BRPI0615285A2 - composto, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que o compreende, sua utilização, e métodos para o tratamento de um distúrbio metabólico, diabetes, obesidade ou sìndrome metabólica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAçãO, COMPOSIçAO FARMACêUTICA QUE O COMPREENDE, SUA UTILI ZAçAO, E METODOS PARA O TRATAMENTO DE UM DISTURBIO METABóLICO, DIABETES, OBES IDADE OU SìNDROME METABóLICA bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os substituintes são tais como expostos no relatório. Estes compostos, e e as composições farmacêuticas que os contêm, são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como, por exemplo, diabetes mellitus do tipo II e síndrome metabólica.

Description

COMPOSTO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA QUE O COMPREENDE, SUA UTILIZAÇÃO, E MÉTO-DOS PARA O TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO METABÓLICO,DIABETES, OBESIDADE OU SÍNDROME METABÓLICA
Refere-se a presente invenção a inibidoresde deidrogenase de Ιΐβ-hidroxiesteróides. Os inibido-res incluem, por exemplo, pirazolonas e os seus deriva-dos e são de utilidade para o tratamento de enfermida-des tais como diabetes mellitus do tipo II e syndromemetabólica.
Este pedido reivindica o beneficio da pri-oridade sobre o pedido de patente provisório U.S. No.de série 60/713.074, depositado em 31 de agosto de2005, que fica incorporado por referência neste contex-to na sua totalidade.
Todos os documentos citados ou que servemde base ficam expressamente incorporados neste contextopor referência.
Antecédentes da Invenção
A diabetes mellitus é uma séria enfermida-de que afeta um crescente número de pessoa pelo mundo.A sua incidência está aumentando numa escala equivalen-te à tendência ascendente da obesidade em.muitos paí-ses. As conseqüências sérias da diabetes inclui o ris-co aumentando de colapso, doença do coração, danos re-nais, cegueira e amputação.
A diabetes é caracterizada pela secreçãode insulina diminuída e/ou capacidade prejudicada de ostecidos periféricos reagirem à insulina, resultando emníveis de glicose de plasma aumentados. Existem duasformas de diabetes: dependentes de insulina e não de-pendentes de insulina, com a grande maioria dos diabé-ticos sofrendo da forma de enfermidade não dependentede insulina, conhecida como diabetes do tipo 2 ou dia-betes mellitus não dependente de insulina (NIDDM). Porcausa das sérias conseqüências, existe uma necessidadeurgente de controlar a diabetes.
O tratamento da NIDDM de uma maneira geralcomeça com perda de peso, uma dieta saudável e um pro-grama de exercícios. Estes fatores são especialmenteimportantes quando se visam os riscos cardiovascularesaumentados associados com a diabetes, mas eles são ine-ficazes no controle da enfermidade propriamente dita.Existe um número de tratamentos com drogas disponíveis,incluindo insulina, metformina, sulfoniluréias, acarbo-se, e tiazolidinodionas. Entretanto, cada um destestratamentos tem desvantagens e existe uma necessidadecrescente quanto a novas drogas para tratar diabetes
A metformina é um agente efetivo que reduzos níveis de glicose de plasma de jejum e aumenta asensibilidade a insulina do tecido periférico. A met-formina tem um número de efeitos in vivo, incluindo umaumento na síntese de glicogênio, a forma polimérica emque é armazenado [R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl.1, 29] . A metformina também tem efeitos benéficos noperfil de lípides, com resultados favoráveis no trata-mento na saúde cardiovascular - o tratamento com met-formina conduz a reduções nos níveis de colesterol LDLe triglicerides [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360].
Entretanto, durante um período de anos, a metforminaperde a sua eficiência [R. C. Turner et al. JAMA 1999,281, 2005] e existe conseqüentemente uma necessidadequanto a novos tratamentos para diabetes.
As tiazolidinodionas são estimulantes doreceptor gama ativado de proliferador de peroxisome dereceptor nuclear. Eles são efetivos na redução dos ní-veis de glicose do sangue, e a sua eficácia tem sidoatribuída principalmente à diminuição da resistência àinsulina no músculo esqueletal [M. Tadayyon and S. A.Smith Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. Umadesvantagem associada com o uso de tiazolidinodionas éo aumento de peso.
As sulfoniluréias ligam-se ao receptor desulfoniluréia nas células beta pancreáticas, estimulama secreção de insulina, e conseqüentemente reduzem osníveis de glicose no sangue. Ganho de peso também estáassociado com o uso de sulfoniluréias [S. E. InzucchiJAMA 2002, 287, 360] e, da mesma forma que a metformi-na, elas perdem a sua eficiência com o tempo [R. C.Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005]. Um outro problemafreqüentemente encontrado em pacientes tratados comsulfoniluréias é hipoglicemia [M. Salas J. J. and CaroAdv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217] .A acarbose é uma inibidora da enzima alfa-glicosidase, que decompõe os dissacarideos e carboidra-tos complexos no intestino. Ela tem eficácia mais bai-xa do que a metformina ou as sulfoniluréias, e provocadfesconforto intestinal e diaréia que freqüentementeconduz à interrupção do seu uso [S. E. Inzucchi JAMA-2002, 28 7, 360]
Pelo fato de que nenhum destes tratamentosé efetuivo a longo prazo sem sérios efeitos colaterais,existe uma necessidade quanto a novas drogas para otratamento de diabetes do tipo 2.
A sindrome metabólica é uma condição naqual os pacientes exibem mais do que dois dos seguintessintomas: obesidade, hipertrigliceridemia, baixos ní-veis de colesterol-HDL, alta pressão sangüínea, e ní-veis de glicose de jejum elevados. Esta sindrome éfreqüentemente um precursor da diabete do tipo 2, e temum alto predomínio avaliado nos Estados Unidos de 24%(E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356). Um agente te-rapêutico que melhorasse a sindrome metabólica seria deutilidade em potencialmente retardar ou parar a pro-gressão da diabete do tipo 2.
No fígado, a glicose é produzida por doisprocessos diferentes: gliconaogênese, onde nova glicoseé gerada em uma série de reações enzimáticas a partirde piruvato, e glicólise, em que glicose é generatedpela decomposição do glicogen de polímero.
Duas das enzimas chave no processo de gli-conaogênese são fosfoenolpiruvato carboxiquinase(PEPCK) que catalisa a conversão de oxalacetato parafosfoenolpiruvato, e glicose-6-fosfatase (G6Pase) quecatalisa a hidrólise de glicose-6-fosfato para propor-cionar glicose livre. A conversão de oxalacetato parafosfoenolpiruvato, catalisada por PEPCK, é a etapa delimtação de taxa na gliconaogênese. No jejum, tanto oPEPCK quanto a G6Pase são regulados, permitindo que ataxa de gliconaogênese aumente. Os níveis destas enzi-mas são controlados em parte pelos hormônios corticos-teróides (cortisol no ser humano e corticosterona nocamundongo). Quando o corticosteróide se aglutina aoreceptor de corticosteróide, é disparada uma cascata desinalização que resulta na regulagem destas enzimas.
