0,88 M, 5mL) e hidrogenar a mistura em um agitador Parr a 60 psi (0,41 MPa) durante3 h. Filtrar a mistura através de Celite® lavando a torta do filtro com etanol15 (50 mL). Remover o solvente a vácuo para obter o composto título como umóleo incolor (1,07 g, 100%).
Preparação 19
3 - Aminometil-6- [(3,3 -dimetilciclo-hexil)tio] -piridina
<formula>formula see original document page 85</formula>
Ditiocarbonato de S-(3,3-dimetilciclo-hexil)-0-etila: a umasolução de 4-metilbenzenossulfonato de 3,3-dimetilciclo-hexila (10 g, 35,4mmol) [preparado seguindo-se o procedimento descrito em J. Org. Chem.1996, 61, 4716] em DMF (100 mL) adicionar xantato de etila potássico (11,3g, 70,8 mmol) e aquecer a 50°C durante 48 h. Esfriar a mistura e diluir cométer dietílico (500 mL), lavar com água (3x500 mL) e salmoura (2x500 mL).Secar a fase orgânica em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/éter dietílico (20:1) paraobter o intermediário desejado como um óleo claro (4 g, 49%).
3,3-Dimetilciclo-hexanotiol: a uma solução de ditiocarbonatode S-(3,3-dimetilciclo-hexil)-0-etila (4 g, 17,2 mmol) em DCM (100 mL)adicionar etilenodiamina (6 mL) e agitar na temperatura ambiente durante 18h. Tratar a solução com HC1 aquoso 2N (3><100 mL). Secar a fase orgânicaem MgS04, filtrar e concentrar a vácuo, enquanto mantendo a temperatura debanho de água abaixo de 25°C, para obter o intermediário desejado como umóleo incolor (2 g, 80%).
6-[(3,3-Dimetilciclo-hexil)tio]-piridino-3-carbonitrila:Adicionar terc-butóxido de potássio (777 mg, 6,94 mmol) a uma solução de3,3-dimetilciclo-hexanotiol (1 g, 6,94 mmol) em DMF (10 mL) e agitar natemperatura ambiente durante 10 min. Adicionar 6-cloro-nicotinonitrila (547mg, 3,96 mmol) e aquecer a solução até 60°C durante 18 h. Esfriar a mistura,diluir com água (100 mL) e extrair com EtOAc (50 mL). Secar a faseorgânica em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografiaem gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (9:1) para obter o intermediáriodesejado como um óleo claro que solidifica no repouso a um sólido branco(0,37 g, 38%).
3-Aminometil-6-[(3,3-dimetilciclo-hexil)tio]-piridina: a umapasta fluida de Níquel de Raney (0,2 g, 50% em água) em etanol (35 mL)adicionar uma solução de 6-[(3,3-dimetilciclo-hexil)tio]-piridino-3-carbonitrila (0,37 g, 1,5 mmol) em etanol (5 mL) seguido por amônia aquosa(0,88 M, 2 mL) e hidrogenar a mistura em um agitador Parr a 60 psi (0,41MPa) durante 3 h. Filtrar a mistura através de Celite® lavando a torta do filtrocom etanol. Remover o solvente a vácuo para obter o composto título comoum óleo (0,2 g, 53%).
Preparação 204- [(3,3 -Dimetilciclo-hexil)tio] -benzilamina
<formula>formula see original document page 87</formula>
4-[(3,3-Dimetilciclo-hexil)tio]-berLzonitrila: a uma solução de4-cianotiophenol (1 g, 7,4 mmol) em DMF (15 mL) adicionar tosilato de 3,3-dimetilciclo-hexila (2,06 g, 7,4 mmol) e carbonato de potássio (3,06 g, 22,2mmol), e aquecer até 60°C durante 18 h. Diluir a mistura com EtOAc (50 mL)e lavar seqüencialmente com água (3><50 mL), NaHC03 aquoso saturado (50mL) e salmoura (50 mL). Secar a fase orgânica em MgS04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (9:1) para obter o intermediário desejado como um óleo claroque solidifica no repouso (0,35 g, 20%).
4-[(3,3-Dimetilciclo-hexil)tio]-benzilamina: a uma pasta fluidade Níquel de Raney (0,2 g, 50% em água) em etanol (35 mL) adicionar umasolução de 4-[(3,3-dimetilciclo-hexil)-tio]-benzonitrila (0,35 g, 1,43 mmol)em etanol (5 mL) seguido por amônia aquosa (0,88 M, 2 mL) e hidrogenar a mistura em um agitador Parr a 60 psi (0,41 MPa) durante 3 h. Filtrar a misturaatravés de Celite® lavando a torta do filtro com etanol. Remover o solvente avácuo para obter o composto título como um óleo amarelo claro (0,24 g,67%).
Preparação 21
4- [(3,3 -Dimetilciclo-hexil)tiometil] -benzilamina
<formula>formula see original document page 87</formula>4-[(3,3-Dimetilciclo-hexil)tiometil]-benzonitrila: a umasolução de 3,3-dimetilciclo-hexanotiol (0,6 g, 4,16 mmol) em acetonitrila (50mL) adicionar carbonato de potássio (1,72 g, 12,48 mmol) e agitar natemperatura ambiente durante 10 min. Adicionar brometo de 4-cianobenzila(816 mg, 4,16 mmol) e agitar a suspensão durante 18 h. Diluir com água (50mL) e extrair com EtOAc (50 mL). Secar a fase orgânica em MgS04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (10:1) para obter o intermediário desejado como um óleo claro(0,4 g, 37%).
4-[(3,3-Dimetilciclo-hexil)tiometil]-benzilamina: a uma pastafluida de Níquel de Raney (0,25 g, 50% em água) em etanol (40 mL)adicionar uma solução de 4-[(3,3-dimetilciclo-hexil)tiometil]-benzonitrila (0,4g, 1,54 mmol) em etanol (5 mL) seguido por amônia aquosa (0,88 M, 2,5 mL)e hidrogenar a mistura em um agitador Parr a 60 psi (0,41 MPa) durante 3 h.Filtrar a mistura através de Celite® lavando a torta do filtro com etanol.Remover o solvente a vácuo para obter o composto título como um óleo (0,4g, 100%).
Preparação 22
3-Aminometil-6-(terc-butiltio)metil-piridina
<formula>formula see original document page 88</formula>
6-Bromometil-piridino-3-carbonitrila: Dissolver 6-metil-nicotinonitrila (2 g, 17 mmol) e NBS (3,01 g, 17 mmol) em DCE anidro (56mL) sob nitrogênio. Adicionar AIBN (277 mg, 1,7 mmol) e aquecer a misturaa 80°C durante 1,5 a 2 h. Adicionar uma outra porção de AIBN (277 mg, 1,7mmol) e aquecer a mistura a 80°C durante um adicional de 1 a 2 h. Depoisadicionar uma terceira porção de AIBN (277 mg, 1,7 mmol) e aquecer amistura a 80°C durante um adicional de 1 a 2 h. Esfriar a reação até atemperatura ambiente e concentrar a vácuo. Dissolver o resíduo em DCM,adicionar gel de sílica e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia emgel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo com ciclo-hexano/EtOAc (gradiente de 98:2 a 7:3 durante 55 min, 40 mL/min) paraisolar o intermediário desejado (2 g, 60%) como um sólido branco que mudapara vermelho no repouso na temperatura ambiente. MS (ES+) m/z: 199(M+2)+.
6-(terc-Butiltio)metil-piridino-3-carbonitrila: Dissolver 6-bromometil-piridino-3-carbonitrila (6,2 g, 31,4 mmol) em DMF anidro (60mL) sob nitrogênio. Adicionar terc-butiltiol (5,32 mL, 47,2 mmol) seguidopor carbonato de césio (15,3 g, 47,2 mmol) e agitar a suspensão resultantedurante a noite. Dissolver a mistura de reação em DCM (200 mL) e adicionarágua (200 mL). Extrair a fase aquosa com DCM (2x200 mL) e secar osextratos orgânicos combinados em MgS04. Filtrar, adicionar gel de sílica econcentrar a mistura a vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em gel desílica (40 g) eluindo com ciclo-hexano/EtOAc (gradiente de 98:2 a 65:35)para obter o material desejado como um sólido amarelo (4,92 g, 76%). MS(ES+) m/z: 207 (M+H)+.
3-Aminometil-6-(terc-butiltio)metil-piridina: Dissolver 6-(terc-butiltio)metil-piridino-3-carbonitrila (4,9 g, 23,8 mmol) em THF anidro(20 mL) sob nitrogênio e esfriar a mistura a 0°C. Adicionar complexo deborano-THF (71,3 mL, 71,3 mmol, solução 1M em THF). Agitar a mistura dereação na temperatura ambiente durante a noite. Verter lentamente a misturade reação em HC1 aquoso 2N gelado (200 mL) e agitar a solução resultantedurante 4 h. Concentrar a vácuo, absorver o sólido resultante com umaquantidade mínima de metanol e filtrar através de coluna SCX-2 eluindo commetanol seguido por amônia 3N em metanol para obter o composto títulocomo um óleo amarelo (3,8 g, 77%). MS (ES+) m/z: 211 (M+H)+.
Os compostos das Preparações 23 a 24 podem ser preparadosessencialmente como descrito na Preparação 22 usando 6-bromometil-piridino-3-carbonitrila e o tiol apropriado. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 90</column></row><table>
Preparação 25
3 - Aminometil-6-ciclo-hexilóxi-piridina
<formula>formula see original document page 90</formula>
6-Ciclo-hexilóxi-piridino-3-carbonitrila: Adicionar bis(trimetilsilil)amida sódica (3,9 mL, 7,93 mmol, solução 2M em THF) a uma solução de ciclo-hexanol (824 uL, 7,93 mmol) em THF (10 mL). Agitar durante 30 min na temperatura ambiente e depois adicionar uma solução de 6-cloro-nicotinonitrila (1 g, 7,2 mmol) em THF anidro (5 mL). Agitar na temperatura ambiente durante a noite e depois extinguir a reação por adição de NaHC03 aquoso saturado (100 mL) e extrair a fase aquosa com DCM (3x100 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (100 mL), secar em MgSC>4 e concentrar a vácuo para obter o intermediáriodesejado como um sólido amarelo (1,04 g, 71%).
3-Aminometil-6-ciclo-hexilóxi-piridina: Dissolver 6-ciclo-hexilóxi-piridino-3-carbonitrila (1 g, 5 mmol) em THF anidro (7 mL) sob nitrogênio e esfriar a mistura a 0°C. Adicionar complexo de borano-THF (15mL, 15 mmol, solução 1M em THF) e agitar a mistura de reação na temperatura ambiente durante a noite. Verter lentamente a mistura de reação em um HC1 aquoso 5N gelado (50 mL) e agitar a solução resultante durante 4 h. Concentrar a vácuo, absorver o sólido resultante com uma quantidade mínima de metanol e filtrar através de uma coluna SCX-2 eluindo com metanol seguido por amônia 3N em metanol para obter o composto título como um óleo amarelo (621 mg, 62%). MS (ES+) m/z: 207 (M+H)+.
Preparação 26
O composto de Preparação 26 pode ser preparado essencialmente como descrito na Preparação 25 usando 6-cloro-nicotinonitrila e 4,4-dimetil-ciclo-hexanol. Dados de rendimento e MS (ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 91</column></row><table>
Preparações 27 e 28
3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina Isômero 1 e 3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina Isômero 2
<formula>formula see original document page 91</formula>
6-(3,3 -Dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridino-3 -carbonitrila: Dissolver 3,3-dimetilciclo-hexanol (6 g, 47 mmol) em THF anidro (70 mL) sob atmosfera de nitrogênio e esfriar a -78°C. Adicionar bis(trimetilsilil)amida sódica (23,4 mL, 47 mmol, solução 2M em THF) à esta solução e agitar a -78°C durante 30 min antes de elevar até a temperaturaambiente. Resfriar novamente a -78°C e adicionar uma solução de 2-cloro-5-cianopiridina (7,1 g, 51,7 mmol) em THF anidro (20 mL) e agitar durante a noite enquanto aquecendo até a temperatura ambiente. Adicionar NaHCC>3 aquoso saturado (100 mL) e extrair a camada aquosa com DCM (3x100 mL).
Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (200 mL). Secar em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com ciclo-hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1) para fornecer o intermediário desejado como um sólido (9,14 g, 84%). MS (ES+) m/z: 231,1 (M+H)+.
(±)-3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina:
Dissolver 6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridino-3-carbonitrila (9,14 g, 39,7 mmol) em THF (20 mL) a 0°C sob nitrogênio e adicionar complexo de borano-THF (119 mL, 119 mmol, solução 1M em THF). Agitar a solução resultante durante a noite enquanto aquecendo até a temperatura ambiente.
Lentamente adicionar á mistura de reação a uma mistura de HC1 aquoso 5N (100 mL) e THF (50 mL) a 0°C e agitar durante 2 h. Concentrar a vácuo e absorver o resíduo em uma quantidade mínima de metanol para filtração através de uma coluna SCX-2 (10 g) eluindo com metanol seguido por amônia 3N em metanol para obter o intermediário desejado como um óleo(5,85 g, 63%). MS (ES+) m/z: 207 (M+H)+.
3 -Aminometil-6-(3,3 -dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina Isômero 1 e 3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina Isômero 2: Separar os enantiômeros de (±)-3-aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina por Cromatografia Fluida Supercrítica quiral (Instrumento: Berger SFC Multigram; Coluna: colunas 2xAD-H em série, 21,2x250 mm cada; taxa de fluxo: 40 mL/min; fase móvel: 12% de metanol com 0,2% de dimetiletilamina/88% de CO2). 3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina Isômero 1 [MS (ES+) m/z: 235 (M+H)+, ee = 99%; 3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina Isômero 2 [MS (ES+) m/z: 235 (M+H)+,ee = 96%.
Preparação 29
3-Aminometil-6-(/50-propóxi)metil-piridina
<formula>formula see original document page 93</formula>
6-(z5,o-Propóxi)metil-piridino-3-carboriitrila: Adicionar isopropanol (2,2 g, 25 mmol) e sulfato de tetrabutilamônio (28 mg, 0,08 mmol) a uma solução de hidróxido de potássio (7,1 g, 127 mmol) em água (7 mL) e agitar na temperatura ambiente durante 15 min. Adicionar 6-bromometil-piridino-3-carbonitrila (1 g, 5,08 mmol) e agitar a mistura durante 24 h na temperatura ambiente. Adicionar água (15 mL) e extrair com DCM (15 mL). Filtrar através de uma frita separadora de fase IST® para separar a fase orgânica e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1) para obter o intermediário desejado como um sólido cristalino (0,4 g, 45%). MS (ES+) m/z: 177(M+H)+.
3-Aminometil-6-(z'5o-propóxi)metil-piridina: Adicionar uma solução de complexo de borano-THF (4,5 mL, 4,54 mmol, solução 1M em THF) para purificar 6-(í5o-propóxi)metil-piridino-3-carbonitrila (0,4 g, 2,27 mmol) e agitar a mistura durante 16 h no refluxo. Esfriar até a temperatura ambiente e agitar durante 48 h. Adicionar HC1 aquoso 2N (10 mL) até que a evolução de gás pare e depois concentrar a vácuo. Dissolver a mistura bruta em metanol e filtrar através de uma coluna SCX-2 eluindo com metanol seguido por amônia 3N em metanol para obter o composto título (190 mg, 46%).
Preparações 30 a 32
Os compostos das Preparações 30 a 32 podem ser preparadosessencialmente como descrito na Preparação 29 usando e 6-bromometil-piridino-3-carbonitrila e o álcool apropriado. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 94</column></row><table>
Preparação 33
2-Aminometil-5-ciclo-hexilóxi-piridina
<formula>formula see original document page 94</formula>
6-Cloro-3-ciclo-hexilóxi-piridina: Sob uma atmosfera denitrogênio adicionar 6-cloro-piridin-3-ol (2,5 g, 19,3 mmol), ciclo-hexanol (1,93 g, 19,3 mmol), tri-w-butilfosfíno (5,07 g, 25,1 mmol), e ADDP (6,32 g, 25,1 mmol) a benzeno (100 mL) e THF (10 mL) a 0°C. Agitar a mistura a 0°C durante 1 h e na temperatura ambiente durante 12 h. Diluir com EtOAc e água. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com EtOAc. Lavar a fase orgânica com água (30 mL) e salmoura (20 mL). Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (400 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 98:2) para obter o intermediário desejado como óleo claro (1,8 g, 58%). MS (APCI+) m/z: 212 (M+H)+.
5-Ciclo-hexilóxi-piridino-2-carbonitrila: Sob uma atmosferade nitrogênio, adicionar 6-cloro-3-ciclo-hexilóxi-piridina (1,5 g, 7,1 mmol) e cianeto de cobre(I) (1,89 g, 21 mmol) a NMP (15 mL). Aquecer a mistura a 180°C durante a noite. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente e adicionar cianeto de cobre(I) (0,63 g, 7,1 mmol). Aquecer a mistura a 180°C durante 6 h. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, diluir com NH4OH aquoso 5N e extrair com DCM. Separar as camadas e extrair a fase aquosa com DCM adicional. Lavar os extratos orgânicos combinados com água e salmoura. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo.
Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (500 g) eluindo comhexano/EtOAc (20:1) para obter o intermediário desejado (820 mg, 57%). MS (ES+) m/z: 203 (M+H)+.
2-Aminometil-5-ciclo-hexilóxi-piridina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar complexo de borano-dimetilsulfeto (20,3 mL, 40,6 mmol, solução 2M em THF) a uma solução de 5-ciclo-hexilóxi-piridino-2- carbonitrila (0,82 g, 4,06 mmol) em THF (800 mL) a 0°C. Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. Esfriar a mistura em um banho de gelo, adicionar metanol (15 mL) e HC1 concentrado (2 mL). Agitar durante 2 h, e concentrar a vácuo. Dissolver o resíduo em K2CO3 aquoso saturado. Extrair com DCM e lavar a fase orgânica com água e salmoura.
Secar a fase orgânica em Na2SC>4, filtrar, e concentrar a vácuo para obter o composto título (0,3 g, 36%). MS (ES+) m/z: 207 (M+H)+.
Preparação 34
2-Aminometil-5-ciclo-heptilóxi-piridina
<formula>formula see original document page 95</formula>
6-Cloro-3-ciclo-heptilóxi-piridina: Adicionar 6-cloro-piridin-25 3-ol (2 g, 15,4 mmol), ciclo-heptanol (1,93 g, 17 mmol), tri-77-butilfosfmo(4,67 mL, 19,3 mmol), e ADDP (4,87 g, 19,3 mmol) a THF (60 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura a 0°C durante 1 h e na temperatura ambiente durante 12 h. Diluir com EtOAc (50 mL), adicionar água (50 mL) e separar as camadas. Extrair a camada aquosa com EtOAc (4x30 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com água (30 mL) e salmoura (20 mL). Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1 durante 1,25 h, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (2,36 g, 68%). MS (APCI+) m/z: 226 (M H)+.
5-Ciclo-heptilóxi-piridino-2-carbonitrila: Adicionar 6-cloro-3-ciclo-heptilóxi-piridina (2,35 g, 10,4 mmol) e cianeto de cobre(I) (1,16 g, 13,1 mmol) a NMP (25 mL). Aquecer a mistura até 190°C e agitar durante a noite. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, adicionar água (50 mL) e éter dietílico (30 mL). Extrair a fase aquosa com éter dietílico (3x25 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL), secar em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (45 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1 durante 60 min, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (1,21 g, 54%). MS (APCI+) m/z: 217 (M+H)+.
2-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-5-ciclo-heptilóxi-piridina: Adicionar 5-ciclo-heptilóxi-piridino-2-carbonitrila (1,6 g, 7,33 mmol), di-terc-butil-dicarbonato (3,17 g, 14,7 mmol) e 10% de Pd/C (100 mg) a etanol (25 mL). Borbulhar hidrogênio (por intermédio de balão) através da solução vigorosamente agitada durante 8 h e sob pressão estática durante a noite. Filtrar a mistura através de pó de celulose (20 um) e enxaguar com etanol. Concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílica (45 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (1:0 a 4:1 durante 30 min, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor(1,91 g, 81%). MS (APCI+) m/z: 321 (M+H)+.
2-Aminometil-5-ciclo-heptilóxi-piridina: Dissolver 2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-5-ciclo-heptilóxi-piridina (1,9 g, 5,95 mmol) em metanol (25 mL) e esfriar a 0°C. Borbulhar cloreto de hidrogênio através da solução vigorosamente agitada durante 30 min. Evaporar a vácuo e particionar o resíduo entre NaOH 3N aquoso (10 mL) e DCM (20 mL). Separar as duas camadas e extrair a camada aquosa com DCM (2x20 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL), secar em Na2SC>4, filtrar, e concentrar a vácuo para obter o composto título como um óleo incolor (941 mg, 72%). MS (APCI+) m/z: 221 (M+H)+. Preparação 35
2-Aminometil-5-(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 97</formula>
4-metilbenzenossulfonato de 3,3-dimetilciclo-hexila: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar 3,3-dimetilciclo-hexanol (1 g, 9,75 mmol), DMAP (238 mg, 1,95 mmol), trietilamina (2,70 mL, 19,5 mmol), e cloreto de p-toluenossulfonila (2,045 g, 10,72 mmol) a DCM (25 mL) a 0°C. Agitar a mistura durante lha 0°C e aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaHC03 aquoso saturado (20 mL) e separar as camadas. Extrair a camada aquosa com DCM (3><20 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com água e salmoura. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (45 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1 durante 60 min, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo claro (1,93 g, 70%). MS (APCI+) m/z: 283 (M+H)+.6-Cloro-3-(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar 4-metilbenzenossulfonato de 3,3-dimetilciclo-hexila (1,2 g, 4,25 mmol), 6-cloro-piridin-3-ol (0,5 g, 3,86 mmol) e hidróxido de potássio (238 mg, 4,25 mmol) a DMF (10 mL). Aquecer a mistura até 60°C e agitar durante a noite. Adicionar água (20 mL) e éter dietílico (20 mL) e separar as camadas.
Extrair a camada aquosa com éter dietílico (3X20 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL), secar em Na2SÜ4, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (1:0 a 1:1 durante 60 min, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um sólido branco (728 mg, 79%). MS (APCI+) m/z: 240 (M+H)+.
5-(3,3-Dimetilciclo-hexilóxi)-piridino-2-carbonitrila: Adicionar 6-cloro-3-(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridina (1,1 g, 4,59 mmol) e cianeto de cobre(I) (1,23 g, 13,8 mmol) a NMP (20 mL). Aquecer a mistura até 190°C e agitar durante a noite. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, adicionar água (30 mL) e éter dietílico (30 mL). Extrair a fase aquosa com éter dietílico (3x20 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL), secar em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo.
Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (80 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1 durante 60 min, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (412 mg, 39%). MS (APCI+) m/z: 231 (M+H)+.
2-Aminometil-5-(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar hidreto de lítio alumínio (264 mg, 6,95 mmol) a THF (15 mL) a 0°C. Adicionar uma solução de 5-(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridino-2-carbonitrila (0,4 g, 1,74 mmol) em THF (5 mL), agitar a 0°C durante lhe aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Esfriar a mistura a 0°C e cuidadosamente adicionar água (0,3 mL). Adicionar éterdietílico (25 mL), NaOH 3N aquoso (0,3 mL) e água (0,9 mL), e agitar durante 1 h na temperatura ambiente. Filtrar o resíduo sólido e concentrar o filtrado a vácuo para obter o composto título como um óleo incolor (360 mg, 88%). MS (APCI+) m/z: 235 (M+H)+.
Preparação 36
(Z)-4-(2-Ciclo-hexilvinil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 99</formula>
A^-(terc-Butoxicarbonil)-4-bromo-benzilamina: Empastar cloridreto de 4-bromo-benzilamina (25 g, 112,6 mmol) em DCM (400 mL). Adicionar trietilamina (31,4 mL, 225,2 mmol) e di-terc-butil-dicarbonato (24,55 g, 112,6 mmol) e agitar a solução na temperatura ambiente durante 16 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Lavar a mistura com água, secar a fase orgânica em Na2S04 e concentrar a vácuo para obter um sólido. Lavar o sólido com hexano, filtrar e secar para obter o intermediário desejado como um sólido branco (31,735 g, 99%) adequado para o uso sem outra purificação.
MS (ES+) m/z: 230 [M-(í-Bu)+H]+.
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-ciclo-hexiletinil-benzilamina: Adicionar ciclo-hexilacetileno (1,1 mL, 8,4 mmol) a uma pasta fluida de N-(terc-butoxicarbonil)-4-bromo-benzilamina (2 g, 6,9 mmol), diclorobis(trifenilfosfmo)paládio (147 mg, 0,2 mmol), iodeto de cobre(I) (67 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (1,4 mL, 9,7 mmol) em DMF (7 mL). Agitar a reação em um frasco selado a 110°C durante 16 h. Esfriar até a temperatura ambiente, diluir com água (10 mL) e hexano/EtOAc (1:1, 100 mL). Filtrar a mistura bifásica através de Celite®, coletar a fase orgânica e lavar com 5% de NaCl aquoso (3><30 mL). Concentrar a fase orgânica a vácuo e purificar porcromatografia em gel de sílica (120 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 20:1 a 3:2) para obter o intermediário desejado (0,75 g, 34%). MS (ES+) m/z: 258 [M-(?-Bu)+H]+.
(Z)-#-(terc-Butoxicarbonil)-4-(2-ciclo-hexilvinil)-benzilamina: Dissolver A^-(terc-butoxicarbonil)-4-ciclo-hexiletinil-benzilamina (0,5 g, 1,6 mmol) em EtOAc (20 mL). Transferir a solução a um vaso de pressão e hidrogenar a 30 psi (0,20 MPa) durante 3 h na presença de 5% de paládio em carbonato de cálcio (envenenado com chumbo a 3,5%, 0,25 g). Filtrar o catalisador através de Celite®, lavar a torta do filtro com excesso de EtOAc seguido por excesso de DCM e concentrar o filtrado a vácuo a um óleo (HPLC mostra material de partida ainda presente). Dissolver o óleo em EtOAc (20 mL) novamente.
Transferir a solução a um vaso de pressão e hidrogenar os conteúdos a 30 psi (0,20 MPa) durante 2 h na presença de 5% de paládio em carbonato de cálcio (envenenado com chumbo a 3,5%, 0,25 g).
Filtrar o catalisador através de Celite®, lavar a torta do filtro com excesso de EtOAc seguido por excesso de DCM e concentrar o filtrado a vácuo a um óleo (HPLC mostra todo o material de partida consumido). Usar este material na etapa seguinte sem purificação adicional (0,49 g). MS (ES+) m/z: 260,2 [M-(/-Bu)+H]+.
Z)-4-(2-Ciclo-hexilvinil)-benzilamina: Adicionar ácidotrifluoroacético (1 mL) a uma solução de (Z)-7V-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-ciclo-hexilvinil)-benzilamina (0,49 g, 1,5 mmol) em DCM (10 mL). Agitar a mistura na temperatura ambiente durante 2 h, concentrar a vácuo e purificar o resíduo por cromatografia de SCX para obter o composto título (0,3 g, 87%, avaliar 10% de alcano presente). Usar este material na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) m/z: 199,3 (M-MÍ3+H)+.
Preparação 37
(£)-3 - Aminometil-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina<formula>formula see original document page 101</formula>
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-cloropiridina: Dissolver 3-aminometil-6-cloropiridina (1,65 g, 11,57 mmol) em DCM (58 mL) e adicionar trietilamina (2,42 mL, 17,26 mmol) seguido por di-terc-butil-dicarbonato (3,03 g, 13,88 mmol). Agitar a solução resultante na temperatura ambiente durante a noite. Adicionar DCM e NaHC03 aquoso saturado. Separar a fase aquosa e extrair duas vezes com DCM. Secar os extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo gradualmente com hexano/EtOAc (1:0 durante 5 min, 19:1 durante 5 min, 9:1 durante 5 min e 85:15 durante 5 min; 50 mL/min) para obter o intermediário desejado (2,41 g, 86%). MS (APCI+) m/z: 187 [M-(í-Bu)+H]+.
(JE)-3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina: Combinar 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-cloropiridina (1,42 g, 5,85 mmol), ácido 2-ciclo-hexilvinil borônico (1,35 g, 8,78 mmol), complexo de [l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com DCM (239 mg, 0,293 mmol), e Na2C03 2M aquoso (9,65 mL, 19,2 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL). Purgar a solução resultante com nitrogênio durante 5 min e aquecer a 90°C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e particionar a mistura entre EtOAc e água. Separar a fase aquosa e extrair duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSC>4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo gradualmente com hexano/EtOAc (1:0 durante 5 min, 49:1 durante 5 min, 19:1 durante 5 min, 9:1 durante 5 min e 85:15 durante 5 min; 50 mL/min) para obter ointermediário desejado (1,3 g, 70%). MS (APCI+) m/z: 317 (M+H)+.
(J£)-3-Aminometil-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina: Dissolver (£)-3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina (1,3 g, 4,11 mmol) em EtOAc (60 mL) e borbulhar cloreto de hidrogênio através da solução durante 20 min. Agitar a mistura durante a noite na temperatura ambiente. Concentrar a mistura a vácuo e dissolver o sólido resultante em água. Ajustar o pH para 9 a 11 com 20% de K2CO3 aquoso e extrair com DCM. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSÜ4, filtrar e concentrar a vácuo para obter o composto título (0,78 g, 88%). MS (APCI+) m/z: 217 (M+H)+.
Preparação 38
(JE)-2-Aminometil-5-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina
<formula>formula see original document page 102</formula>
(Êr)-5-(2-Ciclo-hexilvinil)-piridino-2-carbonitrila: Combinaruma mistura de 5-bromo-2-ciano-piridina (2 g, 10,93 mmol), ácido 2-ciclo-hexilvinil borônico (2,52 g, 16,39 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com DCM (446 mg, 0,546 mmol) e Na2C03 2M aquoso (18,2 mL, 36,07 mmol) em 1,4-dioxano (110 mL). Purgar com nitrogênio e aquecer a 90°C durante a noite. Esfriar a reação até a temperatura ambiente e particionar entre EtOAc e água. Separar a fase aquosa e extrair com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo gradualmente com hexano/EtOAc (1:0 durante 5 min, 49:1 durante 5 min e 19:1 durante 5 min; 50 mL/min) para obter o intermediário desejado (1,76 g, 76%). MS (APCI+)m/z: 213 (M+H)+.
(^-2-Aminometil-5-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina: Esfriar uma solução agitada de (£)-5-(2-ciclo-hexilvmil)-piridino-2-carbonitrila (1,76 g, 8,3 mmol) em THF (55 mL) a 0°C sob nitrogênio. Cuidadosamente adicionar hidreto de lítio alumínio (1,26 g, 33,2 mmol) e aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Extinguir a mistura de reação com adição seqüencial de água (1,26 mL), 15% de NaOH aquoso (1,26 mL) e água (3x1,26 mL), e agitar durante 3 h. Filtrar a mistura através de Celite®, lavar com EtOAc, e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo gradualmente com DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) (1:0 durante 5 min, 49:1 durante 5 min, 19:1 durante 5 min, 93:7 durante 5 min e 9:1 durante 5 min; 50 mL/min) para obter o composto título (608 mg, 34%). MS (APCI+) m/z: 217 (M+H)+.
Preparação 39
(Z)-3-Aminometil-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina
<formula>formula see original document page 103</formula>
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-ciclo-hexiletinil-piridina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-cloropiridina (1 g, 4,12 mmol), ciclo-hexilacetileno (0,446 g, 4,12 mmol), diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (578 mg, 0,824 mmol), iodeto de cobre(I) (157 mg, 0,824 mmol) e trietilamina (8,6 mL, 6,18 mmol) a THF (20 mL). Aquecer a mistura até o refluxo durante a noite. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, e diluir com NaHC03 aquoso saturado (50 mL) e EtOAc (50 mL). Separar as camadas e extrair acamada aquosa com EtOAc (4x30 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL), secar em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 6:1 durante 1,25 h, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (0,71 g, 55%). MS (APCI+) m/z: 215 (M-Boc+H)+.
(Z)-3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina: Adicionar 3 -(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-ciclo-hexiletinil-piridina (0,7 g, 2,21 mmol) e Catalisador de Lindlar (0,1 g) a EtOAc (20 mL).Borbulhar hidrogênio (por intermédio de balão) através da mistura durante 2 h e agitar sob atmosfera estática de hidrogênio durante a noite. Filtrar o catalisador através de Celite® e concentrar o filtrado a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (80 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1 durante 1,25 h, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (0,21 g, 30%) e material de partida (0,42 g, 60%). Repetir a reação no material de partida recuperado para obter o intermediário desejado (242 mg, 57%; 452 mg total, 64% global). MS (APCI+) m/z: 217 (M-Boc+H)+.
(Z)-3 - Aminometil-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina: Adicionar (Z)-3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina (0,42 g, 1,33 mmol) a metanol (20 mL) e esfriar a 0°C. Borbulhar cloreto de hidrogênio na solução até saturada, e deixar a mistura aquecer até a temperatura ambiente. Concentrar a mistura a vácuo e particionar o resíduo entre NaOH 3N aquoso (30 mL) e DCM (30 mL). Separar as camadas e extrair a fase aquosa com DCM (3x30 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (30 mL), secar em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo para obter o composto título como um óleo incolor (0,89 g, 80%). MS (APCI+) m/z: 217 (M+H)+. Preparação 40(Z)-2-Arninometil-5-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina
<formula>formula see original document page 105</formula>
5-Ciclo-hexiletinil-piridino-2-carbonitrila: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar 5-bromo-2-ciano-piridina (1,5 g, 8,2 mmol), ciclo-hexilacetileno (0,887 g, 8,2 mmol), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (575 mg, 0,82 mmol), iodeto de cobre(I) (234 mg, 1,23 mmol) e trietilamina (11,4 mL, 82 mmol) a THF (50 mL). Aquecer a mistura até o refluxo e agitar durante 4 h. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente e diluir com NaHCC>3 aquoso saturado (50 mL) e EtOAc (50 mL).
Separar as camadas e extrair a camada aquosa com EtOAc (4x30 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL), secar em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1 durante 1,25 h, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (1,28 g, 74%). MS (APCI+) m/z: 211 (M H)+.
(Z)-5-(2-Ciclo-hexilvinil)-piridino-2-carbonitrila:
Adicionar 5-ciclo-hexiletinil-piridino-2-carbonitrila (1,4 g, 4,16 mmol) e Catalisador de Lindlar (0,5 g) a EtOAc (20 mL). Borbulhar hidrogênio (por intermédio de balão) através da mistura durante 2 h e agitar sob atmosfera estática de hidrogênio durante a noite. Filtrar o catalisador através de Celite® e concentrar o filtrado a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1 durante 1,25 h, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (0,89 g, 80%). MS (APCI+) m/z: 213 (M+ H)+.
(Z)-2-Aminometil-5-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina: Sob umaatmosfera de nitrogênio, adicionar hidreto de lítio alumínio (965 mg, 25,4 mmol) a THF (20 mL) a 0°C. Adicionar uma solução de (Z)-5-(2-ciclo-hexilvinil)-piridino-2-carbonitrila (1,8 g, 1,74 mmol) em THF (5 mL) e agitar a 0°C durante 1 h e até a temperatura ambiente durante a noite. Esfriar a mistura a 0°C e cuidadosamente adicionar água (0,95 mL). Adicionar éter dietílico (125 mL), NaOH 3N aquoso (0,95 mL), e água (2,85 mL) e agitar durante 1 h na temperatura ambiente. Filtrar o resíduo sólido e concentrar a vácuo para obter o composto título como um óleo incolor (0,49 g, 30%). MS (APCI+) m/z: 217 (M+H)+.
