BRPI0615110A2 - combinação de compostos possìvel de ser usada no tratamento de distúrbios respiratórios, particularmente, doença pulmonar obstrutiva crÈnica (dpoc) e asma - Google Patents

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BRPI0615110A2
BRPI0615110A2 BRPI0615110-8A BRPI0615110A BRPI0615110A2 BR PI0615110 A2 BRPI0615110 A2 BR PI0615110A2 BR PI0615110 A BRPI0615110 A BR PI0615110A BR PI0615110 A2 BRPI0615110 A2 BR PI0615110A2
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Tomas Eriksson
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Abstract

COMBINAçãO DE COMPOSTOS POSSìVEL DE SER USADA NO TRATAMENTO DE DISTúRBIOS RESPIRATóRIOS, PARTICULARMENTE, DOENçA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÈNICA (DPOC) E ASMA. A presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo um glicocorticosterólde e um composto de fórmula (I): one m, R^1^, R^2^, R^3^ e R^4^ são como definido no relatório descritivo, e o uso da referida combinação em terapia.

Description

"COMBINAÇÃO DE COMPOSTOS POSSÍVEL DE SER USADA NOTRATAMENTO DE DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS, PARTICULARMENTE,DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC) E ASMA"
A presente invenção se refere a combinações desubstâncias farmaceuticamente ativas para uso no tratamentode distúrbios respiratórios, particularmente, doençapulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma.
Antecedentes da Invenção
O funcionamento essencial dos pulmões requer umaestrutura frágil com enorme exposição ao ambiente,incluindo, poluentes, micróbios, alérgenos e carcinógenos.Fatores do hospedeiro, que resultam de interações deescolha, do estilo de vida e da.'composição genética,influenciam a 'resposta a essa exposição. Os danos ouinfecções dos pulmões podem proporcionar o surgimento deuma ampla variedade de doenças do sistema respiratório (oudoenças respiratórias). Um determinado número dessasdoenças é de grande importância para a Saúde Pública. Asdoenças respiratórias incluem Danos Agudos do Pulmão,Sindrome Aguda de Aflição Respiratória (SAAR), doençaocupacional do pulmão, câncer do pulmão, tuberculose,fibrose, pneumoconiose, pneumonia, enfisema, DoençaPulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e asma.
Entre as doenças respiratórias mais comuns seinclui a asma. A asma é geralmente definida como umdistúrbio inflamatório das vias aéreas, cujos sintomasclínicos surgem da obstrução intermitente do fluxo de ar. Aasma é caracterizada clinicamente por ataques de respiraçãoofegante, dispnéia e tosse. Constitui um distúrbio crônicode invalidez que parece aumentar na prevalência egravidade. Estima-se que 15% de crianças- e 5% de adultos dapopulação de países desenvolvidos sofrem de asma. Portanto,a terapia deve ser objetivada para o controle dos sintomas,de modo que a vida normal possa ser possível e, ao mesmotempo, proporcione um fundamento para o tratamento deinflamações básicas.
DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica) é umtermo que se refere a um grande grupo de doenças do pulmãoque podem interferir com a respiração normal. Diretrizesclínicas atuais definem a DPOC como um estado doentiocaracterizado pela limitação de fluxo de ar que não éinteiramente reversível. A limitação do fluxo de ar énormalmente progressiva e associada a uma respostainflamatória anormal dos pulmões a partículas nocivas egases. A mais importante fonte contribuidora de taispartículas e gases, pelo menos no mundo ocidental, é afumaça do fumo. Os pacientes de DPOC apresentam umavariedade de sintomas, incluindo tosse, encurtamento darespiração e excessiva produção de catarro; esses sintomassurgem da disfunção de um determinado número decompartimentos celulares, incluindo os neutrófilos,macrófagos e células epiteliais. Os dois mais importantescondicionamentos médicos cobertos pela DPOC são a bronquitee enfisema.A bronquite crônica é uma inflamação de longoprazo dos brônquios que causa um aumento de produção domuco e outras mudanças. Os sintomas do paciente incluem atosse e expectoração de catarro. A bronquite crônica podelevar a infecções respiratórias mais freqüentes e maisgraves, estreitando e tapando os brônquios, dificultando arespiração e provocando incapacitação.
0 enfisema é uma doença crônica do pulmão queafeta os alvéolos e/ou as extremidades do brônquio menor. 0pulmão perde sua elasticidade e, portanto, essas áreas dopulmão se tornam ampliadas. Essas áreas ampliadasaprisionam o ar consumido e não trocam: efetivamente este ar:por ar fresco. Isto resulta na dificuldade, de respiração epode resultar na insuficiência;de· oxigênio.que èstá sendoliberado para o sangue. 0 sintoma predominante em pacientescom enfisema é o encurtamento da respiração.
Os agentes terapêuticos usados no · tratamento dedoenças respiratórias incluem os glicocorticosteróides. Osglicocorticosteróides (também conhecidos comocorticosteróides ou glicocorticóides) são potentes agentesantiinflamatórios. Conquanto que seu exato mecanismo deação não seja claro, o resultado final do tratamento comglicocorticosteróide é uma diminuição do número, atividadee movimento de células inflamatórias dentro da submucosabronquial, levando a uma diminuição da resposta das viasaéreas. Os glicocorticosteróides podem também causar umadiminuição do abrigo do revestimento epitelial bronquial,permeabilidade vascular e secreção de muco.Embora o tratamento com glicocorticosteróidespossa produzir importantes benefícios, a eficácia dessesagentes, normalmente, está longe de ser satisfatória,particularmente, no caso da DPOC. Além disso, embora o usode esteróides possa proporcionar efeitos terapêuticos, édesejável a possibilidade de se usar esteróides em baixasdoses, de modo a minimizar a ocorrência e gravidade deindesejáveis efeitos colaterais que podem estar associadosà administração regular. Estudos recèntes também- destacaramo problema da aquisição de resistência ao esteróide entreos pacientes que sofrem de doenças respiratórias.-· Porexemplo, os fumantes de cigarros com'asma foram encontradoscomo· sendo: sensíveis à terapia de. corticosteróide inaladaera curto prazo,, mas a- disparidade; da resposta -.entre . os'fumantes e não-fumantes parece', ter- sido reduzida· com umaalta dose inalada, de corticosteróide '(Tomlinson e,:. outros,Thorax, 2005; 60:282-287). Conseqüentemente, existe . umapremente necessidade médica para novas' terapias contradoenças respiratórias, tais como, DPOC e asma., emparticular, para terapias : com potencial modificação dadoença.
Os documentos de patentes WO 01/98273 e WO03/051839 descrevem compostos que apresentam atividade comoagentes farmacêuticos, em particular, como moduladores doreceptor de quimocina (especialmente, o receptor dequimocina ΜΙΡ-Ια), sais dos mesmos e formulaçõesfarmacêuticas e seu potencial uso no tratamento de diversasdoenças.O receptor de quimocina MIP-Ia CCRl (receptor dequimocina 1) é altamente expresso em tecidos afetados emdiferentes doenças autoimunes, inflamatórias,
proliferativas, hiperproliferativas e doençasimunologicamente mediadas, por exemplo, asma e doençapulmonar obstrutiva crônica. Além disso, as célulasinflamatórias (por exemplo, neutrófilos emonócitos/macrófagos) contribuem para a pàtogênese dedoenças respiratórias, tais como, a DPOC, mediante secreçãode enzimas proteoliticas, oxidantes e mediadoresfarmacológicos. Estas . células são dependentes dofuncionamento do CCRl no recrutamento e ativação nostecidos do pulmão..
Surpreendentemente, foi agora descoberto -que uminesperado efeito terapêutico benéfico pode ser observado'no.tratamento de.doenças respiratórias se um antagonista de receptor CCRl for usado em combinação com umglicocorticosteróide. Por exemplo, a combinação de acordocom a invenção é considerada como sendo particularmenteefetiva na redução , do influxo de células inflamatórias nopulmão. O efeito benéfico pode ser observado quando as duassubstâncias ativas são administradas simultaneamente (tantoem uma única preparação farmacêutica ou através depreparações separadas) ou seqüencialmente ou separadamente,através de preparações farmacêuticas separadas.
Assim, de acordo com a presente invenção éproporcionado um produto farmacêutico, compreendendo emcombinação:(a) um primeiro ingrediente ativo que é um composto defórmula geral:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
- m é 0, 1 ou 2;cada R1, independentemente, representa halogênio ouciano;
- R2 representa um átomo de hidrogênio ou metila;
- R3 representa o grupo Ci-C4 alquila; e
- R4 representa hidrogênio ou halogênio;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(b) um segundo ingrediente ativo que é umglicocorticosteróide.
O produto farmacêutico da presente invenção pode,por exemplo, ser uma composição farmacêutica compreendendoa mistura dos primeiro e segundo ingredientes ativos.Alternativamente, o produto farmacêutico pode, por exemplo,ser um kit compreendendo uma preparação do primeiroingrediente ativo e uma preparação do segundo ingredienteativo e, opcionalmente, instruções para a administraçãoseqüencial ou separada das preparações para um paciente comtal necessidade.No contexto do presente relatório descritivo, umgrupo substituinte alquila ou uma porção alquila em umgrupo substituinte pode ser linear ou ramificada.
0 inteiro m é preferivelmente 1 ou 2,
Cada R1, independentemente, representa halogênio(por exemplo, cloro, flúor, bromo ou iodo), ou ciano.
Numa modalidade da invenção, m é 1 e R1representa um átomo de halogênio, particularmente, um átomode cloro.
