BRPI0615111B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents

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Masahiro Kajino
Atsushi Hasuoka
Haruyuki Nishida
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Abstract

composto, pró-droga, composição farmacêutica, método paera tratar ou prevenir uma doença, e, uso do ciomposto. a presente invenção fornece um composto tendo um efeito inibidor da secreção ácida superior e que mostra uma atividade anti-úlcera e outras. a presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (i): em que r^1^ é um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, o grupo monocíclico heterocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo opcionalmente tem substituinte(s), r^2^ é um grupo arila c~6-14~ opcionalmente substituído, um grupo tienila opcionalmente substituído ou um grupo piridila opcionalmente substituído, r^3^ e r^4^ são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de r^3^ e r^4^ é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, e r^5^ é um grupo alquila ou um sal deste.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DO COMPOSTO”
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a compostos de pirrol tendo uma atividade supressiva da secreção ácida.
Técnica fundamental
Os inibidores da bomba de próton representados pelo omeprazol, que suprime a secreção de ácido gástrico para o tratamento de úlcera péptica, esofagite de refluxo e outros, tem sido amplamente usado em situações clínicas. Entretanto, os inibidores da bomba de próton existentes são associados com os problemas nos termos de efeito e de efeitos colaterais. Para serem específicos, visto que os inibidores da bomba de próton existentes são instáveis sob condições ácidas, eles são freqüentemente formulados como preparações entéricas, caso este em que várias horas são requeridas antes da expressão do efeito. Além disso, visto que os inibidores da bomba de próton existentes mostram os efeitos de tratamento incompatíveis devido ao polimorfismo de enzima metabólica e interação medicamentosa com agentes farmacêuticos tais como diazepam e outros, uma melhora tem sido desejada.
Como compostos de pirrol tendo uma ação inibidora da bomba de próton, EP-A-0259085 descreve um composto representado pela fórmula:
c6h5ch2nh
e outros.
Como compostos tendo uma ação antagonística de tromboxano
A2 (TXA2) e uma ação inibidora da TXA2 síntese, JP-A-8-119936 descreve um composto representado pela fórmula:
Petição 870170094143, de 04/12/2017, pág. 6/8 r5 i
cm que rl é carbóxi, carbóxi protegido, carbóxi alquila (inferior), carbóxi alquila (inferior) protegido, carbóxi alquenila (inferior) ou carbóxi alquenila (inferior) protegido. r2 é hidrogênio; alquila inferior; alquila (inferior) heterocíclica opcionalmente tendo aminoimino ou aminoimino 5 protegido; alquenila (inferior) heterocíclica; ou carbonila heterocíclica, r3 é hidrogênio ou alquila inferior, r4 é acila, r5 é hidrogênio, Ao é alquileno inferior, e Zo é S ou NH, contanto que quando rl é carbóxi ou carbóxi protegido, depois Zo é NH.
Além disso, como um medicamento terapêutico para doenças 10 neoplásticas ou doenças autoimunes, W02004/103968 descreve um composto representado pela fórmula;
so2 r6 em que r6 é arila, aralquila ou heteroarila, r7 é arila ou heteroarila, e r8 é arila, heteroarila ou aminometila opcionalmente substituído.
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Um agente farmacêutico que efetivamente suprime a secreção do ácido gástrico como os inibidores da bomba de próton conhecidos, que é melhorado na instabilidade sob condições ácidas, dispersão de efeitos devido ao polimorfismo de enzima metabólica e interação medicamentosa, que são 20 problemas dos inibidores da bomba de próton conhecidos, é esperado mostrar mais efeitos de tratamento superior em úlcera péptica, esofagite de refluxo e outros. Como a situação permanece, entretanto, um inibidor da bomba de próton capaz de satisfazer suficientemente estas exigências não foi descoberto. E portanto um objetivo da presente invenção para fornecer um composto tendo um efeito supressivo da secreção ácida superior (particulannente, efeito inibidor da bomba de próton), que foi melhorado nestes problemas.
Meios de Resolver os Problemas
Os presentes inventores têm conduzido vários estudos e descobriram que um composto representado pela fórmula (I):
em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo opcionalmente tem substituinte(s),
R2 é um grupo arila C6.]4 opcionalmente substituído, um grupo tienila opcionalmente substituído ou um grupo piridila opcionalmente substituído,
R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, e
R5 é um grupo alquila ou um sal deste [daqui em diante sendo abreviado como composto (I)] inesperadamente tem um efeito supressivo da secreção de ácido muito forte (efeito inibidor da bomba de próton), e é totalmente satisfatório como um agente farmacêutico, que resultou na conclusão da presente invenção.
Consequentemente, seguintes.
Um composto representado pela fórmula (I): H R5 ,C —NX / \ / H \\
A r4 (l) a presente invenção diz respeito aos
R· heterocíclico monocíclico contendo com um anel de benzeno ou um monocíclico contendo nitrogênio
SO, r em que R1 é um grupo nitrogênio opcionalmente condensado heterociclo, o grupo heterocíclico opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo opcionalmente tem substituinte(s), R é um grupo arila C6-i4 opcionalmente substituído, um grupo tienila opcionalmente substituído ou um grupo piridila opcionalmente substituído, R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, e R5 é um grupo alquila ou um sal deste.
Um composto representado pela fórmula (I):
h2 X c —N
H
R2 N r
em que R1 é um grupo nitrogênio opcionalmente condensado heterociclo, o grupo heterocíclico heterocíclico monocíclico contendo com um anel de benzeno ou um monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo opcionalmente tem substituinte(s), R2 é um grupo arila Có-i4 opcionalmente substituído ou um grupo tienila opcionalmente substituído, R e R são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o 5 outro é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, e R5 é um grupo alquila ou um sal deste.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio é um grupo piridila.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R e um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio e (ii) um alquila Cj.6 opcionalmente substituído 15 por 1 a 5 átomo de halogênios.
O composto de [1] mencionado acima, em que R e um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionado(s) de alquila Cj.6, um átomo de halogênio, alcóxi, ciano, acila, nitro e amino.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R3 e R4 20 são cada um, um átomo de hidrogênio.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R5 é um grupo metila.
- {5-(2-Fluorofenil)-1 - [(6-metilpiridin-3 -il)sulfonil] -1Hpirrol-3-il}-N-metilmetanamina ou um sal deste.
l-[4-Fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina ou um sal deste.
N-Metil-l-[5-(4-metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol-3-il]metanamina ou um sal deste.
.1 ...
l-[5-(2-Fluoropiridin-3-il)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3il]-N-metilmetanamina ou um sal deste.
-[5-(2-Fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il ]-Nmetilmetanamina ou um sal deste.
N-MetiI-l-[5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol3-il]metanamina ou um sal deste.
Uma pró-droga do composto de [1] ou [2] mencionados acima.
Uma composição farmacêutica que compreende o composto de [1] ou [2] mencionados acima ou uma pró-droga deste.
A composição farmacêutica do [16] mencionado acima, que é um inibidor da secreção ácida.
A composição farmacêutica do [16] mencionado acima, que é um bloqueador ácido competitivo com o potássio.
A composição farmacêutica do [16] mencionado acima, que é um agente para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, Síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, *20 úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
Um método de tratar ou prevenir úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou um 25 método de inibir a hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de [1] ou [2] mencionados acima ou uma pró-droga deste a um mamífero.
Uso do composto de [1] ou [2] mencionados acima ou uma pró-droga deste para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, csofagite erosiva, esofagite de re fluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERE) sintomático), dispepsia funcional, câncer 5 gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
Efeito da Invenção
Visto que o composto (I) mostra um efeito inibidor da bomba de próton superior (embora os inibidores da bomba de próton convencionais tais como omeprazol, lansoprazol, etc. formem uma ligação covalente com um resíduo de cisteína de H+/K+-ATPase e inibem irreversivelmente a atividade inibidora, visto que o composto (I) inibe a atividade da bomba de próton (H+/K+-ATPase) reversivelmente e em uma maneira inibidora do 15 antagonista de K+ para suprimir conseqüentemente a secreção ácida, é algumas vezes aludido como um bloqueador ácido competitivo com o potássio: P-CAB ou um antagonista da bomba de ácido (ACPA ou APA)), este pode fornecer uma composição farmacêutica clinicamente útil para a profilaxia e/ou tratamento de úlcera péptica (por exemplo, úlcera gástrica, ®20 úlcera gástrica devido ao estresse pós operatório, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, úlcera causada pelos agentes antiinflamatórios não esteroidais, úlcera devido ao estresse pós operatório, etc.); síndrome de Zollinger-Ellison; gastrite; esofagite erosiva; esofagite de refluxo tal como esofagite de refluxo erosiva e outros; doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD 25 sintomático) tal como doença de refluxo na erosiva ou doença de refluxo de gastroesofágico livre de esofagite e outros; dispepsia funcional; câncer gástrico (incluindo o câncer gástrico associado com a produção promovida de interleucina-ΐβ devido ao polimorfismo do gene de interleucina-1); linfoma de MALT estomacal; hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragia
1/ gastrointestinal superior devido à úlcera péptica. úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo (por exemplo estresse causado por cirurgia maior que requeira controle pós operativa intensiva, e distúrbio cerebrovascular, trauma de cabeça, insuficiência de órgão múltiplo e queimadura extensiva, cada um requerendo tratamento intensivo) e outros. Além disso, o composto (I) é usado para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios das vias aéreas; asma e outros, administração pré anestésica, erradicação de Helicobacter pilori ou ajuda na erradicação e outros. Visto que o composto (I) mostra toxicidade baixa e é superior na solubilidade em água, nas cinéticas in vivo e expressão de eficácia, o mesmo é útil como uma composição farmacêutica. Além disso, visto que o composto (I) é estável mesmo sob as condições ácidas, que possibilita a administração oral do composto como um tablete convencional e outros sem formular uma preparação entericamente revestida. Isto tem uma conseqüência de que a preparação de tablete e outros pode ser feita menor, que é vantajoso em que o mesmo é facilmente deglutido pelos pacientes tenham dificuldade em deglutição, particularmente os idosos e crianças. Além disso, visto que um efeito de liberação prolongada proporcionado pelas preparações entericamente revestidas é ausente, a expressão de uma ação supressiva da '20 secreção do ácido gástrico é rápida, e o alívio de sintomas tais como dor e outros é rápida.
Melhor Modo para Expressar a Invenção
Na fórmula (I), como o “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou 25 um heterociclo” para R1, (1) um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio, e (2) um grupo de anel fundido representado pela fórmula:
' ! b } em que o anel A é um grupo heterociclico monociclico contendo nitrogênio, anel B é um anel de benzeno ou um heterociclo, a e b são cada um, um átomos que constituem o anel cabeça de ponte (por exemplo, um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e outros), e mostra uma ligação simples ou uma ligação dupla, contanto que uma ligação a um grupo SO2*· na fórmula (1) esteja presente em um átomo que constitui o anel A (átomo do anel) outro que não os átomos que constituem o anel cabeça de ponte a e b, podem ser mencionados.
Como aqui usado, o anel A necessita apenas conter, como um átomo que constitui o anel A (átomo do anel), pelo menos um (preferivelmente de 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2) átomo de nitrogênio, e um ou ambos dos átomos que constituem o anel cabeça de ponte a e b podem ser átomos de nitrogênios.
O “grupo heterociclico monociclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo” opcionalmente tem substituinte(s), e o(s) substituinte(s) pode(m) estar presente(s) em qualquer um de anel A e anel B.
Como o “grupo heterociclico monociclico contendo nitrogênio” do “grupo heterociclico monociclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo” e o anel A mencionado acima, por exemplo, um grupo heterociclico monociclico contendo nitrogênio aromático, um grupo heterociclico monociclico contendo nitrogênio não aromático, saturado ou não saturado (grupo heterociclico monociclico contendo nitrogênio alifático) e outros contendo, como um átomo que constitui o anel (átomo do anel), pelo menos um (preferivelmente de 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2) átomo de nitrogênio pode ser < <
mencionado.
Como o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio aromático”, por exemplo, grupos heterocíclicos monocíclicos contendo nitrogênio aromáticos tais como pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 5 isotiazolila, imidazolila (lH-imidazol-l-ila, lH-imidazol-4-il, etc.), pirazolila,
1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3tiadiazolíla, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4triazolila (1,2,4-triazol-l-ila, 1,2,4-triazol-4-il, etc.), tetrazolila, piridil (2-, 3ou 4-piridila, etc.), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila e outros, e formas de N-óxido destes e outros podem ser mencionados. Destes, um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio aromático de 5 ou 6 membros é preferível, e tiazolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila e piridazinila são preferíveis, e piridila é particularmente preferível.
Como o “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio não aromático saturado ou insaturado”, formas parcialmente reduzidas (por exemplo, imidazolinila, tetraidropirimidinila e outros) do “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio aromático mencionado acima” e, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidila (2-, 3- ou 4-piperidila), morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila (1-piperazinila, etc.), >20 homopiperazinila e outros podem ser mencionados. Destes, um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio não aromático de 5 a 6 membros é preferível.
Como o “heterociclo” opcionalmente condensado com um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio, por exemplo, um 25 heterociclo aromático ou heterociclo não aromático podem ser mencionados.
Como o “heterociclo aromático”, por exemplo, anéis heteromonocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros tais como um anel de furano, um anel tiofeno, um anel pirrol, um anel oxazol, um isoxasol anel, um anel tiazol, um anel isotiazol, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel de
1.2.3-oxadiazol, um anel de k2.4-oxadiazol, um anel de 1,3.4-oxadiazoh um anel de furazano, um anel de 1,2.3-tiadiazol, um anel de 1.2,4-tiadiazol, um anel de 1,3,4-tiadiazol, um anel de 1,2,3-triazol, um anel de 1,2.4-triazol, anel de tetrazol, anel de piridina, anel de piridazina, anel de pirimidina, anel de 5 pirazina, anel de triazina e outros e, por exemplo, heterocíclicos fundidos aromáticos de 8 a 12 membros tais como um anel de benzofurano, um anel de isobenzofurano, um anel de benzo [b] tiofeno, um anel de indol, um anel de isoindol, um anel de IH-indazol, um anel de benzindazol, um anel de benzoxazol, um anel de 1,2-benzoisoxasol, um anel de benzotiazol, um anel de benzopirano, um anel de 1,2-benzoisotiazol, um anel de IH-benzotriazol, um anel de quinolina, um anel de isoquinolina, um anel de cinolina, um anel de quinazolina, um anel de quinoxalina, um anel de ftalazina, um anel de naftiridina, um anel de purina, um anel de pteridina, um anel de carbazol, um anel oc-carbolina, um anel β-carbolina, um anel γ-carbolina, um anel de acridina, um anel de fenoxazina, um anel fenotiazina, um anel de fenazina, um anel de fenoxatiina, um anel tiantrena, um anel de fenantridina, um anel de fenantrona, um anel de indolizina, um anel de pirrolo[l,2-b] piridazina, um anel de pirazolo[l,5-a] piridina, um anel de imidazo[l,2-a] piridina, um anel de imidazo[l,5-a] piridina, um anel de imidazo[l,2-b] piridazina, um anel de ^20 imidazo[l,2-a] pirimidina, um anel de l,2,4-triazolo[4,3-a] piridina, um anel de l,2,4-triazolo[4,3-b] piridazina e outros (preferivelmente, um heterociclo em que o anel heteromonocíclico aromático de 5 ou 6 membros anteriormente mencionado é condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo em que os mesmos dois heterociclos iguais ou diferentes do anel heteromonocíclico aromático de 5 ou 6 membros anteriormente mencionado são condensados, mais preferivelmente um heterociclo em que o grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros anteriormente mencionado é condensado com um anel de benzeno, preferivelmente imidazopirimidinila, etc.) e outros podem ser mencionados.
Como o “heterociclo não aromático”, por exemplo, heterociclos não aromáticos saturados ou insaturados de 3 a 8 membros tais como um anel de oxirano, um anel de azetidina, um anel de ocetano, um anel de tietano, um anel de pirrolidina, um anel de tetraidrofurano, um anel de tiorano, um anel de piperidina, um anel de tetra i drop i ran o, um anel de morfolina, um anel de tiomorfolina, um anel piperazina, um anel de 3hexaidrociclopenta[ç] pirrol, um anel de homopiperidina, um anel de homopiperazina e outros ou heterociclo não aromáticos em que ligações duplas do anel heteromonocíclico aromático ou heterociclo fundido aromático anteriormente mencionados são parcial ou totalmente saturados tais como um anel de diidropiridina, um anel de diidro-pirimidina, um anel de 1,2,3,4tetraidroquinolina, um anel de 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina e outros, e outros podem ser mencionados.
Como grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio preferível condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, por exemplo, grupos heterocíclicos fundidos aromáticos contendo hidrogênio tais como grupos heterocíclicos fundidos bicíclicos aromáticos contendo nitrogênio de 8 a 16 membros (preferivelmente 8 a 12 membros) tais como 2ou 3-indolila, 1- ou 3-isoindolila, lH-indazol-3-ila, 2-benzimidazolila, 2benzoxazolila, 3-benzoisoxazolila, 2-benzotiazolila, 3-benzoisotiazolila, 2-, 3ou 4-quinolila, 1-, 3- ou 4-isoquinolila, 3- ou 4-cinnolinila, 2- ou 4quinazolinila, 2- ou 3-quinoxalinila, 1- ou 4-ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, l,7-fenantrolin-2-, 3- ou 4-ila, 1-, 2- ou 3-indolizinila, pirrolo[l,2b]-piridazinila, pirazolo[l,5-a]piridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,2b]pirazolila, imidazo[l,5-a]piridila, imidazo[4,5-c]piridila, pirazolo[l,5a]pirimidinila, pirazolofl ,5-c]pirimidinila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,5-b]piridazinila, pirazolo[3,4-b] piridila, imidazo[l,2-a]pirimidinila, l,2,4-triazolo[4,3-a]piridila, 1,2,4triazolo[4,3-b]piridazinila, [ 1,2,4]triazolo[ 1,2-a]piridazinila, [1,2,3]-
#20 triazolo[l ,5-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidinila, [1,2,4]triazolofl,5-a]piridila, [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridila, pirazolo[5,l-b]-tiazolila, pirrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazinila, pirrolofl ,2-b]piridazinila, pirrolo-[2,3-
d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridila, tieno[3,2-b]pirimidinila, tieno [2,3b]piridila, tieno[2,3-c]piridila, tieno[3,2-b]piridila, tieno[3,2-c] piridila, pirido[2,3-b]pirazila, pirido[3,4-b]pirazila, pirido[2,3-d] pirimidinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[4,3-d]pirimidinila e outros, e outros, e outros podem ser mencionados. Como o heterociclo fundido aromático contendo nitrogênio, piridina fundida em que um anel de piridina é condensado com um ou dois (preferivelmente um) dos heterociclos monocíclicos aromáticos contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros anteriormente mencionados ou um ou dois (preferivelmente um) anéis de benzeno (quando condensado com um anel de benzeno, o anel de piridina tem uma ligação), piridina fundida em que um anel de pirimidina é condensado com um ou dois (preferivelmente um) dos heterociclos monocíclicos aromáticos contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros anteriormente mencionados ou um ou dois (preferivelmente um) anéis de benzeno (quando condensado com um anel de benzeno, o anel de pirimidina tem uma ligação) e outros são preferíveis.
Como o heterociclo “não aromático contendo nitrogênio”, por exemplo, heterociclo não aromático de 3 a 8 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) contendo nitrogênio saturado ou insaturado (preferivelmente saturado) (heterociclo contendo nitrogênio alifático) tal como azetidina, pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, oxazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e outros ou heterociclo não aromático contendo nitrogênio em que as ligações duplas do heterociclo monocíclico aromático contendo nitrogênio ou heterociclo fundido aromático contendo nitrogênio anteriormente mencionados são parcial ou totalmente saturados, tais como
1,2,3,4-tetraidroquinolina, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina e outros, e outros podem ser mencionados.
#20
Como o “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo”, um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio aromático de 5 ou 6 membros é preferível dentre aqueles mencionados acima. Freqüentemente, um grupo heterocíclico de 6 membros aromático contendo nitrogênio tal como piridila (por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, etc.), pirimidinila (por exemplo, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, etc.), piridazinila (por exemplo, 3- ou 4piridazinila, etc.) e outros é preferível, e piridila é particularmente preferível.
Como o substituinte que o “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo” pode ter, (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidróxi, (5) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, fluorometóxi, etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (6) arilóxi C6.i4 (por exemplo, fenilóxi, naftilóxi, etc.), (7) aralquilóxi C7.16 (p°r exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, difenilmetilóxi, 1naftilmetilóxi, 2-naftilmetilóxi, 2,2-difeniletilóxi, 3-fenilpropilóxi, 4fenilbutilóxi, 5-fenilpentilóxi, etc.), (8) mercapto, (9) alquila C1.6 tio (por exemplo, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (10) arila C6-14 tio (por exemplo, feniltio, naftiltio, etc.), (11) aralquila C7_i6 tio (por exemplo, benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2,2-difeniletiltio, 3 -fenilpropiltio, 4fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio, etc.), (12) amino, (13) mono-alquila Ci_6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino, etc.), (14) mono-arila Cô-i4 amino (por exemplo, fenilamino, 1 -naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (15) mono-aralquila C7_]6 amino (por exemplo, benzilamino, etc.), (16) di-alquila C).6 amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino. etc.), (17) di-arila C6I} amino (por exemplo, difenilamino, etc.), (18) di-aralquila amino (por exemplo, dibenzilamino, etc.), (19) formila, (20) alquila Ci_6 carbonila (por exemplo, acetila, propionila, etc.), (21) arila C6-i4 carbonila (por exemplo, benzoíla, 15 naftoíla, 2-naftoíla, etc.), (22) carboxila, (23) alcóxi C].6 carbonila (por exemplo, metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, propóxi-carbonila, terc-butóxicarbonila, etc.), (24) arilóxi C6.i4 carbonila (por exemplo, fenoxicarbonila, etc.), (25) carbamoíla, (26) tiocarbamoíla, (27) mono-alquila Ci_6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), (28) di-alquila C].6 carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), (29) arila C6_ii carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, l-naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.), (30) alquila C].6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), (31) arila C6-i4 sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila, etc.), (32) alquila Ci_6 sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, etc.), (33) arila C6.14 sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1-naftilsulfmila, 2naftilsulfinila, etc.), (34) formilamino, (35) alquila Cj.6 carbonílamino (por exemplo, acetilamino, etc.), (36) arila C6-i4 carbonílamino (por exemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.), (37) alcóxi ϋμ6 carbonílamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), (38) alquila Ci_6 sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), (39) arila C6_i4 sulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, etc.), (40) alquila C|.6 carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propionilóxi, etc.), (41) arila C6.14 carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, naftilcarbonilóxi, etc.), (42) alcóxi Ci-6 carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi, etc.), (43) monoalquila Ci_6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, etc.), (44) di-alquila C],6 carbamoilóxi (por exemplo, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi, fenilcarbamoilóxi, de 5 a 7 membros l20 etc.), (45) arila Có.u carbamoilóxi (por exemplo, naftilcarbamoilóxi. etc.), (46) um amino cíclico saturado (por exemplo, pirrolidin-l-ila, piperidino, piperazin-l-ila, morfolino, tiomorfolino, hexaidroazepin- 1-ila, etc.) opcionalmente contendo, além de um átomo de nitrogênio e átomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 8-quinolila, 1-isoquinolila, 3isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 2benzotiazolila, 2-benzo-[b]tienila, 3-benzo[b]tienila, 2-benzo[b]furanila, 3benzo[b]furanila, etc.) contendo, além de átomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, (48) alquileno C].3 dióxi (por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi, etc.), (49) cicloalquila C3_7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.), (50) grupo alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, iso-pentila, neopentila, n-hexila, iso-hexila, etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (51) um grupo alquenila C2.6 (por exemplo, alila, isopropenila, isobutenila, 1-metilalila, 2-pentenila, 2-hexenila, etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (52) um gripo alquinila C2_6 (por exemplo, propargila, 2butinila, 3-butinila, 3-pentinila, 3-hexinila, etc.), (53) um grupo alquila Ct.6 (por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, etc.) substituído por 1 a 3 hidróxi e outros podem ser mencionados.
O substituinte pode estar presente em uma posição substituível e o número dos substituintes é de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3.
Como o “grupo arila C6_14” para o “grupo arila C6_i4 opcionalmente substituído” para R2, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila,
2-bifenilila, 3-bifenili la, 4-bifenil il a, 2-anthrila e outros podem ser mencionados.
Como o substituinte que o grupo arila C6-i4” opcionalmente tem, grupos similares aos substituintes que o “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo para o R1 anteriormente mencionado opcionalmente tem, podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 5, preferivelmente de 1 a
3.
Como o “grupo tienila” do “um grupo tienila opcionalmente substituído” para R , 2- ou 3-tienila podem ser mencionados.
Como o substituinte que o “ grupo tienila” opcionalmente tem, grupos similares aos substituintes que o “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo” para o R1 anteriormente mencionado opcionalmente tem, podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 4, preferivelmente de 1 a
3.
Como o “grupo piridila” do “grupo piridila opcionalmente substituído” para R , 2-, 3- ou 4-piridila ou bipiridila (por exemplo, 2,3’bipiridin-5-il) podem ser mencionados.
Como o substituinte que o “grupo piridila” opcionalmente tem, grupos similares aos substituintes que o “grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo” para o R1 anteriormente mencionado opcionalmente tem, podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 4, preferivelmente de 1 a 3.
Como 0 “grupo alquila inferior” do “grupo alquila inferior opcionalmente substituído” para R' ou R4, por exemplo, grupos alquila C\i tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila. sec-butila, tercbutila e outros, e outros podem ser mencionados.
5 Como 0 substituinte que 0 “grupo alquila inferior” opcionalmente tem, (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidróxi, (5) alcóxi C|,6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, fluorometóxi, etc.)
B 10 opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (6) arilóxi C6.|4 (por exemplo, fenilóxi, naftilóxi, etc.), (7) aralquilóxi C7.16 (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, difenilmetilóxi, 1naftilmetilóxi, 2-naftilmetilóxi, 2,2-difeniletilóxi, 3-fenilpropilóxi, 4fenilbutilóxi, 5-fenilpentilóxi, etc.), (8) mercapto, (9) alquila Cj_6 tio (por
15 exemplo, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (10) arila Cô-i4 tio (por exemplo, feniltio, naftiltio, etc.), (11) aralquila C7.I6 tio (por exemplo, benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-
>20 naftilmetiltio, 2-naftil-metiltio, 2,2-difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio, etc.) (12) amino, (13) mono-alquila C]^ amino (por exemplo, metilamino, etilamino, etc.), (14) mono-arila Cô-i4 amino (por exemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (15) mono-aralquila C7_|6 amino (por exemplo, benzilamino, etc.), (16) di-alquila Ci_6 amino (por
25 exemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) di-arila Ce-u amino (por exemplo, difenilamino, etc.), (18) di-aralquila C7_j6 amino (por exemplo, dibenzilamino, etc.), (19) formila, (20) alquila Ci^ carbonila (por exemplo, acetila, propionila, etc.), (21) arila carbonila (por exemplo, benzoíla, 1- naftoíla, 2-naftoíla, etc.), (22) carboxila, (23) alcóxi Cj_6 carbonila (por
exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi-carboníla, tercbutoxicarbonila, etc.), (24) arilóxi C6_i4 carbonila (por exemplo, fenoxicarbonila, etc.), (25) carbamoíla, (26) tiocarbamoíla, (27) mono-alquila C]_6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etil-carbamoíla, etc.), (28) di5 alquila C|.b carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, '20 etilmetilcarbamoíla, etc.), (29) arila Có-m carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1-naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.), (30) alquila Cj_6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), (31) arila C6.|4 sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila, etc.), (32) alquila Cl-ósulfmila (por exemplo, metilsulfmila, etilsulfinila, etc.), (33) arila C6_]4 sulfinila (por exemplo, fenilsulfmila, 1-naftilsulfinila, 2naftilsulfmila, etc.), (34) formilamino, (35) alquila Ci_6 carbonilamino (por exemplo, acetilamino, etc.), (36) arila Cô-i4 carbonilamino (por exemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.), (37) alcóxi C].6 carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonil-amino, butoxicarbonilamino, etc.), (38) alquila Ci.6 sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), (39) arila C6-i4 sulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, etc.), (40) alquila C]_6 carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propionilóxi, etc.), (41) arila Cô-m carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, naftilcarbonilóxi, etc.), (42) alcóxi C]_6 carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi, etc.), (43) monoalquila Ci-6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, etc.), (44) di-alquila C]_6 carbamoilóxi (por exemplo, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi, etc.), (45) arila Cô-u carbamoilóxi (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi, etc.), (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de nitrogênio e átomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por é
exemplo, pirrolidín-l -ila, piperidino, piperazin-l-ila, morfolino, tiomorfolino, hexaidroazepin-l-ila, etc.), (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3piridila, 4-piridila, 2-quinolila, 3-quinoliIa, 4-quinolila, 5-quinolila, 8quinolila, 1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 1indolila, 2-indolila, 3-indolila, 2-benzotiazolila, 2-benzo[b]tienila, 3benzo[b]tienila, 2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila, etc.), (48) alquileno
C|_3 dióxi (por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi, etc.), e (49) cicloalquila
C3.7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.) e outros podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 3.
Como o “grupo acila” para R3 ou R4, um grupo acila tendo de
1 a 20 átomos de carbono, que é derivado de ácido carboxílico orgânico podem ser mencionados. Por exemplo, grupos alcanoíla C1.7 (por exemplo, formila; alquila C].6 carbonila tal como acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, hexanoíla, heptanoíla e outros;, etc.), grupos arila C6.14 carbonila (por exemplo, benzoíla, naftalenocarbonila, etc.), grupos alcóxi C|_6 carbonila tiO (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etc.), grupos arilóxi C6-u carbonila (por exemplo, grupo fenoxicarbonila), grupos aralquila C7.19 carbonila (por exemplo, fenilalquila Ci_4 carbonila tal como benzilcarbonila, fenetilcarbonila, fenilpropilcarbonila e outros, fenilalquila Cm carbonila tal como benzidrilcarbonila, naftiletilcarbonila e outros, etc.), grupos aralquilóxi C7_i9 carbonila (por exemplo, fenilalquilóxi Ci_4 carbonila tal como benziloxicarbonila e outros, etc.), grupo heterociclo-carbonila de 5 ou 6 membros ou grupos heterociclocarbonila condensados deste (por exemplo, pirrolilcarbonila tal como 2- ou 3pirrolilcarbonila e outros; pirazolilcarbonila tal como 3-, 4- ou 5pirazolilcarbonila e outros; imidazolilcarbonila tai como 2-, 4- ou 5imidazolilcarbonila e outros; triazolilcarbonila tal como 1,2,3-triazol-4ilcarbonila, 1,2,4-triazol-3-ilcarbonila e outros; tetrazolilcarbonila tai como 1H5 ou 2H-tetrazol-5-ilcarbonila e outros; furilcarbonila tai como 2- ou 3furilcarbonila e outros; tienilcarbonila tai como 2- ou 3-tienilcarbonila e outros; oxazolilcarbonila tai como 2-, 4- ou 5-oxazolilcarbonila e outros;
isoxazolilcarbonila tai como 3-, 4- ou 5-isoxazolilcarbonila e outros;
oxadiazolilcarbonila tai como l,2,3-oxadiazol-4- ou 5-ilcarbonila, 1,2,410 oxadiazol-3- ou 5-ilcarbonila, l,2,5-oxadiazol-3- ou 4-ilcarbonila, 1,3,4oxadiazol-2-ilcarbonila e outros; tiazolilcarbonila tai como 2-, 4- ou 5tiazolilcarbonila e outros; isotiazolilcarbonila tai como 3-, 4- ou 5isotiazolilcarbonila e outros; tiadiazolilcarbonila tai como l,2,3-tiadiazol-4- ou 5-ilcarbonila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou 5-ilcarbonila, 1,2,5-tiadiazol-3- ou 415 ilcarbonila, l,3,4-tiadiazol-2-ilcarbonila e outros; pirrolidinilcarbonila tai como
2- ou 3-pirrolidinilcarbonila e outros; piridilcarbonila tai como 2-, 3- ou 4piridilcarbonila e outros; piridilcarbonila em que o átomo de nitrogênio é oxidado tal como 2-, 3- ou 4-piridil-N-oxidocarbonila e outros; piridazinilcarbonila tal como 3- ou 4-piridazinilcarbonila e outros;
piridazinilcarbonila em que um ou ambos átomos de nitrogênio são oxidado, Tais como 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinil-N-oxidocarbonÍla e outros; pirimidinilcarbonila tal como 2-, 4- ou 5-pirimidinilcarbonila e outros; pirimidinil-carbonila em que um ou ambos átomos de nitrogênio são oxidado, tal como 2-, 4-, 5- ou 6pirimidinil-N-oxidocarbonila e outros; pirazinilcarbonila; piperidinilcarbonila tal 25 como 2-, 3- ou 4-piperidinilcarbonila e outros; piperazinilcarbonila;
indolilcarbonila tal como 3H-indol-2- ou 3-ilcarbonila e outros; piranilcarbonila tal como 2-, 3- ou 4-piranilcarbonila e outros; tiopiranilcarbonila tal como 2-, 3ou 4-tiopiranilcarbonila e outros; quinolilcarbonila tal como 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou
8-quinolilcarbonila e outros; isoquinolilcarbonila; pirido[2,3-d]-
pirimidinilcarbonila (por exemplo, pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilcarbonila); naftiridinilcarbonila (por exemplo, 1,5-naftiridin-2- ou 3-ilcarbonila) tal como
1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou 2,7-naftiridinil-carbonila e outros; tieno[2,3djpiridilcarbonila (por exemplo, tieno[2,3-d]piridin-3-il-carbonil); pirazinoquinolilcarbonila (por exemplo, pirazino[2,3-b]-quinolin-2ilcarbonil); um grupo heterociclo-carbonila de 5 ou 6 membros (por exemplo, cromenilcarbonila (por exemplo, 2H-cromen-2- ou 3-ilcarbonila, etc.) e outros) contendo de 1 a 4 heteroátomos tais como átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio, átomo de enxofre (opcionalmente mono ou dioxidado) e outros), um grupo heterociclo-acetila de 5 ou 6 membros (por exemplo, grupo heterociclo-acetila de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos tais como átomo de nitrogênio (opcional mente oxidado), átomo de oxigênio, átomo de enxofre (opcionalmente mono ou dioxidado) e outros), tais como 2-pirrolilacetiIa, 3imidazolilacetila, 5-isoxazolilacetila e outros, e outros podem ser usados.