Os hormônios corticosteróides são encon-trados no corpo junto com suas contra-partes 11-deídrooxidadas (cortisona e 11-deidrocorticosterona no serhumano e camundongo, respectivamente), que não tem ati-vidade no receptor glicocorticóide. As ações do hormô-nio dependem da concentração local no tecido onde osreceptores corticosteróides são manifestados. Estaconcentração local pode diferir dos níveis circulató-rios do hormônio no plasma, por causa das ações das en-zimas redox nos tecidos. As enzimas que modificam oestado de oxidação dos hormônios são as formas de dei-drogenases llbeta-hidroxisteróides I e II. A forma I(ΙΙβ-HSDl) é responsável pela redução de cortisona paracortisol in vivo, enquanto que a forma II (lip-HSD2) éresponsável pela oxidação de cortisol em cortisona. Asenzimas têm baixa homologia e são manifestadas em dife-rentes tecidos. O 11β-HSD1 é altamente manifestado emum número de tecidos incluindo o figado, tecido adiposoe cérebro, enquanto que o lip-HSD2 is altamente mani-festado em tecidos de alvo mineralocorticóide, tais co-mo rim e cólon. O 11β-ΗSD2 impede a vinculação do cor-tisol ao receptor mineralocorticóide, e defeitos nestaenzima mostraram estar associados com a sindrome do ex-cesso de mineralocorticóides aparente (AME).
Uma vez que a vinculação dos 11β-hidroxisteróides ao receptor de corticosteróides conduza uma regulagem superior de PEPCK e, conseqüentemente,a niveis de glicose no sangue aumentados, a inibição de11β-HSD1 constitui uma abordagem promissora para o tra-tamento de diabetes. Adicionalmente à discussão bio-química anterior, existe uma evidência a partir de ca-mundongos transgênicos e também a partir de estudosclínicos em seres humanos, que confirmam o potencialterapêutico da inibição de ΙΙβ-HSDl.
Experiências realizadas com camundongostransgênicos indicam que a modulação da atividade de11β-HSD1 poderá ter efeitos terapêuticos benéficos nadiabete e na sindrome metabólica. Por exemplo, quandoo gene de ΙΙβ-HSDl é derrubado em camundongos, o jejumnão conduz ao aumento normal em níveis de G6Pase ePEPCK, e os animais não são suscetíveis a hiperglicemiarelacionada com ou obesidade. Além disso, animais aba-tidos que são tornados obesos quando em uma dieta dealto teor de gordura têm níveis de glicose de jejumsignificativamente mais baixos do que os controles depeso coincidente (Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. A-cad. Sei. USA 1997, 94, 14924). Também foi constatadoque os camundongos de ΙΙβ-HSDl derrubado tinham um per-fil de lipídios, sensibilidade a insulina e tolerânciaa glicose aperfeiçoados (Ν. M. Morton et al. J. Biol.Chem. 2001, 276, 41293). Estudou-se igualmente o efei-to de sobre-manifestação do gene de ΙΙβ-HSDl em camun-dongos. Estes camundongos transgênicos mostraram ati-vidade de ΙΙβ-HSDl aumentada em tecido adiposo, e elestambém exibiram uma obesidade visceral que se encontraassociada com a síndrome metabólica. Os níveis de cor-tic-osterona foram aumentados no tecido adiposo, mas nãono soro, e os camundongos tiveram níveis de obesidadeaumentados, especialmente em dieta de alto teor de gor-dura. Os camundongos alimentados com dietas de baixoteor de gordura foram hiperglicêmicos e hiperinsulinê-micos, e também mostraram intolerância a glicose e re-sistência a insulina (H. Masuzaki et al. Science, 2001,294, 2166).
Os efeitos da carbenoxolona inibidora dedeidrogenase de Ιΐβ-hidroxisteróide não-seletiva foramestudados em um número de experiências em seres huma-nos. Em um estudo, constatou-se que a carbenoxolonaconduziu a um aumento na sensibilidade a insulina emtodo o corpo, e este aumento foi atribuído a uma dimi-nuição na produção de glicose hepática (B. R. Walker etal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155). Em umoutro estudo, observou-se a produção de glicose e gli-cogêse diminuída na resposta a provocação de glicagonem diabéticos, mas não em indivíduos saudáveis (R. C.Andrews et al. J. Clin. Enocrinol. Metab. 2003, 88,285). Finalmente, constatou-se que a carbenoxolona a-perfeiçoou a função cognitiva em homens mais idosossaudáveis, da mesma forma que em diabéticos do tipo 2(T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2004,101, 6734).
Foi identificado um número de inibidoresde 11β-HSD1 e lip-HSD2 não específicos, os quais inclu-em o ácido glicirretínico, o ácido abiético e a carbe-noxolona. Adicionalmente, encontrou-se um número deinibidores seletivos de ΙΙβ-HSDl, os quais incluem oácido quenodeoxicólico, flavanona e 21-hidroxiflavanona(S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200and R. A. S. Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol.2003, 212, 41).
WO 2004089470, WO 2004089416 e WO2004089415 (Novo Nordisk A/S) referem-se a compostoscomo inibidores de IlbHSDl de utilidade para o trata-mento de síndrome metabólica e enfermidades e distúr-bios relacionados.
WO 0190090, WO 0190091, WO 0190092, WO0190093, WO 03043999 (Biovitrum AB) referem-se a com-postos como inibidores de ΙΙβ-HSDl. WO 2004113310, WO2004112779, WO 2004112781, WO 2004112782, WO 2004112783and WO 2004112784 referem-se ao método de uso de algunsdestes compostos para promoverem a cura de ferimentos.
WO 0190094, WO 03044000, WO 03044009, e WO2004103980 (Biovitrum AB) referem-se a compostos comoinibidores de ΙΙβ-HSDl. WO 2004112785 refere-se ao mé-todo de uso de alguns destes compostos para promoverema cura de ferimentos.
WO 03065983, WO 03075660, WO 03104208, WO03104207, US 20040133011, WO 2004058741, e WO2004106294 (Merck & Co., Inc.) referem-se a compostoscomo inibidores de ΙΙβ-HSDl. A US 2004122033 refere-seà combinação de um suppressor de apetite com inibidoresde ΙΙβ-HSDl para o tratamento de obesidade, e distúr-bios relacionados com obesidade.
A WO 2005016877 (Merck & Co., Inc.); WO2004065351 (Novartis); WO 2004056744 e WO 2004056745(Janssen Pharmaceutica Ν. V.); WO 2004089367; WO2004089380 e WO 2004089896 (Novo Nordisk A/S) referem-se a compostos como inibidores de ΙΙβ-HSDl. Além dis-so, a US 20050137209 (AGY Therapeutics, Inc.) refere-seaos métodos e composições para o tratamento de distúr-bios neurológicos através da inibição de ΙΙβ-HSDl; US20050137209 (AGY Therapeutics, Inc.) refere-se aos mé-todos e composições para o tratamento de distúrbiosneurológicos através da inibição de ΙΙβ-HSDl; JP2005170939 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) refere-sea inibidores de ΙΙβ-HSDl; WO 2004097002 (The MiriamHospital) refere-se ao uso de inibidores de ΙΙβ-HSDlcomo um método para aumentar a fertilidade masculina;WO 2005060963 (Pfizer, Inc.) refere-se a compostos comoinibidores de ΙΙβ-HSDl; WO 2004089471 (Novo NordiskA/S) expõe pirazolo[1,5-a]pirimidinas como inibidoresde ΙΙβ-HSDl; WO 2005042513 (Sterix Limited) refere-se aderivados de fenil carboxamida e sulfonamida como ini-bidores de ΙΙβ-HSDl. WO 2004037251 (Sterix Limited)refere-se a sulfonamidas como inibidores de ΙΙβ-HSDl;WO 2004027047A2 (Hartmut Hanauske-Abel) refere-se a i-nibidores de ΙΙβ-HSDl; WO 2004011410, WO 2004033427, WO2004041264, WO 2005046685, e WO 2005047250 (AstraZenecaUK Limited) referem-se a inibidores de ΙΙβ-HSDl; e WO2005044192 (Amgen SF LLC and Japan Tobacco Inc) refere-se a inibidores de ΙΙβ-HSDl.
