BRPI0615160A2 - uso de uma formulação lìquida à base de um componente de ácido guanidinoacético e seu produto pronto para beber - Google Patents

Abstract

USO DE UMA FORMULAçãO LìQUIDA à BASE DE UM COMPONENTE DE áCIDO GUANIDINOACéTICO E SEU PRODUTO PRONTO PARA BEBER. A presente invenção refere-se a uma formulação líquida para nutrição humana e animal, consistindo em uma solução aquosa, um componente de ácido guanidinoacético e pelo menos um grupo doador de metila a partir do grupo de colina, metionina e betaína. Além do ácido guanidinoacético, também é possível o uso de sais, adutos e/ou complexos como o componente do ácido guanidinoacético, que podem adicionalmente ser combinados com outros compostos fisiologicamente ativos. Uma vez que o componente de ácido guanidinoacético está presente em forma dissolvida, as formulações incluindo aquelas na forma de água mineral, limonada, bebidas alcoólicas e formulações de água para beber são previstas. Foi descoberto que, surpreendentemente, o componente de ácido guanidinoacético presente na formulação líquida tem uma estabilidade muito boa e é convertido de forma muito rápida em creatina no corpo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES LÍQUIDAS BASEADAS EM UM COMPONENTE DE ÁCIDO GUANI-DINOAC ÉTICO".

Descrição

A presente invenção refere-se a uma nova preparação para anutrição humana que contém como um ingrediente nutricionalmente ativo umcomponente de ácido guanidinoacético e um grupo metil doador a partir dasérie de colina, metionina ou betaína.

O ácido guanidinoacético foi isolado pela primeira vez por C.J.Weber em 1934 a partir da urina de cães e de seres humanos. Weber jásuspeitava que ele fosse o precursor metabólico da creatina (Weber, C.J.,Proc. Sot. Exp. Biol. and Med., 33, 172 (1934)).

Um pouco mais tarde foi descoberto que o ácido guanidinoacéti-co é na realidade uma substância endógena que ocorre nos animais e tam-bém nos seres humanos e que tem um papel central na biossíntese da crea-tina. A creatina pode ser tanto tomada através da dieta e também formadade forma endógena. A biosíntese de creatina se inicia a partir da glicina e L-arginina. Nos animais, especialmente nos rins, porém também no fígado epâncreas, o grupo da quanidina da L-arginina é clivado pela enzima amino-transferase e um grupo N-C-N é transferido para a glicina. A L-arginina nes-se caso é convertida para L-ornitina. O ácido guanidinoacético assim forma-do é convertido para a creatina na etapa seguinte por meio da enzimatransmetilase, em vertebrados isso se processa exclusivamente no fígado.Nesse caso, a S-adenosil-metionina atua como um grupo doador metila. Acreatina em seguida se difunde na circulação sangüínea e é dessa formatransportada para os órgãos alvo. O transporte através da membrana da cé-lula se processa, nesse caso através de um transportador específico da cre-atina.

A creatina tem um papel importante no metabolismo da energiada célula, em que, como uma fosfocreatina de alta energia, além do trifosfatode adenosina (ATP) ela é uma reserva importante de energia do músculo.No músculo, em estado de descanso, a ATP pode transferir um grupo defosfato para a creatina, em que a fosfocreatina é formada que está em se-guida em equilíbrio direto com a ATP. Durante o trabalho muscular, ela é deimportância primordial para reabastecer os estoques de ATP tão rápidoquanto possível. A fosfocreatina está disponível para isso nos primeiros se-gundos de uma carga muscular máxima. Nesse caso, em uma reação muitorápida, um grupo de fosfato pode ser transferido para o difosfato de adeno-sina através da enzima creatina quinase e desse modo a ATP é reformada.Isso também é denominado como a reação de Lohmann.