Em outra modalidade, m é 1 e R1 representa umátomo de halogênio (por exemplo, cloro) na posição 4 doanel de benzeno, em relação ao átomo de carbono ao qual ogrupo de ligação CH2 é fixado.
R2 representa um átomo de hidrogênio ou metila.Numa modalidade da presente invenção, R2 representa metila.
R3 representa o grupo Ci-C4 alquila (por exemplo,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobütila,terc-butila). Tipicamente, R3 é metila ou etila,particularmente, metila.
R4 representa hidrogênio ou halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo). Numa modalidade dapresente invenção, R4 representa hidrogênio ou cloro.
Os compostos de fórmula (I) são capazes deexistir nas formas estereoisoméricas. Deverá ser entendidoque a invenção inclui o uso de todos os isômerosgeométricos e óticos dos compostos de fórmula (I) emisturas dos mesmos, incluindo os racematos. 0 uso detautômeros e misturas dos mesmos também forma um aspecto dapresente invenção. Os isômeros óticos preferidos são osenantiômeros (S) (isto é, os compostos com a configuração Sno estereocentro, com R2 e OH fixados).
Os compostos de fórmula (I), de acordo com apresente invenção, podem ser sintetizados usando osprocedimentos estabelecidos nos documentos de patentes WO01/98273 e WO 03/051839.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados naforma de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,preferivelmente, um sal de adição de ácido, tal como,cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato,ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato,succinato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, xinafoato,metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. Um salfarmaceuticamente aceitável também inclui as formas do salinterno (zwiteriônicas). Qualquer referência aos compostosde fórmula (I) ou sais dos mesmos também inclui os solvatosde tais compostos e os solvatos de tais sais (por exemplo,hidratos).
Deverá ser observado que os compostos de fórmula(I) e sais dos mesmos podem existir como zwiterions. Assim,conquanto que os compostos sejam desenhados e referidos naforma de hidroxila, eles podem também existir na forma desal interno (zwiteriônica). A representação da fórmula (I)e dos exemplos da presente invenção cobre as formas dehidroxila e zwiteriônica e misturas das mesmas em todas asproporções.Em outra modalidade da presente invenção, ocomposto de fórmula (I) é selecionado de:
- N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida;
-N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;
N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;
-N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ou
W-{5-Cloro-2-[((2S)— 3 —{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outra modalidade da presente invenção, ocomposto de fórmula (I) é um sal de N- { 2-[ ( (2S) -3-{ [ 1- ( 4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropi1)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida, por exemplo, um sal decloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato,ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato,succinato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, xinafoato,metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. Os sais compropriedades particularmente satisfatórias (por exemplo,favorável cristalinidade e outras propriedades físicasadequadas, por exemplo, para serem formuladas em umaformulação em pó seco para administração pulmonar) incluemos sais de benzoato, fumarato ou hemifumarato de N-{2-[((2S) -3- {[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida,incluindo quaisquer formas dos sais referidos nos Exemplos.
Numa modalidade da invenção, o composto defórmula (I) ou sal do mesmo possui propriedadescristalinas, sendo, por exemplo, pelo menos 50% cristalino,pelo menos 60% cristalino, pelo menos 70% cristalino oupelo menos 80% cristalino. A cristalinidade pode serestimada por meio de técnicas convencionais dedifractometria de raios X.
Em outra modalidade da invenção, o composto defórmula (I) ou sal do mesmo é de 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%a 95%, 96%, 97%,-98%, 99% ou 100% cristalino.
Deve ser observado que quando os picos dedifração por raios X de pó são aqui expressos (em graus2Θ), a margem de erro é consistente com a United StatesPharmacopeia, capitulo geral sobre difração por raios X(USP941) - ver a United States Pharmacopeia Convention;Difração por raios X, Teste Geral <941>, United StatesPharmacopeia, 25a. Edição, Rockville, MD: United StatesPharmacopeial Convention; 2002:2088-2089).
Numa modalidade da presente invenção, o compostode fórmula (I) é um sal de hemifumarato de N- {2-[ ( (2S) -3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida, o qual exibepelo menos os seguintes picos característicos de difraçãopor raios X de pó (expressos em graus 2Θ):(1) 6,2, 10,7 e 12,5, OU(2) 6,2, 10, 7 e 18,8, OU(3) 6,2, 10, 7 e 18,0, OU(4) 6,2, 10,7, 12,5, 18,0 e 18,8, ou(5) 6,2, 10,7, 12,5, 18,0, 18,8, 19,7 e 19,
Em outra modalidade da presente invenção, ocomposto de fórmula (I) é um sal de furoato de N- {2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida, o qual exibepelo menos os seguintes picos característicos de difraçãopor raios X de pó (expressos em graus 2Θ) :
(1) 6,3, 11,0 e 12,7, ou
(2) 6,3, 10,7 e 12,7, ou
(3) 6,3, 11,0, 12,7 e 15,9, ou
(4) 6,3, 10,7, 11,0, 12,7, 13,9, 14,2 e 15,9, ou
(5) 6,3, 10,7, 11,0, 12,7, 15,9, 17,7, 19,1, 19,7 e 25,5,ou
(6) 6,3, 10,7, 11,0, 12,7, 13,9, 14,2, 15,9, 17,7, 19,1,19,7, 19,9, 21,6 e 25,5.
Em outra modalidade da presente invenção, ocomposto de fórmula (I) é um sal de furoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida, o qual exibepelo menos os seguintes picos característicos de difraçãopor raios X de pó (expressos em graus 2Θ):
(1) 6,7, 11,0 e 13,4, ou
(2) 6,7, 10,4, 11,0 e 13,4, ou
(3) 6,7, 10,4, 12,4, 13,4 e 13,7, ou(4) 6,7, 10,4, 13, 4 e 20, 9, ou
(5) 6,7, 10,4, 11,0, 12,4, 13,4, 13,7, 15,6, 16,0 e 17,6,ou
(6) 6,7, 10,4, 11,0, 12,4, 13,4, 13,7, 15,6, 16,0, 16,1,17, 6, 18, 0, 18, 6, 18, 9, 20, 1, 20, 9 e 23,4.
Em outra modalidade da presente invenção, ocomposto de fórmula (I) é um sal de benzoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida, o qualexibe pelo menos os seguintes picos característicos dedifração por raios X de pó (expressos em graus 2Θ):
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Em outra modalidade da presente invenção, ocomposto de fórmula (I) é um sal de benzoato de N- {2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida, o qualexibe pelo menos os seguintes picos característicos dedifração por raios X de pó (expressos em graus 2Θ):
(1) 6, 5, 9, 3 e 10, 5, ou
(2) 6,5, 9,3, 17,6 e 17,8, ou
(3) 6,5, 9,3, 10,5,12,0 e 12,4, ou(4) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6 e17,8, ou
(5) 6,5, 13,0 e 20,2, ou
(6) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8 e 19,2, ou
(7) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8, 19,2, 20,2, 22,8 e 26,0, ou
(8) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8, 19,2, 20,2, 22,8, 24,2, 26,0 e 30,7.
Numa adicional modalidade da invenção, o compostode fórmula (I) é o sal de furoato ou benzoato de N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida.
O segundo ingrediente ativo na combinação dapresente invenção é um glicocorticosteróide. 0·glicocorticosteróide da presente invenção pode ser qualquerglicocorticosteróide sintético ou de ocorrência natural.Exemplos de glicocorticosteróides que podem ser usados emconformidade com a presente invenção incluem, budesonida,fluticasona (por exemplo, como éster propionato),mometasona (por exemplo, como éster furoato), beclometasona(por exemplo, como ésteres 17-propionato ou 17,21-dipropionato), ciclesonida, loteprednol (por exemplo, comoetabonato), etiprednol (por exemplo, como dicloacetato),triamcinolona (por exemplo, como acetonida), flunisolida,zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (porexemplo, como éster propionato), prednisolona, prednisona,tipredano, ésteres esteróides de acordo com os documentosde patentes WO 2002/12265, WO 2002/12266 e WO 2002/88167,por exemplo, éster S-fluorometíIico do ácido 6α,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-llp-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-(2-5 oxo-tetraidro-furan-3S-ílico) do ácido 6a,9a-difluoro-ΙΙβ-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-l, 4-dieno-17p-carbotióico e o éster S-fluorometilico do ácido6a,9a-difluoro-llp-hidróxi-16a-metil-17a-[(4-metil-l,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico, ésteres esteróides, tais como, aquelesdescritos no documento de patente DE 4129535, osesteróides, por exemplo, GSK870086, GSK685698, GSK799943 eaqueles de acordo com os documentos de patentes WO2002/00679, WO 2005/041980, e outros.
No contexto do presente relatório descritivo, amenos que indicado em contrário, qualquer referência a umglicocorticosteróide inclui todos os sais ativos, solvatosou derivados que podem ser formados a partir do ditoglicocorticosteróide. Exemplos de possíveis sais ouderivados de glicocorticosteróide incluem: sais de sódio,sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,propionatos, fosfatos diidrogenados, palmitatos, pivalatos,fumaratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis (porexemplo, ésteres de Ci-Ce alquila). Os glicocorticosteróidee os sais ativos ou derivados dos mesmos podem também seapresentar na forma de seus solvatos, por exemplo,hidratos.Numa modalidade da presente invenção, oglicocorticosteróide é budesonida. 0 nome químico dabudesonida é 16,17-[butilidenobis(óxi)]-11,21-diidróxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona). A budesonida e sua preparaçãosão descritos, por exemplo, na publicação Arzneimittel-Forschung (1979), 29 (11), 1687-1690, documento de patenteDE 2,323,215 e Patente U.S. No. 3.929.768. As. formulaçõesatuais de budesonida disponíveis são comercializadas sob amarca "Entocort".