Preparação 41
4-(2-Ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 106</formula>
4-(2-Ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzonitrila: Adicionar 4-iodobenzonitrila (1,0 g, 4,37 mmol) e 1-ciclo-hexil-etanona (717 mg, 5,68 mmol) a uma suspensão de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (60 mg, 0,065 mmol), BINAP (98 mg, 0,157 mmol) e terc-butóxido de sódio (546 mg, 5,68 mmol) em THF anidro (26 mL). Aquecer a mistura a 70°C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de 6 h, adicionar trís(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (60 mg, 0,065 mmol), BINAP (98 mg, 0,157 mmol), terc-butóxido de sódio (294 mg, 3,06 mmol) e 1-ciclo-hexil-etanona (386 mg, 3,06 mmol) e deixar agitar a mistura a 70°C sob nitrogênio durante a noite. Adicionar água e extrair duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (92:8) para obter o intermediário desejado como um óleo amarelo (902 mg, 91%).
4-(2-Ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamina: Borbulhar nitrogêniodurante 10 min em uma solução de 4-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzonitrila (478 mg, 2,10 mmol) em metanol (80 mL) com HC1 concentrado (5 gotas). Adicionar 10% Pd/C (Degussa tipo E101, 96 mg) e submeter a mistura à hidrogenação na pressão atmosférica durante a noite. Filtrar o catalisador através de Celite® e concentrar a vácuo para obter o sal de cloridreto do composto título. Lavar com éter dietílico/hexano (1:1) e filtrar o sólido branco. Adicionar NaHCÜ3 aquoso saturado e extrair duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSC>4, filtrar e concentrar a vácuo para obter o composto título como um óleo amarelo (145 mg, 30%). MS (ES+) m/z: 232 (M+H)+.
Preparação 42
4-(Morfolin-4-ilmetil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 107</formula>
4-(Morfolin-4-ilmetil)-benzonitrila: Dissolver 4-
cianobenzaldeído (5 g, 38,1 mmol), morfolina (4,15 g, 47,7 mmol) e ácido acético (2,2 mL, 38,1 mmol) em DCE (100 mL). Adicionar cianoboroidreto de sódio (3,59 g, 57,2 mmol), e agitar a mistura durante a noite. Adicionar água (100 mL), separar as camadas e extrair a camada aquosa com DCM (3x50 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura, secar em Na2SÜ4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (1:0 a 1:2 durante 1,25 h, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como um óleo incolor (6,1 g, 79%). MS (APCI+) m/z: 203 (M+ H)+.
4-(Morfolin-4-ilmetil)-benzilamina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar hidreto de lítio alumínio (1,13 g, 29,7 mmol) a THF (50 mL) a 0°C seguido por uma solução de 4-(morfolin-4-ilmetil)-benzonitrila (2g, 9,89 mmol) em THF (10 mL). Agitar a 0°C durante 1 h e na temperatura ambiente durante a noite. Esfriar a mistura a 0°C, e cuidadosamente adicionar água (1,15 mL). Adicionar éter dietílico (125 mL), NaOH 3N aquoso (1,15 mL), água (3,45 mL), e agitar durante 1 h na temperatura ambiente. Filtrar o resíduo sólido e concentrar o filtrado a vácuo para obter o composto título como um óleo incolor (1,87 g, 94%). MS (APCI+) m/z: 207 (M+ H)+.
Preparação 43
4-(Pirrolidin-1 -ilmetil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 108</formula>
(0,89 mL, 10,74 mmol) a uma solução agitada de 4-bromometil-benzonitrila (1 g, 5,1 mmol) e trietilamina (1,5 mL, 10,74 mmol) em THF anidro (26 mL). Agitar a reação durante a noite na temperatura ambiente. Particionar a mistura de reação entre EtOAc e água. Extrair a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados emMgS04, filtrar, e concentrar a vácuo para obter o intermediário desejado (918 mg, 97%) adequado para o uso sem outra purificação. MS (APCI+) m/z: 187 (M+H)+.
ilmetil)-benzonitrila (918 mg, 4,93 mmol) em metanol (32 mL). Adicionar cloreto de cobalto(II) hexaidratado (2,7 g, 9,87 mmol) e agitar durante 20 min. Esfriar a mistura a 0°C, e cuidadosamente adicionar boroidreto de sódio (1,86 g, 49,3 mmol) em porções pequenas. Agitar a mistura durante 1,5 h na temperatura ambiente. Extinguir a mistura com água e particionar entre água e clorofórmio. Extrair a fase aquosa três vezes com clorofórmio/wo-propanol (3:1). Secar os extratos orgânicos combinados emMgS04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g) eluindo com um
4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-benzonitrila: Adicionar pirrolidina
4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-benzilamina: Dissolver 4-(pirrolidin-l-gradiente de DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) (1:0 durante 5 min, 19:1 durante 5 min, 9:1 durante min, 85:15; 50 mL/min) para fornecer o composto título (421 mg, 45%). MS (ES+) m/z: 191 (M+H)+
Preparação 44
4-(Piperidin-1 -ilmetil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 109</formula>
4-(Piperidin-l-ilmetil)-benzonitrila: Sob uma atmosfera denitrogênio, adicionar cianoboroidreto de sódio (5,77 g, 91,6 mmol) a uma solução de 4-cianobenzaldeído (3 g, 22,9 mmol), piperidina (5,84 g, 68,7 mmol) e ácido acético (2,75 g, 45,8 mmol) em metanol (30 mL) a 0°C com agitação. Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. Adicionar água (100 mL), K2CO3 aquoso saturado (50 mL), e extrair com DCM. Lavar os extratos orgânicos combinados com água e salmoura. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (400 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 4:1) para obter o intermediário desejado como um óleo claro (2,48 g, 54%). MS (APCI+) m/z: 201 (M+H)+.
4-(Piperidin-l-ilmetil)-benzilamina: Adicionar 4-(piperidin-l-ilmetil)-benzonitrila (890 mg, 4,45 mmol), cloreto de hidrogênio 2M em éter (8,9 mL, 17,8 mmol) e 10% de Pd/C (90 mg) a metanol (100 mL) em um vaso de pressão. Fluxar o vaso três vezes com hidrogênio e carregar a 50 psi (0,35 MPa) com hidrogênio. Agitar na temperatura ambiente durante 2 h. Filtrar o catalisador através de Celite® e concentrar o filtrado a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (100 g) eluindo com um gradiente de DCM a 4:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) para obter o composto título como um óleo incolor (0,82 g, 90%). MS (ES+) m/z: 205(M+H)+.
Preparação 45
O composto da Preparação 45 pode ser preparado essencialmente como descrito na Preparação 44 usando-se 4-cianobenzaldeído e (±)-l-metil-2,2,2-trifluoro-etilamina. Dados de MS (ES+) são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Preparação 46
Cloridreto de (i?)-l-metil-2,2,2-trifluoro-etilamina
<formula>formula see original document page 110</formula>
(S)-( 1 -Feniletil)-(2' ,2' ,2 '-trifluoro-1 -metiletilideno)-amina: Usar um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 22 litros equipado com um condensador de gelo seco e tubo de entrada em uma boca lateral, agitador mecânico na boca central e um retentor Dean-Stark com condensador de gelo seco no topo em outra boca lateral. Resfriar uma solução de 1,1,1-trifluoroacetona fria (2100 g, 18,74 mol) e tolueno frio (1000 mL) em um banho de gelo úmido-acetona todas as vezes. A uma mistura fria de (S)-(-)-a-metilbenzilamina (550 g, 4,54 mol) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (8,63 g, 0,0454 mol) em tolueno (1000 mL) a 0°C adicionar uma solução fria de 1,1,1-trifluoroacetona (753 g, 6,72 mol) em tolueno frio por intermédio de tubulação de teflon sob pressão positiva de nitrogênio (com a tubulação de teflon abaixo da superfície da mistura de reação e válvula reguladora para impedir o recuo). Remover o condensador de gelo seco na boca lateral esubstituí-lo com entrada com tubulação. Entretanto, manter o retentor Dean-Stark e condensador de gelo seco na outra boca lateral. Aquecer a mistura de reação lentamente até 111°C. Remover o destilado aquoso e desligar o aquecimento. Lentamente adicionar o destilado orgânico à mistura de reação em uma taxa para manter a destilação de trifluoroacetona sob controle. Aquecer a reação lentamente até 111°C. Desligar o aquecimento e remover destilado aquoso e orgânico. Adicionar uma solução fria de 1,1,1-trifluoroacetona (789 g, 7,04 mol) em tolueno à mistura de reação quente em uma taxa para manter a destilação de trifluoroacetona sob controle. Aquecer a mistura de reação lentamente até 111°C. Desligar o aquecimento e remover o destilado. Esfriar a mistura de reação e concentrar a vácuo a 60°C. Adicionar hexano (4 L) em porções para ajudar na remoção de tolueno para obter o intermediário desejado como um óleo amarelo claro do produto bruto (1410g)-
(i?)-(r-Feniletilideno)-(2,2,2-trifluoro-l-metiletil)-amina: À
(5)-(l-feniletil)-(2',2',2'-trifluoro-l-metiletilideno)-amina bruta (1410 g, 4,54 mol na teoria) e lavagens com 20 g de tolueno na temperatura ambiente, adicionar DBU (1050 g, 6,897 mol) em porções para manter a temperatura abaixo de 60°C. Aquecer a reação a 60°C durante a noite (14 h) sob nitrogênio até que o material de partida rearrange ao intermediário desejado (2460 g de solução). MS (ES+) m/z: 216,2 (M+H)+.
Cloridreto de (i?)-l-metil-2,2,2-trifluoro-etilamina: Diluir a primeira metade (1230 g) da mistura de reação acima com heptano (1500 mL) e DCM (1500 mL). Adicionar HC1 aquoso 5N (1250 mL) à mistura de solução e agitar durante 30 min até que apenas acetofenona esteja presente na fase orgânica. Lavar a fase aquosa do fundo com 1:1 heptano/DCM (2x500 mL) e depois esfriar a fase aquosa em um banho de gelo. Adicionar DCM gelado (1500 mL) e depois NaOH 5N aquoso frio (1250 mL) às gotas à mistura bifásica e agitar durante 15 min. Separar a fase orgânica do fundo.Extrair a fase aquosa com DCM (2x500 mL) e destilar a fase orgânicacombinada cuidadosamente (temperatura de pote de 40 a 60°C) enquantoesfriando o frasco receptor em um banho de gelo seco/acetona. Coletar odestilado. Adicionar HC1 aquoso 5N frio (500 mL) às gotas e agitar durante30 min. Concentrar a mistura a vácuo, usando tolueno para a remoçãoazeotrópica da água, para fornecer o composto título como um sólido branco.Repetir o procedimento com a segunda metade da mistura de reação préviapara obter o composto título como um sólido branco (451 g total, 66%). MS(ES+) m/z: 114,1 (M+H)+. [a]D = -1,4° (c=0,5, MeOH).
Preparação 47
(R)-4-[(l-Metil-2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 112</formula>
Adicionar cianoboroidreto de sódio (3,36 g, 53,5 mmol) a uma solução de 4-cianobenzaldeído (1,75 g, 13,35 mmol) e cloridreto de (i?)-l-metil-2,2,2-trifluoro-etilamina (2 g, 13,37 mmol) em metanol (17 mL) contendo ácidoacético (1,53 mL, 26,75 mmol). Agitar a mistura na temperatura ambientedurante a noite. Particionar a mistura entre NaOH/DCM IN aquoso (1:1, 500mL) e extrair a camada aquosa duas vezes com DCM. Secar os extratosorgânicos combinados em MgS04, concentrar a vácuo e purificar porcromatografla em gel de sílica (120 g) eluindo com hexano/EtOAc (19:1, 9:1,85:15 e 4:1) para obter o intermediário desejado (0,83 g, 27%). MS (ES+)m/z: 229 (M+H)+.
Adicionar cloreto de cobalto(II) hexaidratado (1,45 g, 6,09 mmol) a umasolução de (i?)-4-[(l-metil-2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-benzonitrila (695mg, 3,045 mmol) em metanol (20 mL). Adicionar boroidreto de sódio (1,15 g,
(R)-4-[(l-Metil-2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-benzonitrila:
(R)-4-[(l-Metil-2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-benzilamina:30,45 mmol) em porções pequenas e agitar na temperatura ambiente durante 3h. Extinguir com água, adicionar clorofórmio e filtrar a mistura através deCelite®. Separar camadas e extrair a fase aquosa duas vezes com clorofórmio.Secar os extratos orgânicos combinados em MgSCU, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo com umgradiente de DCM a 19:1 e 9:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40Hconcentrado 80:18:2) para obter o composto título como um óleo (0,4 g,57%). MS (ES+) m/z: 233 (M+H)+.
Preparação 48
O composto da Preparação 48 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 47 usando-se 4-cianobenzaldeído e homopiperidina. Dados de rendimento e MS (ES+)globais são mostrados na Tabela abaixo._
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Preparação 49
4-[(2,2,2-Trifluoroetilamino)-metil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 113</formula>
4-[(2,2,2-Trifluoroetilamino)-metil]-benzonitrila: Adicionarcianoboroidreto de sódio (957 mg, 15,24 mmol) a uma solução agitada de 4-cianobenzaldeído (500 mg, 3,81 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0,3 mL, 3,81mmol) e ácido acético (0,44 mL, 7,62 mmol) em metanol (5 mL). Agitar amistura durante a noite na temperatura ambiente. Particionar a mistura entreNaOH IN aquoso e DCM. Extrair a fase aquosa duas vezes com DCM. Secaros extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuopara obter o intermediário desejado (749 mg, 92%) adequado para o uso semoutra purificação. MS (ES+) m/z: 215 (M+H)+.
4-[(2,2,2-Trifluoroetilamino)-metil]-benzilamina: Dissolver 4-[(2,2,2-trifluoroetilamino)-metil]-benzonitrila (633 mg, 2,955 mmol) emmetanol (22 mL). Adicionar cloreto de cobalto(II) hexaidratado (1,41 g, 5,91mmol) e agitar durante 20 min. Cuidadosamente adicionar boroidreto de sódio(1,12 g, 29,55 mmol) em porções pequenas e agitar a mistura durante a noite.
Extinguir a mistura com água e filtrar através de celite, lavando a torta dofiltro com clorofórmio:metanol:NH40H concentrado (80:18:2). Concentrar ofiltrado a vácuo, e particionar o resíduo entre água e clorofórmio. Extrair afase aquosa três vezes com clorofórmio/wo-propanol (3:1). Secar os extratosorgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar porcromatografia em gel de sílica (40 g, cartucho pré empacotado) eluindo comDCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) (1:0 durante 5 min,19:1 durante 5 min, 9:1 durante 5 min, 85:15 durante 5 min, 4:1; 50 mL/min)para obter o composto título (316 mg, 49%). MS (ES+) m/z: 219 (M+H)+.
Preparação 50
4-[N-(terc-Butoxicarbonil)-A^-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 114</formula>
4-(Ciclo-hexilamino-metil)-benzonitrila: Sob uma atmosferade nitrogênio, adicionar cianoboroidreto de sódio (9,6 g, 152 mmol) a umasolução de 4-cianobenzaldeído (5 g, 38 mmol), ciclo-hexilamina (3,8 g, 38mmol) e ácido acético (0,46 g, 7,6 mmol) em metanol (100 mL) a 0°C.Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar durante a noite.Adicionar água (100 mL) e ajustar o pH para 10 com NaOH 3N aquoso.Extrair com DCM e lavar a fase orgânica com água e salmoura. Secar a faseorgânica em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografiaem gel de sílica (500 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1)para obter o intermediário desejado (6,9 g, 86%). MS (APCI+) m/z: 215 (M+H)+.
4-[A^-(terc-Butoxicarbonil)-A^-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzonitrila: Adicionar 4-(ciclo-hexilamino-metil)-benzonitrila (3,5 g, 16,3mmol), trietilamina (2,26 mL, 16,3 mmol), e di-terc-butil-dicarbonato (3,55 g,16,3 mmol) a DCM (20 mL). Agitar a mistura na temperatura ambientedurante a noite e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel desílica (150 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1) para obter ointermediário desejado (3,7 g, 72%). MS (APCI+) m/z: 215 (M-Boc+H)+.
4- [A/-(terc-Butoxicarbonil)-A^-(ciclo-hexil)-aminometil] -benzilamina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar complexo deborano-dimetilsulfeto (29,3 mL, 58,7 mmol, solução 2M em THF) a 4-[JV-(terc-butoxicarbonil)-Ar-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzonitrila (3,7 g, 11,7mmol) em THF (100 mL) a 0°C. Aquecer até a temperatura ambiente e agitardurante a noite. Aquecer a mistura sob refluxo durante 30 min. Esfriar amistura em um banho de gelo, e adicionar metanol (20 mL). Aquecer até atemperatura ambiente, e adicionar KHSO4 (20 g em 100 mL de água). Agitara mistura durante 2 h e ajustar o pH para 10 com NaOH 3N aquoso. Extrair amistura com DCM. Secar a fase orgânica em Na2SC>4, filtrar, e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (150 g) eluindo com umgradiente de DCM a 1:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado80:18:2) para obter o composto título como um óleo (2,43 g, 65%). MS (ES+)m/z: 319(M+H)+.
Preparação 51
4-[A^-(terc-Butoxicarbonil)-Ar-(/5o-butil)-aminometil]-benzilamina<formula>formula see original document page 116</formula>
4-(z'5o-Butilamino-metil)-benzonitrila: Sob uma atmosfera denitrogênio adicionar cianoboroidreto de sódio (5,77 g, 91,6 mmol) a 4-cianobenzaldeído (3 g, 22,9 mmol), zsobutilamina (3,34 g, 45,8 mmol) eácido acético (1,37 g, 22,9 mmol) em metanol (30 mL) a 0°C. Aquecer amistura até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. Adicionar água(40 mL), K2C03 aquoso saturado (30 mL) e extrair com DCM. Lavar osextratos orgânicos combinados com água e salmoura. Secar a fase orgânicaem Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar o resíduo por cromatografiaem gel de sílica (500 g) eluindo com 9:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40Hconcentrado 80:18:2) para obter o intermediário desejado (3,63 g, 84%). MS(APCI+) m/z: 189 (M+H)+.
benzonitrila: Adicionar 4-(wo-butilamino-metil)-benzonitrila (2 g, 10,6mmol), trietilamina (3 mL, 21,2 mmol), e di-terc-butil-dicarbonato (2,44 g,11,2 mmol) a DCM (30 mL). Agitar a mistura na temperatura ambientedurante 1 h e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica(80 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1) para obter ointermediário desejado como um óleo claro (3,01 g, 98%). MS (ES+) m/z:189 (M-Boc+H)+.
4-[N-(terc-Butoxicarbonil)-A^-(z'50-butil)-aminometil]-benzilamina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar complexo deborano-dimetilsulfeto (13 mL, 26 mmol, solução 2M em THF) a 4-[A^-(terc-butoxicarbonil)-jV-(wo-butil)-aminometil]-benzonitrila (1,5 g, 5,2 mmol) emTHF (20 mL) a 0°C. Aquecer a mistura sob refluxo durante a noite. Esfriar amistura em um banho de gelo e adicionar metanol (20 mL). Aquecer até a
4-[N-(terc-Butoxicarbonil)-A^-(wo-butil)-aminometil]-temperatura ambiente e adicionar KHS04 (7 g em 50 mL de água). Agitardurante 2 h na temperatura ambiente e basificar com NaOH 3N aquoso.Extrair com DCM, secar a fase orgânica em Na2S04, e concentrar a vácuo.Purificar por cromatografia em gel de sílica (150 g) eluindo com um gradientede DCM a 4:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) paraobter o composto título como um óleo (0,72 g, 47%). MS (APCI+) m/z: 293(M+H)+.
Preparação 52
4-[#-(terc-Butoxicarbonil)-A^-(wo-propil)-aminometil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 117</formula>
4-(wo-Propilamino-metil)-benzonitrila: Sob uma atmosfera denitrogênio, adicionar cianoboroidreto de sódio (5,77 g, 91,6 mmol) a umasolução de 4-cianobenzaldeído (3 g, 22,9 mmol), wo-propilamina (2,03 g,34,4 mmol) e ácido acético (1,37 g, 22,9 mmol) em metanol (30 mL) a 0°Ccom agitação. Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar durante anoite. Adicionar água (100 mL), K2C03 aquoso saturado (50 mL), e extraircom DCM. Lavar os extratos orgânicos combinados com água e salmoura.Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar porcromatografia em gel de sílica (300 g) eluindo com 9:1DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) para obter ointermediário desejado (1,53 g, 38%). MS (APCI+) m/z: 175 (M+H)+.
4-[N-(terc-Butoxicarbonil)-A^(wo-propil)-aminometil]-benzonitrila: Adicionar 4-(wo-propilamino-metil)-benzonitrila (1,53 g, 8,9mmol), trietilamina (2,48 mL, 17,8 mmol) e di-terc-butil-dicarbonato (2,01 g,9,23 mmol) a DCM (30 mL). Agitar a mistura na temperatura ambientedurante 2 h e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica(100 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1) para obter ointermediário desejado como um óleo claro (2,3 g, 95%). MS (ES+) m/z: 175(M-Boc+H)+.
benzilamina: Sob uma atmosfera de nitrogênio adicionar complexo deborano-dimetilsulfeto (13,7 mL, 27,4 mmol, solução 2M em THF) a 4-[iV-(terc-butoxicarbonil)-7V-(z5o-propil)-aminometil]-benzonitrila (1,5 g, 5,5mmol) em THF (20 mL) a 0°C. Aquecer até a temperatura ambiente e agitardurante a noite. Aquecer a mistura sob refluxo durante 2 h. Esfriar a misturaem um banho de gelo e adicionar metanol (20 mL). Aquecer até a temperaturaambiente e adicionar KHSO4 (7 g em 50 mL de água). Agitar durante 2 h natemperatura ambiente e basificar com NaOH 3N aquoso. Extrair com DCM,secar a fase orgânica em Na2SÜ4 e concentrar a vácuo. Purificar porcromatografia em gel de sílica (150 g) eluindo com um gradiente de DCM a4:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) para obter ocomposto título como um óleo (1,3 g, 85%). MS (APCI+) m/z: 279 (M+H)+.
Preparação 53
4-[(N-metil-wo-propilamino)-metil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 118</formula>
bromometil-benzonitrila (784 mg, 4 mmol) a uma mistura de agitação de N-isopropil-metilamina (730 mg, 10 mmol), trietilamina (1,4 mL, 10 mmol) eTHF (20 mL) na temperatura ambiente, e agitar durante 12 h. Diluir a misturacom água e EtOAc. Extrair a camada aquosa com EtOAc e lavar a faseorgânica com água e salmoura. Secar a solução orgânica em Na2S04, filtrar, econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (12 g)eluindo com um gradiente de DCM a 9:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40Hconcentrado 80:18:2) para obter o composto desejado (660 mg, 88%). MS(APCI+) m/z: 189 (M+H)+.
4-[(N-metil-z50-propilamino)-metil]-benzilamina: Sob umaatmosfera de nitrogênio, adicionar complexo de borano-sulfeto de dimetila(8,7 mL, 17,4 mmol, solução 2M em THF) a uma solução de 4-[(ALmetil-/'1s'o-propilamino)-metil]-benzonitrila (660 mg, 3,51 mmol) em THF (20 mL) natemperatura ambiente depois aquecer ao refluxo durante 30 min. Esfriar amistura em um banho de gelo e cuidadosamente adicionar metanol (10 mL).
Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e adicionar HC1 concentrado(10 mL). Agitar a mistura durante 12 h, e concentrar a vácuo. Purificar porcromatografia em gel de sílica (25 g) eluindo com um gradiente de DCM a1:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) para obter ocomposto título (550 mg, 82%). MS (ES+) m/z: 193 (M+H)+.
Preparação 54
6-Aininometil-3-[^/-(ciclo-hexil)-A^-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil]-piridina
<formula>formula see original document page 119</formula>
6-Cloro-3-(ciclo-hexilamino-metil)-piridina: Sob umaatmosfera de nitrogênio, adicionar cianoboroidreto de sódio (3,53 g, 56mmol) a uma solução de 3-aminometil-6-cloro-piridina (2 g, 14 mmol), ciclo-hexanona (1,38 g, 14 mmol) e ácido acético (168 mg, 0,2 mmol) em metanol(20 mL) a 0°C. Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar durantea noite. Adicionar água (100 mL) e K2C03 aquoso saturado. Extrair três vezescom DCM e lavar os extratos orgânicos combinados com água e salmoura.Secar em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografiaem gel de sílica (150 g) eluindo com 9:1 DCM/(clorofórmio:metanol:NH40Hconcentrado 80:18:2) para obter o intermediário desejado (2,86 g, 91%). MS(APCI+) m/z: 225 (M+H)+.
6-Cloro-3-[A^-(ciclo-hexil)-Ar-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil]-piridina: Adicionar anidrido trifluoroacético (4 g, 19,1 mmol) a6-cloro-3-(ciclo-hexilamino-metil)-piridina (2,86 g, 12,7 mmol) e trietilamina(2,66 mL, 19,1 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C. Aquecer até a temperaturaambiente e agitar durante 12 h. Concentrar a vácuo e diluir com água eEtOAc. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com EtOAc. Lavar osextratos orgânicos combinados com água e salmoura. Secar em Na2S04,filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (400g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 4:1) para obter ointermediário desejado como um sólido branco (3,7 g, 91%). MS (APCI+)m/z: 321 (M+H)+.
6-Ciano-3-[A^-(ciclo-hexil)-N-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil]-piridina: Sob uma atmosfera de nitrogênio adicionar 6-cloro-3-[A^-(ciclo-hexil)-^(2,2,24rifluoroacetil)-aminometil]-piridina (3,7 g, 11,5mmol), cianeto de zinco (2,02 g, 17,3 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,48 g, 0,57 mmol) e DPPF (0,63 g,1,15 mmol) a DMF (40 mL). Aquecer a mistura a 95°C durante 2 h. Esfriar amistura até a temperatura ambiente e diluir com água e EtOAc. Separar ascamadas e extrair a camada aquosa com EtOAc. Lavar os extratos orgânicoscombinados com água e salmoura. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (400 g)eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 3:2) para obter ointermediário desejado (3,33 g, 93%). MS (APCI+) m/z: 312 (M+H)+.
6-Aminometil-3-[iV-(ciclo-hexil)-#-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil]-piridina: Adicionar 6-ciano-3-[iV-(ciclo-hexil)-A^-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil]-piridina (1,5 g, 4,8 mmol), cloreto de hidrogênio2M em éter (7,2 mL, 14,4 mmol) e 10% de Pd/C (0,3 g) a metanol (30 mL)em um vaso de pressão. Fluxar o vaso três vezes com hidrogênio e carregar a50 psi (0,35 MPa) com hidrogênio. Agitar na temperatura ambiente durante 4h. Filtrar a mistura através de papel de filtro de microfibra de vidroWhatman® GF/B, e concentrar a vácuo. Purificar o resíduo por cromatografiaem gel de sílica (100 g) eluindo com um gradiente de DCM a 4:1DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) para obter ocomposto título como um óleo claro (1,6 g, 99%). MS (ES+) m/z: 316(M+H)+.
Preparação 55
5-Aminometil-2-(piperidin-1 -ilmetil)-piridina
<formula>formula see original document page 121</formula>
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-ciano-piridina: Sob umaatmosfera de nitrogênio, adicionar 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6- cloropiridina (13,1 g, 54 mmol), cianeto de zinco (9,5 g, 81 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (494 mg, 0,54 mmol), e dppf (550 mg,0,81 mmol) a DMF (130 mL). Aquecer a mistura a 70°C durante a noite.Esfriar a mistura até a temperatura ambiente e diluir com água e EtOAc.
Separar as camadas, e extrair a camada aquosa com EtOAc. Lavar os extratosorgânicos combinados com água e salmoura. Secar a solução orgânica emNa2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel desílica (500 g) eluindo com hexano/EtOAc (1:0 a 7:3 gradiente) para fornecer ointermediário desejado como um sólido branco (11,3 g, 90%). MS (ES+) m/z:234 (M+H)+.
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-hidroximetil-piridina:Adicionar 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-ciano-piridina (10,81 g, 46,4mmol), KHSO4 (18,9 g, 16,2 mmol), 5% de Pd/C (Degussa tipo E101, 4 g) auma mistura de metanol (250 mL) e água (20 mL) em um vaso de pressão.Fluxar o vaso três vezes com hidrogênio e carregar com hidrogênio a 50 psi(0,35 MPa). Agitar na temperatura ambiente, recarregar a 50 psi (0,35 MPa)de hidrogênio conforme necessário, até que nenhuma mudança na pressãoseja observada. Adicionar uma solução aquosa de NaOH (6,11 g de NaOH em20 mL de água) à mistura e agitar durante 15 min. Filtrar a mistura através depapel de filtro de microfibra de vidro. Diluir o filtrado com água e DCM.
Separar as camadas, e extrair a camada aquosa com DCM. Lavar os extratosorgânicos combinados com água e salmoura. Secar a solução orgânica emNa2SC>4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel desílica (600 g) eluindo com DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado80:18:2) (gradiente de 1:0 a 7:3) para obter 6-aminometil-3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridina como um óleo claro [3,4 g, 31%, MS(ES+) m/z: 238 (M+H)+] e o intermediário desejado 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-hidroximetil-piridina como óleo incolor (5,6 g,52%). MS (ES+) m/z: 239 (M+H)+.
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-clorometil-piridina:
Adicionar 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-hidroximetil-piridina (2,3 g,9,65 mmol) e trietilamina (2,05 mL, 14,5 mmol) a DCM (30 mL). Esfriar amistura a 0°C e adicionar cloreto de metanossulfonila (0,83 mL, 10,6 mmol) àmistura. Deixar a mistura aquecer até a temperatura ambiente e agitar durantea noite. Diluir a mistura com água (10 mL) e NaHC03 aquoso saturado (10mL). Separar as camadas, e extrair a camada aquosa com DCM (3x20 mL).Secar os extratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g) eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1 durante 60 min, 80 mL/min) para obtero intermediário desejado como um óleo incolor (1,14 g, 46%). MS (APCI+)m/z: 257 (M+H)+.
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-(piperidin-1 -ilmetil)-piridina: Adicionar 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-clorometil-piridina(500 mg, 1,95 mmol) a uma solução de piperidina (0,58 mL, 5,84 mmol) eNaHC03 aquoso saturado (2,5 mL) em acetonitrila (15 mL). Agitar a misturana temperatura ambiente durante a noite. Diluir a mistura com água (20 mL) eDCM (25 mL), separar as camadas e extrair a camada aquosa com DCM(3x20 mL). Secar os extratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (cartucho préempacotado de 80 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1durante 60 min, 80 mL/min) para obter o intermediário desejado como umóleo incolor (547 mg, 92%). MS (APCI+) m/z: 306 (M+H)+.
(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-(piperidin-1 -ilmetil)-piridina (540 mg,1,76 mmol) em metanol (10 mL) e esfriar a 0°C. Borbulhar cloreto dehidrogênio através da solução vigorosamente agitada durante 30 min.Concentrar a vácuo. Particionar o resíduo entre NaOH 3N aquoso (10 mL) eDCM (20 mL). Separar as duas camadas e extrair a camada aquosa com DCM(2x20 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL).Secar em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para obter o intermediáriodesejado como um óleo incolor (351 mg, 95%). MS (APCI+) m/z: 206
5-Aminometil-2-(piperidin-l-ilmetil)-piridina: Dissolver 3-(M+H)+.
Preparação 56
4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-benzilamina
<formula>formula see original document page 123</formula>
4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-benzonitrila: Adicionar àsgotas cloreto de trimetilacetila (3,3 mL, 27 mmol) a uma mistura de 4-aminobenzonitrila (2,92 g, 24,7 mmol) e trietilamina (3,8 mL, 27 mmol) emDCM anidro (25 mL) a 0°C. Agitar a mistura até a temperatura ambientedurante a noite. Particionar a mistura de reação entre DCM (500 mL) e água(250 mL) e extrair a fase aquosa com DCM (250 mL). Lavar os extratosorgânicos combinados com água (3x250 mL), secar em Na2S04, filtrar econcentrar a vácuo para obter o intermediário desejado (5 g, 100%). MS(ES+) m/z: 203.2 (M+H)+.
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamina Adicionar uma solução de 4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzonitrila (5 g, 24,7 mmol) em THF/wo-propanol (1:2, 60 mL) a 10% dePd/C (Degussa tipo E101, 3 g, 1,41 mmol) por intermédio de cânula sobnitrogênio. Adicionar uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (6,74 g, 30,9mmol) em THF (19 mL) à mistura de reação por intermédio de cânula sobnitrogênio. Purgar a mistura de reação com nitrogênio e depois submeter àhidrogenação a 50 psi (0,35 MPa) durante a noite. Filtrar o catalisador atravésde Celite® e lavar vigorosamente com wo-propanol (500 mL) e THF (500mL). Concentrar a vácuo para obter um sólido. Recristalizar a partir deEtOAc, esfriar a 0°C, filtrar e lavar com EtOAc frio para obter ointermediário desejado como um sólido branco (5,748 g, 76%). MS (ES+)m/z: 307,3 (M+H)+.
4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-benzilamina: Adicionarcloreto de hidrogênio 4M em dioxano (20 mL) a uma solução de iV-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamina (2 g, 6,53 mmol)em 1,4-dioxano anidro (50 mL) na temperatura ambiente. Agitar durante anoite e particionar a mistura de reação entre NaHCC>3 aquoso saturado (200mL) e DCM (500 mL). Extrair a fase aquosa com DCM/wo-propanol (85:15,2x100 mL) e depois com DCM/zso-propanol (3:1, 2x100 mL). Secar osextratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo.Purificar por cromatografia de SCX eluindo com DCM e DCM/amônia 2Mem metanol (1:1) para obter o composto título como um óleo incolor ceroso(1,13 g, 84%). MS (ES-) m/z: 205,1 (M-H)\
Preparações 57 e 58
Os compostos das Preparações 57 e 58 podem ser preparadosessencialmente como descrito na Preparação 56 usando 4-aminobenzonitrila eo cloreto ácido apropriado. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais sãomostrados na Tabela abaixo. A etapa 1 da Preparação 58 foi purificada porcromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a67:33 durante 71 min e gradiente de 67:33 a 0:1 durante 71 min; 50 mL/min).
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Preparação 59
4-[(2,2,3,3-Tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina
<formula>formula see original document page 125</formula>
4-[(2,2,3,3-Tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzonitrila: Adicionar uma solução de cloreto de 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropano-carbonila (5 g, 31,1 mmol) em DCM anidro a uma mistura de 4-aminobenzonitrila (3,34 g, 28,3 mmol) e trietilamina (4,3 mL, 31 mmol) emDCM anidro (20 mL) a 0°C. Depois de agitar a 0°C durante 20 min, aquecer amistura até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. Particionar amistura de reação entre DCM (500 mL) e água (250 mL) e extrair a faseaquosa com DCM (250 mL). Lavar extratos orgânicos combinados com água(3x250 mL), secar em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc(1:0 durante 36 min; gradiente de 1:0 a 3:1 durante 36 min; gradiente de 3:1 a1:1 durante 71 min; 50 mL/min) para obter o intermediário desejado como umsólido (2,31 g, 34%). MS (ES+) m/z: 243,2 (M+H)+.