A creatina tem sido conhecida há bastante tempo como um su-plemento adequado de alimento e de ração. Durante o trabalho muscularpesado continuando durante um período relativamente longo de tempo, osestoques de creatina naturalmente presentes no corpo são rapidamenteconsumidos. Por essa razão, especificamente no caso de atletas competiti-vos, a administração objetivada de creatina tem agido de forma benéfica so-bre a histamina e a eficiência, nos quais os processos de enriquecimentonão desejados no corpo ou produtos de quebra desvantajosos não são co-nhecidos. A razão para isso é que a creatina, em ocasião de um excesso desuprimento, é excretada do corpo através dos rins. Além disso, a cretina éconvertida em uma taxa constante dentro do produto de refugo creatinina,que é excretado da mesma forma através dos rins. Este é, por essa razão,um segundo trajeto de rompimento metabólico.

Além disso, é conhecido que a suplementação de creatina leva aum aumento na massa corporal. Isso é devido ao início de uma reabsorçãoaumentada de água no interior do músculo.A longo prazo, no entanto, a cre-atina leva indiretamente, através da síntese aumentada da proteína e/ou aocatabolismo reduzido da proteína nas miofibrilas a um aumento na massamuscular (lnt J Sports Med 21 (2000), 139-145). Como resultado, é obtidoum aumento na massa corporal que não de gordura.

Além da própria creatina, o que quer dizer especificamente domonoidrato de creatina, nesse ínterim, numerosos sais da creatina tais co-mo, por exemplo, o ascorbato, citrato, piruvirato e outros sais da creatinatêm provado, da mesma forma ser suplementos alimentares adequados.Como técnica anterior, neste ponto pode ser feita menção da Patente Euro-péia EP 894 083 e do Pedido de Patente Alemã aberto à Inspeção PúblicaDE 197 07 694 A1 como representativos.

Os efeitos demonstrados como benéficos para seres humanostambém são desenvolvidos pela creatina em animais, razão pela qual o usoda mesma em diversas rações tem sido da mesma forma copiosamentedescrito. Por exemplo, no pedido de patente internacional WO 00/67590,está descrito o uso da creatina ou de sais da creatina como aditivos emrações para animais de criação e animais de gordura, como um substitutopara farelo de osso, farelo de peixe e/ou promotores do crescimento antimi-crobianos, hormônios de crescimento e também anabólicos. A GB 2 300 103informa o uso de creatina na forma de um biscoito para cães, para o que omonoidrato de creatina junto com carne é oferecido em uma mistura extru-dada. Uma vez que o monoidrato de creatina, por conta de sua solubilidadefraca, é somente insuficientemente biodisponível, a co-utilização do mesmocom outros compostos fisiologicamente ativos, de preferência em forma desal,é recomendada. O pedido de patente Alemã aberto à inspeção PúblicaDE 198 36 450 A1 se refere ao uso de sais estáveis do ácido pirúvico e es-pecificamente o piruvirato de creatina, em formulações que são adequadaspara a nutrição animal.

A DE 100 03 835 A1 se refere a formulações para estados dedesidratação, como ocorre em geral em pessoas mais idosas, e especifica-mente, aquelas que têm uma mobilidade limitada. Nesse caso a creatinaatua como um meio de transporte para a água com a finalidade de suprirumidade aos tecidos mais afetados de forma mais grave pelos sintomas dedesidratação.

Além das suas propriedades benéficas fisiológicas incontestáveis,a creatina, no entanto, também tem a desvantagem que, como o monoidratode creatina, ela não tem uma estabilidade expressa em soluções aquosas,com ela sendo convertida em creatinina. A taxa de decomposição química édependente do pH e da temperatura da solução, com as concentrações nãodesempenhando nenhum papel. Especificamente na região ácida do pH, estadecomposição para a creatinina ocorre muito rapidamente. Em temperaturaambiente e pH de 3,5, a creatina já é mais do que 20% convertida para a cre-atinina depois de 3 dias e o efeito fisiológico é perdido. Um pH de 3,5 é um pHtípico, para por exemplo, um refrigerante. Devido à rápida decomposição dacreatina nesse ambiente, o uso da creatina, especificamente do monoidratode creatina, em formulações aquosas ou úmidas para a nutrição humana eanimal é virtualmente excluída. Mesmo o pH do estômago de 1 até 2 pode,dependendo do tempo de permanência, levar a uma decomposição significati-va da creatina para formar a creatinina. Por exemplo, em seres humanos, foidescoberto que depois da administração oral da creatina, somente cerca de15 até 30% da creatina pode ser reabsorvida pela musculatura (Greenhaff,P.L.: Factors Modifying Creatine Accumulation In Human Skeletal Muscle. In:Creatine. From Basic Science to Clinicai Application. Medicai Science Sympo-sia Séries Volume 14, 2000, 75-82).

