BRPI0615083A2 - método de sintetização de um composto e composto resultante - Google Patents
método de sintetização de um composto e composto resultante Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0615083A2 BRPI0615083A2 BRPI0615083-7A BRPI0615083A BRPI0615083A2 BR PI0615083 A2 BRPI0615083 A2 BR PI0615083A2 BR PI0615083 A BRPI0615083 A BR PI0615083A BR PI0615083 A2 BRPI0615083 A2 BR PI0615083A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- aryl
- substituted
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 243
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 R 4 Chemical compound 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- SDGCXMDTXHFBPH-SDMSXHDGSA-N (5r)-6-bromo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound S1C=CN2C(=O)C(Br)[C@H]21 SDGCXMDTXHFBPH-SDMSXHDGSA-N 0.000 claims 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- KZBPPOPPFUDSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromocyclopentan-1-one Chemical compound BrC1CCCC1=O KZBPPOPPFUDSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGRNIPZSYBWAPQ-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1CCC2=C1N1C=C(C=O)N=C1S2 MGRNIPZSYBWAPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPKCAKAGYUWUQI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COC(OC)C(=O)CBr LPKCAKAGYUWUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUKBELGUWQLEFD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]thiazol-2-amine Chemical compound C1CCC2=C1N=C(N)S2 HUKBELGUWQLEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRFTYAFYJJADPI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanal Chemical compound BrCC(=O)C=O SRFTYAFYJJADPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- CTBBTYJXXXDYLG-UHFFFAOYSA-N n-(5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(S1)=NC=C1C1=CC=CC=C1 CTBBTYJXXXDYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSOZBZUDLSRTQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetramethoxypropane Chemical compound COC(OC)C(C)(OC)OC KDSOZBZUDLSRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropanal Chemical compound COC(C)(OC)C=O DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100240517 Caenorhabditis elegans nhr-11 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N morpholine;thiomorpholine Chemical compound C1COCCN1.C1CSCCN1 RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1CCNCC1 AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940120731 pyruvaldehyde Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CMXPERZAMAQXSF-UHFFFAOYSA-M sodium;1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonate;1,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O.CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC CMXPERZAMAQXSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000013460 sweaty Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
MéTODO DE SINTETIZAçãO DE UM COMPOSTO E COMPOSTO RESULTANTE. A presente invenção refere-se a um processo para preparar derivados de <225>-alquilideno penem que podem ser importantes como inibidores de <225>-lactamase de espectro amplo e agentes antibacterianos.
Description
MÉTODO DE SINTETIZAÇÃO DE UM COMPOSTO ECOMPOSTO RESULTANTE
Por todo este relatório, encontram-se re-ferenciadas várias publicações. As exposições destaspublicações nas suas totalidades ficam incorporadas porreferência na presente invenção com a finalidade dede screver mais plenamente o estado da técnica tal comoé conhecido daqueles versados na data da invenção aquidescrita e reivindicada.
A presente exposição de patente contém ma-terial que é objeto de proteção de direitos autorais.A titular dos direitos autorais não tem objeção quantoà reprodução em fac-simile por qualquer um do documentode patente ou da exposição de patente, na medida em queele consta dos arquivos ou registros da Repartição dePatentes e Marcas dos Estados Unidos, mas de outro modoreservam-se todos e quaisquer direitos autorais.
Campo da Invenção
Refere-se a presente invenção a proce"ssospara a preparação de derivados penem de β-alquilidenoos quais podem ser importantes como inibidores de β-lactamase de espectro amplo e como agentes anti-bacterianos.
Antecedentes da Invenção
As β-lactamases são enzimas produzidas pe-las bactérias, que hidrolisam antibióticos de β-lactame, como tal, servem como a causa principal de resistên-cia bacteriana. As penicilinas e cefalosporinas são osantibióticos de β-lactam mais freqüentemente e ampla-mente suados na clinica. Entretanto, o desenvolvimentode resistência aos antibióticos de β-lactam por dife-rentes patógenos teve um efeito prejudicial na manuten-ção do tratamento efetivo de infecções bacterianas.(Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693;Sutherland, R. I 1995, 23(4), 191; Bush, K. Curr.Pharm. Design 1999, 5, 839-845). 0 mecanismo conhecidomais significativo relacionado com o desenvolvimento deresistência bacteriana aos antibióticos de β-lactam é aprodução de β-lactamases de serina da Classe-A, Classe-B, e Classe-C. Estas enzimas degradam os antibióticosde β-lactam, resultando na perda de atividade antibac-teriana. As enzimas da Classe-A preferencialmente hi-drolizam as penicilinas, enquanto que as lactamases daClasse-C têm um perfil de substrato que favorece a hi-drólise de cefalosporina. (Bush, K., Jacoby, G.A.,Medeiros, Α.A., Antimicroh. Agents Chemother. 1995, 39,1211) . Até agora, foram reportadas mais de 250 β-lactamases diferentes (Payne, D.J., Du, W. e Bateson,J.H., Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247) e existe umanecessidade para uma nova geração de inibidores de β-lactamase de espectro amplo. A resistência bacterianaa estes antibióticos poderia ser enormemente reduzidapela administração dos antibióticos de β-lactam em combinação com um composto que iniba estas enzimas.
Os inibidores de β-lactamase comercialmen-te disponíveis, tais como ácido clavulânico, sulbactame tazobactam são todos eles efetivos contra patógenosde produção da Classe-A. o ácido clavulânico é usadoem combinação com amoxicilina e ticarcilina; similar-mente sulbactama com ampicilina e tazobactama com pipe-racilina. Já foi elucidado o mecanismo de inativaçãodas β-lactamases da Classe-A (tais como PCI e TEM-I).(Bush, K. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851;Yang, Y., Janota, K., Tabei, K., Huang, N., Seigal,M.M., Lin. Y.I., Rasmussen, B.A. e Shalaes, D. M. J.Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682). Entretanto, estescompostos são ineficazes contra os organismos de produ-ção da Classe-C.
Conseqüentemente, existe uma necessidadepara inibidores de β-lactamase, métodos de sintetizaçãode inibidores de β-lactamase, e métodos de sintetizaçãode intermediários de utilidade na preparação dos inibi-dores de β-lactamase.
A presente invenção é relacionada com es-tas e outras finalidades importantes.
Sumário da invenção
Em uma concretização, a invenção propor-ciona métodos de sintetização de um composto da fórmula(II)
<formula>formula see original document page 4</formula>
(II)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque Ά' é
<formula>formula see original document page 5</formula>
e em que Z1-Z6, Y1-Y3, W1-W3, e t são tais como de-finidos mais adiante.
De acordo com uma concretização, os méto-dos da invenção compreendem fazer reagir um composto dafórmula (III)
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é
<formula>formula see original document page 5</formula>e em que Zi-Z5f Y1-Y3f Wi-W3, e t são tais como definidosmais adiante, sob condições efetivas para ocasionaremciclização, proporcionando dessa maneira um aldeido dafórmula (II) .
Em outra concretização, a invenção propor-ciona métodos de sintetização de um composto da fórmula(II)
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,em que Z6, Y1-Y3, W2-W3, e t são tais como definidosmais adiante.
Em uma concretização, os métodos da inven-ção compreendem fazer reagir uma composto da fórmula(VII)
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,sob condições efetivas para ocasionarem ciclização,proporcionando desse modo uma amina da fórmula (III)<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,e fazer reagir um composto da fórmula (III) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, sob condições e-fetivas para ocasionarem ciclização, proporcionandodesta maneira um aldeido da fórmula (II) ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo; em que Y1-Y3, W2-W3,e t são tais como definidos mais adiante.
Em uma concretização, a invenção propor-ciona métodos of sintetização de um composto da fórmula(VII)
<formula>formula see original document page 7</formula>
(VII)
em que Z é halogênio, tais como bromo, cloro ou iodo, eR13 é um grupo de alquila ou aralquila opcionalmentesubstituído, mediante reação de um composto da fórmula(VIII)
<formula>formula see original document page 7</formula>
(VIII)
na presença de um agente de halogenação e A partir decerca de 1% até cerca de 100% (v/v) metanol em acetoni-trila, proporcionando desta maneira um composto da fór-mula (VII).
De acordo com uma concretização, a inven-ção proporciona métodos of sintetização de um compostoda fórmula (I)
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A, B, e R5 são tais como definidos mais adiante.
Descrição da invenção
Definições
O termo " (C1-C6)-alquila" como usado nestecontexto refere-se a um hidrocarboneto saturado linearou ramificado, que é dotado de 1 a 6 átomos de carbono;em uma concretização, de 1 a 5 átomos de carbono; emuma concretização, de 1 a 4 átomos de carbono; em umaconcretização de 1 a 3 átomos de carbono; em uma con-cretização, de 1 a 2 átomos de carbono; em uma concre-tização, 1 átomo de carbono. Grupos de (C1-C6) -alquilarepresentativos incluem, sendo que não se fica limitadoaos mesmos, metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, tert-butil, pentil, isopentil, neopentil, hexil,isoexil, e neoexil. Em uma concretização, o grupo de(C1-C6)-alquila é opcionalmente substituído. Conse-quentemente, um grupo de " (C2-C4) -alquila" como usadoneste contexto refere-se a um hidrocarboneto saturado,linear ou ramificado, que é dotado de 2 a 4 átomos decarbono, e que pode ser opcionalmente substituído con-forme indicado para um grupo de (C1-C6)-alquila.
O termo " (C2-C6) -alquenila" como usadoneste contexto, refere-se a um hidrocarboneto linear ouramificado que é dotado de 2 a 6 átomos de carbono eque é dotado de pelo menos uma ligação dupla de carbo-no-carbono; em uma concretização, de 2 a 5 átomos decarbono; em uma concretização, de 2 a 4 átomos de car-bono, em uma concretização; de 2 a 3 átomos de carbono;em uma concretização, 3 átomos de carbono. Em uma con-cretização, o (C2-C6)-alquenila tem uma ou duas liga-ções duplas. A metade de (C2-C6)-alquenila pode exis-tir na conformação E ou Z e os compostos da presenteinvenção incluem as duas conformações. Em uma concre-tização, o grupo de (C2-C6)-alquenila é opcionalmentesubstituído. De uma forma assemelhada, um grupo de"(C2-C8)-alquenila" como usado neste contexto refere-sea um hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, queé dotado de de 2 a 8 átomos de carbono, e que pode seropcionalmente substituído tal como indicado para umgrupo de (C2-C6)-alquenila .