O uso dos compostos de fórmula (I) é consideradopara demonstrar efeitos particularmente surpreendentesquando usado em combinação com glicocorticosteróidee e, emparticular, em combinação com budesonida. Por exemplo,experimentos em animais in vivo indicam que uma combinaçãode um glicocorticosteróide e um composto de fórmula (I), emníveis de dosagem em que cada componente individualmentenão afeta de forma significativa a inflamação de pulmão,mas, em combinação proporciona significativa redução doinfluxo de células inflamatórias. A redução do influxo decélulas para a combinação foi maior que o esperado doefeito aditivo dos dois ingredientes. 0 efeito sinergísticoobservado quando da combinação dos ingredientes pode serusado, por exemplo, para diminuir a dose terapêutica doesteróide ou na mesma dose, obtendo-se uma intensificadaeficácia sobre a inflamação, em comparação com o uso doesteróide sozinho. O efeito sinergístico pode serparticularmente vantajoso quando doses mais baixas deesteróide são desejáveis, por exemplo, em indivíduos quetenham adquirido resistência a tais esteróides.
0 produto farmacêutico da presente invenção podeainda opcionalmente compreender, como terceiro ingredienteativo, um broncodilatador. Um broncodilatador é uma drogaque relaxa e dilata as passagens dos brônquios e melhora apassagem do ar dentro dos pulmões. Exemplos de umbroncodilatador que pode ser usado na presente invençãoinclui o agonista β2 ou um composto anticolinérgico.
Os agonistas p2 (também conhecidos como agonistasβ2 adrenoreceptores), podem ser usados para aliviar ossintomas de doenças respiratórias mediante relaxamento dosmúsculos lisos bronquiais, reduzindo a obstrução das viasaéreas, a hiperinflação do pulmão e diminuindo oencurtamento da respiração. 0 agonista β2 da presenteinvenção pode ser qualquer composto ou substância capaz deestimular o receptor p2 e atuar como broncodilatador.Exemplos de agonistas β2 que podem ser usados na presenteinvenção incluem bambuterol, bitolterol, carbuterol,indacaterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol,hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol,reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina,tolubuterol, TA 2005 (quimicamente identificado por 2(IH)-quinolona, 8-hidróxi-5-[l-hidróxi-2-[[2-(4-metóxi-fenil)-1-metiletil]-amino]etil]-monocloridrato, [R-(R*,R*)], tambémidentificado pelo Chemical Abstract Service, Número deRegistro 137888-11-0 e divulgado na Patente U.S. No.4.579.854 (= CHF-4226), GSK159797, derivados deformanilida, por exemplo, 3—(4 — { [6- ({ (2R)-2-[3 —
(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}-amino)-hexil] -óxi}-butil)-benzenossulfonamida, conforme divulgado nodocumento de patente WO 2002/76933, derivados debenzenossulfonamida por exemplo, 3- (4-{ [ 6- ({ (2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróxi-metil)fenil]etil}amino)-hexil]-óxi}-butil)-benzenossulfonamida,. conforme divulgado nodocumento de patente WO 2002/88167, agonistas do receptorde aril-anilina, como os divulgados nos documentos depatentes WO 2003/042164 e WO 2005/025555, e derivados deindol, como os divulgados no documento de patente WO2004/032921.
Em um aspecto, o agonista β2 da invenção é umagonista β2 de longa atuação, isto é, Um agonista β2 comatividade que persiste por: mais de 12 horas. Exemplos deagonistas β2 de longa atuação incluem formoterol, bambuterole salmeterol.
No contexto do presente relatório descritivo, amenos que indicado em contrário, qualquer referência a umbroncodilatador (incluindo os agonistas β2, agonistas β2 delonga atuação e compostos anticolinérgicos) inclui os saisativos, solvatos ou derivados que podem ser formados apartir do dito broncodilatador e quaisquer enantiômeros emisturas dos mesmos, incluindo os racematos. Exemplos depossíveis sais ou derivados incluem os sais de adição deácido, tais como, os sais de ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidometanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácidosuccínico, ácido láctico, ácido citrico, ácido tartárico,ácido l-hidróxi-2-naftalenocarboxilico, ácido maléico eésteres farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, ésteresde C1-C6 alquila). 0 broncodilatador (incluindo os sais ederivados dos mesmos) pode também se apresentar na forma deum solvato, por exemplo, um hidrato.
Exemplos de um composto anticolinérgico incluemipratrópio (por exemplo, como brometo), tiotrópio (porexemplo, como brometo), oxitrópio (por exemplo, comobrometo), tolterodina, AD-237 (Arakis) e derivados dequinuclidina, conforme divulgado na Patente U.S. No.2003/0055080.
Numa modalidade da presente invenção, obroncodilatador é formoterol. O nome quimico do formoterolé N-[2-hidróxi-5-[(1)-l-hidróxi-2-[[(1)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil]-formamida. A preparação doformoterol é descrita, por exemplo, no documento de patenteWO 92/05147. Conforme é evidente do exposto acima, o termoformoterol é idealizado de incluir todos os saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em um aspecto dessamodalidade, o broncodilatador é fumarato de formoterol, porexemplo, fumarato de formoterol diidratado.
Conforme enfatizado acima, deverá ser entendidoque a presente invenção inclui o uso de todos os isômerosópticos de formoterol e misturas dos mesmos, incluindo osracematos. Assim, por exemplo, o termo formoterol inclui oscompostos de N- [2-hidróxi-5-[(IR)-l-hidróxi-2-[[(li?) -2-( 4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil]-formamida, N- [2-hidróxi-5-[(IS)-l-hidróxi-2-[[(IS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil]-formamida ou uma mistura detais enantiômeros, incluindo um racemato.
Numa adicional modalidade da presente invenção, obroncodiolatador é indacaterol. Conforme é evidente doexposto acima, o termo indacaterol é idealizado de incluirtodos os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,incluindo, por exemplo, maleato de indacaterol e cloridratode indacaterol.
0 composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo (primeiro ingredienteativo), o glicocorticosteróide (segundo ingrediente ativo)e, opcionalmente, o broncodilatador (terceiro ingredienteativo) da presente invenção podem ser administradossimultaneamente, seqüencialmente ou separadamente para otratamento de doenças respiratórias. 0 termo"seqüencialmente" tem o significado de que os ingredientesativos são administrados em qualquer ordem, umimediatamente após o outro. Eles ainda devem apresentar oefeito desejado se forem administrados separadamente, mas,quando administrados dessa maneira, são geralmenteadministrados com um intervalo de menos de 4 horas, maisconvenientemente, de menos de 2 horas, mais aindaconveniente, de menos de 30 minutos e ainda de forma maisconveniente, de menos de 10 minutos.
Os ingredientes ativos da presente invenção podemser administrados através de administração oral ouparenteral (por exemplo, pela rota intravenosa, subcutânea,intramuscular ou intraarticular), usando formas de dosagemsistêmicas convencionais, tais como, comprimidos, cápsulas,pós, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, emulsões esoluções ou suspensões aquosas ou oleosas injetáveisestéreis. Os ingredientes ativos podem também seradministrados topicamente (ao pulmão e/ou às vias aéreas)na forma de soluções, suspensões, aerossóis e formulaçõesde pó seco. Essas formas de dosagem irão normalmenteincluir um ou mais ingredientes farmaceuticamenteaceitáveis, os quais podem ser selecionados, por exemplo,de adjuvantes, veículos, aglutinantes, lubrificantes,diluentes, agentes de estabilização, agentes detamponamento, agentes emulsificantes, agentes reguladoresde viscosidade, tensoativos, conservantes, aromatizantes ecorantes. Como é do conhecimento dos especialistas versadosna técnica, o método de administração mais apropriado dosingredientes ativos depende de um determinado número defatores.
Numa modalidade da presente invenção, osingredientes ativos são administrados através depreparações farmacêuticas separadas.
Assim, em um aspecto, a presente invençãoproporciona um kit compreendendo uma preparação de umprimeiro ingrediente ativo, o qual é um composto de fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umapreparação de um segundo ingrediente ativo, o qual é umglicocorticosteróide e, opcionalmente, instruções para aadministração simultânea, seqüencial ou separada daspreparações a um paciente com tal necessidade. O kit podeainda opcionalmente compreender uma preparação de umterceiro ingrediente ativo, o qual é um broncodilatador.
Numa outra modalidade, os ingredientes ativospodem ser administrados através de uma única composiçãofarmacêutica. Portanto, a presente invenção proporcionaainda uma composição farmacêutica, a qual compreende umamistura de um primeiro ingrediente ativo, que é o compostode fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, e um segundo ingrediente ativo, que é umglicocorticosteróide. A composição farmacêutica pode aindaopcionalmente compreender um terceiro ingrediente ativo,que é um broncodilatador. A presente invenção tambémproporciona um processo para a preparação de uma composiçãofarmacêutica, cujo processo compreende a mistura doprimeiro ingrediente ativo com o segundo ingrediente ativoe, opcionalmente, com o terceiro ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser preparadas mediante mistura dos primeiro esegundo ingredientes ativos com um adjuvante, diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente,ainda com a mistura com o terceiro ingrediente ativo.Portanto, em um adicional aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a preparação de umacomposição farmacêutica, cujo processo compreende a misturade um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um glicocorticosteróide e umadjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveise, opcionalmente, ainda com um broncodilatador.