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-[(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina: Adicionar uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (1.8 g, 82.6 mmol) em metanol (7 mL) e cloreto deníquel(II) hexaidratado (0,098 g, 0,41 mmol) a uma solução fria de 4-[(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzonitrila (1 g, 41,3mmol) em metanol (30 mL) a 0°C. Adicionar boroidreto de sódio (0,89 g,23,5 mmol) em porções durante 25 min sob uma atmosfera de nitrogênio emuma taxa para manter a evolução de gás sob controle. Agitar a mistura dereação a 0°C durante 6 h e depois lentamente aquecer a mistura de reação embanho de resfriamento até que a reação esteja completa. Concentrar a vácuo eparticionar o resíduo entre EtOAc (250 mL) e NaHCÜ3 aquoso saturado (100mL). Extrair a fase aquosa com EtOAc (3x50 mL). Secar os extratosorgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Empastar oresíduo em DCM o bastante e filtrar o produto sólido não dissolvido (0,58 g).Concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 3:1 durante 30 min; 3:1 durante 3 min;gradiente de 3:1 a 1:1 durante 30 min e 1:1 durante 3 min; 35 mL/min) paraobter o produto bruto. Dissolver o sólido não dissolvido filtrado acima (0,58g) em EtOAc (5,8 mL). Adicionar hexano (11,6 mL) para separar porprecipitação o sólido. Aquecer a pasta fluida ao refluxo até homogênea edepois esfriar até a temperatura ambiente e 0°C. Filtrar e lavar o sólido comhexano frio (10 mL) e secar para obter 0,173 g (12%) do intermediáriodesejado como um sólido branco. Combinar o filtrado com o produto brutoisolado da cromatografia e concentrar a vácuo para obter 1,766 g. Dissolvereste material em EtOAc (12,6 mL) e adicionar hexano (25,2 mL) para separarpor precipitação o sólido. Aquecer a pasta fluida ao refluxo até homogênea edepois esfriar até a temperatura ambiente e armazenar em freezer durante anoite. Filtrar e lavar o sólido com hexano frio (10 mL) e secar para obter ointermediário desejado como um sólido branco (0,548 g, 50% global). MS(ES+) m/z: 347,3 (M+H)+.
4-[(2,2,3,3-Tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina:: Adicionar cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (6,1 mL) a umasolução de #-(terc-butoxicarbonil)-4-[(2,2,3,3-tetrametil-
ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina (0,678 g, 1,958 mmol) em 1,4-dioxano anidro (12,2 mL) na temperatura ambiente. Depois de agitar natemperatura ambiente durante 3 h, a reação é uma massa sólida. Adicionarmais 1,4-dioxano (12,2 mL), DCM (24,4 mL) e mais cloreto de hidrogênio4M em dioxano (6,1 mL), e agitar durante a noite. Concentrar a vácuo eparticionar o resíduo entre NaHC03 aquoso saturado (200 mL) e DCM (500mL). Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. A faseaquosa foi extraída com DCM/wo-propanol (3:1, 4x200 mL). Secar osextratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar, combinar com a fraçãoorgânica isolada acima e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia deSCX eluindo com DCM e DCM/amônia 2M em metanol (1:1) para obter ocomposto título (0,519 g, 100%). MS (ES+) m/z: 247,2 (M+H)+.
Preparação 60
(±)-/rara-4-[(2-Metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina
<formula>formula see original document page 127</formula>Cloreto de (±)-cis- e (±)-íra«s-2-metil-ciclopropanocarbonila:Adicionar cloreto de tionila (39,3 mL, 539 mmol) na temperatura ambiente auma mistura de ácido (±)-cw- e (±)-íra/7s-2-metil-ciclopropanocarboxílico (5g, 49,9 mmol). Aquecer a mistura de reação no refluxo durante a noite. Esfriarmistura de reação até a temperatura ambiente e remover cloreto de tionila pordestilação de caminho curto para fornecer uma mistura de cloreto de (±)-cis- e(±)-£r<ms-2-metil-ciclopropanocarbonila (5,53 g, 93%) como um óleoamarelo-âmbar. A razão de transi eis é 16,7/1,0 por JH RMN.
(±)-írara-4-[(2-Metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzonitrila: a uma mistura de 4-aminobenzonitrila (4,53 g, 38,4 mmol) etrietilamina (5,9 mL, 42 mmol) em DCM anidro (38,4 mL), adicionar às gotasa 0°C uma solução de cloreto de (±)-cis- e (±)-ír<ms-2-metil-ciclopropanocarbonila (5 g, 42,2 mmol) em DCM anidro (9 mL). Agitar a 0°Cdurante 20 min, aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. Particionar a mistura de reação entre DCM (500 mL) e água (250 mL)e extrair a camada aquosa com DCM (250 mL). Lavar os extratos orgânicoscombinados com água (3x250 mL), secar em Na2SC>4, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (1:0 a 3:1 durante 71 min; 3:1 a 1:1 durante 71 min; 50mL/min) para fornecer (±)-íra«5-4-[(2-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzonitrila como um sólido (2,31 g, 30%) e uma fração contendo umamistura de ambos os isômeros.
(±)-íra«s-Ar-(terc-Butoxicarbonil)-4-[(2-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina: Adicionar uma solução de (±)- íra«5-4-[(2-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzonitriIa (2,316 g, 11,6mmol) em THF/wo-propanol (1,0:1,8, 28 mL) a 10% de Pd/C (Degussa tipoEl01, 1,41 g, 0,66 mmol) por intermédio de cânula sob nitrogênio. Adicionaruma solução de dicarbonato de di-terc-butila (3,16 g, 14,5 mmol) em THF (8mL) por intermédio de cânula sob N2. Purgar a mistura de reação comnitrogênio e depois com hidrogênio. Agitar sob 50 psi (0,35 MPa) dehidrogênio durante a noite. Filtrar a mistura em Celite®, lavar com iso-propanol (100 mL) e THF (100 mL), e concentrar a vácuo para fornecer umsólido. Recristalizar a mistura bruta em EtOAc (89 mL) e esfriar a 0°C. Filtrare lavar o sólido com hexano frio (2><10 mL) para fornecer o intermediáriodesejado como um sólido branco (1,893 g, 54%). Mais material pode serobtido recristalizando-se novamente o composto que permanece no filtrado.
(±)-íraw-4-[(2-Metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina: Adicionar cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (17,7 mL) a uma solução de (±)-^ws-N-(terc-butoxicarbonil)-4-[(2-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina (1,72 g, 5,65 mmol) em dioxano(35,4 mL). Agitar na temperatura ambiente durante a noite, adicionar éterdietílico e concentrar a vácuo várias vezes. Particionar o resíduo entreNaHC03 aquoso saturado (200 mL) e DCM (500 mL). Extrair a fase aquosa com DCM//sopropanol (3:1, 4x200 mL). Secar os extratos orgânicoscombinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Carregar o composto emuma coluna SCX (10 g), lavar a coluna com DCM (100 mL), e depois eluircom amônia 2M em metanol/DCM (1:1, 100 mL) para fornecer o compostotítulo (0,935 g, 81%) como um óleo incolor ceroso.
Preparação 61
4-(iV-Metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamina
<formula>formula see original document page 129</formula>
4-(Ar-Metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzonitrila:Adicionar hidreto de sódio (0,21 g, 8,6 mmol, 95%) a uma solução de 4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzonitrila (1,589 g, 7,857 mmol) em DMF anidro(16 mL) a 0°C sob nitrogênio. Adicionar iodeto de metila (0,54 mL, 8,6mmol) depois que o borbulhamento cessou (-20 min). Agitar a mistura até atemperatura ambiente durante a noite. Particionar a mistura de reação entreDCM (250 mL) e água (100 mL). Lavar a fase orgânica com água (2x100mL). Secar em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura brutapor cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de1:0 a 1:1 durante 71 min; 50 mL/min) para obter o intermediário desejadocomo um sólido branco (1,201 g, 71%).
4-(A^-Metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamina:
Adicionar uma solução de 4-(Ar-metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzonitrila (55 mg, 0,25 mmol) em THF/wo-propanol (1:1,8 mL) a 10% dePd/C (Degussa tipo E101, 31 mg, 0,15 mmol) sob nitrogênio. Purgar amistura de reação com nitrogênio e depois submeter à hidrogenação a 50 psi(0,35 MPa) durante 1 h. Filtrar o catalisador através de Celite® e lavarvigorosamente com THF (100 mL) e zso-propanol (100 mL). Concentrar a vácuo e purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindocom DCM/amônia 2M em metanol (gradiente de 1:0 a 9:1 durante 30 min e9:1 durante 3 min; 35 mL/min) para obter o composto título como um óleoincolor (41 mg, 73%). MS (ES+) m/z: 221,2 (M+H)+.
Preparação 62
Cloridreto de 6-(4-amino-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d]-azepina
<formula>formula see original document page 130</formula>
4-(terc-Butoxicarbonilamino)-benzonitrila: Adicionar umasolução de di-terc-butil-dicarbonato (9,23, 42,3 mmol) em tolueno anidro (2,3mL) a 4-aminobenzonitrila (5 g, 42,3 mmol) em tolueno anidro (20 mL) eaquecer a mistura a 100°C durante 3 dias. Concentrar a vácuo e purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc(gradiente de 1:0 a 4:1 durante 71 min e gradiente de 4:1 a 1:1 durante 71min; 50 mL/min) para obter o intermediário desejado como um sólido branco(5,43 g, 59%). MS (ES+) m/z: 219,2 (M+H)+.
4-(terc-Butoxicarbonilamino)-benzilamina: Adicionar umasolução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)-benzonitrila (1 g, 4,58 mmol) emTHF/zso-propanol (1:1, 142 mL) a 10% de Pd/C (Degussa tipo E101, 0,56 g,0,26 mmol) por intermédio de seringa sob N2. Purgar a mistura de reação comnitrogênio e submeter a mistura à hidrogenação a 50 psi (0,35 MPa) durante anoite. Filtrar o catalisador através de Celite® e lavar vigorosamente com iso-propanol (100 mL) e THF (100 mL). Concentrar a vácuo e purificar a misturabruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com DCM/amônia 2M emmetanol (gradiente de 1:0 a 95:5 durante 30 min; 95:5 durante 3 min;gradiente de 95:5 a 9:1 durante 30 min e 9:1 durante 30 min) para obter ointermediário desejado (0,364 g, 36%). MS (ES-) m/z: 220,1 (M-2H)".
6-(4-terc-Butoxicarbonilamino-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[í/]-azepina: Usar um métodosimilar ao Procedimento Geral 1-3 para ligar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[<i]azepina (0,32 g,0,76 mmol) com uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)-benzilamina(0,338 g, 1,524 mmol) em tolueno anidro/dioxano (4:1, 10 mL). Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc(gradiente de 1:0 a 3:1 durante 30 min; 3:1 durante 3 min; gradiente de 3:1 a1:1 durante 30 min e 1:1 durante 3 min; 35 mL/min) para obter ointermediário desejado como um óleo amarelo (0,338 g, 89%). MS (ES+) m/z:498,2 (M+H)+.
Cloridreto de 6-(4-amino-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íf]-azepina: Adicionar cloreto dehidrogênio 4M em dioxano (20 mL, 20 mmol) a uma solução de 6-(4-terc-butoxicarbonilamino-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l#-benzo[<f]-azepma (0,219, 0,44 mmol) em 1,4-dioxano/DCM(1:1, 40 mL). Agitar durante a noite na temperatura ambiente, adicionar éterdietílico e concentrar a vácuo para obter o composto título (0,219 g, 100%)que foi seco a vácuo.
Preparação 63
4- [(2,2-Dimetil-propionilamino)-metil] -benzilamina
<formula>formula see original document page 132</formula>
4-[(2,2-Dimetil-propionilamino)-metil]-benzonitrila:Adicionar trietilamina (0,3 mL, 2,12 mmol) a uma solução de 4-ciano-benzilamina (1,0 g, 7,58 mmol) em DCM (11 mL) e esfriar a mistura a 0°C.Adicionar cloreto de 2,2-dimetil-propionila (0,93 mL, 7,58 mmol) às gotas edeixar agitar a mistura a 0°C durante 15 min e na temperatura ambientedurante 2 h. Adicionar água, separar a fase orgânica e extrair a fase aquosaduas vezes com DCM. Secar os extratos orgânicos combinados em Na2S04,filtrar e concentrar a vácuo para obter o intermediário desejado (1,23 g, 75%).
4-[(2,2-Dimetil-propionilamino)-metil]-benzilamina:Borbulhar nitrogênio durante 15 min em uma solução de 4-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-benzonitrila (0,4 g, 1,85 mmol) em metanol (50 mL)com HC1 concentrado (8 gotas). Adicionar 10% de Pd/C (Degussa tipo E101,40 mg) e submeter a mistura à hidrogenação na pressão atmosférica durante anoite. Filtrar o catalisador através de Celite® e concentrar a vácuo para obtero sal de cloridreto do composto título. Adicionar NaHCÜ3 aquoso saturado eextrair duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados emMgSC>4, filtrar e concentrar a vácuo para obter o composto título como umóleo amarelo (315 mg, 77%). MS (ES+) m/z: 221 (M+H)+.Preparação 64
4-[(Ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 133</formula>
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamina: Adicionar cloreto de ciclopropano carbonila (0,3 mL, 3,3mmol) a uma solução agitada de etildiisopropilamina (1,35 mL, 7,73 mmol) e4-(terc-butoxicarbonil-aminometil)-benzilamina (0,6 g, 2,54 mmol) em DCM(12 mL). Agitar a mistura durante 1 h na temperatura ambiente. Particionar amistura entre DCM e água. Extrair a fase aquosa duas vezes com DCM. Secaros extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo.Purificar por cromatografia em gel de sílica (120 g) eluindo comDCM7(clorofóimio:metanol:NLUOH concentrado 80:18:2) (1:0 durante 5 min,19:1 durante 5 min, 9:1 durante 5 min, 85:15; 50 mL/min) para obter ointermediário desejado (529 mg, 68%). MS (APCI+) m/z: 249 [M-(í-Bu)+H]+
4-[(Ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamina:
Dissolver A^-(terc-butoxicarbonil)-4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamina (529 mg, 1,74 mmol) em EtOAc (20 mL) e MeOH (15 mL).Borbulhar cloreto de hidrogênio através da solução durante 15 min, e agitar amistura durante a noite na temperatura ambiente. Concentrar a mistura avácuo e dissolver o sólido resultante em água. Ajustar o pH para 9 a 11 com20% de K2CO3 aquoso (p/p%) e extrair três vezes com clorofórmio/zso-propanol (3:1). Secar os extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel desílica (40 g, cartucho pré empacotado) eluindo comDCM/(clorofórmio:metanol:NH4OH concentrado 80:18:2) (1:0 durante 5 min,19:1 durante 5 min, 9:1 durante 5 min, 4:1 durante 5 min, 1:1 durante 10 min,1:3; 50 mL/min) para obter o intermediário desejado (275 mg, 77%). MS(APCI+) m/z: 188 (M-NH3+H)+.
Preparação 65
4-[2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 134</formula>
4-[2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-etil]-benzonitrila: Dissolvercloridreto de 4-(2-amino-etil)-benzonitrila (300 mg, 1,65 mmol) em NaHC03aquoso saturado e extrair duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicoscombinados em Na2S04 e concentrar a vácuo para obter 4-(2-amino-etil)-benzonitrila (205 mg, 85%). Dissolver 4-(2-amino-etil)-benzonitrila (200 mg,1,37 mmol) em DCM (2 mL), adicionar trietilamina (54 uL, 0,38 mmol) eesfriar a mistura a 0°C. Adicionar cloreto de 2,2-dimetil-propionila (169 uL,1,37 mmol) às gotas e deixar agitar a mistura a 0°C durante 15 min e natemperatura ambiente durante 2 h. Adicionar água, separar a fase orgânica eextrair a fase aquosa duas vezes com DCM. Secar os extratos orgânicoscombinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para obter ointermediário desejado (182 mg, 58%).
4-[2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamina:
Borbulhar nitrogênio durante 15 min em uma solução de 4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etil]-benzonitrila (175 mg, 0,76 mmol) em metanol (31 mL)com HC1 concentrado (3 gotas). Adicionar 10% de Pd/C (Degussa tipo E101,18 mg) e submeter a mistura à hidrogenação na pressão atmosférica durante64 h. Filtrar o catalisador através de Celite® e concentrar a vácuo para obter osal de cloridreto do composto título. Adicionar NaHC03 aquoso saturado eextrair duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em
MgSÜ4, filtrar e concentrar a vácuo para obter o composto título como umoleo amarelo (110 mg, 62%). MS (ES+) m/z: 235 (M+M).
Preparacao 66
4-( iso-Propilcarbamoil-metil)- benzilamina
<formula>formula see original document page 135</formula>
[4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-fenil] -acético:
Adicionar NaOH (0,992 g, 24,8 mmol) e di-terc-butil-dicarbonato (5,4 g, 24,8mmol) a uma solução de cloridreto do ácido (4-aminometil-fenil)-acético (5,0g, 24,8 mmol) em dioxano/água (1:1, 40 mL) e agitar durante 24 h. Removerdioxano a vácuo e acidificar a fase aquosa com 10% de ácido cítrico aquoso.Extrair duas vezes com EtOAc, secar os extratos orgânicos combinados emNa2S04, filtrar e concentrar a vácuo para obter um sólido. Lavar o sólido comhexano, filtrar e secar para obter o intermediário desejado (3,3 g, 50%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(z'50-propilcarbamoil-metil)-benzilamina: Combinar ácido [4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-fenil]-acético (400 mg, 1,5 mmol), isopropilamina (0,14 mL, 1,65 mmol), EDC (345mg, 1,8 mmol), HOBt (243 mg, 1,8 mmol), trietilamina (0,63 mL, 4,5 mmol) e DMAP (18,3 mg, 0,15 mmol) em DCM anidro (15 mL). Agitar natemperatura ambiente durante 1 dia sob nitrogênio. Concentrar a vácuo epurificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (1:1) para obter o intermediário desejado como um sólidobranco (426 mg, 92%). MS (ES+) m/z: 324 (M+NH*4)*.
4-(iso-Propilcarbamoil-metil)-benzilamina: Dissolver 7V-(terc-butoxicarbonil)-4-(wo-propilcarbamoil-metil)-benzilamina (426 mg, 1,4mmol) em DCM (5 mL). Adicionar cloreto de hidrogênio 4M em dioxano(3,5 mL, 14 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante 1 h. Concentrar avácuo e eluir o composto através de uma coluna SCX para obter o compostotítulo como um sólido branco (281 mg, 98%). MS (ES+) m/z: 207 (M+H)+.Preparação 67
O composto da Preparação 67 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 66 usando-se ácido [4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-fenil]-acético e 2,2-dimetil-propilamina. Dados derendimento global e MS (ES) são mostrados na Tabela abaixo._
<table>table see original document page 136</column></row><table>
Preparação 68
4-(2-Oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzilamina
7V-(terc-Butoxicarbonil)-4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzilamina: Combinar 4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil)-benzonitrila (200 mg,0,93 mmol), di-terc-butil-dicarbonato (244 mg, 1,1 mmol) e 10% de Pd/C(Degussa tipo E101, 100 mg) em metanol (18 mL). Submeter a mistura àhidrogenação na pressão atmosférica durante 40 h. Filtrar o catalisadoratravés de Celite® e concentrar o filtrado a vácuo. Purificar por cromatografiaem gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (1:1) para obter o intermediáriodesejado como um sólido branco (267 mg, 90%).
4-(2-Oxo-2-pirrolidin-l-il-etil)-benzilamina: Dissolver N-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil)-benzilamina (267 mg, 0,8mmol) em DCM (4 mL). Adicionar cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (2mL, 8 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante 1 h. Concentrar avácuo e eluir o composto através de uma coluna SCX para obter o compostotítulo (179 mg, 98%). MS (ES+) m/z: 219 (M+H)+.
Preparação 69(R)-4-[(l-Metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 137</formula>
(R)-7V-(terc-Butoxicarbonil)-4-[( 1 -metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamina: Dissolver ácido
[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-acético (190 mg, 0,63 mmol) em DCM(12,4 mL) e adicionar trietilamina (354 uL, 2,5 mmol), DMAP (8 mg, 0,063mmol), EDC (145 mg, 0,756 mmol), HOBt (102 mg, 0,756 mmol) ecloridreto de (i?)-l-metil-2,2,2-trifluoro-etilamina (71 mg, 0,63 mmol) sobatmosfera de nitrogênio. Agitar a reação durante a noite na temperaturaambiente. Concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílicaeluindo com hexano/EtOAc (1:1 e 0:1) para obter o intermediário desejado(155 mg, 68%).
(R)-4-[(l-Metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamina: Dissolver (i?)-Ar-(terc-butoxicarbonil)-4-[(l-metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamina (155 mg, 0,43 mmol) em DCM (8mL). Adicionar cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (0,85 mL) e agitar natemperatura ambiente durante a noite. Concentrar a vácuo e particionar o salde cloridreto entre NaHCC>3 aquoso saturado e EtOAc. Extrair a fase aquosaduas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em Na2S04,filtrar e concentrar a vácuo para obter o composto título (105 mg, 91%). MS
(ES+)m/z:261 (M+H)+.
Preparação 70
(±)-4-[l-(2,2-Dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzilamina<formula>formula see original document page 138</formula>
(±)-4-[l-(2,2-Dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzonitrila:Adicionar AlMe3 (1,72 mL, 3,44 mmol, solução 2M em hexano) a umasolução de 2,2-dimetil-propilamina (402 uL, 3,44 mmol) em DCM (0,5 mL)sob atmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura durante 15 min na temperaturaambiente e adicionar 2-(4-cianofenil)propanoato de etila. Aquecer a mistura a40°C durante a noite. Extinguir a reação com HC1 10N aquoso e extrair duasvezes com DCM. Secar os extratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrare concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindocom hexano/EtOAc (7:3) para obter o intermediário desejado (170 mg, 41%).
(±)-4-[ 1 -(2,2-Dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzilamina:
Borbulhar nitrogênio em uma solução de (±)-4-[l-(2,2-dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzonitrila (80 mg, 0,33 mmol) em metanol (9 mL) com 2gotas de HC1 concentrado durante 10 min. Adicionar 10% de Pd/C (Degussatipo E101, 8 mg) e submeter a mistura à hidrogenação na pressão atmosférica durante a noite. Filtrar o catalisador em Celite® e concentrar o filtrado avácuo. Particionar o sólido entre NaHC03 aquoso saturado e EtOAc, e extrairnovamente com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSÜ4,filtrar e concentrar a vácuo para fornecer o composto título como um óleoamarelo (69 mg, 85%). MS (ES+) m/z: 249 (M+H)+.
Preparação 71
O composto da Preparação 71 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 70 usando (4-cianofenil)acetatode metila e ciclo-hexilmetil amina. Dados de rendimento e MS (ES+) globaissão mostrados na Tabela abaixo.<table>table see original document page 139</column></row><table>
Preparação 72
4-[(3,3-Dimetilbutil-carbamoil)-metil]-berizilamina
<formula>formula see original document page 139</formula>
4-[(3,3-Dimetilbutil-carbamoil)-metil]-benzonitrila: Dissolver3,3-dimetilbutilamina (0,8 mL, 6,4 mmol) em THF anidro (2 mL) sobnitrogênio. Esfriar a solução a 0°C e adicionar DIBAL-H (6,2 mL, 6,2 mmol,solução 1M em tolueno). Deixar a mistura aquecer até a temperatura ambientee agitar durante 2 h. Adicionar este complexo a uma solução de (4-cianofenil)acetato de metila (192 mg, 1,1 mmol) em THF (4 mL) e agitar natemperatura ambiente durante a noite. Diluir com EtOAc e extinguir com 5%de KHS04. Secar a fase orgânica em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo.Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (7:3)para obter o intermediário desejado (160 mg, 60%). MS (ES+) m/z: 245(M+H)+.
4-[(3,3-Dimetilbutil-carbamoil)-metil]-benzilamina: Borbulharnitrogênio em uma solução de 4-[(3,3-dimetilbutil-carbamoil)-metil]-benzonitrila (240 mg, 0,9 mmol) em metanol (20 mL) com 3 gotas de HC1concentrado durante 10 min. Adicionar 10% de Pd/C (Degussa tipo E101, 48mg) e submeter a mistura à hidrogenação na pressão atmosférica durante anoite. Filtrar o catalisador em Celite® e concentrar o filtrado a vácuo. Eluir ocomposto através de uma coluna SCX para obter o composto título (240 mg,98%). MS (ES+) m/z: 249 (M+H)+.
Preparação 73
4-[2-(terc-Butilcarbamoil)-etil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 140</formula>
4-[2-(terc-Butilcarbamoil)-etil]-benzonitrila: Dissolver ácido3-(4-cianofenil)-propiônico (0,4 g, 2,48 mmol) e cloreto de tionila (1,1 mL,14,9 mmol) em tolueno (2 mL) e submeter ao refluxo a mistura durante 2 h.Concentrar a vácuo, dissolver o resíduo em DCM (1,5 mL) e adicionar asolução a uma solução fria (0°C) de terc-butilamina (300 uL, 2,85 mmol) emDCM (1,5 mL) e trietilamina (97 uL, 0,69 mmol). Deixar a mistura agitar a0°C durante 15 min e na temperatura ambiente durante 16 h. Adicionar água,separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa duas vezes com DCM. Secar osextratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo.Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc(65:35) para obter o intermediário desejado (306 mg, 54%).
4-[2-(terc-Butilcarbamoil)-etil]-benzilamina: Adicionar 10%de Pd/C (Degussa tipo E101, 62 mg) a uma solução de etanol/água/ácidoacético (10:5,6:0,6 mL). Adicionar uma solução de 4-[2-(terc-butilcarbamoil)-etil]-benzonitrila (306 mg, 1,33 mmol) em etanol (3,5 mL) e submeter amistura à hidrogenação a 60 psi (0,41 MPa) durante a noite. Filtrar ocatalisador através de Celite® e concentrar a vácuo para obter o sal de acetatodo composto título. Lavar com éter dietílico e filtrar o sólido a vácuo.Adicionar NaHC03 aquoso saturado e extrair duas vezes com EtOAc. Secaros extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuopara obter o composto título como um óleo amarelo (70 mg, 26%). MS (ES+)m/z: 235 (M+H)+.Preparação 74
4-[2-(2,2-Dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 141</formula>
4-[2-(2,2-Dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzonitrila:
Combinar ácido 3-(4-cianofenil)-propiônico (870 mg, 4,9 mmol), 2,2-dimetilpropilamina (0,6 mL, 5,4 mmol), EDCI (1,0 g, 5,4 mmol), HOBT (804mg, 5,9 mmol), trietilamina (2 mL, 14,8 mmol) e DMAP (60,5 mg, 0,5 mmol)em DCM anidro (50 mL). Agitar na temperatura ambiente durante 1 dia sobnitrogênio. Concentrar a mistura a vácuo e purificar por cromatografia em gelde sílica eluindo com hexano/EtOAc (1:1) para obter o intermediário desejadocomo um sólido branco (740 mg, 61%). MS (ES+) m/z: 245 (M+H)+.
Borbulhar nitrogênio em uma solução de 4-[2-(2,2-dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzonitrila (740 mg, 3,0 mmol) em metanol (60 mL) com 3 gotas deHC1 concentrado durante 10 min. Adicionar 10% de Pd/C (Degussa tipoE101, 148 mg) e submeter a mistura à hidrogenação na pressão atmosféricadurante a noite. Filtrar o catalisador em Celite® e concentrar o filtrado avácuo. Eluir o composto através de uma coluna SCX para obter o compostotítulo (717 mg, 95%). MS (ES+) m/z: 249 (M+H)+.
Preparação 75
4-Ciclo-hexanossulfonil-benzilamina
<formula>formula see original document page 141</formula>
4-[2-(2,2-Dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzilamina:
4-Ciclo-hexiltio-benzonitrila: Dissolver metal sódio (343 mg,14,9 mmol) em etanol anidro (20 mL) na temperatura ambiente sob atmosferade nitrogênio. Depois adicionar ciclo-hexil mercaptano (2 mL, 16,37 mmol) eagitar na temperatura ambiente durante 30 min. Adicionar depois 4-fluoro-benzonitrila puro (1,8 g, 14,9 mmol) e aquecer a solução resultante a 80°Cdurante a noite. Esfriar a reação até a temperatura ambiente e extinguir areação adicionando-se HC1 IN aquoso (100 mL). Concentrar a mistura avácuo e absorver o resíduo com EtOAc (100 mL). Lavar a camada orgânicacom NaHC03 aquoso saturado (100 mL) e salmoura (100 mL). Secar a faseorgânica em MgS04 e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de sílica (120 g, cartucho pré empacotado) eluindo comciclo-hexano/EtOAc (98:2 a 80:20 gradiente) para fornecer o intermediáriodesejado (2,2 g, 68%). GC-MS m/z: 217 (M*).
4-Ciclo-hexanossulfonil-benzonitrila: Dissolver 4-ciclo-hexiltio-benzonitrila (1,17 g, 5,4 mmol) em acetona (10 mL) e adicionar águaaté que o sulfeto comece a sair da solução. Depois adicionar uma gota deacetona para homogeneizar novamente a solução. Esfriar a mistura a 0°C edepois adicionar oxona (4,2 g, 6,73 mmol) em uma porção enquanto agitandovigorosamente a 0°C durante 5 h. Concentrar a vácuo, absorver o resíduo emDCM e filtrar a suspensão através de uma frita. Concentrar a vácuo para obtero intermediário desejado (1,27 g, 94%) como um sólido branco.
4-Ciclo-hexanossulfonil-benzilamina: Dissolver 4-ciclo-hexanossulfonil-benzonitrila (1,27 g, 5,1 mmol) em THF anidro (15 mL) a0°C sob nitrogênio e depois adicionar uma solução de complexo de borano-THF (15,3 mL, 15,3 mL, solução 1M em THF). Agitar durante a noiteenquanto aquecendo até a temperatura ambiente. Adicionar a reação a umamistura de HC1 aquoso 5N (50 mL), THF (50 mL) e gelo e agitar durante 1hora. Concentrar a mistura a vácuo e absorver o resíduo branco resultanteatravés de uma coluna SCX-2 eluindo com metanol seguido por amônia 3Nem metanol para obter o composto título como um sólido branco (625 mg,50%). MS (ES+) m/z: 254,1 (M+H)+
Preparação 76
3-Aminometil-6-[(2-metil-2-propano)sulfonilmetil]-piridina
<formula>formula see original document page 143</formula>
l-Hidróxi-6-[(2-metil-2-propano)sulfonilmetil]-piridino-3-carbonitrila: a uma solução de 6-(terc-butiltio)metil-piridino-3-carbonitrila(2,5g, 12,13 mmol) em TF A (17 mL) a 0°C adicionar às gotas uma solução deperóxido de hidrogênio em água (16,8 mL, sol. a 30%) e aquecer a reação atéa temperatura ambiente durante a noite. Concentrar a vácuo e absorver o brutoresultante em NaHC03 aquoso saturado (50 mL). Extrair a camada aquosavárias vezes com EtOAc (100 mL cada). Secar os extratos orgânicoscombinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo para obter ointermediário desejado como um sólido branco (2,8 g, 100%). MS (ES+) m/z:255 (M+H)+, 277 (M+Na)+.
3-Aminometil-6-[(2-metil-2-propano)sulfonilmetil]-piridina:Adicionar uma solução de l-hidróxi-6-[(2-metil-2-propano)sulfonilmetil]-piridino-3-carbonitrila (150 mg, 0,59 mmol) em etanol (12 mL) a uma pastafluida aquosa de Ni de Raney (50%, 1 g). Submeter a suspensão àhidrogenação a 60 psi (0,41 MPa) durante 10 h e depois filtrar a misturaatravés de Celite® para fornecer uma mistura inseparável do composto títuloe o iV-óxido correspondente. Absorver esta mistura em DCM (5 mL),adicionar di-terc-butil-dicarbonato (196 mg, 0,9 mmol) e agitar durante anoite na temperatura ambiente. Concentrar a vácuo e purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo com DCM/EtOAc (gradiente de 7:3 a0:1) para obter 3-(terc-butoxicarbomlamino-metil)-6-[(2-metil-2-propano)sulfonilmetil]-piridina como um sólido branco (93 mg). Diluir estematerial em DCM (5 mL), adicionar ácido trifluoroacético na temperaturaambiente e agitar durante 30 min. Concentrar a vácuo, absorver o resíduo emmetanol e filtrar através de uma coluna SCX-2 eluindo com metanol seguidopor amônia 3N em metanol para obter o composto título como um óleoincolor (66 mg, 46%). MS (ES+) m/z: 243 (M+H)+.
Preparação 77
3-Aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)sulfonilmetil]-piridina
<formula>formula see original document page 144</formula>
2,2-Dimetil-propano-l-tiol: Adicionar enxofre (3,05 g, 95mmol) e éter (60 mL) a cloreto de 2,2-dimetilpropilmagnésio (95 mL, 95mmol, solução 1M em éter dietílico) sob nitrogênio a 0°C. Aquecer a misturaaté a temperatura ambiente e agitar durante 2 h. Esfriar a 0°C e adicionar HC1IN aquoso (120 mL). Extrair em éter dietílico (-100 mL) por extraçãocontínua. Destilar o éter dietílico através de uma coluna Vigreux de 22 cm decomprimento aquecendo-se com um banho de óleo (50 a 120°C) sobnitrogênio. Esfriar e remover a coluna Vigreux e instalar uma cabeça dedestilação de caminho curto. Destilar o produto (60 a 100°C) com o banho deóleo a ~140°C para obter o intermediário desejado (8,5 g, 86%).
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-[(2,2-dimetilpropil)tiometil]-piridina: Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionarmetóxido de sódio (630 mg, 3,51 mmol, 30% p/p em metanol) a uma misturade agitação de 2,2-dimetil-propano-l-tiol (365 mg, 3,51 mmol) e metanol (10mL) na temperatura ambiente e agitar durante 30 min. Adicionar 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-clorometil-piridina (450 mg, 1,76 mmol) emmetanol (5 mL) e agitar a mistura durante 2 h. Diluir a mistura com água eacetato de etila. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com acetato deetila. Lavar os extratos orgânicos combinados com água e salmoura. Secar afase orgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo para obter ointermediário desejado adequado para o uso sem purificação adicional. MS(APCI+) m/z: 325 (M+H)+.
3-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-6-[(2,2-dimetil-propano)-sulfonilmetil]-piridina: Adicionar m-CPBA (977 mg, 4,36 mmol, 70 a 77% depureza) a uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-[(2,2-dimetilpropil)tiometil]-piridina (700 mg, 2,16 mmol) em DCM (20 mL) a0°C. Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar durante a noite.
Diluir a mistura com 10% de K2C03 aquoso (30 mL) e DCM. Separar ascamadas e extrair a fase aquosa com DCM. Lavar os extratos orgânicoscombinados com água e salmoura. Secar a fase orgânica em Na2SÜ4, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (45g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1) para obter o intermediário desejado (480 mg, 62%). MS (APCI+) m/z:357 (M+H)+.
3-Aminometil-6-[(2,2-dimetil-propano)sulfonilmetil]-piridina:Borbulhar cloreto de hidrogênio em uma mistura de 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-[(2,2-dimetil-propano)sulfonilmetil]-piridina(480 mg, 1,35 mmol), metanol (10 mL) e EtOAc (10 mL) na temperaturaambiente até que sature. Depois de agitar durante 1 h, concentrar a mistura avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (25 g, cartucho préempacotado) eluindo com DCM/(clorofórmio:metanol:NLUOH concentrado80:18:2) (gradiente de 1:0 a 1:1) para obter o composto título (325 mg, 94%).