Uma pluralidade de grupos de trabalho mostrou tão cedo quantonos anos da década de 1950, em estudos clínicos que a administração doácido guanidinoacético em combinação com a betaína em distúrbios cardía-cos tinha um efeito benéfico sobre o curso da doença. Os pacientes informa-ram um aumento significativo no seu estado geral de saúde. Além disso, oaumento de histamina durante o esforço físico e o aumento da força muscu-lar foram observados mesmo depois de um tratamento de curta duração. Ospacientes também informaram um aumento na libido. 200 pacientes foramadministrados com uma dose de 30 mg/kg por dia durante um ano. Nenhumefeito colateral foi observado (Borsook H.; Borsook M.E.: The biochemicalbasis of betaine-glycocyamine therapy. In: Annals of western medicine andsurgery 5(10), 825, 1951).

Também é conhecido que o ácido guanidinoacético suplementa-do é convertido em creatina no corpo. Por exemplo, a WO 91/07954 descre-ve o uso do ácido guanidinoacético em estados fisiológicos que requeremum aumento no nível da creatina

No contexto da dosagem em excesso da metionina, é da mesmaforma conhecido que os efeitos adversos associados ao mesmo podem seraliviados através da administração do ácido guanidinoacético (Interrelationsof choline and methionine in growth and the action of betaine in replacingthem. McKittrick, D.S. Univ. of Califórnia, Berkeley, Archives of Biochemistry(1947), 15 133-55).

O pedido de patente internacional WO 2004/000297 descreveuma mistura para nutrição ou para finalidades farmacêuticas que é usadapara mamíferos. Essa mistura consiste em uma fração de proteína que con-tém L-serina e, como um outro componente, o ácido guanidinoacético. Amistura é considerada nesse caso como estando isenta de glicina ou, depoisda hidrólise da mistura, conter uma proporção de L-serina para glicina demais do que 2.7 até 1. Como uma forma de produto possível, são estipula-das soluções, emulsões, suspensões, géis, barras, doces e de preferênciapós.

É ainda conhecido com relação ao ácido guanidinoacético queele tem uma atividade antibacteriana e tem sido usado com sucesso contrainfecções bacterianas (Staphyllococcus aureus) em experimentos animais.(Preparation for protecting mammals against infection (Stanley Drug Pro-ducts Inc., USA). Neth. Appl. (1976), 7 pp. NL 7411216).

Recentemente o ácido guanidinoacético também tem sido usadocomo um suplemento de alimento e de rações. Por exemplo, foi descobertosomente recentemente que o ácido guanidinoacético, comparado com a cre-atina, tem uma biodisponibilidade significativamente melhor. Em um experi-mento de alimentação com frangos, mesmo com a adição de menos do que0,1% de ácido guanidinoacético na ração, um ganho de peso de 7% e umconsumo mais baixo de ração foi observado. Em contraste com isso, a adi-ção de 0,2% de creatina à ração levou somente a um ganho de peso de 4%e a um consumo mais baixo de ração de 2 a 3%.