WO 2004089415 (Novo Nordisk A/S) refere-seao uso de um inibidor de ΙΙβ-HSDl em combinação com umagonista do receptor de glicocorticóide para o trata-mento de enfermidades que incluem câncer e enfermidadesque envolvem inflamação. WO 2004089416 (Novo NordiskA/S) refere-se ao uso de um inibidor de ΙΙβ-HSDl emcombinação com um agente anti-hipertensivo para o tra-tamento de enfermidades, incluindo resistência a insu-lina, dislipidemia e obesidade. WO 2004089470 (NovoNordisk A/S) refere-se a amidas substituídas como ini-bidoras de ΙΙβ-HSDl.
WO 02076435A2 (The University of Edinbur-gh) refere-se ao uso de um agente que abaixa os níveisde 11β-HSD1 na manufatura de uma composição para a pro-moção de um perfil de lipideo ateroprotetor. Os agen-tes que são mencionados como inibidores de 11β-HSD1 in-cluem carbenoxolona, 11-oxoprogesterona, 3a,17,21-triidroxi-5β-pregnan-3-ona, 21-hidroxi-pregn-4-ene-3,11,20-triona, androst-4-ene-3,11,20-triona e 3β-hidroxiandrost-5-en-17-ona.
WO 03059267 (Rhode Island Hospital) refe-re-se a um método para tratar um estado associado aglicocorticóide pela administração de um inibidor de11β-HSD1, tal como 11-cetotestosterona, 11-ceto-androsterona, 11-ceto-pregnenolona, 11-ceto-deidro-epiandrostenodiona, 3a,5a-reduzido-ll-cetoprogesterona,3a, 5a-reduzido-ll-cetotestosterona, 3a,5a-reduzido-ll-ceto-androstenediona, ou 3a,5a-tetraidro-11B-deidro-corticosterona.
Entretanto, existe uma necessidade parainibidores de 11β-HSD1 que tenham eficácia para o tra-tamento de enfermidades tais como, por exemplo, diabe-tes mellitus do tipo II e sindrome metabólica. Alémdisso, existe uma necessidade na técnica para inibido-res de 11β-HSD1 que sejam dotados de valores de IC50menores do que cerca de 1 μΜ.
Sumário da Invenção
Em uma concretização da invenção, propor-ciona-se um composto da fórmula (I) :<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
R1 é aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquila, al-quila inferior, benzil-alcoxila-inferior, alcoxila in-ferior-carbonil -alquila inferior, halo-alquila inferi-or, hidroxi-alquila inferior, alcoxila inferior-alquilainferior, (CH2)s-aril, (CH2)s-heteroaril ou (CH2)S-cicloalquila, onde o dito aril, heteroaril, aralquil,heteroaralquil (CH2)s-aril, (CH2)s-heteroaril ou(CH2) s-cicloalquila é não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, alquila inferior, al-coxila inferior, ciano, carbonil-alcoxila-inferior, ha-lo-alquila inferior, fenil-(oxo-alquila inferior) e hi-droxila-alquila inferior;pé 0 ou 1;
sé 0, 1 ou 2; e
R2 é fenil, que pode ser não-substituido ousubstituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupoque consiste de halogênio, hidroxila,halo-alquila-inferior, alcoxila inferior,trifluorometoxila, aminocarbonil, alquila in-ferior,nitro, ciano, sulfonamido, sulfonil alquilainferior-, acil inferior e
carbonil-alcoxila inferior,
halo-alquila-inferior,
naftil não-substituido ou substituído,
bifenil, que pode ser não-substituído ousubstituído com um ou mais
substituintes selecionados a partir do grupoque consiste de acetil, halogênio, alcoxilainferior
e alquila inferior,
um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementos com 1-3 átomos selecionados a par-tir de N,
e S, que pode ser não-substituído ou substituído comhalogênio, alquila inferior,
fenil, ou halo-alquila inferior não-substituído ou substituído, ou
benzotiofeno não-substituído ou substituído,com a condição de que sejam excluídos os seguintes com-postos :
1,7,8, 8-Tetrametil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona,
2,7,8,8-Tetrametil-l-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona,
1,7,8, 8-Tetrametil-2-naftalen-2-yl-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona,
1,7,8, 8-Tetrameti1-2-p-1oli1-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona,
2-(4-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona e
1,7,8, 8-Tetrameti1-2-o-1oli1-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona.
Em uma outra concretização da presente in-venção, proporciona-se uma composição farmacêuticaque compreende uma quantidade terapeuticamente efetivade um composto de acordo com a fórmula (I) e um carrea-dor farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra concretização da presente in-venção proporciona-se um método para o tratamento de umdistúrbio metabólico em um paciente com necessidade domesmo, que compreende administrar ao dito paciente umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto deacordo com a fórmula (!).de ΙΙβ-HSDl. em uma concretização preferida, a inven-ção proporciona composições farmacêuticas que compreen-dem pirazolonas da fórmula (!):
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a inibidores
<formula>formula see original document page 15</formula>bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, quesão de utilidade como inibidores de 11β-HSD1.
Os compostos da fórmula I podem conter di-versos centros assimétricos e podem estar presentes naforma de enantiômeros opticamente puros e misturas deenantiômeros, tais como, por exemplo, racematos.
O termo "átomo de carbono assimétrico"(C*) significa um átomo de carbono com quatro substitu-intes diferentes. De acordo com a Cahn-Ingold-PrelogConvention, o átomo de carbono assimétrico pode ser daconfiguração "R" ou "S".
Deve ser compreendido que a terminologiaempregada neste contexto tem o propósito de descreverconcretizações particulares, e não pretende ser limita-tiva. Além disso, muito embora quaisquer métodos, dis-positivos e materiais assemelhados ou equivalentes à-queles descritos neste contexto possam ser usados naprática ou teste da invenção, os métodos, dispositivose materiais preferidos são descritos em seguida.
Neste relatório, o termo "arilo" é usadopara significar um sistema de anel aromático mono- oupoliciclico, em que os anéis podem ser carbocilicos oupodem conter um ou mais átomos selecionados a partir de0, S, e N. Exemplos de grupos de arilo são fenil, pi-ridil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiazolil,benzotiofenil, cinnolinil, furil, imidazo[4,5-c]piridinil, imidazolil, indolil, isoquinolinil, isoxa-zolil, naftil, [1,7]naftiridinil, oxadiazolil, oxazo—lil, ftalazinil, purinil, piidazinil, pirazolil, piri-do[2,3-d]pirimidinil, pirimidinil, pirimido[3,2-
c]pirimidinil, pirrolo [2,3-d]pirimidinil, pirrolil,quinazolinil, quinolinil, quinoxalinil, tetrazolil, ti-adiazolil, tiazolil, tiofenil, triazolil, e outros as-semelhados .