Deverá ser entendido que a dose terapêutica decada ingrediente ativo administrado em conformidade com apresente invenção irá variar, dependendo do particularingrediente ativo empregado, do modo pelo qual oingrediente ativo deve ser administrado e docondicionamento médico ou distúrbio a ser tratado.
Numa modalidade da presente invenção, o primeiro,segundo (e, quando presente, o terceiro) ingredientesativos da presente invenção são individualmenteadministrados através de inalação. Nesse aspecto, osingredientes ativos são inalados simultaneamente,seqüencialmente ou separadamente.
Na presente descrição, a quantidade usada dosingredientes ativos se refere a doses unitárias, a menosque seja definido explicitamente em contrário.
Quando administrada através de inalação, a dosedo primeiro ingrediente ativo (composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) irá geralmentese situar na faixa de 0,1 μg a 10000 μg, 0,1 a 5000 μg, 0,1a 1000 μς, 0,1 a 500 μg, 0,1 a 200 μg, 0,1 a 100 μ^, 0,1 a50 μg, 5 μg a 5000 μg, 5 a 1000 μg, 5 a 500 μg, 5 a 200 μg,5 a 100 μg, 5 a 50 μg, 10 a 5000 μg, 10 a 1000 μg, 10 a 500μg/ 10 a 200 μg, 10 a 100 μg, 10 a 50 μg, 20 a 5000. μg, 20a 1000 μg, 20 a 500 μg, 20 a 200 μg, 20 a 100 μg, 20 a 50μg, 50 a 5000 μg, 50 a 1000 μg, 50 a 500 μg, 50 a 200 μg,50 a 100 μg, 100 a 5000 μg, 100 a 1000 μg ou 100 a 500 μg.O primeiro ingrediente ativo (composto de fórmula(I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo) podeser também administrado oralmente. A administração oral doantagonista do receptor CCRl pode, por exemplo, ser usadaem um produto farmacêutico ou kit, em que o(s) outro (s)ingrediente (s) ativo(s) é/são administrado(s) através deinalação.
Quando administrada através de inalação, a dosedo segundo ingrediente ativo (glicocorticosteróide) serágeralmente na faixa de 0,1 micrograma ug) a 1000 μg, 0,1 a500 μg, 0,1 a 200 μg, 0,1 a 100 μς, 0,1 a 50 μg, 0,1 a 5μg, 5 a 1000 μg, 5 a 500 μg, 5 a 200 μg, 5 a 50 μg, 5 a 10μg, 10 a 1000 μg, 10 a 500 μg, 10 a 200 μg, 10 a 100 μg, 10a 50 μg, 20 a 1000 μg, 20 a 500 μg, 20 a 200 μg, 20 a 100μg, 20 a 50 μg, 50 a 1000 μg, 50 a 500 μg, 50 a 200 μg, 50a 100 μg, 100 a 1000 μg ou 100 a 500 μg.
Em uma modalidade, a quantidade do primeiroingrediente ativo usado se situa na faixa de 1 μς a 200 μge a do segundo ingrediente ativo na faixa de 1 μ9 a 200 μg.
A proporção molar do segundo ingrediente ativopara o primeiro ingrediente ativo em uma dose pode,tipicamente, ser na faixa de 1:10 a 10:1. Preferivelmente,a proporção se situa na faixa de 1:1 a 10:1, maispreferivelmente, na faixa de 5:1 a 20:1.
Quando presente, o terceiro ingrediente ativo(broncodilatador) pode convenientemente ser administradoatravés de inalação em uma dose geralmente na faixa de 0,1a 100 μg, 0,1 a 50 μg, 0,1 a 40 μg, 0,1 a 30 μg, 0,1 a 20μς, 0,1 a 10 μς, 5 a 100 μς, 5 a 50 μς, 5 a 40 μg, 5 a 30μg, 5 a 20 μς, 5 a 10 μg, 10 a 100 μg, 10 a 50 μς, 10 a 40μς, 10 a 30 μς ou 10 a 20 μ9. Numa modalidade da presenteinvenção, a dose do terceiro ingrediente ativo se situa nafaixa de 1 a 30 μg.
As doses dos primeiro e segundo (e, quandopresente, o terceiro) ingredientes ativos serão geralmenteadministradas de 1 a 4 vezes ao dia, convenientemente, umaou duas vezes ao dia, mais convenientemente, uma vez aodia.
Numa modalidade, a presente invenção proporcionaum produto farmacêutico que compreende em combinação, umprimeiro ingrediente ativo, o qual é um composto de fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umsegundo ingrediente ativo, o qual é um glicocorticosteróidee, opcionalmente, um terceiro ingrediente ativo, que é umbroncodilatador, onde cada ingrediente ativo é formuladopara administração por inalação.
Os ingredientes ativos são convenientementeadministrados por inalação (por exemplo, topicamente aospulmões e/ou às vias aéreas), na forma de soluções,suspensões, aerossóis ou formulações de pó seco. Aadministração pode ser por inalação pela rota oral ou pelarota intranasal. Os ingredientes ativos são preferivelmenteadaptados para serem administrados juntos ouindividualmente, a partir de um inalador de pó seco, uminalador pressurizado de dose medida ou um nebulizador.Os ingredientes ativos podem ser usados emmistura com um ou mais aditivos, diluentes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de adequadosdiluentes ou veículos incluem lactose (por exemplo, a formade monoidrato), dextrano, manitol ou glicose.
Os dispositivos inaladores de dose medida podemser usados para administrar os ingredientes ativosdispersos em um adequado propelente, com ou sem adicionaisexcipientes, como, etanol, um tensoativo, um lubrificante,um antioxidante ou um agente de estabilização. Adequadospropelentes incluem os propelentes à base dehidrocarbonetos, clorofluorocarbonos e hidrofluoroalcanos(por exemplo, heptafluoroalcano) ou misturas de taispropelentes. Propelentes preferidos incluem P134a e P227,cada qual podendo ser usado individualmente ou emcombinação com outros propelentes e/ou tensoativos e/ououtros excipientes. As suspensões aquosas nebulizadas ou,preferivelmente, soluções, podem também ser empregadas, comou sem um adequado ajuste de pH e/ou tonicidade, na formade formulações de dose única ou de múltiplas doses.
Os inaladores de pó seco podem ser usados paraadministrar os ingredientes ativos, individualmente ou emcombinação com um veículo farmaceuticamente aceitável,nesse caso, como um pó finamente dividido ou como umamistura ordenada. O inalador de pó seco pode ser de doseúnica ou de múltiplas doses e pode utilizar um pó seco ouuma cápsula contendo pó.Quando os ingredientes ativos são adaptados paraserem administrados juntos ou individualmente, através deum nebulizador, eles podem se apresentar na forma de umasuspensão ou solução aquosa nebulizada, com ou sem umadequado ajuste de pH ou de tonicidade, na forma de umdispositivo de dose única ou de múltiplas doses.
0 inalador de dose medida, o nebulizador e osdispositivos inaladores de pó seco são bem conhecidos,existindo uma variedade de tais dispositivos disponíveis.
Numa modalidade da presente invenção, o compostode fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, pode ser administrado oralmente e o(s) outro(s)ingrediente (s) ativo(s) administrado(s) por inalação.
A presente invenção proporciona ainda um produtofarmacêutico, kit ou composição farmacêutica de acordo coma invenção, para uso simultâneo, seqüencial ou separado emterapia.
A presente invenção proporciona ainda o uso de umproduto farmacêutico, kit ou composição farmacêutica deacordo com a invenção, na fabricação de um medicamento paratratamento de uma doença respiratória, em particular,doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma.
A presente invenção proporciona ainda um métodode tratamento de uma doença respiratória, cujo métodocompreende a administração simultânea, seqüencial ouseparada de:(a) uma dose (terapeuticamente efetiva) de um primeiroingrediente ativo, o qual é um composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) uma dose (terapeuticamente efetiva) de um segundoingrediente ativo, o qual é um glicocorticosteróide; e
(c) uma dose (terapeuticamente efetiva) de um terceiroingrediente ativo, o qual é um broncodilatador;
a um paciente com necessidade das mesmas.
No contexto da presente descrição, o termo"terapia" também inclui "profilaxia", a menos que existamincicações especificas em contrário. Os termos"terapêutica" e "terapeuticamente" devem ser consideradosde forma similar. A profilaxia é seperada de serparticularmente relevante no tratamento de pessoas quetenham sofrido um primeiro episódio ou, de outro modo,consideradas como em risco crescente do condicionamentomédico ou distúrbio em questão. As pessoas em risco dedesenvolvimento de um particular condicionamento oudistúrbio, geralmente, incluem aquelas que possuem umhistórico familiar do condicionamento ou distúrbio ouaquelas que foram identificadas por testes genéticos ouselecionadas como sendo particularmente sensíveis aodesenvolvimento do condicionamento ou distúrbio.
A presente invenção será ainda melhor entendida,ao se fazer referência aos seguintes exemplos ilustrativos,em que:- a figura 1 mostra os resultados de um experimento deinfluxo de células em ratos atacados com LPS, usando umacombinação da presente invenção.
Métodos Gerais
Os espectros de 1H NMR foram registrados em umequipamento Varian Unity Inova 400 ou Varian Mercury VX 300e os dados são cotados na forma de valores delta, dados empartes por milhão (ppm), em relação ao tetrametilsilano(TMS) como padrão interno.