Além disso, foi descoberto que o ácido guanidinoacético desen-volve a sua atividade máxima mesmo em uma dosagem na qual a creatinanão leva a nenhum efeito que possa ser observado. O ganho aumentado empeso e a utilização melhorada do alimento em dosagem muito baixa podemser explicados pela alta taxa de conversão do ácido guanidinoacético con-sumido em creatina. Por exemplo, mesmo em uma adição de 0,032% deácido guanidinoacético em ração para galinhas levou a um ganho de pesode 3% e a uma melhor utilização da ração de 3% (WO 2005/120246). Issotambém coincide com a observação de que a enzima transmetilase é encon-trada em concentrações muito altas no fígado.

Devido à solubilidade relativamente fraca do ácido guanidinoacé-tico em água, já tem sido feitas tentativas para aumentar a solubilidade etambém aumentar a biodisponibilidade, nas quais, simultaneamente, as boaspropriedades fisiológicas conhecidas do ácido guanidinoacético possam sermantidas. Para essa finalidade, novos sais estáveis e/ou compostos de adi-ção e/ou compostos complexos de ácido guanidinoacético com ácido málico,ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido fumá-rico, ácido glucônico, ácido α-cetoglutárico, ácido oxálico, ácido piroglutâmi-co, ácido 3-nicotínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sulfú-rico, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxibenzóico, L-carnitina, acetil-L-carnitina, taurina, betaína, colina, metionina e ácido lipóico e também co-mo acetato de guanidino de sódio, potássio ou cálcio têm sido providos (DE10 2005 009 990.4; ainda não publicada).

Usando esses novos compostos, comparados com o ácido gua-nidinoacético livre, pode ser conseguida uma solubilidade em água mais altae também com relação à estabilidade e a biodisponibilidade dos mesmos,esses compostos são pelo menos, de valor igual ao ácido guanidinoacéticolivre.

A partir das desvantagens da técnica anterior descritas com re-lação à creatina, o objetivo da presente invenção foi o de descobrir formula-ções aquosas para a nutrição humana que, se possível, tenham uma instabi-lidade baixa em processos de processamento industrial. Além disso,eles de-vem suportar sem danos as altas temperaturas de processamento como o-corre na esterilização, e também estáveis em armazenamento durante me-ses em produtos prontos para beber produzidos industrialmente. Além disso,o composto, em contraste com a creatina, deve suportar o ambiente ácidodo estômago sem sofrer danos e não ser convertido em creatina até depoisda reabsorção dentro do corpo. A formulação usada não deve ela própriadesenvolver nenhum efeito fisiológico adverso e ser fácil de ser detectada. Apartir de aspectos econômicos, com relação às substâncias a serem usadasde acordo com a invenção, a produção das mesmas de uma maneira eco-nomicamente favorável também é de importância principal.

Esse objetivo é alcançado através da provisão de uma formula-ção líquida consistindo em uma solução aquosa de pelo menos um compo-nente do ácido guanidinoacético, e um grupo doador de metila a partir dasérie de colina, metionina e betaína.

De forma surpreendente, foi descoberto que, por meio dessaformulação, não somente o objetivo foi totalmente satisfeito, em que oscomponentes do ácido guanidinoacético presentes na mesma são estáveismesmo durante um período relativamente longo de tempo nessas prepara-ções que contêm água, é são convertidos de forma muito rápida em creatinano corpo. Nesse processo de produção, as preparações aquosas, tais comoaquelas de acordo com a invenção, também são em geral pasteurizadas ouesterilizadas. Nesse caso, foi descoberto surpreendentemente que o ácidoguanidinoacético, em contraste com a creatina, também tem sob essas con-dições em parte extremas, uma estabilidade destacada. Essas vantagensforam inesperadas dessa maneira em sua totalidade.

Como os componentes de preferência do ácido guanidinoacéti-co, a presente invenção proporciona o ácido guanidinoacético e/ou pelo me-nos um sal, um composto de adição ou um composto complexo do mesmo.