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila" significa, por exemplo, um radical dehidrocarbil saturado ou não-saturado, cíclico ou ací-clico, ramificado ou não-ramifiçado, (por exemplo, al-quenila ou alquinila), que pode ser substituído ou não-substituído. Onde for cíclico, o grupo de alquila épreferentemente C3 a Ci2, com maior preferência C5 a Ci0,com maior preferência C5 a C7. Onde for acíclico, ogrupo de alquila é preferentemente Ci a C10, com maiorpreferência C1 a C6, com maior preferência metil, etil,propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobu-til ou butil terciário) ou pentil (incluindo n-pentil eisopentil), com maior preferência metil. Será aprecia-do, portanto, que o termo "alquila" quando usado nestecontexto inclui alquila (ramificado ou não-ramifiçado),alquila substituído (ramificado ou não-ramifiçado), al-quenila (ramificado ou não-ramifiçado), alquenila subs-tituído (ramificado ou não-ramifiçado) , alquinila (ra-mificado ou não-ramifiçado), alquinila substituído (ra-mificado ou não-ramifiçado), cicloalquila, cicloalquilasubstituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituí-do, cicloalquinila e cicloalquinila substituído.Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila inferior" significa, por exemplo, umradical de hidrocarbila ramificado ou não-ramifiçado,cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado, (por exem-pio, alquenila ou alquinila) , em que o dito grupo dealquila inferior cíclico é C3, C4, C5, C6 ou C7, e emque o dito grupo de alquila inferior acíclico é C1, C2,C3 ou C4, e é selecionado preferentemente a partir demetil, etil, propil (n-propil ou isopropil) ou butil(n-butil, isobutil ou butil terciário). Será apreciadoportanto, que o termo "alquila inferior" da forma que éusado neste contexto inclui alquila inferior (ramifica-do ou não-ramifiçado), alquenila inferior (ramificadoou não-ramifiçado), alquinila inferior (ramificado ounão-ramifiçado), ciclo alquila inferior, ciclo alqueni-la inferior e ciclo alquinila inferior.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "aralquila", isoladamente ou em combinação,significa um grupo de alquila ou cicloalquila tal comodefinido anteriormente em que um ou mais, preferente-mente, um átomo de hidrogênio, foi substituído por umgrupo de aril como definido anteriormente. Preferidossão benzil, benzil substituído com hidroxila, alcoxilaou halogênio, preferentemente flúor. Particularmentepreferido é benzil.
Os grupos de alquila e arilo podem sersubstituídos ou não-substituídos. Onde forem substitu-ídos, existirão de uma maneira geral, por exemplo, de 1a 3 substituintes presentes, preferentemente 1 substi-tuinte. Os substituintes podem incluir, por exemplo:grupos que contêm carbono, tais como alquila, arilo,arilalquila (por exemplo, fenilo substituído e não-substituído, benzilo substituído e não-substituído);grupos que contêm halogênio e átomos de halogêneo, taiscomo haloalquila (por exemplo, trifluorometil); gruposque contêm oxigênio, tais como álcoois (por exemplo,hidroxila, hidroxialquila, aril(hidroxil)alquila) , éte-res (por exemplo, alcoxila, ariloxila, alcoxialquila,ariloxialquila), aldeídos (por exemplo, carboxaldeído),cetonas (por exemplo, alquilcarbonil, alquilcarbonila-quila, arilcarbonil, arilalquilacarbonil, aricarboni-lalquila), ácidos (por exemplo, carboxi, carboxialqui-la) , derivados de ácidos, tais como ésteres (por exem-plo, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquila, alquilcar-boniloxi, alquilcarboniloxialquila) , amidas (por exem-plo, aminocarbonil, mono- ou di-alquilaminocarbonil,aminocarbonilalquil, mono-ou di-alquilaminocarbonil-alquila, arilaminocarbonil), carbamatos (por exemplo,alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarbo-niloxi, mono- ou di-alquilaminocarboniloxi, arilmino-carbonloxi) e uréias (por exemplo, mono- ou di- alqui-laminocarbonilamino ou arilaminocarbonilamino) ; gruposque contêm nitrogênio, tais como aminas (por exemplo,amino, mono- ou di-alquilamino, aminoalquila, mono- oudi-alquilaminoalquila), azidas, nitrilos (por exemplo,ciano, cianoalquila), nitro; grupos que contêm enxofretais como tióis, tioéteres, sulfóxidos e sulfonas (porexemplo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, al-quiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni-lalquila, ariltio, arilsulfinil, arilsulfonil, aritio-alquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalqüila); egrupos heterociclicos que contêm um ou mais, preferen-temente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil, furanil,pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil,oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azeti-dinil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imida-zolinil, pirazolidinil, tetraidrofuranil, piranil, pi-ronil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, he-xaidroazepinil, peperazinil, morfolinil, tianaftil,benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, i-soindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopi-ranil, cumarinil, isocumarinil, quinolinil, isoquinoli-nil, naftiridinil, cinolinil, quinazolinil, piridopiri-dil, benzoxazinil, quinoxalinil, cromenil, cromanil,isocromanil, ftalazinil e carbolinil).
Os grupos de alquila inferior podem sersubstituídos ou não-substituídos, preferentemente não-substituídos. Onde forem substituídos, existirá de umamaneira geral de 1 a 3 substituintes presentes, prefe-rentemente 1 substituinte.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alcoxila" significa alquila-0- e "alcoxila"significa alquila-CO-. Grupos substituintes de alcoxi-lo ou grupos substituintes que contêm alcoxilo podemser substituídos por um ou mais grupos de alquila.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "halogênio" significa um radical de flúor, clo-ro, bromo ou iodo, preferentemente um radical de flúor,cloro ou bromo, e com maior preferência um radical deflúor ou cloro.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se asais de adição ácida ou sais de adição básica conven-cionais que retêm a eficiência biológica e propriedadesdos compostos da fórmula I e são formados a partir deácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgânicas ouinorgânicas adequados. Os sais de adição ácida de A-mostra incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicostais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hi-droiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fos-fórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidosorgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, áci-do succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ácti-co, ácido fumárico, e assemelhados. Sais de adição debase de amostra incluem aqueles derivados de amônio,potássio, sódio e hidróxidos de amônio quaternário,tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio.A modificação química de um composto farmacêutico (istoé, droga) em um sal é amplamente conhecida na técnicaque é usada na tentativa de aperfeiçoar propriedadesque envolvem estabilidade física ou química, por exem-plo, higroscopicidade, fluência ou solubilidade de com-postos. Vide,· por exemplo, H. Ansel et. al., Pharma-ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6thEd. 1995) at pp. 196 and 1456-1457.
"Ester farmaceuticamente aceitável" refe-re-se a um composto da fórmula I convencionalmente es-terificado que tem um grupo carboxila, ésteres essesque retêm a eficiência biológica e propriedades doscompostos da fórmula I e são clivados in vivo (no orga-nismo) para o ácido carboxílico ativo correspondente.Exemplos de grupos de éster que são clivados (neste ca-so hidrolisados) in vivo para os ácidos carboxílicoscorrespondentes são aqueles em que o hidrogênio é subs-tituído com -alquila inferior que é opcionalmente subs-tituído, por exemplo, com heterociclo, cicloalquila, eassemelhados. Exemplos de ésteres alquila inferiorsubstituídos são aqueles em que alquila inferior ésubstituído com pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, e outros. 0 grupo que é clivado invivo pode ser, por exemplo, etil, morfolino etil, e di-etilamino etil. Em conexão com a presente invenção, -CONH2 também é considerado um éster, quando o -NH2 podeser clivado in vivo e substituído com um grupo hidroxi-la, para formar o ácido carboxílico correspondente.
Informação adicional referente aos exem-plos e ao uso de ésteres para a distribuição de compos-tos farmacêuticos encontra-se disponível em Design ofProdrugs. Bundgaard Η. ed. (Elsevier, 1985). Videalso,Η. Ansel et. al. , Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogs-gaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and De-velopment (2d Ed. 1996) at pp. 152-191.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R1 é alquila inferior.
Ainda preferidos são aqueles compostos dafórmula I, em que R2 é fenil, substituído na posiçãoorto por halogênio.