O termo " (C2-C6) -alquinila" como usadoneste contexto refere-se a um hidrocarboneto linear ouramificado que é dotado de 2 a 6 átomos de carbono eque é dotado de pelo menos uma ligação de carbono-carbono tripla; em uma concretização, de 2 a 5 átomosde carbono; em uma concretização, de 2 a 4 átomos decarbono, em uma concretização; de 2 a 3 átomos de car-bono; em uma concretização, 3 átomos de carbono. . Emuma concretização, o grupo de (C2-C6) -alquenila é op-cionalmente substituído.
0 termo "grupo de proteção" como usadoneste contexto refere-se a uma metade que bloqueia tem-porariamente um local de reação em um composto, tal co-mo um grupo de carboxila, um álcool, ou uma amina. Deuma maneira geral, isto é feito de maneira que uma rea-ção química pode ser realizada em um outro local reati-vo em um composto multifuncional ou para de outro modoestabilizar o composto. Em uma concretização, o grupode proteção é removível seletivamente por uma reaçãoquímica. Um grupo de proteção de carboxila exemplifi-cativo é um grupo de éster. Os grupos de proteção deéster incluem, sem limitação, benzil, p-nitrobenzil, p-metoxibenzil, trifenilmetil (tritil), e benzilidrol.Vide, Greene e Wuts, Protecting Groups in Organic Syn-thesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).
0 termo "aril" tal como usado neste con-texto refere-se a uma metade de hidrocarboneto aromáti-co, por exemplo, 6-14 átomos de carbono, por exemplo,selecionado a partir de fenil, a-naftil, β-naftil, bi-fenil, antril, tetraidronaftil, fluorenil, indanil, bi-fenilenil, e acenaftenil. Em uma concretização, o gru-po de aril é opcionalmente substituído.
O termo "condições efetivas para", tal co-mo usado neste contexto, refere-se a condições de rea-ção sintética que serão evidentes para aqueles versadosna técnica de química orgânica sintética.
O termo "cicloalquila", tal como usadoneste contexto, refere-se a um anel de carbono saturadoou parcialmente insaturado, de três a sete elementos, anão ser que de outro modo especificado; em uma concre-tização, 7 átomos de carbono; em uma concretização, 6átomos de carbono; em uma concretização 5 átomos decarbono; em uma concretização, 4 átomos de carbono; emuma concretização, 3 átomos de carbono. Qualquer posi-ção de anel adequada do grupo de cicloalquila pode serencadeada covalentemente à estrutura química definida.Grupos de cicloalquila exemplificativos incluem ciclo-propil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, e cicloep-til. Em uma concretização, o grupo de cicloalquila éopcionalmente substituído.
0 termo "halogênio", tal como usado nestecontexto, refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.
0 termo "heteroaril", tal como usado nestecontexto, refere-se a um sistema de anel heterocíclicoaromático que é dotado de one ou dois anéis, por exem-plo, que é dotado de 5-14 elementos de anel (em algumasconcretizações, 5-10 elementos de anel, in some embodi-ments, 5-8 elementos de anel) e 1-3 heteroátomos sele-cionados a partir de O, N, e S. Heteroarilas exempli-ficativos incluem, sem limitação: (1) furano, furaza-nil, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxa-zol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina,pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol,pirimidinil, piridooxazolil, piridoimidazolil, pirido-tiazolil, piridazinil, tienil, tienotiazolil, tienooxa-zolil, tienoimidazolil, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1, 2 , 4-triazol, 1-metil-l,2,4-triazol, IH-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol,benzofuran, benzisoxazol, benzimidazol, N-
metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazoli-na, quinolina, e isoquinolina; (2) um heterociclo aro-mático biciclico em que um fenil, piridina, pirimidina,ou piridizina é: (a) fundido a um anel heterociclicoaromático de 6-elementos que é dotado de um átomo denitrogênio; (b) fundido a um anel heterociclico aromá-tico de 5-elementos ou de 6-elementos que é dotado dedois átomos de nitrogênio; (c) fundido a anel heteroci-clico aromático de 5-elementos que é dotado de um átomode nitrogênio em conjunto com seja um átomo de oxigênioou um átomo de enxofre; ou (d) fundido a um anel hete-rociclico aromático de 5-elementos que é dotado de umheteroátomo selecionado a partir de N, 0, ou S. Em umaconcretização, o grupo de heteroaril é opcionalmentesubstituído.
O termo "heterociclil" ou "heterociclico",tal como usado neste contexto, refere-se a um grupo decicloalquila de três a quatorze-elementos saturados,parcialmente saturados, ou insaturados, a não ser quede outro modo especificado, em que de um a quatro dosátomos de carbono de anel foram independentemente subs-tituídos com um átomo de N, 0, ou S. Em algumas con-cretizações, o grupo de cicloalquila é compreendido porum grupo de três- a dez-elementos. Em outras concreti-zações, o grupo de cicloalquila é um grupo de três- asete-elementos. Qualquer posição de anel adequada dogrupo heterocíclico pode ser covalentemente ligada àestrutura química definida. Os grupos heterocíclicosexemplificativos incluem, sendo que não se fica limita-do aos mesmos, azepanil, azetidinil, aziridinil, homo-piperazinil, imidazolidinil, imidazolinil, isotiazolil,morfolinil, oxadiazolil, oxazolidinil, fenantridinil,fenantrolinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pira-zolidinil, pirazolinil, pirrolidinil, pirrolinil, qui-nuclidinil, tetraidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil,tiomorfolinil, triazinil, e triazolil. Em uma concre-tização, o grupo heterocíclico é opcionalmente substi-tuído.
0 termo "isolado e purificado", tal comousado neste contexto refere-se a componentes separadosuns dos outros de uma mistura de reação ou uma fontenatural. De acordo com algumas concretizações, o iso-lado contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cercade 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%,pelo menos cerca de 80%, at least cerca de 85%, pelomenos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelomenos cerca de 98% do composto ou do sal farmaceutica-mente aceitável do composto, em peso, do isolado.
O termo "opcionalmente substituído", talcomo usado neste contexto, refere-se a substituição comum ou mais substituintes. Em uma concretização, "op-cionalmente substituído" refere-se a substituição comum ou mais dos seguintes substituintes possíveis (omesmo ou diferentes): -NO2, aril -não-substituído, -heteroaril não-substituído, alquila-C(0)-0-não-
substituído, alquila -0-não-substituído, -alquila-0-não-substituído alquila, -0-(C2-C4)-0-não-substituídoalquila, -CN, -halogênio, -hidroxila, -N(R')2,-trifluorometil, -trifluorometoxil, alquila substituídocom aril não-substituído, aril substituído com alquilanão-substituído, -alquila-NR'2, - (Ci-C6)-alquila-OH, -alquila-0-não-substituído alquila, alquila -S-não-substituído, -SO2NR'2, -SO2NHR', -CO2H, -CON (R' )2, aril-0-não-substituído, heteroaril -0-não-substituído, aril-S-não-substituído, aril -S(0)-não-substituído, -S(O)2-não-substituído aril, -alquila-O-alquila-N(R')2,alquila-aril-O-alquila-N(R')2, não-substituído (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila não-substituído, (C2-C6)-alquinila não-substituído, cicloalquila não-
substituído, alquila -O-alquila-O-não-substituído, he-teroaril -S-não-substituído heteroaril, -S(0)-não-substituído, e heteroaril -S (0)2-não-substituído; emque cada um R' é independentemente hidrogênio, alquila(C1-C6) -não-substituido, aril não-substituido, heteroa-ril não-substituido, aril substituído com alquila não-substituido, alquila substituído com aril não-substituido, alquila substituído com heteroaril não-substituido, ou heteroaril substituído com alquila não-substituido .
O termo "sal farmaceuticamente aceitável",tal como usado neste contexto, refere-se a um sal de umácido e um átomo de nitrogênio básico de um composto dapresente invenção. Sais exemplificativos incluem, sen-do que não se fica limitado aos mesmos, sulfato, citra-to, acetato, oxalato, cloreto, cloridrato, bromo, hi-drobrometo, iodeto, hidroiodeto, nitrato, bissulfato,fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salici-lato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, panto-tenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato,gentissinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacara-to, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, e-tanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato,canforsulfonato, nafalenossulfonato, propionato, succi-nato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato,ftalato, e pamoato. O termo sal "farmaceuticamente a-ceitável", tal como usado neste contexto, também refe-re-se a um sal de um composto da presente invenção queé dotado de um grupo funcional ácido, tal como um grupofuncional de ácido carboxílico, e uma base. Bases e-xemplificativas incluem, sendo que não se fica limitadoàs mesmas, hidróxido de metais alcalinos, incluindo só-dio, potássio, e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio; hidróxidos deoutros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, ami-nas orgânicas tais como mono-, di-, ou tri-alguilaminashidroxil-substituídas ou não-substituídas, dicicloexi-lamina; tributil araina; piridina; N-metil, N-etilamina;dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-0H-(C1-C6)-alguilamina), tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pir-rolidina; e ácidos amino, tais como arginina, lisina, eassemelhados. O termo "sal farmaceuticamente aceitá-vel" também inclui um hidrato de um composto da presen-te invenção.
As abreviaturas seguintes tais como sãousadas neste contexto significam: Et2O significa die-til éter; EtOAc significa etil acetato; NMR significaressonância magnética nuclear; THF significa tetraidro-furano.