Com respeito ao substituinte do grupo acila, por exemplo, quando o grupo acila mencionado acima é um grupo alcanoíla ou grupo alcóxi-carbonila, o grupo acila é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquileno (por exemplo, alquila C].4 tio tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio e outros, e outros), halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), grupos alcóxi (por exemplo, alcóxi Cp6 tal como metóxi, etóxi, npropóxi, terc-butóxi, n-hexilóxi e outros, e outros), um grupo nitro, grupo alcóxi-carbonilas (por exemplo, alcóxi Ci_6 carbonila tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, nbutoxicarbonila, isobutoxi carbonila, sec-butóxi-carbonila, tercbutoxicarbonila e outros, e outros), grupo alquilamino (por exemplo, monoou di-alquila Ci_6 amino tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, nbutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di-(n-propil)amino, di-(n-butil)amino e outros, e outros), grupos alcoxiimino (por exemplo, alcóxi C14) imino tal como metoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, terc-butoxiimino, n-hexilóxi-imino e outros, e outros) ou hidroxiimino.
Quando o grupo acila mencionado acima é um grupo aril5 carbonila, um grupo arilóxi-carbonila, um grupo aralquil-carbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo heterociclo-carbonila de 5 ou 6 membros ou um grupo heterociclo-acetila de 5 ou 6 membros, o mesmo é opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) grupos alquila (por exemplo, alquila C].6 tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,
* 10 sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, ísoexila e outros, cicloalquila C3.6 tal como cicloexila e outros, e outros), grupos alquenila (por exemplo, alquenila C2.6 tal como alila, isopropenila, isobutenila, 1-metilalila, 2-pentenila, 2-hexenila e outros, e outros), grupos alquinila (por exemplo, alquinila C2_6 tal como propargila, 2-butinila, 3-
15 butinila, 3-pentinila, 3-hexinila e outros, e outros), grupos alcóxi (por exemplo, alcóxi Ci_6 tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, terc-butóxi, n-hexilóxi e outros, e outros), grupos acila [por exemplo, alcanoíla Ci_7 tal como formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, hexanoíla, heptanoíla e
•20 outros; arila Cô-m carbonila tal como benzoíla, naftalenocarbonila e outros; alcóxi Ci-6 carbonila tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutóxi-carbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e outros; arilóxi C6d4 carbonila tal como fenoxicarbonila e outros; aralquila C7.19 carbonila tal como fenilalquila Cl-4 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila, fenetilcarbonila,
25 fenilpropilcarbonila e outros) e outros; aralquilóxi C7.19 carbonila tal como fenilalquilóxi C]_4 carbonila (por exemplo, benzíloxicarbonila e outros) e outros, e outros], nitro, amino, hidróxi, ciano, sulfamoíla, mercapto, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou grupos alquileno (alquila C|_4 tio tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isobutiltio e outros, e outros).
Como o “átomo de halogênio” para R3 ou R4, flúor, cloro, bromo e iodo podem ser mencionados.
Como o “grupo alquila’’ para R\ por exemplo, alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, hexila, etc.) e outros podem ser mencionados.
Como R1, um grupo “heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo” (por exemplo, grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo nitrogênio aromático tal como tiazolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e outros, e outros) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano, (iv) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcóxi Ci.6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) um grupo amino opcionalmente substituído por alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, butila, pentila, hexila, etc.) (vii) oxo e (viii) alcóxi C]_6 carbonila exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, etc.) é preferível.
Como R1, especialmente, um grupo “heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo” (por exemplo, um grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6membros contendo nitrogênio aromático tal como tiazolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e outros, e outros), que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) terc(por terc25
halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano, (iv) alquila C].6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor,
5 cloro, bromo, iodo), (v) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) um grupo amino opcionalmente substituído por alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,
ft 10 butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) e (vii) oxo, é preferível. Como R1, particularmente, um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, grupos piridila (por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, etc.), grupos pirimidinila (por exemplo, 2-, 4- ou
15 5-pirimidinila, etc.), grupos piridazinila (por exemplo, 3- ou 4-piridazinila, etc.), etc.) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano, (iv) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,
Φ20 isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcóxi C]_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (vi) um grupo amino opcionalmente
25 substituído por alquila Cj.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) é preferível, e um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente
substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alcóxi C]_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por 5 exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) é particularmente preferível.
Como R , [1] um grupo arila C6-u (por exemplo, grupo fenila) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acetila, (vi) cicloalquila C3.7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.), (vii) alquila Ci.6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), (viii) um grupo alquila Ci_6 substituído por 1 a 3 hidróxi (por exemplo,
hidroximetila, hidroxietila, etc.), (ix) alquila Cl-6 tio (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (x) alquila CT sulfmila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfmila, etc.), um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3 25 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci.6 (por exemplo, ®20 metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila ou um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) inferior (especialmente Ci^) alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci.6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acila (por exemplo, acetila), (vi) nitro e (vii) amino é preferível.
Destes, como R2, [1] um grupo arila C6-i4 (por exemplo, grupo fenila) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Cp6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila, um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, • 10 ®20 isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila ou um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) inferior (especialmente C3.6) alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acila (por exemplo, acetila), (vi) nitro e (vii) amino é preferível.
Particularmente, [1] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquila C]_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquila C3.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) inferior (especialmente C3.6) alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) é preferível.
Destes mencionados acima, uma forma de realização preferida de R2 incluem [1] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio e (ii) alquila Ci_6 opcionalmente substituído por 1 a 5 átomo de halogênios, [2] um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de alquila (Cj_6) inferior, um átomo de halogênio, alcóxi (alcóxi Cj-ô), ciano, acila (por exemplo, acetila), nitro e amino, e outros.
Como R2, um grupo fenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo
2-metil fenila, um grupo 2-fluoropiridin-3-ila, um grupo 3-fluoro-piridin-4-ila, um grupo 2-cloropiridin-3-ila, um grupo 6-cloropiridin-3-ila, um grupo 4metilpiridin-3-ila, um grupo 2-metilpiridin-3-ila, um grupo 3-metilpiridin-2ila, um grupo 2-trifluorometilpiridin-3-ila e um grupo 6,-cloro-2,3’-bipiridin5-ila são particularmente preferível.
Preferivelmente R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, n-propila, isobutila, etc.), um grupo alquila Ci_6 carbonila (por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, hexanoíla, heptanoíla, etc.), um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo ciano ou um grupo nitro. Um composto em que tanto R3 quanto R4 são átomos de hidrogênio é particularmente preferível.
Como R3, metila ou etila é preferível, e metila é particularmente preferível.
As formas de realização preferíveis mencionadas acima dos substituintes para R1 a R podem ser opcionalmente combinadas para se obter uma forma de realização preferida do composto (I).
Dos compostos (I), um composto em que
R1 é um grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo nitrogênio aromático (por exemplo, tiazolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e outros) ou um grupo imidazo[l ,2-a]pirimidinila, que são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano, (iv) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, 5 propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio 10 (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) um grupo amino opcionalmente substituído por alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) e (vii) alcóxi Ci_6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etc.);
R é [1] um grupo arila Cé-u (por exemplo, grupo fenila) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Cj.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) ^20 opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Cp6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acetila, (vi) cicloalquila C3_7 (por 25 exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.), (vii) alquila Cb6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), (viii) um grupo alquila Cb6 substituído por 1 a 3 hidróxi (por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, etc.), (ix) alquila Ci_6 tio (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (x) alquila Ci_ 6 sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, etc.), um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo,
metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila, um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, 15 cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) inferior (especialmente Ci_6) alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci(por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acila (por exemplo, acetila), (vi) nitro e (vii) amino, ou um grupo bipiridila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo);
R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila Ci^ (por exemplo, metila, etila, n-propila, isobutila, etc.), um grupo alquila Cf_6 carbonila (por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, hexanoíla, heptanoíla, etc.), um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo ciano ou um grupo nitro;
R5 é metila ou etila é preferível, um composto em que, por exemplo
R1 é um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) alquila Ci.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alcóxi Cj.6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo),
R é [1] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) inferior (especialmente Ομ6) alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), 'id <
R e R são cada um, um átomo de hidrogênio, e R é metila é particularmente preferível.
Como o composto (l), N-metil-l-[5-fenil-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina, l-[5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina, N-metil -1 - [4-metil-1 -(piridin-
3-ilsulfonil)-5-fenil-l H-pirrol-3-il]metanoamina, N-metil-1-[l-(piridin-3ilsulfonil)-5-(3-tienil)-lH-pirrol-3-il]metanamina, N-metil-1 -[5-(2-metilfenil)- l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina, l-[5 -(2,4-difluorofenil)-l(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metil-metanamina, 1 - {5-(2- fluorofenil)-1 -[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il} -Nmetilmetanamina, l-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]N-metilmetanamina, N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)1 H-pirrol-3 -il]metanamina, 1 - [5-(2-fluoro-piridin-3 -il)-1 -(piridin-3 ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina ou um sal deste é particularmente preferível.
Como um sal do composto (I), sal metálico, sal de amônio, sais com bases orgânicas, sais com bases inorgânicas, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e outros podem ser mencionados. Os exemplos preferíveis do sal metálico inclui sais de metal alcalino tal como sal de sódio, sal de potássio e outros; sais de metal alcalino terroso tal como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e outros; sal de alumínio e outros. Os exemplos preferíveis do sal com base orgânica inclui um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, Ν,Ν’-dibenziletileno-diamina e outros. Os exemplos preferíveis do sal com o ácido inorgânico inclui um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e outros. Os exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico inclui um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros. Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico inclui um sal com arginina, lisina, omitina e outros. Os exemplos preferíveis do sal com 5 aminoácido ácido inclui um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico e outros.
Destes, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferíveis. Por exemplo, quando um composto contém um grupo funcional ácido, tais como sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário, etc.) e outros, sal de amônio e outros; e quando um composto contém um grupo funcional básico, por exemplo, sais com o ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros ou sais com ácido orgânico tal como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido 15 cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros podem ser mencionados.
O composto (I) pode ser produzido, por exemplo, acordo com os métodos descritos no pedido JP ΝΏ 2005-044740, Eur. J. Org. Chem., p.
2283 (2001), J. Med. Chem., vol. 43, p. 1886 (2000), J. Pharm. Pharmacol., vol. 46, p. 740 (1994), W092/04025, J. Heterocycl. Chem., vol. 25, p. 635 (1988), J. Med. Chem., vol. 14, p. 328 (1971), J. Med. Chem., vol. 35, p. 4195 (1992) ou Tetrahedron Lett., vol. 26, p. 4047 (1985) ou um método análogo deste.
Os métodos de produção do composto (I) da presente invenção 25 são explicados.
Os compostos (II) - (XXIV) na fórmula podem formar sais, e como tais sais, por exemplo, aqueles similares aos sais do composto (I) podem ser mencionados.
Embora os compostos obtidos nas respectivas etapas possam ser usados para a reação seguinte na forma de uma mistura de reação ou um produto bruto, eles também podem ser facilmente isolados e purificados a partir da mistura de reação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como recristalização, distilação, cromatografia e outros.
I I I o z=S= 0 0 — s~o o =S=Ü
CIX) (X) (Ia)
O composto (II) em que R2, R3 e R4 são como definidos acima, e R6 é um grupo alquila Cy tal como metila, etila, propila, isopropila, butila e outros pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, tal como o método descrito na Chem. Pharm. Bull., vol. 49, p. 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 5989 (1994) e outros ou um método análogo deste.
Pela reação do composto (II) com um composto representado pela fórmula (Ilia):
O
H
R — S—Cl
II o
(llla) em que R11 é como definido para R1 ou o grupo de proteção descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. Theodora W.
Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) (por exemplo, fenila, 4-metilfeniIa, etc.), composto (IV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode scr produzido.
Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitado contanto que a reação se processe, hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno e outros e éteres tais como tetraidrofurano e outros, amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e outros, e outros ou um solvente misto destes e outros são preferíveis.
O uso de uma base é eficaz para a reação. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tais como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outros, sais básicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio e outros, bases metálicas tais como etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e outros, aminas aromáticas tais como piridina, lutidina e outros, aminas terciárias tais como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, cicloexildimetil-amina, 4-dimetilaminopiridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina e outros, e outros podem ser mencionados. A quantidade da base a ser usada é cerca de 1 a cerca de 10 moles, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 moles, por 1 mol do composto (II).
A reação também pode ser realizada na co-presença de éter crown. Como o éter crown, por exemplo, éter 15-crown-5, éterl 8-crown-6 e outros podem ser mencionados. A quantidade do éter crown a ser usada é cerca de 1 a cerca de 10 moles, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 moles, por 1 mol do composto (II).
Embora o tempo e reação varia dependendo dos reagentes e solvente a serem usados, o mesmo é no geral cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas.
A temperatura de reação é no geral cerca de 0o C a cerca de 100° C, preferivelmente cerca de 10° C a cerca de 50° C.
O composto (V) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por 5 exemplo, os métodos descritos no Tetrahedron Letters, vol. 13, p. 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, p. 77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol. 27, p. 2857 (1979), J. Org, Chem., vol. 62, p. 2649 (1997) e outros ou um método análogo destes.
O composto (VI) (cada símbolo na fórmula é como definido 10 acima) pode ser produzido pela reação do composto (V) com Nbromossuccinimida (NBS).
N-Bromossuccinimida (NBS) é preferivelmente usada em cerca de uma quantidade equivalente em relação ao composto (V), e a reação é preferivelmente realizada sob uma atmosfera de gás inerte tal como 15 nitrogênio, argônio e outros.
Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitado contanto que a reação se processe, solventes tais como éteres (por exemplo, tetraidrofurano, éter dietílico e outros), amidas (por exemplo, N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e outros) e outros, um solvente misto destes e outros são preferíveis.
Embora o tempo e reação varia dependendo dos reagentes e solvente a serem usados, o mesmo é no geral cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 5 a 12 horas.
A temperatura de reação é no geral cerca de -78° C a cerca de 25° C, preferivelmente cerca de -78° C a cerca de 0° C.
A adição de uma base é algumas vezes eficaz para a reação. Embora a base a ser usada não seja limitada contanto que a reação se processe, um base orgânica tal como piridina, picolina, lutidina e outros, e outros podem ser mencionados. A quantidade da base orgânica a ser usada é cerca de 0,001 a cerca de 10 equivalentes, preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 0,1 equivalente, por 1 mol do composto (V).
O composto (VII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (VI) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (II).
O composto (IV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) também pode ser produzido pela reação do composto (VII) com um composto representado pela fórmula (Villa):
OH
R —BZ
OH (Villa) ou a fórmula (VlIIb):
Me
Me
Me
Me (VI lib) em que R é como definido acima, de acordo com o método descrito na Synthetic Communications, vol. 11, p. 513 (1981) ou um método análogo deste.
O composto (IX) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido pela redução do composto (IV) com um agente de redução tal como alumino hidreto de lítio, alumino hidreto de diisobutila, boroidreto de sódio, boroidreto de cálcio e outros. Como o agente de redução, alumino hidreto de diisobutila é particularmente preferível. A quantidade do 20 agente de redução a ser usada é cerca de 0,75 a cerca de 10 equivalentes, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, por 1 mol do composto (IV).
Esta reação é vantajosamente realizada usando um sohcnte inerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitado contanto que a reação se processe, os solventes tais como hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e outros) e éteres (por exemplo, 5 tetraidrofurano, éter dietílico e outros), e outros, um solvente misto destes e outros são preferíveis.
Embora o tempo de reação varia dependendo dos reagentes e solvente a serem usados, o mesmo é no geral cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas.
Φ 10 A temperatura de reação é no geral cerca de -78° C a cerca de
100° C, preferivelmente cerca de -78° C a cerca de 25° C.
O composto (X) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser sintetizado pela reação do composto (IX) com um oxidante tal como complexo de ácido crômico-piridina, clorocromato de piridínio, 15 dióxido de manganês, complexo de trióxido de enxofre-piridina ou perrutenato de tetra-n-propilamônio e outros. Como o oxidante, dióxido de manganês, complexo de trióxido de enxofre-piridina ou perrutenato de tetran-propilamônio são preferíveis. A reação de oxidação pode ser realizada, por exemplo, de acordo com o método descrito na Synthesis, p. 639 (1994).
O composto (Ia) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido submetendo-se o composto (X) e um composto representado pela fórmula (XI):
rd—nh2 em que R? é como definido acima, para uma reação de aminação redutiva de acordo com os métodos descritos em Shin Jikken 25 Kagaku Koza, Vol. 14-III, pp. 1380-1385 (Maruzen Press).
Além disso, o composto (Ia) também pode ser produzido pelo seguinte método.
VC·
eliminação do ςπψο de proteção
(13)
O composto (XII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (VII) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IX) a partir do composto (IV).
O composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XII) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (X) a partir do composto (ix).
O composto (XIV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XIII) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (Ia) a partir do composto (X).
O composto (XV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima e R7 é um grupo de proteção de amino) pode ser produzido pela 15 proteção de um grupo amino do composto (XIV). Como o grupo de proteção amino, grupo carbamato de terc-butila (grupo BOC), grupo carbamato de benzil a (Grupo Cbz) e outros podem ser mencionados. Λ reação de proteção pode ser realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-lnterscience (1999) e outros.
O composto (XVI) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XV) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (VII).
O composto (Ia) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido pela eliminação do grupo de proteção amino a partir do composto (XVI) por um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-lnterscience (1999) e outros.
Além disso, os compostos (XVI) e (Ia) também podem ser
produzidos pelos seguintes métodos.
(II) proteção do grupo amino
O composto (XVII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (II) de acordo com um 20 método similar ao método para produzir o composto (IX) a partir do c c composto (IV).
O composto (XVIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XVII) dc acordo com um método similar ao método para produzir o composto (X) a partir do composto (IX).
O composto (XIX) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XVIII) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (Ia) a partir do composto (X).
O composto (XX) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XIX) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (XV) a partir do composto (XIV).
O composto (XVI) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XX) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (II). Além disso, o composto (Ia) pode ser produzido por um método similar ao método anteriormente mencionado.
Além disso, os compostos (XIII), (X) e (Ia) também podem ser produzidos pelos seguintes métodos.
(XVIII)
O composto (XXI) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (V) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (II).
O composto (XXII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXI) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IX) a partir do composto (IV).
O composto (ΧΧΙΙΙ) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXII) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (X) a partir do composto (IX).
O composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXIII) de acordo com um 15 método similar ao método para produzir o composto (VI) a partir do composto (V).
O composto (X) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XIII) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (VII) ou a partir do composto (XVIII) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (II). Além disso, o composto (Ia) pode ser produzido similar ao método anteriormente mencionado.
de acordo com um método
Além disso, o composto (XIII) e podem ser sintetizados pelo seguinte método, ainda produzido por mencionado.
um método similar composto (XVIII) também o composto (Ia) pode ser ao método anteriormente
(Ia) símbolo na fórmula é como
O Composto (XXIV) (cada definido acima) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na J. Qrg. Chem., vol. 55, p. 6317 (1990) e outros ou um método análogo deste.
O composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXIV) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (II).
O composto (XVIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXIV) de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (VII).
Quando R11 é um grupo outro que não o grupo representado por R1 em cada composto, o composto pode ser convertido ao composto (I) depois da desproteção por um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Ed., Theodora
W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) e outros, usando a fórmula (III) (ΠΓ) em que cada símbolo na fórmula é como definido acima, de acordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (II).
Em cada uma das reações anteriormente mencionadas, quando o composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidróxi como um substituinte, um grupo de proteção no geral usado na química de peptídeo e outros podem ser introduzidos nestes grupos. Neste caso, pela eliminação do grupo de proteção como necessário depois da reação, o composto objeto pode ser obtido. A introdução e a eliminação destes grupos de proteção podem ser realizadas por um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) e outros.
O composto (1) pode ser isolado e purificado por um meio conhecido tal como retransferência de fase, concentração, extração de solvente, fracionamento, conversão líquida, cristalização, recristalização, cromatografia e outros.
Quando o composto (I) é obtido como um composto livre, o mesmo pode ser convertido a um sal desejado por um método conhecido por 25 si ou um método análogo deste; ao contrário, quando o composto (I) é obtido como um sal, o mesmo pode scr convertido em uma forma livre ou um outro sal desejado por um método conhecido por si ou um método análogo deste.
O composto (I) pode ser usado como uma pró-droga. A pródroga do composto (I) significa um composto que é convertido ao composto (I) sob as condições fisiológicas no corpo por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou outros, que é, um composto que é convertido ao composto (I) pela oxidação redução, hidrólise enzimáticas, e outros; um composto que é convertido ao composto (I) pela hidrólise com ácido gástrico, e outros.
A pró-droga do composto (I) inclui um composto em que o grupo amino do composto (I) é modificado com acila, alquila ou fosforila (por exemplo, um composto em que o grupo amino do composto (I) é modificado com eicosanoíla, alanila, pentilamino-carbonila, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-
4-il)metoxicarbonila, tetraidro-furanila, pirrolidilmetila, pivaloiloximetila ou t-butila, etc.); um composto em que o grupo hidróxi do composto (I) é modificado com acila, alquila, ácido fosfórico ou ácido bórico (por exemplo, um composto em que o grupo hidróxi do composto (I) é modificado com acetila, palmitoíla, propanoíla, pivaloíla, succinila, fumariia, alanila ou dimetilaminometilcarbonila, etc.); um composto em que um grupo carboxila do composto (I) é modificado ao éster ou amida (por exemplo, um composto em que um grupo carboxila do composto (I) é modificado ao éster etílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilamino-metílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5metil-2-oxo-l,3-dioxolen~4-il)metílico, éster ciclo-exiloxicarboniletílico ou metilamida, etc.); e outros. Estes pró-drogas podem ser produzidos a partir do 25 composto (I) por um método conhecido por si.
Além disso, a pró-droga do composto (I) pode ser um composto, que é convertido ao composto (I) sob as condições fisiológicas, como descrito em Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990), publicado por Hirokawa Publishing ^20
Quando ο composto (1) contém um isômero ótico, um esteroisômero, um regioisômero ou um rotâmero, cada isômero e uma mistura destes também são abrangidos no composto (I). Por exemplo, quando o composto (I) tem um isômero ótico, um isômero ótico resolvido a partir de um racemato também é abrangido no composto (I). Estes isômeros podem ser obtidos produtos únicos de acordo com a síntese e separação dos métodos conhecidos por si (concentração, extração de solvente, cromatografia de coluna, recristalização, etc.).
O composto (I) pode ser um cristal, e tanto um cristal único quanto misturas de cristais são abrangidos no composto (I). Os cristais podem ser produzidos pela cristalização de acordo com os métodos de cristalização conhecidos por si.
O composto (I) pode ser um solvato (por exemplo, hidrato, etc.) ou um não-solvato, ambos os quais são abrangidos no composto (I).
Um composto rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I e outros) também é abrangido no composto (I).
O composto (I) e uma pró-droga deste da presente invenção (depois disto algumas vezes será abreviado como o composto da presente invenção) tem um efeito inibidor da bomba de próton e efetivamente suprime a secreção do ácido gástrico. Além disso, visto que eles mostram toxicidade baixa (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interação medicamentosa, carcinogenicidade e outros) e alta solubilidade em água, e são superiores na estabilidade, cinéticas in vivo (absorbabilidade, distribuição, metabolismo, excreção e outros), e expressão de eficácia, eles são úteis como agentes farmacêuticos.
O composto da presente invenção é útil para o tratamento ou profílaxia de úlcera péptica (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera gástrica devido ao estresse pós operatório, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, úlcera causada pelos agentes antiinflamatórios não esteroidais, etc.); Síndrome de Zollinger-Ellison; gastrite; esofagite erosiva; esofagite de refluxo tal como esofagite de refluxo erosiva e outros; doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático) tal como doença de refluxo na erosiva ou doença de refluxo de gastroesofágico livre de esofagite e outros; dispepsia funcional; câncer gástrico (incluindo câncer gástrico associado com a produção promovida de interleucina-ΐβ devido ao polimorfismo do gene de interleucina-1); linfoma de MALT estomacal; hiper acidez gástrica; a hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo (por exemplo estresse causado por cirurgia maior que requeira controle pós operativa intensiva, e distúrbio cerebrovascular, trauma de cabeça, insuficiência de órgão múltiplo e queimadura extensiva, cada um requerendo tratamento intensivo) e outros; distúrbios das vias aéreas; asma e outros, administração pré anestésica, erradicação de Helicobacter pilori ou ajuda na erradicação e outros, em mamíferos (por exemplo, ser humano, símio, ovelha, gado, cavalo, cão, gato, coelho, rato, camundongo, etc.).
Como aqui usado, a esofagite de refluxo e doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático) mencionados acima) são algumas vezes coletivamente aludidos simplesmente como GERD.
O teor de um composto da presente invenção na composição farmacêutica da presente invenção é cerca de 0,01 a 100 % em peso em relação à composição inteira. Embora sujeito a mudanças dependendo do alvo da administração, via de administração, doença alvo e outros, a sua dose é cerca de 0,5 a 1,500 mg/dia, preferivelmente cerca de 5 a 150 mg/dia, com base no ingrediente ativo, quando, por exemplo, o composto é oralmente administrado como um agente anti-úlcera a um ser humano adulto (60 kg). O composto da presente invenção pode ser administrado uma vez ao dia ou em 2 ou 3 porções divididas por dia.
O composto da presente invenção mostra toxicidade baixa e pode ser apropriadamente administrado oral ou parenteralmente (por exemplo, administrações tópicas, retais, intravenosas e outros) como o mesmo 5 é ou como um preparação contendo uma composição farmacêutica contendo um veículo farmacologicamente aceitável misturado de acordo com um método conhecido por si, tal como tabletes (incluindo tabletes revestidos com açúcar e tabletes revestidos com película), pó, grânulo, cápsula (incluindo cápsula mole), tablete de desintegração oral, película de desintegração oral, líquido, injeção, supositório, preparação de liberação prolongada, emplastro e outros. Particularmente, o composto da presente invenção é preferivelmente administrado como uma preparação oral na forma de tablete, grânulo, cápsula e outros.
O veículo farmacologicamente aceitável que pode ser usado para produzir a composição farmacêutica da presente invenção inclui várias substâncias veículoas orgânicas ou inorgânicas em uso comum como materiais farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, polímeros solúveis em água e sais básicos inorgânicos para preparações sólidas; e solventes, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, tampões e agentes suavizantes para preparações líquidas e outros. Outros aditivos farmaceuticamente comuns tais como conservantes, anti-oxidantes, agentes corantes, agentes adoçantes, agentes de azedamento, agentes de borbulhamento e flavorizantes também podem ser usados como necessário.
Tais “excipientes” incluem, por exemplo, lactose, sacarose, Dmanitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidreto silícico leve, óxido de titânio e outros.
Tais “lubrificantes” incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ésteres de ácido graxo de sacarose, polietileno glicol, talco, ácido esteárico e outros.
Tais “aglutinantes” incluem, por exemplo, hidroxipropli celulose, hidroxipropilmetil celulose, celulose cristalina, amido, polivinilpirrolidona, pó de goma arábica, gelatina, pululano, hidroxipropli celulose substituída inferior e outros.
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Tais “desintegrantes” incluem, (1) crospovidona, (2) o que é chamado de super-desintegrante tal como croscarmelose sódica (FMC-Asahi Chemical) e carmelose cálcica (Gotoku Yakuhin) etc, (3) carboximetil amido sódico (por exemplo, produto de Matsutani Chemical), (4) hidroxipropli celulose substituída inferior (por exemplo, produto de Shin-Etsu Chemical), (5) amido de milho, e assim por diante. A dita “crospovidona” pode ser qualquer polímero reticulado tendo o nome químico de homopolímero de 1etenil-2-pirrolidinona, incluindo polivinilpirrolidona (PVPP) e homopolímero de l-vinil-2-pirrolidinona, e é exemplificado por Colidon CL (produzido pela BASF), Poliplasdon XL (produzido por ISP), Poliplasdon XL-10 (produzido por ISP), Poliplasdon INF-10 (produzido por ISP) e outros.
Tais “polímeros solúveis em água” incluem, por exemplo, polímeros solúveis em água solúveis em etanol [por exemplo, derivados de celulose tais como hidroxipropil celulose (depois disto também aludido como HPC) etc, polivinilpirrolidona e outros], polímeros insolúveis em etanol solúveis em água [por exemplo, derivados de celulose tais como hidroxipropilmetil celulose (depois disto também aludido como HPMC), etc., metil celulose, carboximetil celulose sódica e outros, poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, alginato de sódio, goma guar e outros] e outros.
Tais “sais básicos inorgânicos” incluem, por exemplo, sais básicos inorgânicos de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio. Preferidos são os sais básicos inorgânicos de magnésio e/ou cálcio. Mais preferidos são os sais básicos inorgânicos de magnésio, tais sais básicos inorgânicos de sódio incluem, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno fosfato de dissódio e outros. Tais sais básicos inorgânicos de potássio incluem, por exemplo, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio e outros. Tais sais básicos inorgânicos de magnésio incluem, por exemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, alumino metassilicato de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidrotalcoíta sintética [Mg6Al2(OH)]6*CO3*4H2O], e alumino hidróxido de magnésio. Preferidos são carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio e outros. Tais sais básicos inorgânicos de cálcio incluem, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido de cálcio, etc.
Tais “solventes” incluem, por exemplo, água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e outros.
Tais “auxiliares de dissolução” incluem, por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trissaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e outros.
Tais “agentes de suspensão” incluem, por exemplo, ho tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerila etc; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropli celulose, etc., e 25 outros.
Tais “agentes de isotonização” incluem, por exemplo, glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerol, D-manitol e outros.
Tais “tampões” incluem, por exemplo, soluções de tampão de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos etc, e outros.
Tais “agentes suavizantes” incluem, por exemplo, benzila álcool e outros.
Tais “conservantes” incluem, por exemplo, ésteres do ácido poxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e outros.
Tais “antioxidantes” incluem, por exemplo, sulfitos, ácido
Φ20 ascórbico, a-tocoferol e outros.
Tais “agentes corantes” incluem, por exemplo, corantes alimentícios tais como Corante Alimentício Amarelo No. 5, Corante Alimentício vermelho No. 2, Corante Alimentício Azul No. 2, etc.; corante de laca alimentício, óxido vermelho e outros.
Tais “agentes adoçantes” incluem, por exemplo, sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame, estévia, taumatino e outros.
Tais “agentes de azedamento” incluem, por exemplo, ácido cítrico (anidreto cítrico), ácido tartárico, ácido málico e outros.
Tais “agentes de borbulhação” incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio e outros.
Tais “flavorizantes” podem ser substâncias sintéticas ou substâncias que ocorrem naturalmente, e incluem, por exemplo, limão, lima, laranja, mentol, morango e outros.
O composto da presente invenção pode ser preparado como um preparação por administração oral de acordo com um método habitualmente conhecido, por exemplo, pela formação por compressão com um veículo tal como um excipiente, um desintegrante, um aglutinante, um 25 lubrificante ou outros, e subseqüentemente revestir a preparação como necessário como um método habitualmente conhecido para o propósito de mascarar o sabor, dissolução entérica ou liberação prolongada. Para uma preparação entérica, uma camada intermediária pode ser fornecida por um método habitualmente conhecido entre a camada entérica e a camada contendo medicamento com o propósito de separação das duas camadas.
Para preparar o composto da presente invenção como um tablete de desintegração oral, métodos disponíveis incluem, por exemplo, um método em que um núcleo contendo celulose cristalina e lactose é revestido ’20 com o composto da presente invenção e, onde necessário, um sal inorgânico básico, e depois revestido ainda com um camada de revestimento contendo um polímero solúvel em água para dar uma composição, que é revestida com uma camada de revestimento entérica contendo polietileno glicol, revestido ainda com uma camada de revestimento entérica contendo citrato de trietila, revestido ainda com uma camada de revestimento entérica contendo polietileno glicol, e fínalmente revestido com manitol para dar grânulos finos, que são misturados com aditivos e formados.
A “camada de revestimento entérica mencionada acima” inclui, por exemplo, um camada consistindo de uma mistura de um ou mais tipos de substratos poliméricos entéricos aquosos tais como celulose acetato ftalato (CAP), hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroximetil celulose acetato succinato, copolímeros do ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit L30D-55 (nome comercial; produzido por Rohm), Colicoat MAE30DP (nome comercial; produzido por BASF), Poliquid PA30 (nome comercial; produzido por San-yo Chemical), etc.), carboximetiletil celulose, goma laca e outros; substratos de liberação prolongada tal como copolímeros do ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit NE30D (nome comercial), Eudragit RL30D (nome comercial), Eudragit RS30D (nome comercial), etc.) e outros; polímeros solúveis em água; plasticizantes Tais como citrato de trietila, polietileno glicol, monoglicerídeos acetilados, triacetina, óleo de mamona e outros; e outros, e outros.
O “aditivo” mencionado acima inclui por exemplo, álcoois de açúcar solúveis em água (por exemplo, sorbitol, manitol, maltitol, sacarídeos de amido reduzidos, xilitol, palatinose reduzida, eritritol, etc.), celulose cristalina (por exemplo, Ceolas KG 801, A vicei PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulose cristalina carmelose sódica), etc.), hidroxipropli celulose substituída inferior (por exemplo, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), misturas destes, etc.) e outros.
Além disso, aglutinantes, agentes de azedamento, agentes de borbulhação, agentes adoçantes, flavorizantes, lubrificantes, agentes corantes, estabilizantes, excipientes, desintegrantes, etc. também são usado.
O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com 1 a 3 outros ingredientes ativos.
Tais “outros ingredientes ativos” incluem, por exemplo, substâncias ativas anti-Helicobacter pilori, compostos de imidazol, sais de bismuto, compostos de quinolona, e assim por diante.
Tais “substâncias ativas ztâ-Helicobacter pilon' incluem, por exemplo, penicilinas antibióticas (por exemplo, amoxicilina, benzilpenicilina, 15 piperacilina, mecilinam, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, lenampicilina, etc.), cefens antibióticos (por exemplo, cefixime, cefaclor, etc.), macrolídeos antibióticos (por exemplo, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, roquitamicina, fluritromicina, telitromicina, etc.), tetraciclinas antibióticas (por exemplo, tetraciclina, minociclina, 20 estreptomicina, etc.), aminoglicosídeos antibióticos (por exemplo, gentamicina, amicacina, etc.), imipenem e assim por diante. Destas substâncias, as preferidas são penicilinas antibióticas, macrolídeos antibióticos e outros.
Tais “compostos de imidazol” incluem, por exemplo, 25 metronidazol, miconazol e outros.
Tais “sais de bismuto” incluem, por exemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto, subsalicilato de bismuto e outros.
Tais “compostos de quinolona” incluem, por exemplo, ofloxacin, ciploxacin e outros.
Para a erradicação de Helicobacter pilori, um composto (T) ou um sal deste da presente invenção com penicilina antibiótica (por exemplo, amoxicilina e outros) e eritromicina antibiótica (por exemplo, claritromicina e outros) é preferivelmente usado.