Outros compostos preferidos da fórmula Isão aqueles em que R1 é fenil; e
R e fenil, que pode ser não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, trifluorometil, alco-xila inferior, trifluorometoxila, aminocarbonil, alqui-la inferior e alcoxila inferior-carbonil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que:
R1 é fenil; e2 y
R é bifenil, que pode ser não-substituído ou substitu-ído com um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e alquilainferior.
Igualmente preferidos são aqueles compos-tos da fórmula I, em queR1 é fenil; eR e um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementoscom 1-3 átomos selecionados a partir de N, Se 0, quepode ser não-substituido ou substituído com alquila in-ferior ou trifluorometil.
Outro aspecto preferido da presente inven-ção compreende os compostos da fórmula I, em queR1 é benzil, não-substituido ou substituído; eR2 é fenil, que pode ser não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, hidroxila, halo-alquila inferior, alcoxila inferior, trifluorometoxila,aminocarbonil, alquila inferior, nitro, ciano, sulfona-mido, alquila inferior-sulfonil, acil inferior e alco-xila inferior-carbonil.
Ainda preferidos são aqueles compostos dafórmula I, em queR1 é benzil; e
R2 é bifenil, que pode ser não-substituído ou substitu-ído com um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e alquilainferior.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em queé benzil; e
R2 é a heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementos com1-3 átomos selecionados a partir de N, Se 0, que podeser não-substituído ou substituído com alquila inferiorou trifluorometil.Outro aspecto preferido da presente inven-ção compreende aqueles compostos da fórmula I, em queR1 é alquila inferior; e
R2 é fenil, que pode ser não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, hidroxila, halo-alquila inferior, alcoxila inferior, trifluorometoxila,aminocarbonil, alquila inferior, nitro, ciano, sulfona-mido, alquila inferior-sulfonil, acil inferior e alco-xila inferior-carbonil.
Compostos preferidos da invenção são aque-les compostos da fórmula I, em que:
R1 é alquila inferior; e2 ,
R e bifenil, que pode ser não-substituido ou substitu-ido com um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e alquilainferior.
Igualmente preferidos são aqueles compos-tos da fórmula I, em queR1 é alquila inferior; e
R2 é um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementoscom 1-3 átomos selecionados a partir de N, Se O, quepode ser não-substituido ou substituído com alquila in-ferior ou trifluorometil.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em queR1 é (CH2)-cicloalquila; eR2 é fenil, que pode ser não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, hidroxila, halo-alquila inferior, alcoxila inferior, trifluorometoxila,aminocarbonil, alquila inferior, nitro, ciano, sulfona-mido, alquila inferior-sulfonil, acil inferior e alco-xila inferior-carbonil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,
em que
R1 é (CH2) -cicloalquila; e
R2 é bifenil, que pode ser não-substituido ou substitu-ído com um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e alquilainferior.
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que
R1 é (CH2)-cicloalquila; e
R2 é a heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementos com1-3 átomos selecionados a partir de N, Se 0, que podeser não-substituído ou substituído com alquila inferiorou trifluorometil.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que
R1 é (CH2)-cicloalquila; e
R2 é fenilo, que pode ser não-substituído ou substituí-do com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste de halogênio, hidroxila, halo-alquila inferior, alcoxila inferior, trifluorometoxila,aminocarbonil, alquila inferior, nitro, ciano, sulfona-mido, alquila inferior-sulfonil, acil inferior e alco-xila inferior-carbonil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que
R1 é (CH2) -cicloalquila; e
R2 é bifenil, que pode ser não-substituido ou substitu-ído com um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e alquilainferior.
Ainda preferidos são oc compostos da For-mula I, em queR1 é (CH2)-cicloalquila; e
R2 é um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementoscom 1-3 átomos selecionados a partir de N, Se O, quepode ser não-substituido ou substituído com alquila in-ferior ou trifluorometil.
Compostos particularmente preferidos daformula 1 são aqueles em que o dito composto é selecio-nado a partir do grupo que consiste de:
(4S, 7R)-I-Benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-l-isopropil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-l-Benzil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-metil-bifenil-3-il) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-l-Ciclopropilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona; e
(4S,7R)-l-Ciclopentilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona.
Ainda compostos preferidos da fórmula Isão aqueles em que o dito halo-alquila inferior é tri-fluorometil ou trifluoroetil.
Compostos da fórmula I particularmentepreferidos são aqueles em que o dito composto é sele-cionado a partir do grupo que consiste de:(4R, 7S)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4R, 7S)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4R, 7S)-l-Benzil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S,7R)-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-2-(2,3-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4R, 7S)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4S, 7R)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
(4R, 7S)-l-Benzil-2- (2,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona; e
(4R,7S)-l-Benzil-2- (2,3-dimetil-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona.
Outros compostos preferidos da invençãosão aqueles selecionados a partir da seguinte lista:
1. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
2. (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-fenil-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
3. (4S,7R)-I-Etil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
4. (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7—hexaidro-4,7-metano—indazol-3- ona;
5. (4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-p-tolil-l,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
6. (4S,7R)-l-Etil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
7. (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
8. (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
9. (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
10. (4S,7R)-l-Benzil-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
11. (4S, 7R)-2-(4-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
12. (4S, 7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
13. (4S,7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
14. (4S, 7R)-l-Alil-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
15. (4S,7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-l-isopropil-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
16. (4S,7R)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
17. (4S,7R)-2-(4-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
18 . (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
19. (4S,7R)-l-Benzil-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona ;
20. (4S,7R)-2-(2,6-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
21. (4S,7R)-2-(2,3-Dimetil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
22. (4S,7R)-2-(3-Bromo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
23. (4S,7R)-2-(3-Iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
24 . (4S,7R)-2-(Piridin-2-il)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
25. (4S,7R)-2-(3-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
26. Metil éster de ácido 4-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzóico;27. (4S,7R)-2-Benzil-l,7,8,8-tetrametil-l, 2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
28. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
29. (4S,7R)-2-(3,4-Dicloro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
30. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
31. (4S,7R)-2-(2-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona ;
32. (4S,7R)-2-(3-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
33. (4S,7R)-2-(4-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
34 . (4S,7R)-2-(3-Metoxi-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
35. (4S,7R)-2-(4-Metoxi-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
36. (4S, 7R)-2-(3-Trifluorometil-benzil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
37. (4S,7R)-2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;38. (4S,7R)-2-(4-Trifluorometoxi-benzil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
39. (4S, 7R)-4-(1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l, 3,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida;
40. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifIuorometil-IH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
41. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
42. (4S,7R)-2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil) -1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
43. (4S,7R)-2-Bifenil-3-il-l,7,8,8-tetrametil-1,2,4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
44. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-cloro-bifenil-3-il)-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
45. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-(2'-metoxi-bifenil-3-il)-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
46. (4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-metil-bifenil-3-il) -1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
47. (4S, 7R)-2-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-1, 7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;48. (4S, 7R)-2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
49. (4S, 7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(3'-metil-bifenil-3-il)-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
50.(4S,7R)-2-Benzil-7,8,8-trimetil-l-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
51. (4R,7S)-2-(4-Iodo-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
52. (4S,7R)-l-Ciclopropilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
53. (4S,7R)-l-Ciclobutilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
54. (4S, 7R)-l-Ciclopentylmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
55. (4S,7R)-l-Cicloexilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
56. (4S,7R)-I-CiclopropiImetil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
57. (4S,7R)-l-Ciclobutilmetil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
58. (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
59. (4S, 7R)-7,8,8-Trimetil-1,2-difenil-l, 2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
60. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
61. (4S,7R)-1,2-Dibenzil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
62 . (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-phenetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
63. (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-I-(3-metil-but-2-enil)-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
64. (4 S,7R)-l-Ciclopropil-7,8,8-trimetil-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