0 pico central do solvente de clorof órmio-d (δΗ7, 27 ppm), acetona-c?6 (δπ 2,05 ppm), ou DMSO—(δπ 2,50 ppm)foi usado como padrão interno.
O espectro de massa de baixa resolução e adeterminação precisa da massa foram registrados em umsistema Agilent MSD 1100 de LC-MS, equipado com câmaras deionização de APCI/ESI.
Todos os solventes e reagentes comerciaisutilizados foram de grau de laboratório e foram usadosconforme recebidos.
As seguintes abreviações foram usadas:
DMSO: sulfóxido de dimetila;DMF: N-dimetilformamida;THF: tetraidrofurano;TFA: ácido trifluoroacético.
Análises por Difração de Raios X de Pós
As análises por difração de raios X de pós (XRPD)podem ser realizadas em amostras preparadas de acordo commétodos padrões (ver, por exemplo, Editores Giacovazzo etal., Fundamentais of Crystallography, Oxford UniversityPress (1992); Editores Jenkins & Snyder, Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, N. York(1996); Editora Bunn, Chemical Crystallography, ClarendonPress, Londres (1948); e Editores Klug & Alexander, X-rayDiffraction Procedures, John Wiley & Sons, N. York (1974)).
Um padrão de difração de raios X de pó do sal dehemi-fumarato descrito no Exemplo 1 abaixo (na formaanidra), foi obtido conforme descrito abaixo.
Um difratômetro de para-focalização de raios X depós, tipo Bragg-Brentano, usando radiação de CuKamonocromática (45 kV e 40 mA) foi usado para as análises.
Os dispositivos óticos continham fendas tipo soller e umafenda de divergência automática. Amostras planas forampreparadas sobre placas de radiação de fundo zero, as quaisforam giradas durante as medições. Os dispositivos óticossecundários continham fendas tipo soller, uma fenda anti-difusão automática, uma fenda de recepção e ummonocromador. 0 sinal difratado foi detectado com umdetector enchido proporcionalmente com xenônio. Os padrõesde difração foram coletados entre 2° ^ 2Θ (teta) ^ 40° em ummodo de varredura continuo com um tamanho de passo de0,016° 2Θ, a uma velocidade de 4o 2Θ por minuto. Os dadosbrutos foram armazenados eletronicamente. A avaliação foirealizada em padrões de difração brutos ou retificados.
Um difratômetro Panalytical X'pert PRO MPD Θ-Θ,em um modo de reflexão, foi usado para as medições acimamencionadas. Um especialista versado na técnica poderáestabelecer os parâmetros instrumentais para umdifratômetro de raios X de pós, de modo que os dados dedifração comparáveis aos dados apresentados possam sercoletados.
Preparação de Antagonistas do Receptor de Quimocina MIP-IaExemplo 1(a)
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (sal dehemi-fumara to, 2:1)
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução agitada do composto bruto de N-{2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (24,0g, 36,5 mraol; obtido através de extração em um pH 9,0 docorrespondente sal com ácido trifluoroacético, conformedescrito no Exemplo 1 do documento de patenteWO 03/051839), em metanol (240 mL) , foi adicionada umasolução de ácido fumárico (2,13 g, 18,3 mmol) em metanol(55 mL) , durante um período de 15 minutos. Foi observadoque um precipitado começou a se formar quando cerca de doisterços da solução de ácido fumárico havia sido adicionada.Quando toda a solução de ácido fumárico foi adicionada, aagitação foi interrompida e a mistura reacional foi deixadadurante a noite à temperatura ambiente (20°C) em um frascofechado. 0 precipitado foi isolado em um funil de filtro,lavado com metanol (34 χ 50 mL) e seco a vácuo àtemperatura de 60°C durante a noite, proporcionando o saldo titulo na forma de um sólido esbranquiçado (14,0 g,73%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO) δ 8,91 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 8,6Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz,2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,31 (dd, J =8,6, 2,5 Hz, 1H) , 3,79 (s, sistema AB fortemente acoplado,2H), 3,44 (s, 2H), 2,88 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 - 2,72(m, 3H) , 2, 64 - 2, 55 (m, 1H) , 2,02 (s, 3H) , 2,00 - 1,92(m, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 1,23 (s,3H) .
APCI-MS: m/z 462 [MH+].
A estequiometria, base para ácido, de 2:1, foiconfirmada pelo ensaio de NMR.
O sal de hemi-fumarato exibe pelo menos osseguintes picos característicos de difração por raios X depó (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a margem de erro éconsistente com a United States Pharmacopeia, capítulogeral sobre difração por raios X (USP941) - ver a UnitedStates Pharmacopeia Convention; Difração por raios X, TesteGeral <941>, United States Pharmacopeia, 25a. Edição,Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089):
(1) 6,2, 10,7 e 12,5, ou(2) 6,2, 10, 7 e 18,8, ou(3) 6,2, 10, 7 e 18,0, ou(4) 6,2, 10, 7, 12,5, 18,0 e 18,8, ou(5) 6,2, 10, 7, 12,5, 18,0, 18,8, 19,7 e 19,8,
Exemplo 1(b)
Preparação de N-{2-[ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (sal de benzoato (1:1), Formulação Ά)
(a) Soluções quentes de N- { 2-[ ( (2S) -3-{ [ 1-( 4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (que pode ser preparada peloprocesso descrito no documento de patente WO 03/051839; 462mg, 1,0 mmol) em acetato de etila (10 mL) e ácido benzóico(244 mg, 2,0 mmol) em acetato de etila (10 mL) forammisturadas. A mistura resultante foi deixada resfriar paraa temperatura ambiente (20°C) em um frasco fechado. Umprecipitado branco foi formado sem qualquer turbidez. Apóspermanecer à temperatura ambiente durante a noite, oprecipitado obtido foi lavado com acetato de etila (3 χ 10mL) e seco a vácuo, à temperatura de 60°C, durante a noite,proporcionando o sal do titulo na forma de um sólidoesbranquiçado (506 mg, 86%) . 0 sal continha traços deacetato de etila.
1H NMR (399, 99 MHz, acetona-d6) δ 8,77 (s, 1H) , 8,07 - 8,04(m, 2H) , 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 55 - 7, 50 (m, 1H) ,7,46 - 7,41 (m, 2H) , 7,36 - 7,31 (m, 4H) , 6,52 (d, J =2,6 Hz, 1H) , 6,40 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 3,97 (d, J =9,3 Hz, 1Η), 3,89 (d, J= 9,3 Hz, 1Η), 3,48 (s, 2H) , 3,29(d, J = 12,1 Hz, 1H) , 2,94 (d, J = 12,2 Hz, 1H) , 2,91 -2,77 (m, 3H) , 2, 09 - 2, 00 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,72 -1,59 (m, 2H), 1,30 (s, 3H);
APCI-MS: m/z 462 [MH+].
A estequiometria, base para ácido, de 1:1, foiconfirmada pelo ensaio de NMR.
Quantidades adicionais do sal do titulo forampreparadas pelo método seguinte:
(b) Soluções quentes de N- {2-[((2S)-3-{ [ 1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (4,0 g, 8,65 mmol) em acetatode etila (75 mL) e ácido benzóico (1,16 g, 9,5 mmol) emacetato de etila (75 mL) foram misturadas. Quando a misturaresultante foi resfriada para a temperatura ambiente(20°C), a mesma foi semeada com uma partícula do sal dotítulo obtido em (a) acima e foi deixada durante a noite emum frasco fechado. O precipitado obtido foi lavado comacetato de etila (3 χ 10 mL) e seco a vácuo, à temperaturade 60°C, durante a noite, proporcionando o sal do título naforma de um sólido esbranquiçado (4,41 g, 87%). 0 salcontinha traços de acetato de etila.
0 sal da Formulação A de benzoato exibe pelo menos osseguintes picos característicos de difração por raios X depó (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a- margem de erro éconsistente com a United States Pharmacopeia, capítulogeral sobre difração por raios X (USP941) - ver a UnitedStates Pharmacopeia Convention; Difração por raios X, TesteGeral <941>, United States Pharmacopeia, 25a. Edição,Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089):
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Preparação de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (sal de benzoato (1:1), Formulação B)
(a) O sal de benzoato preparado pelo método do Exemplo 1(b)(Formulação A, 10 a 15 mg) foi colocado em um recipiente deteste de Calorimetria por Difusão Diferencial (com umatampa dobrada), usando uma velocidade de aquecimento de5°K.min_1, aquecendo até alcançar uma temperatura de 155°C.Uma vez o sal tenha se fundido (uma temperatura de fusãoinicial de 146,5°C foi registrada sob as condições deprocessamento usadas), a amostra fundida foi resfriada auma velocidade de S0K-Inin"1 para a temperatura ambiente(20°C). Depois, o mesmo recipiente foi novamente aquecidousando uma velocidade de aquecimento de 50K.min_1, até seralcançada a temperatura de 1510C e a varredura registrouuma isoterma na temperatura de 1480C durante um período de10 minutos. O recipiente foi depois rapidamente resfriadopara a temperatura ambiente, resultando na formação decristais, os quais foram subseqüentemente confirmados pormeio de difração de raios X de pó (XRPD) , como sendo umanova forma física do sal de benzoato de N- { 2-[ ( (2S)-3-{ [ 1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (Formulação B).