Para o propósito de erradicação de Helicobacter pilori, embora o composto da presente invenção tenha uma ação anti-H pilori (ação bacteriostática ou ação de erradicação) por si só, ele pode realçar a ação antíbacteriana de outros antibióticos com base na ação controladora do pH no estômago e outras, e também fornece um efeito auxiliar tal como um efeito de erradicação com base na ação dos antibióticos a serem usados em combinação.
Tais “outros ingredientes ativos” e o composto (I) ou um sal deste da presente invenção podem ser misturados, preparados como uma composição farmacêutica única [por exemplo, tabletes, pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, preparações injetáveis, supositórios, preparações de liberação prolongada, etc.], de acordo com um método habitualmente comum, e usados em combinação, e também podem ser preparados como preparações separadas e administradas ao mesmo paciente simultaneamente ou em um intervalo de tempo.
Além disso, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um realçador da motilidade gástrica, um medicamento que atue no esfíncter esofágico inferior (por exemplo, supressor da relaxação do esfíncter esofágico inferior temporário, etc.), abridor do canal C1C-2 (realçador da secreção do suco intestinal), um antagonista do receptor de histamina H2, um anti-ácido, um sedativo, um digestor estomático ou um medicamento não esteroidal anti-inflamatório (NSAID).
Como o “realçador da motilidade gástrica”, por exemplo, domperidona, metoclopramida, mosaprida, itoprida, tegaserod e outros podem ser mencionados.
Como o “um medicamento que atua sobre o esfíncter esofágico inferior”, por exemplo, agonistas do receptor de GABA-B tais como baclofen, uma forma opticamente ativa deste e outros, e outros podem ser mencionados.
Como o “abridor do canal C1C-2 (realçador da secreção do suco intestinal)”, lubiprostona e outros podem ser mencionados.
Como o “antagonista do receptor H2 de histamina”, cimetidina, ranitidina, famotidina, roxatidina, nizatidina, lafutidina e outros podem ser mencionados.
Como o “antiácido”, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de alumínio e outros podem ser mencionados.
Como os “sedativos”, diazepam, clordiazepóxido e outros podem ser mencionados.
Como o “digestivo estomáquico”, genciana, swertia japonica, diastase e outros podem ser mencionados.
Como o “medicamento anti-inflamatório não-esteroidal”, por exemplo, aspirina, indometacina, ibuprofeno, ácido mefenâmico, diclofenaco, etodorac, piroxicam, celecoxib e outros podem ser mencionados.
Um realçador da motilidade gástrica, um medicamento que atue sobre o esfíncter esofágico inferior, um abridor do canal C1C-2 (realçador da secreção de suco intestinal), um antagonista do receptor da histamina H2, um anti-ácido, um sedativo, um digestivo estomáquico ou um medicamento anti-inflamatório não esteroidal e composto (I) ou um sal deste da presente invenção podem ser misturados, preparados como uma composição farmacêutica única [por exemplo, tabletes, pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsula moles), líquidos, injeções, supositórios, preparações de liberação prolongada, etc.] de acordo com um método conhecido por si para uso combinado ou também podem ser preparados como preparações separadas e administrados ao mesmo paciente simultaneamente ou em uma maneira escalonada.
O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com os seguintes medicamentos.
(i) os inibidores da bomba de próton, por exemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol e lansoprazol;
(ii) misturas antiácidas orais, por exemplo, Maalox®, Aludrox® e Gaviscon®;
(iii) agentes protetivos mucósicos, por exemplo, polaprezinco, ecabet sódico, rebamipide, teprenona, cetraxate, sucralfato, cloropilina-cobre e plaunotol;
(iv) agentes anti-gástricos, por exemplo, vacina anti-gastrina, itriglumida e Z-360;
(v) antagonistas de 5-HT3, por exemplo, dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron;
(vi) agonistas 5-HT4, por exemplo, tegaserod, mosapride, cinitapride e oxtriptano;
(vii) laxantes, por exemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsil®, Isogel®, Regulan®, Celevac® e Normacol®;
(viii) agonistas GABAb, por exemplo, baclofen e AZD-3355;
(ix) antagonistas GABAb, por exemplo, GAS-360 e SGS-742;
(x) bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamila, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, 25 nicardipina, isradipina, benidipina, verapamila, nitrendipina, bamidipina, propafenona, manidipina, bepridila, nifedipina, nilvadipina, nimodipina e fasudil;
(xi) antagonistas de dopamina, por exemplo, metoclopramida, domperidona e levosulpirida;
(xii) antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 e NK-1, por exemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (ciR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,1 l-tetraidro-9metil-5-(4-metilfenil)-7H-[l ,4]diazocino[2,l~g] [1,7]naftridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]etóxi-3-(4fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-l,2-diidro-3H-l ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant e 3-[[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metilamino]-2fenil-piperidina (2S,3S);
(xiii) inibidores da óxido nítrico sintase, por exemplo, GW274150, tilarginina, P54, dissulfeto de guanidioetila e nitroflurbiprofeno;
(xiv) antagonistas do receptor 1 de vanilóide, por exemplo, AMG-517 e GW-705498;
(xv) agonistas de grelina, por exemplo, capromorelina e TZP-
101;
(xvi) estimulantes de liberação de AchE, por exemplo, Z-338 e
KW-5092.
Os medicamentos (i) a (xvi) mencionados acima e o composto (I) ou um sal deste da presente invenção podem ser misturados, preparados como uma composição farmacêutica única [por exemplo, tabletes, pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsula moles), líquidos, injeções, supositórios, preparações de liberação prolongada, etc.] de acordo com um método conhecido por si para uso combinado ou também podem ser preparados como preparações separadas e administradas ao mesmo paciente simultaneamente ou em uma maneira escalonada.
Exemplos
A presente invenção é explicada em detalhes nos seguintes por referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos Experimentais, que não devem ser interpretados como limitativos.
Nos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos, a “temperatura ambiente” no geral significa cerca de 10° C a cerca de 35° C. mas o mesmo não é de modo particular estritamente limitado. A razão de mistura de líquidos mostra uma razão de volume. A menos que de outro modo especificado, “%” significa % em peso. O rendimento é em mol/ % em mol. A cromatografia de coluna em gel de silica foi realizada usando gel de silica 60 (0,063 a 0,200 mm) fabricada pela MERCK ou Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (nome do produto) NH (descrito como cromatografia de coluna em gel de silica básica). O ponto de fusão foi medido usando o aparelho de medição do ponto de fusão traço de Yanagimoto ou o aparelho de medição do ponto de fusão traço de Buechi (B-545), e mostrado sem correção. Quanto ao espectro de ^-RMN, o tetrametilsilano foi usado como o padrão interno, e o espectrômetro Varian Gemini-200 (200 MHz), Mercury-300 (300 MHz), os aparelhos de ressonância magnética nuclear Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) e JNM-AL400 (400 MHz) JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) foram usados para a medição. As seguintes abreviações são usadas para mostrar os resultados da medição.
s: singleto, d: dubleto, dd: dubleto duplo, dt: tripleto duplo, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto, br: amplo, brs: singleto amplo, J: constante de ligação, Hz: Hertz.
Exemplo de Referência 1
2-bromo-1 -(2-fluorofenil)propan-1 -ona
A uma solução de 2’-fluoropropiofenona (25,0 g) em ácido acético (250 ml) foi lentamente adicionado bromo (8,4 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, e concentrada sob pressão reduzida. Agua (200 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com éter diisopropílico. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 36,8 g, 97 %).
'1I-RMN (CDClj) δ: 1,89 - 1,91 (3H, m), 5,27 - 5,34 (1H, m),
7,12 - 7,19 (111, m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,52 - 7,59 (I H, m), 7,88 - 7,93 (1H, m).
Exemplo de Referência 2
2-ciano-4-oxo-4-fenilbutanoato de etila '20
Carbonato de potássio (13,82 g) foi adicionado ao cianoacetato de etila (37 ml), e a mistura foi agitada de 40 a 45° C for 45 minutos. Uma solução (100 ml) de brometo de fenacila (10,0 g) em acetona foi adicionada às gotas em 30 minutos. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Agua foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O cianoacetato de etila em excesso contido no óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1^1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 10,41 g, 90 %).
]H-RMN (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 16,0, 5,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J - 16,0, 7,0 Hz), 4,16 (1H, dd, J - 7,0, 5,6 Hz),
4,31 (2H, q, J — 7,2 Hz), 7,40 - 7,70 (3H, m), 7,90 - 8,00 (2H, m).
Exemplo de Referência 3
2-ciano-4-(2-fluorofenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila
A uma solução de cianoacetato de metila (15,5 ml) e diisopropiletilamina (64 ml) em tetraidrofurano (110 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-l-(2-fluorofenil)propan-l -ona (36,8 g) em tetraidrofurano (160 ml), e a mistura foi agitada a 70° C por 20 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão
5 reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila _5:1) para dar o composto título como um óleo marrom (rendimento 31,9 g, 80 %). 'H-RMN (CDCIj) δ: 1,42 - 1,46 (3H, m), 3,82 - 3,85 (4H, m), 3,99 - 4,17 (1H, m), 7,14 - 7,22 (1H, m), 7,25 - 7,31 (1H, m), 7,55 - 7,63 (1H, m), 7,85-7,91 (1H, m). Exemplo de Referencia 4 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-4-oxobutanoato de etila
A 10 A uma solução de 2’-fluoroacetofenona (28,6 g) em acetato de etila (400 ml) foi adicionado brometo de cobre (II) (92,6 g), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 4 horas, A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o material insolúvel foi separado por filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(2-
15 fluorofenil)etanona bruta (rendimento 90,5 g) como um óleo. Carbonato de potássio (88 g) foi adicionado ao cianoacetato de etila (168 g), e a mistura foi
agitada a 45° C por 1 hora. Uma solução (360 ml) de 2-bromo-l-(2fluorofenil)etanona bruta (90,5 g) em acetona foi adicionada às gotas em 20 minutos. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Agua (300 ml) e acetato de etila (300 ml) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução a 10 % aquosa de diidrogeno fosfato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e
25 concentrado sob pressão reduzida. O cianoacetato de etila em excesso contido no óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de 0:1—> 4:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 64,0 g, cerca de 100%). 'H-RMN (CDCIj) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 - 3,80 (2H, m), 4,11 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,24 - 4,34 (2H, m), 7,15 - 7,29 (2H, m), 7,55 -
7,62 (1H, m), 7,94 (1H, dt, J - 7,5, 1,8 Hz).
Exemplo de Referência 5
2-ciano-4-oxo-4-[(2-trifluorometil)fenil]butanoato de etila
2’-(Trifluorometil)acetofenona (10,0 g) foi dissolvida em clorofórmio (30 ml) e éter dietíüco (30 ml), uma solução de bromo (8,50 g) em clorofórmio (20 ml) foi adicionada às gotas embora mantendo a temperatura de reação em não mais alto do que 25° C. Depois de adição às gotas, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, concentração sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(2trifluorometilfenil)etanona bruta. Carbonato de potássio (13,82 g) foi adicionado ao cianoacetato de etila (44,44 g), e a mistura foi agitada a 45° C por 1 hora. Uma solução de 2-bromo-l-(2-trifluorometilfenil)etanona bruta em acetona (100 ml) foi adicionada às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, e agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Agua foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O cianoacetato de etila em excesso contido no óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 -> 7:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 10,43 g, de 2’-(trifluorometil)acetofenona, rendimento 66 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,34 - 3,46 (1H, m), 3,59 - 3,70 (1H, m), 4,08 - 4,22 (1H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,57 -
7,80 (4H, m).
Exemplo de Referência 6
2-cloro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução (60 ml) de 2-ciano-4-oxo-4-fenilbutanoato de etila (5,0 g) em tetraidrofurano foi soprado cloreto de hidrogênio (28 g) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois, nitrogênio foi soprado para remover o excesso de cloreto de hidrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 6:1) para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 4,24 g, 79 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, q, J =
6,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,20 - 7,60 (5H, m), 8,79 (1H, br).
Exemplo de Referência 7
2-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pinOl-3-carboxilato de etila
Uma mistura de 2-ciano-4-(2-fluoro fenil)-4-oxobutanoato de etila (19,3 g) e solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (100 ml) foram agitadas na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 10:1 —> 3:1) para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento 8,76 g, 53 %).
’H-RMN (CDCIj) δ: 1,36-1,41 (3H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,99 - 7,00 (1H, m), 7,09 - 7,26 (3H, m), 7,55 - 7,61 (1H, m), 9,08 (1H, brs).
Exemplo de Referência 8
2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma solução de 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-3-metil-4oxobutanoato de metila (31,0 g) em acetato de etila (30 ml) foi adicionada solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (150 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. Água (200 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado duas vezes com água, c depois lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 19,3 g, 58 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,33 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,12 - 7,42 (4H, m), 8,53 (1H, brs).
Exemplo de Referência 9
5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução (50 ml) de 2-cloro-5-fenil-l 1 l-pirrol-3carboxilato de etila (8,5 g) em etanol foi adicionado paládio em carbono a 10 % (50 % contendo água, 0,5 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 9:1 1:1) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 4,50 g, 62 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J =
7,2 Hz), 6,91 (1H, m), 7,20 - 7,70 (6H, m), 8,77 (1H, br).
Exemplo de Referência 10 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução (80 ml) de 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-l H-pirrol-
3-carboxilato de etila (8,6 g) em etanol foi adicionado paládio em carbono a 10 % (50 % contendo água, 0,86 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 36 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (70 ml), paládio a 10 % em carbono (50 % contendo água. 0,90 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 60 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 10:1 —> 5:1) para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento 1,37 g, 18 %).
*H-RMN (CDC13) δ: 1,67 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J =
7,2 Hz), 7,03 - 7,05 (1H, m), 7,08 - 7,25 (3H, m), 7,49 - 7,50 (1H, m), 7,58 7,66 (1H, m), 9,22 (1H, brs).
Exemplo de Referência 11 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3“Carboxilato de metila
A uma solução de 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-
3-carboxilato de metila (10,2 g) em metanol (200 ml) foi adicionado paládio em carbono a 10 % (50 % contendo água, 1,28 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (100 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etila-hexano deu o composto título como cristais brancos (rendimento 6,70 g, 76 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,40 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,12 - 7,33 (3H, m), 7,42 - 7,49 (2H, m), 8,67 (1H, brs).
Exemplo de Referência 12 5-[(2-trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma operação similar como nos Exemplos de Referência 7 e 9 e usando 2-ciano-4-oxo-4-[(2-trifluorometil)fenil] -butanoato de etila, o composto título foi obtido como cristais incolores. Mais especialmente, uma
A mistura de 2-ciano-4-[(2-trifluorometil)fenil]-4-oxobutanoato de etila (10,2 g) e solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (100 ml) foram agitadas na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila =
10:1 3:1) para dar 2-cloro-5-[(2-trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3carboxilato de etila como um sólido marrom (rendimento 6,37 g, 59 %). Este foi dissolvido em etanol (120 ml), paládio a 10 % em carbono (50 % contendo água, 0,5 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de .10 hidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 9:1 —> 1:1) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 2,89 g, 51 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J =
7,2 Hz), 6,81 (1H, s), 7,42 - 7,61 (5H, m), 8,69 (1H, br).
Exemplo de Referência 13 (5-fenil-1 H-pirrol-3-il)metanol
Uma solução (100 ml) de 5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (2,16 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, e uma solução 1,5 mol/L (24 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada ainda a -78° C por 1 hora, água (2 ml) foi adicionada às gotas em 2 minutos, e a mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada usando celite e sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título como um pó vermelho claro (rendimento 1,51 g, 87 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 4,34 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,60 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,45 - 6,46 (1H, m), 6,74 (1H, br), 7,11 - 7,15 (1H, m), 7,31 - 7,35 (2H, m), 7,57 - 7,59 (2H, m), 11,05 (1H, s).
Exemplo de Referência 14 [5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH~pirrol-3-il]metanol
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 13 e usando 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,63 g) 5 e uma solução (15 ml) de 1,5 mol/L de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno, o composto título foi obtido como cristais brancos (rendimento 1,18 g, 82 %).
'H-RMN (CDC1,) δ: 1,30 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,25 (3H, s), 4,61 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,10 - 7,28 (3H, m), 7,44 10 7,50 (1H, m), 8,40 (1H, brs).
Exemplo de Referência 15
5-fenil-1 H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (45 ml) de (5-fenil-lH-pirrol-3-il)metanol (1,51 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-n15 propilamônio (0,46 g), N-metilmorfolina N-óxido (2,36 g) e pó de peneiras moleculares 4Â (4,5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por
1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila - 4:1 1:1) para dar o composto título como um pó amarelo claro (rendimento 0,92 g, 62 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 6,95 (1H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,40 -
7,44 (2H, m), 7,50 - 7,52 (3H, m), 9,02 (1H, br), 9,84 (1H, s).
Exemplo de Referência 16
5-(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 15 e usando [5-(2-fluorofenil)-4-metil-l H-pirrol-3-il]metanol (1,17 g), perrutenato de tetra-n-propilamônio (101 mg), N-metilmorfolina N-óxido (1,01 g) e pó de peneiras moleculares 4Â (572 mg), o composto título foi obtido como cristais rosa claro (rendimento 0,67 g, 58 %).
'Η-RMN (CDCl.O δ: 2,45 (3Η, s), 7.14 - 7,36 (3Η, m), 7,44 -
7,50 (2H, m), 8,82 (IH, brs), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 1 7
5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Uma solução (220 ml) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pÍrrol-3carboxilato de etila (11,6 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, e uma solução 1,5 mol/L (100 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada a -78° C por 1 hora e água (10 ml) foi adicionada às gotas em 2 minutos. A mistura foi deixada 110 aquecer até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada pela adição de celite e sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo claro (rendimento 8,3 g). A uma solução (220 ml) do óleo amarelo claro obtido (8,30 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-n15 propilamônio (1,75 g), N-metilmorfolina N-óxido (13,5 g) e pó de peneiras moleculares 4Â (5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:3 —> 1:1) para 20 dar o composto título como cristais amarelos (rendimento 5,6 g, 60 %).
’H-RMN (CDCh) δ: 7,07 - 7,28 (4H, m), 7,52 - 7,54 (1H, m), 7,61 - 7,67 (1H, m), 9,49 (1H, brs), 9,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 18 5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma solução (28 ml) de 5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-
3-carboxilato de etila (1,38 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, e uma solução 1,5 mol/L (13 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada ainda a -78° C por 1 hora, e água (3 ml) foi adicionada às gotas em 2 minutos. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada pela adição de celite e sulfato de magnésio anidro, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo claro (rendimento 1,14 g). O óleo obtido (1,14 g) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml), e perrutenato de tetra-n-propilamônio (0,26 g), N-metil-morfolina N-óxido (1,32 g) e pó de peneiras moleculares 4Â (5 g) foram adicionados a esta solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 1:1) para dar o composto título como cristais incolores (rendimento
0,71 g, 61%).
'H-RMN (CDC13) δ: 6,79 - 6,81 (1H, m), 7,46 - 7,78 (5H, m),
9,13 (1H, br), 9,82 (lH,s).
Exemplo de Referência 19 lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (17,9 g) em tetraidrofurano (200 ml) foi adicionada às gotas uma solução de isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (25,2 g) e acrilato de metila (11,8 ml) em tetraidrofurano (200 ml) em 30 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o composto título como um sólido branco (rendimento 6,56 g, 41 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, m), 6,75 (1H, m),
7,43 (1H, m), 8,50 (1H, brs).
V70
Exemplo de Referência 20
4- mctillH-pirrol-3-carboxilato de metila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 19 e usando isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (94,6 g), crotonato de metila (48,5 g) e terc-butóxido de potássio (76,7 g), o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (rendimento 16,8 g, 25 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,29 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6,53 - 6,54 (IH, m), 7,36 - 7,38 (1H, m), 8,25 (1H, brs).
Exemplo de Referência 21
2-metil-lEí-pirrol-3-carbóxi lato de etila
Acetato de vinila (13,4 g) foi adicionado às gotas em 2 horas ao bromo (25 g) sob esfriamento em gelo com agitação. A mistura de reação foi agitada ainda na mesma temperatura por 1 hora. 3-oxobutanoato de etila (18,5 g) foi adicionado, e solução aquosa a 25 % de amônia (44 ml) foi adicionada às gotas em 1 hora. A mistura de reação foi agitada ainda na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 3:1) e recristalização a partir de hexano para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 7,56 g, 35 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,32 - 1,37 (3H, m), 2,53 (3H, s), 4,24 -
4,31 (2H, m), 6,55 - 6,58 (2H, m), 8,13 (1H, br).
Exemplo de Referência 22
5- bromo-lEI-pirrol-3-carboxilato de metila
Uma solução (30 ml) de lH-pirrol-3-carboxilato de metila (3,06 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, N-bromo-succinimida (4,38 g) e depois piridina (3 gotas) foram adicionados, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura íbi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 5:1) para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 3,08 g, 62 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, m), 7,36 (1H, m),
8,60 (1H, brs).
Exemplo de Referência 23 5-bromo-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 22 e usando 4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,0 g) e Nbromossuccinimida (1,28 g), o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (rendimento 489 mg, 31 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,23 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 3,0Hz), 8,40 (1H, brs).
Exemplo de Referência 24 5-bromo-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução de 2-metil-lEl-pirrol-3-carboxilato de etila (1,53 g) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada N-Bromossuccinimida (1,78 g) a -78° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por minutos. Agua e éter dietílico foram adicionados para extrair a mistura de reação. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida a 5o C ou abaixo. O resíduo foi lavado com hexano para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 2,26 g, 97 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,30 - 1,35 (3H, m), 2,51 (3H, s), 4,22 -
4,29 (2H, m), 6,50 (1H, s), 8,01 (1H, br).
de
Exemplo de Referência 25
Ácido 2-hidróxi-5-pirimidinossuIfônico
Acido sulfúrico fumegante (contendo 25 % de dióxido de enxofre, 100 ml) foi esfriado até 0° C, e 2-aminopirimidina (25 g) foi gradualmente adicionada em 1 hora. A mistura foi aquecida até 180° C e agitada por 40 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em gelo (1 kg). O precipitado foi coletado pela filtração e recristalização a partir de água para dar o composto título (rendimento 25,6 g, 55 %).
'H-RMN (DMSO-do) δ: 6,20 - 7,20 (2H, m), 8,71 (2H, s).
Exemplo de Referência 26
Cloreto de 2-cloro-5-pirimidinossulfonila
Uma mistura de ácido 2-hidróxi-5-pirimidinossulfônico (12,8 g) e pentacloreto de fósforo (37,8 g) foi agitada a 180° C por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, tolueno (200 ml) foi adicionado, e o material insolúvel foi separado por filtração. O filtrado foi lavado com água gelada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi repousado em um congelador por um dia para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 14,8 g, 96 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 9,19 (2H, s).
Exemplo de Referência 27
6-cloropiridazine-3-tiol
A uma suspensão (88 ml) de hidrogeno sulfeto de sódio (3,78 g) em etanol foi adicionada 3,6-dicloropiridazina (5,0 g), e a mistura foi refluxada por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e água (12,5 ml) foi adicionada. A mistura foi ajustada a cerca de pH 9 com solução 2 mol/L de hidróxido de sódio, e o precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi ajustado a cerca de pH 2 com 6 mol/L de ácido clorídrico e o precipitado foi coletado pela filtração para dar o composto título como um sólido amarelo (rendimento 4,74 g, 96 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 6,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,60 (1H, d, J =
9,6 Hz).
Exemplo de Referência 28 Fluoreto de 6-cloropiridazina-3-sulfonila
A uma mistura esfriada até -20° C de metanol (10 ml) e água (10 ml) foram adicionados hidrogeno fluoreto de potássio (16 g) e 6cloropiridazina-3-tiol (2,37 g). Depois de agitar na mesma temperatura por 20 minutos, cloro foi soprado por 30 minutos. Agua gelada (20 ml) foi adicionada e o precipitado foi coletado pela filtração. O precipitado foi extraído com acetato de etila e água. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para permitir a cristalização, e os cristais foram lavados com hexano para dar o composto título como um sólido cinza (rendimento
1,68 g, 53%).
‘H-RMN (CDCI3) δ: 7,86 - 7,89 (1H, m), 8,17 - 8,19 (1H, m).
Exemplo de Referência 29
Cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila
Uma mistura de ácido 3-piridinossulfônico (50,0 g), pentacloreto de fósforo (80,0 g) e oxicloreto de fósforo (100 ml) foi agitada a 120° C por 8 horas. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e clorofórmio (desidratado, 330 ml) foi adicionado. Cloreto de hidrogênio foi soprado, e o os cristais precipitados foram coletados pela filtração e lavados com clorofórmio (desidratado) para dar o composto título como um sólido branco (rendimento 54,7 g, 81 %).
'H-RMN (DMSO-dé) δ: 8,03 - 8,07 (1H, m), 8,68 (1H, d, J =
8,1 Hz), 8,87 (1H, d, J = 5,7 Hz), 9,01 (1H, s).
Exemplo de Referência 30
6-metóxipiridin-3 -ilsulfonila cloreto
A
5-Amino-2-metóxipiridina (1,24 g) foi dissolvida em ácido acético (8,3 ml), e a mistura foi agitada sob esfriamento em gelo. Acido clorídrico concentrado (8,3 ml) foi adicionado, e uma solução aquosa (5 ml) nitrito de sódio (689 mg) foi adicionada às gotas em 15 minutos enquanto se 5 mantém a temperatura interna em não mais alto do que 10° C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos, e gradualmente adicionada a 5° C a uma mistura de cloreto cuproso (280 mg) e ácido acético (17 ml) saturado antecipadamente com gás de dióxido de enxofre. A mistura foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente até que a geração de gás 10 cessou. A mistura de reação foi concentrada a cerca de 5 ml sob pressão reduzida, e o precipitado foi coletado pela filtração para dar o composto título (rendimento 1,0 g, 51 %) como cristais brutos. Este composto foi usado para a reação seguinte sem purificação.
Exemplo de Referência 31
Cloreto de 6-cloropiridin-3-ilsulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (12 ml) foi adicionado às gotas em 1 hora à água (70 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, sob esfriamento em gelo, 5-amino-2-cloropiridina 20 (5,0 g) foi adicionada ao ácido clorídrico concentrado (40 ml) e a mistura foi agitada. Uma solução aquosa (12,5 ml) de nitrito de sódio (2,88 g) foi adicionada às gotas enquanto se mantém a temperatura interna em não mais alto do que 5° C, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente adicionada a 5° C à solução contendo dióxido de 25 enxofre mencionado acima adicionada com cloreto cuproso (70 mg). Sob esfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos. O precipitado foi coletado pela filtração, e lavado com água e etanol para dar o composto título (rendimento 4,79 g, 58 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 7,60 - 7,63 (1H, m), 8,24 - 8,27 (1H, m),
9,03 - 9,04 (1 H, m).
Exemplo de Referência 32 cloreto de 2 -cloro-3-piridinossulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (24 ml) foi 5 adicionado às gotas em 1 hora à água (140 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, sob esfriamento em gelo, 3-amino-2-cloropiridina (10 g) foi adicionada ao ácido clorídrico concentrado (80 ml) e a mistura foi agitada. Uma solução aquosa (25 ml) de nitrito de sódio (5,75 g) foi .10 adicionada às gotas enquanto se mantém a temperatura interna em não mais alto do que 5° C, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente adicionada a 5o C à solução contendo dióxido de enxofre mencionado acima adicionada com cloreto cuproso (140 mg). Sob esfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos, e o 15 precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e etanol para dar o composto título (rendimento 6,99 g, 42 %).
’H-RMN (CDCI3) δ: 7,54 - 7,56 (1H, m), 8,46 - 8,48 (1H, m),
8,71 - 8,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 33
6-cloro-5-metilpiridino-3-amina
Ferro reduzido (793 mg) foi adicionado a uma solução aquosa (25 ml) cloreto de amônio (1,27 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. Uma solução (10 ml) de 2-cloro-3-metil-5nitropiridina (816 mg) em metanol foi adicionada às gotas em 10 minutos. A 25 mistura de reação foi agitada a 40° C por 20 minutos e a 50° C por 1,5 hora e refluxada ainda por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com metanol. A maior parte do metanol foi removido pela concentração sob pressão reduzida, e a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 19:1 —> 7:3) para dar o composto título como um sólido 5 (rendimento 280 mg, 42 %).
^-RMN (CDC13)ô: 3,62 (2H, br), 6,88 - 6,89 (1H, m), 7,70 -
7,71 (1H, m).
Exemplo de Referência 34
Cloreto de 6-cloro-5-metilpiridino-3-sulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (0,6 ml) foi adicionado às gotas em 30 minutos à água (3,4 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, sob esfriamento em gelo, 6-cloro-5-metilpiridino-3amina (278 mg) foi adicionada ao ácido clorídrico concentrado (6 ml) e a mistura foi agitada. Uma solução aquosa (2 ml) de nitrito de sódio (148 mg) foi adicionada às gotas enquanto se mantém a temperatura interna em não mais alto do que 5o C, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente adicionada a 5o C à solução contendo dióxido de enxofre mencionado acima adicionada com cloreto cuproso (5 mg). Sob esfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos, e o precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 271 mg, 62 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,54 (3H, s), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 35
Cloreto de 2-piridinossulfonila
Sob esfriamento em gelo, 2-mercaptopiridina (2,0 g) foi adicionada ao ácido sulfurico (50 ml) e a mistura foi agitada. Solução de hipocloreto de sódio (teor de cloro 5 %, 126 ml) foi adicionada às gotas em
1,5 hora, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 30 minutos.
A
A mistura de reação foi diluída com água (100 ml), e extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 2,45 g, 77 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 7,69 - 7,71 (1H, m), 8,06 - 8,14 (2H, m),
8,83 - 8,85 (1H, m).
Exemplo de Referência 36 l-[(2-cloro-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
5-fenil-l H-pirrol-3-carboxilato de etila (1,60 g) foi dissolvida em tetraidrofurano (50 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 446 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. 15-Crown-5 (2,24 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 15 minutos. Cloreto de 2-cloro-5-pirimidinossulfonila (2,06 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 19:1 7:3) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 2,03 g, 70 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,35 - 1,39 (3H, m), 4,30 - 4,37 (2H, m),
6,64 (1H, s), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,37 - 7,51 (3H, m), 8,04 (1H, s), 8,37 (2H, s).
Exemplo de Referência 37 l-[(2-metil-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-l H-pirrol-3-carboxilato de etila
Sob uma atmosfera de nitrogênio, tetracis(trifenilfosfino)paládio (87 mg) e solução 2 mol/L de trimetilalumínio-hexano (1,5 ml) foram adicionados a uma solução de l-[(2-cloro-5-pirimidino)-sulfonil]5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (588 mg) em tetraidro-furano (20 ml) com agitação. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos e a solução 2 mol/L de trimetilalumínio-hexano (1 ml) foi adicionada. Depois de agitar na mesma temperatura por 20 minutos, água gelada (100 ml) e cloreto de amônio (2,0 g) foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 19:1 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 350 mg, 63 %).
^-RMN (CDC13) δ: 1,34 - 1,39 (3H, m), 2,77 (3H, s), 4,29 -
4,36 (2H, m), 6,61 (1H, s), 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,37 - 7,49 (3H, m), 8,06 (1H, s), 8,41 (2H, s).
Exemplo de Referência 38 l-[(2-amino-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pinOl-3-carboxilato de etila
Solução 7 mol/L de amônia-metanol (1,0 ml) foi adicionada a uma solução de 1-[(2-cloro-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-1 H-pirrol-3carboxilato de etila (392 mg) em tetraidrofiirano (10 ml) com agitação. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos, a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 373 mg, cerca de 100 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 1,34 - 1,39 (3H, m), 4,28 - 4,36 (2H, m),
5,60 (2H, br), 6,59 (1H, s), 7,26 - 7,46 (5H, m), 8,02 - 8,03 (3H, m).
Exemplo de Referência 39 l-(imidazo[l,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Uma mistura de l-[(2-amino-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil
H-pirrol-3-carbóxilato de etila (373 mg). 2-bromo-l.l-dietoxietano (394 mg) e ácido acético (20 ml) foi agitada em um aparelho de reação de microonda a 130° C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado cm sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 -> acetato de etila) para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento 157 mg, 40 %).
]H-RMN (CDC13) δ: 1,35 - 1,40 (3H, m), 4,30 - 4,37 (2H, m),
6,61 (1H, s), 7,17 - 7,49 (2H, m), 7,26 - 7,49 (4H, m), 7,94 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Exemplo de Referência 40 5-fenil-l-(piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (1,06 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 300 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. 15-Crown-5 (1,52 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 15 minutos. Fluoreto de 6-cloropiridazina-3-sulfonila (1,28 g) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Hidrozina (1,60 g) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), dióxido de manganês (75 % produto quimicamente tratado, 5,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada
A t através de celite. e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 1:1) para dar o composto título (rendimento 613 mg, rendimento 24 % (contendo impureza)).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,34 - 1,39 (3H, m), 4,29 - 4,36 (2H, m),
6,61 (1H, s), 7,11 - 7,22 (2H, m), 7,24 - 7,51 (5H, m), 8,20 (1H, s), 9,28 -
9,30 (lH,s).
Exemplo de Referência 41
5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,1 g) foi lavado com hexano, e colocado em suspensão em N,N-dimetilformamida (50 ml). Uma solução (10 ml) de 5-bromo-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (5,0 g) em N,Ndimetilformamida foi adicionada à suspensão a 0° C. Depois de agitar a 0° C por 30 minutos, uma solução de cloreto de benzeno-sulfonila (3,3 ml) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila - 5:1) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 8,5 g, 99 %).
’H-RMN (CDCIj) δ: 3,83 (3H, s), 6,68 (ÍH, d, J = 2,1 Hz),
7,55 - 7,60 (2H, m), 7,67 - 7,72 (1H, m), 7,96 - 7,99 (2H, m), 8,08 (1H, d, J =
2,1 Hz).
Exemplo de Referência 42
5-bromo-4-metil-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirroI-3-carboxilato de metila
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 202 mg) foi lavado com hexano e colocado em suspensão em N.N-dimetilformamida (10 ml). Uma solução (10 ml) de 5-bromo-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,0 g) em Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada às gotas a -78° C. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e adicionada às gotas a uma solução esfriada em gelo (10 ml) de cloreto de benzenossulfonila (0,71 ml) em Ν,Νdimetilformamida. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilahexano para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento 1,13 g, 69 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,11 (3H, s), 3,79 (3H, s), 7,45 - 7,70 (3H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m), 8,06 (1H, s).
Exemplo de Referência 43
2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 41 e usando 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (8,81 g), hidreto de sódio (60 % em óleo, 2,58 g) e cloreto de benzenossulfonila (7,8 ml), o composto título foi obtido como cristais brancos (rendimento 14,3 g, 85 %).