De preferência específica, de acordo com a invenção, o compo-nente de ácido guanidinoacético devem ser compostos entre o ácido guani-dinoacético e o ácido málico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido succíni-co, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido a-cetoglutárico,ácido oxálico, ácido piroglutâmico, ácido 3-nicotínico, ácido láctico, ácidocítrico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxibenzóico, L-carnitina, acetil-L-carnitina, taurina, betaína, colina, meti-onina e ácido lipóico e também sódio, potássio ou cálcio.

A proporção quantitativa do componente de ácido guanidinoacé-tico para o grupo doador de metila pode ser variada dentro de limites am-plos. No entanto, tem sido provado ser especificamente vantajoso o uso docomponente do ácido guanidinoacético e do grupo doador de metila em umaproporção em peso de 1:10 até 10:1.

De preferência específica, as formulações líquidas da invençãotêm um conteúdo de água > 10% em peso, especificamente > 20% em peso,com base no peso total.

Obviamente, a formulação proposta não está limitada ao com-ponente de ácido guanidinoacético como o único ingrediente ativo. Por essarazão, a presente invenção também provê uma variante na qual a formula-ção pode conter outros compostos fisiologicamente ativos que são selecio-nados a partir da série de carboidratos, gorduras, aminoácidos, proteínas,vitaminas, minerais, elementos traço e também derivados dos mesmos oumisturas dos mesmos.

Em comparação com a creatina, o ácido guanidinoacético temuma solubilidade mais baixa em água (3,8 g por litro na temperatura ambien-te). No entanto, com relação à preparação reivindicada isso não é desvanta-joso, uma vez que o ácido guanidinoacético já desenvolve a sua atividadeem uma faixa de dose significativamente mais baixa do que a do monoidratode creatina. Enquanto que, para o monoidrato de creatina as doses diáriasde 5 até 20 g são as convencionais, já na administração da dose diária de 2g de ácido guanidinoacético, são observados efeitos marcadamente vantajo-sos (Borsook H.; Borsook M.E.: The biochemical basis of betaine-glycocyamine therapy. In: Annals of westem medicine and surgery 5(10),825, 1951). Por esse motivo, por exemplo, mesmo em meio litro de uma be-bida aquosa, uma dose diária fisiologicamente significativa do componentede ácido guanidinoacético pode ser incorporada sem problema. Levando emconta o suprimento recentemente aumentando dos sais do ácido guanidino-acético, no entanto, soluções que tenham concentrações significativamentemais elevadas do componente de ácido guanidinoacético também são pos-síveis.

Devido às propriedades benéficas inesperadas, a presente in-venção leva em conta, como uma outra variante, a possibilidade de que apreparação esteja presente como água mineral, limonada, bebidas esporti-vos, bebidas minerais, bebidas de frutas, bebidas de suco de frutas, bebidasde leite, bebidas de soro de leite, ou bebida alcoólica, ou como uma prepa-ração de água para beber.

A formulação não está limitada com relação ao componente doácido guanidinoacético, em que, especificamente as quantidades do compo-nente do ácido guanidinoacético nas quais ele pode estar presente na prepa-ração não é uma limitação. Por razões econômicas e nutritivas, no entanto,são recomendadas quantidades entre 0,01 e 4% em peso. É dada preferên-cia específica a quantidades entre 2,5 e 4,0% em peso, e especificamentede 3,8% em peso.

A presente invenção também leva em conta o uso da prepara-ção reivindicada como um tônico fisiológico e nesse contexto, especifica-mente, na forma de um alimento funcional para seres humanos, com os se-tores de escola, esporte, convalescença e/ou geriátrico estando em primeiroplano.

Obviamente, também é possível a utilização da preparação pro-posta em conjunto com suplementos alimentícios, o que a presente invençãotambém proporciona. Nesse contexto, especificamente o setor medido é deinteresse.