Alguma quantidade de sal de benzoato amorfo pode serformada como um subproduto do processo.(b) O sal da Formulação B descrito em (a) acima foi tambémpreparado mediante dissolução em um frasco, de 20% em pesode uma amostra do sal de benzoato preparada pelo método doExemplo 1 (b) (Formulação A), em um solvente, tal como,metanol (>20 mg/mL), etanol (>20 mg/mL), n-propanol (>20mg/mL), isopropanol (8,5 mg/mL) ou acetona (9,6 mg/mL). Osnúmeros entre parênteses indicam a solubilidade estimada dosal nesses solventes. O frasco foi depois lacrado e asuspensão foi homogeneizada à temperatura ambiente (20°C),usando um ímã. A agitação e temperatura foram mantidas porum período de pelo menos 7 dias, após o que, uma amostra domaterial obtido foi seca e testada por XRPD. 0 ensaio deXRPD confirmou que a transformação da Formulação A para aFormulação B havia sido completada.
(c) O sal da Formulação B descrito em (a) acima foi tambémpreparado mediante dissolução do sal de benzoato preparadopelo método do Exemplo 1 (b) (Formulação A) (22,0 g, 37,7mmol) e ácido benzóico (0,46 g, 3,8 mmol) em 2-propanolquente (190 mL), em um frasco de base redonda,proporcionando uma solução avermelhada. 0 frasco foisubmetido à rotação usando um dispositivo Rotavapor, em umbanho de água à temperatura de 40°C, até a solução serresfriada para uma temperatura abaixo de 40°C, após o quefoi feita uma semeadura com alguns cristais do sal daFormulação Β. 0 banho de água foi deixado resfriarlentamente para a temperatura ambiente durante a· noite,enquanto o frasco foi submetido à rotação e a mistura foisemeada ocasionalmente com alguns cristais do sal daFormulação B. Um precipitado de cor rosa que se formou foiisolado por meio de sucção, lavado com 2-propanol (2 χ 50mL) e seco a vácuo, à temperatura de 100°C, por 20 horas,proporcionando o sal do titulo (confirmado pelo método deXRPD) , na forma de um sólido de cor rosa claro (18,5 g,84%). O sal continha traços de 2-propanol.
1H NMR (299, 95 MHz, DMS0-d6) δ 8,87 (s, 1H) , 7,96 - 7,91(m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,46 -7,42 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,6Hz, 2H) , 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,5, 2,5Hz, 1H), 3, 78 - 3,72 (m, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2,79 - 2,66(m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,76 (m,2H) , 1,41 - 1,25 (m, 2H), 1,19 (s, 3H);APCI-MS: m/z 462 [MH+].
A estequiometria, base para ácido, de 1:1, foiconfirmada pelo ensaio de NMR.
0 sal de benzoato da Formulação B exibe pelomenos os seguintes picos característicos de difração porraios X de pó (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a margem deerro é consistente com a United States Pharmacopeia,capitulo geral sobre difração por raios X (USP941) - ver aUnited States Pharmacopeia Convention; Difração por raiosX, Teste Geral <941>, United States Pharmacopeiaf 25a.
Edição, Rockville, MD: United States PharmacopeialConvention; 2002:2088-2089):
(1) 6,5, 9,3 e 10,5, ou
(2) 6, 5, 9,3, 17,6 e 17,8, ou
(3) 6,5, 9,3, 10,5,12,0 e 12,4, ou
(4) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6 e17,8, ou
(5) 6,5, 13,0 e 20,2, ou
(6) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8 e 19,2, ou
(7) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8, 19,2, 20,2, 22,8 e 26,0, ou
(8) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8, 19,2, 20,2, 22,8, 24,2, 26,0 e 30,7.
Exemplo 1 (c)
Preparação de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino} -2-hidróxi-2-metilpropil).óxi] -4-hidroxifenil}-acetamida (sal de furoato (1:1), Formulação A)
(a) A uma solução agitada do composto de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (que pode serpreparado pelos processos descritos no documento de patenteWO 03/051839; 46 mg, 0,1 mmol) e ácido furóico (23 mg, 0,2mmol) em metanol (0,2 mL) contido em um frasco, foiadicionado éter dietilico (5 mL) e o frasco foi fechado. Amistura resultante foi agitada por 3 dias e um precipitadoque se formou foi isolado, lavado com éter dietilico e secoa vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado (38 mg). Osólido continha o sal do titulo na forma de um materialcristalino, juntamente com alguma quantidade de sal amorfo.O sal do titulo continha traços de éter dietilico.1H NMR (299, 946 MHz, DMSO-dg) δ 8,92 (s, 1H) , 7,75 - 7,73(m, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 4,4 Hz,2H) , 7,29 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 6, 97 - 6, 94 (m, 1H) , 6,54(dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H) , 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,29(dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) ,2,93 (d, J = 12,1 Hz, 1H) , 2,84 - 2,71 (m, 3H) , 2,70 -2, 58 (m, 1H), 1,99 (s, 3H) , 1, 96 - 1,83 (m, 4H) , 1,51 -1,34 (m, 2H), 1,22 (s, 3H);APCI-MS: m/z 462 [MH+].
A estequiometria, base para ácido, de 1:1, foiconfirmada pelo ensaio de NMR.
Quantidades adicionais do sal do titulo forampreparadas pelo seguinte método:
(b) A uma solução do composto de N-{2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino)-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (230 mg, 0,5 mmol) em metanol(0,5 mL) contido em um frasco, foi adicionado ácido furóico(62 mg, 0,55 mmol) na forma de um sólido. A mistura foiagitada até se obter uma solução. A solução foi diluída comacetato de etila (6 mL) , semeada com uma partícula do saldo titulo obtido em (a) acima, e deixada durante a noite nofrasco fechado. O precipitado obtido foi lavado com acetatode etila e seco a vácuo, à temperatura de 60°C, durante anoite, proporcionando o sal do titulo na forma de um sólidoesbranquiçado (200 mg, 70%). O sal do titulo continhatraços de acetato de etila.
1H NMR (299, 946 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H) , 7,73 - 7,71(m, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,94 - 6,91 (m, 1H) , 6,52(dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H) , 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,30(dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) ,2,97 (d, J= 11,9 Hz, 1H) , 2,87 - 2,61 (m, 4H) , 1,98 (s,3H) , 1, 96 - 1, 85 (m, 4H) , 1, 53 - 1,38 (m, 2H) , 1,23 (s,3H) ;
APCI-MS: m/z 462 [MH+].
A estequiometria, base para ácido, de 1:1, foiconfirmada pelo ensaio de NMR.
O sal de furoato da Formulação A exibe pelo menosos seguintes picos característicos de difração por raios Xde pó (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a margem de erro éconsistente com a United States Pharmacopeia, capítulogeral sobre difração por raios X (USP941) - ver a UnitedStates Pharmacopeia Convention; Difração por raios X, TesteGeral <941>, United States Pharmacopeia, 25a. Edição,Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089):
(1) 6,3, 11,0 e 12,7, ou
(2) 6,3, 10,7 e 12,7, ou(3) 6,3, 11,0, 12,7 e 15,9, OU (4) 6,3, 10,7, 11,0, 12,7, 13,9, 14,2 e 15, 9, OU
(5) 6,3, 10,7, 11,0, 12,7, 15, 9, 17,7, 19, 1, 19,7 e 25,5,OU (6) 6,3, 10,7, 11,0, 12,7, 13,9, 14,2, 15 ,9, 17,7, 19,1,19,7, 19, 9, 21, 6 e 25,5,
Preparação de N-{2-[((2S) -3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (sal de furoato (1:1), Formulação B)
(a) A Formulação B foi preparada mediante dissolução em umfrasco, de 20% em peso de uma amostra do sal de furoato,preparada pelo método do Exemplo 1(b) (Formulação A), em umsolvente, tal como, etanol (16 mg/mL) ou 2-butanol (8mg/mL). Os números entre parênteses indicam a solubilidadeestimada do sal nesses solventes. 0 frasco foi depoislacrado e a suspensão foi homogeneizada à temperaturaambiente (20°C), usando um imã. A agitação e temperaturaforam mantidas por um período de pelo menos 7 dias, após oque, uma amostra do material obtido foi seca e testada porXRPD. O ensaio de XRPD confirmou que a transformação daFormulação A para a Formulação B havia sido completada.
Quantidades adicionais do sal do titulo forampreparadas pelo seguinte método:
(b) Soluções de N- {2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (46 mg, 0,10 mmol) em 2-butanol (0,5 mL) e ácidofuróico (12,5 mg, 0,11 mmol) em 2-butanol (0,5 mL) forammisturadas e semeadas com alguns cristais da Formulação B.
A mistura foi disposta em um frasco fechado, à temperaturaambiente, durante 3 dias. 0 precipitado obtido foi lavadocom 2-butanol e seco a vácuo, à temperatura de 60°C,durante a noite, proporcionando o sal do titulo na forma deum sólido esbranquiçado. 0 sal continha traços de 2-butanol.
A identidade e estequiometria, base para ácido,de 1:1, foi confirmada pelo ensaio de NMR.