20 'H-RMN (CDCb) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,62 (3H, s),
4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz),
7,51 - 7,57 (2H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m), 7,81 - 7,84 (2H, m).
Exemplo de Referência 44
5-bromo-2-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila
5-bromo-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (2,26 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (100 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,16 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. 15-Crown-5 (5,90 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 15 minutos. Cloridreto de cloreto de 3 piridinossulfonila de (3 J 3 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 19:1 -> 7:3) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 2,31 g, 64 %).
'H-RMN (CDCls) δ: 1,24 - 1,34 (3H, m), 2,94 (3H, s), 4,23 -
4,30 (2H, m), 6,69 (1H, s), 7,51 - 7,55 (1H, m), 8,17 - 8,21 (1H, m), 8,88 -
8,91 (1H, m), 9,14 (lH,m).
Exemplo de Referência 45
2-metil-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila
Uma suspensão de 5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)lH-pirrol-3-carboxilato de etila (2,26 g), ácido fenilborônico (1,54 g), dicloro[bis(trifenilfosfmo)]paládio (211 mg) e carbonato de sódio (1,91 g) em
1,2-dimetóxietano (20 ml)-água (10 ml) foi agitada a 80° C por 40 minutos. Depois de esfriar, a mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —> 6:4) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 2,39 g, cerca de 100 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,30 - 1,34 (3H, m), 2,92 (3H, s), 4,23 -
4,30 (2H, m), 6,59 (1H, s), 7,23 - 7,39 (4H, m), 7,50 - 7,68 (2H, m), 8,22 -
8,25 (1H, m), 8,61 - 8,62 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m).
Exemplo de Referência 46 [5-bromo-1 -(fcni Isulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metanol
Uma solução (80 ml) de 5-bromo-l -(fenilsulfonil)-IH-pirrol-
3-carboxilato de metila (7,1 g) em te trai dro furano foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (42 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada às gotas em 30 minutos e a mistura foi agitada ainda a -78° C por 1 hora. 1 mol/L de ácido clorídrico (20 ml) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo marrom (rendimento 7,1 g, cerca de 100 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,62 (1H, brs), 4,51 (2H, s), 6,33 - 6,34 (1H, m), 7,44 - 7,45 (1H, m), 7,51 - 7,57 (2H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m), 7,93 -
7,97 (2H, m).
Exemplo de Referência 47 [2-metil-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il] metanol
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 13 e usando 2-metil-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (8,05 g) e solução 1,5 mol/L de hidreto de diisobutilalumínio tolueno (55 ml), o composto título foi obtido como cristais brancos (rendimento 6,61 g, 96 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,37 (1H, brs), 2,29 (3H, s), 4,42 (2H, brs), 6,29 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,49 - 7,55 (2H, m),
7,58 - 7,64 (1H, m), 7,78 - 7,81 (2H, m).
Exemplo de Referência 48 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (80 ml) de [5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1Hpirrol-3-il]metanol (7,1 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamônio (0,63 g), N-metilmorfolina N-óxido hidrato (4,2 g) e pó de peneiras moleculares 4Â (3,5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila -4:1) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 4,6 g, 71 %).
’H-RMN (CDC13) Ó: 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57 - 7,63 (2H, m), 7,70 - 7,75 (1H, m), 7,98 - 8,02 (2H, m), 8,10 (1H, d, J - 2,1 Hz), 9,77 (1H, s).
Exemplo de Referência 49 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 17 e usando 5-bromo-4-metil-l -(fenilsulfonil)-l H-pirrol-3-carboxilato metila, o composto título foi obtido como um sólido incolor (1,78 g, 54 %).
!H-RMN (CDC13) δ: 2,14 (3H, s), 7,50 - 7,62 (3H, m), 7,91 -
7,96 (2H, m), 8,04 (1H, s), 9,77 (1H, s).
Exemplo de Referência 50
4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma suspensão de 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-lHpirrol-3-carbaldeído (1,78 g), ácido fenilborônico (1,37 g), dicloro[bis(trifenilfosfino)]paládio (0,19 g) e carbonato de sódio (1,72 g) em
1,2-dimetóxietano (30 ml)-água (10 ml) foi agitada a 100° C por 1 hora. Solução 8 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (15 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 90° C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —> 1:1), e o sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 815 m2. 69 %).
'H-RMN (CDCh) δ: 2,47 (3H, s). 7.34 - 7,48 (6H. m). 8,58 (1H, br), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 51
2-metil-l-(fenilsulfoni 1)-lEI-pirrol-3-carbaldeído
A uma mistura de [2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metanol (6,35 g), sulfóxido de dimetila (50 ml) e trietilamina (25 ml) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre □ piridina (4,57 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar um composto título branco (rendimento 5,27 g, 84 %).
*H-RMN (CDClj) δ: 2,62 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 3,6 Hz),
7,35 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,55 - 7,61 (2H, m), 7,66 - 7,71 (1H, m), 7,85 - 7,88 (2H, m), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 52
2-metil-1 El-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 2-metil-l-(fenilsulfoníl)-lH-pirrol-3carbaldeído (4,59 g) em tetraidrofurano (20 ml) e metanol (5 ml) foi adicionada solução 8 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (2,5 ml) a 0o C, e a 25 mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como um sólido branco (rendimento 1,06 g. 54 %).
'H-RMN (CDClj) δ: 2,56 (3H, s), 6,58 - 6,59 (1H, m), 6,65 -
6,67 (1H, m), 8,52 (1H, brs), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 53
2-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 44 e usando 2-metil-lH-pirrol-3-carbaldeído (1,10 g), hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,20 g), 15-crown-5 (6,0 ml) e cloridreto de cloreto de piridin-3ilsulfonila de (3,22 g), o composto título foi obtido como cristais brancos (rendimento 1,10 g, 44 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,66 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 3,9 Hz),
7,34 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,51 - 7,55 (1H, m), 8,09 - 8,13 (1H, m), 8,89 - 8,91 (1H, m), 9,10 - 9,11 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 54
5-bromo-2-metil-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
A uma solução de 2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3carbaldeído (974 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada NBromossuccinimida (1,17 g) a 0° C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 675 mg, 53 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,89 (3H, s), 6,18 (1H, s), 7,53 - 7,57 (1H, m), 8,21 - 8,26 (1H, m), 8,91 - 8,93 (1H, m), 9,17-9,18 (1H, m), 9,92 (1H. s).
Exemplo de Referência 55
5-fenil-l -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, 5 - feni I - 1 H-pirrol-3 carbaldeido (342 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (20 ml) e hidreto de sódio (60 % em óleo, 240 mg) foi adicionado enquanto agitado na temperatura ambiente. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, 15-crown-5 (1,21 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 15 minutos. Cloridreto de cloreto de Piridin-3ilsulfonila (642 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 1:1) para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento
470 mg, 75 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 6,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 - 7,19 (2H, m), 7,25 - 7,37 (3H, m), 7,42 - 7,48 (1H, m), 7,53 - 7,57 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,49 - 8,50 (1H, m), 8,74 - 8,76 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 56 l-[(6-metóxipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, 5-fenil-lH-pirrol-3carbaldeído (171 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (20 ml), e hidreto de sódio (60 % em óleo, 200 mg) foi adicionado na temperatura ambiente embora agitado. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, 15-crown-5 (1,01 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 15 minutos. Cloreto de 6-metoxipiridin-3-ilsulfonila (623 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. lavada sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 -> 1:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 59 mg, 17 %).
3H-RMN (CDC13) δ: 3,95 (3H, s), 6,59 - 6,62 (2H, m), 7,19 -
7,44 (6H, m), 8,08 - 8,10 (2H, m), 9,88 (1H, s).
Exemplo de Referência 57 l-(6-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, 5-fenil-1 H-pirrol-3 carbaldeído (514 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (15 ml), e hidreto de sódio (60 % em óleo, 180 mg) foi adicionado na temperatura ambiente embora agitado. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, 15-crown-5 (0,90 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 15 minutos. Cloreto de 6-cloropiridin-3-ilsulfonila (827 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila 19:1 —> 7:3) para dar o composto título como um óleo (rendimento 762 mg, 73 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 6,62 (1H, s), 7,19 - 7,49 (7H, m), 8,09 (1H, s), 8,24 - 8,26 (1H, m), 8,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 58 l-(2-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo de Referência 55 e usando 5-fenil-1 H-pirrol-3-carbaldeído (514 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 180 mg), 15-crown-5 (0,90 ml) e cloreto 2-cloro-3piridinossulfonila (716 mg), o composto título foi obtido como forma amorfa 5 (rendimento 716 mg, 69 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 6,64 (1H, s), 6,70 - 6,90 (1H, m), 7,05 7,08 (2H, m), 7,15 - 7,18 (2H, m), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,55 - 7,59 (1H, m),
8,26 (1H, s), 8,44 - 8,46 (1H, m), 9,94 (1H, s).
Exemplo de Referência 59 l-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo de Referência 55 e usando 5-fenil-1 H-pirrol-3-carbaldeído (342 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 120 mg), 15-crown-5 (0,60 ml) e cloreto de 2-cloro-5pirimidinossulfonila (554 mg), o composto título foi obtido como um sólido 15 amarelo (rendimento 390 mg, 56 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 6,68 (1H, s), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,39 -
7,52 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,35 (2H, s), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 60
- [(6-cloro-5 -metilpiridin-3 -il)sulfonil] -5-fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo de
Referência 55 e usando 5-fenil-1 H-pirrol-3-carbaldeído (171 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de 6-cloro-5metilpiridino-3-sulfonila (270 mg), o composto título foi obtido como um sólido (rendimento 244 mg, 68 %).
’H-RMN (CDClj) δ: 2,27 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,20 - 7,26 (3H, m), 7,35 - 7,49 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,13 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 61
2-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído
Uma solução (15 ml) de 2-metil-5-fenil-l-(piridin-3 ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila (980 mg) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (5,3 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada às gotas em 10 minutos, e a mistura foi aquecida até 0° C em 2 horas. Água (100 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e a camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução de acetonitrila (25 ml), perrutenato de tetra-n-propilamônio (93 mg), N-metilmorfolina N-óxido hidrato (466 mg) e pó de peneiras moleculares 4Á (500 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila (30 ml) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 235 mg, 27 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,93 (3H, s), 6,51 (1H, s), 7,18 - 7,42 (6H, m), 7,59 - 7,64 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,77 - 8,79 (1H, m), 10,03 (1H, s).
Exemplo de Referência 62 l-[(2-metil-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirroL3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de l-[(2-metil5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (280 mg) em tetraidrofurano (20 ml) foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (3,0 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada enquanto agitada. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi deixada aquecer até -40° C em 30 minutos. Água (50 ml) foi adicionada, e depois de agitar na mesma temperatura por 5 minutos, a mistura foi deixada aquecer até 0o C em 10 minutos. Acetato de etila (30 ml) foi adicionado, e depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Uma mistura como gel foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml), dióxido de manganês (75 % produto quimicamente tratado, 3,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato. de etila = 19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 150 mg, 61 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,78 (3H, s), 6,64 (1H, s), 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,36 - 7,51 (3H, m), 8,10 (1H, s), 8,40 (2H, s), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 63 5“(2~fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (96 ml) de 5-(2-fhiorofenil)-! H-pirrol-3 carbaldeído (475 mg) em tetraidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 503 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (2,77 g) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloridreto de cloreto piridino-3-sulfonila de (1,35 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:3 2:3) e cristalizado a partir do éter diisopropílico-acetato de etila (4:1) para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 680 mg, 82
%).
'H-RMN (CDCfi) δ: 6,68 (1H. d, J = 1,8 Hz), 6,99 - 7,05 (1H, m). 7,16 - 7.19 (211, m), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,45 - 7,51 (1H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,81 - 8,83 (1H, m),
9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 64
-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (36 ml) de 5-[2-(trifluorometil)fenil]-lHpirrol-3-carbaldeído (240 mg) em tetraidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 201 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (1,11 g) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloridreto de cloreto de piridino-3sulfonila (537 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 4:1 -> 2:3) e cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 380 mg, cerca de 100%).
'H-RMN (CDC13) δ: 6,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 - 7,38 (1H, m), 7,44 - 7,48 (1H, m), 7,61 - 7,69 (4H, m), 8,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 (lH,m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 65
4-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
4-Metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. 15-Crown-5 (0,30 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na
A mesma temperatura por 15 minutos. Cloridreto de cloreto de 3piridinossulfonila (231 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 1:1) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 172 mg, 53 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,03 (3H, s), 7,01 - 7,04 (2H, m), 7,26 -
7,55 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,47 (1H, m), 8,75 - 8,78 (1H, m), 9,97 (1H, s).
Exemplo de Referência 66
4-metil-5-fenil-1 -(piridin-2-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo de Referência 65 e usando 4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de 2piridinossulfonila (231 mg) ao invés de cloridreto de cloreto de 3piridinossulfonila, o composto título foi obtido como forma amorfa (rendimento 262 mg, 80 %).
!H-RMN (CDC13) δ: 2,03 (3H, s), 6,92 - 6,95 (2H, m), 7,21 7,49 (5H, m), 7,65 - 7,69 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,64 - 8,65 (1H, m), 9,98 (1H, s).
Exemplo de Referência 67
-[(1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo de Referência 65 e usando 4-metil-5-feniMH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de (l,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonila (253 mg), o composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 294 mg, 86 %).
'H-RMN (CDC10 δ: 2;05 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,1 1 - 7,14 (2H, m), 7,26-7,41 (3H, m), 8,08 (1H, s), 9,93 (1H, s).
Exemplo de Referência 68
1 -[(5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3carbaldeido
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo de Referência 65 e usando 4-metil-5-fenil-l H-pirrol-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de (510 cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonila (298 mg), o composto título foi obtido como um óleo (rendimento 379 mg, cerca de 100 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,74 (3H, s), 2,04 (3H, s), 3,69 (3H, s), 7,04 - 7,07 (2H, m), 7,28 - 7,38 (3H, m), 8,09 (1H, s), 9,96 (1H, s).
Exemplo de Referência 69 l-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo de Referência 65 e usando 4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de 20 (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonila (275 mg), o composto título foi obtido como um óleo (rendimento 27,8 mg, 8 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,07 - 7,10 (2H, m), 7,31 - 7,40 (3H, m), 8,02 (1H, s), 9,96 (1H, s).
Exemplo de Referência 70
5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 65 e usando 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carbaldeído (301 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 179 mg), 15-crown-5 (0,88 ml) e cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila (476 mg), o composto título foi obtido como cristais brancos (rendimento 440 mg, 87 %).
'H-RMN (CDCIj) S: 2,02 (3H, s), 6,98 - 7,04 (111. m), 7,13 7.24 (2H, m), 7,33 - 7,38 (I H, m), 7,43 - 7,51 (1 H, m), 7,65 - 7,69 (III, m), 8,09 (1H, s), 8,54 - 8,55 (1H, m), 8,80 - 8,82 (1H. m), 9,98 (1H, s).
Exemplo de Referência 71
-[5-bromo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
A uma solução (60 ml) de 5-bromo-1 -(fenilsulfonil)-lH-pirrol-
3-carbaldeído (3,5 g) em metanol foram adicionados cloreto de metil amônio (7,5 g) e cianoboro-hidreto de sódio (2,4 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo marrom (rendimento 4,4 g, cerca de 100 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,47 (3H, s), 2,98 (1H, brs), 3,66 (2H, s),
6,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 - 7,57 (3H, m), 7,61 - 7,68 (1H, m), 7,93 - 7,97 (2H, m).
Exemplo de Referência 72 {[5-bromo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de tercbutila
A uma solução de 1-[5-bromo-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]N-metilmetanamina (4,4 g) em acetato de etila (60 ml) foi adicionado bicarbonato de di-terc-butila (2,8 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila 4:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 3,4 g, 73 %).
'H-RMN (CDCh) δ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, brs), 4,17 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,51 - 7,57 (2H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m),
7,90 - 7,94 (2H, m).
Exemplo de Referência 73 [(5-bromo-l H-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]metil }metilcarbamato de terc-butila (1,0 g) foi dissolvida em um solvente misto de tetraidrofurano (15 ml) e metanol (5 ml), e solução aquosa 8 mol/L de hidróxido de sódio (1,5 ml) foi adicionada às gotas em não mais do que 10°
C. Depois de agitar na mesma temperatura por 4 horas, água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila - 9:1 —> 4:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 410 mg, 61 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,09 (1H, brs), 6,64 (1H, brs), 8,07 (1H, br).
Exemplo de Referência 74 {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila
A uma suspensão (10 ml) de hidreto de sódio (60 % em óleo, 204 mg) em tetraidrofurano foi adicionada uma solução (3 ml) de [(5-bromolH-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (410 mg) em N,Ndimetilformamida a0°C, e 15-crown-5 (938 mg) e cloridreto de cloreto de piridin-3-iIsulfonila (456 mg) foram adicionados na mesma temperatura. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —> 3:1) para dar o composto título como um pó amarelo claro (rendimento 522 mg, 85 %).
‘H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,80 (3H, brs), 4,18 (2H, brs), 6,28 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,48 - 7,52 (1H, m), 8,18 - 8,22 (1H, m),
8,85 - 8,88 (1H, m), 9,12 - 9,13 (1H, m).
Exemplo de Referência 75 {[ 1 -(2-cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-il]metil} metil-carbamato de terc-butila
-(2-Cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-1 H-pirrol-3carbaldeído (443 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (5 ml), uma solução 2 mol/L (0,74 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (97 mg) em metanol (2,5 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), bicarbonate de di-terc-butila (1,40 g), hidrogeno carbonato de sódio (0,54 g) e água (13 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 3:1) para dar o composto título como um sólido (rendimento 361 mg, 61 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,87 (3H, s), 4,29 (2H, s),
6,30 - 6,32 (1H, m), 6,95 - 7,00 (1H, m), 7,06 - 7,33 (5H, m), 7,51 - 7,56 (2H, m), 8,38-8,41 (lH,m).
Exemplo de Referência 76 {[l-(6-cloro-5-metil-3-piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila l-[(6-Cloro-5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3carbaldeido (244 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (6,8 ml), uma solução 2 mol/L (0,34 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (51 mg) em metanol (3 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 minutos. Bicarbonato de di-terc-butila (654 mg) foi adicionado, e água (5 ml) e hidrogeno carbonato de sódio (420 mg) foram adicionados três minutos mais tarde. A mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexanoacetato de etila = 19:1 —> 3:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 247 mg, 77 %).
’H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 - 4,28 (2H, m), 6,15 (1H, s), 7,23 - 7,42 (7H, m), 8,15 (1H, s).
Exemplo de Referência 77 ({[l-(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirroi-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila
- [(6-Cloropiridin-3-i 1 )sulfoni 1]-5-feni 1-1 H-pirrol-399 de em carbaldeido (1.27 g) foi dissolvido em tetraidro furano absoluto (20 ml), uma solução 2 mol/L (2,1 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (277 mg) metanol (10 ml), e minutos. A mistura sucessivamente com a mistura foi agitada na mesma temperatura por de reação foi diluída com acetato de etila, lavada a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro. Bicarbonato de di-terc-butila (3,99 g) foi adicionado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), hidrogeno carbonato de sódio (1,53 g) e água (36 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 3:1) para dar o composto título como um sólido (rendimento 544 mg, 32 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, s),
6,16 (1H, s), 7,23 - 7,49 (8H, m), 8,28 (1H, s).
Exemplo de Referência 78 metil({[l-(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metil)carbamato de terc-butila
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de terc-butila ({[ 1 -(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-l H-pirrol-3-il }metil)metilcarbamato (100 mg), ácido metilborônico (14 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (25 mg), carbonato de potássio (90 mg) e dioxano (3 ml) foi agitada a 80° C por 24 horas. Ácido metilborônico (14 mg) e tetracis(trifenilfosfmo)paládio (25 mg) foram adicionados, e a mistura foi
100 agitada a 90° C por 24 horas. Ácido metilborônico (14 mg), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (25 mg), carbonato de potássio (90 mg) e dioxano (2 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90° C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada 5 sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 -> 1:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 85,8 mg,
%).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,81 (3H, s),
4,20 - 4,23 (2H, m), 6,13 (1H, s), 7,07 - 7,10 (1H, m), 7,24 - 7,42 (7H, m),
8,39 (1H, s).
Exemplo de Referência 79 metil{[l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-lH-pirrol-3-il]metil}-carbarnato de terc-butila
Sob uma atmosfera de argônio, uma suspensão de {[5-bromo- l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (232 mg), ácido 3-tienilborônico (138 mg), tetracis(trifenil-fosfino)paládio (31,3 mg) e carbonato de sódio (175 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (5 ml) foi agitada a 105° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 189 mg, 81 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, brs), 4,22 (2H,
101 brs). 6.17 (1H. brs), 7,04 - 7,06 (1 H, m), 7,16 - 7,17 (1H, m), 7,25 - 7,32 (311, m), 7,57 - 7,61 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,71 - 8,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 80 {[5-(4-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-iljmetiljmetil5 carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo~l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-fluorofenil)borônico (195 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o 10 composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 293 mg, 94 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H, brs), 6,12 (1H, brs), 7,00 - 7,06 (2H, m), 7,18 - 7,31 (4H, m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 8,54 - 8,55 (1H, m), 8,73 - 8,75 (1H, m).
Exemplo de Referência 81 metil {[5-(2-metilfenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil }carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} 20 metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2-metilfenil)borônico (190 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 210 mg, 68 %). Mais especialmente, uma suspensão de {[5-bromo-l-(piridin-3ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2-metilfenil)borônico (190 mg), tetracis-(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (7,5 ml) foi agitada a 105° C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de
102 hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:1 —> 3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 210 mg, 68 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,84 (3H, brs),
4,26 (2H, brs), 6,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,87 - 6,89 (1H, m), 7,09 - 7,19 (2H, m), 7,26 - 7,35 (3H, m), 7,58 - 7,62 (1H, m), 8,54 - 8,55 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m).
Exemplo de Referência 82 {[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il] metil }metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borônico (215 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 216 mg, 67 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,84 (3H, brs),
4,25 (2H, brs), 6,05 (1H, br), 6,79 - 6,91 (3H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,61 -
7,65 (1H, m), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,77 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 83 metil {[5-(4-metil-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-metil-3-tienil)borônico (198 mg), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 200 mg,
C' A
103
%). Mais especialmente, uma suspensão {[5-bromo-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-metil-3-tienil)borónico (198 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (7,5 ml) foi agitada a 105° C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 6:1 —> 3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 200 mg, 64 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,83 (3H, brs),
4,26 (2H, brs), 6,10 (1H, br), 6,90 (1H, br), 7,02 - 7,03 (1H, m), 7,26 - 7,35 (2H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m).
Exemplo de Referência 84 {[5-(3-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 20 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (3-cÍanofenil)borônico (205 mg), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 298 mg, 94 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H, brs), 6,21 (1H, br), 7,31 - 7,35 (2H, m), 7,46 - 7,69 (6H, m), 8,56 (1H, d, J =
1,8 Hz), 8,76 - 8,78 (1 H, m).
Exemplo de Referência 85 {[5-(2-clorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil104 carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l -(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-ilJmetil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2-clorofenil)borônico (218 mg), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o composto título foi obtido como um óleo azul claro (rendimento 171 mg, 53 %).
‘H-RMN (CDC10 δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,26 (2H, brs), 6,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 - 7,36 (6H, m), 7,65 - 7,71 (1H, m), 8,58 -
8,59 (1H, m), 8,75 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 86 {[5-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2,4-difluorofenil)-borônico (198 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220 mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 113 mg, 50 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,30 (2H, brs), 6,49 (1H, br), 6,78 - 6,92 (3H, m), 7,48 - 7,58 (1H, m), 8,78 (1H, br).
Exemplo de Referência 87 {[5-(2,5-difluorofenil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil }metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2,5-difluorofenil)-borônico (220 mg), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220 mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 135 mg, 60 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,30 (2H, brs), 6,56 (1H, br). 6.77 - 6.85 (2H. m). 7.00 - 7.08 (1 H. m), 7,20 - 7,26 (1H, m), 8,90 (1H, br).
Exemplo de Referência 88 {[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil {metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil }metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borônico (243 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220 mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 127 mg, 54 %).
1 H-RMN (CDC13) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,30 (2H, s),
6,55 (1H, br), 6,80 (1H, br), 7,11 - 7,15 (2H, m), 7,46 - 7,52 (1H, m), 8,82 (1H, br).
Exemplo de Referência 89 {[5-(2,4-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 44 e usando {[5“(2,4-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil{ metilcarbamato de tercbutila (113 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 51 mg), 15-crown-5 (0,21 20 ml) e cloridreto de cloreto de piridino-3-ilsulfonila (113 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 110 mg, 68 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, brs), 4,24 (2H, brs), 6,19 (1H, br), 6,77 - 6,92 (2H, m), 7,11-7,19 (1H, m), 7,33 - 7,37 (2H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 90 {[5-(2,5-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsuIfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 44 e usando {[5-(2,5-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil {metilcarbamato de terc
106 butila (135 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo. 60 mg), 1 5-crown-5 (0,25 ml) e cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila (135 mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 105 mg, 54 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,50 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 5 6,24 (1H, br), 6,89 - 7,13 (4H, m), 7,33 - 7,39 (2H, m), 7,71 - 7,75 (1H, m),
8,67 (1H, d, J - 2,4 Hz), 8,78 - 8,80 (1H, m).
Exemplo de Referência 91 {[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfoni 1)-1 H-pirrol-3-il]metil }metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 44 e usando {[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (127 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 54 mg), 15-crown-5 (0,22 ml) e cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila (120 mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 103 mg, 57 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,81 (3H, s), 4,23 (2H, brs),
6,21 (1H, brs), 7,08 - 7,15 (4H, m), 7,32 - 7,38 (2H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 92 {[5-(3-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-320 il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}~ metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (3-fluorofenil)borônico (195 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o 25 composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 280 mg, 90 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H, brs), 6,16 (1H, brs), 6,93 - 7,11 (3H, m), 7,27 - 7,32 (3H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,73 - 8,75 (1H, m).
107
Exemplo de Referência 93 {f5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]metil }metilcarbamato de terc-butila
5-Bromo-2-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3carbaldeido (565 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml), uma solução a 40 % (1,5 ml) de metilamina metanol foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto de sódio (130 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (6 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,45 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (10 ml), e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e extraída com φ 20 acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 4:1 —> 1:1) para dar uma mistura do composto título e 525 bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído. A mistura foi dissolvida em tetraidrofurano (5 ml), uma solução 2 mol/L (4 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução de boroidreto de sódio (131 mg) em metanol (1 ml), e a mistura foi
108 agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (6 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,45 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 384 mg, 50 %).
*H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,49 (3H, s), 2,71 (3H, brs),
4,15 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,47 - 7,52 (1H, m), 8,13 - 8,17 (1H, m), 8,84 -
8,86 (1H, m), 9,07 - 9,08 (1H, m).
Exemplo de Referência 94
2-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)etanona
A uma solução de l-(2,6-difluorofenil)etanona (10,0 g) em éter dietílico (50 ml) foi adicionado cloreto de alumino anidro (86 mg) e a mistura foi agitada por 5 minutos. Bromo (3,3 ml) foi adicionado às gotas de 10 a 15° C. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 15,2 g, cerca de 100 %).
'H-RMN (CDCh) δ: 4,37 (2H, s), 6,97 - 7,04 (2H, m), 7,43 -U >
109 (7,24 g) e adicionada às (15,16 g) em
7.53 (1H. m).
Exemplo de Referência 95
2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutanoato de etila
A uma solução de etila cianoacetato diisopropiletilamina (19,9 g) em tetraidrofurano (30 ml) foi gotas uma solução de 2-bromo-l -(2,6-difluorofenil)etanona tetraidrofurano (15 ml) de 10 a 15° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado sucessivamente com água, 1 mol/L de ácido clorídrico e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —> 3:2) para dar o composto título como um óleo verde claro (rendimento 13,8 g, 81 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 - 3,53 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 4,13 - 4,18 (1H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95 7,05 (2H, m), 7,44 - 7,54 (1H, m).
Exemplo de Referência 96
2-ciano-4-(4-cicloexilfenil)-4-oxobutanoato de etila
4-Cicloexilacetofenona (10,0 g) foi dissolvida em clorofórmio (30 ml) e éter dietílico (30 ml), e bromo (8,70 g) foi lentamente adicionado às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, diluída com água e extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com água, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(5cicloexilpiridin-2-il)etanona bruta (15,8 g) como um óleo. Este foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), e adicionado às gotas a uma mistura de cianoacetato de metila (4,95 g), diisopropiletilamina (16,2 g) e tetraidrofurano (50 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20
110 horas, o material insolúvel foi separado por filtração. e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia 5 de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 3:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 12,1 g, 82 %).
'H-RMN (CDClj) Ó: 1,20-1,51 (5H, m), 1,70 - 1,90 (5H, m),
2,51 - 2,64 (1H, m), 3,47 - 3,73 (1H, m), 3,58 - 3,88 (1H, m), 3,85 (3H, s),
020
4,09 - 4,19 (1H, m), 7,32 (2H, d, J - 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J - 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 97
2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Uma solução (14 ml) de 2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4oxobutanoato de etila (13,83 g) em acetato de etila foi adicionada às gotas à solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (100 ml) de 10 a 15°
C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —> 8:2) para dar o composto título como cristais amarelos (rendimento 10,0 g, 68 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, q, J =
7,2 Hz), 6,95 - 7,04 (2H, m), 7,14 - 7,23 (2H, m), 9,20 (1H, br).
Exemplo de Referência 98
2-cloro-5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Solução a 14 % de cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano (50 ml) foi adicionada ao 2-ciano-4-(4-cicloexilfenil)-4-oxobutanoato de metila (12,1 25 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do éter diisopropílico e coletado pela filtração para dar uma mistura quase 1:1 (3,41 g) do composto
J I10 título e 2-amino-5-(4-cicloexilfenil)-3-furoato de metila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:2) para dar o composto título como cristais (rendimento 0,64 g, 5 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,22 - 1,48 (5H, m), 1,71-1,91 (5H, m),
2,46 - 2,58 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,67 (1H, brs).
Exemplo de Referência 99 2-cloro-4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma suspensão de 2-cloro-5-fenil-lH-pirroI-3-carboxilato de metila (4,66 g) sintetizado a partir de cianoacetato de metila e brometo de fenila da mesma maneira como no Exemplo de Referência 95 e Exemplo de Referência 97 em acetonitrila (200 ml) foi adicionado 2,6-dicloro-Nfluoropiridinium triflato (6,26 g) em 10 minutos sob esfriamento em gelo. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e na temperatura ambiente por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila =19:1 7:3) para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 815 mg, 16 %). Mais especialmente, a uma solução de cianoacetato de metila (41 g) e diisopropiletilamina (117 g) em tetraidrofurano (2600 ml) foi adicionada às gotas uma solução de brometo de fenacila (75 g) em tetraidrofurano (370 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado sucessivamente com 1 mol/L de ácido clorídrico, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado
J JN
112 sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado coin éter dietílico para dar 2-ciano-
4- fenil-4-oxobutanoato de metila como um óleo marrom (rendimento 77,4 g, 95 %). A uma solução (125 ml) de 2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4oxobutanoato de etila (25 g) em acetato de etila foi adicionada às gotas solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (25 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas, e concentrada sob pressão reduzida. Agua foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 6 % de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar 2-cloro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila como cristais incolores (rendimento 10,0 g, 37 %). O composto título foi sintetizado a partir do 2-cloro-5-fenil-l H-pirrol-3-carboxilato de metila assim obtido.
'H-RMN (CDClj) δ: 3,90 (3H, s), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,40 15 7,60 (4H, m), 8,29 (1H, br).
Exemplo de Referência 100
5- (2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução de 2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3carboxilato de etila (9,82 g) em etanol (200 ml) foi adicionado paládio em carbono a 10 % (50 % contendo água, 4,91 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 40° C por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexanoacetato de etila = 4:1) para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 3,80 g, 24 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,32 (2H, q, J =
7,2 Hz), 6,94 - 7,04 (2H, m), 7,11 - 7,21 (1H, m), 7,24 - 7,27 (1H, m), 7,54 -
7,55 (1H, m), 9,37 (1H, br).
Exemplo de Referência 101
113
5-(4-cicloexi 1 fenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma solução de uma mistura quase 1:1 (3,41 g) de 2-cloro-
5-(4-cicloexilfenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de metila e 2-amino-5-(4~ cicloexilfenil)-3-furoato de metila em metanol (30 ml) e acetato de etila (10 ml) foi adicionado paládio em carbono a 10 % (50 % contendo água, 0,34 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50° C por 14 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:1 —> 2:1) para dar o composto título como cristais (rendimento 1,25 g, 41 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,19 - 1,50 (5H, m), 1,73 - 1,93 (5H, m),
2,43 - 2,57 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 3,0, 1,7 Hz), 8,73 (1H, brs).
Exemplo de Referência 102
4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
2-cloro-4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (0,92 mg), paládio a 10 % em carbono (50 % contendo água, 0,20 g) e trietilamina (0,56 ml) foram colocados em suspensão em metanol (30 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o material insolúvel foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 0,69 g, 87 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 3,87 (3H, s), 7,24 - 7,31 (2H, m), 7,39 -
7,46 (2H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m), 8,32 (1H, br).
Exemplo de Referência 103 [5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metanol
Uma solução (35 ml) de 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-31 14 $20 carbóxilato de etila (3,35 g) em tetraidrofurano foi esfriado até -50° C, e uma solução 1,5 mol/L (30 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada às gotas em porções pequenas. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, celite e sulfato de magnésio anidro foram adicionados e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A suspensão foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como cristais vermelhos claros (rendimento 2,70 g, 97 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,46 (1H, br), 4,64 (2H, s), 6,88 - 7,02 (4H, m), 7,06 - 7,16 (1H, m), 9,07 (1H, br).
Exemplo de Referência 104 [5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-il]metanol
A uma solução de 5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirroL3-carboxilato de metila (3,0 g) em tetraidrofurano absoluto (40 ml) foi adicionada às gotas uma solução 1,5 mol/L (21,0 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno a -78° C. A mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a diluída com acetato de etila. O material insolúvel foi separado por filtração através de celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como cristais (rendimento 1,07 g, 40 %).
]H-RMN (CDC13) δ: 1,16 - 1,50 (5H, m), 1,69 - 1,93 (5H, m),
2,45 - 2,55 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,45 - 6,51 (1H, m), 6,81 - 6,86 (1H, m),
7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, br), 1H não detectado.