MS (APCI+) m/z: 257 (M+H)+.
Preparação 78
O composto da Preparação 78 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 77 usando-se 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-clorometil-piridina e ciclo-hexanotiol. Osdados de rendimento global e MS (ES) são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 146</column></row><table>
Preparação 79
4-(2,2-Dimetilpropano-sulfonilmetil)-benzilamina
<formula>formula see original document page 146</formula>
4-(2,2-Dimetilpropano-tiometil)-benzonitrila: Adicionarhidreto de sódio (317 mg, 7,92 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) auma solução de 2,2-dimetil-propano-l-tiol (635 mg, 6,09 mmol) em DMFanidro (50 mL) sob nitrogênio a 0°C. Agitar a mistura durante 15 min,adicionar 4-(bromometil)-benzonitrila (597 mg, 3,04 mmol) e agitar o misturaresultante durante a noite na temperatura ambiente. Adicionar água e extrair afase aquosa duas vezes com EtOAc. Lavar os extratos orgânicos combinadosduas vezes com água, secar em Mg2S04, filtrar, e concentrar a vácuo paraobter o composto desejado (867 mg, 100%) adequado para o uso sem outrapurificação. MS (ES+) m/z: 220 (M+H)+
4-(2,2-Dimetilpropano-sulfonilmetil)-benzonitrila: Dissolver4-(2,2-dimetilpropano-tiometil)-benzonitrila (867 mg, 3,95 mmol) em DCM(20 mL). Esfriar a mistura a 0°C, e adicionar w-CPBA (1,95 g, 8,69 mmol, 70a 77% puro) lentamente. Deixar a mistura aquecer até a temperatura ambientee agitar durante a noite. Diluir a mistura com DCM e lavar com Na2S03aquoso saturado seguido por NaHC03 aquoso saturado (2*). Secar emMgS04, filtrar, e concentrar a vácuo para obter o composto desejado (966 mg,97%) adequado para o uso sem outra purificação. MS (APCI+) m/z: 252(M+H)+
4-(2,2-Dimetilpropano-sulfonilmetil)-benzilamina: Adicionarcloreto de cobalto(II) hexaidratado (1,83 mg, 7,7 mmol) a uma solução de 4-(2,2-dimetilpropano-sulfonilmetil)-benzonitrila (966 mg, 3,85 mmol) emmetanol (25 mL). Esfriar a mistura a 0°C e agitar durante 15 min.Cuidadosamente adicionar boroidreto de sódio (1,46 g, 38,49 mmol) em lotespequenos, deixar a mistura aquecer até a temperatura ambiente e agitardurante 2 h. Diluir a mistura com água e particionar entre água e clorofórmio.Extrair a fase aquosa três vezes com clorofórmio/wo-propanol, álcoolpropílico (3:1). Secar os extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g)eluindo com DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) (1:0em 5 min, 19:1 em 5 min, 9:1 em 35 min, 85:15; 50 mL/min) para fornecer ocomposto título (181 mg, 49%). MS (APCI+) m/z: 256 (M+H)+.
Preparação 80
3-(fórc-Butoxicarbonil)-7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina
<formula>formula see original document page 147</formula>
4-Dimetiltiocarbamoilóxi-benzonitrila: Adicionar hidreto desódio (1,21 g, 95%) a uma solução de 4-cianofenol (5,71 g, 47,98 mmol) emTHF anidro (70 mL) e agitar a mistura durante 5 min. Adicionar cloreto dedimetiltiocarbamoíla (5,93 g, 47,98 mmol) e aquecer a mistura em refluxodurante 3 h. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente e adicionar água.Extrair a fase aquosa com EtOAc, secar a fase orgânica em MgS04, filtrar econcentrar a vácuo para obter um sólido. Lavar o sólido com éter dietílico,filtrar e secar a vácuo para obter o intermediário desejado como um sólido(4,41 g, 75%).
4-Dimetilcarbamoiltio-benzonitrila: Colocar 4-dimetiltiocarbamoilóxi-benzonitrila (8,3 g, 40,29 mmol) em um tubo seladoequipado com um agitador magnético. Imergir o tubo em um banho de óleopré aquecido a 210°C e agitar nesta temperatura durante 2 h. Esfriar até atemperatura ambiente, dissolver o teor em DCM e transferir a solução a umfrasco de fundo redondo. Concentrar a vácuo para obter um sólido. Lavar osólido com hexano e depois com éter dietílico frio. Filtrar e secar a vácuopara obter o intermediário desejado como um sólido bege (7,5 g, 90%).
4-Dimetilcarbamoiltio-benzilamina: Dissolver 4-dimetilcarbamoiltio-benzonitrila (3,07 g, 14,9 mmol) em THF anidro (30mL). Adicionar complexo de borano-dimetilsulfeto (4,24 mL, 44,7 mmol,solução 1M em éter dietílico) e agitar a mistura na temperatura ambientedurante 3 h. Adicionar metanol às gotas até a evolução de hidrogênio cessar.
Concentrar a mistura a vácuo e purificar a mistura bruta por cromatografia deSCX eluindo com metanol e amônia 2M em metanol para obter o compostotítulo como um óleo levemente impuro (2,9 g). Dissolver o óleo (2,9 g) emDCM e adicionar cloreto de hidrogênio 2M em éter. Agitar a mistura durantelhe concentrar a vácuo para obter um sólido. Colocar em suspensão o sólido em DCM e adicionar éter dietílico para precipitar o sal. Filtrar e secar o sólidoa vácuo para obter o sal de cloridreto do composto título como um sólidobranco (2,33 g, 64%). Eluir o composto através de uma coluna SCX paraobter o intermediário desejado como um óleo. MS (ES+) m/z: 211 (M+H)+.
7-Cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina: Usar um método similarao Procedimento Geral 1-2 para ligar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (348 mg,0,8 mmol) com 4-dimetilcarbamoiltio-benzilamina (345 mg, 1,6 mmol).
Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (4:1)para obter o intermediário desejado (170 mg, 43%).
7-Cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-l#-benzo[d]azepina: Usar um método similar ao ProcedimentoGeral 2-1, usando 7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íi]azepina (151 mg, 0,3 mmol),para obter o intermediário desejado como um óleo (114 mg, 94%) adequadopara o uso sem purificação adicional.
3-(terc-Butoxicarbonil)-7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[^azepina: Dissolver 7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-l/f-benzo[íf]azepina (114mg, 0,29 mmol) em DCM anidro (3 mL). Esfriar a solução a 0o C e adicionardi-fórc-butil-dicarbonato (64 mg, 0,29 mmol) e trietilamina (0,12 mL, 0,88mmol). Agitar na temperatura ambiente durante a noite. Concentrar a vácuo epurificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (4:1) para obter o composto título (130 mg, 91%).
Preparação 81
3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)-piridina
<formula>formula see original document page 149</formula>
6-(3,3-Dimetil-2-oxo-butóxi)-piridino-3-carbonitrila:
Dissolver hidreto de sódio (380 mg, 9,5 mmol) em DMF anidro (7 mL).
Esfriar a 0o C, adicionar às gotas l-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-ona (1,1 g, 9,5mmol) e agitar nesta temperatura durante 30 min. Adicionar uma solução de6-bromo-nicotinonitrila em DMF (7 mL) e aquecer a 70° C durante a noite.Esfriar a mistura de reação com gelo/água e processar seqüencialmente comEtOAc e água. Secar a fração orgânica em MgS04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (4:1) para obter o intermediário desejado (424 mg, 50%). MS(ES+) m/z: 219(M+H)+.
3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)-piridina:Borbulhar nitrogênio em uma solução de 6-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)- piridino-3-carbonitrila (400 mg, 1,8 mmol) em metanol (36 mL) com 3 gotasde HC1 concentrado durante 10 min. Adicionar 10% de Pd/C (tipo DegussaE101, 80 mg) e submeter a mistura à hidrogenação na pressão atmosféricadurante a noite. Filtrar a mistura de reação em Celite®. Concentrar o filtradoa vácuo e purificar por cromatografia de SCX para obter o composto título(223 mg, 55%). MS (ES+) m/z: 223 (M+H)+.
Preparação 82
3-Aminometil-6-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridina
<formula>formula see original document page 150</formula>
6-Metoxicarbonilmetóxi-piridino-3-carbonitrila: Dissolverhidreto de sódio (380 mg, 9,5 mmol) em DMF anidro (7 mL). Esfriar a 0o C,adicionar às gotas 2-hidroxiacetato de metila (0,7 mL, 9,5 mmol) e agitarnesta temperatura durante 30 min. Adicionar uma solução de 6-bromo-nicotinonitrila em DMF (7 mL) e aquecer a 70° C durante a noite. Esfriar amistura de reação com gelo/água e processar seqüencialmente com EtOAc eágua. Secar a fase orgânica em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (4:1) paraobter o intermediário desejado (461 mg, 63%). MS (ES+) m/z: 193 (M+H)+.6-[(2,2-Dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridino-3-carbonitrila: Dissolver sob nitrogênio 2,2-dimetilpropilamina (1,7 mL, 14,1mmol) em THF anidro (10 mL). Esfriar a solução a 0o C e adicionar DEBAL-H (13?6 mL, 13,6 mmol, solução 1M em tolueno). Deixar a mistura aqueceraté a temperatura ambiente e agitar durante 1 h. Adicionar este complexo auma solução de 6-metoxicarbonilmetóxi-piridino-3-carbonitrila (461 mg, 2,4mmol) em THF (10 mL) e agitar na temperatura ambiente durante a noite.Diluir com EtOAc, e extinguir com 5% de KHSO4. Secar a fase orgânica emMgSC>4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel desílica eluindo com hexano/EtOAc (1:1) para obter o intermediário desejado(320 mg, 54%). MS (ES+) m/z: 248 (M+H)+.
3 - Aminometil-6- [(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi] -piridina: Borbulhar nitrogênio em uma solução de 6-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridino-3-carbonitrila (320 mg, 1,3 mmol) emmetanol (26 mL) com 3 gotas de HC1 concentrado durante 10 min. Adicionar10% de Pd/C (tipo Degussa E101, 64 mg) e submeter a mistura àhidrogenação na pressão atmosférica durante a noite. Filtrar a mistura dereação em Celite®, concentrar o filtrado a vácuo e purificar porcromatografia de SCX para obter o composto título (314 mg, 96%). MS(ES+) m/z: 252 (M+H)+.
Preparação 83
4- [5 -(Ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3 -il] -benzilamina
<formula>formula see original document page 151</formula>
3-[(4-Bromo-fenil)-isotiazol-5-il]-ciclopropilmetil-amina:Adicionar ácido acético (1,4 mL, 23,5 mmol) a uma pasta fluida de 3-(4-bromo-fenil)-isotiazol-5-ilamina (1,0 g, 3,9 mmol), triacetoxiboroidreto desódio (2,5 g, 11,8 mmol) e ciclopropano carboxaldeído (275 mg, 3,9 mmol)na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Agitar a soluçãoresultante durante 3 h na temperatura ambiente. Diluir a solução com DCM(40 mL) e lavar com NaHC03 aquoso saturado (50 mL). Coletar a camadaorgânica, secar em Na2SC>4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar o resíduopor cromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo com hexano/EtOAc(gradiente de 9:1 a 3:2) para obter o intermediário desejado (800 mg, 66%).MS (ES+) m/z: 309,1 (M+).
4-[5-(Ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3-il]-benzonitrila:
Empastar 3-[(4-bromo-fenil)-isotiazol-5-il]-ciclopropilmetil-amina (800 mg,2,6 mmol), trís(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (119 mg, 0,13 mmol),DPPF (172 mg, 0,31 mmol) e cianeto de zinco (182 mg, 1,6 mmol) em DMFna temperatura ambiente. Agitar a mistura durante 16 h a 120° C sob umaatmosfera de nitrogênio. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente,adicionar EtOAc (50 mL) e lavar com 5% de NaCl aquoso (20 mL). Coletar acamada orgânica e retro extrair a camada aquosa com EtOAc (20 mL). Secaros extratos orgânicos combinados em Na2SC>4, e concentrar a vácuo. Purificaro resíduo por cromatografia em gel de sílica (25 g) eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 9:1 a 3: 2) para obter o intermediário desejado(450 mg, 68%). MS (ES+) m/z: 256,1 (M+H)+.
4-[l-Amino-2-(ciclopropilmetil-tiocarbamoil)-vinil]-benzilamina: Adicionar hidreto de lítio e alumínio 1M em THF (3,0 mL, 3,0mmol) a uma solução de 4-[5-(ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3-il]-benzonitrila (210 mg, 0,82 mmol) em THF (8 mL) na temperatura ambientesob uma atmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura na temperatura ambientedurante 45 min, depois extinguir a reação seqüencialmente com água (0,3mL) e NaOH aquoso 5N (0,3 mL). Filtrar a pasta fluida através de Celite®,secar o filtrado em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar o resíduopor cromatografia em gel de sílica (8 g) eluindo com DCM/amônia 2M emmetanol (20:1) para obter o intermediário desejado (110 mg, 51%). MS (ES+)m/z: 245,1 (M-NH3+H)+.
4- [5 -(Ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3 -il] -benzilamina:Adicionar 30% de solução de peróxido de hidrogênio (0,13 mL, 1,1 mmol) auma solução de 4-[l-amino-2-(ciclopropilmetil-tiocarbamoil)-vinil]-benzilamina (150 mg, 0,57 mmol) em metanol (5 mL). Agitar a soluçãodurante 16 h na temperatura ambiente. Extinguir a reação comhidrogenossulfito de sódio saturado aquoso (1 mL). Extrair a mistura comEtOAc (2x30 mL), coletar a camada orgânica e concentrar a vácuo. Purificaro resíduo por cromatografia em gel de sílica (4 g) eluindo com DCM/amôniaem metanol (97:3) para obter o composto título como um sólido amarelo (68mg, 46%). MS (ES+) m/z: 243,1 (M-NH3+H)+.
Preparação 84
4-[2-(3-Metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzilamina
<formula>formula see original document page 153</formula>
4-(2-Amino-tiazol-4-il)-benzonitrila: Empastar brometo de 4-cianofenacila (40 g, 179 mmol), tiouréia (13,6 g, 181 mmol) e bicarbonato desódio (15,3 g, 181 mmol) em etanol absoluto (560 mL). Agitar a mistura emrefluxo durante 20 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Esfriar a pasta fluidaaté a temperatura ambiente, filtrar, lavar o sólidos com etanol (100 mL), água(3x75 mL) e hexano (3x75 mL). Coletar o sólido amarelo, adicionar água(200 mL) e agitar a pasta fluida durante 30 min na temperatura ambiente.Filtrar e lavar o sólido com hexano (excesso). Empastar o sólido em EtOAc(50 mL) e concentrar a vácuo duas vezes para remover água residual. Coletaro intermediário desejado como um sólido amarelo claro (36 g, 99%). MS(ES+)ra/z: 202,1 (M+H)+.
4-[2-(3-Metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrila: Empastar4-(2-amino-tiazol-4-il)-benzonitrila (2,0 g, 9,9 mmol), triacetoxiboroidreto desódio (6,3 g, 29,7 mmol), isovaleraldeído (1,7 g, 19,8 mmol) e ácido acético(3,6 mL) em 1,2-dicloroetano (100 mL) na temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura durante 16 h na temperaturaambiente. Extinguir a reação com NaHCC>3 aquoso saturado (75 mL, pH de7,0 a 7,5). Extrair a mistura duas vezes com DCM (100 mL) e concentrar avácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (40 g)eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 20:1 a 3:2) para obter ointermediário desejado (1,8 g, 67%). MS (ES+) m/z: 272 (M+H)+.
4- [2-(3 -Metil-butilamino)-tiazol-4-il] -benzilamina: Adicionarhidreto de lítio alumínio (210 mg, 5,5 mmol) às porções durante 3 min a umasolução de 4-[2-(3-metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrila (500 mg, 1,8mmol) em THF (20 mL) na temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio. Agitar a mistura durante lha 60° C. Esfriar a mistura, extinguirlentamente com água (0,2 mL) e NaOH IN (0,2 mL). Adicionar sulfato desódio para absorver água residual, filtrar a mistura através de Celite®, lavarcom DCM (50 mL) e concentrar a vácuo. Purificar o resíduo porcromatografia de SCX para obter o intermediário desejado (493 mg, 97%).
MS (ES+) m/z: 276 (M+H)+.
Preparações 85 a 88
Os compostos das Preparações 85 a 88 podem ser preparadosessencialmente como descrito na Preparação 84 usando 4-(2-amino-tiazol-4-il)-benzonitrila e o aldeído apropriado. Dados de rendimentos e MS (ES+)globais são mostrados na Tabela abaixo.Prep. Estrutura
Composto
<formula>formula see original document page 155</formula>
Preparação 89
O composto da Preparação 89 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 4 usando-se brometo de 4-cianofenacila e benziltiouréia. Dados de rendimento global e MS (ES+) sãomostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 155</column></row><table>
4-(2-Ciclopropilmetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-benzilamina<formula>formula see original document page 156</formula>
l-Bromo-4-(2-ciclopropilmetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-benzeno: Empastar 2,4'-dibromopropiofenona (2,92 g, 10 mmol),ciclopropopilmetil-tiouréia (1,3 g, 10 mmol) e bicarbonato de sódio (840 mg,10 mmol) em etanol absoluto (50 mL). Agitar a mistura em refluxo durante anoite sob uma atmosfera de nitrogênio. Esfriar até a temperatura ambiente everter em água (400 mL) e filtrar o sólido branco amarelado resultante. Lavaro sólido com hexano (10 mL) e secar a vácuo para obter o intermediáriodesejado como um sólido branco (2,4 g, 74%). MS (ES-) m/z: 321 (M-H)\
4-(2-Ciclopropilmetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-benzonitrila:Empastar l-bromo-4-(2-ciclopropilmetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-benzeno(1,0 g, 3,09 mmol), l,l'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (275 mg, 0,494 mmol),cianeto de zinco (325 mg, 2,75 mmol) etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (254 mg, 0,28 mmol) em DMF (6 mL)e aquecer em um tubo selado a 110o C durante a noite. Esfriar a mistura até atemperatura ambiente, diluir com diclorometano (100 mL) e filtrar emCelite®. Concentrar a vácuo e purificar a mistura bruta por cromatografia emgel de sílica (40 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 19:1 a 7:3durante 30 min; 40 mL/min) para obter o intermediário desejado (416 mg,52%) como um sólido amarelo. MS (ES+) m/z: 270 (M+H)+.
4-(2-Ciclopropilmetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-benzilamina:Adicionar uma solução de hidreto de lítio alumínio 1M em THF (4,6 mL, 4,6mmol) durante 5 min a uma solução de 4-(2-ciclopropilmetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-benzonitrila (410 mg, 1,52 mmol) em THF anidro (10 mL).Aquecer ao refluxo durante 30 min, esfriar até a temperatura ambiente eextinguir às gotas por adição de água (5 mL), éter (50 mL), NaOH 3N (5 mL)e água adicional (15 mL). Agitar vigorosamente durante 30 min e filtrar emum leito de Celite®. Lavar o filtrado com água (2x100 mL) e salmoura (100mL). Secar a fase orgânica em MgSCU, filtrar e concentrar a vácuo para obtero composto título como um óleo amarelo (340 mg, 82%) que foi usado semoutra purificação. MS (ES+) m/z: 21A (M+H)+.
Preparação 91
4-[2-(2,2,2-Trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzilamina
<formula>formula see original document page 157</formula>
l-Benzoil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-tiouréia: Dissolvertrifluoroetilamina (2,2 g, 22 mmol) em clorofórmio (20 mL) e adicionar asolução a uma mistura de isotiocianato de benzoíla (3,5 g, 22 mmol) emclorofórmio (20 mL) na temperatura ambiente. Agitar a mistura em um frascoselado durante 16 h na temperatura ambiente. Concentrar a mistura a vácuopara obter o intermediário desejado como um sólido (5,5 g, 95%). MS (ES+)m/z: 263 (M+H)+.
2,2,2-Trifluoroetil-tiouréia: Empastar l-benzoil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-tiouréia (5,5 g, 21,2 mmol) e carbonato de potássio (11,7 g, 84,7mmol) em metanol (180 mL) e água (40 mL). Agitar a mistura na temperaturaambiente durante 16 h. Concentrar a solução a vácuo a uma pasta. Triturarcom água quente (20 mL, 60° C), separar por filtração os sólidos, lavar comágua (20 mL, 25° C) e hexano (excesso). Coletar os sólidos, empastar emEtOAc e concentrar a vácuo duas vezes para remover água residual. Secar omaterial em um forno a vácuo a 45° C durante 16 h para obter o intermediáriodesejado como um sólido branco amarelado (2,2 g, 66%). MS (ES+) m/z:159,1 (M+H)+.
4-[2-(2,2,2-Trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrila:
Empastar brometo de 4-cianofenacila (1,4 g, 6,3 mmol), 2,2,2-trifluoroetil-tiouréia (1,0 g, 6,3 mmol) e bicarbonato de sódio (529 mg, 6,3 mmol) emetanol absoluto (30 mL). Agitar a mistura em refluxo durante 1 h sob umaatmosfera de nitrogênio. Esfriar até a temperatura ambiente e concentrar avácuo. Particionar o resíduo entre DCM (100 mL) e água (20 mL). Secar acamada orgânica em Na2S04 e concentrar a vácuo para obter o intermediáriodesejado (1,7 g, 95%). MS (ES+) m/z: 284 (M+H)+.
4-[2-(2,2,2-Trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzilamina:
Adicionar hidreto de lítio alumínio (402 mg, 10,6 mmol) às porções durante 3min a uma solução de 4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrila(1,0 g, 3,5 mmol) em THF (40 mL) na temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura durante 1 h a 55° C. Esfriar amistura até a temperatura ambiente, extinguir lentamente com água (0,4 mL)e NaOH IN (0,4 mL). Adicionar sulfato de sódio para absorver água residual,filtrar através de Celite®, lavar com DCM (50 mL) e concentrar a vácuo.Purificar o resíduo por cromatografia de SCX para obter o intermediáriodesejado (902 mg, 90%). MS (ES+) m/z: 288 (M+H)+.
Preparação 92
(R)-4-[2-(l-Metil-2,2,2-trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzilamina
<formula>formula see original document page 158</formula>
{R)~ 1 -Benzoil-3-(1 -metil-2,2,2-trifluoroetil)-tiouréia: Dissolvercloridreto de (#>l-metil-2,2,2-trifluoroetilamina (3,73 g, 25 mmol) emclorofórmio (50 mL) contendo trietilamina (3,5 mL, 25 mmol). Esfriar a 0°Cem um banho de gelo e às gotas adicionar isotiocianato de benzoíla (3,35 mL,25 mmol) durante 10 min. Aquecer a mistura até a temperatura ambiente eagitar durante a noite. Concentrar a vácuo e purificar por cromatografia emgel de sílica (200 g) eluindo com hexano/EtOAc (19:1 a 4:1 em 40 min; 50mL/min) para produzir o intermediário desejado como um óleo amarelo claro(6,2 g, 90%).
(R)(l-Metil-2,2,2-trifluoroetil)-tiouréia: Dissolver (R)-l-benzoil-3-(l-metil-2,2,2-trifluoroetil)-tiouréia (6,2 g, 22,5 mmol) em metanole adicionar uma solução de carbonato de potássio (13,8 g, 100 mmol) emágua (30 mL). Agitar vigorosamente na temperatura ambiente durante a noite.Evaporar à secura, dissolver o resíduo em água quente (ca. 100 mL) e filtraros cristais brancos resultantes. Esfriar o filtrado a 0°C, semear com cristais aparticionar de filtração em água quente, filtrar e coletar cristais brancosresultantes para obter o intermediário desejado (2,9 g, 74%). MS (ES+) m/z:173 (M+H)+.
(R)-4-[2-(l-Metil-2,2,2-trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrila: Dissolver brometo de 4-cianofenacila (1,82 g, 8,14 mmol), (R)-(l-metil-2,2,2-trifluoroetil)-tiouréia (1,4 g, 8,14 mmol) e bicarbonato de sódio(0,68 g, 8,14 mmol) em etanol absoluto. Aquecer em refluxo 2 h, esfriar até atemperatura ambiente e deixar repousar durante 2 dias. Filtrar e coletar oproduto bruto resultante como um sólido castanho. Purificar porcromatografia em gel de sílica (34 g) eluindo com hexano/EtOAc (19:1 a 4:1durante 30 min, 4:1 durante 10 min; 40 mL/min) para obter o intermediáriodesejado como um sólido branco (1,23 g, 52%). MS (ES+) m/z: 298 (M+H)+.
(R)-4-[2-(l-Metil-2,2,2-trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzilamina: Adicionar uma solução de hidreto de lítio alumínio 1M em THF(12 mL, 12 mmol) às gotas a uma solução resfriada em gelo de (i?)-4-[2-(l-metil-2,2,2-trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrila em THF anidro (10mL). Aquecer ao refluxo durante 1 h, esfriar até a temperatura ambiente,extinguir por adição lenta de água (12 mL), éter (50 mL), NaOH IN (12 mL)e água adicional (36 mL). Adicionar EtOAc (50 mL), agitar vigorosamentedurante 20 min e filtrar em um leito de Celite®. Secar a fase orgânica emMgS04, filtrar e concentrar a vácuo para obter o composto título (765 mg,64%). MS (ES+) m/z: 302 (M+H)+.
Preparação 93
O composto da Preparação 93 pode ser preparadoessencialmente como descrito na Preparação 92 usando-se cloridreto de (S)-\-metil-2,2,2-trifluoroetilamina. Dados de rendimento global e MS (ES+) sãomostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 160</column></row><table>
<formula>formula see original document page 160</formula>
l-Benzoil-3-ciclopropilmetil-tiouréia: Adicionar isotiocianatode benzoíla (500 g, 3,06 mol) a clorofórmio (5 L) e esfriar a <5°C. Adicionaruma solução de ciclopropilmetilamina (230 g, 3,22 mol) em clorofórmio (500mL) com agitação vigorosa mantendo uma temperatura abaixo de 20°C.Remover o banho de água em gelo, e agitar a mistura na temperaturaambiente durante a noite. Concentrar a mistura a vácuo para obter ointermediário desejado como um sólido branco (720 g, 100%). MS (APCI)m/z: 235 (M+H)+.
Ciclopropilmetil-tiouréia: Adicionar l-benzoil-3-ciclopropilmetil-tiouréia (718 g, 3,06 mol) a metanol (6 L) e aquecersuavemente para dissolver. Adicionar uma solução de carbonato de potássio(1,70 kg, 12,3 mol) em água (2 L) e agitar durante a noite na temperaturaambiente. Filtrar quaisquer sólidos que formem e concentrar o filtrado avácuo até 10% do volume. Diluir o resíduo com água (2 L) e EtOAc (-3,5 L)e extrair a fase aquosa com EtOAc (4x2,5 L). Lavar os extratos orgânicoscombinados com NaOH IN aquoso (2x1 L) e salmoura (2 L). Secar a camadaorgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Redissolver o resíduo emEtOAc aquecido (4 L), concentrar a vácuo até -20% do volume e filtrar oprecipitado, enxaguando com EtOAc frio (~5°C) (-500 mL). Secar o sólidosob alto vácuo para obter o composto título como um sólido branco amarelado(220 g, 55%). Concentrar o filtrado a vácuo até -10% do volume e filtrar oprecipitado, enxaguando com EtOAc frio. Secar o sólido sob alto vácuo parafornecer uma segunda safra de ciclopropilmetil-tiouréia como um sólidobranco amarelado (103 g, 26%). Rendimento total (323 g, 81%). MS (APCI) m/z: 131 (M+H)+.
Preparação 95
2-Aminometil-5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina
<formula>formula see original document page 161</formula>
2-Bromo-5-(2-bromo-acetil)-piridina: Adicionar tribrometo depiridínio (7,0 g, 22 mmol) a uma solução de 5-acetil-2-bromo-piridina (4,0 g,20 mmol) em THF (100 mL) na temperatura ambiente. Agitar a misturadurante 16 h na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio.Extinguir a mistura com NaHCOa aquoso saturado (50 mL, pH de 7,8).Extrair a mistura com EtOAc (150 mL). Lavar a camada orgânica comsalmoura (50 mL) e concentrar a vácuo para obter o intermediário desejadocomo um óleo marrom escuro (11,5 g) que foi usado sem outra purificação.MS (ES+) m/z: 280 (M+H)+.
6-Bromo-3-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina:Empastar 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-piridina bruto (11,5 g, ca. 48%),ciclopropilmetil-tiouréia (2,2 g, 16,9 mmol) e bicarbonato de sódio (1,7 g, 20mmol) em etanol (100 mL) na temperatura ambiente. Agitar a mistura emrefluxo durante 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Desligar o aquecimentoe agitar a mistura durante 16 h na temperatura ambiente. Filtrar a pasta fluida,depois lavar o sólidos com etanol (50 mL), água (2x50 mL) e hexano(excesso). Secar o sólido em um forno a vácuo durante 20 h a 50° C para obtero intermediário desejado como um sólido castanho (3,2 g, 61% durante 2etapas). MS (ES+) m/z: 312 (M+2)+.
5-(2-Ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridino-2-carbonitrila:
Empastar 6-bromo-3-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina (1,1 g, 3,6mmol), 1,1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno (320 mg, 0,6 mmol), cianeto dezinco (337 mg, 2,9 mmol) e trís(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (231 mg,0,25 mmol) em DMF úmido (6 mL). Agitar a mistura em um tubo selado a115° C durante 6 h. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, diluir comEtOAc (50 mL) e lavar com 5% de cloreto de sódio aquoso (3x30 mL).
Coletar a camada orgânica e concentrar a vácuo. Purificar o resíduo porcromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo com hexano/(THF com 1% demetanol) (4:1) para obter o intermediário desejado (350 mg, 38%). MS (ES+)m/z: 257,3 (M+H)+.
2-Aminometil-5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina:
Adicionar hidreto de lítio alumínio (75 mg, 2,0 mmol) às porções durante 1minuto a uma solução de 5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridino-2-carbonitrila (340 mg, 1,3 mmol) em THF (20 mL) na temperatura ambientesob uma atmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura durante 10 min natemperatura ambiente. Extinguir a mistura sucessivamente com água (0,1 mL)e NaOH IN (0,1 mL). Adicionar sulfato de sódio para absorver água residual,filtrar através de Celite®, lavar com DCM (30 mL) e concentrar a vácuo.Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (12 g) eluindo comDCM/amônia 2M em metanol (97:3) para obter o composto título (180 mg,52%). MS (ES+) m/z: 261,3 (M+H)+.
Preparação 96
3-Aminometil-6-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina
<formula>formula see original document page 163</formula>
6-(l-Etóxi-vinil)-nicotinonitrila: Empastar 6-bromo-nicotinonitrila (8,0 g, 43,7 mmol), 1-etoxivinil-tributilestanano (17,4 g, 48mmol), e diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (1,5 g, 2,2 mmol) em acetonitrila(680 mL) na temperatura ambiente. Agitar a mistura em refluxo durante 16 hsob uma atmosfera de nitrogênio. Esfriar a mistura até a temperaturaambiente, adicionar fluoreto de potássio aquoso saturado (100 mL), agitar 30min depois filtrar e lavar com EtOAc (200 mL). Lavar a fase orgânica comágua (250 mL). Secar a camada orgânica em Na2S04, filtrar e concentrar avácuo para obter o intermediário desejado (14,5 g) que foi usado sem outrapurificação. MS (ES+) m/z: 175 (M+H)+.
6-Acetil-nicotinonitrila: Dissolver 6-(l-etóxi-vinil)-nicotinonitrila bruto (14,5 g, ca. 80%) em THF (120 mL) e 2,5 N ácidoclorídrico (40 mL). Agitar a solução durante 16 h na temperatura ambiente.Extinguir a reação com NaHCÜ3 aquoso saturado (pH de 7,5). Extrair amistura com EtOAc (200 mL). Secar a camada orgânica em Na2S04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel desílica (120 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 9:1 a 3:1) para obter ointermediário desejado (4,2 g, 65%).
6-(2-Bromo-acetil)-nicotinonitrila: Adicionar tribrometo depiridínio (9,2 g, 28,7 mmol) a uma solução de 6-acetil-nicotinonitrila (4,2 g,28,7 mmol) em THF (200 mL) na temperatura ambiente. Separar por filtraçãoos sólidos e lavar com THF mínimo. Recristalizar o sólido a particionar deEtOAc/hexano para obter o intermediário desejado como um sólido laranjaclaro (5,2 g, 80%) que foi usado sem outra purificação. MS (ES-) m/z: 223(M-H)'.
6-[2-(Ciclopropilmetilamino)-tiazol-4-il]-nicotinonitrila:
Empastar 6-(2-bromo-acetil)-nicotinonitrila bruto (5,2 g), ciclopropilmetil-tiouréia (2,7 g, 20,8 mmol) e bicarbonato de sódio (1,95 g, 23,1 mmol) emetanol (135 mL) na temperatura ambiente. Agitar a mistura em refluxodurante 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Esfriar a mistura até atemperatura ambiente e concentrar a vácuo a um sólido. Recristalizar aparticionar de etanol (20 mL) e água (100 mL) a 5o C para obter ointermediário desejado como um sólido castanho (4,8 g, 81%). MS (ES+) m/z:257 (M+H)+.
3-Aminometil-6-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina:Adicionar 6-[2-(ciclopropilmetilamino)-tiazol-4-il]-nicotinonitrila (2,0 g, 7,8mmol), Níquel de Raney (2,0 mL), e amônia 2M em metanol (200 mL) a umvaso de pressão sob uma atmosfera de nitrogênio. Pressurizar o vaso a 60 psi(0,41 MPa) com hidrogênio, e agitar a mistura durante 6 h a 40° C. Filtrar amistura através de Celite® e concentrar a vácuo a um óleo. Dissolver o óleoem EtOAc (300 mL) e hidróxido de amônio saturado (50 mL). Agitar asolução durante 20 h em um frasco selado na temperatura ambiente. Coletar acamada orgânica e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta porcromatografia de SCX seguido por cromatografia em gel de sílica (150 g)eluindo com DCM/amônia 2M em metanol (gradiente de 99:1 a 85:15) paraobter o composto título (1,05 g, 51%). MS (ES+) m/z: 261 (M+H)+.Preparação 97
4-[(2-Ciclopropanecarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamina
<formula>formula see original document page 165</formula>
4-(2-Arriinotiazol-4-il)-7^-(terc-butoxicarbonil)-benzilamina: Auma pasta fluida mecanicamente agitada de hidreto de lítio alumínio (2,64 g,69,7 mmol) em dioxano anidro (150 mL) na temperatura ambiente, adicionaruma pasta fluida aquecida de 4-(2-amino-tiazol-4-il)-benzonitrila (4 g, 19,9mmol) em dioxano (200 mL) em porções. Aquecer a mistura de reação a 75°C durante 4 h e depois esfriar a mistura a 0o C. Extinguir a reação com água(2,6 mL) às gotas. Adicionar 15% de NaOH aquoso (2,6 mL) e água (8 mL).Agitar a mistura durante 2 h na temperatura ambiente e filtrar a pasta fluidaem Celite®. Lavar a almofada de filtro de Celite® com dioxano (500 mL) econcentrar o filtrado. Dissolver o resíduo em dioxano (300 mL) e depoisadicionar uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (5,2 g, 23,8 mmol) emdioxano (100 mL). Agitar na temperatura ambiente durante 24 h e concentrara mistura de reação a vácuo. Dissolver o resíduo em EtOAc (500 mL) e lavara solução com NaHC03 aquoso saturado (250 mL). Secar a fase orgânica emNa2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Dissolver o resíduo em diclorometano,adicionar gel de sílica (12 g) e concentrar a mistura a um pó. Carregar o póem uma coluna seca ligada a uma coluna Analogix® (330 g) e eluir porcromatografia líquida preparativa (EtOAc/hexano 0:1 a 2:3 durante 33 min,EtOAc/hexano 2:3 durante 33 min, EtOAc/hexano 2:3 a 1:0 durante 33 min,EtOAc/DCM 1:1 em 99 min; 35 mL/min) para produzir o intermediáriodesejado (2,98 g, 49%) como um sólido amarelo. MS (ES+) m/z: 306,2(M+H)+.4-[(2-Ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-AL(fórc-butoxicarbonil)-benzilamina: A uma mistura de 4-(2-aminotiazol-4-il)-JV-(fórc-butoxicarbonil)-benzilamina (2,98 g, 9,76 mmol) em DCM/dioxano(2:1, 150 mL) na temperatura ambiente, adicionar trietilamina (2,0 mL, 15mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (1,1 mL, 12 mmol). Agitar natemperatura ambiente durante a noite e particionar a mistura de reação entreEtOAc (500 mL) e NaHC03 aquoso saturado (250 mL). Secar o extratoorgânico em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo. Combinar o resíduo comDCM e gel de sílica (12 g) e concentrar a um pó. Carregar o pó em umacoluna seca ligada a uma coluna Analogix® (330 g) e purificar porcromatografia líquida preparativa (EtOAc/hexano 0:1 a 1:4 durante 33 min,EtOAc/hexano 1:4 durante 33 min, EtOAc/hexano 1:4 a 1:1 durante 33 min,EtOAc/hexano 1:1 em 66 min; 35 mL/min) para produzir o intermediáriodesejado (2,381 g, 65%) como um sólido amarelo. MS (ES+) m/z: 374,2(M+H)+.