Métodos para Sintetizar Compostos da Fórmula (II)
Em uma concretização, a invenção propor-ciona um método of sintetização de um composto da fór-mula (II)
<formula>formula see original document page 16</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
Zi-Z6 são cada um independentemente CR2, N, O, S,ou NRi ;
Yi-Y3 são cada um independentemente C, ou N;
Wi-W3 são cada um independentemente CR4R4, S, S(O)S (O)2, 0, ou NRi;
t é 1, 2, 3, ou 4;
Ri é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -aril,heteroaril, -heterociclil, -(C3-C7)cicloalquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)alquinila, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2-(CiC6) -alquila, -SO2-(Ci-C6)-aril, -C(O)heteroaril, -C(O)-aril, -C(O)-(C1-C6)-Slquila-C (0) - (C3-C7) -cicloalquila, -C(0)-heterociclil-aril substituído com (C1-C6)-alquila,heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila,(Ci-C6)-alquila substituído com aril, -(C1-C6)alquila substituído com heteroaril,heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, -(C2-C8)-alquenila substituído com aril,C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila-aril, -aril substituído com (C1-C6)-alquila-0- (C1-C6) -alquila, -heteroaril substi-tuído com (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila,(Ci-C6)-alquila substituído com -0-aril, -(C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril,aril substituído com -0-aril, -heteroaril subs-tituído com -0-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-aril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (Ci-C6) -aIquiIa-NR6R7, -C (0) 0-(C1-C6)-alquila, -C(O)O-(C1-C6)-aril, ou -C (0) 0- (C1-C6) -heteroaril; emque cada um -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ouheteroaril é independentemente opcionalmentesubstituído com um ou mais R1O,"
R2 é hidrogênio, - (C1-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6) -alquinila, -halo, -CN,NR6R7, -0-(C1-C6)-alquila, -0H, -aril,heteroaril, -CO2R6, - (C1-C6)-alquila-aril-0-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -0-aril, -0-heteroaril, -0-(C3-C6)-alquinila, - (C1-C6) -0- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -arila-0-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -(C1-C6)-Perfluoroalquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S (0) - (C1-C6) -alquila, -S(O)2-(C1-C6)-alquila, -S-arila, -S(0)-arila, -S (O) 2-arila,C(O)NR6R7, guanidino, cíclico guanidino, -arilsubstituído com (Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com arila, -heteroarilasubstituído com (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroarila,heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, -(C2-C8) -alquenila substituído com aril,SO2NR6R7, - (Ci-C6)-alquila-0-(Ci-C6)-aril, -(Ci-C6) -alquila-O-aril, - (Ci-C6) -alquila-0-
heteroaril, -aril substituído com -0-aril,heteroaril substituído com -0-aril,-aril subs-tituído com -O-heteroaril, -heteroaril substi-tuted com -O-heteroaril, - (Ci-C6)-alquila-aril-0-aril, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-aril, - (Ci-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril, ou - (Ci-C6) -alquila-aril-O- (Ci-C6) -alquila-NR6R7; em que cada um de -alquila,alquenila, alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independentemen-te opcionalmente substituído com um ou maisRio;
é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(Ci-C6)-alquila, -0-(Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6)-alquilasubstituted com -0-(Ci-C6)-alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -0-(Ci-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NRiiRi2, -CF3, -OCF3, - (Ci-C6) -alquila substituído com aril, aril substituídocom (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituí-do com -NRiiRi2, - (Ci-C6)-alquila substituído com-0H, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -SO2NRiiRi2, ~SO2NHRh, -CO2H, -C(O)NRioRii, -0-aril, -0-
heteroaril, -S-aril, -S(0)-aril, S(0)2-aril, -(Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -alquila-NRiiRi2, - (Ci-C6) -a Iqui Ia - ar i 1-0- (C1-C6) -alquila-NRnRi2, - (Ci-C6)-alquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (C3-C7) -cicloalquila, -O-(Ci-C6)-alquila-0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila subs-tituído com -NR11R12, -S-heteroaril, -S(O)-heteroaril, -S(0)2-heteroaril;
Rn e R12 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -aril
substituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, -(C1-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila;ou Rii, Ri2 e o átomos de nitrogênio ao qual
eles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico de três-a sete-elementos saturados que tem opcional-mente um ou dois heteroátomos selecionados apartir de NR1, 0, S, S(0), ou S(O)2;
R4 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -0H, -O-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um alquila é indepen-dentemente opcionalmente substituído com Ri0;a partir do momento em que dois R4 ligados aomesmo átomo de carbono não são simultaneamen-te OH; ou dois R4 ligados ao mesmo átomo decarbono são tomados em conjunto para formarem=0; ou dois R4 e o átomo de carbono ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um sistema espiro de cinco- aoito-elementos que é dotado opcionalmente deaté três heteroátomos selecionados a partirde NR1, 0, S, S(0), ou S(O)2;
R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila,em que cada um -alquila, -aril, ou -heteroaril é opcionalmente substituído com umou mais Ri0; ou R6, R7 e o nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjun-to para formarem um anel heterocíclico satu-rado de três- a sete-elementos tendo opcio-nalmente um ou dois heteroátomos adicionaisselecionados a partir de NRi, O, S, S(O), ouS(O)2;
que compreende
a) fazer reagir um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal farraaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é
<formula>formula see original document page 22</formula>
sob condições efetivas adequadas para ocasionarem ci-clização, proporcionando desta maneira um aldeido com afórmula (II).
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) com um compos-to da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que X é um grupo retirante e R13 é um alquilaou grupo de alquila substituted, tal como (Ci-Ce)-alquila, ou C7-Ci5 aralquila. Exemplary grupo retiran-tes incluem, sem limitação, halogen ou an organic sul-fonyloxy group such as an aril- ou alquila- sulfonyloxygroup, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs) , metanos-sulfonil (-OMs) ou trifluorometanossulfonil (-OTr). Emuma concretização, X é halogênio, tal como cloro, bromoou iodo. Em uma concretização, X é Br. Em uma concre-tização R13 é metil. Em uma concretização, X é Br e R13é metil.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (III) está presente como a sua base livre.
Em outra concretização, o composto da fór-mula (III) está presente como um sal farmaceuticamenteaceitável.
Em uma concretização, o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, um sal de hidroiodeto, ou um sal de bro-midrato.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na ausência deuma base.
Em outra concretização, o método compreen-de fazer reagir o composto da fórmula (III) na presençade uma base.
Em uma concretização, a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropilamina, ou uma combinação dosmesmos.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deum solvente selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonit rila, dimetilformamida, etil acetato,dicloroetano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z6 sãocada um independentemente CR2; Z5 é S; e Y1, Y2, e Y3são cada um C.
Em uma concretização, Z1, Z2, e Z3 são cadaum independentemente CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Yi e Y2são cada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Yi/ Y 21 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é O, S, ou NR1;Z1, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, o composto of fórmu-la (II) é
<formula>formula see original document page 24</formula>Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y1, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Yi/ Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y2 é N; Y1 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Z1, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é O, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um independentemente CR2; Z5 é S; e Y1, Y2, eY3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um independentemente CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Y1e Y2 são cada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um independentemente CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; eΥ1, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um independentemente CR2; Z5 é S; Y1 e Y2 sãocada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um independentemente CR2 ou N; Z5 é S; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, cada um R2 é inde-pendentemente hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la(II)e
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em uma concretização, t é 1; Wi, W2, e W3são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2; eY1, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um independentemente CR4R4, 0, S, SO, SO2,ou NR1, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; W1, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2 ou N; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; e Yi, Y2, e Y3são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; Yi e Y2 sãocada um C; e Y3 é N.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2;Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é N.
Em uma concretização, t é 1.
Em uma concretização, cada um Ri é inde-pendentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.
Em uma concretização, each R2 é indepen-dentemente hydrogen ou - (Ci-C6)-alquila.
Em uma concretização, cada um R4 é inde-pendentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .
Em uma concretização, o composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto of fórmula (II)é isolado e purificado.
Em outra concretização, a invenção propor-ciona um método of sintetização de um composto da fór-mula (II)(li) ;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que
Z6 é CR2, N, O, S, ou NRi;
Yi-Y3 são cada um independentemente C, ou N;W2-W3 são cada um independentemente CR4R4, S, S(O),
S (O)2, O, ou NRi;t é 1, 2, 3, ou 4;Ri é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -aril, -
heteroaril, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2- (Ci-C5)-alquila, -SO2-(Ci-C6)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-aril, -C(0)- (Ci-C6)-alquila,
-C (O) - (C3-C7) -cicloalquila, -C(0)-heterociclil,-aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroaril, -
heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, -(C2-C8)-alquenila substituído com aril, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -alquila-aril, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila-O- (Ci-C6) -alquila, -heteroaril substi-tuído com (Ci-C6) -alquila-O- (Ci-C6) -alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com -O-aril, -(C1-C6)-alquila substituído com -O-heteroaril, -aril substituído com -O-aril, -heteroaril subs-tituído com -O-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-aril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -C (0) 0-(C1-C6)-alquila, -C(O)O-(C1-C6)-aril, ou -C (0) O- (C1-C6) -heteroaril; whe-rein each -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independentemente opcionalmentesubstituído com um ou mais R10;
R2 é hidrogênio, - (C1-C6)-alquila, -(C2-C6)-
alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -halo, -CN, -NR6R7, -0-(C1-C6)-alquila, -0H, -aril, -heteroaril, -CO2R6, - (C1-C6)-alquila-aril-O-(C1-C6)—alquila—NR6R7, -O-aril, -O-heteroaril, -0-(C3-C6) -alquinila, - (C1-C6) -0- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -aril-0- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -(C1-C6)-Perfluoroalquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S (0) - (C1-C6)-alquila, -S(O)2-(C1-C6)-alquila, -S-aril, -S(O)-aril, -S(0)2-aril, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidino cíclico, -arilsubstituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, -heteroaril subs-tituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com heteroaril, -heterociclil subs-tituído com (Ci-C6) -alquila, - (C2-C8) -alquenilasubstituído com aril, -SO2NR6R7, -(C1-C6)-alquila-0- (Ci-C6) -aril, - (C1-C6) -alquila-O-aril,- (C1-C6)-alquila-O-heteroaril, -aril substituí-do com -0-aril, -heteroaril substituído com -0-aril,-aril substituído com -O-heteroaril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6)-alquila-aril-O-aril, - (C1-C6)-alquila subs-tituído com -0-aril, - (C1-C6)-alquila substitu-ído com -O-heteroaril, ou - (C1-C6)-alquila-aril-0-(C1-C6)-alquila-NR6R7; wherein each -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila,-aril, -heterociclil, ou -heteroaril é indepen-dentemente opcionalmente substituído com um oumais R10;
R10 é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(C1-C6)-alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NR11R12, -CF3, -OCF3, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, aril substituídocom (C1-C6)-alquila, - (C1-C6) -alquila substituí-do com -NR11R12, - (C1-C6)-alquila substituído com-0H, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -SO2NR11R12, -SO2NHR11, -CO2H, -C(O)NR10R11, -0-aril, -0-heteroaril, -S-aril, -S(O)-aril, S(0)2-aril, -(C1-C6) -alquila-O- (C1-C6) ^lquila-NR11R12, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (C1-C6) ^lquila-NR11R12, - (C1-C6) -alquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (C3-C7) -cicloalquila, -O-(C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila subs-tituído com -NR11R12, -S-heteroaril, -S(O)-heteroaril, -S(0)2-heteroaril;
e R12 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, - (C1-C6)-alquilasubstituído com heteroaril, -heteroaril substi-tuído com (C1-C6)-alquila; ou R11, R12 e o átomode nitrogênio ao qual eles estão vinculados sãotomados em conjunto para formarem um anel hete-rocíclico saturado de três- a sete-elementostendo opcionalmente um ou dois heteroatomos a-dicionais selecionados a partir de NR1, 0, S,S(O), ou S(O)2;
é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -0H, -O-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -CO2R6,-NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um alquila é in-dependentemente opcionalmente substituído comR10; a partir do momento em que dois R4 ligadosao mesmo átomo de carbono não sejam simultanea-mente -0H; ou dois R4 ligados ao mesmo átomo decarbono são tomados em conjunto para formarem=0; ou dois R4 e o átomo de carbono ao qual e-Ies estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um sistema espiro de cinco- a oito-elementos tendo opcionalmente até três heteroátomos selecionados a partir de NRx, 0, S,S (0) , ou S(O)2;
R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6)-alquilasubstituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (C1-C6) -alquila, em que cada um -alquila, -aril, ou -heteroaril é opcionalmentesubstituído com um ou mais Rxo; ou R6, R7 e onitrogênio ao qual eles estão vinculados sãotomados em conjunto para formarem um anel hete·rocíclico saturado de três- a sete-elementostendo opcionalmente um ou dois heteroátomos a-dicionais selecionados a partir de NRi, O, S,S(O) , ou S(O)2;
que compreende
a) fazer reagir a composto da fórmula (VII)
O
(VII)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,sob condições efetivas para ocasionarem cicliza-ção, proporcionando desta maneira uma amina dafórmula (III)
<formula>formula see original document page 34</formula>
(III);
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eb) fazer reagir a composto da fórmula (III) sobcondições efetivas para ocasionarem ciclização,proporcionando desta maneira um aldeido da fórmula(II) -
Em uma concretização, o método comprisesreacting o composto da fórmula (III) with a composto dafórmula (VII)
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que X é um grupo retirante e R13 é um grupo de al-quila ou alquila substituído, tal como (Ci-Cg)-alquila,ou C7-Ci5 aralquila. Grupos retirantes exemplificativosincluem, sem limitação, halogênio ou um grupo de sulfo-niloxila orgânico, tal como um grupo de sulfoniloxilaaril- ou alquila-, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs), metanossulfonil (-OMs) ou trifluorometanossulfo-nil (-OTr). Em uma concretização, X é halogênio talcomo cloro, bromo ou iodo. Em uma concretização, X éBr. Em outra concretização R13 é metil. Em uma con-cretização, X é Br e Ri3 é metil.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (III) encontra-se present como sua base livre.