No total, a formulação proposta, a solução aquosa da qual temuma faixa de pH de preferência entre 2,5 e 11, e o seu uso são um avançoadicional da técnica anterior com relação ao ácido guanidinoacético livre eos seus sais e compostos de adição em combinação com um grupo doadorde metila a partir da série de colina, metionina e betaína. Isso é devido queagora é possível o uso desses compostos, não somente em preparaçõessecas, porém também em soluções estáveis em armazenamento, em que asformulações propostas também são adequadas de forma saliente para apreparação industrial de bebidas. O ácido guanidinoacético e os sais domesmo, e também os compostos de adição ou compostos complexos, tam-bém são estáveis durante uma pluralidade de meses nas novas formulaçõese eles podem, além do mais serem supridos ao corpo em uma excelentebiodisponibilidade, em que o componente do ácido guanidinoacético admi-nistrado em cada caso é convertido no corpo muito rapidamente em creati-na.

Os exemplos que se seguem aqui, neste pedido de patente, ilus-tram as vantagens da presente invenção.

Exemplos

1. Suplemento alimentar

A seguir aqui, neste pedido de patente, composições típicas deformulações de bom paladar são relacionadas, os ingredientes das quaissão introduzidos em temperatura ambiente dentro de 500 ml de suco de frutae/ou água e/ou iogurte e/ou soro de leite.

<table>table see original document page 11</column></row><table>

De acordo com a Figura 1, a estabilidade em armazenamento dacreatina foi determinada em comparação com uma mistura de 4 partes empeso de ácido guanidinoacético e 6 partes em peso de betaína em soluçãoaquosa em um pH de 3,5 e em temperatura ambiente; enquanto que a crea-tina, depois de 3 dias, já está mais do que 20% convertida em creatinina, namistura do ácido guanidinoacético e betaína sob condições idênticas, depoisde 90 dias, 95% da quantidade inicial ainda era detectável como ácido gua-nidinoacético. A betaína sob as condições declaradas é completamente es-tável.

Claims (11)

1. Formulação líquida consistindo de uma solução aquosa de umcomponente do ácido guanidinoacético e pelo menos um grupo doador demetila da série de colina, metionina e betaína.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o componente de ácido guanidinoacético é o ácido guanidi-noacético e/ou pelo menos um sal, um composto de adição ou um compostocomplexo do mesmo.

3. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, ca-racterizada pelo fato de que o componente de ácido guanidinoacético estápresente em quantidades de 0,1 até 4,0 g/l, e de preferência entre 2,5 e 3,5 g/l.

4. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 e 3, ca-racterizada pelo fato de que o componente de ácido guanidinoacético écomposto entre o ácido guanidinoacético e o ácido málico, ácido aspártico,ácido ascórbico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido glucô-nico, ácido α-cetoglutárico, ácido oxálico, ácido piroglutâmico, ácido 3-nicotínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácidoacético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxibenzóico, L-carnitina, acetil-L-carnitina,taurina, betaína, colina, metionina e ácido lipóico e também sódio, potássioou cálcio.

5. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, ca-racterizada pelo fato de que o componente de ácido guanidinoacético e ogrupo doador de metila são usados em uma proporção em peso de 1:10 até 10:1.

6. Formulação de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5,caracterizada pelo fato de que ela contém também compostos fisiologica-mente ativos da série dos carboidratos, gorduras, aminoácidos, proteínas,vitaminas, minerais, elementos traço e também derivados dos mesmos oumisturas dos mesmos.

7. Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, ca-racterizada pelo fato de que ela está presente como um produto pronto parabeber industrialmente produzido na forma de água mineral, limonada, bebi-das esportivos, bebidas minerais, bebidas de frutas, bebidas de suco de fru-tas, bebidas de leite, bebidas de soro de leite, ou bebida alcoólica, ou comouma preparação de água para beber.

8. Uso como definido em uma das reivindicações 1 a 7, comoum tônico fisiológico, e especificamente como um alimento funcional paraseres humanos, de preferência no setor de escola, esporte, convalescençae/ou geriátrico.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que a formulação é usada em conjunto com suplementos alimentares,especificamente no setor médico.

10.

Formulação de acordo com uma das reivindicações 1 a 9,caracterizada pelo fato de que a solução aquosa tem um pH entre 2,5 e 11.