65. (4S,7R)-1-(2-Metoxi-etil)-7,8,8-trimetil-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
66. (4S, 7R)-7,8,8-Trimetil-l-phenetil-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
67. (4R,7S)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
68. (4S,7R)-2-(3-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
69. (4R,7S)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
70. (4R,7S)-2-(2-Cloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;11. (4R, 7S)-2-(2-Cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
72. (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
73. 2-((4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l, 3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzonitrilo;
74 . (4S, 7R)-2-(2-Etoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
75. (4S, 7R)-2-(3-Isopropil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona ;
76. (4S,7R)-2-(4-Hidroxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
77. (4S,7R)-2-(4-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
78. (4S,7R)-l-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
79. (4S,7R)-l-Benzil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
80. (4S,7R)-2-(2,3-Difluoro-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
81. (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
82. (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-l-etil-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;83. (4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
84 . (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
85. (4R,7S)-I-Ali1-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
86. (4S, 7R)-I-Ali1-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
87. (4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
88. (4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3,3, 3-trifluoro-propil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;
89. (4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
90. (4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(3-hidroxi-propil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
91. Etil éster de ácido [(4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-l-il]-acético;
92. Etil éster de ácido [(4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-l-il]-acético;93. (4R,7S)-I-Benzi1-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
94. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
95. (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
96. (4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
97. (4S,7R)-1-(4-Cloro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
98. (4S,7R)-1-(4-tert-Butil-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
99. (4S, IR)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-metoxi-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
100. (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-hidroximetil-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
101. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;102. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l-(3-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
103. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
104. (4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
105. (4R, 7S)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
106. (4S,7R)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fen.ll) -7,8, 8-trimetil-l, 2, 4,5, 6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;
107. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(3-fluoro-5-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
108. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-l, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
109. (4S,7R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
110. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-oxo-3-fenil-propil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
111. (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
112. (4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6, 7-hexaidro--4, 7-metano-indazol-3-ona;
113. (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro--4,7-metano-indazol-3-ona;
114 . (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro--4,7-metano-indazol-3-ona;
115. (4S, 7R)-2-(2,5-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
116. (4S,7R)-2-(2,6-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
117. (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-l-etil-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
118. (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil--1-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
119. (4S, 7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;120. (4R,7S)-l-Benzil-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
121. (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
122. (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
123. (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
124. (4S,7R)-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
125. (4S,7R)-2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
126. (4S,7R)-2-(2,3-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
127. (4S,7R)-2-(2,4-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
128. (4R,7S)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
129. (4S,7R)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;130. (4R,7S)-l-Benzil-2-(2,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
131. 4-Fluoro-3-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-1,3,4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il) -benzonitrilo;
132. (4S,7R)-2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
133. (4S,7R)-2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
134. (4S,7R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
135. (4S,7R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-l-etil-7 , 8 , 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
136. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2,3,5-tricloro-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
137. (4R,7S)-l-Benzil-2-(2,3-dimetil-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
138. (4S,7R)-2-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
139. (4S,7R)-2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-1, 7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;14 0. (4S,7R)-If7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-l-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
141. (4S,7R)-l-Etil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
142. (4S, 7R)-l-Alil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
14 3. (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-2-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
144. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-2-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
145. (4R,7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-2-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
146. (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-2-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
147. (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(4-metil-naftalen-1-il) -1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
148. (4S,7R)-2-Bifenil-2-il-l,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
149. (4R, 7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifIuorometil-IHpirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
150. (4R,7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2-metil-tiazol4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
151. (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
152. (4R,7S)-I-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
153. 2-((4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-1, 3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida;
154. (4S,7R)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
155. (4S,7R)-2-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;
156. (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona; e
157. (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-l-fenetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona.
Ainda preferido
Ainda preferido é um processo para a pre-paração de um composto da presente invenção que compre-ende a reação de um composto de acordo com a fórmula<formula>formula see original document page 45</formula>
na presença de um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 45</formula>
a fim de obter-se um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1 e R2 são definidos como anteriormente.
Igualmente preferidos são os compostos dapresente invenção para o uso como substância terapeuti-camente ativa.
Ainda preferidos são aqueles compostos dapresente invenção para a preparação de medicamentos pa-ra o tratamento de um distúrbio metabólico.
Também preferida é uma composição farma-cêutica que compreende um composto da presente invençãoe um carreador terapeuticamente inerte.Ainda preferido é o uso de um composto deacordo com a presente invenção para a preparação de me-dicamentos para o tratamento de diabetes, obesidade ousindrome metabólica.
Preferido é um composto da presente inven-ção, quando manufaturado de acordo com o processo con-forme descrito.
Igualmente preferido é um método para otratamento de um distúrbio metabólico, método esse quecompreende administrar uma quantidade efetiva de umcomposto da presente invenção.
Ainda preferido é um método para o trata-mento de diabetes, obesidade ou sindrome metabólica,método esse que compreende administrar uma quantidadeefetiva de um composto da presente invenção.
Sintese Geral de Compostos de Acordo com a Invenção
Os compostos da presente invenção podemser preparados por quaisquer meios convencionais. Pro-cessos adequados para a sintetização destes compostossão proporcionados nos exemplos. De uma maneira geral,compostos da fórmula I podem ser preparados de acordocom o Esquema 1, ou o Esquema 3 (vide adiante) . Asfontes dos materiais de partida para estas reações tam-bém se encontram descritas. Observe-se que, a não serque de outro modo indicado, as estruturas adiante mos-tram estequiometria relativa, e as transformações quí-micas descritas adiante podem ser realizadas em compos-tos derivados de cânfora racêmica ou de qualquer um dosenantiômeros.
Preparação dos Compostos da Invenção de Acordo com oEsquema 1
<formula>formula see original document page 47</formula>
Os compostos da fórmula 1 podem ser prepa-rados a partir de cânfora que tem a fórmula 2 e que édisponível comercialmente como o racemato ou como enan-tiômero, por exemplo, a partir da Aldrich Chemical Com-pany, Milwaukee, WI. Assim, a cânfora é trateda comuma base forte, tal como diisopropilamida de lítio ouhexametildissilazida de lítio em um solvente inerte,tal como tetraidrofurano sob baixa temperatura, por e-xemplo, cerca de -78°C. A solução resultante é entãoadicionada a gelo seco para proporcionar uma mistura deácidos endo- e exo-cânfora-carboxílicos, ou alternati-vamente borbulha-se gás de bióxido de carbono seco a-través de uma solução do ânion para proporcionar o mes-mo produto. Condições que são adequadas para esta rea-ção podem ser encontradas na literatura, por exemplo,em W. W. Shumway et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839. Ácido 3-cânfora-carboxilico racêmico encontra-sedisponível comercialmente a partir do catálogo da SALORda Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI.