Em outra concretização, o composto da fór-mula (III) encontra-se presente como um sal farmaceuti-camente aceitável.
Em uma concretização, o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, um sal de hidroiodeto, ou um sal de bro-moidrato.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na ausência deuma base.
Em outra concretização, o método compreen-de fazer reagir o composto da fórmula (III) na presençade uma base.
Em uma concretização, a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropiletilamina, ou uma combinaçãodos mesmos.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deum solvente selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonitrila, dimetilformamida, etil acetato,dicloroetano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma concretização, t é 1; W2 e W3 sãocada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2; e Yi, Y2, eY3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2, ouNRi, a partir do momento em que não possa ocorrer qual-quer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 para for-mar um anel saturado; Z6 é CR2 ou N; e Y1, Y2, e Y3 sãocada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2 ou N; eYi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2, ouNRi, a partir do momento em que não possa ocorrer qual-quer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 para for-mar um anel saturado; Z6 é CR2; e Yi, Y2, e Y3 são cadaum C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2, ouNRi, a partir do momento em que não possa ocorrer qual-quer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 para for-mar um anel saturado; Z6 é CR2; Yi e Y2 são cada um C; eY3 é N.
Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2; Yi e Y2são cada um C; e Y3 é N.
Em uma concretização, t é 1.
Em uma concretização, cada um de Ri é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.
Em uma concretização, cada um de R2 é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.
Em uma concretização, cada um de R4 é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (II) é
0 Esquema 1 demonstra a síntese de um al-deído de fórmula (II) particular. Tal como ilustradono Esquema 1, a α-bromação of ciclopentanona proporcio-na 2-bromociclopentanona. A bromação da ciclopentanonapode ser conseguida, por exemplo, seguindo-se o proce-dimento salientado adiante para bromação no Esquema 2.A 2-bromociclopentanona gerada in situ é então submeti-da a ciclização com tiouréia para proporcionar o amino-tiazol 2, que é isolado como o seu sal HBr. 0 sal podeser usado como ele é na etapa seguinte ou pode ser neu-tralizado para proporcionar a base livre. De uma formaassemelhada, outro aldeído da fórmula (II) pode serproduzido pela sujeição da 2-bromociclopentanona a ci-clização com uréia. Quando se utiliza uréia para efe-tuar a ciclização, é formado um composto de oxazol (is-to é, o átomo de enxofre do composto 2 é substituídocom um átomo de oxigênio).
A ciclização de aminotiazol 2 e dimetila-cetal de bromopiruvaldeído 3 pode ser realizada em umavariedade de solventes, incluindo, por exemplo, etanol,2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de metileno, e a-cetonitrila, para proporcionar 1. Quando a base livrede 2 é usada, uma quantidade menor do que a estequiomé-trica de uma base suave, tal como bicarbonato de sódiopode ser adicionada para aumentar o rendimento. Em al-gumas concretizações, a adição de base suave serve paraestabilizar 2 até a alquilação inicial com 3 ser com-pletada. Em algumas concretizações, é gerado ácido su-ficiente durante a reação de 2 com 3 para tornar a mis-tura de reação ácida, e a mudança no pH pode fazer comque a hidrólise do grupo de dimetil acetal permita oisolamento de 1 em relação à mistura de reação. Aqueleversado na técnica reconhecerá que outros reagentes di-ferentes de dimetilacetal de bromopiruvaldeído 3 sãoefetivos para conseguir o produto tricíclico desejado.Por exemplo, o bromo pode ser substituído por outro ha-logênio (por exemplo, cloro ou iodo) ou outro grupo re-tirante e/ou os grupos metoxila podem ser grupos de al-coxila ou aralcoxila substituídos ou não-substituídos.
Em outra concretização, o sal de cloridra-to ou cloridrato de 2 pode ser usado na reação. Em al-gumas concretizações, também poderá ser usasa base sua-ve adicional.
0 isolamento de 1 pode ser conseguido apartir da mistura de reação pela passagem de uma solu-ção de cloreto de metileno da mistura de reação atravésde um chumaço de silica gel seguida por remoção do sol-vente. Rendimentos de 1 são tipicamente 30-35% a par-tir desta reação.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 39</formula>
Aquele versado na técnica reconhecerá queo Esquema 1 pode ser adaptado para produzir os outroscompostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de com-postos da fórmula (II) de acordo com a a presente in-venção .
Métodos para Sintetizar Compostos da Fórmula (VII)Em uma concretização, a invenção propor-ciona um método de sintetização de um composto da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que Z é halogênio, tal como bromo, cloro, ou iodo,Ri3 é um grupo de alquila ou alquila substituído, talcomo (Ci-C6)-alquila, ou C7-Ci5 aralquila. Em uma con-cretização, Z é Br. Em uma concretização Ri3 é metil.Em uma concretização, Z é Br e Ri3 é metil;que compreende a) fazer reagir um composto da fórmula(VIII)
<formula>formula see original document page 40</formula>
na presença de um agente de halogenação e de cerca de1% até cerca de 100% (v/v) metanol em acetonitrila,proporcionando desta maneira um composto da fórmula(VII). Em uma concretização, Z é Br e a reação é rea-lizada na presença de um agente de bromação.
Em uma concretização, a reação ocorre ementre cerca de 1% até cerca de 20% (v/v) metanol em a-cetonitrila.Em outra concretização, a reação ocorre ementre cerca de 2% até cerca de 10% (v/v) metanol em a-cetonitrila.
Em uma concretização, a reação ocorre ementre cerca de 3% até cerca de 8% (v/v) metanol em a-cetonitrila.
Em outra concretização, a reação ocorre emcerca de 5% (v/v) metanol em acetonitrila.
Em uma concretização, o agente de bromaçãoé Br2 ou N-bromosuccinimida.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (VII) é isolado e purificado.