Exemplo de Referência 105 i
115
5-(2,6-difluorofenil )-1 H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (26 ml) de [5-(2,6-difluorofenil)-1 H-pirrol-3il]metanol (2,56 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-npropilamônio (430 mg), N-metilmorfolina N-óxido (2,15 g) e pó de peneiras moleculares 4Â (5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 1:1) para dar o composto título como cristais vermelhos claros (rendimento 1,94 g, 77 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 6,97 - 7,06 (2H, m), 7,16 - 7,24 (1H, m),
7,28 - 7,31 (1H, m), 7,56 - 7,58 (1H, m), 9,55 (1H, br), 9,88 (1H, s).
Exemplo de Referência 106
5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (35 ml) de [5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3il]metanol (1,00 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-npropilamônio (115 mg), N-metilmorfolina N-óxido (0,60 g) e pó de peneiras moleculares 4 Â (1,15 g) sob esfriamento em gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora, e a mistura de reação foi colocada em suspensão em acetato de etila, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como cristais (rendimento 0,53 g, 53 %).
’H-RMN (CDCI3) δ: 1,17 - 1,49 (5H, m), 1,70 - 1,95 (5H, m),
2,45 - 2,58 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 8,99 (1H, brs), 9,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 107
H-pirrol-3-carbaldeído
A uma suspensão de hidreto de sódio (13,7 g) em
16 tetraidrofurano (450 ml) foi adicionado às gotas pirrol (17,4 g) sob esfriamento em gelo. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1,5 hora, e cloreto de triisopropilsilila (50,0 g) foi adicionada às gotas na mesma temperatura. A mistura foi agitada ainda abaixo de 10° C por 1,5 hora, água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo (57,7 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada de uma vez a uma suspensão de cloreto de (clorometileno)dimetilamônio (36,5 g) em diclorometano (500 ml) a 0° C. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 30 minutos e esfriada até 0° C. O sólido resultante foi coletado pela filtração, e lavado com éter dietílico. O sólido obtido foi dissolvido em água (50 ml), uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (500 ml) foi adicionada mistura foi agitada por 2 horas. A mistura clorofórmio e acetato de etila. O extrato foi na temperatura ambiente, e a de reação foi extraída com secado em sulfato de sódio resíduo foi lavado com éter anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O diisopropílico para dar o composto título como cristais marrons claros (rendimento 9,4 g, 38 %).
‘H-RMN (CDC13) δ: 6,68 - 6,70 (1H, m), 6,83 - 6,86 (1H, m),
7,45 - 7,47 (1H, m), 9,00 - 9,20 (1H, m), 9,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 108
2-cloro-2,2-difluoro-1 -(2-metilfenil)etanona
Magnésio (flocos, 6,2 g) foi colocado em suspensão em éter dietílico (10 ml), e iodo (pequena quantidade) foi adicionado e uma solução de 2-bromotolueno (43,26 g) em éter dietílico (100 ml) foi lentamente adicionada às gotas. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi adicionada às gotas a uma solução de ácido clorodifluoroacético (10,0 g) em éter dietílico (100 ml) a -10° C, e a mistura foi agitada a 0° C por 1 hora. Solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida (ponto de ebulição: 81 a 82° C/12 a 13 mmHg) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 4,9 g, 31 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,54 (3H, s), 7,29 - 7,36 (2H, m), 7,47 -
7,53 (1H, m), 7,89 - 7,92 (1H, m).
Exemplo de Referência 109
2.2- difluoro-2-iodo-l-(2-metilfenil)etanona
A uma suspensão de zinco (1,6 g) em acetonitrila (40 ml) foram adicionados cloreto de trimetilsilila (3,1 ml) e 2-cloro-2,2-difluoro-l(2-metilfenil)etanona (4,0 g), e a mistura foi agitada a 55° C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, iodo (3,5 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 2 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com solução aquosa de hidrogeno sulfito de sódio, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 2,6 g, 46 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,51 (3H, s), 7,26 - 7,35 (2H, m), 7,46 -
7,51 (1H, m), 7,91 - 7,94 (1H, m).
Exemplo de Referência 110
2.2- difluoro-4-iodo-l-(2-metilfenil)-4-trimetilsililbutan-l-ona
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma mistura de tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,52 g) e viniltrimetilsilano (1,9 ml) foi adicionado 2,2-difluoro-2-iodo-l-(2-metilfenil)etanona (2,6 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Éter dietílico foi adicionado à mistura de reação, o material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado
118 foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 2,6 g, 74 %).
'H-RMN (CDCIj): 0,21 (9H, s), 2,50 (3H, s), 2,70 - 2,89 (2H, 5 m), 3,19 - 3,24 (1H, m), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,42 - 7,48 (1H, m), 7,89 - 7,92 (lH,m).
Exemplo de Referência 111
3-fiuoro-2-(2-metilfenil)-lH-pirrol
A uma solução (20 ml) de 2,2-difluoro-4-iodo-l-(2-metil10 fenil)-4-trimetilsililbutan-l-ona (2,5 g) em tetraidrofurano foi adicionada solução aquosa a 28 % de amônia (6 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi 15 dissolvido em acetonitrila (15 ml) e água (8 ml), e fluoreto de potássio (0,75 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60° C por 3 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e 20 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 20:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 0,87 g, 78 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,39 (3H, d, J = 1,5 Hz), 6,06 - 6,08 (1H, m), 6,60 - 6,63 (1H, m), 7,19 - 7,33 (4H, m), 7,71 (1H, brs).
Exemplo de Referência 112
-bromo-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Uma solução de lH-pirrol-3-carbaldeído (19,1 g) em tetraidrofurano (300 ml) foi esfriada até -70° C, e uma solução de Nbromossuccinimida (35,8 g) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi
119 adicionada às gotas. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, a mistura foi elevada a -10° C em 2 horas e agitada ainda por 30 minutos. Água gelada foi adicionada à mistura de reação a 0° C, e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. O extrato 5 foi lavado com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, 6 % de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais obtidos como um resíduo foram lavados com éter diisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 17,7 g, 51 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 6,65 - 6,66 (1H, m), 7,37 - 7,38 (1H, m),
8,80 (1H, br), 9,70 (1H, s).
Exemplo de Referência 113 5-(2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
-Bromo-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (100 mg), ácido 215 metilfenilborônico (94 mg) e carbonato de sódio (146 mg) foram colocados em suspensão em um solvente misto de 1,2-dimetoxietano (5 ml) e água (2 ml), e a mistura foi suficientemente desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (33 mg) foi adicionado, e a mistura foi ainda desgaseificada e submetida a refluxo a 105° C por 24 horas. A 20 mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —> 3:1) para dar o composto 25 título como cristais incolores (rendimento 72 mg, 68 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,44 (3H, s), 6,75 - 6,77 (1H, m), 7,23 -
7,36 (4H, m), 7,50 - 7,51 (1H, m), 8,75 (1H, br), 9,85 (1H, s).
Exemplo de Referência 114
4-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (15 ml) de 5-(2-fluorofenil)-l H-pirrol-3 carbaldeído (1,0 g) em Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada Nclorossuccinimida (0,71 g) a 0° C, e a mistura foi agitada a 60° C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —> 3:1) para dar o composto título como um pó amarelo (rendimento 0,55 g, 46 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 7,15 - 7,40 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,97 - 8,03 (1H, m), 9,24 (1H, br), 9,96 (1H, s).
Exemplo de Referência 115
4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (60 ml) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3carbaldeído (3,1 g) em tetraidrofurano foi adicionado triflato de 2,6-dicloroN-fluoropiridinio (5,6 g) a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 0,43 g, 13 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 7,11 - 7,30 (4H, m), 7,80 - 7,87 (1H, m),
9,14 (1H, brs), 9,88 (1H, s).
Exemplo de Referência 116
4-fluoro-5-(2-metilfenil)-l H-pirrol-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (0,40 g) foi lavado duas vezes com hexano e colocado em suspensão em tetraidrofurano (10 ml). Uma solução de 3-fluoroI ) A • — S
121
2-(2-metilfenil)-lH-pirrol (0,86 g) em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionada a
0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução (2 ml) de trifluoroacetato de triisopropilsilila (2,7 ml) em tetraidrofurano foi adicionada a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. Água gelada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidro-furano (10 ml) e acetonitrila (2 ^10 ml), cloreto de (clorometileno)-dimetilamônio (1,6 g) foi adicionada, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (2 ml), solução 1 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 0,48 g, 48 • 20 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 2,38 (3H, s), 7,23 - 7,32 (5H, m), 8,38 (1H, brs), 9,87 (1H, s).
Exemplo de Referência 117
5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
2-Hidróxi-3-(trifluorometil)piridina (3,0 g) foi adicionada ao ácido sulfurico conc. (18 ml) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. Ácido nítrico fumegante (90 a 95 %, 7 ml) foi adicionado às gotas em 5 minutos, e a mistura foi deixada retomar até a temperatura ambiente em 2 horas, aquecida 50° C e agitada por 3 horas.
122
Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em gelo (200 g), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, c concentrado sob pressão reduzida. O precipitado foi lavado com éter 5 diisopropílico para dar o composto título como um sólido (rendimento 2,7 g,
%).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 8,65 - 8,67 (1H, m), 8,80 - 8,81 (III, m),
1H não detectado.
Exemplo de Referência 118 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridino
Uma mistura de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,65 g), pentacloreto de fósforo (3,17 g) e oxicloreto de fósforo (1,5 ml) foi agitada a 90° C por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento
2,21 g, 77%).
'H-RMN (CDCIj) δ: 8,79 - 8,81 (1H, m), 9,40 - 9,41 (1H, m).
Exemplo de Referência 119
6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-amina
Ferro reduzido (1,3 g) e cloreto de amônio (2,1 g) foram adicionados à água (40 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente 25 por 5 minutos. Uma solução de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (1,8 g) em metanol (40 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Ferro reduzido (2,3 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi
1Ã Λ
123 um extraído com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar o composto título como sólido (rendimento 1,0 g, 65 %).
'H-RMN (CDClj) δ: 7,29 (1H, m), 7,99 (1H, m), 2H detectado.
não foi
Exemplo de Referência 120
Cloreto de 6-cloro-5-(trifhiorometil)piridino-3-sulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (4 ml) adicionado às gotas em 20 minutos à água (27 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, 6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-amina (1,14 g) foi adicionado ao ácido clorídrico concentrado (9 ml) com agitação sob esfriamento em gelo, e ácido clorídrico concentrado (9 ml) foi ainda adicionado. Uma solução de nitrito de sódio (0,44 g) em água (6 ml) foi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura de reação foi gradualmente adicionada a 5° C à solução contendo dióxido de enxofre mencionada acima adicionada com cloreto cuproso (15 mg). Sob esfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos, e o precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água. O precipitado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 9:1) para dar o composto título como um sólido laranja (rendimento 437 mg, 27 %).
'H-RMN (CDCla) δ: 8,58 (1H, m), 9,18 (1H, m).
Exemplo de Referência 121
Cloreto de 6-cloro-2-metilpiridino-3-sulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (4 ml) foi adicionado às gotas à água (24 ml) em 20 minutos. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido de
124 enxofre. Separadamente, ao ácido clorídrico concentrado (6 ml) foi adicionada 5-amino-2-cloro-6-metilpiridina (1,0 g) com agitação sob esfriamento em gelo, e uma solução de nitrito de sódio (0,5 g) em água (2 ml) foi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura de reação foi gradualmente 5 adicionada a 5o C à solução contendo dióxido de enxofre mencionada acima adicionada com cloreto cuproso (10 mg). Sob esfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos, e o precipitado foi coletado pela filtração, e lavado com água para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 1,1 g, 67 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,99 (3H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 0,9
Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 122 l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 40 e usando cloreto de 5-bromo-6-cloropiridino-3-sulfonila (3,49 g), o composto título foi obtido como um sólido amarelo (rendimento 1,63 g, 38 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,35 - 1,39 (3H, m), 4,29 - 4,37 (2H, m),
6,60 (1H, s), 7,18 - 7,20 (2H, m), 7,35 - 7,51 (4H, m), 8,06 (1H, s), 8,45 (1H,
s), 8,78 (1H, s).
Exemplo de Referência 123
5-fenil-l-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 40 e usando cloreto de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonila (413 mg), o 25 composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 191 mg, 35 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, dd, J = 14,4, 7,2 Hz), 6,61 (1H, s), 7,16 - 7,18 (2H, m), 7,33 - 7,45 (3H, m), 7,65 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,98 (1H, s).
Ϊ ÃJ 125
Exemplo de Referência 124
-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-l H-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 40 e usando cloreto de 6-cloro-2-metilpiridino-3-sulfonila (543 mg), o composto 5 título foi obtido como um óleo vermelho (rendimento 135 mg, 18 %).
^-RMN (CDCh) δ: 1,35 - 1,40 (3H, m), 2,47 (3H, s), 4,33 (2H, dd, J = 14,1, 6,9 Hz), 6,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,82 - 7,49 (7H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,l Hz), 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz).
Exemplo de Referência 125
4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 36 e usando 4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (172 mg), o composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 206 mg, 73 %). Mais especialmente, a uma solução de 4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-315 carboxilato de metila (172 mg) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 94 mg), e a mistura foi agitada por 15 minutos. 15-Crown-5 (0,48 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. Cloridreto de cloreto de piridino-3-sulfonila (219 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos. Agua foi adicionada, e a #20 mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 1:1) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 206 mg, 73
%).
]H-RMN (CDC13) δ: 3,89 (3H, s), 7,17 - 7,20 (2H, m), 7,26 -
7,55 (5H, m), 7,95 (1H, d, J - 4,8 Hz), 8,50 - 8,51 (1H, m), 8,76 - 8,78 (1H, m).
Exemplo de Referência 126
J
126
-[ (5-bromopiridin-3-i 1 )sul fonil ]-5-feni 1-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 62 e usando l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-l H-pirrol-3-carboxilato de etila (1,63 g), o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro 5 (rendimento 1,18 g, 80 %).
*H-RMN (CDC13) δ: 6,63 (1H, s), 7,17 - 7,20 (2H, m), 7,36 -
7,39 (2H, m), 7,50 - 7,52 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,46 (III, s), 8,79 - 8,80 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 127
5-fenil-l-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-l H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 62 e usando 5-fenil-l-{[(5-trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-lH-pirrol-3carboxilato etila de (190 mg), o composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 138 mg, 83 %).
'H-RMN (CDCI3) δ: 6,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 - 7,18 (2H,
m), 7,33 - 7,38 (2H, m), 7,44 - 7,47 (1H, m), 7,63 - 7,64 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 128 l-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1 H-pirrol-3-carbaldeído
120 Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 62 e usando l-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (364 mg), o composto título foi obtido como um sólido laranja (rendimento 182 mg, 57 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,47 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz),
6,83 - 6,90 (1H, m), 7,02 - 7,04 (2H, m), 7,16 - 7,31 (3H, m), 7,39 - 7,42 (1H,
m), 8,24 (1H, s), 8,52 - 8,54 (1H, m), 9,93 (1H, s).
Exemplo de Referência 129
4-fluoro-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 4-fluoro-5127 fenil-1-(piridin-3-ilsulfóni 1)-1 H-pirrol-3-carboxilato de metila (200 mg) em tetraidrofurano (10 ml) foi esfriada até -78° C, e uma solução 1,5 mol/L (1,85 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada com agitação. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi elevada a 0° C em 1,5 hora. Agua (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. Depois de agitar, acetato de etila (20 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 minutos, e depois agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), dióxido de manganês (75 % produto quimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 1:2) para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 123 mg, 67 %).
'H-RMN (CDCb) δ: 7,17 - 7,20 (2H, m), 7,26 - 7,57 (5H, m),
7,96 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,50 - 8,51 (1H, m), 8,76 - 8,80 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 130
5-(2,6-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3carbaldeído (420 mg) em tetraidrofurano (42 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 244 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (1,34 g) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloridreto de cloreto de 3-piridilsulfonila (565 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A mistura
128 de reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato obtido foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: 5 hexano-acetato de etila = 7:3 —> 1:1), e cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 590 mg, 84 %).
JH-RMN (CDCh) δ: 6,76 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,90 - 6,95 (2H,
m), 7,40 - 7,52 (2H, m), 7,77 - 7,81 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,65 10 8,66 (1H, m), 8,85 - 8,87 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 131
5-(4-cicloexilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 68 mg) foi adicionado a uma solução de 5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,17 g) em 15 tetraidrofurano (12 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 20 minutos, cloreto de 3-piridinossulfonila (0,19 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio •20 anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila 3:2 —> 2:1) para dar o composto título como cristais (rendimento 0,26 g, 97 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,21 - 1,53 (5H, m), 1,73 - 1,98 (5H, m),
2,50 - 2,60 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,03 - 7,09 (2H, m), 7,13 - 7,29 (3H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 8,3, 2,0, 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 132
-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
J
129 »20
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 65 e usando 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (893 mg) e cloreto de 6cloropiridino-3-sulfonila (1,30 g), o composto título foi obtido como um sólido vermelho claro (rendimento 1,14 g, 66 %). Mais especialmente, 5-(2fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (893 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 226 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. 15-Crown-5 (1,1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 15 minutos. Cloreto de 6-cloropiridino-3-sulfonila (1,30 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 19:1 —> 3:2) para dar o composto título como um sólido vermelho claro (rendimento 1,14 g, 66 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 6,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,19 - 7,23 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,53 (1H, m),
7,63 - 7,67 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 133 5-(2-fluorofenil)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de l-[(6cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (365 mg), ácido metilborônico (90 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (116 mg), carbonato de potássio (691 mg) e 1,4-dioxano (25 ml) foi agitada a 80° C por 3 dias. A mistura de reação foi vertida na solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio, e
130
Λ concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um sólido amarelo (rendimento 134 mg, 39 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,64 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,04 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17 - 7,21 (3H, m), 7,45 - 7,50 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,7, 3,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,89 (lH.s).
Exemplo de Referência 134
5-(2-fluorofenÍl)-1 -(piridin-2-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 65 e usando 5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (190 mg) e cloreto de piridino-2-sulfonila (231 mg), o composto título foi obtido como um sólido vermelho claro (rendimento 183 mg, 55 %).
‘H-RMN (CDC13) δ: 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, t, J =
8,7 Hz), 7,07 - 7,10 (2H, m), 7,36 - 7,42 (1H, m), 7,52 - 7,55 (2H, m), 7,76 -
7,82 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 135
5-(2-fluorofenÍl)-1 -[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-carbaldeído *20 Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 65 e usando 5-(2-fluorofenil)-lE[-pirrol-3-carbaldeído (189 mg) e cloreto de 1metil-lH-pirazol-4-sulfonila (217 mg), o composto título foi obtido como cristais amarelos (rendimento 217 mg, 65 %).
^-RMN (CDCl3) δ: 3,85 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,04 - 7,11 (1H, m), 7,17 - 7,22 (1H, m), 7,25 - 7,35 (3H, m), 7,43 - 7,50 (1H,
m), 8,06 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 136
5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
131 (371 mg) em tetraidrofurano (10 ml) foram adicionados hidreto de sódio (60 % em óleo, 288 mg) e 15-crown-5 (1,32 g) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 5 minutos, uma suspensão de piridino-3-sulfonila cloridreto de cloreto de (642 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada na 5 mesma temperatura. Depois de agitar por 15 minutos, água gelada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 6:1 —> 3:1) para dar o 10 composto título como um óleo vermelho (rendimento 521 mg, 80 %).
'H-RMN (CDClj) δ: 1,82 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 1,5 Hz),
6,87 - 6,90 (1H, m), 7,11 - 7,19 (2H, m), 7,30 - 7,39 (2H, m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,52 - 8,53 (1H, m), 8,80 - 8,82 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 137
4-cloro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo, 216 mg) em tetraidrofurano (5 ml) foi esfriada até 0° C, uma solução de 4-cloro-5-(2fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (335 mg) em tetraidrofurano (5 ml), 1520 crown-5 (991 mg), e cloridreto de cloreto de piridino-3-sulfonila (482 mg) foram adicionados a 10° C ou abaixo. Depois de agitar por 15 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia 25 de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —> 2:1) para dar o composto título como um pó amarelo (rendimento 429 mg, 78 %).
^-RMN (CDC13) δ: 7,02 - 7,08 (1H, m), 7,19 - 7,29 (2H, m),
7,37 - 7,41 (1H, m), 7,50 - 7,57 (1H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 8,15 (1H, s),
8,54 - 8,55 (1H, m), 8,83 - 8,86 (1H, m), 9,97 (1H, s).
J
132 c
Exemplo de Referência 138
4-iluoro-5-(2-fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,25 g) foi lavado duas vezes com hexano e colocado em suspensão em tetraidrofurano (10 ml). Uma solução (5 ml) of 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeido (0,43 g) em tetraidrofurano foi adicionada a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. 15-Crown-5 (1,3 ml) e cloridreto de cloreto de 3piridinossulfonila (0,68 g) foram adicionados a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como cristais amarelos claros (rendimento 0,55 g, 76 %).
'H-RMN (CDClj) δ: 7,02 - 7,08 (1H, m), 7,20 - 7,31 (2H, m),
7,36 - 7,41 (1H, m), 7,48 - 7,55 (1H, m), 7,67 - 7,71 (1H, m), 8,00 (1H, d, J =
5,1 Hz), 8,55 - 8,56 (1H, m), 8,83 - 8,85 (1H, m), 9,93 (1H, s).
Exemplo de Referência 139 }20 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,11 g) foi lavado duas vezes com hexano e colocado em suspensão em tetraidrofurano (10 ml). Uma solução (5 ml) de 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,45 g) em tetraidrofurano foi adicionada a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma 25 temperatura por 15 minutos. Uma solução (2 ml) de 15-crown-5 (0,56 ml) e cloreto de 3-piridinossulfonila (0,44 g) em tetraidrofurano foi adicionada a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada
133 aquosa. água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1) para dar o composto título como cristais amarelos claros (rendimento 0,59 g, 77 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,77 (3H, s), 7,02 - 7,04 (1H, m), 7,17 7,23 (2H, m), 7,29 - 7,34 (1H, m), 7,37 - 7,42 (1H, m), 7,54 - 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,49 - 8,50 (111, m), 8,81 - 8,83 (1H, m), 9,92 (1H, s).
φ20
Exemplo de Referência 140
2-cloro-5-(2,6-di fluoro fenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2,6-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)lH-pirrol-3-carbaldeído (250 mg) em tetraidrofurano (10 ml) e N,Ndimetilformamida (10 nil) foi adicionada N-clorossuccinimida (1,06 g) e a mistura foi agitada por 15 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 7:3 —> 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 160 mg, 58 %).
‘H-RMN (CDC13) δ: 6,74 (1H, s), 7,00 - 7,05 (2H, m), 7,42 -
7,56 (2H, m), 8,10 - 8,14 (1H, m), 8,91 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2,lHz), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 141 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol-3-carbaldeído (331 mg) em N,N-dimetilformamida (33 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (268 mg) e a mistura foi agitada a 60° C por 1 hora. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi
134 adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:3 -A 1:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 250 mg, 68 %).
'H-RMN (CDCh) δ: 6,65 (1H, s), 7,13 - 7,35 (3H, m), 7,45 -
7,55 (2H, m), 8,09 - 8,13 (1H, m), 8,90 - 9,03 (2H, m), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 142 ({l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-feniMH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila l-[(5-Bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3carbaldeído (1,18 g) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (15 ml), uma solução 2 mol/L (4,6 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (341 mg) em metanol (6 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. Bicarbonato de di-terc-butila (3,87 g) foi adicionado, e água (15 ml) e hidrogeno carbonato de sódio (1,26 g) foram adicionados 5 minutos mais tarde. A mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 19:1 1:1), e as frações que mostram valores Rf de 0,63,
0,30 e 0,075 (eluente: hexano-acetato de etila = 3:1) pela análise de TLC foram coletados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), dióxido de manganês (75 % de produto quimicamente tratado, 3,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na < .
' ? &
135 ‘./·· temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 733 mg, 48 %).
*H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, m),
6,16 (TH, s), 7,21 - 7,56 (7H, m), 8,44 (1H, s), 8,76 (1H, s).
Exemplo de Referência 143 {[5-(2,4-dimetilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2,4-dimetilfenil)borônico (209 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 177 mg, 56 %).
’H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1,89 (3H, s), 2,36 (3H, s),
2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 6,03 - 6,04 (1H, m), 6,76 (1H, d, J - 8,1 Hz),
6,92 - 6,95 (1H, m), 7,00 (1H, brs), 7,26 - 7,33 (2H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m),
8,56 - 8,57 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m).
Exemplo de Referência 144 {[5-(2-formilafenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila (430 mg) foi dissolvido em tolueno (10 ml), e a mistura foi suficientemente desgaseificada. Dicicloexila (2’,6’dimetoxibifenil-2-il)fosfino (66 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (37 mg) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos com desgaseificação, e uma solução aquosa 2 mol/L de
136 etila. O extrato foi lavado com sódio anidro, e concentrado sob pela cromatografia de coluna em etila 4:1 -> 1:1) para dar o '20 carbonato de sódio (1.2 ml) e ácido (2-formilafenil)borônico (180 mg) foram adicionados. Depois agitada ainda na temperatura ambiente por 1 5 minutos, a mistura foi aquecida até 120° C em 1 hora, e agitada ainda por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de salmoura saturada, secado em sulfato de pressão reduzida. O resíduo foi purificado gel de silica (eluente: hexano-acetato de composto título como um óleo amarelo (rendimento 218 mg, 48 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,86 (3H, s), 4,27 (2H, brs), 6,23 (1H, brs), 7,09 - 7,11 (1H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,53 - 7,61 (3H, m), 7,96 - 7,99 (1H, m), 8,49 - 8,50 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m), 9,61 -9,62(1 H, m).
Exemplo de Referência 145 metil{[5-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butila
Uma mistura de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-! H-pirrol-
3-il]metil (metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido 4(metanossulfonil)fenilborônico (300 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (115 mg), carbonato de sódio (320 mg), 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 14 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1 —> 1:2) para dar o composto título como um óleo (rendimento 275 mg, 64 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,26 (9H, s), 2,79 (3H, s), 3,13 (3H, s),
4,22 (2H, s), 6,26 (1H, s), 7,26 - 7,37 (2H, m), 7,44 - 7,71 (3H, m), 7,93 (2H,
137
d. J = 8.3 Hz). 8,58 (1 H. d, .1 = 2.1 Hz). 8,76 (1 H, dd, .1 = 4,9. 1,5 Hz). Exemplo de Referência 146 ({5-[2-(hidroximetil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il {metil)metilcarbamato de terc-butila {[5-(2-formilafenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil {metilcarbamato de terc-butila (218 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (2 ml), e boroidreto de sódio (24 mg) e metanol (1 ml) foram adicionados a 0o C. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:3) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 132 mg, 60 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,10 - 2,15 (1H, m), 2,85 15 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 4,30 - 4,38 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,69 -
6,72 (1H, m), 7,13 - 7,18 (1H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,44 - 7,49 (1H, m),
7,59 - 7,62 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 - 8,78 (1H, m).
Exemplo de Referência 147
5-mesitil-1 H-pirrol-3-carbaldeído φ20 Uma mistura de 5-bromo-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,87 g), ácido 2,4,6-trimetilfenilborônico (3,28 g), carbonato de césio (13,0 g), triterc-butilfosfino (0,10 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,23 g) e mesitileno (200 ml) foi agitada com aquecimento sob refluxo por 5 horas Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato 25 de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:1) para dar o composto título como uma forma amorfa marrom (rendimento 0,30 g, 28 %).
138 'H-RMN (ΓΟΟ,) δ: 2.11 (6H, s), 2,32 (3H. s), 6,51 - 6,52 (1H. m). 6.93 (2H, s), 7,47 - 7.49 (1H, m), 9,82 (1 H, s), 1H não detectado.
Exemplo de Referência 148
5-[2-(metiltio)fenil]- 1 H-pirrol-3-carbaldeído
5-Bromo-lH-pirrol-3-carbaldeído (174 mg), ácido [2(metiltio)fenil]borônico (202 mg) e carbonato de sódio (254 mg) foram colocados cm suspensão em um solvente misto de 1,2-dimetoxietano (5 ml) e água (2 ml), e a mistura foi suficientemente desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (58 mg) foi adicionado, e a 10 mistura foi desgaseificada ainda e agitada a 105° C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de 15 silica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —> 4:1) para dar o composto título como cristais amarelos claros (rendimento 150 mg, 69 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 6,94 - 6,95 (1H, m), 7,21 -
7,31 (2H, m), 7,39 - 7,42 (1H, m), 7,48 - 7,53 (2H, m), 9,85 (1H, s), 9,95 (1H, br).
Exemplo de Referência 149
5-(2-bromofenil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 148 e usando 5-bromo-l H-pirrol-3-carbaldeído (870 mg), ácido (2bromofenil)borônico (1,20 g), carbonato de sódio (1,27 g) e 25 tetracis(trifenilfosfino)paládio (289 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 396 mg, 32 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 6,94 - 6,95 (1H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m),
7,34 - 7,39 (1H, m), 7,49 - 7,54 (2H, m), 7,63 - 7,66 (1H, m), 9,28 (1H, br),
9,85 (1H, s).
139
Exemplo de Referência 150
5-[2-(metilsulfinil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-l El-pirrol-3carbaldeído (200 mg) em acetato de etila (10 ml) foi adicionado ácido 35 cloroperbenzóico (238 mg) sob esfriamento em gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi 10 purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila) para dar o composto título como um pó rosa claro (rendimento 160 mg, 75 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 2,64 (3H, s), 7,04 - 7,06 (1H, m), 7,35 -
7,41 (1H, m), 7,57 - 7,64 (2H, m), 7,72 - 7,82 (2H, m), 9,86 (1H, s), 12,35 15 (1H, br).
Exemplo de Referência 151
5-[2-(metilsulfonil)fenil]-l H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pirrol-3carbaldeído (100 mg) em acetato de etila (5 ml) foi adicionado ácido 320 cloroperbenzóico (318 mg) sob esfriamento em gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 3 horas, uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi 25 purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 1:1 —> 1:3) para dar o composto título como cristais amarelos claros (rendimento 88,9 mg, 78 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,77 (3H, s), 6,94 - 6,96 (1H, m), 7,54 -
7,60 (2H, m), 7,67 - 7,73 (2H, m), 8,20 - 8,24 (1H, m), 9,88 (1H, s), 10,60
140 (1H, s).
Exemplo de Referência 152
5-(2-fluorofenil )-4-iodo-l H-pirrol-3-carbaldeído
5-(2-Fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeido (2,0 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (60 ml), N-iodossuccinimida (2,38 g) foi adicionada e a mistura foi agitada por 12 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, uma solução aquosa a 3 % de hidrogeno sulfato de potássio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:3 —> 1:1) para dar o composto título como um pó marrom claro (rendimento 450 mg, 14 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 7,16 - 7,30 (2H, m), 7,37 - 7,44 (1H, m),
7,63 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 9,24 (1H, br), 9,81 (1H, s).
Exemplo de Referência 153 5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOl-3-carbaldeído
A uma solução de 5-mesitil-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,36 g) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,14 g) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. Uma solução de 15-crown-5 (0,75 g) em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionada e, depois de agitar por 5 minutos, cloreto de piridin-3-ilsulfonila (0,45 g) foi adicionado sob esfriamento em gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 10:1 —> 2:1)
141 para dar o composto título como um forma amorfa marrom clara (rendimento 0,38 g. 62%).
‘H-RMN (CDCI3) δ: 1,63 (6H, s), 2,35 (3H, s), 6,48 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,83 (2H, s), 7,26 - 7,35 (1H, m), 7,60 - 7,64 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 1,5, 0,9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,83 (1H, dd, J - 4,5, 1,5 Hz),
9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 154
5-[2-(metiltio)fenil]-1 -(piridin-3-ilsul fonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo, 40 mg) em tetraidrofurano (3 ml) foram adicionados uma solução de 5-[2(metiltio)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (150 mg) em tetraidrofurano (5 ml), 15-crown-5 (182 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonila (135 mg) sob esfriamento em gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —> 2:1) para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 170 mg, 69 %).
’H-RMN (CDCIj) δ: 2,05 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,1 Hz),
6,97 - 6,99 (1H, m), 7,17 - 7,31 (3H, m), 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,65 - 7,70 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,45 - 8,46 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 155 5-(2-bromofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 154 e usando hidreto de sódio (60 % em óleo, 91,0 mg), 5-(2-bromofenil)-l Hpirrol-3-carbaldeído (396 mg), 15-crown-5 (418 mg) e cloreto de piridin-3ilsulfonila (309 mg), o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (rendimento 560 mg, 91 %).
142 'H-RMN (CDCIj) δ: 6.66 (1H, d, .1 = 1.5 Hz). 7.31 - 7,40 (4H, m), 7,48 - 7,52 (1H. m), 7,66 - 7,71 (1H. m), 8,15 (1H, d. J = 1.8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,82 - 8,84 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 156
5-[2-(metilsulfonil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 154 e usando hidreto de sódio (60 % em óleo, 40 mg), 5-[2(metilsulfonil)fenil]-l H-pirrol-3-carbaldeído (88,9 mg), 15-crown-5 (94,4 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonila (69,7 mg), o composto título foi obtido 10 como uma forma amorfa incolor (rendimento 72,0 mg, 52 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 2,87 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,37 - 7,48 (2H, m), 7,72 - 7,76 (3H, m), 8,02 - 8,05 (1H, m), 8,14 (1H, d, J =
1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,81 - 8,83 (1H, m), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 157
2-[4-formila-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il]benzonitrila
Uma suspensão de 5-(2-bromofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)lH-pirrol-3-carbaldeído (102 mg), cianeto de zinco (61,0 mg) e tetracis(trifenilfosfmo)paládio (60,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi aquecida (100 W, 4 minutos 30 segundos) usando um reator de síntese 120 química focalizado em microonda fabricado pela CEM, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —> 2:1) para 25 dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 97,4 mg, 63 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 - 7,51 (2H, m), 7,58 - 7,78 (4H, m), 8,17 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz),
8,84 - 8,86 (1H, m), 9,91 (1H, s).
A
143
Exemplo de Referência 1 58
5-(2-fluorofenil)-4-iodo-l -(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (42 ml) de 5-(2-fluorofenil)-4-iodo-lH-pirrol
3-carbaldeido (400 mg) em tetraidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 102 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (560 mg) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de piridin-3-ilsulfonila (340 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com salmoura saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:2 -> 1:1) e cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 540 mg, 93 %).
’H-RMN (CDCIj) δ: 7,01 - 7,07 (1H, m), 7,12 - 7,17 (1H, m),
7,23 - 7,28 (1H, m), 7,37 - 7,41 (1H, m), 7,50 - 7,58 (1H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,54 - 8,54 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,85 (1H, s).