O sal de furoato da Formulação B exibe pelo menosos seguintes picos característicos de difração por raios Xde pó (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a margem de erro éconsistente com a United States Pharmacopeia, capitulogeral sobre difração por raios X (USP941) - ver a UnitedStates Pharmacopeia Convention; Difração por raios X, TesteGeral <941>, United States Pharmacopeial 25a. Edição,Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089):
(1) 6,7, 11,0 e 13,4, ou
(2) 6,7, 10,4, 11,0 e 13,4, ou
(3) 6,7, 10,4, 12,4, 13,4 e 13,7, ou
(4) 6,7, 10,4, 13,4 e 20,9, ou
(5) 6,7, 10,4, 11,0, 12,4, 13,4, 13,7, 15,6, 16,0 e 17,6,ou
(6) 6,7, 10,4, 11,0, 12,4, 13,4, 13,7, 15,6, 16,0, 16,1,17,6, 18,0, 18,6, 18,9, 20,1, 20,9 e 23,4.Exemplo 2
Di-trifluoroacetato de N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil) piperidin-4-il] amino} -2-hidróxi-2-metilpropil) -óxi]-4-hidroxifenil} propanamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
(i) N- (2-hidróxi-4-metoxifenil)propanamida
A uma solução resfriada em gelo de 2-hidróxi-4-metoxianilina.HCl (600 mg, 3,4 mmol) e trietilamina (3equiv.) em diclorometano (25 mL) , foi adicionado anidridopropiônico (1,1 equiv.) na forma de gotas. A solução foideixada à temperatura ambiente durante 5 horas. A reaçãofoi resfriada rapidamente com água, as camadas separadas ea fase orgânica extraída com NaOH aquoso IN (3 χ 25 mL). 0pH da fase aquosa foi ajustado com HCl concentrado para 5,0e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 25 mL).A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro,filtrada e removida a vácuo, proporcionando o composto dosubtítulo na forma de um sólido marrom (555 mg, 83%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3- d6) δ 7,04 (b) , 6,83 (d, J = 8,4,1H), 6,58 (d, J = 2,8, 1H) , 6,43 (dd, J1 = 8,4, J2 = 2,8,1H), 3,77 (s, 3H), 2,49 (q, J = 7,6, 2H), 1,29 (t, J = 7,5,3H); APCI-MS: m/z 196 [MH+].(ii) N- (5-Cloro-2-hidróxi-4-metoxifenil)propanamida
A uma solução resfriada em gelo de N-(2-hidróxi-4-metoxifenil)propanamida (500 mg, 2,6 mmol) e cloreto dehidrogênio (1 equiv.) in DMF (5 mL) , foi adicionado MCPBA(70%, 1 equiv.) em pequenas porções. A reação foi agitadapor mais 5 minutos, após o que foi rapidamente resfriadacom NaHCO3 aquoso IM (50 mL) . A fase aquosa foi lavada comacetato de etila (50 mL) . A fase orgânica foi lavada comágua (3 χ 25 mL), seca e removida a vácuo, proporcionando ocomposto do subtítulo na forma de um sólido de cor púrpura(408 mg, 71%).
1H NMR (300 MHz, acetona-d5) δ 9,68 (b, 1H) , 9,12 (b, 1H) ,7,37 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,49 (q, J = 7,7,2H), 1,18 (t, J =7,5, 3H);
APCI-MS: m/z 229 [M+] .
(iii)_N- (5-Cloro-4-metóxi-2- { [ (25) -metiloxiran-2-il] -metóxi}fenil)propanamida
Uma suspensão de N-(5-cloro-2-hidróxi-4-metoxifenil)propanamida (202 mg, 0,88 mmol), [(2S)-2-metiloxiran-2-il]metil-3-nitrobenzenossulfonato (1 equiv.)e carbonato de césio (1,2 equiv.) em DMF (4 mL) foi agitadaà temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi separadacom água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) . A faseorgânica foi lavada com água (2 χ 30 mL), seca e removida avácuo, proporcionando o composto do subtítulo na forma deum sólido esbranquiçado. (249 mg, 95%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1Η) , 7,80 (b, 1Η) , 6,61(s, 1Η) , 4,14 (m, 1Η) , 3,98 (m, 1Η) , 3,85 (s, 3Η) , 2,94(m, 1Η) , 2,79 (m, 1Η) , 2,42 (q, J = 7,6, 2Η) , 1,47 (s,3Η), 1,25 (t, J= 7,5, 3Η);
APCI-MS: m/z 299 [MH+].
(iv) Di-trifluoroacetato de N-{5-cloro-2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}propanamida
A uma solução de de 1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il-amina (50 mg, 0,2 mmol) e N- (5-cloro-4-metóxi-2-{[(2S)-metiloxiran-2-il]metóxi}fenil)propanamida (1 equiv.)em acetonitrila (5 mL), foi adicionado perclorato de litio.A mistura reacional foi submetida ao refluxo por 18 horas.Depois, a mistura reacional foi derramada em uma colunaMEGA BE-SCX (Bond Elut®, 5 g, 20 mL). A coluna foi primeirolavada com metanol (3 χ 10 mL) e subseqüentemente com umamistura de amônia/metanol (1/20, 3 χ 10 mL) . As camadasbásicas foram agrupadas e o solvente foi removido a vácuo,proporcionando o composto de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-metoxifenil}propanamida na forma de um óleo marrom claro(100 mg, 86%), o qual foi novamente dissolvido emdiclorometano (4 mL). A solução foi resfriada para atemperatura de O0C e foi adicionado, em gotas, BBr3 IM emdiclorometano (1 mL) . A reação foi agitada por 18 horas,após o que foi rapidamente resfriada metanol. 0 solventefoi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLCpreparatória de fase reversa, usando acetonitrila e águacontendo TFA a 0,1% em gradiente, como fase móvel. Asfrações agrupadas foram secas por congelamento,proporcionando o produto do titulo na forma de um sólidobranco amorfo (38 mg, 39%).
1H NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,66 (amplo), 8,09 (3, 1H) ,7,60 (d, J=8,4, 4H), 7,47 (d, J = 8,4, 4H), 6,78 (s, 1H) ,4,41 (s, 2H) , 4,10-3,93 (m, 2H) , 3, 70-3, 65 (m, 4H), 3,44-2,39 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 2,52-2, 37 (m, 6H) , 1,38 (s,3H) , 1,10 (t, J= 7 ,5, 3H) ;
APCI-MS: m/z 510 [MH+].
Exemplo 3
Di-trifluoroacetato de N- {5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil)acetamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
A síntese é análoga à descrita para o Exemplo 2,porém, o composto de 2-hidróxi-4-metoxianilina.HCl éreagido com anidrido acético (1,1 equiv.).
1H NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,77 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) ,7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,79(s, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,08 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,94 (d,J = 9,9 Hz, 1Η) , 3,79-3,61 (m, 3Η) , 3,68 (d, J = 12,5 Hz,1Η) , 3,42 (d, J = 12,7 Hz, 1Η) , 3,32-3,13 (m, 2H) , 2,63-2,48 (m, 2H) , 2, 49-2, 29 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,38 (s,3H);
APCI-MS: m/z 496 [MH+].
Exemplo 4
Di-trifluoroacetato de N-{5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-h±drox±fen±l}acetamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
A síntese é análoga à descrita para o Exemplo 3,porém, o composto de N-(5-cloro-2-hidróxi-4-metoxifenil)-acetamida é reagido com nosilato de S-(+)-glicidila (1equiv.).
1H NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,64 (amplo, NH), 8,21 (s,1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,6, 74 (s, 1H) , 4,41-4,35 (m, 3H) , 4,13-4,01 (m, 2H) , 3,69-3,40 (m, 5H) , 3,14 (m, 2H) , 2, 55-2, 47 (m, 2H) , 2,31 (m,2H), 2,09 (s, 3H);
APCI-MS: m/z 482 [MH+].Exemplo 5
Di-trifluoroacetato de N-{5-cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hydroxilpropil)óxi]-A-hidroxifenil}propanamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
A síntese é análoga à descrita para o Exemplo 2,porém, o composto de N-(5-cloro-2-hidróxi-4-metoxifenil)-acetamida é reagido com nosilato de S-(+)-glicidila (1equiv.).
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 10,05 (amplo), 9,78 (amplo),9,79 (amplo), 9,00 (amplo), 8,88 (amplo), 7,79 (m, 1H) ,7, 62-7, 50 (m, 4H) , 6,63 (s, 1H) , 5,98 (amplo), 4,29 (m,2H) , 4,16 (m, 1H) , 3, 95-3,88 (m, 2H) , 341-2, 97 (m, 7H) ,2,35-2,22 (m, 4H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,07 (m, 3H);
APCI-MS: m/z 496 [MH+].
Ensaio de Ligação de CCRl Humano __
Membranas
Células HEK293, de ECACC, que expressam de formaestável o CCRl recombinante humano (HEK-CCRl), foram usadaspara preparar as membranas de célula contendo CCRl. Asmembranas foram armazenadas à temperatura de -70°C. Aconcentração das membranas de cada lote foi ajustada parauma ligação especifica de 10%, de [125I] MIP-Ia 33 pM.
Ensaio de Ligação
100 pL de membranas de HEK-CCRl diluidas em umtampão de ensaio de pH 7,4 (NaCl 137 mM (Merck, Cat. No.1.06404), Glicose 5,7 mM (Sigma, Cat. No. G5400), KCl 2,7mM (Sigma, Cat. No. P-9333) , NaH2PO4.χ. H2O 0,36 mM (Merck,Cat. No. 1, 06346), HEPES 10 mM (Sigma, Cat. No. H3375) ,Gelatina 0,1% (peso/volume) (Sigma, Cat. No. G2625)) com aadição de 17500 unidades/L Bacitracin (Sigma, Cat. No.B1025) foram adicionadas a cada poço da placa de filtro de96 poços (0,45 μπι, opaca, Millipore, Cat. No. MHVB N4550).12 pL do composto no tampão de ensaio, contendo DMSO a 10%,foram adicionados para proporcionar concentrações finais docomposto de 1 χ 10"5'5 -1 x 10"9'5 M. Em seguida, 12 μΐ deMIP-Ia recombinante humano frio (270-LD-050, R&D Systems,Oxford, UK) , concentração final de 10 nM no tampão deensaio, suplementado com DMSO a 10%, foram incluídos emcertos poços (sem o composto) como controle de ligação não-específico (NSB). Depois, foram adicionados 12 μΐ de tampãode ensaio com DMSO a 10% a certos poços (sem o composto)para detectar a ligação máxima (BO).