0 Esquema 2 demonstra uma síntese exempli-ficativa do composto da fórmula (VII). α-Bromação depyruvic dimetil acetal de aldeido pirúvico é conseguidoutilizando-se 5% (v/v) metanol em acetonitrila paraproporcionar 70-80% de conversão, juntamente com 5-10%of the dimetil acetal de aldeido dibromopirúvico e 5-10% de 3-bromo-l,1,2,2-tetrametoxi-propano. 0 composto3 pode ser purificado por destilação, ou pode ser usadosem purificação na etapa de ciclização do Esquema 1.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 41</formula>Métodos para Sintetização de Compostos da Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em uma concretização, a invenção propor-ciona um método de sintetização de um composto da fór-mula (I)
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que
um de A e B é hidrogênio e o outro de A e B é
<formula>formula see original document page 42</formula>
R5 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -CH (R3) -O-C (0) - (C1-C6) -alquila,benziidril, ou p-nitrobenzoil;
Zi-Z6 são cada um, independentemente, CR2, N, 0, S,ou NR1;Υ1-Υ3 são cada um, independentemente, C, ou N;W1-W3 são cada um, independentemente, CR4R4, S,
S (0) , S (0) 2, O, ou NR1;t é 1, 2, 3, ou 4;
R1 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila, - (C2-C6) -alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2-(Ci-C6) -alquila, -SO2-(C1-C6)-aril, -C(O)-heteroaril, -C (O)-aril, -C(O)-(C1-C6)-alquila, -C(0)- (C3-C7)-cicloalquila, -C(O)-heterociclil, -aril substituído com (C1-C6)-alquila, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com a-ril, - (C1-C6)-alquila substituído com hetero-aril, -heterociclil substituído com (C1-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituído comaril, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila-aril, -aril substituído com(C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, -heteroarilsubstituído com (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6) -alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-aril, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6) -alquila-aril-O-aril, - (C1-C6) -alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-(C1-C6) -aIquiIa-NR6R7, -C (0)0- (C1-C6) -alquila,-C (O) O-(C1-C6)-aril, ou -C(O)O-(C1-C6)-heteroaril; em que cada um de -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril,-heterociclil, ou -heteroaril é independente-mente opcionalmente substituído com um oumais Ri0;
hidrogênio, - (C1-C6) -alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -halo, -CN, -NR6R7, -0-(C1-C6)-alquila, -0H, -aril, -heteroaril, -CO2R6, - (Ci-C6) -alquila-aril-O-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -0-aril, -O-heteroaril,-0- (C3-C6) -alquinila, - (Ci-C6) -0- (C1-C6) -aIquiIa-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -aril-0-(C1-C6)-a Iqui Ia-NR6R7, -(C1-C6)-Perfluoroalquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S (0) - (C1-C6)-alquila, -S(O)2-(C1-C6)-alquila, -S-aril, -S(O)-aril, -S(O) 2-aril, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidinocíclico, -aril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com a-ril, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com he-teroaril, -heterociclil substituído com (C1-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituídocom aril, -SO2NR6R7, - (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-aril, - (C1-C6)-alquila-O-aril, -(C1-C6)-alquila-O-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -0-aril,-aril substituído com -O-heteroaril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6) -alquila-aril-O-aril, - (C1-C6) -alquilasubstituído com -O-aril, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -O-heteroaril, ou -(C1-C6)-alquila-aril-O- (C1-C6) -alquila-NR6R7; whereineach -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independentemente opcionalmentesubstituído com um ou mais R10;
R10 é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -0-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(C1-C6)-alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -O-(C1-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NR11R12, -CF3, -OCF3, - (C1-C6)-alquila substituído com aril,aril substituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com -NR11R12, - (C1-C6) -alquila substituído com -0H, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S02NR11R12, -SO2NHR11, -CO2H, -C(O)NR10R11, -O-aril, -O-heteroaril, -S-aril,-S(O)-aril, S(O) 2-aril, - (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6) -alquila-NR11R12, - (C1-C6) -alquila-aril-0-(C1-C6) alquila-NR11R12, - (Ci-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -(C3-
C7) -cicloalquila, -0- (Ci-C6) -alquila-0- (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila substituído com -NRiiR12, -S-heteroaril, -S (0) -heteroaril, -S (O) 2-heteroaril;
Rn e R12 são cada um, independentemente, hidrogê-nio, - (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-
C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila;ou Rn, Ri2 e o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir de NR1, 0, S, S(O), ou S(O)2;
R3 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -aril, ou -heteroaril; em quecada um de -aril ou -heteroaril é independen-temente opcionalmente substituído com R10;
R4 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -0H, -O-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um de alquila é inde-pendentemente opcionalmente substituído comRi0; a partir do momento em dois R4 ligados aomesmo átomo de carbono não sejam simultanea-mente -0H; ou dois R4 ligados ao mesmo átomode carbono são tomados em conjunto para for-marem =0; ou dois R4 e o átomo de carbono aoqual eles estão vinculados são tomados emconjunto para formarem um sistema espiro decinco- a oito-elementos tendo opcionalmenteaté três heteroátomos selecionados a partirde NRi, O, S, S(O), ou S(O)2;Re e R7 são cada um, independentemente, hidrogê-nio, - (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila,em que cada um de -alquila, -aril, ou -heteroaril é opcionalmente substituído com umou mais Ri0; ou R6, R7 e o nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir de NRi, 0, S, S(O), ou S(O)2;que compreende
a) fazer reagir um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 47</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é
<formula>formula see original document page 47</formula>sob condições efetivas para ocasionarem cicliza-ção, proporcionando desta maneira um aldeido dafórmula (II):
<formula>formula see original document page 48</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é A ou B, desde que qualquer um de A ouB não seja hidrogênio;
b) condensação do aldeido da fórmula (II) com umβ-bromo-penem da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 48</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde R é um grupo de proteção;
sob condições efetivas para proporcionar um aldolda fórmula (V):
<formula>formula see original document page 48</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionar um composto da
fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que R9 é -X1 ou -OR8;
Xi é -Br, -I, ou -Cl; e
R8 é -S02-alquila, -S02-aril, -C(0)-alquila, ou -C(0)-aril; e
d) submeter o composto da fórmula (VI) a condiçõesefetivas para ocasionarem eliminação redutora,formando desse modo um composto da fórmula (I).
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) com um compos-to da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que X é um grupo retirante e R13 é um grupo dealquila ou de alquila substituído, tal como (Ci-C6)-alquila, ou C7-Ci5 aralquila. Grupos retirantes exem-plificativos incluem, sem limitação, halogênio ou umgrupo de sulfoniloxila orgânico, tal como um grupo dearil- ou alquila-sulfoniloxila, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs), metanossulfonil (-OMs) ou tri-fluorometanossulfonil (-OTr). Em uma concretização, Xé halogênio tal como cloro, bromo ou iodo. Em uma con-cretização, X é Br. Em uma concretização R13 é metil.Em uma concretização, X é Br e R13 é metil.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (III) está presente como sua base livre.
Em outra concretização, o composto da fór-mula (III) está presente como um sal farmaceuticamenteaceitável.
Em uma concretização, o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, um sal de hidroiodeto, ou um sal de bro-midrato.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na ausência deuma base.
Em outra concretização, o método compreen-de fazer reagir o composto da fórmula (III) na presençade uma base.
Em uma concretização, a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropiletilamina, ou uma combinaçãodos mesmos.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deum solvene selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonitrila, dimetilformamida, etil acetato,dicloroethano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma concretização, o composto of fórmula (I) é
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em uma concretização, o composto da fórmula (II) é
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em uma concretização, Zlr Z2, Z3, e Z6 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Yi, Y2, e Y3são cada um Ci
Em uma concretização, Z1, Z2, e Z3 são cadaum, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Yi eY2 são cada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NRi;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NRi;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NRi;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NRi;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRi;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRx;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Zi é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NRi;Z1, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é O, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, cada R2 é independentemente hi-drogênio ou - (C1-C6)-alquila.
Em uma concretização, cada R1 é, indepen-dentemente, hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila .
Em outra concretização, o composto da fóimula (II) éEm uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Y1, Y2, eY3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;Y1 e Y2 são cada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;e Y1, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Y1 e Y2 sãocada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2 ou N; Z5 é S; e Y1,Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, cada R2 é, indepen-dentemente, hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (II) éEm uma concretização, t é 1; W1, W2, e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2le Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, íW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2 ou N; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, SO, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; e Y1, Y2, e Ysão cada um deles C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; W1, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; e Y1, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; W1, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; Yi e Y2 sãocada um C; e Y3 é N.
Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é N.
Em uma concretização, t é 1.
Em uma concretização, cada um de Ri é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.
Em uma concretização, cada um de R2 é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6) -alquila .
Em uma concretização, cada um de R4 é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .
Em uma concretização, o grupo de proteçãoé p-nitrobenzil, benzil, para-metóxi benzil, benzili-drol, ou tritil.
Condições exemplificativas para a obtençãodas etapas b), c), e d) são tais como expostas na Pu-blicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No.2004/0132708 Al, que fica incorporado por referêncianeste contexto na sua totalidade.
Em outra concretização, a invenção propor-ciona um composto da fórmula (!) :<formula>formula see original document page 57</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que
um de A e B é hidrogênio e o outro de A e B éem que
R5 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, ou -CH(R3)-O-C(O)-(Ci-C6)-alquila;
Zi-Z6 são cada um, independentemente, CR2, N, O, S,ou NRi ;
Yi-Y3 são cada um, independentemente, C, N;W1-W3 são cada um, independentemente, CR4R4, S,
S(O), S(O)2, 0, NR1;t é 1, 2, 3, ou 4;R1 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -arila, -heteroarila, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila, - (C2-C6) -alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (Ci-C6) -perf luoroalquila, -SO2-(CiC6)-alquila, -SO2-(C1-C6)-arila, -C(O)-heteroaril, -C(O)-arila, -C(O)-(C1-C6)-alquila, -C(0)- (C3-C7)-cicloalquila, -C(O)-heterociclil, -arila substituído com (C1-C6)-alquila, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com a-ril, - (Ci-C6)-alquila substituído com heteroa-ril, -heterociclil substituído com (C1-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituído comaril, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (C1-C6)-alquila-0(C1-C6)-alquila-aril, -aril substituído com(C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila, -heteroarilsubstituído com (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-aril, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6) -alquila-aril-O-aril, - (C1-C6) -alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-(C1C6)-alquila-NR6R7, -C (0) 0-(C1-C6)-alquila, -C (0) 0-(C1-C6)-aril, ou -C(O)O-(C1-C6)-heteroaril; em que cada um de -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril,heterociclil, ou -heteroaril é independente-mente opcionalmente substituído com um ou maisRio;
é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6) -alquinila, -halo, -CN, -NR6R7, -0-(Ci-C6)-alquila, -0H, -aril, -heteroaril, -CO2R6, - (Ci-C6) -alquila-aril-O-(Ci-C6)-alquila-NR6R7, -0-aril, -O-heteroaril,-0- (C3-C6) -alquinila, - (Ci-C6) -O- (Ci-C6) -aIquiIa-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -aril-0-(Ci-C6)-aIquiIa-NR6R7, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -S (0) - (Ci-C6)-alquila, -S(O)2-(Ci-C6)-alquila, -S-aril, -S(O)-aril, -S(O)2-aril, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidino cícli-co, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com aril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila,- (C2-C8)-alquenila substituído com aril, -SO2NR6R7, - (Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -aril, -(Ci-C6) -alquila-O-aril, - (Ci-C6) -alquila-0-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -0-aril,-aril subs-tituído com -O-heteroaril, -heteroaril substi-tuído com -O-heteroaril, - (Ci-C6)-alquila-aril-O-aril, - (Ci-C6)-alquila substituído com-0-aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com -0-heteroaril, ou - (Ci-C6) -alquila-aril-O- (Ci-C6) -alquila-NR6R7; em que cada um de -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independente-mente opcionalmente substituído com um ou maisRio;
é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -0- (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6)-alquilasubstituído com -O- (C1-C6) -alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -0-(Ci-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NR11R12, -CF3, -OCF3, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, aril substituídocom (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substitu-ído com -NR11R12, - (C1-C6)-alquila substituídocom -0H, - (C1-C6) -alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -SO2NR11R12,-SO2NHR11, -CO2H, -C(O)NR10R11, -0-aril, -0-heteroaril, -S-aril, -S(0)-aril, S(0)2-aril, -(C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila-NRnR12, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (C1-C6) -alquila-NRnR12, -(C1-C6)-alquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (C3-C7)-cicloalquila, -O-(C1-C6)-alquila-0- (C1-C6) -alquila, (C1-C6) -alquilasubstituído com -NR11R12, -S-heteroaril, -S(O)-heteroaril, -S(O)2- heteroaril;
e Ri2 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril> -(C1-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila;ou R11, R12 e o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir de NR1, 0, S, S(O), ou S(O)2;
R3 é hidrogênio, - (C1-C6) -alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -aril, ou -heteroaril; em quecada um de -aril ou -heteroaril é independen-temente opcionalmente substituído com R10;
R4 é hidrogênio, - (C1-C6)-alquila, -0H, -O-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um de alquila é inde-pendentemente opcionalmente substituído comR10; a partir do momento em que dois R4 liga-dos ao mesmo átomo de carbono não sejam si-multaneamente -0H; ou dois R4 ligados ao mes-mo átomo de carbono são tomados em conjuntopara formarem =0; ou dois R4 e o átomo decarbono ao qual eles estão vinculados são to-mados em conjunto para formarem um sistemasespiro de cinco- a oito-elementos tendo op-cionalmente até três heteroátomos seleciona-dos a partir de NR1, 0, S, S(O), ou S(O)2;
R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (Ci-C6) -alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, -(C1-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila,em que cada -alquila, -aril, ou -heteroaril éopcionalmente substituído com um ou mais R10;ou R6, R7 e the nitrogênio ao qual eles estãovinculados são tomados em conjunto para for-marem um anel heterocíclico saturado de três-a sete-elementos tendo opcionalmente um oudois heteroátomos adicionais selecionados apartir de NR1, O, S, S(O), ou S(O)2;Preparados por meio do método que compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 62</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é
<formula>formula see original document page 62</formula>
sob condições efetivas para ocasionarem cicliza-ção, proporcionando desta maneira an aldeído dafórmula (II):<formula>formula see original document page 63</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é A ou B, desde que qualquer um de A oude B não seja hidrogênio;
b) condensação do aldeido da fórmula (II) com umβ-bromo-penem da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 63</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde R é um grupo de proteção;
sob condições efetivas para proporcionarem um al-dol da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 63</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionarem um composto dafórmula (VI):
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que R9 é -X1 ou -OR8;
X1 é -Br, -I, ou -Cl; e
R8 é -S02-alquila, -S02-aril, -C(0)-alquila, ou -C(0)-aril;
d) submeter o composto of fórmula (VI) a condiçõesefetivas para ocasionarem eliminação redutora,formando desta maneira um composto da fórmula (I).