Exemplo de Referência 159 5-(2,6-dimetilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma mistura de 5-bromo-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,87 g),
2,6-dimetilácido fenilborônico (4,50 g), carbonato de césio (13,0 g), tri-tercbutilfosfmo (0,10 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,23 g) e mesitileno (200 ml) foi agitada com aquecimento sob refluxo por 5 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:1) para dar um óleo marrom (0,48 g). A uma solução de óleo em
144 tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,19 g) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. Uma solução de 1 5-crown-5 (1,06 g) em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 5 minutos. Cloreto de piridin-35 ilsulfonila (0,64 g) foi adicionado sob esfriamento em gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O ^10 resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como um óleo marrom claro (rendimento 0,42 g, 25 %).
]H-RMN (CDC13) δ: 1,66 (6H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz),
6,70 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 - 7,34 (2H, m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 8,19 (1H, d, 15 J = 1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,81 - 8,83 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 160
2-bromo-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído 5-(2-Fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3carbaldeído (330 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 ml), N®20 Bromossuccinimida (356 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80° C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O 25 resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente:
hexano-acetato de etila = 7:3) e cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 270 mg, 66 %).
'H-RMN (CDCh) δ: 6,70 (1H, s), 7,12 - 7,26 (2H, m), 7,29 -
7,35 (1H, m), 7,44 - 7,52 (2H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m), 8,89 (1H, dd, J = 4,9,
145
5 1,5 Hz), 9,01 - 9,02 (1 Η, m). 9.86 (1 Η. s). Exemplo de Referência 161 2-(2-fluorofenil)~4-formila-l -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbonitrila 5-(2-Fluorofenil)-4-iodo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3carbaldeido (489 mg), cianeto de cobre (I) (480 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (49 mg) e l,l’-bis(difenilfosfino)ferrocene (89 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (20 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, diluída com acetato de etila, e filtrada. O filtrado obtido foi lavado com uma
Λ 10 solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão
15 reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:3 3:7) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 380 mg, cerca de 100 %). 'H-RMN (CDC13) δ: 7,06 - 7,12 (1H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m),
φ20 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,55 - 7,63 (1H, m), 7,70 - 7,74 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 9,97 (1H, s). Exemplo de Referência 162 5-(2-fluorofenil)-3-formila-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-carbonitrila 2-Bromo-5-(2-fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3carbaldeído (340 mg), cianeto de cobre (I) (400 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (40 mg), 1,1 ’-bis(difenilfosfíno)ferroceno (70 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (30 ml), e a mistura foi
25 aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, diluída com acetato de etila, e filtrada. O filtrado obtido foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:2) e cristalizado a partir do éter
146 diisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 169 mg, 57%).
‘H-RMN (CDCl,) δ: 6,72 (IH, s), 7,12 - 7,18 (IH, m), 7,24 -
7,28 (2H, m). 7,50 - 7,60 (2H, m), 8,10 - 8,14 (IH, m), 8,82 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, dd, J - 4,9, 1,5 Hz), 10,09 (1H, s).
Exemplo de Referência 163 ((5-bromo-l-[(6-mctoxipiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 433 mg) foi lavado duas vezes com hexano, e colocado em suspensão em tetraidrofurano (20 ml). Uma solução de [(5-bromo-lH-piirol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (2,66 g) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada à suspensão a 0° C, e uma solução de 15-crown-5 (2,20 ml) e cloreto de 6-metoxipiridin-3-ilsulfonila (2,29 g) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada na mesma temperatura. Depois de agitar na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 6:1) para dar o composto título como um óleo marrom (rendimento 4,02 g, 95 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,79 (3H, brs), 4,01 (3H, s),
4,17 (2H, brs), 6,25 (IH, brs), 6,82 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (IH, brs), 7,94 -
7,98 (IH, m), 8,77 - 8,78 (IH, m).
Exemplo de Referência 164 {[5-(4-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}
Κ -<Λ
147 metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (4-cianofenil)borônico (176 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (57,8 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 382 mg, 84 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,46 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,21 (2H, brs),
6,23 (1H, brs), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,39 - 7,43 (2H, m), 7,59 - 7,66 (3H, m),
8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,74 - 8,76 (1H, m).
Exemplo de Referência 165 {[5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} 10 metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (5-ciano-2-fluorofenil)borônico (198 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenil15 fosfmo)paládio (57,8 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 28,9 mg, 6 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, brs),
6,28 (1H, brs), 7,21 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,35 - 7,42 (2H, m), 7,49 - 7,52 (1H, m), 7,69 - 7,73 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 - 8,83 (1H, m).
^20 Exemplo de Referência 166 {[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil }metilcarbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)25 borônico (256 mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis(trifenilfosfíno)paládio (174 mg) foram adicionados a um mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio
148 saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 475 mg, cerca de 100 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 3,78 (3H, s),
4,24 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,69 - 6,71 (1H, m), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,72 - 7,36 (2H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 167 {[5-(2-fluoro-3-formilafenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (2-fluoro-3-formilafenil) borônico (252 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenilfosfmo)paládio (173 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 250 mg, 53 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs),
6,28 (1H, brs), 7,26 - 7,46 (4H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 7,92 - 7,97 (1H, m),
8,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 - 8,79 (1H, m), 10,30 (1H, s).
Exemplo de Referência 168 {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]meti 1} metil carbamato
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (3-acetil-2-fIuorofenil)borônico (273 mg), carbonato de sódio (254 mg), e tetracis(tri
1' >
149 fenilfosfmo)paládio (173 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 443 mg, 91 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,59 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,19 - 7,36 (4H, m), 7,66 - 7,70 (1H, m), 7,90 - 7,96 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 - 8,78 (1H, m).
Exemplo de Referência 169 {[5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metil [-metilcarbamato de terc-butila
Uma suspensão de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH10 pirrol-3-il]metÍl}metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (2fluoropiridin-3-il)borônico (221 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (173 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (5 ml) foi agitada a 105°C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 6:1 —> 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 310 mg, 69 %).
Φ20 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs),
6,29 (1H, brs), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,66 - 7,73 (2H, m),
8,25 - 8,27 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,78 - 8,80 (1H, m).
Exemplo de Referência 170 {[5-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil }25 metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila (215 mg), hidrato do ácido (3-fluoropiridin-4il)borônico (120 mg), hidrogeno carbonato de sódio (126 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (87 mg) foram adicionados a uma mistura
150 desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) c água (2 ml), c a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 60 mg, 27 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,61 (3H, s), 4,24 (2H, s),
6,35 (1H, s), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,35 - 7,40 (2H, m), 7,71 - 7,75 (1H, m),
8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,1 Hz),
8,81 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz).
Exemplo de Referência 171 {[5-(2-cloropiridin-3-il)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il] metil} metilcarbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-cloropiridin-3-il)borônico (237 mg), hidrogeno carbonato de sódio (126 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (87 mg) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100° C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. 25 O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila =
1:1 —> 1:4) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 280 mg, 60 %).
151 '20 ‘H-RMN (CDC1,) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H. s). 4.27 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,30 - 7,39 (3H, m), 7,65 - 7,73 (2H. m), 8,43 - 8,45 (1H, m), 8,67 (l H, d, J = 2,3 Hz), 8,80 (1H, dd, .1 = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 172 {[5-(6-cloropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Exemplo de Referência 173 {[5-(6,-cloro-2,3,-bipiridin-5-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH“pirrol-3il]metil}metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}(431 mg), ácido (6-cloropiridin-3-il)borônico carbonato de sódio (252 mg) e (87 mg) foram adicionados a uma mistura metilcarbamato de terc-butila (237 mg), hidrogeno tetraci s(trifenilfosfino)paládio desgaseifícada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90° C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 3:7), e frações que mostram valor de Rf de 0,6 (eluente: hexanoacetato de etila =1:1) foram coletadas para dar o composto título de Exemplo de Referência 172 como um óleo incolor (rendimento 100 mg, 22 %). Depois, as frações que mostram valor de Rf de 0,4 (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) foram coletadas para dar o composto título de Exemplo de Referência 173 como um pó amarelo claro (rendimento 100 mg, 19 %).
Exemplo de Referência 172 ‘H-RMN (CDC13) Ô: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,24 (1H, s), 7,23 - 7,38 (3H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J =
152
2.3 Hz). 8.78 (1Η. dd. .1 = 4.7. 1 .Ί Hz).
Exemplo de Referência 173 H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s),
2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,29 (1H, s), 7,31 - 7,37 (2H, m), 7,47 (1H, d, J =
8.3 Hz), 7,64 - 7,68 (1H, m), 7,76 - 7,86 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 4,9,
1,5 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo de Referência 174 ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-l H-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando ({5-bromo-l-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila (463 mg), ácido (2-fluoropiridin-3il)borônico (172 mg), carbonato de sódio (260 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (176 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 293 mg, 45 %).
^-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, brs), 3,97 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 6,28 (1H, s), 6,69 - 6,72 (1H, m), 7,26 - 7,36 (2H, m), 7,49 7,53 (1H, m), 7,75 - 7,80 (1H, m), 8,22 - 8,23 (1H, m), 8,26 - 8,27 (1H, m).
Exemplo de Referência 175 ({5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfoniI)-lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila
A uma solução de {[5-(2-fluoro-3-formilafenil)-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (388 mg) em tetraidrofurano (8 ml) foram adicionados sob esfriamento em gelo, boroidreto de sódio (41,3 mg) e metanol (3 ml). Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica
153 (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1 -+ 1:2) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 238 mg, 61 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,24 (2H, brs),
4,65 (2H, brs), 6,19 (1H, brs), 7,15-7,19 (2H, m), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,51 -
7,55 (1H, m), 7,73 - 7,76 (1H, m), 8,40 - 8,41 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m), 1H não detectado.
Exemplo de Referência 176 ({5-[2-fluoro-3-(l -hidroxietil)fenil]-l -(piridin-3-ΐ 1 sulfoni 1)-1 H-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 175 e usando {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metil}metilcarbamato de terc-butila (443 mg), o composto título foi obtido como um forma amorfa amarelo calara (rendimento 318 mg, 71 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,3 Hz),
2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 5,06 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,20 (1H, brs), 7,09 7,22 (2H, m), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,59 - 7,64 (1H, m), 7,72 - 7,76 (1H, m),
8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 - 8,78 (1H, m), 1H não detectado.
Exemplo de Referência 177 {[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil carbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)-borônico (256 mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (88 mg) foram adicionados a uma mistura de 1,2dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio 100° C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob
J
154 pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 475 mg, cerca de 100 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 3,90 (3H, s),
4,24 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,72 - 6,79 (1H, m), 7,00 - 7,09 (2H,
m), 7,32 - 7,36 (2H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 178 {[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol10 3-il]metil} -metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metil carbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)-borônico (256 mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis (trifenilfosfino)paládio (176 mg) foram adicionados a uma mistura de 1,215 dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100° C por 20 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob 20 pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 100 mg, 21 %).
’H-RMN (CDCIj) δ: 1,46 (9H, s), 2,85 (3H, s), 3,58 (3H, s),
4,26 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,64 - 6,70 (2H, m), 7,31 - 7,39 (3H, 25 m), 7,71 - 7,75 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,9, 1,5
Hz).
Exemplo de Referência 179 2-[4-(difluorometóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano
Uma solução (10 ml) de l-bromo-4-(difluorometóxi) -benzeno (500 mg). 4,4.4\4’.5.5.5’.5’-octametil-2,21-bi-l .3,2-dioxa-borolano (654 mg), acetato de potássio (660 mg) e 1,1 ’-bis(difenil-fosfino)ferroceno dicloropaládio (73,2 mg) em dimetilformamida foi agitada a 80° C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 8:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 348 mg, 58 %).
'H-RMN (CDC13)ô: 1,35 (12H, s), 6,54 (1H, t, J = 73,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Exemplo de Referência 180 ({5-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metil carbamato (430 mg), 2-[4-(difhiorometóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2 dioxaborolano de terc-butila (348 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenilfosfmo)paládio (174 mg) foram colocados em suspensão dimetoxietano (10 ml) e água (4 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 105° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —> 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 550 mg, rendimento quantitativo).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,80 (3H, s), 4,21 (2H, brs), 6,13 (1H, brs), 6,57 (1H, t, J = 73,2 Hz), 7,06 - 7,09 (2H, m), 7,21 - 7,31 (4H, m), 7,55 - 7,59 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,71 - 8,73 (1H, m).
Φ20
Exemplo de Referência 181 metil í [5-(4-metilpiridin-3-il)-l -(piridin-3-ilsul fonil)-1 H-pirrol-3-il]metil J carbamato de terc-butila {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil } metil carbamato de terc-butila (431 mg), ácido (4-metilpiridin-3-il)borônico (206 mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio (87 mg) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 1,2dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 6 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 0:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 230 mg, 52 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,85 (3H, s),
4,27 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,58 -
7,62 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,80 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 182
3-bromo-2-metilpiridino
2-Metilpiridina (46,6 g) foi adicionada às gotas ao cloreto de alumínio (200 g) e a mistura foi agitada a 100° C. a uma mistura foi adicionado às gotas bromo (40,0 g) na mesma temperatura em 1 hora, e a mistura foi agitada ainda por 30 minutos. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em água gelada, ácido clorídrico concentrado foi adicionado até que a mistura estivesse acidificada. A solução obtida foi lavada com acetato de etila, e a camada aquosa foi basificada com um solução aquosa 8 mol/L de hidróxido de sódio. Depois de extração com éter dietílico,
157 o extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-éter dietílico = 10:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 5,09 g, 12 %).
‘H-RMN (CDClj) δ: 2,67 (3H, s), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,78 -
7,82 (1H, m), 8,40 - 8,44 (1H, m).
Exemplo de Referência 183 metil {[5-(2-metilpiridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsulfònil)-1 H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butila
A uma solução de 3-bromo-2-metilpiridina (504 mg) em éter dietílico (15 ml) foi adicionada uma solução 1,62 mol/L (2 ml) de n-butil lítio em hexano a -78° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. A esta foi adicionado triisopropoxiborano (1,22 ml) na mesma temperatura, e a mistura foi obtida foi agitada a 0o C por 1 hora. Metanol (2 ml) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. ({5-bromo- l-[(piridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila (432 mg), carbonato de sódio (1,15 g), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (174 mg), 1,2-dimetoxietano (20 ml) e água (10 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 105° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleo marrom (rendimento 282 mg, 22 %).
‘H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,85 (3H, s),
158
4.27 (2H. brs). 6.14 (IH. brs), 7,10 - 7.14 (IH, m). 7,26 - 7,38 (3H, m), 7,56 -
7,60 (IH, m), 8,54 - 8,56 (IH, m), 8,60 - 8,61 (IH, m), 8,78 - 8,80 (IH, m).
Exemplo de Referência 184
6-metilnicotinamida
Uma mistura de 6-metilnicotinato de metila (13,9 g) e amônia aquosa a 28 % (140 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como um sólido branco (rendimento 8,98 g, 72 %).
’H-RMN (CDCIj) δ: 2,63 (3H, s), 5,60 - 6,20 (2H, brm), 7,25 -
7,28 (IH, m), 8,04 - 8,07 (IH, m), 8,90 (IH, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 185
6-metilpiridino-3-amina
Bromo (1,0 ml) foi adicionado a uma solução aquosa 4 mol/L de hidróxido de sódio (60 ml) a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. 6-Metilnicotinamida (2,4 g) foi adicionada em 10 minutos, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e agitada ainda a 75° C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila:THF = 2:1. O extrato foi lavado com uma pequena quantidade de salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etila-hexano deu o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 0,93 g, 49 %).
'H-RMN (CDClj) δ: 2,43 (3H, s), 3,54 (2H, brs), 6,89 - 6,95 (2H, m), 7,99 - 8,01 (1H, m).
Exemplo de Referência 186
Cloreto de 6-metilpiridin-3-ilsulfonila
A uma mistura de 6-metilpiridino-3-amina (449 mg) e ácido clorídrico concentrado (5 ml) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio y a ã
159 (857 mg) em água (2 ml) a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. A mistura foi adicionada uma solução de ácido clorídrico concentrado (2,5 ml), sulfato de cobre (69 mg) e hidrogeno sulfato de sódio (5,08 g) em água (8 ml) a 0° C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 10:1) para dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 0,12 g, 15 %).
9 'H-RMN (CDC13) δ: 2,73 (3H, s), 7,40 - 7,43 (1H, m), 8,16 -
8,20 (1H, m), 9,11 -9,12(1H, m).
Exemplo de Referência 187 ({5-bromo-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-l H-pirrol-3-il}metil)metil15 carbamato de terc-butila
A uma solução de [(5-bromo-lH-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (207 mg) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 31 mg) a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução (3 ml) de 15-crown-5 (0,16 #20 ml) e cloreto de 6-metilpiridÍn-3-ilsulfonila (117 mg) em tetraidrofurano foi adicionado na mesma temperatura. Depois de agitar na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, 25 secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o composto título como um óleo marrom (rendimento 213 mg, 79 %).
'H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,66 (3H, s), 2,79 (3H, s),
160
4,17 (2H. brs), 6.26 (1 H. brs), 7.26 - 7.33 (2H. m). 8,03 - 8,07 (1H, in), 9,01 9,02 (lH,m).
Exemplo de Referência 188 ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 - [(6-meti lpiridin-3-i l)su Ifoni 1J -1 H-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila
Uma suspensão de ({5-bromo-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il|metil)metilcarbamato de terc-butila (206 mg), ácido (2-fluoropÍridin-3-il)borônico (80 mg), carbonato de sódio (119 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (80 mg) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) e água (2,5 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 105° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 87 mg, 41 %).
^-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,62 (3H, m), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 6,29 (1H, s), 7,18 - 7,27 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,54 - 7,57 (1H, m), 7,72 - 7,75 (1H, m), 8,26 - 8,27 (1H, m), 8,53 (1H, s).
Exemplo de Referência 189 5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
5-Bromo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (3,15 g), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico (2,83 g), hidrogeno carbonato de sódio (2,53 g) e tetracis(trifenilfosfmo)paládio (870 mg) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (80 ml) e água (20 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 5 horas A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de
161 sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano5 acetato de etila = 4:1 —> 2:3) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 2,25 g, 68 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 6,71 (III, d, J = 1,7 Hz), 7,24 - 7,28 (HI, m), 7,42 - 7,48 (4H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m), 7,70 - 7,76 (1H, m), 8,14 (1H, d,
J = 1,9 Hz), 8,28 - 8,31 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 190
5-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pirrol-3-carbaldeído
5-(2-FIuoropiridin-3-il)-1 -(fenilsulfonil)- lH-pirrol-3carbaldeído (2,25 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) e tetraidrofurano (20 ml), um solução aquosa 8 mol/L de hidróxido de sódio (20 ml) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo e cristais insolúveis foram coletados pela ^20 filtração para dar o composto título como cristais marrons claros (rendimento 1,03 g, 79%).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 - 7,48 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,12 - 8,15 (1H, m), 8,27 - 8,34 (1H, m), 9,77 (1H, s),
12,28 (1H, brs).
Exemplo de Referência 191
4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pirrol-3-carbaldeído
5-(2-Fluoropiridin-3-il)-lH-pirrol-3-carbaldeído (610 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml), N-clorossuccinimida (641 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80° C por 40 minutos. Depois de
162 esfriar, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexanoacetato de etila = 3:2 —> 1:1) para dar o composto título como um pó incolor (rendimento 320 mg, 44 %).
‘H-RMN (DMSO-dJ δ: 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,86 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,12 - 8,19 (1H, m), 8,30 - 8,32 (1H, m), 9,80 (1H, s), 12,48 (1H, brs).
Exemplo de Referência 192
4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3carbaldeído
A uma solução (20 ml) de 4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-lHpirrol-3-carbaldeído (270 mg) em tetraidrofurano foi adicionada hidreto de sódio (60 % em óleo, 100 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (530 mg) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de 3-piridilsulfonila (321 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:4), e cristalizado a partir do éter dietílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 358 mg, 81 %).
'H-RMN (CDCls) δ: 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,42 - 7,46 (1H, m),
7,69 - 7,73 (1H, m), 7,76 - 7,82 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,39 - 8,41 (1H, m),
8,64 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 0,6 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz), 9,97 (1H, s).
Exemplo de Referência 193
163 tributil(2-tienil)estanano
Uma solução (10 ml) de 2-bromotiofeno (1,0 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -70° C, e uma solução 1,6 mol/L (4,2 ml) de nbutillítio em hexano foi adicionada às gotas. Depois de agitar na mesma 5 temperatura por 30 minutos, cloreto de tributillítio (2,1 g) foi adicionado às gotas. Depois agitada ainda por 1 hora, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O óleo residual (2,4 g) contendo o composto título foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Exemplo de Referência 194 metil{[ 1 -(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-1 H-pirrol-3-il]metil}-carbamato de terc-butila
A uma solução de tributil(2-tienil)estanano (1,1 g) e {[515 bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de tercbutila (430 mg) em tolueno foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)-paládio (116 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 120° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela •20 cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 315 mg, 73 %).
'H-RMN (CDCls) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,22 (2H, brs),
6,25 (1H, brs), 7,04 - 7,07 (1H, m), 7,16 - 7,17 (1H, m), 7,27 - 7,31 (2H, m),
7,36 - 7,37 (1H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,71 - 8,73 (1H,
m).
Exemplo de Referência 195
3-metil-2-(tributilestanil)piridino
Uma solução (10 ml) de 2-bromo-3-metilpiridina (1,0 g) em r
164 tetraidrofurano foi esfriada até -70° C, e uma solução 1,6 mol/I. (4,0 ml) de nbutillítio em hexano foi adicionado às gotas. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, cloreto de tributi 11 ítio (2,2 g) foi adicionado às gotas. Depois agitada ainda por 1 hora, água foi adicionada à mistura de 5 reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 1,75 g, 79 %).
‘H-RMN (CDCIj) δ: 0,85 - 0,95 (9H, m), 1,11 - 1,17 (6H, m),
1,29 - 1,37 (6H, m), 1,49 - 1,57 (6H, m), 2,36 (3H, s), 6,99 - 7,03 (1H, m),
7,31 - 7,34 (1H, m), 8,52 - 8,54 (1H, m).
Exemplo de Referência 196 metil {[5-(3-metilpiridin-2-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]15 metil}carbamato de terc-butila
Uma solução de 3-metil-2-(tributilestanil)piridina (1,0 g), {[5bromo-l-(piridin-3-ilsulfoml)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de tercbutila (563 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (454 mg) em tolueno foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 120° C por 30 horas. A mistura foi 20 esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila -4:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 129 mg, 22 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,45 (9H, s), 2,80 (3H, brs), 4,25 (2H, 25 brs), 6,26 (1H, brs), 7,23 - 7,27 (2H, m), 7,39 - 7,44 (1H, m), 7,60 (1H, d, J =
6,9 Hz), 7,99 - 8,03 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,78 - 8,80 (1H, m),
8,86 - 8,87 (1H, m).
Exemplo de Referência 197 {[5- {2-fluoro-3-[(hidroxiimino)metil]fenil} -1 -(piridin-3165 ilsulfonil)-! H-pirrol-3-il]metil (metilcarbamato de terc-butila
A uma solução (3 ml) de {[5-(2-fluoro-3-formilafenil)-l(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-i 1 ]meti 1}metilcarbamato de terc-butila (182 mg) em 2-propanol foram adicionados cloridreto de hidroxilamina (40 mg) e acetato de sódio (47 mg). Depois de agitar na temperatura ambiente por 3 horas, a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —>3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 150 mg, 80 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,22 (IH, s), 7,15 - 7,19 (2H, m), 7,31 - 7,35 (2H, m), 7,67 - 7,71 (IH, m), 7,76 - 7,85 (IH, m), 8,27 (IH, s), 8,63 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,76 - 8,78 (IH, m), 1H não detectado.
Exemplo de Referência 198 {[5-(3-ciano-2-fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3il]metil} - metilcarbamato de terc-butila
A uma solução (5 ml) de {[5-{2-fluoro-3-[(hidroxiimino) metil]fenil(-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil(metil-carbamato de terc-butila (150 mg) em tetraidrofurano foram adicionados trietilamina (93 mg) e cloreto de metanossulfonila (84 mg) na temperatura ambiente. A o mistura de reação foi agitada a 70 C por 8 horas, e esfriada até a temperatura ambiente. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —> 3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro
166
-J. > >
(rendimento 106 mg, 73 %).
’H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s),
6.28 (1H, brs), 7,25 - 7,40 (3H, m), 7,48 - 7,53 (1H, m), 7,66 - 7,70 (2H, m),
8,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,80 - 8,82 (1H, m).
Exemplo de Referência 199 {[5-(4-bromo-3-tienil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79 e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil} metil carbamato de terc-butila (430 mg), ácido (4-bromo-3-tienil)borônico (248 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (116 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 470 mg, 92 %).
‘H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,26 (2H, 15 brs), 6,21 - 6,22 (1H, m), 7,18 - 7,19 (1H, m), 7,30 - 7,39 (3H, m), 7,63 - 7,67 (1H, m), 8,57 - 8,58 (1H, m), 8,74 - 8,76 (1H, m).
Exemplo de Referência 200 {[5-(4-ciano-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3il]metil}metil-carbamato de terc-butila ®20 A uma solução (5 ml) de {[5-(4-bromo-3-tienil)-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirroI-3-il]metil}metÍlcarbamato de terc-butila (470 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionados cianeto de zinco (215 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (212 mg) e a mistura foi suficientemente desgaseificada. A mistura foi agitada com aquecimento a 120 C por 18 horas 25 e esfriada até a temperatura ambiente. Agua e acetato de etila foram adicionados e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela . jL A
167 cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila 4:1 —> 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 297 mg, 71 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, brs), 4,25 (2H, brs), 6,34 - 6,35 (1H, m), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,48 (1H, br), 7,65 - 7,68 (1H,
m), 7,87 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,53 - 8,54 (1H, m), 8,78 - 8,79 (1H, m).
Exemplo 1
Dicloridreto de N-metil-l-[5-fenil-l -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metanamina
5-Fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (230 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (10 ml), uma solução 2 mol/L (1 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol (5 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna # 20 em gel de silica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 1:1) e ainda pela
HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético = 97:3 acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, extraída com acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), um solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato
168 de etila (1 ml) e etanol (5 ml) foram adicionados, c a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cristalizada a partir do acetato de etila-etanol para dar o composto titulo (rendimento 85 mg, 29 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 - 4,00 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,14 - 7,16 (2H, m), 7,35 - 7,45 (3H, m), 7,62 - 7,70 (1H, m), 7,78 -
7,83 (2H, m), 8,47 - 8,48 (1H, m), 8,84 - 8,86 (1H, m), 9,08 (2H, br), 1H não detectado.
Exemplo 2
Cloridreto de l-{l-[(6-metoxipiridin-3-il)suIfonil]-5-feniLlH-pirrol-3-il}-N10 metil-metanamina l-[(6-Metoxipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3carbaldeído (59 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (5 ml), uma solução 2 mol/L (0,25 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de 15 reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (19 mg) em metanol (2 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela φ 20 cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 1:1) para dar um sal livre (48 mg) do composto título. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), um solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente por 30 minutos. Os cristais 25 precipitados foram coletados pela filtração, lavados com acetato de etila para dar o composto título (rendimento 39 mg, 58 %).
*H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,91 - 6,94 (1H, m), 7,16 - 7,18 (2H, m), 7,36 - 7,45 (3H, m),
7,59 - 7,63 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,09 - 8,10 (1H, m), 8,91 (2H, br).
169
Exemplo 3
Dicloridreto de N-metil-l-{ 1 -[6-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-1 El· pi rrol-3-i 1 Jmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando l-(6cloro-3-piridinossulfonil)-5-feniLlH-pirrol-3-carbaldeído (100 mg), o composto título foi obtido (rendimento 58 mg, 47 %).
'H-RMN (DMSO-dô) δ: 2,50 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,95 - 3,99 (2H, m), 6,39 - 6,42 (2H, m), 7,20 - 7,23 (3H, m), 7,35 - 7,43 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,82 - 7,85 (2H, m), 9,00 (2H, br), 1H não detectado.
Exemplo 4
Dicloridreto de N-metil-l-{ l-[2-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-lHpirrol-3 -il} metanamina l-(2-Cloropiridin-3-ilsulfonil)5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (173 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução 2 mol/L (1,25 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução (2 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila —> acetato de etila-metanol = 1:4) para dar um sal livre do composto título. A uma solução (3 ml) do sal livre obtido em etanol foi adicionada um solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título (rendimento 126 mg, 59 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,5 Hz),
170 z
V
3,95 - 3,99 (2H. m), 4,80 (III, br), 6,28 - 6,30 (1H, m), 6,41 - 6,47 (2H, nf£s- '*'
7,10 - 7,19 (311, m), 7,32 - 7,44 (311, m), 7,88 (1H, s), 8,25 - 8,27 (1H, m), 9,19 (2H, br).
Exemplo 5
Cloridreto de N-metil-1 - {1 -[2-(metilamino)pirimidin-5-ilsulfonil]-5-fenil1 H-pirrol-3-Íl} metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando 1-(2cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-l H-pirrol-3-carbaldeído (100 mg), o composto título foi obtido (rendimento 64 mg, 57 %).
*H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,80 - 2,82 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,39 - 7,43 (3H, m), 7,66 - 7,67 (1H, m), 7,96 - 7,97 (1H, m), 8,11 - 8,12 (1H, m), 8,48 - 8,52 (1H, m), 8,97 (2H, br).
Exemplo 6
Dicloridreto de N-metil-1 -[2-metil-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-
3-il]metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando 2-metil-
5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (235 mg), um aduto de etanol (1 equivalente) do composto título foi obtido como um sólido (rendimento 110 mg, 39 %).
*H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 - 2,50 (6H, m), 3,44 (2H, dd, J = 14,1, 7,2 Hz), 3,91 - 3,94 (2H, m), 6,47 (1H, s),
7,21 - 7,43 (2H, m), 7,36 - 7,41 (3H, m), 7,56 - 7,63 (1H, m), 7,82 - 7,88 (1H, m), 8,53 (1H, s), 8,87 - 8,93 (3H, m), 2H não detectado.
Exemplo 7
Dicloridreto de N-metil-1 -[ 1 -(2-metilpirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-1Hpirrol-3-il]-metanamina l-[(2-Metil-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3carbaldeído (148 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (10 ml), uma
171 solução 2 mol/L (1,25 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (95 mg) em metanol (3,0 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,55 g), hidrogeno carbonato de sódio (0,25 g) e água (10 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), dióxido de manganês (75 % produto quimicamente tratado, 1,5 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 1:1) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (1 ml), um solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido (67 mg). A recristalização a partir do etanol deu o composto título como um sólido incolor (rendimento 34 mg, 18 %)· 'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,53 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,18 - 7,20 (2H, m), 7,38 - 7,47 (3H, m), 7,76 - 7,77 (1H, m),
8,59 (2H, s), 8,88 (2H, br), 1H não detectado.
Exemplo 8
172
Fumarato de l-[5-(2-fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirroL3-il]-N~ metilmetanamina
5-(2-Fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3carbaldeido (1,52 g) foi dissolvido em metanol (30 ml), um solução a 40 % de metilamina metanol (3,57 g) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto de sódio (523 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. 1 mol/L de ácido clorídrico (50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etilametanol = 1:0 —> 7:3) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 1,30 g). O sal livre obtido (750 mg) foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), uma solução de ácido fumárico (278 mg) em metanol (3 ml) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente. Depois de agitar por 30 minutos, os cristais obtidos foram coletados pela filtração, e lavados com acetato de etila para dar o composto título como cristais ^20 incolores (rendimento 912 mg, 74 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 - 7,13 (1H, m), 7,19 - 7,26 (2H, m), 7,49 -
7,56 (1H, m), 7,59 - 7,64 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 - 7,90 (1H, m), 8,56 - 8,57 (1H, m), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
ponto de fusão 201 a 203° C
Exemplo 9
Dicloridreto de N-metil-l-{l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil) feni 1] -1 FLpirrol-3-il }metanamina l-(Piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3173 carbaldeído (340 mg) foi dissolvido em etanol (34 ml), um solução a 40 % de metilamina metanol (695 mg) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto de sódio (102 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. 1 5 mol/L de ácido clorídrico (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela _ 10 cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etilametanol = 1:0 —> 7:3) e dissolvido em acetato de etila (5 ml). Uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto título como cristais vermelhos 15 claros (rendimento 288 mg, 69 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,47 (3H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 - 7,21 (1H, m), 7,63 - 7,81 (4H, m),
7,91 - 8,00 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,90 - 8,92 (1H, m), 9,48 - 9,57 (2H, m), 1H não detectado.
^20 Exemplo 10
Dicloridreto de N-metil-1 -[4-metil-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsuIfonil)-1 H-pirrol-
3-il]metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando 4-metil5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (171 mg), o composto 25 título foi obtido (rendimento 110 mg, 50 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,79 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,96 - 4,00 (2H, m), 6,98 - 7,01 (2H, m), 7,36 - 7,43 (3H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,79 -
7,82 (2H, m), 8,43 - 8,44 (1H, m), 8,84 - 8,86 (1H, m), 9,13 (2H, br), 1H não detectado.
174
Exemplo 1 1
Cloridreto de N-metil-1 -[4-metil-5-feni 1-1 -(piridin-2-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3il]metanamina
4-Metil-5-fenil-l-(piridin-2-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído (262 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução 2 mol/L (1,0 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução (5 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 1:1) e ainda pela
HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético = 9:1 —> acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, extraída com acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), um solução 4 mol/L (2 ml) de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. Depois deixando repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, o precipitado foi coletado pela fíltração e lavado com acetato de etila para dar o composto título (rendimento 141 mg, 47 %).
'H-RMN (DMSO-d6) §: 1,79 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,88 - 6,90 (2H, m), 7,27 - 7,45 (4H, m), 7,71 - 7,74 (2H, m), 7,95 - 7,99 (1H, m), 8,68 - 8,70 (1H, m), 8,88 (2H, br).
Exemplo 12
175
Dicloridreto de l-{l-[(L2-dimetiLl H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
-[(1.2-Dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1 Hpirrol-3-carbaldeído (294 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), uma solução 2 mol/L (1,0 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi aquecida a 40° C, e a mistura foi agitada ainda por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução (5 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 0:1) para dar um sal livre do composto título. A uma solução (3 ml) do sal livre obtido em acetato de etila foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml). Depois deixada repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, o precipitado foi coletado pela filtração, e lavado com acetato de etila para dar o composto título (rendimento 196 mg, 53 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,79 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,45 (3H, s), 3,95 - 3,99 (2H, m), 4,86 (1H, br), 6,99 - 7,01 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,32 - 7,39 (3H, m), 7,59 (1H, s), 8,96 (2H, br).
Exemplo 13 cloridreto de 1 -{1 -[(5-cloro-1,3-dimetiLlH-pirazoL4-il)sulfonil]-4-metil-5fenil-lH-pinol-3-il}-N-metilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando l-[(5cloro-l,3-dimetil-lH-pirazoL4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3carbaldeído (378 mg), o composto título foi obtido como um sólido (rendimento 238 mg, 55 %).