<formula>formula see original document page 48</formula>
0 ceto-ácido da fórmula 3 resultante podeser então convertido para um aril-hidrazida da fórmula4 em que R2 é aril utilizando-se um de um número deprocedimentos que são familiares para aqueles versadosna técnica de síntese orgânica. Por exemplo, o ceto-ãcido da fórmula 3 pode ser convertido para o cloretoácido da fórmula 13 por tratamento com um agente decloração, tal como cloreto de tionil, seja puro ou emum solvente inerte tal como benzeno a uma temperaturaentre cerca de -5 graus e cerca de 80 graus, preferen-temente entre cerca de -5 graus e cerca de temperaturaambiente. Condições adequadas para esta reação podemser encontradas na literatura, por exemplo, em H. Stau-dinger and S. Schotz Chem. Ber. 1920, 53B, 1105-1124Chemical Abstracts 14:18286; in S. Nagai et al. Chem.Pharm. Buli. 1979, 27, 1764-1770; and in W. W. Shumwayet al. J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839. 0 cloretoácido é então tratado com uma aril-hidrazina da fórmulaArNHNH2 em um solvente inerte, tal como um hidrocarbo-neto aromático, tal como benzeno, aproximadamente sobtemperatura ambiente para proporcionar uma hidrazida dafórmula 4. Esta hidrazida pode ser então tratada comhidróxido de sódio aquoso a cerca de 100 graus paraproporcionar a pirazolona da fórmula 5 em que R2 é a-ril. Condições para esta reação podem ser encontradasna literatura, por exemplo, em A. Esanu GB 2 157 690.Alternativamente, a hidrazida pode ser tratada com áci-do clorídrico concentrado para alterar a ciclização.Condições para esta reação podem ser encontradas na li-teratura, por exemplo, in H. Wahl, Ber. Dtsch. Chem.Ges. 1899, 32, 1987-1991.
Alternativamente, a pirazolona da fórmula5 pode ser preparada a partir do ceto-ácido da fórmula3 por conversão do ceto-ácido para um éster seguido porreação com uma eril-hidrazina. Por exemplo, o ceto-ácido da fórmula 3 pode ser convertido para o etil és-ter da fórmula 6 (vide adiante) com ácido sulfúrico emetanol em torno da temperatura ambiente. O etil esterresultante é então tratado com uma aril-hidrazina napresença de um agente de cloração, tal como tricloretode fósforo ou oxicloreto de fósforo em um solvente i-nerte, tal como tolueno a cerca de 100 graus. Condi-ções adequadas para esta reação podem ser encontradasna literatura, por exemplo, em Laboratoires Marinier FR1.271.246 and FR 701; and in H. Wahl Chem. Ber. 1899,32, 1987-1991.<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 2
Como uma outra alternativa, a pirazolonada fórmula 5 pode ser preparada por reação do cloretoácido da fórmula 13 com a etilideno hidrazona da fórmu-
presença de uma base aromática, tal como piridina em umsolvente inerte, tal como um hidrocarboneto clorado(por exemplo, 1,2-dicloroetano) sob uma temperatura decerca de 50°C. A hidrazida resultante pode ser conver-tida para a pirazolona desejada por tratamento com áci-do, tal como uma mistura de ácido clorídrico e ácidoacético glacial a uma temperatura de cerca de 100°C. Aetilideno hidrazona da fórmula 14 é preparada a partirde uma aril-hidrazina da fórmula ArNHNH2 utilizando-seo procedimento descrito em A. R. Maguire et al. Bioorg.Med. Chem. 2001, 9, 745-762.
<formula>formula see original document page 50</formula>Esquema 2b
Uma abordagem adicional para a síntese depirazolona 5 é ilustrada no Esquema 2b. De acordo comesta abordagem, o cloreto ácido da fórmula 13 pode serlevado a reagir com uma hidrazina tert-butoxi-carbonil-protegida da fórmula 15 e o intermediário pode ser ci-clizado na presença de ácido. Esta reação é convenien-temente realizada por aquecimento do cloreto ácido dafórmula 13 com a hidrazina tert-butoxi-carbonil-protegida da fórmula 15 e uma base, tal como trietila-mina ou piridina, na presença de um solvente inerte,tal como 1,2-dicloroetano sob uma temperatura de cercade IOO0C para proporcionar a hidrazida intermediária, eentão tratar esta com ácido clorídrico novamente em umsolvente (tal como uma mistura de dioxana e ácido acé-tico), e aquecimento novamente a cerca de 100°C.
A pirazolona da fórmula 5 pode ser levadaa reagir com um halogeneto alquila ou um halogeneto a-ralquila para proporcionar o composto da invenção dafórmula 1. A reação pode ser convenientemente realiza-da por tratamento da pirazolona da fórmula 5 com um e-letrófilo (por exemplo, metil sulfato, etil iodeto, oubenzil brometo) em um solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida a uma temperatura de cerca de 100°C.A reação também pode ser realizada na presença adicio-nal de uma base (tal como hidróxido de sódio) novamenteem an solvente inerte, tal como por exemplo, em soluçãode hidróxido de sódio aquoso na presença adicional op-cional de etanol como um co-solvente. Condições ade-quadas para esta reação podem ser encontradas na lite-ratura, por exemplo, em Laboratoires Marinier FR1.271.246 and FR 701; and in G. H. Alt and J. P ChuppTetrahedron Lett. 1970, 36, 3155-3158. Na presença dabase, a reação de alquilação tipicamente proporcionauma mistura de produtos que foram alquilados em nitro-gênio ou oxigênio. Estes produtos são tipicamente fa-cilmente separáveis utilizando-se processos bem conhe-cidos daquele versado na técnica, tal como recristali-zação ou cromatografia. Adicionalmente, a pirazolonada fórmula 5 pode ser convertida para o composto da in-venção da fórmula 1 por tratamento com cloreto de ben-zoil em solução de hidróxido de potássio aquoso a cercade O0C para proporcionar o benzoiloxipirazol, seguidopor tratamento com um halogeneto de alquila ou haloge-neto de aralquila a cerca de IOO0C para proporcionar oNl-alquila- ou Nl-aralquila-3-benzoiloxipirazol, segui-do por tratamento com solução de hidróxido de sódio a-quoso a cerca de IOO0C para proporcionar o composto dafórmula 1. Condições adequadas para esta reação podemser encontradas na literatura, por exemplo, em H. WahlChem. Ber. 1899, 32, 1987-1991.