4-[(2-Ciclopropanecarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamina: Auma solução de 4-[(2-ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-A^-(fórc-butoxicarbonil)-benziIamina (2,381 g, 6,376 mmol) em DCM anidro (53 mL),adicionar ácido trifluoroacético (45 mL) na temperatura ambiente e agitardurante a noite. Concentrar a mistura de reação a vácuo e eluir o resíduoatravés de uma coluna SCX (20 g). Dissolver o resíduo em DCM, adicionargel de sílica (14 g) e concentrar a um pó. Carregar o pó em uma coluna secaligada a uma coluna Analogix® (150 g) e purificar por cromatografia líquidapreparativa (amônia 2M em metanol/DCM 0:1 a 1:4 durante 33 min, amônia2M em metanol/DCM 1:4 durante 33 min; 35 mL/min) para produzir ocomposto título (1,668 g, 96%) como um sólido branco amarelado. MS (ES+)m/z: 274,1 (M+H)+.
Preparação 98
4- [3 -(Ciclopropilmetil-amino)-pirazol-1 -il] -benzilamina<formula>formula see original document page 167</formula>
4-(3-Amino-pirazol-l-il)-benzonitrila: Colocar em suspensãocloridreto de 4-cianofenil hidrazina (5 g, 29,58 mmol) em terc-butanol (60mL). Adicionar metoxiacrilonitrila (2,458 g, 29,58 mmol) e fórc-butóxido depotássio (3,975 g, 35,49 mmol) e aquecer a mistura a 90° C durante a noite.
Concentrar a vácuo e particionar o resíduo entre EtOAc/água. Extrair a faseorgânica com 10% de ácido clorídrico. Neutralizar a fase aquosa comNaHCÜ3 aquoso saturado e extrair duas vezes com EtOAc. Secar os extratosorgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo para obter umsólido que foi lavado com éter/hexano. Filtrar e secar o sólido a vácuo paraobter o intermediário desejado.
4-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-pirazol-l-il]-benzonitrila:
Dissolver 4-(3-amino-pirazol-l-il)-benzonitrila (200 mg) em 1,2-dicloroetano(12 mL). Adicionar ácido acético (0,36 mL) e ciclopropanocarboxaldeído(0,08 mL, 1,06 mmol) e agitar a mistura na temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio durante 40 min. Adicionar triacetoxiboroidreto desódio (674 mg, 3,18 mmol) e agitar durante 3 h na temperatura ambiente.
Extinguir a reação com água. Extrair a mistura três vezes com EtOAc. Secaros extratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para obter o intermediário desejado (136 mg, 54%) que foi usado sem outrapurificação.
4-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-pirazol-l-il]-benzilamina:Adicionar uma solução de hidreto de lítio alumínio 1M em THF (1,4 mL, 1,4mmol) a uma solução de 4-[3-(ciclopropilmetil-amino)-pirazol-l-il]- benzonitrila (136 mg, 0,57 mmol) em THF (10 mL) na temperatura ambientesob uma atmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura durante lha 60° C. Esfriara mistura até a temperatura ambiente e extinguir lentamente com água, NaOHIN e água adicional. Diluir com EtOAc, agitar vigorosamente durante 20 mine filtrar através de Celite®. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar e5 concentrar a vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de SCX para obtero intermediário desejado que foi usado sem outra purificação (130 mg, 94%).
MS (ES+) m/z: 243 (M+H)+.
Preparação 99
4-(l-Ciclopropilmetil-l//"-pirazol-3-il)-benzilamina
<formula>formula see original document page 170</formula>
4-( 1 -Ciclopropilmetil-177-pirazol-3 -il)-benzonitrila: Adicionarhidreto de sódio (64 mg, 2,65 mmol) a uma solução de 4-(l#-pirazol-3-il)-benzonitrila (300 mg, 1,77 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera denitrogênio. Agitar a mistura durante 15 min a 0o C e adicionar(bromometil)ciclopropano (206 Dl, 2,12 mmol). Agitar a mistura durante 5min a 0o C e depois na temperatura ambiente durante a noite. Extinguir amistura de reação com água e extrair duas vezes com EtOAc. Secar osextratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo.Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (75:25) para obter o intermediário desejado (256 mg, 65%).4-(l-Ciclopropilmetil-17f-pirazol-3-il)-benzilamina: Borbulhar
nitrogênio em uma solução de 4-(l-ciclopropilmetil-l//-pirazol-3-il)-benzonitrila (256 mg, 1,15 mmol) em metanol (48 mL) com 5 gotas de ácidoclorídrico concentrado durante 10 min. Adicionar 10% de Pd/C (tipo Degussa,48 mg) e submeter a mistura à hidrogenação em pressão atmosférica durante anoite. Filtrar a mistura em Celite® e concentrar a vácuo. Adicionar NaHC03aquoso saturado e extrair duas vezes com AcOEt. Secar os extratos orgânicoscombinados em MgSC>4, filtrar e concentrar a vácuo para fornecer o compostotítulo como um óleo amarelo (207 mg, 80%). MS (ES+) m/z: 228 (M+H)+.
Preparação 100
4-[6-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamina
<formula>formula see original document page 169</formula>
6-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina: Em um vasode reação de microondas, empastar 4,6-dicloropirimidina (540 mg, 3,6 mmol),ciclopropilmetilamina (280 DL, 3,24 mmol), e diisopropiletilamina (1,25 mL,7,2 mmol) em zso-propanol, álcool propílico (3 mL). Irradiar em microondas(300 watts) a 140°C durante 40 min. Esfriar até a temperatura ambiente econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (40 g)eluindo com hexano/EtOAc (9:1 a 3:1 durante 30 min; 40 mL/min) para obtero intermediário desejado (567 mg, 86%) como um sólido branco amarelado.
MS (ES+) m/z: 184 (M+H)+.
4-[6-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-Ar-(fórc-butoxicarbonil)-benzilamina: Em um vaso de reação de microondas, empastar6-cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina (560 mg, 3 mmol), ácido [4-(iV-férc-butoxicarbonil-aminometil)fenil]borônico (1,1 g, 4 mmol), etetracis(tiifenilfosfino)paládio(0) (190 mg, 0,15 mmol) em tolueno (4 mL).Adicionar etanol (1 mL) seguido por carbonato de potássio (0,9 g, 6 mmol)dissolvido em água (300 DL). Irradiar em microondas (300 watts) a 120°Cdurante 60 min. Esfriar até a temperatura ambiente, verter a mistura de reaçãoem NaOH IN (250 mL) e extrair com DCM (3><100 mL). Lavar os extratosorgânicos combinados com salmoura, secar em MgS04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo comhexano/EtOAc (4:1 a 2:3 em 45 min; 40 mL/min) para obter o intermediáriodesejado (450 mg, 38%) como um sólido amarelo. MS (ES+) m/z: 355(M+H)+.
4-[6-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamina:Dissolver 4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-A^-(fórc-butoxicarbonil)-benzilamina (450 mg, 1,2 mmol) em DCM (5 mL). Adicionarácido trifluoroacético (3 mL) e agitar sob nitrogênio durante 3 h. Concentrar avácuo e purificar a mistura bruta por cromatografia de SCX (5 g) para obter ocomposto título (305 mg, 93%) adequado para o uso sem purificaçãoadicional. MS (ES+) m/z: 255 (M+H)+.
Preparação 101
4-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-2-il]-benzilamina
<formula>formula see original document page 170</formula>
2-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina: Em um vasode reação de microondas, empastar 2,4-dicloropirimidina (0,5 g, 3,36 mmol),ciclopropilmetilamina (275 uL, 3,18 mmol), e diisopropiletilamina (1,17 mL,6,72 mmol) em zso-propanol, álcool propílico (2 mL). Irradiar em microondas(300 watts) a 130°C durante 15 min. Esfriar até a temperatura ambiente econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (40 g)eluindo com hexano/EtOAc (4:1 a 1:3 em 45 min; 40 mL/min) para obter ointermediário desejado (374 mg, 65%) como um óleo incolor.
4-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-2-il]-A^-(íerc-butoxicarbonil)-benzilamina: Empastar 2-cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina (370 mg, 2 mmol), ácido [4-(iV-terc-butoxicarbonil-aminometil)fenil]borônico (710 mg, 2,83 mmol), etetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (116 mg, 0,10 mmol) em tolueno (3 mL).Adicionar etanol (0,5 mL) seguido por carbonato de potássio (550 mg, 4mmol) dissolvido em água (300 uL). Irradiar em microondas (300 watts) a120°C durante 90 min. Esfriar até a temperatura ambiente, verter a mistura dereação em água (100 mL) contendo NaOH IN (25 mL) e extrair com DCM(3x50 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura, secar emMgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel desílica (40 g) eluindo com hexano/EtOAc (4:1 a 1:4 em 45 min; 40 mL/min)para obter o intermediário desejado (105 mg, 20%) como um sólido amarelo.MS (ES+) m/z: 355 (M+H)+. 2-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidinaadicionalmente recuperado não reagido (100 mg).
4-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-2-il]-benzilamina:Dissolver 4-[4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-2-il]-iV-(fórc-butoxicarbonil)-benzilamina (100 mg, 0,28 mmol) em DCM (3 mL) contendoácido trifluoroacético (2 mL). Agitar sob nitrogênio durante 3 h. Concentrar avácuo e purificar a mistura bruta por cromatografia de SCX (5 g) para obter ocomposto título (68,5 mg, 90%) adequado para o uso sem purificaçãoadicional. MS (ES+) m/z: 255 (M+H)+.Preparação 102
4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamina
<formula>formula see original document page 171</formula>
4-Cloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina: Em um vasode reação de microondas, empastar 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,7 mmol),ciclopropilmetilamina (550 uL, 6,0 mmol), e diisopropiletilamina (2,35 mL,13,4 mmol) em tolueno (3 mL). Irradiar em microondas (300 watts) a 120°Cdurante 30 min. Esfriar até a temperatura ambiente e concentrar a vácuo.Purificar por cromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo comhexano/EtOAc (4:1 a 3:7 durante 30 min; 40 mL/min) para obter ointermediário desejado (157,5 mg, 15%) como um óleo incolor.
4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-A^-(fórc-butoxicarbonil)-benzilamina: Empastar 4-cloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidina (155 mg, 0,62 mmol), ácido [4-(7V-fórc-butoxicarbonil-aminometil)fenil]borônico (160 mg, 0,86 mmol), etetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (36 mg, 0,031 mmol) em tolueno (3 mL).Adicionar etanol (0,5 mL) seguido por carbonato de potássio (175 mg, 1,24mmol) dissolvido em água (300 uL). Irradiar em microondas (300 watts) a120°C durante 60 min. Esfriar até a temperatura ambiente, verter a mistura dereação em água (100 mL) contendo NaOH IN (25 mL) e extrair com DCM(3x50 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura, secar emMgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel desílica (12 g) eluindo com hexano/EtOAc (4:1 a 3:7 durante 30 min; 30mL/min) para obter o intermediário desejado (200 mg, 90%) como um sólidoamarelo claro. MS (ES+) m/z: 355 (M+H)+.
4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamina:
Dissolver 4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-A^-(fórc-butoxicarbonil)-benzilamina (195 mg, 0,55 mmol) em DCM (3 mL) eadicionar ácido trifluoroacético (1,5 mL). Agitar na temperatura ambientedurante 3 h. Concentrar a vácuo e purificar a mistura bruta por cromatografiade SCX (5 g) para obter o composto título (140 mg, 93%) adequado para ouso sem purificação adicional. MS (ES+) m/z: 255 (M+H)+.
Preparação 103
4- [5 -(3,3 -Dimetilbutiril)tiofen-2-il] -benzilamina<formula>formula see original document page 173</formula>
2-Bromo-5-(3,3-dimetilbutiril)-tiofeno: Agitar durante a noitena temperatura ambiente uma mistura de 5-bromotiofeno (1 g, 6,1 mmol),cloreto de 3,3-dimetilbutirila (1,3 mL, 9,1 mmol) e trifluorometanossulfonatode itérbio(III) (378 mg, 0,6 mmol) em nitrometano (15 mL). Lavar a misturaseqüencialmente com água, NaHC03 aquoso saturado e água. Extrair comclorofórmio, secar em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a misturabruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano para obter ointermediário desejado (1,3 g, 80%).
iV-(fer<>Butoxicarbonil)-4- [5 -(3,3 -dimetilbutiril)tiofen-2-il] -benzilamina: A uma solução de 2-bromo-5-(3,3-dimetilbutiril)-tiofeno (187mg, 0,7 mmol) em dioxano (7 mL) adicionar uma solução de Na2C03 aquoso2M (0,9 mL), ácido [4-(A^-fórc-butoxicarbonil-aminometil)fenil]borônico (216mg, 0,8 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)-paládio(0) (41 mg, 0,03 mmol).
Aquecer a mistura a 90° C durante a noite. Esfriar na temperatura ambiente, adicionar água e extrair com EtOAc. Secar a fase orgânica em MgS04, filtrare concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel desílica eluindo com hexano/EtOAc (4:1) para obter o intermediário desejado(174 mg, 63%).
4-[5-(3,3-Dimetilbutiril)tiofen-2-il]-benzilamina: A umasolução de A^-(fórc-butoxicarbonil)-4-[5-(3,3-dimetilbutiril)tiofen-2-il]-benzilamina (174 mg, 0,4 mmol) em diclorometano anidro (0,3 mL) adicionaruma solução de cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (1,7 mL, 6,7 mmol) eagitar durante 2 h na temperatura ambiente. Concentrar a vácuo e purificar amistura bruta por cromatografia de SCX para obter o composto título (128mg, 99%). MS (ES+) m/z: 288 (M+H)+.
Preparação 104
3-Aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)sulfonil]-piridina
<formula>formula see original document page 174</formula>
N-(terc-Butoxicarbonil)-3-aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)tio]-piridina: Adicionar hidreto de sódio (590 mg, 15,5 mmol,60% em óleo mineral) a DMF (50 mL) e esfriar a 0°C. Adicionar 2,2-dimetil-propano-l-tiol (966 mg, 9,27 mmol) e agitar a mistura durante lha 0°C.Adicionar 3-(tórc-butoxicarbonilamino-metil)-6-cloropiridina (1,5 g, 6,18mmol) à mistura e aquecer a 70°C durante a noite. Esfriar a mistura até atemperatura ambiente e cuidadosamente diluir com água (50 mL). Extrair amistura com EtOAc (5x25 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados comágua (3x20 mL) e salmoura (50 mL). Secar a camada orgânica em Na2S04,filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar o resíduo por cromatografla em gel desílica (120 g) eluindo com hexano:EtOAc (1:0 a 1:1 durante 1 h, 80 mL/min)para fornecer o intermediário desejado como um óleo amarelo claro (915 mg,48%). MS (APCI) m/z: 211 (M-C5H802+H)+.
N-(terc-Butoxicarbonil)-3-aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)sulfonil]-piridina: Adicionar ácido 3-cloroperbenzóico (1,83g, -70%, 7,44 mmol) a DCM (25 mL) e esfriar a 0°C. Lentamente adicionaruma solução de Af-(terc-butoxicarbonil)-3-aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)tio]-piridina (924 mg, 2,98 mmol) em DCM (10 mL)mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Deixar a mistura aquecer até atemperatura ambiente e agitar durante 3 h. Lavar a mistura com NaOH 3Naquoso (3x25 mL), água (25 mL), e salmoura (25 mL). Secar a camadaorgânica em Na2S04, filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar a mistura brutapor cromatografla em gel de sílica (120 g), eluindo com DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado) (1:1 durante 1,5 h, 80 mL/min)para fornecer o intermediário desejado como um óleo amarelo claro (961 mg,94%). MS (APCI) m/z: 243 (M-C5H802+H)+.
3-Aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)sulfonil]-piridina:Adicionar 7V-(fórc-butoxicarbonil)-3-aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)sulfonil]-piridina (1,13 g, 3,21 mmol) a metanol (25 mL) eesfriar a 0°C. Borbulhar gás de cloreto de hidrogênio anidro na mistura atésaturar e agitar durante 1 h. Concentrar a mistura a vácuo. Purificar o resíduopor cromatografia em gel de sílica (45 g), eluindo comDCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado) (1:3 durante 30 min; 80mL/min) para fornecer o intermediário desejado como um óleo amarelo claro(344 mg, 42%). MS (APCI) m/z: 243 (M+H)+.
Preparação 105
4-[2-(2,2,2-Trifluoroetiltio)-l,l-(etilenodióxi)etil]-benzilamina
<formula>formula see original document page 175</formula>
4-(2,2,2-Trifluoroetiltiometilcarbonil)-benzonitrila: A umasolução de 2,2,2-trifluoroetanotiol (1,5 mL, 17,2 mmol) em THF anidro (28mL) a 0o C sob nitrogênio, adicionar hidreto de sódio (629 mg, 15,7 mmol) eagitar durante 15 min. Depois, adicionar brometo de 4-cianofenacila (3,2 g,14,3 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante a noite. Extinguir comágua e extrair com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados emMgSÜ4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (7:3) para obter ointermediário desejado (3,1 mg, 84%).
4-[2-(2,2,2-Trifluoroetiltio)-1,1 -(etilenodióxi)etil]-benzonitrila: A uma solução de 4-(2,2,2-trifluoroetiltiometilcarbonil)-benzonitrila (770 mg, 2,9 mmol) em tolueno anidro (15 mL), adicionaretilenoglicol (0,33 mL, 5,9 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (564 mg, 2,9mmol) e submeter ao refluxo com um aparelho Dean-Stark durante a noite.Esfriar até a temperatura ambiente, lavar com NaHC03 aquoso saturado esalmoura. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSCU, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel desílica eluindo com hexano/EtOAc (4:1), para obter o intermediário desejado(459 mg, 51%).
4-[2-(2,2,2-Trifluoroetiltio)-l,l-(etilenodióxi)etil]-benzilamina: A uma solução de 4-[2-(2,2,2-trifluoroetiltio)-l,l-(etilenodióxi)etil]-benzonitrila (248 mg, 0,8 mmol) em THF anidro (8 mL)sob nitrogênio, adicionar complexo de borano-tetraidofurano (9,8 mL, 9,8mmol) e aquecer a 60° C durante 3 h. Esfriar até a temperatura ambiente eextinguir com metanol às gotas. Concentrar a vácuo e purificar porcromatografia de SCX para obter o composto título (250 mg, 99%). MS
(ES+) m/z: 308 (M+H)+.
Exemplo 1
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(l-metoxiimino-etil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [dj azepina
<formula>formula see original document page 176</formula>
Adicionar cloridreto de O-metilidroxilamina (10 mg, 0,12mmol) e piridina (0,02 mL, 0,24 mmol) a uma solução de 6-(4-acetil-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[cí]azepina (50 mg, 0,12 mmol) em etanol (10 mL). Aquecer a misturaao refluxo durante 1,5 h. Remover o solvente a vácuo e particionar o resíduoentre DCM e HC1 aquoso 0,1N. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 95:5 a 1:1 durante 30 min). Concentrar a vácuopara obter 7-cloro-6-[4-(l -metoxiimino-etil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-23,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina como um óleo incolor(45 mg, 83%). MS (ES+) m/z: 454 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(l-metoxiimino-etil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (45 mg, 0,099 mmol), para obter 7-cloro-6-[4-(1 -metoxiiminoetil)-benzilamino] -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina comoum óleo incolor (30 mg, 85%) adequado para o uso sem purificação adicional.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6- [4-( 1 -metoxiiminoetil)-benzilamino] -2,3,4,5 -tetraidro-1H-benzo[d]azepina(30 mg, 0,084 mmol) para obter o composto título, umamistura de isômeros E- e Z-, como um sólido branco (35,7 mg, 89%). MS(ES+) m/z: 358 (M+H)+.
Exemplos 2 a 3
Os exemplos 2 a 3 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 1 usando-se 6-(4-acetil-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina e o cloridreto de O-alquilidroxilamina apropriado. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais sãomostrados na Tabela abaixo.
<formula>formula see original document page 177</formula><table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 4
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(l -hidroxiimino-3-metil-butil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro- lif-benzo[íf]azepina
<formula>formula see original document page 178</formula>
Adicionar cloridreto de hidroxilamina (6,3 mg, 0,091 mmol) epiridina (15 uL, 0,182 mmol) a uma solução de 7-cloro-6-[4-(3-metil-butiril)-berizilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[c/]azepina(42 mg, 0,091 mmol) em etanol (1 mL). Aquecer a mistura ao refluxo durante18 h. Remover o solvente a vácuo e particionar o resíduo entre DCM e HC1aquoso 0,1N. Secar a fase orgânica em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo.
Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc(gradiente de 95:5 a 1:1 durante 30 min). Concentrar a vácuo para obter 7-cloro-6-[4-(l-hidroxiimino-3-metil-butil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lJfír-benzo[<i]azepina como um sólido brancoamarelado (19,1 mg, 44%). MS (ES+) m/z: 482 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(l-hidroxiimino-3-metil-butil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[í/]azepina (45 mg, 0,099 mmol),para obter 7-cloro-6-[4-(l-hidroxiimino-3-metil-butil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[úí] azepina como um óleo incolor (14,5 mg, 42%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-[4-(l-hidroxiimino-3-metil-butil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (14,5 mg, 0,084 mmol) para obter o composto título, umamistura de isômeros E- e Z-, como um sólido branco amarelado (15 mg,90%). MS (ES+) m/z: 386 (M+H)+.
Exemplo 5
O Exemplo 5 pode ser preparado essencialmente comodescrito no Exemplo 4 usando 7-cloro-6-[4-(3-metil-butiril)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[<i]azepina e cloridreto de O-metilidroxilamina. O exemplo 5 foi obtido como uma mistura de isômeros E-eZ,Ex. Estrutura
<table>table see original document page 179</column></row><table>
Exemplo 6
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 179</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-3, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[d]azepina (0,48 g, 1,14 mmol) e 4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-benzilamina (0,4 g, 1,8 mmol), para obter 7-cloro-6-[4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íf|azepina como um sólido branco amarelado (0,12 g, 21%). MS (ES+)m/z: 495 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-[4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[íí|azepina (112 mg, 0,227 mmol)para obter 7-cloro-6-[4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[<sT|azepina como uma espuma branco amarelada (70 mg,78%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-[4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[J]azepina (69 mg, 0,17 mmol) para obter o composto título como umaespuma branco amarelada (76,6 mg, 85%). MS (ES+) m/z: 399 (M+H)+.
Exemplos 7 a 12
Os exemplos 7 a 12 podem ser preparados essencialmentecomo descritos no Exemplo 6 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í(]azepina e obenzilamina apropriadamente substituído. Pelos exemplos 11 a 12,desproteção para obter a base livre foi realizada usando um método similar aoProcedimento Geral 2-2. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais sãomostrados na Tabela abaixo.
<formula>formula see original document page 180</formula><table>table see original document page 181</column></row><table>
Exemplo 13
(L)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamino]-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 181</formula>
Empastar cloridreto de 4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamina (485 mg, 1,8 mmol) em tolueno (10 mL) e DMF (1 mL) a 90° Csob uma atmosfera de nitrogênio. Desgaseificar e colocar sob vácuo depoispurgar com nitrogênio três vezes. Adicionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-
6- trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (0,5 g,1,17 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládío(0) (161 mg, 0,18 mmol),BINAP (219 mg, 0,35 mmol) e carbonato de césio (1,6 g, 4,9 mmol) à pastafluida a 90° C. Agitar a mistura a 95° C durante 16 h em um frasco selado.Esfriar a reação até a temperatura ambiente, diluir com EtOAc (100 mL),filtrar através de Celite®, e concentrar a vácuo a um óleo. Purificar porcromatografia em gel de sílica (10 g, cartucho pré empacotado) eluindo comhexano/THF (gradiente de 40:1 a 4:1) seguido por cromatografia de SCX (10g) eluindo com DCM e DCM/amônia 2M em metanol (1:1,50 mL) para obter
7- cloro-6-[4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[c(]azepina (110 mg, 20%). MS(ES+) m/z: 479,2 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2 paradesproteger 7-cloro-6-[4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro- l#-benzo[d]azepina. Purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo com DCM/amônia 2M em metanol(gradiente de 1:0 a 30:1) para obter 7-cloro-6-[4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f|azepina. Dissolver 7-cloro-6-[4-(2-metilamino-oxazol-4-il)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-lJf/-benzo[c(]azepina (27 mg, 0,07 mmol) e ácido (Z)-tartárico (11 mg) emmetanol. Concentrar a vácuo a um óleo. Triturar óleo com éter dietílico eremover solvente a vácuo para obter o composto título como um sólido (30mg, 24%). MS (ES+) m/z: 383,1 (M+H)+.
Exemplo 14
(L)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(ciclopentiltiometil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1 i/-benzo [d\ azepina<formula>formula see original document page 183</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[<i]azepina (0,4 g, 0,94 mmol) com 4-(ciclopentiltiometil)-benzilamina (229 mg, 1,03 mmol) em tolueno (10 mL). Purificar a misturabruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com isoexano/EtOAc(gradiente de 1:0 a 4:1) para obter 7-cloro-6-[4-(ciclopentiltiometil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[úf|azepina(190 mg, 41%). MS (ES+) m/z: 498 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-[4-(ciclopentiltiometil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[<i]azepina (190 mg, 0,38 mmol).Purificar por cromatografia de SCX eluindo com metanol e amônia 3N emmetanol para obter 7-cloro-6-[4-(ciclopentiltio-metil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[</|azepina (142 mg). Usar um método similar aoProcedimento Geral 3-2 para obter o composto título (195,4 mg, 93% em duasetapas). MS (ES+) m/z: 402 (M+H)+.
Exemplo 15
Exemplo 15 pode ser preparado essencialmente como descritono Exemplo 14 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l/í-benzo[íí]azepina e 4-(ciclo-hexiltiometil)-benzilamina. Dados de rendimento global e MS (ES+) sãomostrados na Tabela abaixo.<table>table see original document page 184</column></row><table>
Exemplo 16
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-[(5-ciclopentiltiometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 184</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo [d] azepina (245 mg, 0,58 mmol) com 2-aminometil-5-ciclopentiltiometil-piridina (230 mg, 1 mmol) em tolueno (5 mL). Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/THF(gradiente de 49:1 a 7:3) para obter 7-cloro-6-[(5-ciclopentiltiometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[^azepina (170 mg, 59%). MS (ES+) m/z: 498,1 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-3 paradesproteger 7-cloro-6-[(5-ciclopentiltiometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo [</] azepina. Purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo com DCM/amônia 2M em metanol(gradiente de 99:1 a 9:1) para obter 7-cloro-6-[(5-ciclopentiltiometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[(i]azepina. Dissolver 7-cloro-6-[(5-ciclopentiltiometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[d]azepina (68 mg, 0,14 mmol) e ácido (Z-)-tartárico (21 mg, 0,14 mmol) em metanol. Concentrar a vácuo a um óleo. Triturar óleo com éterdietílico e remover solvente a vácuo para obter o composto título como umsólido (85 mg, 48%). MS (ES+) m/z: 402,1 (M+H)+.
Exemplos 17 a 19
Os exemplos 17 a 19 podem ser preparados essencialmentecomo descritos no Exemplo 16 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[(f]azepina e o 2-aminometil-piridina apropriadamente substituído. Dados de rendimentos eMS (ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo.Ex.
<table>table see original document page 185</column></row><table>
Exemplo 20
(X)-Tartrato de 7-Cloro-6-{6-[(2,2-dimetil-propiltiometil)-piridin-3-ilmetil]-amino } -2,3,4,5 -tetraidro-1H-benzo[d]azepina
<formula>formula see original document page 185</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-3 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d\azepina (586 mg, 1,37 mmol) com 3-aminometil-6-[(2,2-dimetilpropil)tiometil]-piridina (340 mg, 1,51 mmol) em 1,4-dioxano(15 mL). Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (10:1, 5:1 e 3:1) seguido por cromatografia de SCX eluindocom DCM e DCM/amônia 2M em metanol (1:1). Concentrar a vácuo paraobter 7-cloro-6-{6-[(2,2-dimetil-propiltiometil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina como um óleoamarelo (0,2 g, 29%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-{6-[(2,2-dimetil-propiltiometil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[(i]azepina (0,2 g,0,4 mmol). Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comDCM/amônia 2M em metanol (99:1 a 90:10) para obter 7-cloro-6-{6-[(2,2-dimetil-propiltiometil)-piridin-3 -ilmetil] -amino} -2,3,4,5 -tetraidro-1H-benzo[J]azepina. Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2 paraobter o composto título (103 mg, 62%). MS (ES+) m/z: 405 (M+H)+.
Exemplos 21 a 23
Os exemplos 21 a 23 podem ser preparados essencialmentecomo descritos no Exemplo 20 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<a(]azepina e a aminaapropriadamente substituída. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais sãomostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table>
Exemplo 24
(L)-Tartrato de 6-[(6-tórc-Butiltiometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina
<formula>formula see original document page 187</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-3. Adicionar3-aminometil-6-(férc-butiltio)metil-piridina (2,99 g, 14,2 mmol), 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f]azepina (5,05 g, 11,9 mmol), trís(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(275 mg, 0,3 mmol), acetato de paládio(II) (133 mg, 0,6 mmol), BINAP (560mg, 0,9 mmol) e carbonato de césio (5,82 g, 17,9 mmol) a tolueno (100 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio. Aquecer a mistura a 90°C durante 12 h.Esfriar a mistura até a temperatura ambiente. Purificar por cromatografia emgel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 100:0 a 85:15) paraobter 6-[(6-/erc-butiltiometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (4,1 g, 71%). MS(APCI+) m/z: 486 (M+H)+.
Dissolver 6-[(6-terc-butiltiometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepma (4,46 g,9,24 mmol) em metanol (20 mL). Adicionar uma solução de carbonato depotássio (5,1 g, 37 mmol) em água (10 mL) e agitar na temperatura ambientedurante 12 h. Remover metanol a vácuo, diluir o resíduo com água, e extrair afase aquosa com DCM. Purificar a mistura bruta por cromatografia de SCX(20 g) eluindo com metanol e uma solução de NH4OH (40 mL) em metanol(140 mL). Concentrar a vácuo para obter 6-[(6-fórc-butiltiometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-17y:-benzo[cí|azepina puro (3,6 g,100%). MS (APCI+) m/z: 390 (M+H)+.
Dissolver 6-[(6-fórc-butiltiometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[úQazepina (3,6 g, 9,24 mmol) em metanol eadicionar ácido (L)-tartárico (1,25 g, 8,32 mmol). Agitar a mistura até ficarhomogênea. Concentrar a mistura a vácuo, dissolver em água, e liofilizar parafornecer o composto título como um sólido (4,4 g, 88%). MS (APCI+) m/z:390 (M+H)+.
Exemplo 25
Isômero 1 de (L)-Tartrato de 7-Cloro-6-{6-[(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridin-3 -ilmetil] -amino} -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina
<formula>formula see original document page 188</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-3 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (1 g, 2,54 mmol) com isômero 1 de 3-aminometil-6-(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridina (596 mg, 2,54 mmol).Purificar por cromatografia em gel de sílica (40 g, cartucho pré empacotado)eluindo com ciclo-hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 7:3) para produzirisômero 1 de 7-cloro-6-{6-[(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina comoum óleo (870 mg, 62%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2, usandoamônia 7N em metanol/água/THF (razão de 10:1:1) como solvente, paradesproteger isômero 1 de 7-cloro-6-{6-[(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridin-3-25 ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lJf/-benzo[c/]azepina. Purificar por cromatografia de SCX-2 eluindo com metanolseguido por amônia 3N em metanol para obter isômero 1 de 7-cloro-6-{6-[(3,3-dimetil-ciclo-hexilóxi)-piridin-3-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[J]azepina (673 mg). [a]D= -15,5° (c=0,23, EtOH).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2 para obtero composto título como um sólido (916 mg, 69% de três etapas). MS (ES+)m/z: 414,2 (M+H)+.
Exemplos 26 a 32
Os exemplos 26 a 32 podem ser preparados essencialmentecomo descritos no Exemplo 25 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//'-benzo[<i]azepina e a aminaapropriadamente substituída. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais sãomostrados na Tabela abaixo. Rotação óptica pelo exemplo 26 também émostrada na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table>
Exemplo 33
(Z,)-Tartrato de 7-Cloro-6-[(6-z'50-propoximetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<í] azepina
<formula>formula see original document page 190</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (408 mg, 0,96 mmol) com 3-aminometil-6-(wo-propóxi)metil-piridina (190 mg, 1,05 mmol) em tolueno (8 mL). Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com isoexano/EtOAc(gradiente de 1:0 a 1:1) para obter 7-cloro-6-[(6-wo-propoximetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íd azepina.
MS (ES+) m/z: 456 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-[(6-z5o-propoximetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l/7-benzo[cí]azepina. Purificar porcromatografia de SCX eluindo com metanol e amônia 3N em metanol edepois por HPLC de fase reversa (Princeton SPHER-Ci8 100 Â coluna 5 Dm,100x20 mm; 20 a 95% de solvente B em 11 min depois de 95% de solvente Bem 4 min; solvente A: água, 0,1% de ácido acético; solvente B: acetonitrila,0,1%) de ácido acético; 20 mL/min). Usar um método similar ao ProcedimentoGeral 3-2 para obter o composto título (76 mg, 22%). MS (ES+) m/z: 361(M+H)+.