12 pL de [125I ] ΜΙΡ-Ια, diluídos no tampão deensaio numa concentração final nos poços de 33 pM, foramadicionados a todos os poços. As placas com tampas foramdepois incubadas durante 1 hora e meia, à temperaturaambiente. Após a incubação, os poços foram esvaziados pormeio de filtração a vácuo (sistema da MultiScreen ResistVacuum Manifold, Millipore) e lavados uma vez com 200 μl dotampão de ensaio. Depois da lavagem, todos os poçosreceberam uma adição de 50 pL de fluido de cintilação(OptiPhase "Supermix", Wallac Oy, Turko, Finlândia). O[125I] MIP-1a ligado foi medido usando um contador WallacTrilux 1450 MicroBeta. Ajuste das aberturas: Baixa 5; Alta1020, contagem de 1 minuto/poço.
Cálculo do Percentual de Deslocamento e de IC5o
A seguinte equação foi usada para calcular opercentual de deslocamento:
Percentual de deslocamento = 1 - ( (cpm de teste - cpm deNSB) / (cpm de BO - cpm de NSB)), onde:
- cpm de teste = cpm média em poços em duplicata, commembranas e composto e cpm de [125I] ΜΙΡ-1α;
- NSB = cpm média em poços com membranas e MIP-1a e cpm de[125I] MIP-Ia (ligação não-especifica) ;
- BO = cpm média em poços com membranas e tampão de ensaioe [125I] MIP-Ia (ligação máxima) .
A concentração molar do composto produzindodeslocamento de 50% (IC50) foi derivada usando o programaXLfit baseado em Excel (version 2.0.9) para adaptar osdados a uma função logística de 4 parâmetros.
Todos os compostos dos Exemplos 1 a 5apresentaram valores de IC50 inferiores a 20 nM.
Experimento de Influxo de Células Inflamatórias em RatosAtacados com LPS
O efeito de um antagonista do receptor CCR1, o sal dehemi-fumarato de (N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi] -A-hidroxifenil}acetamida (2:1), aqui referido como CompostoA) e budesonida, e sua combinação com relação ao influxo decélulas inflamatórias foi testado mediante monitoramento doefeito sobre o número total de células no fluido de lavagembroncoalveolar (BAL) de ratos atacados pela via intra-traqueal (i.t.) com lipopolissacarideo (LPS) [N = 10 ratospor grupo de tratamento].
Metodologia
Instilação de LPSi Os ratos foram anestesiados com Efrane ecolocados deitados de costas, cabeça para cima, sobre umpainel inclinado de 30°. LPS (Lipopolissacarideo B. deE.coli 026:B6) (2,5 μ9/πΛ) , dissolvido em uma soluçãosalina (NaCl 0,9%), ou apenas solução salina (controlenegativo) em um volume de 200 μΐ foi administrado pela viaintra-traqueal (i.t.), usando uma cânula de metalmodificada. Os ratos permaneceram nessa posição atérecuperarem a consciência.
Preparação de soluções: A budesonida homogeneizada foidissolvida em etanol e depois misturada com uma solução deNaCl 0,9%, proporcionando uma concentração final de 0,002mg de budesonida/mL. 0 Composto A foi dissolvido na soluçãode NaCl 0,9% para obter uma concentração final de 0,034 mgdo Composto A. As formulações misturadas contendoBudesonida/Composto A foram feitas mediante dissolução doComposto A nas suspensões de budesonida, proporcionando uma

Claims (35)

concentração final de 0, 034 mg do Composto A/mL e 0,002 mgde budesonida/mL.Tratamentos: Os animais foram instilados pela via intra-traqueal com soluções (1 mL/kg) de budesonida/Composto A(0,002/0,034 mg/kg) ou somente de budesonida (0,002 mg/kg)ou somente do Composto A (0,34 mg/kg) ou com solução salina(animais com controle negativo e positivo). Os tratamentosforam realizados sob anestesia fraca (Efrane) para garantirque a solução alcançasse os pulmões. As drogas foramadministradas 30 minutos antes da instilação do LPS.Término: Quatro horas depois do ataque com o LPS, os ratosforam injetados pela via intraperitoneal com a mistura (0,3mL) de pentobarbital (60 mg/mL, Apoteksbolaget, Suécia) ePBS (1:1) por 1-2 minutos.Lavagem Broncoalveolar (BAL) : Após o término, a BAL foirealizada duas vezes com PBS. 0 fluido da BAL foicentrifugado e o grânulo celular foi novamente suspenso emPBS. 0 número total de células da BAL foi contado em umcontador de células SYSMEX.Os resultados do experimento são mostrados naFigura 1. Na Figura 1, ratos "salina/salina" representam osratos de controle negativo tratados com solução salina eatacados com solução salina. Animais "salina/LPS"representam os ratos de controle positivo tratados comsolução salina e atacados com LPS. Os três grupos restantesforam todos tratados com as drogas especificadas e atacadoscom LPS.
1. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fatode compreender em combinação:(a) um primeiro ingrediente ativo, o qual é um composto defórmula geral (!):<formula>formula see original document page 53</formula>em que: - m é 0, 1 ou 2 ; - cada R1, independentemente, representa halogênio ouciano;- R2 representa um átomo de hidrogênio ou metila;- R3 representa o grupo Ci-C4 alquila; e- R4 representa hidrogênio ou halogênio;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(b) um segundo ingrediente ativo que é umglicocorticosteróide.
2. Produto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é halogênio.
3. Produto, de acordo com as reivindicações 1 ou-2, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou cloro.
4. Produto, de acordo com as reivindicações 1 ou-2, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
5. Produto, de acordo com quaisquerreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de queR3 é metila ou etila.
6. Produto, de acordo com quaisquerreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que oprimeiro ingrediente ativo é selecionado de:- N-{2-[((2 S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida;N-{ 5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metiIpropil)óxi J-4-hidroxifenil}-acetamida;N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ouN- { 5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Produto, de acordo com quaisquerreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de queo primeiro ingrediente ativo é um sal selecionado debenzoato, furoato ou hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida.
8. Produto, de acordo com quaisquerreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de queo glicocorticosteróide é budesonida.
9. Produto, de acordo com quaisquerreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato decompreender ainda um terceiro ingrediente ativo que é umbroncodilatador.
10. Produto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé um agonista β2.
11. Produto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé selecionado de formoterol ou indacaterol.
12. Produto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé formoterol.
13. Produto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé fumarato de formoterol diidratado.
14. Produto, de acordo com quaisquer dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de seapresentar numa forma adequada para administração porinalação.
15. Produto, de acordo com quaisquer dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que odito produto se destina ao uso em terapia.
16. Uso de um produto de acordo com quaisquer dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que odito uso se faz na fabricação de um medicamento paratratamento de uma doença respiratória.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que a doença respiratória é adoença pulmonar obstrutiva crônica.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que a doença respiratória éasma.
19. Método de tratamento de uma doençarespiratória, caracterizado pelo fato de que o dito métodocompreende a administração simultânea, seqüencial ouseparada de:(a) uma dose (terapeuticamente efetiva) de um primeiroingrediente ativo, o qual é um composto de fórmula (I)conforme definido em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;(b) uma dose (terapeuticamente efetiva) de um segundoingrediente ativo, o qual é um glicocorticosteróide; e(c) uma dose (terapeuticamente efetiva) de um terceiroingrediente ativo, o qual é um broncodilatador;a um paciente com necessidade das mesmas.
20. Kit, caracterizado pelo fato de compreenderuma preparação de um primeiro ingrediente ativo, que é umcomposto de fórmula (I) conforme definido em quaisquer dasreivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, e uma preparação de um segundo ingrediente ativoque é um glicocorticosteróide e, opcionalmente, instruçõespara a administração simultânea, seqüencial ou separada daspreparações a um paciente com tal necessidade.
21. Kit, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que o primeiro ingrediente ativoé selecionado de:- N-{2-[((2 S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida;N—{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;N-I5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ouN-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropi1)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
22. Kit, de acordo com as reivindicações 20 ou-21, caracterizado pelo fato de que o glicocorticosteróide ébudesonida.
23. Kit, de acordo com quaisquer dasreivindicações 20 a 21, caracterizado pelo fato decompreender ainda uma preparação de um terceiro ingredienteativo que é um broncodilatador.
24. Kit, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé um agonista p2.
25. Kit, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé selecionado de formoterol ou indacaterol.
26. Kit, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé formoterol.
27. Kit, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé fumarato de formoterol diidratado.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de compreender a mistura de um primeiro ingredienteativo, o qual é um composto de fórmula (I) conformedefinido em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundoingrediente ativo, que é um glicocorticosteróide.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 28,caracterizada pelo fato de que o primeiro ingrediente ativoé selecionado de:- N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida;N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ouN-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
30. Composição, de acordo com as reivindicações-28 ou 29, caracterizada pelo fato de que oglicocorticosteróide é budesonida.
31. Composição, de acordo com quaisquer dasreivindicações 2 9 a 30, caracterizada pelo fato decompreender ainda um terceiro ingrediente ativo que é umbroncodilatador.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé um agonista β2.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé formoterol ou indacaterol.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé formoterol.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que o terceiro ingrediente ativoé fumarato de formoterol diidratado.
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