H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,67 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,58 (3H,
176
s). 3,67 (3EL s), 3.99 (2H. s). 6,97 - 6,99 (2H, m), 7,33 - 7,41 (3H, m), 7,73 (1H, s), 8,90 (2H, br).
Exemplo 14
Cloridreto de l-{ 1-[(1,3-dimetil-l H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH5 pirrol-3-i 1}- N-metilmetanamina
Usando l-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-4mctil-5-fcnil-11 l-pirrol-3-carbaldeído (295 mg), urn sal livre (297 mg) do composto do Exemplo 13 foi obtido como um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em tolueno (10 ml) e metanol (10 ml), paládio a 10 % em carbono 10 (50 % contendo água, 30 mg) e solução a 20 % de etóxido de sódio-etanol (309 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução de acetato de etila (5 ml) e uma solução 4 mol/L de 15 cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada. Depois deixando repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, o precipitado foi coletado pela fíltração, e lavado com acetato de etila para dar o composto título (rendimento 221 mg, 72 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,59 (3H, φ 20 m), 3,63 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,35 - 7,40 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,87 (2H, br).
Exemplo 15
Trifluoroacetato de 1 -{1 -[(2,4 -dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5fenil-1 H-pirrol-3-il} -N-metilmetanamina
A uma solução (1 ml) de 1 -[(2,4-dimetil-l ,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (27,7 mg) em tetraidrofurano foi adicionada uma solução 2 mol/L (0,1 ml) de metilamina em tetraidrofurano, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução (1 ml) de boroidreto
177 de sódio (7,6 mg) em metanol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético (97:3) —> acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético sozinho), e triturado com éter diisopropílico para dar o composto título como um sólido (rendimento 12,1 mg, 33 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,03 (2H, s), 7,05 - 7,07 (2H, m), 7,37 - 7,44 (3H, m), 7,67 (IH, s), 8,62 (2H, br).
Exemplo 16
Cloridreto de [5-(2-fluorofenil)-4-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3il]-N-metilmetanamina
A uma solução de 5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (382 mg) em metanol (5 ml) e tetraidrofurano (2 ml) foi adicionada uma solução a 40 % metilamina metanol (1,1 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Boroidreto de sódio (51 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (50 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila) para dar um sal livre do composto título (rendimento 342
178 mg). A uma solução de sal livre obtido (336 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (5,0 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi 5 recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 197 mg, 46 %).
*H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,76 (3H, s), 2,59 (3H, t, J = 5,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,03 - 7,08 (1H, m), 7,21 - 7,28 (2H, m), 7,51 - 7,64 (2H, m), 7,82 - 7,86 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,80 - 8,89 (3H, m).
Exemplo 17
Cloridreto de 1 -[ 1 -(2-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-l H-pirrol-3-il]-N metilmetanamina
A uma solução (3 ml) de {[l-(2-cloro-3-piridinossulfonil)-5fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (70 mg) em acetato de etila foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir do etanol-acetato de etila para dar o composto título (rendimento 29 mg, 49 %).
# 20 'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,56 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,48 (1H,
s), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,25 - 7,36 (4H, m), 7,66 - 7,69 (1H, m), 7,83 (1H, s),
8,60 - 8,62 (1H, m), 8,79 (2H, br).
Exemplo 18
5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-1 H-pirrol-1 -i 1} sulfonil)pirimidino-2-amina
A uma solução (4 ml) de l-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (139 mg) em tetraidrofurano foi adicionada uma solução 0,5 mol/L de amonia-dioxano (4 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato
179 foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, c concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em um tetraidrofurano (5 ml), uma solução 2 mol/L (0,75 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a uma solução (2 ml) de boroidreto de sódio (38 mg) em metanol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético = 9:1 —>acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, extraída com acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e os cristais cristalizado foram lavados com éter diisopropílico para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 23 mg, 17 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,26 - 7,40 (6H, m), 7,94 (2H, br), 8,00 (2H, s), 1H não detectado.
Exemplo 19
Dicloridreto de 1 -[(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-1 H-pirrol-3il]-N-metilmetan amina
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1 (imidazo[l,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (242 mg) em tetraidrofurano (10 ml) foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (2,0 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada
180 com agitação. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, a mistura foi aquecida até -20° C em 1 hora. Agua (30 ml) foi adicionada c, depois de agitar na mesma temperatura por 5 minutos, a mistura foi deixada aquecer a 0° C em 10 minutos. Acetato de etila (20 ml) foi adicionada e, depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação em um estado de gel foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml), dióxido de manganês (75 % de produto quimicamente tratado, 2,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (5 ml), uma solução 2 mol/L (0,6 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (45 mg) em metanol (2 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,22 g), hidrogeno carbonato de sódio (84 mg) e água (5 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), dióxido de manganês (75 % do produto quimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 0:1) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (1 ml), 5 e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com acetato de etila-etanol para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento
8,5 mg, 3 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 4,02 - 4,05 (2H, m), 6,49 (1H, s), 7,16 - 7,19 (2H, m), 7,32 - 7,44 (3H, m), 7,79 (1H, s), 7,92 - 7,99 (2H, m), 8,29 - 8,30 (1H, m), 8,97 (2H, br), 9,23 - 9,24 (1H, m), 1H não detectado.
Exemplo 20
Fumarato de N-metil-l-[5-feniLl-(piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metanamina
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 5-fenil-l(piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (567 mg) em tetraidrofurano (16 ml) foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (6,4 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada com agitação. A mistura de reação aquecida até -20° C em 1 hora. Água (75 ml) foi adicionada, e depois de agitar na mesma temperatura por 5 minutos, a mistura foi deixada aquecer a 0o C em 10 minutos. Acetato de etila (75 ml) foi adicionado, e depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), dióxido de manganês (75 %
J b'S
182 do produto quimicamente tratado, 5,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (15 ml). Uma solução 2 mol/L (1,5 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (66 mg) em metanol (5 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido 15 trifluoroacético = 9:1 —> acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, extraído com acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura 20 saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sal livre (59 mg) do composto título. O sal livre obtido (59 mg) foi dissolvido em metanol (2 ml) e acetato de etila (2 ml), e ácido fumárico (21 mg) foram adicionados. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a recristalização a partir do acetato de etila-metanol deu o 25 composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 41 mg, 6 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,09 - 7,12 (2H, m), 7,29 - 7,38 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,80 -
7,83 (1H, m), 7,91 - 7,96 (1H, m), 9,48 - 9,50 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 21
Fumarato de N-metil-1 -[1 -(5-metil-3-piridinossulfonil)-5-fenil-1 H-pirrol-3il]metanamina
A uma solução (5 ml) de {[L(6-cloro-5-metil-3-piridinosulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (237 mg) 5 em tetraidrofurano foi adicionada hidrazina (160 mg) na temperatura ambiente com agitação. Depois de agitar na mesma temperatura por 3 horas, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), dióxido de manganês (75 % do produto quimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (93 mg) foi dissolvido em etanol (3 ml), e ácido fumárico (29 mg) foi adicionado. Depois deixando repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, os cristais precipitados foram coletados pela filtração e lavados com metanol para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 91 mg, 40 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,37 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,36 - 7,45 (4H, m), 7,58 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,68 (1H, s), 3H não detectado.
Λ Λ
184
Cloridreto
Exemplo 22 de 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-l H-pirrol-1 -iljsulfonil)piridin-2-oI {[ 1 -(6-cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butila (175 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução aquosa 8 mol/L de hidróxido de sódio (3,8 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 50° C por 2 dias. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 0:1) para dar um sal livre do composto título. A uma solução (1 ml) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 4 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir do etanol-acetato de etila para dar o composto título (rendimento 40 mg, 27 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 - 4,01 (2H, m), 6,32 - 6,36 (1H, m), 6,47 (1H, s), 7,20 - 7,23 (4H, m), 7,37 - 7,48 (3H, m), 7,66 (1H, s), 8,94 (2H, br), 12,35 (1H, br).
Exemplo 23
Cloridreto de 5-( {4-[(metilamino)metil]-2-fenil-1 H-pirrol-1 -il} sulfonil)piridino-2-carbonitrila
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de {[l-(6-cloro-3piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]rnetil}metilcarbamato de terc-butila (100 mg), cianeto de zinco (II) (51 mg), tetracis-(trifenilfosfino)paládio (50 mg) e Ν,Ν-dimetilformamida (4 ml) foi agitada a 100° C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e
- —1 X
185 salmoura saturada e secada cm sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 7:3) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir do etanol para dar o composto título (rendimento 57 mg, 68 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,52 (1H,
s), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,37 - 7,47 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,04 - 8,07 (1H, m),
8,22 - 8,24 (1H, m), 8,61 - 8,62 (1H, m), 9,03 (2H, br).
Exemplo 24
Dicloridreto de N-metil-1 -{l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-
3-il}metanamina ({[ 1 -(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1 H-pirrol-3-il} metil)metilcarbamato de terc-butila (113 mg) foi dissolvido em etanol (2 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a
120 partir de etanol para dar o composto título (rendimento 40 mg, 38 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 - 2,53 (6H, m), 3,97 - 3,99 (2H,
m), 6,46 (1H, s), 7,16 - 7,18 (2H, m), 7,38 - 7,44 (4H, m), 7,65 - 7,75 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,98 (2H, br), 1H não detectado.
Exemplo 25
Cloridreto de N-metil-l-[l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-l H-pirrol-3il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 24 e usando {[1(piridin-3-ilsulfonil)~5-(3 -tienil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de tercbutila (182 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores
186 (rendimento 64 mg, 41 %).
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,60 (3H, s), 3,98 (2H, brs), 6,57 (1H, brs). 7,00 (1H, brd, J = 4,5 Hz), 7,16 (1H, brs), 7,26 - 7,31 (2H, m), 7,70 (2H, brs), 8,61 (1H, brs), 8,73 (1H, brs), 9,86 (2H, brs).
Exemplo 26
Dicloridreto de l-[5-(4-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina {[5-(4-fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metil}metilcarbamato de terc-butila (293 mg) foi dissolvido em
diclorometano (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a 0o C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi basificada pela adição às gotas a uma solução aquosa a 6 % de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio 15 anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), uma solução 4 moI/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi 120 adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 110 mg, 40 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,47 - 2,51 (3H, m), 3,97 (2H, t, J =
6,0 Hz), 6,52 - 6,53 (1H, m), 7,15 - 7,26 (4H, m), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,79 25 7,85 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,85 - 8,87 (1H, m), 9,22 (2H, br), 1H não detectado.
Exemplo 27
Dicloridreto de N-metil-1 -[5-(2-metilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-
3-il]metanamina / 187
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando metil {[5-(2-meti 1 feni 1)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} carbamato de terc-butila (210 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 67 mg, 34 %). Mais especialmente, metil {[5-(25 metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-carbamato de tercbutila (210 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a 0° C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi basificada pela adição às gotas a uma solução aquosa a 6 % de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 -> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilaetanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 67 mg, 34 %).
#20 ‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,49 - 2,53 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,46 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,83 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,13 -
7,22 (2H, m), 7,33 - 7,39 (IH, m), 7,59 - 7,63 (IH, m), 7,80 - 7,85 (2H, m),
8,46 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,90 (IH, m), 9,27 (2H, br), IH não detectado.
ponto de fusão 196 a 200° C
Exemplo 28
Dicloridreto de 1 -[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirroL
3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5(4-fluoro-2-metilfenil)-1 -(piridin-3-i 1 sulfoni 1)-1 H-pirrol-3188 il]metil [metilcarbamato de terc-butila (216 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 81 mg, 40 %).
'H-RMN (DMSO-dò) δ: 1,80 (3H, s), 2,49 - 2,51 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,85 - 6,90 (1H, m), 6,98 - 7,12 (2H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m), 7,81 - 7,88 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 9,29 (2H, br), IHnão detectado.
Exemplo 29
Dicloridreto de N-metil-l-[5-(4-metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol“3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando metil{[5-(4-metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butila (200 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 125 mg, 67 %). Mais especialmente, metil{[5-(4-metil-
3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-carbamato de terc-butila (200 mg) foi dissolvida em diclorometano (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a 0o C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi basificada pela adição às gotas a uma solução aquosa a 6 % de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1-9-1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ο resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 125 mg, 67 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,71 (3H, s), 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 - 7,23 (2H, m), 7,58 - 7,62 '?;
189 (1H, m), 7,79 - 7,86 (2H, m), 8,50 - 8,51 (HI, m), 8,87 - 8,89 (1H, m), 9,30 (2H, br), 1H não detectado.
ponto de fusão 178-181 ° C
Exemplo 30
Cloridreto de 3-[4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-2il]benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5(3-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (298 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores 10 (rendimento 132 mg, 52 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,48 - 2,51 (3H, m), 3,98 (2H, brs),
6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 - 7,65 (4H, m), 7,85 - 7,95 (3H, m), 8,55 (1H, d,
J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,90 (1H, m), 9,25 (2H, br).
Exemplo 31
Dicloridreto de l-[5-(2-clorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5(2-clorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (171 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores to (rendimento 74 mg, 46 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, br), 4,01 (2H, t, J = 6,0 Hz),
5,40 (1H, br), 6,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 - 7,16 (1H, m), 7,35 - 7,40 (1H, m), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,61 -7,65 (lH,m), 7,84 - 7,93 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,89 - 8,91 (1H, m), 9,23 (2H, br).
Exemplo 32
Dicloridreto de 1 -[5-(2,4-difluorofenil)- l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5(2,4-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonÍl)-lH-pirrol-3-il]metil}metil190 carbamato de terc-butila (110 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 58 mg, 56 %).
'H-RMN (DMSO-4) δ: 2,48 - 2,51 (311, m), 3,98 (2H, t, J =
5,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 - 7,17 (2H, m), 7,28 - 7,36 (1H, m), 5 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,86 - 7,95 (2H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 - 8,91 (1H, m), 9,31 (2H, br), 1H não detectado.
Exemplo 33
Cloridreto de 1 -[5-(2,5-difluorofenil)~ 1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5(2,5-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila (105 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 39 mg, 43 %).
*H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 - 2,51 (3H, m), 3,99 (2H, brs),
6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00 - 7,06 (1H, m), 7,27 - 7,44 (2H, m), 7,63 - 7,67 (1H, m), 7,86 (1H, br), 7,94 - 7,97 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,90 -
8,92 (1H, m), 9,08 (2H, m).
Exemplo 34
Dicloridreto de l-[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrolfeo 3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5(4-cloro-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il] metil }metilcarbamato de terc-butila (103 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 32 mg, 33 %), 'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,47 - 2,52 (3H, m), 3,97 (2H, t, J =
6,0 Hz), 5,10 (1H, br), 6,64 (1H, brs), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 - 7,36 (1H, m), 7,50 - 7,53 (1H, m), 7,62 - 7,67 (1H, m), 7,88 (1H, brs), 7,95 - 7,98 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,33 (2H, br).
Exemplo 35
191
Cloridrcto de 1 -[5-(3-fluorofenil)-l -(piridin-3-ilsulfoniI)-111-ρΐιτο1-3-ΐ1]-Νmetilmetanamina [ [5-(3-fluoro fenil)~l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-Butila (280 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (6 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi basificada pela adição às gotas a uma solução aquosa a 6 % de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de ctila-hcxano-!: 1 —> 9:1) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila, uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila e hexano, e recristalização a partir de acetato de etila-etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 84 mg, 35 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,97 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 - 7,02 (2H, m), 7,27 - 7,33 (1H, m), 7,40 - 7,47 (1H, m), 7,58 - 7,62 (1H, m), 7,80 - 7,87 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,86 -
8,88 (1H, m), 9,06 (2H, br).
Exemplo 36
Fumarato de 1 -[5-(2-fluorofenil)-2-metil-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3il]-N-metilmetanamina
Uma suspensão de {[5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-il-sulfonil)lH-pirrol-3-il]metil}rnetilcarbamato de terc-butila (369 mg), ácido (2fluorofenil)borônico (234 mg), carbonato de sódio (265 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (48,9 mg) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) e água (7,5 ml) foi agitada a 105° C por 12 horas. A mistura de reação esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma foi deixada mistura foi solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:4) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvida em etanol (5 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado pela adição de uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila), e ainda pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético =9:1 —> acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sal livre do composto título (rendimento 65 mg). O sal livre (62 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), uma solução de ácido fumárico (17 mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de
193 etanol para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 25 mg, 7 %).
‘H-RMN (DMSO-dò)ô: 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,75 (2H, s),
6,46 (3H, s), 7,20 - 7,28 (3H, s), 7,44 - 7,52 (1H, m), 7,63 - 7,67 (1H, m), 5 7,88 - 7,92 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,90 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 37
Cloridreto de N-metil-1 -(5-fenil-1 - {[5-(trifíuorometil)piridin-3-il]-sulfonil}1 H-pirroL3-il)metanamina
A uma solução de 5-fenil-l-{[5~(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-carbaldeído (137 mg) em tetraidrofurano absoluto (5 ml) foi adicionada na temperatura ambiente, uma solução 2 mol/L (0,36 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada por horas. Boroidreto de sódio (27 mg) e metanol (2 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 minutos. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), 20 bicarbonato de di-terc-butila (218 mg), água (2 ml) e hidrogeno carbonato de sódio (84 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão 25 reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), dióxido de manganês (75 % produto quimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela
194 cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hcxano-acetato de etila 19:1 1:1), frações contendo um material mostrando valor de Rf 0,46 (eluente: hexano-acetato de etila = 3:1) pela análise de TLC foram coletados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (1 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético = 97:3 —> acetonitrila contendo 0,1 trifluoroacético) para dar trifluoroacetato trifluoroacetato obtido foi neutralizado com % de ácido do uma título. O composto solução de acetato de etila, lavado hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, extraído sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila com (1 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A recristalização a partir de etanol deu o composto título (rendimento 23 mg, 15 %).
Φ20 'H-RMN (DMSO~d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,49 (1H,
s), 7,13 - 7,15 (2H, m), 7,37 - 7,48 (3H, m), 7,80 - 7,87 (2H, m), 8,72 (2H, br), 8,86 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Exemplo 38
Dicloridreto de N-metiLl-{l-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol25 3-il}metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando l-[(2metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (180 mg), o composto título foi obtido como um sólido (rendimento 110 mg, 48 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,53 - 2,57 (3H, m), 4,02
A' 1
195
- 4.10 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (2H, d, J ’ 6,9 Hz), 7,1 1 - 7,35 (4H. m), 7.44 - 7,46 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,61 - 8,62 (1H, m), 9,07 (2H, br), 1H não detectado.
Exemplo 39
Fumarato 1 -[5-(2,6-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina
5-(2,6-Difluorofenil)-1 -(piridin-3-il sul foni 1)-1 H-pirrol-3carbaldeido (250 mg) foi adicionado a uma mistura de uma solução 40 % metilamina metanol (560 mg) e metanol (5 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto de sódio (41 mg) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 30° C. O resíduo foi extraído com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila), dissolvida em etanol (5 ml), e uma solução de ácido fumárico (84 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada para permitir a cristalização para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 229 mg, 67 Φ20 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,48 (2H,
s), 6,57 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,55 - 7,66 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,93 - 7,97 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 40
Dicloridreto de l-[5-(4-cicloexilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]N-metilmetanamina
A uma solução de 5-(4-cicloexilfeniI)-l-(piridin-3-il-sulfonil)lH-pirrol-3-carbaldeído (0,78 g) em metanol (20 ml) foram adicionados
196 cloreto de metil amônio (1,61 g) e cianoboroidreto de sódio (0,49 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi 5 extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:2 0:1) para dar um óleo (0,39 g). O óleo foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto
de hidrogênio-acetato de etila (1,5 ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A cristalização a partir de metanol-acetato de etila deu o composto título como cristais (rendimento 0,41 g, 43 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,20 - 1,46 (5H, m), 1,68 - 1,88 (5H,
m), 2,45 - 2,59 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,97 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,48 (1H, s),
7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 - 7,57 (1H, m), 7,73 -
7,79 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,17 (2H, s), 1H não detectado.
Exemplo 41
Dicloridreto de l-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-Nho metilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando 4fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (121 mg), o composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 30,7 mg, 20 %). Mais especialmente, 4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-325 carbaldeído (121 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), uma solução 2 mol/L (0,22 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução (2 ml) de boroidreto de sódio (28 mg) em metanol foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Uma solução
197 aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila -> acetato de etila-metanol = 1:4) para dar um sal livre do composto título. A uma solução (2 ml) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml). Depois deixando repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 30,7 mg, 20 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,56 - 2,59 (3H, m), 4,03 - 4,05 (2H,
m), 7,14 - 7,16 (2H, m), 7,41 - 7,48 (3H, m), 7,53 - 7,62 (1H, m), 7,80 - 7,85 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,89 (1H, m), 9,07 (2H, br), 1H não detectado.
ponto de fusão 201 a 203° C
Exemplo 42 l-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3“ilsulfonil)-lHpirrol-3-il]-N-metilmetanamina ^20 4-Fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3carbaldeído (0,27 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução 2 mol/L (0,8 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Boroidreto de sódio (91 mg) e metanol (7 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na mesma 25 temperatura por mais 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de
J <r 1
198 silica básica (hexano-acetato de etila - 19:1 -> 0:1). A operação mencionada acima foi repetida para dar o composto título (0,22 g, rendimento 39 %) como um sólido incolor.
'H-RMN (CDCIj) δ: 2,48 (3H, s), 3,63 (2H, s), 7,22 - 7,42 5 (7H, m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,8,
1,8 Hz), 1H não detectado.
ponto de fusão 98 a 99° C
Exemplo 43
0,5 fumarato del-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N^10 metilmetanamina
-[4-Fluoro-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina (32 mg) foi dissolvida em etanol (2 ml), ácido fumárico (10 mg) foi adicionado, e a mistura foi repousada na temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado foi coletado pela filtração para dar o composto título 15 como um sólido incolor (rendimento 16 mg, 42 %).
]H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,18 - 7,21 (2H, m), 7,39 - 7,50 (4H, m), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,79 - 7,83 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,87 (1H, dd, J = 5,1, 1,8 Hz), 2H não detectado.
^feo ponto de fusão 163 a 166° C
Exemplo 44
Dicloridreto de 1 - {5-(2-fluorofenil)-1 -[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1Hp irrol-3 - il} -N-metilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando 5-(225 fluorofenil)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (134 mg), o composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 96,1 mg, 57 %). Mais especialmente, 5-(2-fluorofenil)-l-[(6-metilpiridin-3il)sulfonil]-l H-pirrol-3-carbaldeído (134 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução 2 mol/L (0,6 ml) de metilamina em
199 tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução (5 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila -> acetato de etila-metanol = 1:4) para dar um sal livre do composto título. A uma solução (2 ml) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml). Depois deixada repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 96,1 mg, 57 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 - 2,56 (6H, m), 3,97 - 4,02 (2H, m), 6,55 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,08 - 7,11 (IH, m), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,47 -
7,60 (2H, m), 7,76 - 7,82 (2H, m), 8,44 (IH, d, J = 2,4 Hz), 9,04 (2H, br), IH não detectado.
ponto de fusão 212 a 213° C
Exemplo 45
Cloridreto de 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-2-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando 5-(2fluorofenil)-l-(piridin-2-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (183 mg), o composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 78,3 mg, 37 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,54 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,52 (IH, d,
J = 2,1 Hz), 7,00 - 7,04 (IH, m), 7,11 - 7,19 (2H, m), 7,46 - 7,51 (IH, m),
7,57 - 7,60 (IH, m), 7,74 - 7,78 (2H, m), 8,03 - 8,08 (IH, m), 8,70 - 8,85 (3H,
200
m).
Exemplo 46
Fumarato de 1 -{5-(2-fluorofenil)-l -[(1-mctil-l H-pirazol-4-il)sulfonil]-lHpirrol-3-il} -N-meti Imetanamina
A uma solução (3 ml) de 5-(2-fluorofenil)-1-[(1 -metil- 1Hpirazol-4-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-carbaldeido (217 mg) em tetraidro-furano foram adicionados um solução a 40 % de metilamina metanol (152 mg) e metanol (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, boroidreto de sódio (82 mg) foi adicionada a 0o C.
Depois de agitar na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 152 mg). Uma solução de sal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada a uma solução de ácido fumárico (50,6 mg) em metanol (1 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol/água = 95/5 para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 143 mg, 48 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,46 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 7,15 - 7,26 (3H, m), 7,46 - 7,56 (3H, m), 8,11 (1H, s), 3H não detectado.
Exemplo 47
Fumarato de N-metil-1 -[5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3il]metanamina
A uma solução de 5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol-3-carbaIdeído (521 mg) em tetraidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml) foi adicionada uma solução a 40 % de metilamina metanol (373 mg). Depois de
201
agitar na temperatura ambiente por 1 hora, boroidrcto de sódio (202 mg) foi adicionado. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob
5 pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 -+ 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo (rendimento 422 mg). Uma solução do sal livre obtido em etanol (5 ml) foi adicionada a uma solução (15 ml) de ácido fumárico (144 mg) em etanol, e a mistura foi
10 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar 0 composto título como cristais incolores (rendimento 414 mg, 56 %). 'H-RMN (DMSO-ds) δ: 1,81 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 6,83 - 6,85 (1H, m), 7,12 - 7,22 (2H,
15 m), 7,32 - 7,37 (1H, m), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78 7,82 (1H, m), 8,44 - 8,45 (1H, m), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado. ponto de fusão 207 a 210o C Exemplo 48 Fumarato de 1 -[4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-
φ20 il]-N-metilmetanamina A uma solução de 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (429 mg) em tetraidrofurano (5 ml) e metanol (3 ml) foi adicionado um solução a 40 % de metilamina metanol (275 mg) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 30 minutos, boroidreto de
25 sódio (99 mg) foi adicionado. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro,
e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de
202 etila ” 1:1 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo (rendimento 257 mg). Uma solução do sal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada a uma solução (10 ml) de ácido fumárico (79 mg) em metanol, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 216 mg, 36 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,54 (2H, s), 7,13 - 7,19 (IH, m), 7,24 - 7,32 (2H, m), 7,55 - 7,66 (2H, m), 7,81 (1H, s),
7,88 - 7,92 (1H, m), 8,56 - 8,57 (1H, m), 8,90 - 8,92 (1H, m), 3H não 10 detectado.
Exemplo 49
Fumarato de l-[4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3 il]-N-metilmetanamina
A uma solução de 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-315 ilsulfonil)pirrol-3-carbaldeído (0,60 g) em tetraidrofurano (6 ml) e metanol (6 ml) foi adicionada uma solução a 40 % de metilamina metanol (1,8 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Boroidreto de sódio (84 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 5 minutos e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogeno B0 carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica 25 (eluente: acetato de etila) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 0,36 g). O sal livre obtido (0,36 g) foi dissolvido em etanol (10 ml), e uma solução de ácido fumárico (0,12 g) em etanol (10 ml) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 14 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi
203 recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 0,73 g, 43 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s), 3,69 (211, s), 6,54 (2H, s), 7,21 - 7,32 (3H, m), 7,54 - 7,65 (3H, m), 7,86 - 7,90 (1H, m), 8,57 (1H, d, 5 J = 2,4 Hz), 8,89 - 8,91 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 50
Fumarato de l-[4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1 -(piridin-3-i 1 sulfonil)-1 H-pirrol-3 il]-N-metilmetanamina
A uma solução (5 ml) de 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-l-(piridin -
3-ilsulfonil)pirroF3-carbaldeído (0,45 g) em tetraidrofurano foram adicionados a uma solução a 40 % de metilamina metanol (1,5 ml) e metanol (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Boroidreto de sódio (76 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em to gel de silica básica (eluente: acetato de etila) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 0,33 g). O sal livre obtido (0,33 g) foi dissolvido em etanol (4 ml), e uma solução de ácido fumárico (0,10 g) em etanol (10 ml) foi adicionada na temperatura ambiente.
Depois de agitar por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob 25 pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 0,32 g, 54 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,76 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,97 - 6,99 (1H, m), 7,19 - 7,26 (2H, m), 7,37 - 7,42 (1H, m),
7,58 - 7,65 (2H, m), 7,80 - 7,84 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 - 8,91
204 (1 Η, πί), 3Η não detectado.
Exemplo 51
F umarato de 1 -[2~cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsu 1 ton i 1)-1 Fl· pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirroi-
3-carbaldeído (160 mg) foi adicionado a uma mistura de solução a 40 % de metilamina metanol (325 mg) e metanol (20 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 30 minutos, boroidreto de sódio (48 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 30° C. O resíduo foi extraído com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 —>7:3) e dissolvida em etanol (2 ml), e uma solução de ácido fumárico (48 mg) em etanol (2 ml) foi adicionada. A cristalização a partir da mistura deu o composto título como cristais incolores (rendimento 29 mg, 14 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 3,65 (2H, s), 6,51 (2H,
s), 6,73 (1H, s), 7,21 - 7,28 (2H, m), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,73 - 7,77 (1H, m), φ20 8,08 - 8,12 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz),
3H não detectado.
Exemplo 52
Fumarato de l~[2-clorO“5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3il]-N-metilmetanamina
A uma solução de cloridreto de metilamina (232 mg) em metanol (10 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(2-fIuorofenil)-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (250 mg) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (218 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão
205 reduzida a 30° C e extraída com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 —> 17:3) e dissolvida em acetato de etila (10 ml), e uma solução de ácido fumárico (80 mg) em metanol (2 ml) foi adicionada. A cristalização a partir de a mistura deu o composto título como cristais incolores (rendimento 97 mg, 29 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 3,61 (2H, s), 6,51 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,43 - 7,56 (2H, m), 7,69 - 7,74 (1H, m), 8,02 - 8,06 (1H, m), 8,80 (1H, brs), 8,94 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 53
Cloridreto de 1 -{1 -[(5-bromopÍridÍn-3-il)sulfonil]-5-fenil-1 H-pirrol-3-il}-Nmetilmetanamina ({l-[(5-bromopÍridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila (120 mg) foi dissolvido em etanol (3 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 4 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como um sólido (rendimento 51,3 mg, 49 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,96 (2H, m), 6,51 (1H, s), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,39 - 7,50 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,89 (2H, br), 9,03 (1H, s).
Exemplo 54
Cloridreto de 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-l-il}sulfonil) nicotinonitrila
Uma mistura de ({l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil /Hi
206
-1 H-pirrol-3-il }mctil)metilcaibamato de terc-butila (112 mg), cianeto de zinco (50 mg) e N,N-dimetilformamida (4 ml) foi desgaseificada com gás de argônio. Tetraci s( tri fen ilfosfino)paládio (46 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100° C por 1,5 hora. Depois de esfriar a mistura de reação até a 5 temperatura ambiente, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 3:2) 10 para dar um óleo incolor. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e recristalização a partir de etanol para dar o composto título como um sólido (rendimento 32,7 mg, 42 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 - 2,52 (3H, m), 3,98 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,13 - 7,16 (2H, m), 7,37 - 7,50 (3H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz),
8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,82 (2H, br), 9,31 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo 55
Cloridreto de 5-( {4-[(metilamino)metil]-2-fenil-1 H-pirrol-1 -il} sulfonil)nicotinato de metila
Uma mistura de ({l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-31 H-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila (112 mg), dicloro[bis(trifenilfosfino)]paládio (28 mg), trietilamina (0,25 ml) e metanol 25 (15 ml) foi agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (3 atm) a
100° C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,
207 secado em sulfato de magnésio anidro, c concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: hexano-acetato de etila - 19:1 —> 3:2) para dar um óleo incolor. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e recristalização a partir de etanol para dar o composto título como um sólido (rendimento 47,0 mg, 56 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 φ 10 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,37 - 7,50 (3H, m),
7,80 (1H, s), 7,93 - 7,94 (1H, m), 8,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,91 (2H, br), 9,29 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo 56
Dicloridreto de N-metil-l-{l-[(5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol15 3-il}metanamina
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de ({l-[(5bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metil)metil carbamato de terc-butila (112 mg), ácido metilborônico (18 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (23 mg), carbonato de potássio (138 mg) e 1,4 20 dioxano (5 ml) foi agitada a 80° C por um dia. A mistura de reação foi vertida em uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: 25 hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em etanol (1 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol-acetato de etila para dar o composto título .ί) 4.Ά
208 como um sólido incolor (rendimento 32,6 mg, 39 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 2,50 - 2,53 (3H, m), 3,94 -4,00 (2H, m), 6,48 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,12 - 7,15 (2H, m), 7,37 - 7,52 (4H, m), 7,75 (IH, s), 8,29 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,70 (IH, d, J = 1,5 Hz), 9,08 (2H, br), IH não detectado.
Exemplo 57
Cloridreto de 1 -[5-(2,4-dimetilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 33 e usando {[510 (2,4-dimetilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil carbamato de terc-butila (177 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 68 mg, 45 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,76 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,49 (3H,
s), 3,99 (2H, s), 6,38 (IH, d, J = 1,8 Hz), 6,71 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,95 - 7,03 (2H, m), 7,59 - 7,63 (IH, m), 7,77 - 7,85 (2H, m), 8,48 (IH, d, J = 2,7 Hz),
8,88 - 8,90 (IH, m), 9,07 (2H, br).
Exemplo 58
Dicloridreto de N-metil-l-{5-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)1 H-pirro 1 -3 -il} metanamina bo A uma solução de metil{[5-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-(piridin-
3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil} carbamato de terc-butila (275 mg) em acetato de etila (2 ml) foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavada com acetato de etila e recristalização a partir de etanol para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 157 mg, 33 %).
Ή-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,98 (2H, t,
J = 5,6 Hz), 6,67 (IH, d, J = 1,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (IH, dd, J = 8,6, 4,4 Hz), 7,86 - 7,97 (4H, m), 8,59 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (IH, dd, J =
OJ5 -- .
209
4.8, 1.4 Hz), 9.20 (2H, s), 1H não detectado.
Exemplo 59
Fumarato de (2-{4-[(metilamino)metil]-l -(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirroI-2il}fenil)metanol ({5-[2-(hidroximetil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-Butila (132 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etilametanol = 1:0 -+ 9:1) para dar um sal livre do composto título como um óleo incolor (rendimento 60,3 mg). Uma solução do sal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada a uma solução de ácido fumárico (19,6 mg) em metanol (2 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 48 mg, 35 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,00 (2H, •20 s), 6,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,46 (2H, s), 6,81 - 6,83 (1H, m), 7,17 - 7,22 (1H,
m), 7,41 - 7,50 (2H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,75 - 7,78 (1H, m),
8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4H não detectado.