Exemplos 34 a 36
Os exemplos 34 a 36 podem ser preparados essencialmentecomo descritos no Exemplo 33 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2J3,4,5-tetraidro-li:/-benzo[(i]azepina e o 3-aminometi-piridina apropriadamente substituído. Dados de rendimentos e MS(ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 191</column></row><table>
Exemplo 37
Succinato de 7-Cloro-6-[(5-ciclo-hexilóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetraidro- li/-benzo[í/]azepina
<formula>formula see original document page 191</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (705 mg, 1,66 mmol) e 2-aminometil-5-ciclo-hexilóxi-piridina (410 mg, 1,99 mmol). Purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de sílica (150 g, cartucho pré empacotado) eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1) para obter 7-cloro-6-[(5-ciclo-hexilóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[^azepina (520 mg, 65%). MS (APCI+) m/z: 482 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-[(5-ciclo-hexilóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lJf/-benzo[í/]azepina (520 mg). Purificar amistura bruta por cromatografia de SCX para obter 7-cloro-6-[(5-ciclo-hexilóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[í/]azepina (510mg, 92%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-[(5-ciclo-hexilóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetraidro-l^-benzo[(/]azepina (510 mg) para obter o composto título como um sólidobranco (590 mg, 82%). MS (APCI+) m/z: 386 (M+H)+.
Exemplo 38
O exemplo 38 pode ser preparado essencialmente comodescrito no Exemplo 37 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[c(Iazepina e 2-aminometil-5-ciclo-heptilóxi-piridina. Desproteção para obter a base livre foirealizada usando um método similar ao Procedimento Geral 2-3. Dados derendimentos e MS (ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo._
<table>table see original document page 192</column></row><table>
Exemplo 39
Succinato de 7-Cloro-6- {5 - [(3,3 -dimetilciclo-hexilóxi)-piridin-2-ilmetil] -amino} -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina<formula>formula see original document page 193</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-1 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[d]azepina (378 mg, 0,888 mmol) e 2-aminometil-5-(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridina (260 mg, 1,11 mmol). Purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a2:1) para obter 7-cloro-6-{5-[(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[(i]azepina comoum óleo amarelo claro (107 mg, 24%). MS (APCI+) m/z: 510 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-{5-[(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-
trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[tíí]azepina (106 mg, 0,208 mmol)para obter 7-cloro-6- { 5-[(3,3-dimetilciclo-hexilóxi)-piridin-2-ilmetil]-amino} -2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íf]azepina como um óleo incolor (68 mg, 79%).
MS (APCI+) m/z: 482 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6- {5 - [(3,3 -dimetilciclo-hexilóxi)-piridin-2-ilmetil] -amino} -2,3,4,5 -tetraidro-1//-benzo [<f]azepina (65 mg, 0,157 mmol) para obter o compostotítulo como um sólido branco amarelado (71 mg, 85%»). MS (APCI+) m/z: 414(M+H)+. Exemplo 40
Succinato de (£)-7-Cloro-6-{6-[(2-ciclo-hexil-vinil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina<formula>formula see original document page 194</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[íf|azepina (579 mg, 1,361 mmol) e (£)-3-aminometil-6-(2-ciclo-hexilvinil)-piridina (368 mg, 1,701 mmol). Purificar porcromatografia em gel de sílica (80 g, cartucho pré empacotado) eluindoseqüencialmente com hexano/EtOAc (1:0, 49:1, 19:1, 93:7, 9:1 e 85:15) paraobter (£)-7-cloro-6-{6-[(2-ciclo-hexil-vinil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[cf]azepina (445 mg, 66%).MS (APCI+) m/z: 492 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-3 paradesproteger (£)-7-cloro-6- {6-[(2-ciclo-hexil-vinil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[ú0azepina (607 mg, 1,234mmol) usando hidróxido de lítio monoidratado (525 mg, 12,52 mmol) emmetanol (15 mL) durante 2 h. Purificar por cromatografia em gel de sílica(120 g, cartucho pré empacotado) eluindo seqüencialmente comDCM/(clorofónniometanoliNKUOH concentrado 80:18:2) (49:1, 19:1, 9:1 e17:3) para obter (£)-7-cloro-6-{6-[(2-ciclo-hexil-vinil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[â0azepina (481 mg, 98%). MS (APCI+)m/z: 396 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando(£)-7-cloro-6-{6-[(2-ciclo-hexil-vinil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (481 mg, 1,215 mmol) para obter o compostotítulo (605 mg, 97%). MS (APCI+) m/z: 396 (M+H)+.
Exemplos 41 a 44Exemplos 41 a 44 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 40 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-23,4,5-tetraidro-li/-berLZo[<i]azepina e a aminaapropriadamente substituída. Por exemplo 44, sal de (L)-Tartrato foipreparado essencialmente como descrito no Procedimento Geral 3-2. Dadosde rendimentos e MS (ES+) globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 195</column></row><table>
Exemplo 45
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamino]-2,3,4!,5-tetraidro-1 i^-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 195</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (137 mg, 0,325 mmol) e 4-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamina (150 mg, 0,65 mmol). Purificar por cromatografia em gel desílica eluindo com hexano/EtOAc (95:5) para obter 7-cloro-6-[4-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f] azepina como um óleo amarelo (76 mg, 46%). MS (ES+) m/z: 507(M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (76 mg, 0,150 mmol) para obter 7-cloro-6- [4-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamino] -2,3,4,5 -tetraidro-\H-benzo [d] azepina (59 mg, 93%) como um óleo amarelo adequado para o usosem purificação adicional.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-[4-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f] azepina (59 mg, 0,142 mmol) para obter o composto título como umsólido branco (79 mg, 99%). MS (ES+) m/z: 411 (M+H)+.
Exemplo 46
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina
<formula>formula see original document page 196</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lJ7-benzo[<f]azepina (400 mg, 0,94 mmol) com 4-(morfolin-4-ilmetil)-benzilamina (291 mg, 1,41 mmol). Purificar por cromatografia em gelde sílica (80 g, cartucho pré empacotado) eluindo com hexano/EtOAc(gradiente de 1:0 a 2:1) para obter 7-cloro-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//:benzo[íí]azepina(304 mg, 67%). MS (APCI+) m/z: 482 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2, usando 7-cloro-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[c/] azepina (294 mg, 0,61 mmol) para obter 7-cloro-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[(5(]azepina comoum óleo incolor (230 mg, 98%). MS (APCI+) m/z: 386 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo [úí] azepina (230 mg, 0,596 mmol) para obter o composto título comoum sólido branco amarelado (295 mg, 98%). MS (APCI+) m/z: 386 (M+H)+.
Exemplos 47 a 48
Exemplos 47 a 48 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 46 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina e abenzilamina apropriadamente substituída. Excesso enantiomérico do Exemplo47 foi 92,7% [Condições de quiral analíticas: coluna Chiralpak® AD; 250x4,6mm, eluindo com hexano/zsopropanol, álcool propílico (95:5 com 0,1% dedietilamina)]. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais são mostrados na
Tabela abaixo.
<table>table see original document page 197</column></row><table>
Exemplo 49
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(piperidin-1 -ilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro- li/-benzo[<i]azepina
<formula>formula see original document page 198</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [<f]azepina (300 mg, 0,69 mmol) e 4-(piperidin-l-ilmetil)-benzilamina (174 mg, 0,84 mmol). Purificar por cromatografia em gel desílica (150 g) eluindo com um gradiente de DCM para DCM4:l/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) para obter 7-cloro-6-[4-(piperidin-1 -ilmetil)-benzilamino] -3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[í/]azepina como um óleo (240 mg, 71%). MS (ES+) m/z:480 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2, usando 7-cloro-6-[4-(piperidin-l-ilmetil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo [<i]azepina (370 mg, 0,77 mmol). Purificar porcromatografia em gel de sílica (12 g, cartucho pré empacotado) eluindo comum gradiente de DCM para DCM 4:l/(clorofórmio:metanol:NH40Hconcentrado 80:18:2) para obter 7-cloro-6-[4-(piperidin-l-ilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina como um óleo claro (270mg, 95%). MS (APCI+) m/z: 384 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-[4-(piperidin-1 -ilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-\H-benzo[J]azepina (270 mg, 0,7 mmol) para obter o composto título como umsólido branco amarelado (335 mg, 96%). MS (APCI+) m/z: 384 (M+H)+.
Exemplos 50 a 52
Exemplos 50 a 52 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 49 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo azepina e abenzilamina apropriadamente substituída. Dados de rendimentos e MS (ES+)globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 199</column></row><table>
Exemplo 53
Succinato de 7-Cloro-6-{4-[A^-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzilamino}-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina
<formula>formula see original document page 199</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1 //-benzo [d\ azepina (300 mg, 0,71 mmol) e 4-[N-(terc-butoxicarbonil)-A^-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzilamina (335 mg, 1,05mmol). Purificar por cromatografia em gel de sílica (150 g) eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1) para obter 6-{4-[A^-(fórc-butoxicarbonil)-iV-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzilamino}-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (320 mg, 76%). MS(ES+) m/z: 494 (M-Boc+H)+.
Borbulhar cloreto de hidrogênio em uma solução de 6-{4-[A^-(tórc-butoxicarbonil)-A^-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzilamino}-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-17/-benzo[íílazepina (355 mg, 0,6mmol) em EtOAc (5 mL) na temperatura ambiente. Agitar a mistura durante 1h, e concentrar a vácuo. Dissolver o resíduo em metanol (5 mL) e adicionarágua (2 mL) e K2C03 (1 g, 7,2 mmol). Agitar a mistura na temperaturaambiente durante a noite. Concentrar a mistura a vácuo e particionar o resíduoentre água (20 mL) e DCM (20 mL). Extrair a fase aquosa com DCM (2x20mL). Secar os extratos orgânicos combinados em Na2S04, filtrar, e concentrara vácuo. Purificar por cromatografia em fase reversa [coluna PhenomonexCl8(2) (5x25 cm) eluindo com um gradiente de água:acetonitrila (0,1% deTF A em cada) 9:1 através de 2:3 durante 50 min, 118 mL/min]. Concentrarfrações puras e aplicar a uma coluna SCX (3,5 g) eluindo com metanol eamônia 3N em metanol para obter 7-cloro-6-{4-[Ar-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (204 mg, 86%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-{4-[A^-(ciclo-hexil)-aminometil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[d]azepina (204 mg, 0,51 mmol) para obter o composto título como umsólido branco amarelado (245 mg, 93%). MS (APCI+) m/z: 398 (M+H)+.
Exemplos 54 a 55
Exemplos 54 a 55 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 53 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[tíriazepina e abenzilamina apropriadamente substituída. Dados de rendimentos e MS (ES+)globais são mostrados na Tabela abaixo.<table>table see original document page 201</column></row><table>
Exemplo 56
Succinato de 7-Cloro-6-{4-[(7\^-metil-wo-propilamino)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[</] azepina
<formula>formula see original document page 201</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[aQazepina (500 mg, 1,18 mmol) com 4-[(N-metil-iso-propilamino)-metil]-benzilamina (270 mg, 1,41 mmol) em tolueno (10 mL).Purificar por cromatografia em gel de sílica (75 g) eluindo com um gradientede 100% de DCM para DCM 9:l/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado80:18:2) para obter 7-cloro-6-{4-[(A^-metil-wo-propilamino)-metil]-benzilamino } -3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina(350 mg, 64%). MS (APCI) m/z: 468 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6-{4-[(A^-metil-wo-propilamino)-metil]-benzilamino } -3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina(350 mg, 0,75 mmol) em NH4OH concentrado (10 mL) e MeOH (10 mL).Agitar a mistura de reação durante a noite. Concentrar a mistura a vácuo.Purificar por cromatografia em gel de sílica (45 g) eluindo com um gradientede 100% de DCM para DCM l:l/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado80:18:2) para obter 7-cloro-6-{4-[(A^-metil-wo-propilamino)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l/f-benzo[<í]azepina (260 mg, 93%). MS(APCI+) m/z: 372 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6- {4-[(iV-metil-wo-propilamino)-metil]-berizilammo}-2,3,4,5-tetraidro-l#-benzo[aT]azepina (250 mg, 0,67 mmol) emmetanol e adicionar ácido succínico (75 mg, 0,63 mmol). Agitar a mistura atéficar homogênea. Concentrar a mistura a vácuo, dissolver em água, e liofilizara solução para obter o composto título (325 mg, 95%). MS (APCI+) m/z: 372(M+H)+.
Exemplo 57
Succinato de 7-Cloro-6- {5 - [(A^-ciclo-hexil-aminometil)-piridin-2-il-metil] -amino} -2,3,4,5-tetraidro- li/-benzo[</]azepina
<formula>formula see original document page 202</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[<f|azepina (400 mg, 0,94 mmol) e 6-aminometil-3-[A^-(ciclo-hexil)-7V-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil]-piridina (440 mg, 1,41mmol). Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (150 g)eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 7:3) para obter 7-cloro-6-{5-[(N-ciclo-hexil-7^-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil)-piridin-2-il-metil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[c/]azepina comoum óleo (350 mg, 63%). MS (APCI+) m/z: 591 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6-{5-[(N-ciclo-hexil-N-(2,2,2-trifluoroacetil)-aminometil)-piridin-2-il-metil] -amino} -3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[(i]azepina (350 mg, 0,59 mmol) emK2C03 (400 mg, 2,9 mmol), metanol (10 mL), e água (10 mL), e agitardurante 12 h a 60 0 C. Extrair com DCM e purificar a mistura bruta porcromatografia de SCX (4 g) eluindo com metanol e amônia 3N em metanolpara obter 7-cloro-6-{5-[(iV-ciclo-hexil-aminometil)-piridin-2-il-metil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[ú(]azepina como um óleo (210 mg, 89%).MS (APCI+) m/z: 399 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-{5-[(A^-ciclo-hexil-aminometil)-piridin-2-il-metil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (210 mg, 0,53 mmol) para obter o compostotítulo como um sólido amarelo (260 mg, 96%). MS (APCI+) m/z: 399(M+H)+.
Exemplo 58
Succinato de 7-Cloro-6- {6- [(piperidin-1 -ilmetil)-piridin-3 -il-metil] -amino} -2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [<f]azepina
<formula>formula see original document page 203</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1 -2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[</]azepina (340 mg, 0,799 mmol) e 5-aminometil-2-(piperidin-l-ilmetil)-piridina (246 mg, 1,19 mmol). Purificar por20 cromatografia em gel de sílica (80 g) eluindo com hexano/EtOAc (gradientede 1:0 a 1:2 durante 1,25 h, 80 mL/min) para obter 7-cloro-6-{6-[(piperidin-l-ilmetil)-piridin-3-il-metil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-
1H-benzo[c/]azepina como um óleo amarelo claro (305 mg, 79%). MS(APCI+)m/z: 481 (M+H)+.
Adicionar 7-cloro-6-{6-[(piperidin-l-ilmetil)-piridin-3-il-metil]-amino}-3-(2,2,24rifluoroacetil)-2,3,4,54etraidro-l//-benzo[íf]azepina(300 mg, 0,623 mmol) em metanol (10 mL). Adicionar hidróxido de lítiohidratado (456 mg, 19,0 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante anoite. Concentrar a vácuo e dissolver o resíduo em água (10 mL). Extrair acamada aquosa com DCM (3x15 mL). Secar os extratos orgânicoscombinados em Na2S04, filtrar e concentrar a vácuo para fornecer 7-cloro-6-{ 6- [(piperidin-1 -ilmetil)-piridin-3 -il-metil] -amino } -2,3,4,5 -tetraidro-1H-benzo[íi]azepina como uma espuma branca amarelada (234 mg, 96%). MS(APCI+) m/z: 385 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-{6-[(piperidin-l-ilmetil)-piridin-3-il-metil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[íi]azepina (230 mg, 0,597 mmol) para obter o composto títulocomo um sólido branco amarelado (303 mg, 100%). MS (APCI+) m/z: 385(M+H)+.
Exemplo 59
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[úQ-azepina
<formula>formula see original document page 204</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-3 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[d]azepina (0,33 g, 0,78 mmol) com uma solução de 4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamina (0,32 g, 1,6 mmol) em toluenoanidro/dioxano (4:1, 10 mL). Purificar a mistura bruta por cromatografia emgel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 7:3 durante 30min; 35 mL/min) e depois por cromatografia de SCX para obter 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propiornlamino)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]-azepina como um óleo amarelo (0,266 g, 70%). MS(ES+) m/z: 482 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lii/-benzo[<f]-azepina (0,259 g, 0,538 mmol).Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo comDCM/amônia 2M em metanol (gradiente de 1:0 a 9:1 durante 30 min; 9:1durante 3 min; gradiente de 9:1 a 4:1 durante 30 min e 4:1 durante 3 min; 35mL/min) para obter 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l#-benzo[<i]-azepina como uma espuma branca (0,173 g,84%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6- [4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino] -2,3,4,5 -tetraidro-1H-benzo[J]-azepina (0,171 g, 0,443 mmol) para obter o composto título comoum sólido branco (215,5 mg, 96%). MS (ES+) m/z: 386,2 (M+H)+.
Exemplos 60 a 61
Exemplos 60 a 61 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 59 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina e abenzilamina apropriadamente substituída. Dados de rendimentos e MS (ES+)globais são mostrados na Tabela abaixo.
<formula>formula see original document page 205</formula><table>table see original document page 206</column></row><table>
Exemplos 63 e 64
Succinato de (+)-7-Cloro-6-{4-[(2-metil-ciclopropano-carbonil)-amino]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[d]-azepina eSuccinato de (-)-7-Cloro-6- {4-[(2-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamino } -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ -azepina
<formula>formula see original document page 206</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-3 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (0,94 g, 2,2 mmol) com uma solução de (±)-trans-4-[(2-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamina (0,899 g, 4,403mmol) em tolueno anidro (22 mL) e dioxano anidro (5,8 mL). Purificar porcromatografia em gel de sílica para produzir (±)-íran5-7-cloro-6-{4-[(2-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]-azepina (0,834 g, 79%) como um óleo laranja.
Separar ambos enantiômeros da mistura racêmica (0,747 g)por cromatografia quiral (coluna Chiralpak AD-H, 4,6x150 mm; eluir com2B-3 etanol (100%); 0,6 mL/min) para produzir Isômero 1 (330 mg, 62%) ehômero 2 (265 mg, 50%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger cada isômero independentemente e um método similar aoProcedimento Geral 3-1 para preparar independentemente os compostos dotítulo. Dados de MS (ES+) e rotação óptica para cada enantiômero sãomostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 207</column></row><table>
Exemplo 65
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(A^-metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d]-azepina
<formula>formula see original document page 207</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1 -2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[^azepina (0,23 g, 0,53 mmol) com uma solução de 4-(iV-metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamina (0,23 g, 1,06 mmol) emtolueno anidro/dioxano (4:1, 7 mL). Purificar por cromatografia em gel desílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 17:3 durante 30 min,17:3 durante 30 min, gradiente de 17:3 a 7:3 durante 30 min e 7:3 durante 30min; 35 mL/min) para obter 7-cloro-6-[4-(A^-metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benziIamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetiI)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]-azepina como um óleo amarelo (0,235 g, 90%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-[4-(A^-metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l/7-benzo[úG-azepina (0,217 g, 0,437mmol). Purificar por cromatografía em gel de sílica eluindo comDCM/amônia 2M em metanol (1:0 a 9:1 durante 30 min, 9:1 durante 3 min;35 mL/min) para obter 7-cloro-6-[4-(Af-metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[c(]-azepina como um óleo incolor(0,127 g, 73%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-[4-(A^-metil-2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[úQ-azepina (0,124 g, 0,309 mmol) para obter o compostotítulo como um sólido branco (154 mg, 96%). MS (ES+) m/z: 400,2 (M+H)+.
Exemplo 66
Succinato de 7-Cloro-6- [4-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-benzilamino] -2,3,4,5-tetraidro- li/-benzo[d]-azepina
<formula>formula see original document page 208</formula>
Adicionar uma solução de trietilamina (24 mg, 0,117 mmol)em DCM (3,6 mL) a uma mistura heterogênea de cloridreto de 6-(4-amino-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[úí]-azepina (181 mg, 0,385 mmol) em DCM anidro (18,2 mL) a 0°C. Adicionaruma solução de cloreto de ciclo-hexanocarbonila (56 mg, 0,39 mmol) emDCM anidro (3,6 mL). Agitar a 0°C durante 15 min e depois na temperaturaambiente durante a noite. Particionar a mistura de reação entre DCM (100mL) e água (50 mL). Extrair a fase aquosa com DCM (50 mL). Lavar osextratos orgânicos combinados com água (3x25 mL), secar em Na2S04, filtrare concentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindocom hexano/EtOAc (1:0 a 3:1 durante 30 min; 3:1 durante 3 min; 3:1 a 1:1durante 30 min e 1:1 durante 3 min; 35 mL/min) para obter 7-cloro-6-[4-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-benzilamino] -3 -(2,2,2-triluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l#-benzo[^-azepina (0,161 g, 83%). MS (ES+) m/z: 508,3 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-3, usando 7-cloro-6-[4-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-benzilamino]-3-(2,2,2-triluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[úr|-azepina (0,120 g, 0,236 mmol)para obter 7-cloro-6-[4-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-177-benzo[íd-azepina (74 mg, 76%). MS (ES+) m/z: 412,3 (M+H)+.Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1 para obter o compostotítulo como um sólido branco (95 mg, 100%). MS (ES+) m/z: 412,3 (M+H)+.
Exemplos 67 a 68
Exemplos 67 a 68 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 66 usando cloridreto de 6-(4-amino-benzilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[<i]-azepina e ocloreto de carbonila apropriado. Dados de rendimentos e MS (ES+) globaissão mostrados na Tabela abaixo.
<formula>formula see original document page 209</formula><table>table see original document page 210</column></row><table>
Exemplo 69
(L)-Tartrato de 7-Cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-lií-benzo[<f] azepina
<formula>formula see original document page 210</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[ú(]azepina (299 mg, 0,704 mmol) e 4-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-benzilamina (310 mg, 1,41 mmol). Purificar a misturabruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (3:2)para obter 7-cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lií-benzo[<flazepina como um óleoamarelo (265 mg, 76%). MS (ES+) m/z: 496 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (265 mg, 0,53mmol). Purificar por HPLC de fase reversa [coluna Xterra MS C18, 100x19mm, 5 DM; taxa de fluxo: 25 mL/min, eluindo com 3:7 a 6:4acetonitrila/bicarbonato de amônio (20 mM no pH=8)] para obter 7-cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-lJíf-benzo [<i] azepina como um óleo amarelo (155 mg, 73%). MS (ES+) m/z: 400(M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6- { 4- [(2,2-dimetil-propionilamino)-metil] -benzilamino} -2,3,4,5 -tetraidro-1//-benzo [éjQ azepina (150 mg, 0,375 mmol) para obter o compostotítulo como um sólido branco (206 mg, 99%). MS (ES+) m/z: 400 (M+H)+.
Exemplo 70
Succinato de 7-Cloro-6-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamino } -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 211</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d] azepina (458 mg, 1,076 mmol) com 4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamina (275 mg, 1,346 mmol)usando tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (99 mg, 0,108 mmol), BINAP(134 mg, 0,215 mmol) e carbonato de césio (710 mg, 2,17 mmol) em tolueno(17 mL). Purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g, cartucho préempacotado) eluindo com hexano/EtOAc (1:0 durante 5 min, 49:1 durante 5min, 19:1 durante 5 min, 9:1 durante 5 min, 85:15 durante 5 min, 3:1 durante30 min, 1:1; 50 mL/min) para obter 7-cloro-6-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f]azepina (335 mg, 65%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 480(M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i| azepina(335 mg, 0,698 mmol) em MeOH (10 mL). Adicionar LiOHH20 (293 mg,6,98 mmol) e agitar durante a noite. Particionar a mistura de reação entreclorofórmio e água. Separar a fase aquosa e extrair três vezes comclorofórmio e uma vez com clorofórmio/zso-propanol, álcool propílico (3:1).Secar os extratos orgânicos combinados em MgS04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (40 g,cartucho pré empacotado) eluindo com DCM/(clorofórmio:metanol:NTrUOHconcentrado 80:18:2) (1:0 durante 5 min, 19:1 durante 5 min, 9:1 durante 5min, 85:15; 50 mL/min) para obter 7-cloro-6-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l/í-benzo[íi]azepina (244 mg,91%). MS (APCI+) m/z: 384 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo azepina (240 mg, 0,625 mmol) para obter o compostotítulo (323 mg, 100%). MS (APCI+) m/z: 384 (M+H)+.
Exemplo 71
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-{4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamino} -2,3,4,5 -tetraidro- l//-benzo[d] azepina
<formula>formula see original document page 212</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d\azepina (106 mg, 0,251 mmol) e 4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamina (110 mg, 0,427 mmol). Purificar a misturabruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (6:4)para obter 7-cloro-6-{4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-23,4,5-tetraidro-lH-berizo[í(lazepina como um óleoamarelo (90 mg, 70%). MS (ES+) m/z: 510 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-{4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (90 mg, 0,176 mmol)para obter 7-cloro-6-{4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[d]azepina (70 mg, 96%) como um óleo amareloadequado para o uso sem purificação adicional.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-{4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (70 mg, 0,169 mmol) para obter o compostotítulo como um sólido branco (95 mg, 99%). MS (ES+) m/z: 414 (M+H)+.
Exemplo 72
(L)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(iso-propilcarbamoil-metil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro- lH-benzo[d]azepina
<formula>formula see original document page 213</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1 -2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[J]azepina (162 mg, 0,38 mmol) e 4-(wo-propilcarbamoil-metil)-benzilamina (157 mg, 0,76 mmol). Purificar por cromatografia em gelde sílica eluindo com hexano/EtOAc (9:1, 4:1, 2:1 e 1:1) para obter 7-cloro-6-[4-(wo-propilcarbamoil-metil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [d]azepina como um óleo (117 mg, 64%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(z'.s'o-propilcarbamoil-metil)-benzilammo]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (117 mg, 0,24 mmol) para obter 7-cloro-6-[4-(iso-propilcarbamoil-metil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d] azepina como um óleo (83 mg, 89%) adequado para o uso sempurificação adicional.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-[4-(iso-propilcarbamoil-metil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (45 mg, 0,11 mmol) para obter o composto título como umsólido branco (106 mg, 92%). MS (ES+) m/z: 386 (M+H)+.
Exemplos 73-77
Exemplos 73 a 77 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 72 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro- lH-benzo[d]lazepina e abenzilamina apropriadamente substituída. Dados de rendimentos e MS (ES+)globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 214</column></row><table>Exemplo 78
(X)-Tartrato de (i?)-7-Cloro-6-{4-[(l-metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil] -benzilamino } -2,3,4,5 -tetraidro-1 H-benzo[d] azepina
<formula>formula see original document page 215</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (84 mg, 0,196 mmol) e (R)-4-[(l-metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamina (102 mg, 0,39 mmol). Purificarpor cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (4:1) paraobter (R)-7-cloro-6-{4-[(l-metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[ü(]azepinacomo um óleo amarelo (47 mg, 45%). MS (ES+) m/z: 536 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger (i?)-7-cloro-6- {4-[( 1 -metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d] azepina(45 mg, 0,08 mmol). Purificar por HPLC de fase reversa [coluna Xterra MSCl8, 100^19 mm, 5 uM; taxa de fluxo: 25 mL/min, eluindo comacetonitrila/bicarbonato de amônio 3:7a9:ll(10 mM no pH=8)] para obter(R)-7-cloro-6-{4-[(l-metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[<i]azepina como um óleo amarelo (15 mg, 42%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando(R)-7-cloro-6-{4-[(l-metil-2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-177-benzo[<i]azepina (15 mg, 0,03 mmol) para obter ocomposto título como um sólido branco (20 mg, 99%>). MS (ES+) m/z: 440(M+H)+. [a]D=-4° (c=0,225, MeOH).Exemplo 79
(Z)-Tartrato de 6-{4-[2-(fórc-Butilcarbamoil)-etil]-benzilamino}-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íf]azepiria
<formula>formula see original document page 216</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[aQazepina (85 mg, 0,2 mmol) e 4-[2-(terc-butilcarbamoil)-etilj-benzilamina (80 mg, 0,34 mmol). Purificar a mistura bruta porcromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (gradiente de 95:5a 1:1) para obter 6-{4-[2-(tórc-butilcarbamoil)-etil]-benzilamino}-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina como um óleoamarelo (75 mg, 74%). MS (ES+) m/z: 510 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 6-{4-[2-(fórc-butilcarbamoil)-etil]-benzilamino}-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[(i]azepina (71 mg, 0,14 mmol) paraobter 6-{4-[2-(fórc-butilcarbamoil)-etil]-benzilamino}-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d]azepina (57 mg, 99%») como um óleo amarelo adequadopara o uso sem purificação adicional.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 6-{4-[2-(tórc-butilcarbamoil)-etil]-benzilamino}-7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-li:/-benzo[d]azepina (57 mg, 0,14 mmol) para obter o composto título como umsólido branco (76 mg, 99%). MS (ES+) m/z: 414 (M+H)+.
Exemplo 80
Exemplo 80 pode ser preparado essencialmente como descritono Exemplo 79 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina e 4-[2-(2,2-dimetilpropil-carbamoil)-etil]-benzilamina. Dados de rendimento global e MS(ES+) são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 217</column></row><table>
Exemplo 81
Succinato de 7-Cloro-6- {6- [(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-piridin-3 -ilmetil] -amino } -2,3,4,5 -tetraidro- 1/7-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 217</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1 -2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[(i]azepina (450 mg, 1,06 mmol) com 3-aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)sulfonilmetil]-piridina (325 mg, 1,27 mmol) usandotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (95 mg, 0,1 mmol), BINAP (95 mg,0,15 mmol) e carbonato de césio (520 mg, 1,5 mmol) em tolueno (10 mL).Aquecer a mistura a 90°C durante 12 h. Esfriar a mistura até a temperaturaambiente e purificar por cromatografia em gel de sílica (75 g) eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 1:1) para obter 7-cloro-6-{6-[(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[í/]azepina (470 mg, 83%). MS (APCI+) m/z: 532(M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6-{6-[(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l/í-benzo[í(]azepina (470 mg, 0,88 mmol) em NH4OH concentrado/metanol (1:1,20 mL) e agitar a mistura durante a noite na temperatura ambiente.Concentrar a mistura a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica (45g, cartucho pré empacotado) eluindo com um gradiente de DCM a 4:1DCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado 80:18:2) para obter 7-cloro-6- { 6- [(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-piridin-3 -ilmetil]-amino } -2,3,4,5 -tetraidro-l#-benzo[J]azepina (380 mg, 99%). MS (APCI+) m/z: 436 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6-{6-[(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (380 mg, 0,87mmol) em metanol e adicionar ácido succínico (98 mg, 0,83 mmol). Agitar amistura até ficar homogênea. Concentrar a mistura a vácuo, dissolver emágua, e liofilizar a solução para obter o composto título (470 mg, 98%) comoum sólido amarelo claro. MS (APCI+) m/z: 436 (M+H)+.
Exemplo 82
Exemplo 82 pode ser preparado essencialmente como descritono Exemplo 81 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina e 3-aminometil-6-(ciclo-hexanossulfonil)metil-piridina. Dados de rendimentoglobal e MS (ES+) são mostrados na Tabela abaixo._
<table>table see original document page 218</column></row><table>
Exemplo 83
Succinato de 7-Cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina<formula>formula see original document page 219</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluprometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo [í/] azepina (639 mg, 1,50 mmol) com 4-(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-benzilamina (479 mg, 1,88 mmol), usandotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (137 mg, 0,15 mmol), BINAP (187mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (977 mg, 3 mmol) em tolueno (20 mL).Aquecer a mistura a 90°C durante a noite. Esfriar a mistura até a temperaturaambiente e purificar por cromatografia em gel de sílica (80 g) eluindo comhexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 4:1 durante 15 min; 50 mL/min) parafornecer 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propanossulfonil-metil)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lJí/-benzo[í(]azepina (615 mg, 77%).
MS (APCI+) m/z: 531 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-benzilamino] -3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina(605 mg, 1,14 mmol) em metanol (8 mL) e adicionar LiOH H20 (478 mg,11,4 mmol). Agitar a mistura de reação durante a noite. Particionar a misturaentre água e clorofórmio. Extrair a fase aquosa três vezes com clorofórmio eclorofórmio/wo-propanol, álcool propílico (3:1). Secar os extratos orgânicoscombinados em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar porcromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo comDCM/(clorofórmio:metanol:lSIH40H concentrado 80:18:2) (1:0 durante 5 min,19:1 durante 5 min, 9:1; 50 mL/min) para obter 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i] azepina(467 mg, 94%). MS (APCI+) m/z: 435 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propanossulfonilmetil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l#-benzo[^azepina (316 mg, 0,726 mmol) emmetanol (10 mL) e adicionar ácido succínico (86 mg, 0,726 mmol). Agitar amistura durante 2 h. Concentrar a mistura a vácuo e secar sob alto vácuo a50°C para obter o composto título (380 mg, 94%). MS (APCI+) m/z: 435(M+H)+.
Exemplo 84
Succinato de 7-Cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 220</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-1, usando 7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo [tf] azepina (56 mg, 0,14 mmol) para obter o composto título como umsólido (67 mg, 92%). MS (ES+) m/z: 390 (M+H)+.
Exemplo 85
(L)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutiltio)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1 i7-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 220</formula>
3-(fórc-Butoxicarbonil)-7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutiltio)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[<i]azepina: Dissolver 3-(/erc-butoxicarbonil)-7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[J]azepina (57 mg, 0,1 mmol) em metanol (5 mL).Adicionar hidróxido de potássio (65 mg, 1,1 mmol) e aquecer a misturadurante 3 h a 65° C. Depois adicionar l-bromo-3,3-dimetil-2-butanone eaquecer a 65° C durante 2 h. Esfriar a mistura e diluir com EtOAc. Lavar afase orgânica com água, secar em MgSCU, filtrar e concentrar a vácuo.
Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/éter dietílico(7:3) para obter o intermediário desejado como um óleo (18 mg, 30%).
7-Cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutiltio)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[c(|azepina: Dissolver 3-(tórc-butoxicarbonil)-7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutiltio)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í(]azepina (35 mg, 0,06 mmol) em DCM (0,2 mL). Adicionar cloretode hidrogênio 4M em dioxano (0,3 mL, 1,3 mmol) e agitar na temperaturaambiente durante 1 h. Concentrar a vácuo e purificar por cromatografia deSCX para obter o intermediário desejado (26 mg, 93%).
(L)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutiltio)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[d]azepina: Usar um método similarao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutiltio)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[(i]azepina (26 mg, 0,06 mmol) paraobter o composto título como um sólido branco (35 mg, 99%). MS (ES+) m/z:418(M+H)+.
Exemplo 86
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metiltio]-benzilamino} -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina<formula>formula see original document page 222</formula>
3-(fórc-Butoxicarbonil)-7-cloro-6-(4-methoxicarbonilmetiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro- l//-benzo[í(]azepina: Dissolver 3-(íerc-butoxicarbonil)-7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo[JJazepina (270 mg, 0,5 mmol) em metanol (20 mL).
Adicionar hidróxido de potássio (308 mg, 5,5 mmol) e aquecer a misturadurante 3 h a 65° C. Adicionar bromoacetato de metila (0,52 mL, 5,5 mmol) eaquecer a 65° C durante 3 h. Esfriar a mistura até a temperatura ambiente ediluir com EtOAc. Lavar a fase orgânica com água, secar em MgS04, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (4:1) para obter o intermediário desejado como um óleo (203mg, 75%).