De acordo com uma concretização, o métodocompreende fazer reagir o composto da fórmula (III) coma composto da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que X é um grupo retirante e R13 é um grupo dealquila ou alquila substituído, tal como (C1-C6)-alquila, ou C7-C15 aralquila. Grupos retirantes exem-plificativos incluem, sem limitação, halogênio ou umgrupo de sulfoniloxila orgânico, tal como um grupo dearil- ou alquila-sulfoniloxila, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs), metanossulfonil (-OMs) ou tri-fluorometanossulfonil (-OTr) . Em uma concretização, Xé halogênio, tal como cloro, bromo ou iodo. Em umaconcretização, X é Br. Em uma concretização R13 é me-til. Em uma concretização, X é Br e R13 é metil.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (III) está presente como a sua base livre.
Em outra concretização, o composto da fór-mula (III) está presente como um sal farmaceuticamenteaceitável.
Em uma concretização, o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, um sal de hidroiodeto, ou um sal de bro-moidrato.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na ausência deuma base.
Em outra concretização, o método compreen-de fazer reagir o composto da fórmula (III) na presençade uma base.
Em uma concretização, a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropiletilamina, ou uma combinaçãodos mesmos.
Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deuma solvente selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonitrilo, dimetilformamida, etil acetato,dicloroetano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (I) é
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em uma concretização, o composto da fórmu-la (II) é
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em uma concretização, Zlr Z2, Z3, e Z6 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Yi, Y2, e Y3são cada um C.
Em uma concretização, Zi, Z2, e Z3 são cadaum, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Yi eY2 são cada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Zi é O, S, ou NRi;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou" N;Z5 é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Z1, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRi;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentement, CR2 ou Ν; Zé S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRi;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1 é O, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Zi é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, each R2 é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .
Em uma concretização, cada Ri é indepen-dentemente hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila .
Em outra concretização, o composto of fórmula (II)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Yi, Y2,Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Zi, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Y1 e Y2 sãocada um C; e Y3 é C ou N.
Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2 ou N; Z5 é S; e Y1,Y2, e Y3 são cada um C.Bis Em uma concretização, cada R2é, independentemente, hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila.
Em uma concretização, o composto of fórmu-la (II) é
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em uma concretização, t é 1; W1, W2, e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2;e Y1, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; W1, W2,e W3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0,SO2, ou NR1, a partir do momento em que não possa ocor-rer qualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0para formar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; eYi, Υ2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2 ou N; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z5 é CR2; e Yi, Y2, e Y3são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; Yi e Y2 sãocada um C; e Y3 é N.
Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 eCR2; Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é N.
Em uma concretização, t é 1.
Em uma concretização, cada Ri é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.
Em uma concretização, cada R2 é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .
Em uma concretização, cada R4 é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.
Em uma concretização, o grupo de proteçãoé p-nitrobenzil, benzil, para-metóxi benzil, benzili-drol, ou tritil.
Condições exemplificativas para a obtençãodas etapas b), c), e d) são tais como expostas na Pu-blicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No.2004/0132708 Al, que fica incorporado por referêncianeste contexto na sua totalidade.
Em uma concretização, o composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I)é isolado e purificado.
Exemplos
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 71</formula>
6,7-Diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carbaldeído (1): Uma solução de 5,6-diidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina (2) (200 g base livre,1,43 mol) em 2-propanol (1 1) foi adicionada durante 30minutos a uma suspensão refrigerada (0-5°C) submetida aay.Li.oyaw, uc αιιιιο-ϋαυυίαι uc jjiuiuu(JiiuvaiU6iUU O (üOUg, 2,75 mol), bicarbonato de sódio (55 g, 0,66 mol), e2-propanol (0,30 1). A mistura foi deixada sob agita-ção durante 16 h. A mistura foi aquecida para 40°C du-rante 8 h, e foi concentrada sob pressão reduzida paraproporcionar um resíduo vermelho. 0 resíduo vermelhofoi adicionado a metil t-butil éter (2,0 1). A misturafoi submetida a agitação durante um mínimo de 1 h. Osólido foi coletado por filtragem e lavado com Et2O. 0sólido seco (550 g) foi dissolvido em cloreto de meti-Ieno (2,75 1). A mistura de cloreto de metileno foilevada a passar através de um chumaço de sílica gel(1,65 kg). O chumaço foi lavado com cloreto de metile-no e 10% EtOAc/cloreto de metileno. 0 filtrado foiconcentrado para um sólido amarelo, o qual foi tritura-do com Et2O e coletado por filtragem para proporcionar81 g (30%) do composto do título. 1H NMR (CDCl3) δ9,93 (1H, s), 7,91 (1H, s), 2, 99-2,89 (4H, m) , 2,62-2,57 (2H, m).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 72</formula>
3-Bromo-l,l-dimetoxi-propan-2-ona (3):Dimetilacetal de piruvaldeído (1,l-dimetoxi-propan-2-ona) (400 g, 3,39 mol) e 5% (v/v) metanol/acetonitrila(2,0 1) foram combinados e refrigerados para <5°C comagitação. Uma solução de bromo (54 2 g, 3,39 mol) e a-cetonitrila (300 ml) foi preparada. Uma parte de 10 mlda solução de bromo/acetonitrila foi adicionada à solu-ção de dimetilacetal de piruvaldeido e a mistura foisubmetida a agitação até a solução ser descolorida(cerca de 30 minutos). O restante da solução de bro-mo/acetonitrila was adicionada à mistura de reação du-rante 6-8 h enquanto se mantida uma temperatura internade <10°C. A mistura foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente durante a noite. Bicarbonato de só-dio (300 g, 3,6 mol) foi adicionado e a mistura foisubmetida a agitação durante um mínimo de 1 h. A mis-tura foi clarificada por filtragem e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida utilizando-se uma tem-peratura de banho de <35°C. Metil t-butil éter (300ml) e heptano (150 ml) foram adicionados ao resíduo. Amistura foi lavada com uma solução de bicarbonato desódio (60 g, 0,71 mol) e água (600 ml). A camada orgâ-nica foi secada ( sulfato de sódio) e levada a passaratravés de Magnesol (200 g) e o chumaço foi lavado commetil t-butil éter (350 ml). A solução foi concentradapara proporcionar o composto do título (475 g, 71%) .1H NMR (CDCl3) δ 4,73 (1H, s), 4,21 (2H, s), 3,45 (6H,s) .
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 73</formula>
5,6-Diidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina(2), sal HBr: Uma solução de bromo (256 g, 1,6 mol) eacetonitrila (144 ml) foi adicionada a uma velocidadede 11 ml/min a uma solução de ciclopentatona refrigera-da (banho de água/gelo), submetida a agitação (150 g,1,78 mol), metanol (75 ml), e acetonitrila (1,425 1).a mistura de reação foi deixada sob agitação sob tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reaçãofoi clarificada por meio de filtragem e concentrada sobpressão reduzida para 542 g. O resíduo foi diluído com2-propanol (750 ml) e adicionou-se tiouréia (102 g,1,34 mol). A mistura foi aquecida para refluxo (72°C)durante 2 h. A mistura foi deixada sob agitação duran-te 16 h sob temperature ambiente para completer a pre-cipitação do produto, que foi então coletado por fil-tragem e secado in vácuo para proporcionar o compostodo título na forma de um sal de bromidrato (90,1 g,31%). 1H NMR (CD3OD) δ 4,88 (2H, s) , 2, 75-2, 70 (2H,m), 2, 60-2, 55 (2H, m), 2, 39-2, 33 (2H, m).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 74</formula>
5,6-Diidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina(2), base livre: O sal de cloridrato de 2 (16,5 g, 93mmol) (para a síntese de sal de HCl, vide, por exemplo,Erlenmeyer e Scheonauer, Helv. Chim. Actar vol. 24, p.172Ε e 175 (1941) e Huenig et al., Chem. Ber., vol. 93,p. 1518-1525 (1960)) foi adicionado a uma mistura debicarbonato de sódio aquoso (16,5 g, 250 ml) e 25%THF/EtOAc (160 ml, v/v). A mistura foi submetida a a-gitação sob temperatura ambiente durante 15 min. Amistura foi clarificada por meio de filtragem atravésde um chumaço de celite. A camada orgânica foi separa-da, secada (MgSO4), e concentrada in vácuo para 47 g.Adicionou-se tolueno (100 ml) e a mistura foi concen-trada in vácuo para 45 g. A mistura foi diluída comheptano (40 ml), refrigerada, e o produto foi coletadopor filtragem e secado para proporcionar o composto dotítulo na forma da base livre (10,75 g, 85%). 1H NMR(CD3OD) δ 4,88 (2H, s), 2, 75-2, 70 (2H, m) , 2,60-2,55(2H, m), 2, 39-2, 33 (2H, m) .