Exemplo 60
Fumarato de N-metil-1 -[5-(4-metil-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-IH-pirrol25 3-il]metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 59 e usando {[5-(4metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (943 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 553 mg, 57 %). Mais especialmente, {[5-(4-metil-3-tienil)-l210 (piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (943 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi 5 extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo incolor (rendimento 631 mg). Uma solução de sal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada a uma solução de ácido fumárico (211 mg) em metanol (2 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol-água para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 553 mg, 57 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,71 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,83 (2H,
s), 6,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,45 (2H, s), 7,15 - 7,16 (1H, m), 7,21 - 7,22 (1H,
m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 7,64 - 7,65 (1H, m), 7,78 - 7,82 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,84 - 8,86 (1H, m), 3H não detectado.
ponto de fusão 182 - 183° C
W20
Fumarato
Exemplo 61 de N-metil-l-(5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il)metanamina
5-FeniI-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído (650 mg) foi dissolvido em uma mistura de um solução a 40 % de metilamina metanol (808 mg) e metanol (30 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi 25 agitada por 10 minutos. Boroidreto de sódio (118 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 30° C e o resíduo foi extraído com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (40 ml) e acetato de etila (80 ml). O extrato foi lavado com salmoura saturada (40 ml), secado em sulfato
211 de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila) e uma solução de ácido fumárico (242 mg) em etanol (24 ml) foi adicionada. Os cristais obtidos foram coletados pela filtração e 5 recristalização a partir de etanol-água (85:15) para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 480 mg, 52 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,47 (2H, s), 7,14 - 7,18 (2H, m), 7,34 - 7,46 (3H, m), 7,54 - 7,58 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,76 - 7,80 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 2,5,
0,8 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 62
Fumarato de 1 -[5-mesitil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metil metanamina
A uma solução de 5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol15 3-carbaldeído (0,37 g) em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionada às gotas uma solução de um solução a 40 % de metilamina metanol (0,41 g) em tetraidrofurano (1 ml) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Metanol (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 2 horas. Boroidreto de sódio ho (0,06 g) foi gradualmente adicionado sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> acetato de etila-metanol = 5:1) para dar um sal livre do composto título como um óleo marrom claro. A uma solução de sal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada às gotas uma solução
J y >
212 de ácido fumárico (0,14 g) em metanol (2,5 ml) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. O precipitado foi coletado pela filtração e recristalização a partir de etanol-água para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 0,32 g, 61 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,58 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,44 (3H,
s), 3,87 (2H, s), 6,21 (1H, s), 6,45 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,1,
1,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 3,9 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 63 (10 Fumarato de N-metil- l-{5-[2-(metiltio)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol-3 -il} metanamina
A uma solução (3 ml) de 5-[2-(metiltio)fenil]-l-(piridin-3ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído (170 mg) em tetraidrofurano foram adicionados uma solução a 40 % de meti lamina metanol (110 mg) e metanol 15 (1 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. Boroidreto de sódio (59,8 mg) foi adicionado sob esfriamento em gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O ho resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo incolor. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila, e adicionada a uma solução (1 ml) de ácido fumárico (33,2 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo 25 foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 89,3 mg, 38 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 7,07 - 7,20 (3H, m), 7,41 - 7,46 (1H, m), 7,53 - 7,58 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 - 7,83 (1H, m), 8,43
213 ' ' V (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,82 - 8,84 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 64
0,5 fumarato de N-metil-1-[5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1 -(piridin-3-ilsulfonil)1 H-pirroi-3 -il} metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 63 e usando 5-[2(metilsulfonil)fenil]-l -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeido (72,0 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 56,4 mg, 66 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,71 (2H, £ 10 s), 6,41 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,14 - 7,17 (1H, m), 7,61 - 7,65 (2H,
m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 7,93 - 7,97 (1H, m), 8,02 - 8,05 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,87 - 8,89 (1H, m), 2H não detectado.
Exemplo 65
Fumarato de 2-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-215 il}benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 63 e usando 2-[4formila-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il]benzonitrila (129 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 69 mg, 38 %).
'H-RMN (DMSO-dé) δ: 2,39 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,47 (2H,
Φ20 s), 6,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 - 7,36 (1H, m), 7,59 - 7,76 (4H, m), 7,84 -
7,89 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado. Exemplo 66
Fumarato de l-[5-(2,6-dimetilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-Nmetilmetanamina
A uma solução de 5-(2,6-dimetilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)lH-pirroI-3-carbaldeído (0,42 g) em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionada às gotas uma solução de um solução a 40 % de metilamina metanol (0,48 g) em tetraidrofurano (1 ml) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Metanol (10 ml) foi adicionado, e a mistura .3 e .
214 foi agitada ainda na temperatura ambiente por 2 horas. Boroidreto de sódio (0,07 g) foi gradualmente adicionado sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de 5 sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> acetato de etila-metanol = 5:1) para dar um
sal livre do composto título como um óleo marrom claro. A uma solução de o sal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada às gotas uma solução de ácido fumárico (0,12 g) em metanol (2 ml) sob esfriamento em gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. O precipitado foi coletado pela filtração, e recristalização a partir de etanol-água para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 0,18 g, 50 %).
Ή-RMN (DMSO-d6) δ: 1,62 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,88 (2H,
s), 6,25 (1H, d, J - 1,5 Hz), 6,45 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,58 - 7,62 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,81 - 7,85 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,89 (1H, dd, J - 4,8, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 67
Fumarato de N-metil-l-{5-[2-(metilsulfinil)fenil]-l-(piridin-3-il-sulfonil)-lHpirrol-3-il}metanamina
A uma suspensão (5 ml) de hidreto de sódio (60 % em óleo,
39,5 mg) em tetraidrofurano foram adicionados uma solução (3 ml) de 5-[225 (metilsulfinil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (160 mg) em N,Ndimetilformamida, 15-crown-5 (181 mg), e cloreto de piridin-3-il-sulfonila (134 mg) sob esfriamento em gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro,
X 4 J c · · C .
215 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocada em suspensão em tetraidrofurano (5 ml), um solução a 40 % de metilamina metanol (160 mg) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora. Boroidreto de sódio (86,5 mg) foi adicionado sob esfriamento em gelo.
Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> acetato de etila) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila, e adicionada a uma solução (1 ml) de ácido fumárico (28,1 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 83,9 mg, 24 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,81 (2H, s), 6,46 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,00 (1H, br), 7,50 - 8,00 (6H, m), 8,57 (1H, br), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 68
Fumarato de 2-(2-fluorofenil)-4-[(metilamino)metil]-1 -(piridin-3-il-sulfonil)ho lH-pirrol-3-carbonitrila
2-(2-Fluorofenil)-4-formila-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol3-carbonitrila (295 mg) foi dissolvido em uma solução de cloridreto de metilamina (1,12 g) em metanol (20 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,06 g) foi adicionado e a mistura foi 25 agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 30° C, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (40 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila (80 ml). O extrato foi lavado com salmoura saturada (40 ml), secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi
216 é purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (eluente: acetato de . etila-metanol = 85:15 75:25), e depois pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila), c uma solução de ácido fumárico (96 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada. A cristalização a partir da mistura deu o composto título como cristais incolores (rendimento 120 mg, 30 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 3,76 (2H, s), 6,57 (2H, s),
7,28 - 7,37 (3H, m), 7,63 - 7,71 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,95 - 7,99 (111, m),
8,64 (1H, dd, J = 2,5, 0,6 Hz), 8,94 (1H, dd, J - 4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 69
Fumarato de 5-(2-fluorofenil)-3-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-il-sulfonil)-lHpirrol-2-carbonitrila
5-(2-fluorofenil)-3-formil-1 -(piridin-3-il-sulfonil)- lH-pirrol-2carbonitrila (650 mg) foi dissolvido em uma mistura de uma solução a 40 % de metilamina metanol (808 mg) e metanol (30 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. Boroidreto de sódio (118 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 30° C, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (40 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila (80 ml). O extrato foi lavado com salmoura saturada (40 ml), secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila) e uma solução de ácido fumárico (242 mg) em etanol (24 ml) foi adicionada. Os cristais obtidos foram coletados pela filtração, e recristalização a partir de etanol-água (85:15) para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 480 mg, 52 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 3,74 (2H, s), 6,57 (2H, s),
6,71 (1H, s), 7,29 - 7,38 (3H, m), 7,58 - 7,64 (1H, m), 7,71 - 7,75 (1H, m), 7,96 8,00 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,97 (1H, dd, J - 4,9, 1,5 Hz),
217
H não detectado.
Exemplo 70
Fumarato de 4-{4-[(metilamino)metil]-l -(piridin-3-i Isulfòn i 1)-1 H-pirrol-2il}benzonitrila
A uma solução (2 ml) de {[5-(4-cianofenil)-l-(piridin-3~ ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metíl}metilcarbamato de terc-butila (382 mg) em acetato de etila foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênioacetato de etila (3 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas, e basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O 15 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila, e adicionada a uma solução (2 ml) de ácido fumárico (77,1 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de um solvente misto de etanol e água para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 218 mg, 55 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 3,79 (2H, s), 6,47 (2H,
s), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 - 7,44 (2H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,70 -
7,71 (1H, m), 7,81 - 7,87 (3H, m), 8,55 - 8,56 (1H, m), 8,84 - 8,86 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 71
0,5 fumarato de 4-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)lH-pirrol-2-il}benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5(5-ciano-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato terc-butila (100 mg), o composto título foi obtido como
218 cristais incolores (rendimento 37,1 mg, 40 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,34 (3H, s), 3,71 (2H, s), 6,44 (IH, s), 6,55 (1H, brs), 7,52 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,60 - 7,68 (2H, m), 7,73 - 7,75 (1H, m), 7,91 - 7,93 (1H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5 8,88 - 8,90 (1H, m), 2H não detectado.
Exemplo 72
Fumarato de 1 -[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol3-il ]-N-metilmetanamina {[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol10 3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (475 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, adicionado a uma solução (13 ml) de ácido fumárico (116 mg) em metanol, e os cristais obtidos foram coletados pela fíltração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 385 20 mg, 78 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,48 (2H, s), 6,57 - 6,60 (1H, m), 7,02 - 7,07 (1H, m), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,60 - 7,64 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,89 -
7,93 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H não 25 detectado.
Exemplo 73
Fumarato de l-(2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-il-sulfonil)lH-pirrol-2-il}fenil)etanona
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5
219 (3-aceti 1-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-i 1 sulfbnil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila (118 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 44,7 mg, 37 %).
'H-RMN (DMSO-d6) Ô: 2,40 (3H, s), 2,49 - 2,53 (3H, m), 3,80 (2H, m), 6,47 (2H, s), 6,52 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,32 - 7,40 (2H, m), 7,59 -
7,64 (IH, m), 7,73 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,86 - 7,93 (2H, m), 8,60 (IH, d, J = 2,7 Hz), 8,87 - 8,89 (IH, m), 3H não detectado.
Exemplo 74
Fumarato de l-[5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]10 N- metilmetanamina
A uma solução de {[5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (2,48 g) em acetato de etila (10 ml) e metanol (10 ml) foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (20 ml) na temperatura ambiente.
Depois de agitar por 5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em bo gel de silica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e adicionado a uma solução de (10 ml) ácido fumárico (350 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de um solvente misto de etanol e água para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 793 mg, 29 %).
*H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,56 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,40 - 7,44 (IH, m), 7,61 - 7,65 (IH, m), 7,72 7,79 (2H, m), 7,89 - 7,93 (IH, m), 8,32 - 8,34 (IH, m), 8,62 (IH, d, J = 1,8
220
Hz), 8,88 - 8,90 (1H, m), 3H não detectado.
ponto de fusão 183 a 184° C
Exemplo 75
Fumarato de l-[5-(3-fluoropiridin-4-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-ilJ5 N-metilmetanamina {[5-(3-fluoropiridin-4-i 1)-1 -(piridin-3-il sul fonil)-1 H-pirrol-3il]metil}metilcarbamato de terc-butila (60 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura de A 10 reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (58 mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 45 mg, 72 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,49 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30 - 7,33 (1H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,77 •20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,94 - 7,98 (1H, m), 8,49 - 8,51 (1H, m), 8,64 (1H, d, J =
1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 76
Fumarato de l-[5-(2-cloropiridin-3-iI)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]25 N-metilmetanamina {[5-(2-cloropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metil}metilcarbamato de terc-butila (280 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura de
221 reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila 5 (10 ml), uma solução de ácido fumárico (116 mg) em metanol (3 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 197 mg, 68 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6,49 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,47 - 7,52 (1H, m), 7,61 - 7,73 (3H, m), 7,90 10 7,94 (1H, m), 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,9 Hz), 8,63 - 8,64 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 77
1,5 fumarato de l-[5-(6-cloropiridin-3-il)~l-(piridin-3-ilsiilfonil)-l H-pirrol-3i 1] -N-metilmetanamina {[5-(6-cloropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il]metil}metilcarbamato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em metanol (8 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno 20 carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila-metanol = 99:1 —> 19:1) para dar um sal livre do composto título. O sal livre obtido foi 25 dissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (116 mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 60 mg, 52 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,52 (3H,
222
s), 6,58 (1H, d, J - 1,5 Hz), 7,57 - 7,63 (2H, m), 7,75 - 7,78 (2H, m), 7,85 -
7,89 (1H, m), 8,20 (1H, d, J - 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,88 (1H, dd, J - 4,9, 1,5 Hz), 4H não detectado.
Exemplo 78
0,5 fumarato de l-[5-(6,-cloro-2,3,-bipiridin-5-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil) -1Hpirrol-3-il]-N-metilmetanamina {[5-(6’-cloro-2,3’-bipiridin-5-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em etanol (8 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 10 (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia 15 de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila-metanol = 99:1 19:1) para dar um sal livre do composto título. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (116 mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento S20 61 mg, 66%).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,33 (3H, s), 3,69 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,58 - 6,59 (1H, m), 7,57 - 7,62 (1H, m), 7,66 - 7,70 (2H, m), 7,83 - 7,88 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,57 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,60 - 8,61 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2,3 25 Hz), 2H não detectado.
Exemplo 79
Cloridreto de l-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metoxipiridin-3-il)-sulfonil]1 H-pirrol-3-il} -N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 24 e usando ({5
223 (2-fluoropi ridin-3-i 1)-1 -[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]- lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila (289 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 74,2 mg, 29 %).
'H-RMN (DMSO-d6) Ô: 2,52 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (2H,
s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 - 7,02 (1H, m), 7,42 - 7,47 (1H, m), 7,73 -
7.80 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,27 - 8,28 (1H, m), 8,34 - 8,36 (1H, m), 9,10 (2H, brs).
Exemplo 80
Fumarato de (2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1H10 pirrol-2-il} fenil)metanol
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando ({5[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila (238 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 55,3 mg, 22 %).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,49 (2H,
s), 6,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,47 (2H, s), 6,97 - 7,02 (1H, m), 7,17 - 7,22 (1H, m), 7,54 - 7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,84 - 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,86 - 8,88 (1H, m), 4H não detectado.
Exemplo 81
Fumarato de l-(2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-il-sulfonil)1 H-pirrol-2-il} fenil)etanol
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando ({5[2-fluoro-3-(l-hidroxietil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3il}metil)metilcarbamato de terc-butila (318 mg), o composto título foi obtido 25 como cristais incolores (rendimento 69,7 mg, 21 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (3H, s),
3.81 (2H, s), 4,90 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,47 (2H, s),
6,94 - 7,00 (1H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m), 7,58 - 7,68 (3H, m), 7,84 - 7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,86 - 8,88 (1H, m), 4H não detectado.
224
Exemplo 82
Fumarato de 1 -[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-l FT-pirrol3-il]-N-metilmetanamina {[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 El-pirrol-
3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (475 mg) foi dissolvido em metanol (20 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (13 ml), ácido fumárico (116 mg) foi adicionado, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 310 mg, 63 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,48 (2H, s), 6,58 - 6,63 (1H, m), 7,10 - 7,16 (1H, m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,86 -
7,90 (1H, m), 8,58 (1H, dd, J = 2,3, 0,7 Hz), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 83
Fumarato de 1 -[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-l -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol3-il]-N- metilmetanamina {[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em metanol (20 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi solução de hidrogeno a mistura foi extraída lavada com salmoura
Al
225 saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (6 ml), ácido fumárico (49 mg) foi adicionado, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 53 mg, 51 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,45 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,83 (2H,
s), 6,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,48 (2H, s), 6,79 - 6,86 (2H, m), 7,44 - 7,52 (1H,
m), 7,60 - 7,65 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,88 - 7,92 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 84
Fumarato de l-{5-[4-(difluoromet0xi)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol3-il}-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando ({5[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il} metil)metilcarbamato de terc-butila (550 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 313 mg, 62 % para etapa 2).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,40 (1H,
s), 6,47 (2H, s), 7,15 - 7,24 (4H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,5 Hz), 7,54 - 7,58 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 - 7,80 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 85
Fumarato de N-metil-l-[5-(4-metilpiridin-3-il)-1 -(piridin-3-iIsulfonil)- 1Hpirrol-3-il]metanamina metil {[5-(4-metilpiridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- 1Hpirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butila (230 mg) foi dissolvido em metanol (20 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura
226 saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etila-metanol (99:1 —> 95:5) para dar um sal livre do composto título. Este foi dissolvido em acetato de etila (8 ml), uma 5 solução de ácido fumárico (90 mg) em metanol (2 ml) foi adicionado, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 115 mg, 48 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,89 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,48 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,60 - 7,65 a 10 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 - 7,85 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 86
Fumarato de N-metil-1 -[5-(2-metilpiridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsul fonil)- 1H15 pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando metil {[5 -(2-metilpiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 - il] metil Jcarbamato de terc-butila (278 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 93 mg, 32 %).
•20 'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,00 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,83 (2H,
s), 6,42 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,28 - 7,31 (1H, m), 7,59 -
7,63 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,80 - 7,84 (1H, m), 8,49 - 8,51 (2H, m), 8,88 -
8,90 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 87
0,5 fumarato de l-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]1 H-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
A uma solução de ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila (86 mg) em etanol (2 ml) foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de
227 hidrogênio-acetato de etila (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (2 ml) e adicionado a uma solução (2 ml) de ácido fumárico (11,3 mg) em etanol, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 14 mg, 18 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,33 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,68 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,41 - 7,50 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,74 - 7,81 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,48 (1H, s), 2H não detectado.
Exemplo 88
Fumarato de l-[4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol-3-il]-N-metilmetanamina
4-Cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lHpirrol-3-carbaldeído (320 mg) foi dissolvido em uma solução de cloridreto de metilamina (591 mg) em metanol (32 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (557 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 30° C, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada 25 aquosa foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (eluente: acetato de etilametanol = 99:1 -> 95:5) para dar um sal livre do composto título. Este foi
228 dissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (102 mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 52 mg, 12%).
‘H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,65 (2H,
s), 7,48 - 7,53 (1H, m), 7,63 - 7,68 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,84 - 7,96 (2H, m),
8,40 - 8,42 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 89
Fumarato de N-metil-l-[l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-lH-pirrol-3il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando metil {[ 1 -(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-1 H-pirrol-3-il]metil} -carbamato de terc-butila (315 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores 15 (rendimento 165 mg, 51 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,55 - 7,62 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 - 7,88 (1H, m), 8,53 - 8,54 (1H, m), 8,83 - 8,85 (1H, m), 3H não detectado.
Φ 20 Exemplo 90
Fumarato de N-metil-l-[5-(3-metilpiridin-2-il)-l-(piridin-3-ilsulfonÍl)-lHpirrol-3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando metil {[5-(3-metilpiridin-2-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]25 metil}carbamato de terc-butila (229 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 124 mg, 53 %).
'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,46 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 - 7,36 (1H, m), 7,66 - 7,74 (3H, m), 8,17 - 8,21 (1H, m), 8,28 - 8,30 (1H, m), 8,87 - 8,90 (2H, m), 3H não
229 detectado.
Exemplo 91
Fumarato de 2-fluoro-3-[4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3ilsulfoni 1)-1 H-pirrol-2-il [benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5(3-ciano-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 ll-pirroi-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butila (170 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 96 mg, 74 %).
’H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,47 (2H, 10 s), 6,59 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 - 7,48 (1H, m), 7,52 - 7,57 (1H, m), 7,60 * 7,65 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 - 7,93 (1H, m), 8,02 - 8,07 (1H,
m), 8,59 - 8,60 (1H, m), 8,89 - 8,91 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 92
Fumarato de 4-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)I $ 1 H-pirrol-2-il} tiofeno-3-carbonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5(4-ciano-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]metil }metilcarbamato de terc-butila (297 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 155 mg, 50 %).
φ 20 'H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,47 (2H,
s), 6,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,59 - 7,74 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,73 - 7,74 (1H, m), 7,86 - 7,90 (1H, m), 8,57 - 8,59 (2H, m), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
As estruturas dos compostos descritos nos Exemplos de
Referência são mostrados nas Tabelas de 1 a 14.
230
Tabela 1
Ex. Ref. No
R1a
R3a
R4a
5a
H CO2Et
CO2Et
H CO2Et
H CO2Et
MeCO
HCO
HCH
MeCH
HCHO
MeCHO
HCHO
HCHO
Cl
Cl
Cl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Η H CO2MeH
H Me CO2MeH
Η H CO2EtMe
Br H CO2MeH
Me CO2Me
H CO2Et
H CO2Et
H CO2Et
H CO2Et
H CO2Et
H CO2Et
H CO2Me
Me CO2Me
H CO2Et
H CO2Et
H CO2Et
H CH2OH
H CH2OH
H CHO
Me CHO
Me CHO
H
Me
H
H
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
H
Me
H
H
H
232
Tabela 3
Ex Ref. No.
R1a
R2a
H
H
H
Br
F
R3a
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me
Me
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO R5a
Me
Me
Me
Me
H
H
H
H
H
H
Me
H
H
H
H
H
233
Tabela 4
Ex. Ref. No
R1a
R1a
R2a R3a R4a
R5a
CHO
CHO
CHO
CHO
CH2NHMe
CH2N /Me Boc
CH2N /Me Boc ch2n /Me ''Boe
CH2N /Me Boe
CH2N /Me Boc /Me
CH2NC z Boc ch2n /Me Boc
CH2N /Me 'Boc ch2n /Me Boc
H
Η
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
234
Tabela 5
Ex. Ref. No.
R1a
R2a R3a R5a
Me
H /Me ch2nC 2 Boc H
H /Me ch2nC Boc H
H /Me ch2n Boc H
H /Me ch2nC 1 Boc H
H /Me ch2nC z Boc H
H /Me ch2nC„ 2 Boc H
H /Me CH2Nf 2 Boc H
H Me ch2nCd 2 Boc H
H /Me ch2nC 1 Boc H
H /Me ch2nCd z Boc H
H /Me ch2n^ 2 Boc H
H /Me CH2N' z Boc H
H /Me ch2nC z Boc Me
'9 I £
235
Tabela 6
Ex. Ref. No
R1a
R2a R3a
R5a
100
101
102
103
104
105
106
H CO2Etci
H CO2Meci
F CO2MeCl
H CO2EtH
H CO2Meh
F CO2Meh
H CH2OHh
H CH2OHH
H CHOH
H CHOH
107
Me
111
112
Br
H CHO H
F H H
H CHO H
Me
113
114
115
CI
116
CHOΗ
CHOΗ
CHOΗ
CHOΗ
Me
Çy-
Me
Η CO2Et H
Η CO2Et H
Η CO2Et H
F CO2Me H
Η CHO H
Η CHO H
Η CHO H
237
Tabela 8
Ex. Ref. No. R1a
129
R2a
R3a
R4a
CHO
R5a
130
F
CHO
F
CHOH
CHOH
CHOH
CHOH
CHOH
CHOH
CHOH
CHOH
238
Tabela 9
Ex. Ref. No R1a
139
140
141
142
143
144
145
146
Me
F
F
CHO
R4a R5a
CHO
CHO
CHO Cl ch2n zMe Boe
CH2N ^Me Boe ch2n ^Me Boe ch2n ^Me Boe ch2n ^Me Boe
239
Tabela 10
Ex. Ref. No.
R1a
147
148 R3a R4a R2a^N^R5a
R1a
R2a
R3a
R4a
R5a
149
150
151
152
SO2Me
153
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
CHO
154
H
155
156
CHO
CHO
Br
CHO
CHO
CN
CHO
157
240
Tabela 11
164
165
166
Η 0Η2Ι<Μβ Η z Boc
Η 0Η2Ν^Μβ H z Boc ch2n /Me ''Boc ch2n /Me ''Boc
167
241
Ex. Ref. No R1a
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177 λ' f 'Z
Fabela 12
R2a R3a
R4a R5a
Me
Cl
MeO
H
ch2n /Me ''Boc ch2n /Me ''Boc ch2n /Me ''Boc /Me ch2nC
Boc ch2n /Me ''Boc /Me ch2nC 2 Boc ch2n /Me ''Boc
178
242
Tabela 13
Ex. Ref. No. R1a
180
181
183
187
188
189
190
191
192
194
R2a
R3a
Me
Me
H
H
R4a ch2n „Me 'Boe
CH2N ^Me 'Boo .Me i2nC ch2n ,, Me 'Boc
CH2N zMe Boe
H CHO
Cl CHO
Cl CHO ch2n xMe 'Boc ch2n „Me 'Boe
R5a
H
H
H
H
H
H
196
5> Η 3
243
Tabela 14
R1a
Ex Ref No Ria R2a R3a R4a R5a
H°i N=\ F
197 vv H .Me ch2n% 2 Boc H
NC F
198 H „Me CH2Nf 2 Boc H
199 V H Me ch2nC Boc H
200 (>/o2 ¥ H Me ch2nC z Boc H
As estruturas dos compostos descritos nos Exemplos são
mostrados nas Tabelas de 15 a 23.
244
Tabela 1 5
Η H 2HCI
Η H HCI
Η H 2HCI
Η H 2HCI
Η H HCI
Η Me 2HCI
Η H 2HCI
HOOC
Η H
\θΟΗ
Η H 2HCI
Me H 2HCI
Me H HCI
Me H 2HCI
Me H HCI
Me H HCI
245
Tabela 16
Me Η cf3cooh
Me Η HCI
Η Η HCI
Η Η
Η Η 2HCI
HOOC
Η Η X
COOH
HOOC
Η Η X
COOH
Η Η HCI
Η Η HCI
Η Η 2HCI
Η Η HCI
Η Η 2HCI
Η Η 2HCI
Η Η 2HCI
246
Tabela 17
247
Tabela 18
Ex. No
sal de adição
HCI
2HCI ho2c
2HCI :O2H
0.5 ho2c
2HCI
2HCI
HO2C
HCI
Me
ho2c
O2H o2h ;O2H
248
Tabela 19
Me
F
NC
MeO2C
249
Tabela 20
R3b
Me
R2b
R1fa
R2b
Ex. No.
R1b
R3b
R4b sal de adiçao
MeO2S
H
CH2OH
2HCI
ho2c
CO2H
Me
ho2c co2h
250
Tabela 21
Me
SMe
SO2Me
CN
Me
NC
Me
SOMe
CN
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CN ho2c
O2H
HO2C
0.5
CO2H
HO2C
HO2G
HO2C ho2c ho2g ho2c ho2c
H 0.5
CO2H
O2H :O2H :O2H
O2H
CO2H
CO2H
251
Tabela 22
R1c
R2c R3c R4c R5c sal de adição
F
MeO
Me
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe ho2c ho2c ho2c ho2c ho2c
1.5 ho2c
HCI ho2c ho2c ho2c
O2H :o2H :O2H :O2H
O2H
O2H co2h
O2H
O2H
Tabela 23
Ί
252
R1c
Ex. No. R1c
R2c R3c R4c R5c sal de adição
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe
CH2NHMe ho2c ho2c ho2c ho2c ho2c ho2c ho2c ho2c ho2c ho2c
CO2H :O2H
CO2H :O2H
O2H co2h co2h :O2H :O2H o2h
Exemplo Experimental 1
Teste da atividade inibitória de Próton potássico - adenosina trifosfatase (ΗζΚ-ATPase)
De acordo com o método [Biochim, Biophys. Acta, 728, 31
253 (1983)] de Wallmark et al., uma fração microssômica de membrana mucósica gástrica foi preparada a partir do estômago de suíno. Primeiro, o estômago foi removido, lavado com água de torneira, imerso em 3 mol/L de salmoura, e a superfície da membrana mucósica foi secada com uma toalha de papel. A membrana mucósica gástrica foi descolada, picada e homogeneizada em uma solução de sacarose a 0,25 mol/L (pH 6,8) contendo 1 mmol/L de EDTA e 10 mmol/L de tris-ácido clorídrico usando politron (Kinematica). O homogenado obtido foi centrifugado a 20.000xg por 30 minutos e o sobrenadante foi centrifugado a 100.000xg por 90 min. O precipitado foi colocado em suspensão 0,25 mol/L de solução de sacarose, sobreposta em uma solução de sacarose a 0,25 mol/L contendo 7,5 % de Ficoll, e centrifugada a 100.000xg por 5 horas A fração contendo a interface entre ambas as camadas foi recuperada, e centrifugamente lavada com solução a 0,25 mol/L de sacarose.
A fração microssômica obtida foi usada como um produto padrão protônico, potássico - adenosina trifosfatase.
A 40 ml de um tampão de HEPES-tris a 50 mmol/L (5 mmol/L de cloreto de magnésio, 10 mmol/L de cloreto de potássio, 10 pmol/L de valinomicina, pH = 6,5) contendo 2,5 pg/ml (com base na concentração de proteína) do produto de padrão de enzima foi adicionado um composto de teste (5 ml) dissolvido em uma solução a 10 % aquosa de sulfóxido de dimetila, e a mistura foi incubada a 37° C por 30 minutos. A reação de enzima foi iniciada pela adição de 5 ml de uma solução salina a 2 mmoles/L de trifosfato de adenosina tris (50 mmol/L de tampão de HEPES-tris (5 mmol/L de cloreto de magnésio, pH 6,5)). A reação enzimática foi realizada a 37° C por 20 minutos, e 15 ml de uma solução de verde de malaquita (solução a 0,12 % de verde de malaquita em ácido sulfúrico (2,5 mol/L), 7,5 % de molibdato de amônio e 11 % de Tween 20 foram misturados a uma razão de
100:25:2) foram adicionados para extinguir a reação. Depois deixando repousar na temperatura ambiente por 15 minutos, o produto de reação
254 resultante de fósforo inorgânico com verde de malaquita foi colorimetricamente determinado em um comprimento de onda de 610 nm. Além disso, a quantidade do ácido fosfórico inorgânico na solução de reação livre de cloreto de potássio foi medida da mesma maneira, que foi subtraída da quantidade de ácido fosfórico inorgânico na presença de cloreto de potássio para determinar a atividade protônica, potássica - adenosina trifosfatase. A razão inibitória (%) foi determinada a partir do valor de atividade do controle e os valores de atividade de várias concentrações do composto de teste, e os 50 % da concentração inibitória (IC5o) do próton, potássio - adenosina trifosfatase foram determinados. Os resultados são mostrados nas Tabela 24.
Experimental Exemplo 2
A linha de célula derivada de câncer hepático humano HepG2 (ATCC N- HB-8065) foi passada usando meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen) contendo 10 % de soro fetal bovino (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 mmol/L de piruvato de sódio (Invitrogen), 2 mmoles/L de L-glutamina (Invitrogen), 50 lU/ml de penicilina (Invitrogen) e 50 pg/ml de estreptomicina (Invitrogen) a 5 % de CO2, 37° C. O reagente de teste foi preparado com DMSO a 10 mM, e ainda diluída com meio DMEM contendo 0,5 % de FBS, 1 mmol/L de piruvato de sódio, 2 mmoles/L de Lglutamina, 50 lU/ml de penicilina e 50 pg/ml de estreptomicina a uma concentração final de DMSO de 0,1 %. HepG2 (2 x 104 células/reservatório) foi cultivada em uma placa branca de 96 reservatórios (Costar) com o reagente de teste a 5 % de CO2, 37° C. Depois de cultivar por um dia, o teor de ATP intracelular foi medido usando ATPLite® (PerkinElmer Life Sciences). Os resultados são mostrados na Tabela 24 (n > 3, valor médio ± SD) como um valor relativo (%) ao controle (sem adição de medicamento) a 30 μΜ.
255
Tabela 24
O
Exemplo N~ Atividade inibitória de H+/K+- ATPase (IC5II. nM) Teor de ATP (%, 30
2 13 45,2
5 65 73,9
24__. 34 76,5
8 22 87,9
29 41 71,5
34 8,8 53,6
41 43 86,7
44 48 78,5
47 58 81,8
74 210 95,2
tf’
A partir dos resultados da Tabela 24, está claro que o composto (I) da presente invenção tem uma atividade inibitória da H+/K+ATPase superior, e além disso mostra citotoxicidade baixa.
Aplicabilidade Industrial
Visto que o composto (I) da presente invenção mostra um efeito inibidor da bomba de próton superior (enquanto que os inibidores da bomba de próton convencionais tais como omeprazol, lansoprazol, etc. formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína de H+/K+-ATPase e inibem irreversivelmente a atividade inibidora, visto que o composto (I) inibe a atividade da bomba de próton (H+/K+-ATPase) reversivelmente e em uma maneira inibidora do antagonista de K+ para suprimir consequentemente a secreção ácida, é algumas vezes aludido como um bloqueador ácido competitivo com o potássio: P-CAB ou um antagonista da bomba de ácido (ACPA ou APA)), este pode fornecer uma composição farmacêutica clinicamente útil para a profilaxia e/ou tratamento de úlcera péptica, Síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse
XX
256 invasivo. Visto que o composto (T) mostra toxicidade baixa e é superior na solubilidade em água, cinéticas in vivo e expressão de eficácia, o mesmo é útil como uma composição farmacêutica. Além disso, visto que o composto (I) é estável mesmo sob as condições ácidas, que possibilita a administração oral do composto como um tablete convencional e outros sem formular uma preparação entericamente revestida. Isto tem uma conseqüência de que a preparação de tablete e outros pode ser feita menor, que é vantajoso em que o mesmo é facilmente deglutido pelos pacientes que tenham dificuldade em deglutição, particularmente os idosos e crianças. Além disso, visto que um efeito de liberação prolongada proporcionado pelas preparações entericamente revestidas está ausente, a expressão de uma ação supressiva da secreção do ácido gástrico é rápida, e o alívio de sintomas tais como a dor e outros é rápida.
Este pedido está fundamentado nos pedidos de patente
2005 - 250356 e 2006 - 100626 depositados no Japão, os conteúdos dos quais são incorporados integralmente aqui por esta referência.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser l-[5-(2- fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina:
    ou um sal deste.
  2. 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é um inibidor da secreção ácida.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é um bloqueador ácido competitivo com o potássio.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é um agente para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, Síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
  6. 6. Uso do composto como definido na reivindicação 1 ou de uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma
    Petição 870200003781, de 09/01/2020, pág. 9/323 composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, Síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper 5 acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
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