3-(/erc-Butoxicarbonil)-7-cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metiltio]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//'-benzo[í/]azepina: Dissolver 2,2-dimetil-propilamina (0,1 mL, 0,84 mmol) emTHF anidro (0,6 mL) sob nitrogênio. Esfriar a solução a 0o C e adicionarDIBAL-H (0,79 mL, 0,79 mmol, solução 1M em tolueno). Deixar a misturaaquecer até a temperatura ambiente e agitar durante 2 h. Adicionar estecomplexo a uma solução de 3-(fórc-butoxicarbonil)-7-cloro-6-(4-metoxicarbonilmetiltio-benzilamino)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[ú(]azepina (70 mg, 0,14 mmol) em THF (0,3 mL) e agitar na temperatura ambientedurante a noite. Diluir com EtOAc e extinguir com 5% de KHSO4 aquoso.Secar a fase orgânica em MgS04, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar amistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc(4:1) para obter o intermediário desejado como um óleo (51 mg, 65%).
7-Cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metiltio]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina: Dissolver 3-(íerc-butoxicarbonil)-7-cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metiltio]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-lJí/-benzo[íf]azepina (51 mg, 0,09 mmol) emDCM (0,2 mL). Adicionar cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (0,5 mL, 1,8 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante 1 h. Concentrar a vácuo epurificar por cromatografia de SCX para obter o intermediário desejado (39mg, 93%).
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metiltio] -benzilamino } -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina: Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-{4-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metiltio]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íí|azepina (39 mg, 0,08 mmol) para obter o composto título como umsólido branco (51 mg, 98%). MS (ES+) m/z: 446 (M+H)+.
Exemplo 87
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-{[6-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)-piridin-3-ilmetil]-amino } -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 223</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1 -2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d\azepina (210 mg, 0,5 mmol) com 3-aminometil-6-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)-piridina (220 mg, 1 mmol). Purificar por cromatografiaem gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (4:1) para fornecer 7-cloro-6-{[6-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[d]azepina (122 mg, 50%). MS (ES+) m/z: 498(M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-{[6-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)-piridin-3-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[d]azepina (122 mg, 0,2 mmol) parafornecer 7-cloro-6- {[6-(3,3 -dimetil-2-oxo-butóxi)-piridin-3 -ilmetil]-amino} - 2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[d]azepina (80 mg, 81%) adequado para o uso semoutra purificação.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6- {[6-(3,3 -dimetil-2-oxo-butóxi)-piridin-3 -ilmetil] -amino} -2,3,4,5 -tetraidro-1//-benzo [d] azepina para produzir o composto título como umsólido branco (108 mg, 99%).
MS (ES+) m/z: 402 (M+H)+.
Exemplo 88
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-({6-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridin-3 -ilmetil} -amino)-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 224</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (265 mg, 0,6 mmol) com 3-aminometil-6-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridina (314 mg, 1,2 mmol). Purificar porcromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/EtOAc (1:1) para fornecer7-cloro-6-( { 6- [(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridin-3 -ilmetil} -amino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,54etraidro-l//-benzo[^azepina (145mg, 44%). MS (ES+) m/z: 527 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-( {6- [(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi] -piridin-3 -ilmetil} -amino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[í/]azepina (145 mg, 0,2mmol) para fornecer 7-cloro-6-({6-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridin-3 -ilmetil} -amino)-2,3,4,5 -tetraidro- l//-benzo [d] azepina (100 mg,84%) adequado para o uso sem outra purificação.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-({6-[(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-metóxi]-piridin-3-ilmetil}-amino)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[</]azepina (100 mg, 0,2 mmol) para fornecer ocomposto título como um sólido branco (125 mg, 92%). MS (ES+) m/z: 431(M+H)+.
Exemplo 89
Succinato de 7-Cloro-6- {4- [5 -(ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3 -il] -benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[(i] azepina
<formula>formula see original document page 225</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1 -2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina (75 mg, 0,18 mmol) com 4-[5-(ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3-il]-benzilamina (68 mg, 0,26 mmol) emtolueno (3 mL). Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (4g) eluindo com hexano/EtOAc com 2% de metanol (gradiente de 9:1 a 4:1)para obter 7-cloro-6- { 4- [5 -(ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3 -il] -benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íf] azepina(38 mg, 40%). MS (ES+) m/z: 535,3 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2 paradesproteger 7-cloro-6-{4-[5-(ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3-il]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[<f]azepina(38 mg). Purificar por cromatografia em gel de sílica (1 g) eluindo comDCM/amônia 2M em metanol (gradiente de 1:0 a 9:1) para fornecer 7-cloro-6-{4-[5-(ciclopropilmetil-amino)-isotiazol-3-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azep'ma. Usar um método similar ao ProcedimentoGeral 3-1 para obter o composto título (28 mg, 70%). MS (ES+) m/z: 439,2(M+H)+.
Exemplo 90
Succinato de 7-Cloro-6- {4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino-tiazol-4-il)]-benzilamino} -2,3,4,5-tetraidro- l#-benzo[aT]azepma
<formula>formula see original document page 226</formula>
Dissolver 4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-tiazol-4-il]-benzilamina (899 mg, 3,1 mmol) em tolueno (16 mL) e DMF (2 mL) sobnitrogênio a 95 ° C. Adicionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[cf]azepina (665 mg,1,56 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (286 mg, 0,31 mmol),BINAP (389 mg, 0,62 mmol) e carbonato de césio (711 mg, 2,2 mmol).Agitar a mistura durante 12 h a 95° C sob uma atmosfera de nitrogênio everificar por GC para determinar se o triflato foi consumido. Adicionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l/f-benzo[d]azepina adicional (500 mg, 1,17 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (286 mg, 0,31 mmol), BINAP (389mg, 0,62 mmol) e carbonato de césio (711 mg, 2,2 mmol) à mistura e agitardurante 16 h a 95° C (verificar por LC/MS para determinar se a amina departida foi consumida). Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, filtraratravés de Celite® e lavar com DCM (50 mL). Concentrar a vácuo e purificaro resíduo por cromatografia em gel de sílica (25 g) eluindo comhexano/(EtOAc com 1% de metanol) (gradiente de 20:1 a 1:1) para obter 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino-tiazol-4-il)]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[^azepina (250 mg, 16%). MS(ES+)m/z: 563,1 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2 paradesproteger 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino-tiazol-4-il)]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l^T-benzo[íf]azepina. Purificar porcromatografia em gel de sílica (40 g) eluindo com DCM/amônia 2M emmetanol (33:1) para fornecer 7-cloro-6-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino-tiazol-4-il)]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[<f|azepina. Usar um métodosimilar ao Procedimento Geral 4-1 para obter o composto título (89 mg). MS(ES+) m/z: 467,3 (M+H)+.
Exemplo 91
Succinato de 7-Cloro-6- {4-[2-(3-metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzilamino} -2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[íi]azepina
<formula>formula see original document page 227</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<f]azepina (380 mg, 0,89 mmol) com 4-[2-(3-metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzilamina (443 mg, 1,6 mmol) em tolueno (12 mL).Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica (25 g) eluindocom hexano/(EtOAc com 1% de metanol) (gradiente de 20:1 a 7:3) para obter7-cloro-6- {4- [2-(3 -metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzilamino} -3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[tííjazepina (368 mg, 75%). MS(ES+) m/z: 551,4 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2 paradesproteger 7-cloro-6-{4-[2-(3-metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo azepina. Purificar porcromatografia em gel de sílica (25 g) eluindo com DCM/amônia 2M emmetanol (20:1) para fornecer 7-cloro-6-{4-[2-(3-metil-butilamino)-tiazol-4-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro- 1/f-benzo [d] azepina. Usar um métodosimilar ao Procedimento Geral 3-1 para obter o composto título (240 mg,63%). MS (ES+) m/z: 455 (M+H)+.
Exemplos 92 a 95
Exemplos 92 a 95 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 91 usando-se 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro- l//-benzo[</]azepina e abenzilamina apropriada. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais são comona Tabela abaixo.
<table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table>
Exemplos 96 a 99
Exemplos 96 a 99 podem ser preparados essencialmente comodescrito no Exemplo 6 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-lií-benzo[íi]azepina e abenzilamina apropriada. Exemplos 98 a 99 foram preparadas usando-se oProcedimento Geral 2-2 para desproteção. Dados de rendimentos e MS (ES+)globais são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table>
Exemplo 100
Succinato de 7-Cloro-6- {[5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridin-2-ilmetil] -amino} -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 230</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-li:/-benzo[í/]azepina (316 mg, 0,74 mmol) com 2-aminometil-5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina (290 mg, 1,11 mmol) em tolueno(8 mL). Filtrar a mistura bruta em Celite®, seguido por carvão vegetal ativadoe lavar com diclorometano. Concentrar o filtrado a vácuo e purificar a misturabruta por cromatografia em gel de sílica (12 g) eluindo com hexano/(EtOAccom 1% de metanol) (gradiente de 20:1 a 3:2) para obter 7-cloro-6-{[5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (120 mg, 30%). MS(ES+) m/z: 536,3 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-2 paradesproteger 7-cloro-6-{[5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografia em gel de sílica (4 g) eluindocom DCM/amônia 2M em metanol (49:1 a 24:1) para fornecer 7-cloro-6-{[5-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo [<i]azepina. Usar um método similar ao ProcedimentoGeral 3-1 para obter o composto título (63 mg, 50%). MS (ES+) m/z: 440(M+H)+.
Exemplo 101
Exemplo 101 pode ser preparado essencialmente comodescrito no Exemplo 100 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro- l//-benzo[cf]azepma e 3-aminometil-6-(2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-il)-piridina. Dados derendimento global e MS (ES+) são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 231</column></row><table>
Exemplo 102
Succinato de 7-Cloro-6- {4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamino} -2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo [aT]azepina
<formula>formula see original document page 231</formula>
A uma pasta fluida de 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamina (1,654 g, 6,052 mmol) em tolueno (30,2 mL)/dioxano(7,8 mL), a 100° C, adicionar uma mistura sólida de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,455-tetraidro-l//-benzo[c/]azepina (1,29 g, 3,03 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0)(0,55 g, 0,61 mmol), BINAP (0,75 g, 0,12 mmol) e carbonato de césio (3,45g, 10,6 mmol) todos de uma vez. Purgar a mistura de reação com nitrogênio eaquecer a 100° C durante a noite. Depois de esfriar até a temperaturaambiente, filtrar a mistura de reação em Celite® e lavar com DCM (500 mL).Concentrar a vácuo, dissolver o resíduo em DCM e carregar em uma colunaAnalogix® (150 g). Purificar por cromatografia líquida preparativa (amônia2M em metanol/DCM 0:1 a 1:9 durante 33 min, amônia 2M emmetanol/DCM 1:9 a 1:3 durante 33 min, amônia 2M em metanol/DCM 1:3 a1:1 durante 33 min; 35 mL/min) para produzir 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[í/]azepina (0,318 g, 19%) comouma espuma amarela. MS (ES+) m/z: 549,1 (M+H)+.
A 7-cloro-6- {4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[(f]azepina(0,310 g, 5,648 mmol) na temperatura ambiente, adicionar amônia 2M emmetanol (18 mL). Depois da agitação durante 30 min, adicionar amônia 7Mem metanol (124 mL) à mistura de reação. Depois de agitação na temperaturaambiente durante a noite, concentrar a mistura de reação a vácuo e eluir oresíduo através de uma coluna SCX (20 g). Dissolver o resíduo em DCM ecarregar a solução em uma coluna RediSep® (40 g). Purificar porcromatografia líquida preparativa (amônia 2M em metanol/DCM 0:1 a 1:9durante 33 min, amônia 2M em metanol/DCM 1:9 a 1:4 durante 33 min; 35mL/min) para produzir 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-li7-benzo[c/]azepina (0,140 g, 55%)como uma espuma branca. MS (ES+) m/z: 453,1 (M+H)+.
A uma pasta fluida de 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-1 #-benzo[d]azepina (0,136g, 0,3 mmol) em etanol absoluto (5 mL) na temperatura ambiente, adicionardiclorometano (5 mL). Adicionar ácido succínico (0,035 g, 0,301 mmol) àmistura e agitar durante 1 h. Concentrar a vácuo. Combinar o resíduo comMTBE (5 mL) e concentrar três vezes para produzir um sólido branco. Secaro sólido branco em um forno a vácuo a 40° C durante a noite para produzir ocomposto título (160 mg, 93%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 453(M+H)+.
Exemplo 103
(L)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(l -ciclopropilmetil- l//-pirazol-3 -il)-benzilamino] -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina
<formula>formula see original document page 233</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina (193 mg, 0,45 mmol) com 4-(l-ciclopropilmetil-l//-pirazol-3-il)-benzilamina (207 mg, 0,91 mmol) usandotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (83 mg, 0,091 mmol), BINAP (113mg, 0,182 mmol) e carbonato de césio (207 mg, 0,627 mmol) em tolueno (21mL). Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano:EtOAc(9:1) para fornecer 7-cloro-6-[4-(l-ciclopropilmetil-l//-pirazol-3-il)-benzilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[^] azepinacomo um óleo amarelo (135 mg, 59%). MS (ES+) m/z: 503 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6- [4-( 1 -ciclopropilmetil-1 //-pirazol-3 -il)-benzilamino] -3 -(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (135 mg, 0,27 mmol)para fornecer 7-cloro-6-[4-( 1 -ciclopropilmetil-1 //-pirazol-3 -il)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l/Z-benzo[úT|azepina (97 mg, 89%) como um óleo amarelo.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 4-2, usando 7-cloro-6-[4-(l-ciclopropilmetil-l//-pirazol-3-il)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo [<i] azepina (97 mg, 0,088 mmol) para fornecer o compostotítulo como um sólido branco (122 mg, 98%). MS (ES+) m/z: 407 (M+H)+.
Exemplo 104
Exemplo 104 pode ser preparado essencialmente comodescrito no Exemplo 103 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo [d] azepina e 4- [3 -(ciclopropilmetil-amino)-pirazol-l-il]-benzilamina. Dados de rendimentoglobal e MS (ES+) são mostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 234</column></row><table>
Exemplo 105
Succinato de 7-Cloro-6-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l/f-benzo[í/] azepina
<formula>formula see original document page 234</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-3, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 //-benzo[d]azepina (260 mg, 0,6 mmol) e 4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamina (300 mg, 1,18 mmol), para fornecer 7-cloro-6-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lif-benzo[(i]azepina como uma espumabranca amarelada (250 mg, 78%). MS (ES+) m/z: 530 (M+H)+.Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1 paradesproteger 7-cloro-6-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lií-benzo[í(|azepina(250 mg, 0,47 mmol) para fornecer 7-cloro-6-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro- 1^-benzof^azepina (145 mg,71%) como uma espuma branca amarelada. MS (ES+) m/z: 434 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 4-1, usando 7-cloro-6-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (175 mg, 0,4 mmol) para fornecer o compostotítulo (175 mg, 98%) como um sólido branco amarelado. MS (ES+) m/z: 434(M+H)+.
Exemplos 106 a 107
Exemplos 106 a 107 podem ser preparados essencialmentecomo descrito no Exemplo 105 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1 J7-benzo[J]azepina e abenzilamina apropriada. Dados de rendimentos e MS (ES+) globais sãomostrados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 235</column></row><table>
Exemplo 108
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-{4-[5-(3,3-dimetilbutiril)-tiofen-2-il]-benzilamino}-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azep ina<formula>formula see original document page 236</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1 -2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-1//-benzo [cfjazepina (93,5 mg, 0,2 mmol) com 4-[5-(3,3-dimetilbutiril)tiofen-2-il]-benzilamina (129 mg, 0,4 mmol) usandotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (40,3 mg, 0,04 mmol), BINAP (58,3mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (100 mg, 0,3 mmol) em tolueno/DMF(11:1, 12 mL). Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (4:1) para fornecer 7-cloro-6-{4-[5-(3,3-dimetilbutiril)-tiofen-2-il]-benzilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lJfí-benzo[aQazepina como um óleo amarelo (77 mg, 62%). MS (ES+) m/z: 563(M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-6-{4-[5-(3,3-dimetilbutiril)-tiofen-2-il]-benzilamino}-3-(2,2,2- trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (77 mg, 0,1 mmol) parafornecer 7-cloro-6- { 4- [5 -(3,3 -dimetilbutiril)-tiofen-2-il] -benzilamino} -
2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[ú(]azepina (55 mg, 87%) como um óleo amarelo.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-{4-[5-(3,3-dimetilbutiril)-tiofen-2-il]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro- 1//-benzo [c/]azepina (55 mg, 0,1 mmol) para fornecer o composto título comoum sólido branco (70 mg, 96%). MS (ES+) m/z: 467 (M+H)+.
Exemplo 109
Succinato de 7-Cloro-6-{[6-(2,2-dimetilpropano-sulfonil)-piridin-3-il-metil]-amino } -2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d\ azepina<formula>formula see original document page 237</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar 3-aminometil-6-[(2,2-dimetilpropano)-sulfonil]-piridina (300 mg, 1,23 mmol), 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-l^/-benzo[d]azepina (350 mg, 822 umol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(75 mg, 82 umol), BINAP (77 mg, 123 umol), e carbonato de césio (402 mg,1,23 mmol) a tolueno (100 mL). Aquecer a mistura a 95°C durante a noite.Esfriar a mistura até a temperatura ambiente, e concentrar a mistura a vácuo.Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindo comDCM/(clorofórmio:metanol:NH40H concentrado) (1:0 a 1:1 durante 1,5 h, 80mL/min) para fornecer 7-cloro-6-{[6-(2,2-dimetilpropano-sulfonil)-piridin-3-il-metil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[J]azepina (142 mg, 33%) e produto impuro adicional (150 mg, 33%).MS (ES+) m/z: 518 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6- {[6-(2,2-dimetilpropano-sulfonil)-piridin-3-il-metil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[<f]azepina (142 mg, 0,27 mmol) em metanol (5 mL). Adicionarhidróxido de lítio hidratado (23 mg, 0,54 mmol) e agitar durante 1 h. Misturarcom gel de sílica (1 g), concentrar a vácuo, e purificar por cromatografia emgel de sílica (12 g) eluindo com DCM/(clorofórmio:metanol:NH40Hconcentrado) (gradiente de 1:0 a 9:1) para fornecer 7-cloro-6-{[6-(2,2-dimetilpropano-sulfonil)-piridin-3-il-metil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-lJf/-benzo[d]azepina (91 mg, 78%). MS (APCI) m/z: 422 (M+H)+.
Dissolver 7-cloro-6- {[6-(2,2-dimetilpropano-sulfonil)-piridin-3-il-metil]-amino}-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[c/]azepina (171 mg, 0,4 mmol)em metanol e adicionar ácido succínico (45 mg, 0,38 mmol). Agitar a misturaaté ficar homogênea. Concentrar a mistura a vácuo, dissolver em água, eliofilizar a solução para fornecer o composto título (215 mg, 99%). MS(APCI) m/z: 422 (M+H)+.
Exemplo 110
(Z)-Tartrato de 7-Cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoroetiltio-metilcarbonil)-benzilamino]-2,3,4,5 -tetraidro-1 //-benzo [d] azepina
<formula>formula see original document page 238</formula>
Usar um método similar ao Procedimento Geral 1-2 para ligar7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanossulfonilóxi-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[í(] azepina (173 mg, 0,4 mmol) com 4-[2-(2,2,2-trifluoroetiltio)-l,l-(etilenodióxi)etil]-benzilamina (250 mg, 0,8 mmol)usando tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (73,2 mg, 0,08 mmol), BINAP(106 mg, 0,16 mmol) e carbonato de césio (182 mg, 0,6 mmol) em tolueno(20 mL). Purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo comhexano/EtOAc (75:25) para fornecer 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiltio)-1,1 -(etilenodióxi)etil]-benzilamino}-2,3,4,5-tetraidro-l#-benzo[í/]azepina (97 mg, 41%).
A uma solução de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiltio)-1,1 -(etilenodióxi)etil]-benzilamino} -2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[J]azepina (97 mg, 0,16 mmol) em diclorometano anidro (0,5 mL),adicionar uma solução de cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (1,2 mL) erefluxo durante a noite. Diluir com diclorometano e lavar com NaHCC>3aquoso saturado. Secar os extratos orgânicos em MgS04, filtrar e concentrar avácuo. Purificar a mistura bruta por cromatografia em gel de sílica eluindocom hexano/EtOAc (4:1) para obter 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-[4-(2,2,24rifluoroetiltio-metilcarbonil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[í/]azepina (37 mg, 41%). MS (ES+) m/z: 539 (M+H)+.
Usar um método similar ao Procedimento Geral 2-1, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-[4-(2,2,2-trifluoroetiltio-metilcarbonil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-li/-benzo[c/]azepina (37 mg, 0,07 mmol) parafornecer 7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoroetiltio-metilcarbonil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<Jazepina (16 mg, 53%).
Usar um método similar ao Procedimento Geral 3-2, usando 7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoroetiltio-metilcarbonil)-benzilamino]-2,3,4,5-tetraidro-l//-benzo[<i]azepina (16 mg, 0,04 mmol) para fornecer o compostotítulo como um sólido branco (21 mg, 98%). MS (ES+) m/z: 443 (M+H)+.
Os compostos da presente invenção são relativamente seletivospara o receptor 5-HT2C. Os compostos da presente invenção são particular erelativamente seletivos para o receptor 5-HT2c em comparação a outrossubtipos do receptor 5-HT e especificamente os receptores 5-HT2a e 5-HT2B.Esta seletividade é demonstrada nos ensaios de atividade agonística e ensaiosde ligação de receptor seguintes.
Ensaios de atividade agonística (Ensaios de ligação de G alfa q-GTPy l"35S~D
Os receptores 5-HT2 são funcionalmente ligados às ProteínasG específicas. A ativação agonística de receptores 5-HT2 ligados à proteína Gresulta na liberação de GDP da subunidade a (G alfa q ou G alfa i) da proteínaG e na ligação subseqüente de GTP. A ligação do análogo estável GTPy[3:iS]é um indicador da ativação do receptor (isto é, atividade agonística).
O ensaio de ligação de G alfa q-GTPy[3DS] é usado paradeterminar a potência in vitro (EC5o) e eficácia máxima (Emax, normalizadapara a resposta de 5-HT) de um composto de teste nos receptores 5-HT2A; 5-HT2B, e 5-HT2C- A área sob a curva de resposta de dose (AUC) também édeterminada para cada subtipo de receptor e usada para medir a seletividadedo composto de teste para o receptor 5-HT2c sobre os receptores 5-HT2a e 5-HT2B, expressados como Razões de Seletividade (AUC 2C/2A e AUC 2C/2B,respectivamente). As Razões de Seletividade permitem a avaliação deseletividade tanto com base em potência quanto eficácia. Uma medida deseletividade que incorpora tanto potência e eficácia no receptor 5-HT2c,quando comparado aos receptores 5-HT2Ae 5-HT2B, é considerada importantedevido aos eventos adversos associados com atividade agonística de 5-HT2A e5-HT2b (ver a introdução).
Preparação de membrana: Cultivar as células AVI 2estavelmente transfectadas com os receptores 5-HT2A, 5-HT2b, ou 5-HT2Chumanos em suspensão, colher por centrifugação, lavar a pelota celular comsolução salina tamponada com fosfato, pH 7,4, peletizar as célulasnovamente, remover o sobrenadante, congelar a pelota celular em gelo seco earmazenar a -70°C. Descongelar a pelota celular de estoque e recolocar emsuspensão em 50 mM de Tris, pH 7,4, alíquota em volumes de 1 a 2 mL erecongelar a -70°C para ensaios subseqüentes. (Como é avaliado na técnica,quantidades de célula ideais usadas por alíquota variarão com a linhagem decélula transfectada individual usada. Em uma forma de realização, célulastransfectadas com 5-HT2A e 5-HT2C são tipicamente usadas em cerca de 6 xIO8 células por alíquota, enquanto células 5-HT2B são tipicamente usadas emcerca de 7,5 x IO8 células por alíquota).
No dia do ensaio, descongelar as membranas, lavar asmembranas com tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM deMgCl2, 100 mM de NaCl, e 0,2 mM de EDTA), recolocar em suspensão em tampão de ensaio e incubar durante 10 min. a 37°C para hidrolizar qualquer5-HT endógeno residual. Lavar as membranas novamente com tampão deensaio, e recolocar em suspensão em tampão de ensaio em uma concentraçãopara fornecer alíquotas de cerca de 1 a 4 x IO6 equivalentes celulares porreservatório (tipicamente cerca de 1 a 2 x IO6 equivalentes celulares paraensaios com ensaios do receptor 5-HT2A ou 5-HT2c, e cerca de 3 a 4 x IO6equivalentes celulares para ensaios com ensaios do receptor 5-HT2b)-Homogeneizar as células com um triturador de tecido e usar o homogenadodiretamente no ensaio como descrito abaixo.
Ensaios de ligação de G alfa q-GTPy^S]: O ensaio deproximidade de cintilação por imunoadsorção (ISPA) de ligação de [33S]-GTPyS a G alfa q é modificado de condições publicadas (DeLapp et al, JPET289 (1999) 946-955). Dissolver os compostos de teste em DMSO e diluir emtampão de ensaio para fornecer uma faixa de concentrações para gerar umacurva de resposta de concentração. Nos reservatórios de uma placamicrotituladora de 96 reservatórios, misturar o composto de teste diluído,GDP (0,1 uM de concentração final), e [35S]-GTPyS (entre 0,5 e 1,0 nM deconcentração final). Adicionar uma alíquota de membranas à mistura deincubação e misturar as placas para iniciar a estimulação agonística da troca de nucleotídeo (200 ul de volume final). Incubar as placas microtituladorasdurante 30 min. na temperatura ambiente. Extinguir a incubação comdetergente IGEPAL® CA-630 (0,27% de concentração final). Adicionaranticorpo anti-G alfa q de coelho policlonal purificado por afinidade (cerca de1 a 2 p.g por reservatório), e pérolas de ensaio de proximidade de cintilação de Ig anti-coelho (Amersham; cerca de 1,25 mg por reservatório; 300 ul devolume final). Selar as placas e incubar a mistura durante 3 h na temperaturaambiente. Centrifugar as placas microtituladoras brevemente para peletizar aspérolas. Quantificar a ligação de GTPy[35S] por espectrometria de cintilaçãode placa microtituladora (contador de cintilação Wallac Trilux MicroBeta™).
Análise de dados: Para cada curva de resposta de concentraçãopara um composto de teste em um receptor dado, analisar os dados com osoftware GraphPad Prism™ (v3.02; GraphPad Software, San Diego, CA)conduzindo em um computador pessoal com MicroSoft Windows OS®,usando ajuste de curva de análise de regressão não linear para determinar aEC50 e Emax (normalizada para curvas de controle de 5-HT). Determinar aÁrea Sob a curva de resposta de concentração de agonista (AUC) comGraphPad Prism™ pelo método trapezoidal.
Para calcular as Razões de Seletividade, primeiro, determinar aAUC para o composto de teste para cada subtipo de receptor como descritoacima. Segundo, normalizar as AUCs em cada subtipo de receptor emrelação à AUC determinada para 5-HT neste receptor. A AUC normalizadapara um composto de teste em um receptor dado portanto é expressada comouma porcentagem da AUC determinada para 5-HT neste receptor. Porexemplo:
AUC normalizada para 5HT2a = a = (AUCcomPoSto deteste no receptor 5HT2a) X 100% (AUC5-ht no receptor 5HT2a)
AUC normalizada para 5HT2b = b =( AUCcompOSto de teste no receptor 5HT2r) X 100% (AUC5.ht no receptor 5HT2b)
AUC normalizada para5HT2c = c = (AUCcompost0 de teste no receptor 5HT2p) X 100% (AUC5.ht no receptor 5HT2c)
Terceiro, calcular as Razões de Seletividade para o composto de teste comosegue:
Razão de Seletividade para o receptor 5-HT2C/receptor 5-HT2A (AUC 2C/2A)- c/a
Razão de Seletividade para o receptor 5-HT2C/receptor 5-HT2B (AUC 2C/2B)= c/b
Para propósitos de referência, a AUC 2C/2A e AUC 2C/2Bpara 5-HT são cada 1,0. Do mesmo modo, as razões para mCPP (meta-clorofenilpiperazina) são testada e são descobertas serem 2,1 e 2,1respectivamente.
Compostos representativos da presente invenção são testadosnos ensaios de G alfa q-GTPy[35S] quanto aos receptores 5-HT2A, 5-HT2B, e 5-HT2C essencialmente como descrito acima e são descobertos serem umagonista altamente potente e seletivo do receptor 5-HT2c> com EC5o'stipicamente menores do que ou iguais a 250 nM, e razões de AUC 2C/2A eAUC 2C/2B maiores do que 1,5. Compostos preferidos são aqueles comEC50's menores do que ou iguais a 100 nM, e razões de AUC 2C/2A e AUC2C/2B maiores do que ou iguais a 2,0. Mais preferidos são aqueles comEC50's menores do que ou iguais a 50 nM, e razões de AUC 2C/2A e AUC2C/2B maiores do que ou iguais a 3,0.
Ensaios de ligação de ligando
A afinidade de ligação de ligando dos compostos da presenteinvenção ao subtipo de receptor 5-HT2C é medida essencialmente comodescrito por Wainscott (Wainscott, et ai, Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, 276:720-727 (1996)). Os dados são analisadospor análise de regressão não linear nas curvas de resposta de concentraçãousando a equação logística de quatro parâmetros descrita por DeLean(DeLean, et ai, Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)). Valores de IC50são convertidos aos valores de Ki usando a equação de Cheng-Prusoff(Cheng, et ai, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).
Compostos representativos da presente invenção são testadosessencialmente como descrito acima e são descobertos terem afinidadeexcelente para o receptor 5-HT2c, com Ki's tipicamente menores do que ouiguais a cerca de 250 nM. Compostos preferidos são aqueles com Kj's demenos do que ou iguais a cerca de 100 nM. Mais preferidos são aqueles comK,'s menores do que ou iguais a 50 nM.
Afinidades por outros subtipos de receptor facilmente podemser determinadas por modificação leve do ensaio de ligação do receptor deradioligando descrito acima usando células transfectadas com o receptordesejado no lugar de células transfectadas com o subtipo do receptor 5-HT2c eusando um radioligando apropriado. As afinidades de ligação por compostosrepresentativos da presente invenção para uma variedade de receptores sãodeterminadas em tais ensaios e os compostos são descobertos terem afinidadesurpreendentemente mais alta pelo receptor 5-HT2C. A afinidade pelo receptor5-HT2c é descoberta ser significantemente mais alta do que por outrossubtipos de receptor 5-HT, e notavelmente mais alta do que os subtipos dereceptor 5-HT2a e 5-HT2B. Compostos preferidos são aqueles com IC5o'siguais a ou maiores do que 300 nM para os receptores adrenérgicos alfa 1 ealfa 2 e iguais a ou maiores do que 500 nM para receptores dopaminérgicosDi e D2. Compostos mais preferidos são aqueles com IC50's iguais a oumaiores do que 1000 nM para os receptores adrenérgicos alfa 1 e alfa 2 e osreceptores dopaminérgicos Di e D2. Ainda mais preferidos são aquelescompostos com IC50's iguais a ou maiores do que 3000 nM para os receptoresadrenérgicos alfa 1 e alfa 2 e os receptores dopaminérgicos Di e D2.
Para os ensaios in viíro acima, compostos exemplificados sãoavaliados e descobertos terem uma EC5o ou um valor de K; igual a ou menor do que 50 nM, e terem razões de AUC 2C/2A e AUC 2C/2B de mais do queou iguais a 2,0. Compostos exemplificados são avaliados e descobertostipicamente terem IC50's do receptor adrenérgico alfa 1 e alfa 2 iguais a oumaiores do que 300 nM, e IC5o's do receptor dopaminérgico Di e D2 iguais aou maiores do que 500 nM.
Ensaios de alimentação de rato
A capacidade dos compostos da presente invenção para tratarobesidade é demonstrada testando-se em ensaios de alimentação de ratoagudos e crônicos.
Animais: Obter ratos Long-Evans machos (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que são de aproximadamente cem dias de idade eforam mantidos em uma dieta rica em calorias desde o desmame (TD 95217,40% calorias de gordura; Teklad, Madison, WI). Alojar os ratosindividualmente com um ciclo de luz:escuridão de 12 h:12 h (luzes acesas decerca de 22:00 h a cerca de 10:00 h) e manter os ratos na mesma dieta (TD95217) com acesso livre à água, durante cerca de 1 a 2 semanas paraaclimatizar os ratos ao ambiente. Dosar os ratos oralmente com veículo (10%de acácia com 0,15% de sacarina em água) uma vez diariamente durante pelomenos 1 dia (tipicamente 1 a 2 dias) para aclimatizar os ratos aosprocedimentos. Randomizar os ratos em grupos de modo que cada grupotenha pesos corporais médios similares.
Ensaio de alimentação agudo calorimétrico: Emaproximadamente 8:00 h no dia de ensaio, pesar cada rato e transferir paracâmaras individuais de um sistema de calorimetria de circuito aberto(Oximax, Columbus Instruments International Corporation; Columbus, OH),com acesso livre a alimento (pré pesado) e água, e começar a medição de V02e VCO2. Em aproximadamente 10:00 h, dosar os ratos oralmente com veículoou composto de teste, devolvê-los às suas câmaras de calorimetria, econtinuar a medição de V02 e VCO2 em intervalos de tempo regulares(aproximadamente de hora em hora). Em aproximadamente 8:00 h no diaseguinte, medir o peso corporal do rato e o alimento remanescente, assumindoque a diferença em peso de alimento é igual à massa de alimento consumido.Calcular o gasto de energia de 24 h (EE) e quociente respiratório (RQ)essencialmente como descrito em Chen, Y. e Heiman, M. L., RegulatoryPeptide, 92:113-119 (2000). EE durante o fotoperíodo de luz é indicativo dataxa metabólica de repouso e RQ é indicativo da fonte de combustível que oanimal utiliza (metabolismo de carboidrato puro fornece um RQ de cerca de1,0, metabolismo de gordura pura fornece um RQ de cerca de 0,7,metabolismo de carboidrato e gordura misto fornece valores intermediáriospara RQ). Calcular EE como o produto de valor calorífico (CV) e VO2 porpeso corporal (kg); onde CV = 3,815 + 1,232*RQ, e RQ é a razão de C02produzido (VCO2) para 02 consumido (VO2). A entrada calórica é calculadacomo (massa de entrada de alimento de 24 h em gramas) x (valor decombustível fisiológico da dieta em quilocalorias/g) por kg de peso corporal.Ensaio de alimentação agudo com um antagonista do receptor5-HT2c seletivo: O ensaio de alimentação agudo calorimétrico acima éconduzido com as modificações seguintes. Sistemas de calorimetria decircuito aberto não são usados e apenas a entrada de alimento de periódica de24 h e peso corporal são medidos. Três grupos de ratos são usados com oprimeiro grupo recebendo uma dose subcutânea de solução salina (0,5 mL)cerca de 15 minutos antes da dose oral de veículo, o segundo grupo recebendouma dose subcutânea de solução salina (0,5 mL) cerca de 15 minutos antes dadose oral do composto de teste em veículo, e o terceiro grupo recebendo umainjeção subcutânea de um antagonista do receptor 5-HT2c seletivo, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-diidroindol (3 mg/Kg, em 35% de ciclodextrina, 0,5 mL), cerca de 15 min.antes da dose oral de composto de teste no veículo.