Muito embora concretizações particularesda presente invenção fossem ilustradas e descritas, se-rá óbvio para aqueles versados na técnica que váriasoutras alterações e modificações podem ser realizadassem escapar do espírito e escopo da invenção. Preten-de-se, portanto, abranger nas reivindicações em anexotodas essas alterações e modificações que se encontra-rem dentro do escopo desta invenção.
Claims (32)
1. Método para sintetizar um composto daformula (II)<formula>formula see original document page 76</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é<formula>formula see original document page 76</formula>ou W3 Z5em queZi-Z6 são cada um independentemente CR2, N, 0, S,ou NRi ;Y1-Y3 são cada um independentemente C, ou N;Wi-W3 são cada um independentemente CR4R4, S, S(O),S(O)2, 0, ou NRi;t é 1, 2, 3, ou 4;Ri é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -arila, -heteroarila, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila,- (C2-C6) -alquenila, - (C2-C6) -alquinilaquinila-(Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2- (Ci-C6) -alquila,-SO2-(Ci-C6)-arila, -C(0)-heteroarila, -C(O)-arila, -C (0) - (Ci-C6) -alquila,-C (0) - (C3-C7)-cicloalquila, -C(O)-heterociclil, -arila substituído com(Ci-C6)-alquila, -heteroarila substituído com(Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6) -alquila substituídocom arila, - (Ci-C6)-alquila substituído comheteroarila, -heterociclil substituído com(Ci-C6)-alquila, - (C2-C8) -alquenila substituí-do com arila,-C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6)-alquila-arila, -arila substituído com(Ci-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, -heteroarila substituído com(Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com -0-arila,- (Ci-C6)-alquila substituído com -0-heteroarila, -arila substituído com -0-arila,-heteroarila substituído com -0-heteroarila,- (Ci-C6)-alquila-arila-0-arila,- (Ci-C6)-alquila-arila-O-heteroarila, -(Ci-C6) -aIquila-arila-0- (Ci-C6) -alquila-NR6R7,-C (0) 0-(Ci-C6)-alquila, -C (O) 0-(Ci-C6)-arila,or -C(0)0-(Ci-C6)-heteroarila; em que cada um-alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -arila, -heterociclil, ou-heteroarila é opcionalmente substituído in-dependentemente com um ou mais Rio;R2 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -halo, -CN,-NR6R7, -0-(Ci-C6)-alquila, -0H, -arila, -heteroarila, -CO2R6, - (Ci-C6)-alquila-arila-O-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -0-arila, -0-heteroarila, -0-(C3-C6)-alquinila,-(C1-C6) -0- (Ci-C6) -alquiIa-NR6R7, -O- (CH2) 2-0-,-arila-0- (Ci-C6) -alquila-NR6R7,-(C1-C6)-perf luoroalquila , -S-(C1-C6)-alquila, -S (O) - (Ci-C6)-alquila, '-S (0)2~(Ci-C6)-alquila, -S-arila, -S(O)-arila, -S(O)2-arila, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidino cí-clico, -arila substituído com (Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6)-alquila substituído com a-rila,-heteroarila substituído com (Ci-C6)-alquila,-(C1-C6)-alquila substituído com heteroarila,- heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituído comarila, -SO2NR6R7, - (Ci-C6)-alquila-0-(Ci-C6)-arila, - (Ci-C6) -alquila-O-arila, - (Ci-C6)-alquila-O-heteroarila, -arila substituído com-0-arila, -heteroarila substituído com -0-arila,-arila substituído com -O-heteroarila,-heteroarila substituído com -O-heteroarila,-(C1-C6) -alquila-arila-O-arila, - (C1-C6) -alquila substituído com -O-arila, -(C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroarila, ou- (C1-C6) -alquila-arila-O- (C1-C6) -alquila-NR6R7;em que cada um -alquila, -alquenila,- alquinila, -cicloalquila, -arila, -heterociclil, ou -heteroarila é opcionalmentesubstituído independentemente com um ou maisR10;R10 é -NO2, -arila, -heteroarila, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -0-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(1-C6)-alquila, -0-(C2-C4)-alquila substituído com-0-(1-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -N11R12,-CF3, -OCF3, - (C1-C6) -alquila substituído comarila, arila substituído com (C1-C6)-alquila,- (C1-C6) -alquila substituído com -NR11R12, -(C1-C6) -alquila substituído com -0H, - (C1-C6) -alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -SO2NR11R12, -SO2NHR11,-CO2H, -C(O)NR10R11, -0-arila, -0-heteroarila,-S-arila, -S(O)-arila, S(0)2-arila,- (C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila -NR11R12, -(C1-C6) -alquila-arila-0- (C1-C6) -alquila-NR11R12, - (C1-C6)-alquila, - (C2-C6) -alquenila,- (C2-C6)-alquinila, - (C3-C7)-cicloalquila,-0- (C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila, (C1-C6) -alquila substituído com -NR11R12,-S-heteroarila, -S(O)-heteroarila, -S(O)2-heteroarila;Rii e R12 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -arila, -heteroarila, -arila substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com arila, - (Ci-C6)-alquila substituído com heteroarila, -heteroarila substituído com (Ci-C6)-alquila;ou Rn, R12 e o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais a partirde NRi, O, S, S(O), ou S(O)2;R4 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -0H, -O-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -CO2R6,-NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um alquila éopcionalmente substituído independentementecom Ri0; a partir do momento em que dois R4ligados ao mesmo átomo de carbono não sejamsimultaneamente -0H; ou dois R4 ligados aomesmo átomo de carbono sejam tomados em con-junto para formarem =0; ou dois R4 e o átomode carbono ao qual eles estão vinculados sãotomados em conjunto para formarem um sistemaespiro dotado de cinco- a oito-elementos ten-do opcionalmente até três heteroátomos sele-cionados a partir de NRi, 0, S, S(0), ouS(O)2;R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -arila, -heteroarila, -arila substituído com (Ci-C6) -alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com arila, -(C1-C6)-alquila substituído com heteroarila, -heteroarila substituído com (Ci-C6)-alquila,em que cada um -alquila, -arila, ou -heteroarila é opcionalmente substituído comum ou mais Rio; ou R6, R7 e o nitrogênio aoqual eles estão vinculados são tomados emconjunto para formarem um anel heterocíclicosaturado de três- a sete-elementos tendo op-cionalmente um ou dois heteroátomos adicio-nais selecionados a partir de NRi, O, S,S (O) , ou S (O)2;caracterizado pelo fato de que compreendea) fazer reagir um composto da fórmula (III)D-NH2(III)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é<formula>formula see original document page 81</formula>Sob condições efetivas para proporcionarem cicli-zação, proporcionando assim um aldeido da fórmula (II).
2. - Método de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que a etapa a) compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) com um compos-to da fórmula (VII) <formula>formula see original document page 82</formula> em queX é um grupo retirante eR13 é alquila opcionalmente substituído ou aral-quila opcionalmente substituído,Proporcionando dessa forma um aldeido da fórmula(II).
3. - Método de acordo com a reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que X é bromo, e Ri3 émetil.
4. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (III) está presente como sua baselivre.
5. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (III) está presente como um salfarmaceuticamente aceitável.
6. Método de acordo com a reivindicação-5, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, sal de hidroiodeto, ou um sal de bromi-drato.
7. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que aetapa a) compreende fazer reagir o composto da fórmula(III) na presença de uma base.
8. Método de acordo com a reivindicação-7, caracterizado pelo fato de que a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina lutidina,trietilamina, diisopropilamina, ou uma combinação dosmesmos.
9. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que aetapa a) compreende fazer reagir o composto da fórmula(III) na presença de um solvente selecionado a partirdo grupo que consiste de etanol, 2-propanol, tetraidro-furano, cloreto de metileno, acetonitrilo, dimetilfor-mamida, etil acetato, dicloroetano, dimetilacetamida,N-metilpirrolidinona, acetona, ou uma combinação dosmesmos.
10. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (II) é<formula>formula see original document page 84</formula>
11. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (II) é<formula>formula see original document page 84</formula>
12. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (II) é<formula>formula see original document page 84</formula>
13. Método de sintetização de um compostoda formula (II)<formula>formula see original document page 84</formula>(II) ;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em queZ6, Yi-Y3/ W2-W3, t, Ri, R2, Rio, Rn, R12, R4, R6 e R7são tais como definidos anteriormente para a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de compreen-der :a) fazer reagir um composto da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 85</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,sob condições efetivas para proporcionarem cicli-zação, proporcionando desta forma uma amina dafórmula (III)<formula>formula see original document page 85</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,b) fazer reagir um composto da fórmula (III) sobcondições efetivas para proporcionarem ciclização,proporcionando deste modo um aldeido da fórmula(II) ·
14. Método de acordo com a reivindicação-13, caracterizado pelo fato de que a etapa b) compreen-de fazer reagir o composto da fórmula (III) com um com-posto da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 86</formula>(VII)em que X e Ri3 são tais como definidos anterior-mente para a reivindicação 2, proporcionando destemodo um aldeido da fórmula (II).
15. Método de acordo com a reivindicação-14, caracterizado pelo fato de que X é Br e R13 é me-til.
16. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (III) está presente como a suabase livre.
17. Metodo de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (III) está presente como um salfarmaceuticamente aceitável.
18. Método de acordo com a reivindicação-17, caracterizado pelo fato de que o sal farmacêutica —mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, sal de hidroiodeto, ou um sal de bromi-drato.
19. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 18, caracterizado pelo fato de quea etapa b) compreende fazer reagir o composto da fórmu-Ia (III) na presença de uma base.
20. - Método de acordo com a reivindicação-19, caracterizado pelo fato de que a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropilamina, ou uma combinação dosmesmos.
21. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 20, caracterizado pelo fato de quea etapa b) compreende fazer reagir o composto da fórmu-Ia (III) na presença de um solvente selecionado a par-tir do grupo que consiste de etanol, 2-propanol, te-traidrofurano, cloreto de metileno, acetonitrilo, dime-tilformamida, etil acetato, dicloroetano, dimetilaceta-mida, N-metilpirrolidinona, acetona, ou uma combinaçãodos mesmos.
22. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (II) é <formula>formula see original document page 87</formula>
23. - Método de sintetização de um compostoda fórmula (VII)<formula>formula see original document page 88</formula>em que Z é halogênio e Ri3 é um grupo de alquilaou aralquila opcionalmente substituído, caracteri-zado pelo fato de que compreende fazer reagir umcomposto da fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 88</formula>Na presença de um agente de halogenação e entrecerca de 1% até cerca de 100% (v/v) de metanol emacetonitrila, proporcionando assim um composto dafórmula (VII).
24. Método de acordo com a reivindicação-23, caracterizado pelo fato de que Z é Br e Ri3 é me-til, e um composto da fórmula (VIII) é levado a reagirna presença de um agente de bromação, proporcionandoassim um composto da fórmula (VII).
25. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 24, caracterizado pelo fato de com-preender entre cerca de 1% até cerca de 20% (v/v() demetanol em acetonitrilo.
26. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de com-preender entre cerca de 2% até cerca de 10% (v/v() demetanol em acetonitrilo.
27. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 26, caracterizado pelo fato de com-preender entre cerca de 3% até cerca de 8% (v/v() demetanol em acetonitrilo.
28. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de com-preender cerca 5% (v/v) de metanol em acetonitrilo.
29. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 24 a 27, caracterizado pelo fato de que-o agente de bromação é Br2 ou N-bromosuccinimida.
30. Método de sintetização de um compostoda formula (I)<formula>formula see original document page 89</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em queum de A e B é hidrogênio e o outro de A e B é<formula>formula see original document page 90</formula> R5 é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -CH (R3) -O-C (O) - (Ci-C6) -alquila,benziidril, ou p-nitrobenzoil;Zi-Z6, Yi-Y3, Wi-W3, t, Ri, R2, Ri0, Rn, Ri2, R^ Re,e R7 são tais como definidos para a reivindi-cação 1; eR3 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -aril, ou -heteroaril; em quecada um-aril ou -heteroaril é independentementesubstituído opcionalmente com R10;caracterizado pelo fato de compreender:a) preparar um composto da fórmula (II) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo comum processo tal como reivindicado em qualquer umadas reivindicações 1 a 29;b) condensar o aldeído da fórmula (II) com um 6-bromo-penem da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 91</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde R é um grupo de proteção;sob condições efetivas para proporcionarem um al-dol da fórmula (V):<formula>formula see original document page 91</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionarem um composto dafórmula (VI):<formula>formula see original document page 91</formula>em que R9 é -X1 ou -OR8;X1 é -Br, -I, ou -Cl; eR8 é -S02-alquila, -S02-arila, -C(O)-alquila, ou -C(0)-arila;d) submeter o composto da fórmula (VI) a condiçõesefetivas para proporcionarem eliminação redutora,formando assim um composto da formula (I).
31. - Método de acordo com a reivindicação-30, caracterizado pelo fato de que o grupo de proteçãoé p-nitrobenzil, benzil, para-metóxi benzil, benzili-drol, ou tritil.
32. - Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 92</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em queum de A e B é hidrogênio e o outro de A e B é<formula>formula see original document page 92</formula>em queR5 is hidrogênio, - (C1-C6) -alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, ou -CH(R3)-O-C(O)-(C1-C6)-alquila;Z1-Z6, Y1-Y3, W1-W3, t, R1, R2, R10, R11, R12, R4, R6e R7 são tais como definidos anteriormentepara a reivindicação 1; eR3 é tal como definido anteriormente para a rei-vindicação 30;caracterizado pelo fato de ser preparado pelo método que compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 93</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é tal como definido anteriormente parareivindicação 27;sob condições efetivas para proporcionarem ciclização, proporcionando desta forma um aldeido dafórmula (II):<formula>formula see original document page 93</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fem que A' é A ou B, seja qual for de A ou B quenão seja hidrogênio;b) condensar o aldeido da fórmula (II) com um 6-bromo-penem da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 94</formula> ou u sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde R é um grupo de proteção;sob condições efetivas para proporcionarem um al-dol da fórmula (V):<formula>formula see original document page 94</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionarem um composto dafórmula (VI):<formula>formula see original document page 94</formula>ou um sal farraaceuticamente aceitável do mesmo,em que Rg, Xi, e Rs são tais como definidos anteriormente para a reivindicação 27;d) submeter o composto da fórmula (VI) a condiçõeefetivas para proporcionarem eliminação redutora,formando assim um composto da fórmula (!).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71095705P | 2005-08-24 | 2005-08-24 | |
| US60/710,957 | 2005-08-24 | ||
| PCT/US2006/032781 WO2007024859A2 (en) | 2005-08-24 | 2006-08-22 | Process for preparing beta-lactamase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0615083A2 true BRPI0615083A2 (pt) | 2011-05-03 |
Family
ID=37716038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0615083-7A BRPI0615083A2 (pt) | 2005-08-24 | 2006-08-22 | método de sintetização de um composto e composto resultante |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070149499A1 (pt) |
| EP (1) | EP1917270A2 (pt) |
| JP (1) | JP2009507784A (pt) |
| CN (1) | CN101277964A (pt) |
| AR (1) | AR057767A1 (pt) |
| AU (1) | AU2006283207A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0615083A2 (pt) |
| CA (1) | CA2619368A1 (pt) |
| GT (1) | GT200600380A (pt) |
| MX (1) | MX2008002570A (pt) |
| PE (1) | PE20070357A1 (pt) |
| TW (1) | TW200745139A (pt) |
| WO (1) | WO2007024859A2 (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009005675A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Abbott Laboratories | Novel triazolopyridazines |
| US20100063023A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Wyeth | Bicyclic and Tricyclic Substituted 6-Methylidene Carbapenems as Broad Spectrum Beta-Lactamase Inhibitors |
| US20110288063A1 (en) * | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4206067A (en) * | 1978-10-02 | 1980-06-03 | Chevron Research Company | Thermally stabilized erosion-inhibited functional fluids containing perhalometal compounds and an organic base |
| DE3176517D1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-12-17 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| US4891369A (en) * | 1986-12-03 | 1990-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof |
| GB8724566D0 (en) * | 1987-10-20 | 1987-11-25 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| BR9507521A (pt) * | 1994-04-25 | 1997-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Formulação farmacêutica método para o tratemento de infecções bacterianas em seres humanos e animais uso de uma formulação e processo para sua preparação |
| AU1705400A (en) * | 1998-10-15 | 2000-05-01 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for treating and preventing tuberculosis |
| GB9928290D0 (en) * | 1999-12-01 | 2000-01-26 | Univ Belfast | Process for preparing ambient temperature ionic liquids |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| AR039475A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| US20040132708A1 (en) * | 2002-05-01 | 2004-07-08 | Wyeth | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives |
| AR046041A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-23 | Aventis Pharma Inc | Procedimiento para la preparacion de compuestos heterociclicos n-amino sustituidos |
-
2006
- 2006-08-21 GT GT200600380A patent/GT200600380A/es unknown
- 2006-08-22 TW TW095130805A patent/TW200745139A/zh unknown
- 2006-08-22 US US11/508,037 patent/US20070149499A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-22 CN CNA2006800363390A patent/CN101277964A/zh active Pending
- 2006-08-22 AU AU2006283207A patent/AU2006283207A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-22 CA CA002619368A patent/CA2619368A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-22 AR ARP060103642A patent/AR057767A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-22 PE PE2006001012A patent/PE20070357A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-22 JP JP2008528073A patent/JP2009507784A/ja not_active Withdrawn
- 2006-08-22 MX MX2008002570A patent/MX2008002570A/es unknown
- 2006-08-22 WO PCT/US2006/032781 patent/WO2007024859A2/en not_active Ceased
- 2006-08-22 EP EP06824832A patent/EP1917270A2/en not_active Withdrawn
- 2006-08-22 BR BRPI0615083-7A patent/BRPI0615083A2/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20070357A1 (es) | 2007-04-20 |
| JP2009507784A (ja) | 2009-02-26 |
| CN101277964A (zh) | 2008-10-01 |
| GT200600380A (es) | 2007-03-29 |
| CA2619368A1 (en) | 2007-03-01 |
| TW200745139A (en) | 2007-12-16 |
| WO2007024859A3 (en) | 2007-06-21 |
| AR057767A1 (es) | 2007-12-19 |
| WO2007024859A2 (en) | 2007-03-01 |
| AU2006283207A1 (en) | 2007-03-01 |
| EP1917270A2 (en) | 2008-05-07 |
| MX2008002570A (es) | 2008-03-18 |
| US20070149499A1 (en) | 2007-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
| CN102286003B (zh) | 一种制备头孢他啶化合物的方法 | |
| IE852071L (en) | Cephalosporins | |
| CH639666A5 (de) | Cephalosporansaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4379787A (en) | Oximino-substituted cephalosporin compounds | |
| JPS5857386A (ja) | セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類 | |
| US4382932A (en) | Isoquinolinium substituted cephalosporins | |
| JPH041757B2 (pt) | ||
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US5281589A (en) | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| González et al. | An alternative procedure for preparation of cefdinir | |
| JP3434839B2 (ja) | チアゾール中間体のシン異性体を用いたセファロスポリン抗生物質の製造法 | |
| BRPI0615083A2 (pt) | método de sintetização de um composto e composto resultante | |
| US4382931A (en) | 3'-Substituted quinolinium cephalosporins | |
| JP2016079098A (ja) | セフェム化合物 | |
| US4388316A (en) | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins | |
| JP3927808B2 (ja) | 新規チアゾール化合物を用いたセファロスポリン系抗生物質の製造方法 | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| JPS61178994A (ja) | セフエム化合物 | |
| JPH01125384A (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| CA2190245A1 (en) | Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
| DE2760488C2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US3763152A (en) | Neutral cephalosporin anhydrides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: PARA QUE A PETICAO NO 20090072610/RJ DE 28.07.09 SEJA ATENDIDA, APRESENTAR PROCURACAO ORIGINAL, OUCOPIA AUTENTICADA, DANDO PODERES PARA DESISTIR DO PEDIDO. |
|
| B15G | Petition not considered as such [chapter 15.7 patent gazette] |
Free format text: NAO CONHECIDA A PETICAO NO 20090072610/RJ DE 28.07.2009, EM VIRTUDE DO DISPOSTO NO ART. 219 INCISOII DA LPI, UMA VEZ QUE NAO FOI CUMPRIDA A EXIGENCIA 6.7 PUBLICADA NA RPI 2037 DE 19.01.2010. |
|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal acc. article 33 of ipl - extension of time limit for request of examination expired |