Ensaio de alimentação crônico: Entre aproximadamente 8:00h e 10:00 h no dia um do ensaio, pesar e dosar oralmente cada rato comveículo ou composto de teste e devolver o animal à sua gaiola, com acessolivre a alimento (pré pesado) e água. Para cada um dos dias 2 a 15, entreaproximadamente 8:00 h e 10:00 h, medir o peso corporal do rato e o peso doalimento consumido no período de 24 h, e administrar diariamente a dose oraldo composto de teste ou veículo. Nos dias -2 e 15 medir a massa de gorduratotal e massa magra por ressonância magnética nuclear (RMN) usando umsistema EchoMRI™ (Echo Medicai Systems, Houston Texas). (Ver Frank C.
Tinsley, Gersh Z. Taicher, e Mark L. Heiman, "Evaluation of a NewQuantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole Body
Composition Analysis", Obesity Research, submitted May 1, 2003.)
Compostos representativos da presente invenção são testadosem ensaios de alimentação agudos e crônicos essencialmente como descritoacima. Nos ensaios agudos, os compostos são descobertos significantementereduzir a entrada de alimento de 24 h, efeito este que é bloqueado por préadministração do antagonista do receptor 5-HT2c- Os compostos também sãodescobertos dependentemente de dose reduzir RQ sem mudarsignificantemente o gasto de energia durante o fotoperíodo de luz. Assim oscompostos são descobertos reduzir a entrada calórica e aumentam a proporçãode combustível que deriva-se de utilização de gordura, sem mudarsignificantemente a taxa metabólica de repouso. No ensaio crônico, oscompostos são descobertos significantemente diminuir a entrada de alimentocumulativa e mudança de peso corporal cumulativa em uma maneiradependente de dose comparados aos animais de controle. A diminuição nopeso corporal é descoberta ser devido à perda de tecido adiposo enquanto amassa corporal magra não é mudada.
A capacidade dos agonistas 5-HT2c do receptor da presenteinvenção para tratar distúrbio obsessivo/compulsivo é demonstrada testandose em uma variedade de ensaios in vivo como segue:
Ensaio das esferas
O isolamento de esferas em camundongos foi usado paramoldar distúrbios de ansiedade incluindo distúrbios obsessivos-compulsivos(OCD) devido ao estudo etológico do comportamento (por exemplo, GyertyanI. "Analysis of the marble burying response: Marbles serve to measure digging rather than evoke burying", Behavioural Pharmacology 6: 24-31,(1995)) e devido aos efeitos farmacológicos de padrões clínicos (conforme,Njung'E K. Handley SL. "Evaluation of marble-burying behavior as a modelof anxiety", Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 38: 63-67, (1991));Borsini F., Podhorna J., e Marazziti, D. "Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects of antidepressants?", Psychopharmacology 163: 121-141,(2002)). Assim, os medicamentos usados no tratamento de ansiedadegeneralizada em seres humanos (por exemplo, benzodiazepinas) assim comocompostos usados para tratar OCD (por exemplo, fluoxetina semelhante aSSRIs) diminuem o isolamento.Alojar camundongos NIH Swiss, machos experimentalmenteingênuos (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) pesando entre 28 e 35 gem grupos de 12 durante pelo menos três dias antes de testar em um vi váriocom ciclos de luz e escuridão de 12 h. Conduzir experimentos durante o ciclode luz em um ambiente de teste experimental levemente iluminado. Dosar oscamundongos com veículo ou composto de teste e, depois de um intervalo depré tratamento específico (geralmente 30 min.), colocar cada camundongoindividualmente em um rotorod (Ugo Basile 7650) operando em umavelocidade de 6 revoluções/min. e observar quanto à queda. Depois de 2 min.no rotorod, colocar os camundongos individualmente em uma banheiraplástica de 17 x 28 x 12 cm de altura com serragem de 5 mm no fundo quesão cobertos com 20 esferas azuis (1,5 cm de diâmetro) colocadas no centro.Depois de 30 min., contar o número de pérolas escondidas (2/3 cobertos comserragem). Avaliar o efeito do composto de teste no isolamento de esferascom o teste de Dunnett e o efeito no desempenho do rotorod pelo teste exatode Fisher.
Compostos padrão clinicamente eficazes suprimem oisolamento de esferas em doses que são destituídas de efeitos que danificam omotor como medido no rotorod. A eficácia in vivo de compostos 5HT2c no receptor 5HT2c é confirmada pela prevenção de efeitos dos agonistas de5HT2c no isolamento de esferas por co-administração do antagonista doreceptor 5HT2c, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-diidroindol.
Compostos representativos da presente invenção são avaliadosno ensaio das esferas essencialmente como descrito e são surpreendentementedescobertos reduzir o comportamento de isolamento nos camundongos deteste. A redução do comportamento de isolamento é descoberta ser bloqueadapor co-administração do antagonista de 5-HT2o Ao contrário dos compostosda presente invenção, o composto ansiolítico clordiazepóxido e o compostoantipsicótico clorpromazina diminuem o isolamento de esferas apenas emdoses que também interrompem o desempenho do rotorod.
Trituração do Ninho
Camundongos naturalmente construirão ninhos de materialdisponível em seu ambiente natural. Visto que este comportamento éobsessivo na natureza, ele foi usado para moldar OCD (Xia Li, DeniseMorrow e Jeffrey M. Witkin, "Decreases in nestlet shredding of mice byserotonin uptake inhibitors: comparation with marble burying",
Psychopharmacology, submitted July 14, 2003). Alojar camundongos NIHSwiss, machos experimentalmente ingênuos (Harlan Sprague-Dawley,Indianapolis, IN) pesando entre 28 e 35 g em grupos de 12 durante pelomenos três dias antes de testar em um vivário com um ciclo de luz/escuridãode 12 h. Conduzir experimentos durante o ciclo de luz em um ambienteexperimental com iluminação por meio de luz fluorescente suspensa normal.
Dosar os camundongos com veículo ou composto de teste e depois de umintervalo de pré tratamento específico (geralmente 30 min.), colocar oscamundongos individualmente em uma banheira plástica de 17 x 28 x 12 cm• de altura com cerca de serragem de 5 mm no fundo junto com uma gaze dedobra múltipla pré pesada (51 mm quadrados). Depois de 30 min., pesar o restante da gaze não removida pelo camundongo. Determinar o peso da gazeusada para a construção do ninho por subtração. Comparar os resultados paraos camundongos tratados com composto de teste aos resultados para oscamundongos tratados com controle de veículo com teste de Dunnett.
Compostos padrão de tratamento OCD clinicamente eficazessuprimem a trituração do ninho em doses que são destituídas de efeitos quedanificam o motor como medido pelo teste de rotorod. A eficácia in vivo decompostos 5HT2c no receptor 5HT2c é confirmada pela prevenção de efeitosdos agonistas de 5HT2c na trituração do ninho por co-administração doantagonista do receptor 5HT2C, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-diidroindol.
Compostos representativos da presente invenção são avaliadosessencialmente como descrito acima e são surpreendentemente descobertossuprimir a trituração do ninho em doses que são destituídas de efeitos quedanificam o motor como medido pelo teste de rotorod.
Ao contrário dos compostos da presente invenção, o ansiolíticoclordiazepóxido e o estimulante psicomotor d-anfetamina diminuem atrituração do ninho apenas em doses que produzem efeitos colateraismotóricos (depressão ou estimulação, respectivamente).
Polidipsia induzida por programa
Ratos privados de alimento expostos à apresentaçõesintermitentes de alimento beberão quantidades de água que são muito emexcesso de sua entrada diária normal e em excesso de sua entrada quandofornecido todo o seu alimento de uma vez (Falk JL. "Production of polydipsiain normal rats by a intermittent food schedule", Science 133: 195-196,(1961)). Este comportamento excessivo é persistente e foi usado para moldarOCD.
Manter ratos Wistar em uma dieta restrita de alimento (paramanter 85% de peso de alimentação livre), mas com acesso livre à água.Adestrar os ratos em uma câmara de teste comportamental para pressionaruma alavanca para receber uma pelota de alimento sob um programa deintervalo fixo, tal que os ratos são recompensados com uma pelota dealimento de 45 mg na primeira vez que eles pressionam uma alavanca depoisque um intervalo de 120 segundos expirou. O intervalo fixo depois érestaurado para 120 segundos e o processo repetido. Assim, durante umasessão de teste de 90 min., os ratos podem conseguir um máximo de 45pelotas. A câmara comportamental também é equipada com uma garrafa deágua que é pesada antes e depois da sessão para determinar a quantidade deágua consumida.Administrar compostos de teste às Terças-feiras e Sextas-feiras. Determinar os desempenhos do dia de controle às Quintas-feiras.Administrar os compostos oralmente em 60 min. antes do início de umasessão de teste, ou subcutaneamente em 20 min. antes do início de uma sessãode teste. Comparar as taxas de pressão da alavanca e consumo de água paracada desempenho do animal durante sessões depois do tratamento comcomposto de teste com este desempenho do animal durante sessões decontrole, expressado como uma porcentagem da taxa de controle. Calcular acalcular o erro padrão da média.
Compostos padrão de tratamento OCD clinicamente eficazes(por exemplo, clomipramina, fluoxetina) suprimem a polidipsia induzida porprograma sem produzir mudanças notáveis em padrões de motor, entrada dealimento, ou comportamento no dia seguinte. A eficácia in vivo de compostos5HT2c no receptor 5HT2c é confirmada pela prevenção de efeitos dosagonistas de 5HT2c no ato de beber excessivo por co-administração doantagonista do receptor 5HT2C, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-diidroindol.
Compostos representativos da presente invenção são avaliadosno ensaio de polidipsia induzida por programa essencialmente como descritoacima e são surpreendentemente descobertos suprimir a polidipsia induzidapor programa sem produzir mudanças notáveis em padrões de motor, entradade alimento, ou comportamento no dia seguinte. A supressão docomportamento é bloqueada por co-administração do antagonista de 5-HT2c-
Ao contrário dos compostos da presente invenção, oestimulante psicomotor d-anfetamina diminui o ato de beber excessivo apenasem doses comportamentalmente estimulantes e estes efeitos não sãoprevenidos pelo antagonista do receptor 5HT2C.
Embora seja possível administrar compostos utilizados nosmétodos desta invenção diretamente sem nenhuma formulação, os compostossão usualmente administrados na forma de composições farmacêuticascompreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos umcomposto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Estascomposições podem ser administradas por uma variedade de vias incluindooral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal.Os compostos utilizados nos métodos desta invenção são eficazes comocomposições tanto injetáveis quanto orais. Tais composições são preparadasem uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Ver, por exemplo,Remington's Pharmaceutical Sciences, (16a ed. 1980).
Na fabricação das composições utilizadas na presente invençãoo ingrediente ativo é usualmente misturado com pelo menos um excipiente,diluído por pelo menos um excipiente, ou incluído dentro de um tal carreadorque pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papelote ou outro recipiente.
Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido,semi-sólido, ou líquido, que age como um veículo, carreador ou meio para oingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de tabletes,pílulas, pós, pastilhas expectorantes, sachês, cápsulas, elixires, suspensões,emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meiolíquido), ungüentos contendo por exemplo até 10% em peso do compostoativo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveisestéreis, e pós empacotados estéreis.
Na preparação de uma formulação, pode ser necessário moer ocomposto para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinarcom os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel,ele comumente é moído a um tamanho de partícula de menos do que 200malhas. Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanhode partícula é normalmente ajustado por moagem para fornecer umadistribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de40 malhas.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose,dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma arábica, fosfato de cálcio,alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulaçõesadicionalmente podem incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearatode magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e desuspensão; agentes preservantes tais como metil- e propilidroxibenzoatos;agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invençãopodem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ouretardada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente utilizando-se procedimentos conhecidos na técnica.
As composições são preferivelmente formuladas em umaforma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 0,05 a cercade 100 mg, mais usualmente cerca de 1,0 a cerca de 30 mg, do ingredienteativo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamenteseparadas adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos eoutros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada dematerial ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
Os compostos são geralmente eficazes sobre uma ampla faixade dosagem. Para exemplos, dosagens por dia normalmente caem dentro dafaixa de cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg. No tratamento de seres humanosadultos, a faixa de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg/kg/dia, em dose única oudividida, é especialmente preferida. Entretanto, será entendido que aquantidade do composto atualmente administrado será determinada por ummédico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada,a via escolhida de administração, o composto real ou compostosadministrados, a idade, peso, e resposta do paciente individual, e a severidadedos sintomas do paciente, e portanto as faixas de dosagem acima não sãointencionadas a limitar o escopo da invenção de nenhum modo. Em algunsexemplos níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supracitadapodem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses aindamaiores podem ser utilizadas.
Uma outra formulação preferida utilizada nos métodos dapresente invenção utiliza dispositivos de liberação transdérmica("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados parafornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invençãoem quantidades controladas. A construção e uso de emplastros transdérmicospara a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver,por exemplo, Patente US 5.023.252, publicada em 11 de Junho de 1991, aquiincorporada por referência. Tais emplastros podem ser construídos para aliberação contínua, pulsátil, ou em demanda de agentes farmacêuticos.
Sob algumas circunstâncias, será desejável ou necessáriointroduzir a composição farmacêutica ao cérebro, direta ou indiretamente.Técnicas diretas usualmente envolvem a colocação de um cateter de liberaçãode medicamento no sistema ventricular do hospedeiro para desviar a barreirasangue-cérebro. Um tal sistema de liberação implantável, usado para otransporte de fatores biológicos a regiões anatômicas específicas do corpo, édescrito na Patente US 5.011.472, publicada em 30 de Abril de 1991, que éaqui incorporada por referência.
Técnicas indiretas, que são geralmente preferidas, usualmenteenvolvem formular as composições para levar em consideração a latenciaçãode medicamento pela conversão de medicamentos hidrofilicos emmedicamentos ou pró medicamentos solúveis em lipídeo. A latenciação égeralmente obtida através de bloqueio dos grupos hidróxi, carbonila, sulfato, eamina primária presentes no medicamento para tornar o medicamento maissolúvel em lipídeo e acessível ao transporte através da barreira sangue-cérebro. Alternativamente, a liberação de medicamentos hidrofílicos pode serrealçada por infusão intra-arterial de soluções hipertônicas que podem abrirtransitoriamente a barreira sangue-cérebro.
O tipo de formulação utilizada para a administração doscompostos utilizados nos métodos da presente invenção pode ser imposto pelocomposto particular utilizado, pelo tipo de perfil farmacocinético desejado davia de administração, e pelo estado do paciente.

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I: <formula>formula see original document page 256</formula>onde:R1 é hidrogênio, flúor, ou alquila (C1-C3);R2, R3, e R4 são todos independentemente hidrogênio, metila,ou etila;R5 é hidrogênio, flúor, metila, ou etila;R6 é -NR10RU;R7 é hidrogênio, halo, ciano, alquila (CrC6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alquenila (C2-C6) opcionalmentesubstituído com 1 a 6 substituintes de flúor, cicloalquila (C3-C7)opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes de flúor, alcóxi (CrC6)opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor, alquiltio (Q-Cô)opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor, Pr^-alquila(C0-C3) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor, Ph1-alquila (Co-C3)-0- opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor,ou Ph^alquila (C0-C3)-S- opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintesde flúor;R8 é hidrogênio, halo, ciano, -SCF3, ou hidróxi;R9 é hidrogênio, halo, ciano, -CF3, -SCF3, hidróxi, ou alcóxi(C1-C3) opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes de flúor;R10 é Ph2-n-alquila (C1-C3)- ou Ar'-n-alquila (CrC3)-, em quea porção n-alquila é opcionalmente substituída com alquila (C1-c3), dimetila,gem-etano ou 1 a 2 substituintes de flúor;R11 é hidrogênio, alquila (CrC3) opcionalmente substituídocom 1 a 6 substituintes de flúor, ou alila;Ph1 é fenila opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintesindependentemente selecionados de halo, ou com 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, -SCF3,alquila (CrC6) opcionalmente substituído ainda com 1 a 6 substituintes deflúor, e alcóxi (Ci-C6) opcionalmente substituído ainda com 1 a 6substituintes de flúor;Ph2 é fenila substituído com R12 e opcionalmente substituídoainda com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste de halo, ciano, -SCF3, metila, -CF3, metóxi, -OCF3, nitro, e hidróxi;Ar1 é 5-R13-piridin-2-ila ou 6-R13-piridin-3-ila opcionalmentesubstituído ainda com um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, ciano, metila, -CF3, hidróxi, emetóxi;R12 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de:a) Het1-alquila (Q-Q) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;b) Het2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;c) Het3-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;d) Ar2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;e) alquila (CrC6)-C(R14)=C(R14)- opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;f) (R14)2C=C[alquila (CrC6)]- opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;g) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(R14)=C(R15)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substiruintes de flúor;h) (RI5)CH=C[cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substiruintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substiruintes de flúor;i) alquila (Ci-C6)-C=C- opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substiruintes de flúor;j) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-G=C- opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substiruintes selecionados dogrupo que consiste de metila e flúor, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substiruintes de flúor;k) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substiruintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substiruintes de flúor;1) Ph^alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;m) piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5), opcionalmentesubstituído na porção piridila com 1 a 3 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, alquila (Ci-C3), alcóxi (CrC3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, e independente e opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;n) alquila (CrC6)-0-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substiruintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;o) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-C(0)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;p) Ph1 -alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;q) alquila (d-C6)-S-alquila (Ci-C3)-C(0)- opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;r) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-C(0)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;s) PrAalquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;t) alquila (CrC6)-NR16-alquila (CrC3)-C(0)- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;u) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR16-alquila (CrC3)-C(O)- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes selecionados do grupo que consiste de metila e flúor, eindependente e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;v) Ph1alquila (C0-C3)-NR16-alquila (CrC3)-C(0)-opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;w) alquila (Ci-C6)-0-alquila (Ci-C3)-S02- opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;x) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-S02-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metiia e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;y) Pr1-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC3)-S02- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;z) alquila (CrC6)-S-alquila (CrC3)-S02- opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4substituintes de flúor;aa) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-S02-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;ab) Ph1alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC3)-S02- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;ac) alquila (CrC6)-NR16-alquila (CrC3)-S02- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;ad) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-NR16-alquila (CrC3)-SO2- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;ae) Ph1alquila (C0-C3)-NR16-alquila (CrC3)-S02-opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;af) R17R18-N-C(0)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;ag) R17R18-N-C(S)-alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;ah) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S- opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados dogrupo que consiste de metila e flúor, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;ai) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (C1-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;aj) Ph1alquila (Co-C3)-S-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;ak) Ar3-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Q-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;al) Ar3-alquila (C0-C3)-O-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;am) Het^alquila (C0-C3)-S-alquila (C0-C5) em que Het1 éligado através de qualquer átomo de carbono de Het1 e em que a porçãoalquila (C0-C5) é opcionalmente substituída com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituída na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;an) Het^alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) em que Het1 éligado através de qualquer átomo de carbono de Het1 e em que a porçãoalquila (C0-c5) é opcionalmente substituída com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituída na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;ao) Het2-alquila (C0-C3)-S-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;ap) R16R19-N-C(0)-S-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;aq) R16R19-N-C(0)-0-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;ar) R16R19-N-C(0)-NR16-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;as) alquila (CrC6)-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Q-Cô) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CpC3) com 1 a 4substituintes de flúor;at) alquila (CrC6)-S02-alquila (Ci-C3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;au) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-O- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;av) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC3)-0-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;aw) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;ax) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC3)-S-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;ay) Ph1alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;az) Pl1-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;ba) Ph^alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;bb) R17R18N-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;bc) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;bd) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;be) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;bf) Ph^alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;bg) Ar3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;bh) Het2-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (QrC3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6substituintes de flúor;bi) R17R18N-alquila (CrC3) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;bj) alquila (CrC6)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;bk) cicloalquila (C3-C7)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;bl) PH1-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;bm) Ar3-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;bn) alquila (CrC6)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;bo) cicloalquila (C3-C7)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;bp) Ph1alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;bq) Ar3-alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;br) alquila (Ci-C6)-0-N=C(CH3)- opcionalmente substituídona porção alquila (CrC6) com 1 a 6 substituintes de flúor;bs) alquila (C0-C3)-O-N=C[alquila (CrC6)]- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (Ci-Có) com 1 a 6substituintes de flúor;bt) HO-N=C[alquila (CO-Cl)-cicloalquila (C3-C7)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 2 substituintes de flúor;bu) CH3-0-N=C[alquila (CO-Cl)-cicloalquila (C3-C7)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 2 substituintes de flúor;R13 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de:a) Het2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;b) Het3-alquila (Q)-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;c) Ar2-alquila (C0-C3) opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;d) alquila (CrC6)-C(R14)=C(R14)- opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;e) (R14)2C=C [alquila (Q-Cô)]- opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 6 substituintes de flúor;f) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(R14)=C(R15)-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;g) (R15)CH=C[cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)]-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;h) alquila (Ci-C6)-C=C- opcionalmente substituído na porçãoalquila com 1 a 6 substituintes de flúor;i) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C1)-C=C- opcionalmentesubstituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados dogrupo que consiste de metila e flúor, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 2 substituintes de flúor;j) alquila (Ci-C6)-0-alquila (Ci-C5) opcionalmente substituídoem qualquer uma ou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 6substituintes de flúor;k) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a-6 substituintes de flúor;1) Ph1-alquila (G0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;m) Ar3-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;n) Het2-alquila (C0-C3)-O-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;o) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e ainda opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;p) Pr^-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;q) piridil-alquila (Co-C3)-C(0)-alquila (C1-C5) opcionalmentesubstituído na porção piridila com 1 a 3 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, alquila (Ci-C3), alcóxi (Ci-C3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, e independente e opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor, eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-c5) com 1 a 6substituintes de flúor;r) alquila (CrC6)-C(0)-alquila (Ci-C3)-0- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Q-Cô) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC3) com 1 a 4substituintes de flúor;s) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-0-opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;t) Ph1alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;u) piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-0-opcionalmente substituído na porção piridila com 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, alquila (CrC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, eindependente e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;v) R17R18N-C(0)-alquila (CrC3)-0- opcionalmente substituídona porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;w) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-0- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;x) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S- substituído na porçãocicloalquila com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste demetila e flúor, e independente e opcionalmente substituído em qualquer umaou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes deflúor;y) alquila (CrC6)-S-alquila (CrC5) opcionalmente substituídoem qualquer uma ou ambas as porções alquila independentemente com 1 a 6substituintes de flúor;z) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-S-alquila (C1-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor, e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (Q-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;aa) Ph1alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (CrC5) com 1 a 6substituintes de flúor;ab) Ar3-alquila (C0-C3)-S-alquila (CrC5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;ac) alquila (d-C6)-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila (Ci-C6) com 1 a 6 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C1-C3) com 1 a 4substituintes de flúor;ad) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas as porções alquilaindependentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;ae) Ph1alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 4 substituintes de flúor;af) piridil-alquila (C0-C3)-C(O)-alquila (CrC3)-S-opcionalmente substituído na porção piridila com 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halo, alquila (CpC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -0-CF3, nitro, ciano, e trifluorometiltio, eindependente e opcionalmente substituído em qualquer uma ou ambas asporções alquila independentemente com 1 a 4 substituintes de flúor;ag) R17R18N-C(0)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;ah) R17R18N-C(S)-alquila (CrC3)-S- opcionalmentesubstituído na porção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor;ai) alquila (Ci-C6)-S02-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;aj) cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor, e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;ak) Ph1 -alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;al) Ar3-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;am) Het2-alquila (C0-C3)-SO2-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6substituintes de flúor;an) R17R18-N-C(0)-alquila (CrC5) opcionalmente substituídona porção alquila (C1-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;ao) R17R18-N-C(S)-alquila (C1-C5) opcionalmente substituídona porção alquila (Ci-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;ap) R17R18N-alquila (CrC3) opcionalmente substituído naporção alquila (C1-C3) com 1 a 4 substituintes de flúor;aq) alquila (CrC6)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;ar) cicloalquila (C3-C7)-C(0)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5) com 1 a 6 substituintesde flúor;as) Ph1alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;at) Ar3-alquila (C0-C3)-C(O)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;au) alquila (CrC6)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5) opcionalmentesubstituído em qualquer uma ou ambas as porções alquila independentementecom 1 a 6 substituintes de flúor;av) cicloalquila (C3-C7)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de metila e flúor, e independente eopcionalmente substituído na porção alquila (Co-C5) com 1 a 6 substituintesde flúor;aw) Ph1alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (Co-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C5)com 1 a 6 substituintes de flúor;ax) Ar3-alquila (C0-C3)-C(S)-N(R16)-alquila (C0-C5)opcionalmente substituído na porção alquila (C0-C3) com 1 a 4 substituintesde flúor e independente e opcionalmente substituído na porção alquila(C0-C5) com 1 a 6 substituintes de flúor;R14 é hidrogênio ou alquila (C1-C2) opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de flúor;R13 é hidrogênio ou metila opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de flúor;R16 é hidrogênio ou alquila (Q-C3) opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de flúor;R17 é alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituído com 1 a 6substituintes de flúor, Ph!-alquila (C1-C3) opcionalmente substituído naporção alquila com 1 a 4 substituintes de flúor, ou cicloalquila (C3-C7)-alquila(C0-C3) opcionalmente substituído na porção cicloalquila com 1 a 4substituintes independentemente selecionados de metila e flúor eindependente e opcionalmente substituído na porção alquila com 1 a 4substituintes de flúor;R18 é hidrogênio ou alquila (C1-C3), ou R17 e R18 tomadosjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formamHet1, imidazolidin-2-onila, imidazolidin-2,4-dionila, ou tetraidropirimidin-2-onila opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes de metila;R19 é alquila (CrC3) opcionalmente substituído com 1 a 5substituintes de flúor;Ar2 é um substituinte de heterociclo aromático selecionado dogrupo que consiste de pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila,isoxazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, e 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, em que o heterociclo é substituído com um substituinte selecionadodo grupo que consiste de H2N-, R15R17N-, R17NH-C(0)-, R17C(0)NH-, R170-C(0)NH-, alquila (CrC6)-C(0)-, cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3)-C(O)-,cicloalquila (C3-C7)-alquila (C0-C3), Het1 N-ligado, e Het^CCO)- N-ligado, eque é opcionalmente substituído ainda com um substituinte selecionado dogrupo que consiste de metila, ciano, halo, e trifluorometila;Ar3 é um substituinte de heterociclo aromático selecionado dogrupo que consiste de pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila, e piridila, qualquer um dos quais pode opcionalmenteser substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halo, alquila (CrC3), alcóxi (CrC3), -CF3, -0-CF3,nitro, ciano, e trifluorometiltio;Het1 é um substituinte de heterociclo contendo nitrogênio,saturado selecionado do grupo que consiste de pirrolidinila, piperidinila,homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, ehomotiomorfolinila, qualquer um dos quais pode opcionalmente sersubstituído com alquila (CrC6) ou com 2 substituintes de metila;Het2 é um substituinte de heterociclo contendo oxigênio,saturado selecionado do grupo que consiste de tetraidrofuranila etetraidropiranila, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituídocom alquila (Ci-Cô) ou com 2 substituintes de metila;Het3 é um heterociclo contendo nitrogênio selecionado dogrupo que consiste de pirrolidin-2-onila, piperidin-2-onila, oxazolidin-2-onila,pirrolin-2-onila, e diidropiridin-2-onila;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 275</formula>em queR7a é halogênio, e especialmente cloro;R12 é como definido na Fórmula (I) de acordo com areivindicação 1; eR20 é halo, hidróxi, ou ciano;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 275</formula>em queR7a é halogênio;R13 é como definido na Fórmula (I) de acordo com areivindicação 1; eR20 é halo, hidróxi, ou ciano;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (Ic):<formula>formula see original document page 276</formula>em queR7a é halogênio;R13 é como definido na Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1; eR20 é halo, hidróxi, ou ciano;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 2 a 4, caracterizado pelo fato de que R20 é flúor ou cloro.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5 como um ingrediente ativo em associação com umcarreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
8. Método para o tratamento de obesidade em mamíferos,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o mamífero é o ser humano.
10. Método para o tratamento de distúrbio obsessivocompulsivo em mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidadeeficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o mamífero é o ser humano.
12. Método para o tratamento de depressão em mamíferos,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o mamífero é o ser humano.
14. Método para o tratamento de ansiedade em mamíferos,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o mamífero é o ser humano.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um produtofarmacêutico.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento deobesidade em mamíferos.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento dedistúrbio obsessivo/compulsivo em mamíferos.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento dedepressão em mamíferos.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações\de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento deansiedade em mamíferos.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 27 a 30, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado de obesidade,hiperfagia, distúrbio obsessivo/compulsivo, depressão, ansiedade, abuso desubstâncias, distúrbio do sono, ondas de calor, e/ou hipogonadismo.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado de obesidade,distúrbio obsessivo/compulsivo, ansiedade, ou depressão.
24. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento deobesidade, caracterizada pelo fato de que compreende um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em combinação comum ou mais excipientes, carreadores, ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis destes.
25. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento dedistúrbios obsessivos/compulsivos, caracterizada pelo fato de que compreendeum composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 emcombinação com um ou mais excipientes, carreadores, ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis destes.
26. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento dedepressão, caracterizada pelo fato de que compreende um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em combinação comum ou mais excipientes, carreadores, ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis destes.
27. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento deansiedade, caracterizada pelo fato de que compreende um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em combinação comum ou mais excipientes, carreadores, ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis destes.
BRPI0615048-9A 2005-09-01 2006-09-01 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto BRPI0615048A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05380191 2005-09-01
EP05380191.6 2005-09-01
US73108105P 2005-10-28 2005-10-28
US60/731,081 2005-10-28
PCT/US2006/034335 WO2007028083A2 (en) 2005-09-01 2006-09-01 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0615048A2 true BRPI0615048A2 (pt) 2010-03-30

Family

ID=39892208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0615048-9A BRPI0615048A2 (pt) 2005-09-01 2006-09-01 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20080269196A1 (pt)
EP (1) EP1924561B1 (pt)
JP (1) JP5155864B2 (pt)
CN (1) CN101258131B (pt)
AU (1) AU2006287202B2 (pt)
BR (1) BRPI0615048A2 (pt)
CA (1) CA2619448C (pt)
DK (1) DK1924561T3 (pt)
ES (1) ES2397400T3 (pt)
PL (1) PL1924561T3 (pt)
PT (1) PT1924561E (pt)
SI (1) SI1924561T1 (pt)
WO (1) WO2007028083A2 (pt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5249031B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
BRPI0615033A2 (pt) * 2005-09-01 2011-04-26 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2007140213A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
WO2009134666A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as ccr1 receptor antagonists
US8293917B2 (en) 2008-05-06 2012-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as CCR1 antagonists
BRPI0919844A2 (pt) 2008-09-26 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos de azaindazol como antagonistas do receptor ccr1
PE20121433A1 (es) 2009-10-21 2012-11-10 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indazol y pirazolopiridina como antagonistas del receptor de ccr1
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
MX2012006524A (es) * 2009-12-08 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de compuestos intermedios de utilidad para preparar compuestos sustituidos de indazol y azaindol.
WO2011137109A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
WO2012087782A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
SMT202300205T1 (it) * 2014-07-03 2023-09-06 Celgene Quanticel Research Inc Inibitori della demetilasi lisina-specifica-1
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
CN109071440A (zh) * 2016-05-13 2018-12-21 日产化学株式会社 2-乙酰基吡啶化合物的制造方法
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
CN118324762A (zh) * 2020-01-03 2024-07-12 布鲁奥科制药有限公司 用于治疗cns病症的化合物和组合物
CN114163426B (zh) * 2020-09-10 2024-03-19 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
GB202101734D0 (en) 2021-02-08 2021-03-24 Cerevance Inc Novel Compounds

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4265890A (en) * 1978-07-07 1981-05-05 Smithkline Corporation 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US4985352A (en) * 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
GB9116824D0 (en) 1991-08-05 1991-09-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5639748A (en) * 1991-08-05 1997-06-17 Smithkline Beecham Corporation 6,9-disubstituted benzazepines having α-adrenoceptor blocking activity
DE69224618T2 (de) 1991-09-11 1998-07-16 Canon Kk Säuberungsglied für einen tintenstrahlkopf und mit solchem säuberungsglied ausgestattetes tintenstrahlgerät
GB9119467D0 (en) 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5698766A (en) * 1995-04-05 1997-12-16 The Regents Of The University Of California Transgenic animal model for testing drugs for treating eating disorders and epilepsy
EP1213017A3 (en) 2000-12-05 2003-11-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes
JPWO2002074746A1 (ja) * 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
DE60206762T2 (de) 2001-07-13 2006-07-13 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Hexahydroazepino(4,5-g)indole und -indoline als 5-ht rezeptor-liganden
MXPA04005151A (es) 2001-11-28 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos terapeuticos.
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
US7704993B2 (en) 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
TW200510324A (en) 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EA011011B1 (ru) * 2004-02-25 2008-12-30 Эли Лилли Энд Компани 6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT
CA2589988C (en) 2004-12-21 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride
PT1833473E (pt) 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
BRPI0615033A2 (pt) * 2005-09-01 2011-04-26 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Also Published As

Publication number Publication date
CN101258131A (zh) 2008-09-03
WO2007028083A3 (en) 2007-05-18
WO2007028083A2 (en) 2007-03-08
SI1924561T1 (sl) 2013-02-28
US20080269196A1 (en) 2008-10-30
CA2619448C (en) 2013-08-13
CA2619448A1 (en) 2007-03-08
AU2006287202A8 (en) 2008-03-13
JP2009507034A (ja) 2009-02-19
EP1924561B1 (en) 2012-11-14
AU2006287202A1 (en) 2007-03-08
EP1924561A2 (en) 2008-05-28
US20110269745A1 (en) 2011-11-03
DK1924561T3 (da) 2012-12-10
CN101258131B (zh) 2013-07-24
ES2397400T3 (es) 2013-03-06
US8680091B2 (en) 2014-03-25
AU2006287202B2 (en) 2013-01-24
PL1924561T3 (pl) 2013-03-29
PT1924561E (pt) 2013-01-16
JP5155864B2 (ja) 2013-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0615048A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
ES2468741T3 (es) 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
IL297165A (en) Soysag tricyclic CRS inhibitors
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
TW202142538A (zh) 雜環ｇｌｐ－１促效劑
ES2643070T3 (es) Nuevos derivados de 3-(1h-pirazol-4-il)-1h-pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de nik
KR20200020781A (ko) S1p1 활성을 조정하기 위한 화합물 및 그를 사용하는 방법
EA035544B1 (ru) Производные тетрагидроизохинолина
KR20140105445A (ko) 비아릴 에테르 술폰아미드 및 치료제로서의 그의 용도
IL287390B1 (en) H4-pyrrolo[2,3-C]pyridin-4-one compounds
TWI736619B (zh) 用於治療疼痛及相關狀況的新四氫嘧啶並二吖呯及二氫吡啶並二吖呯化合物
US7399769B2 (en) Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,5-a]pyridine derivatives
ES2440483T3 (es) 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas sustituidas con heterociclo enlazado en 6-N como agonistas del receptor 5-HT2C
CA2619566C (en) 6-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
ES2328408T3 (es) 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-ht2c.
TW202521528A (zh) 化合物、組合物及方法
CN112313220B (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
ES2353906T3 (es) Nuevos compuestos.
WO2024067302A1 (zh) 一种酰胺类化合物及其制备Sigma2和5HT2A抑制剂的用途
JP6423877B2 (ja) プロキネチシン受容体調節薬としてのピペラジン誘導体及びアゼピン誘導体
WO2021147818A1 (zh) 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
HK40057478B (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
WO2025133915A1 (en) Compounds which bind to pnpla3i148m and their use to treat liver diseases
HK40077526B (zh) 对核受体具有活性的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]