Preparação de Compostos da Invenção de Acordo com o Es-quema 3<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema 3
O ceto-éster da fórmula 6, preparado comodescrito anteriormente, pode ser tratado com hidrazinaem um solvente inerte, tal como etanol, sob refluxo pa-ra proporcionar uma pirazolona da fórmula 7. Para con-dições convenientes, vide P. C. Guha e Ν. K. Seshadri-engar Chem. Ber. 1936, 69B, 1212-1218, or F. Ramirezand J. W. Sargent J. Am. Chem. Soe. 1955, 77, 6297-6306. A pirazolona da fórmula 7 pode ser convertidapara a pirazolona substituída da fórmula 8 utilizando-se reações análogas àquelas descritas anteriormente pa-ra a conversão de um composto da fórmula 5 para um com-posto da fórmula 1. Para um exemplo de condições apro-priadas, vide B. Jursic and N. Bregant Synth. Commun.1989, 19, 2087-2094. A pirazolona substituída da fór-mula 8 é então convertida para o composto da fórmula 1utilizando-se uma de uma variedade de reações que sãoconhecidas na técnica. Por exemplo, no caso em que R2é um grupo de aril, pode ser usada uma reação aromáticanucleofílica SNAr ou uma reação de arilação catalisadapor cobre. Por exemplo, a pirazolona da fórmula 8 podeser tratada com um anel aromático deficiente em elé-trons portador de um grupo retirante (por exemplo, 2,4-dinitro-fluorobenzeno) em um solvente inerte, tal comoetanol sob a temperatura de refluxo. Vide, por exem-plo, C. Dardonville et al. New Journal of Chemistry1998, 22, 1421-1430; or P. Nair et al. Tetrahedron1960, 11, 140-147. Como um outro exemplo, a pirazolonada fórmula 8 pode ser tratada com um composto halo-aromático (tal como um derivativo de benzeno bromado ouiodado ou heterociclo) na presença de um catalisador decobre, tal como iodeto de cobre (I) ou cloreto de co-bre(I) ou oxide de cobre (II) ou cobre em silica, napresença de uma base, tal como carbonato de césio oucarbonato de potássio ou fosfato de potássio ou tert-butóxido de sódio e na presença opcional de um ligante(por exemplo, 1,10-fenantrolina ou trans-1,2-cicloexanodiamina ou etilenodiamina) em um solvente i-nerte, tal como dimetilformamidq ou dioxana ou xilenoou N-metilpirrolidona sob uma temperatura entre cercade 8 0 graus e cerca de 150 graus. Exemplos de condi-ções adequadas podem ser encontrados na literatura, porexemplo, in M. Wolter et al. Org. Letters 2001, 3,3803-3805; in A. Klapars et al. J. Am. Chem. Soe. 2001,123, 7727-7729; in B. Renger Síntese 1985, 856-806; inG. M. Coppola J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1249-1251;in A. Greiner Síntese 1989, 312-313; in T. Maruyama etal. J. Chem. Soe. Perkin Trans. I 1995, 733-734; in S.-K. Kang et al. Synlett 2002, 427-430; and in J. Η. MLange et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1101-1104. Éigualmente possível realizar uma reação similar utili-zando-se catálise de paládio no lugar de catálise decobre (vide W. C Shakespeare Tetrahedron Lett. 1999,40, 2035-2038). Como um terceiro exemplo, a pirazolonada fórmula 8 pode ser tratada com um ácido aril-borônico na presença de um catalisador de cobre, talcomo acetato de cobre (II) na presença de uma base, talcomo uma mistura de trietilamina e piridina em um sol-vente inerte, tal como diclorometano aproximadamentesob temperatura ambiente. Exemplos de condições ade-quadas podem ser encontrados na literatura, por exem-plo, em D. Μ. T. Chan et al. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2933-2936; and in W. W. K. R. Mederski et al. Te-trahedron 1999, 55, 12757-12770. No caso onde R2 é umgrupo benzilico ou um grupo da fórmula -CH2Het em queHet é um heterociclo, o composto da fórmula 1 pode serpreparado pela reação da pirazolona da fórmula 8 com ohalogeneto de benzil ou clorometil- ou bromometil-heterociclo apropriados. A reação pode ser convenien-temente realizada por tratamento da pirazolona da fór-mula 8 com o eletrófilo apropriado na ausência da baseem um solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida auma temperatura em torno de 100°C. Em determinados ca-sos, por exemplo, onde o grupo R2 contém uma subsestru-tura nucleofilica tal como um pirazol, será apropriadoutilizar um halogeneto de benzil ou clorometil- ou bro-mometil-heterociclo que é portador de um grupo de pro-teção adicional que encobre o nucleófilo, por exemplo,um grupo tritil. Uma etapa adicional sera então reque-rida para completer a síntese do composto da fórmula 1.Exemplos de groups R2 portadores de subestruturas nu-cleofílicas serão evidentes para aquele versado na téc-nica de síntese orgânica. Um exemplo é 1Η-pirazol, emque o grupo tritil pode ser usedo como um grupo de pro-teção conveniente. 0 grupo tritil é convenientementeremovido por tratamento com ácido trifluoroacético emum solvente inerte, tal como diclorometano.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema 4
Uma abordagem adicional para a síntese depirazolona 8 está ilustrada no Esquema 4. De acordocom esta esta abordagem, o ceto-éster da fórmula 6 podeser levado a reagir com uma hidrazina tert-butoxi-carbonil-protegida da fórmula 11 para proporcionar umahidrazida da fórmula 12. Esta reação é convenientemen-te realizada por aquecimento do ceto-éster com a hidra-zina tert-butóxi-carbonil-protegida na ausência do sol-vente a uma temperatura de cerca de IOO0C para propor-cionar a hidrazida intermediária, e então tratando estacom ácido clorídrico concentrado, e aquecimento nova-mente a cerca de 100°C. Será evidente para aqueleversado na técnica de síntese orgânica que o cloreto deácido derivado do ceto-ácido da fórmula 3 tal como des-crito anteriormente pode ser usado no lugar do ceto-éster da fórmula 6. Neste caso, o cloreto ácido é tra-tado com a hidrazina tert-butoxi-carbonil-protegida dafórmula 11 em um solvente inerte tal como um hidrocar-boneto clorado (por exemplo, diclorometano) ou um hi-drocarboneto aromático (por exemplo, benzeno) na pre-sença de uma base tal como piridina ou diisopropileti-lamina aproximadamente sob temperatura ambiente paraproporcionar a hidrazida da fórmula 12.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Esquema 5
Tal como ilustrado no Esquema 5, nos casosonde R1 = R2, os compostos da invenção da fórmula 1 po-dem ser preparados pelo tratamento do ceto-éster dafórmula 6 com uma hidrazina da fórmula R1NHNHR2 em umsolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida a umatemperatura de cerca de 100°C.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Esquema 5aOs compostos da fórmula 1, por exemplo,onde R2 representa um grupo de aril carbocíclico ou he-terociclico and Rl representa um grupo de alquila infe-rior or aralquila opcionalmente substituído, também po-dem ser preparados como ilustrado no Esquema 5a. Deacordo com a este processo, um ácido borônico da fórmu-la 10 reage com uma aril hidrazina tert-butoxicarbonil-protegida da fórmula 11 para proporcionar uma hidrazinasubstituída intermediária da fórmula 16, que reage como cloreto ácido da fórmula 13 para proporcionar o com-posto da fórmula 1. A reação do ácido borônico da fór-mula 10 com a hidrazina da fórmula 11 pode ser realiza-da sob quaisquer condições convencionais. Por exemplo,esta reação pode ser convenientemente realizada utili-zando-se um sal de cobre, tal como acetato de cobre (II)como um catalisador na presença de uma amina, tal comotrietilamina em um solvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano a uma temperatura em torno de 100°C. Con-dições de reação ligeiramente diferentes podem ser en-contradas na literatura para transformações semelhantesou relacionadas, por exemplo, em G. W. Kabalka and S.K. Guchhait Org. Lett. 2005, 5, 4129-4131 and in O. V.Dyablo et al. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 620-621. A reação do derivado de hidrazina substituído dafórmula 16 com o cloreto ácido da fórmula 13 é conveni-entemente realizada na presença de uma base (tal comotrietilamina ou piridina) em um solvente inerte tal co-mo 1,2-dicloroetano. A reação pode ser realizada a umatemperatura entre cerca de 0°C e cerca da temperaturaambiente. Esta reação resulta na formação de uma hi-drazida intermediária que sustenta um grupo de proteçãode tert-butoxicarbonil. Tratamento de uma solução des-ta hidrazida intermediária (por exemplo, com uma solu-ção de 4M HCl em dioxana) resulta em cliavagem do grupode proteção e ciclização para o composto da fórmula 1.A reação de ciclização é convenientemente realizada auma temperatura entre cerca de 70°C e em torno de100°C, preferentemente a cerca de 80°C.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Esquema 5b
Tal como será evidente para aquele versadona técnica da síntese orgânica, muitos compostos dafórmula 1 podem ser preparados a partir de outros com-postos da fórmula 1 por interconversões de grupos fun-cionais. Muitos exemplos dessas interconversões sãobem conhecidas no campo da química orgânica, e um exem-pio não-limitativo está ilustrado no Esquema 5b. Deacordo com este processo, um composto da fórmula 17 queé um composto da fórmula 1 em que o grupo Rl suporta umsubstituinte de carbonil de alcoxila inferior pode serconvertido into um composto da fórmula 18 por reduçãodo grupo de alcoxila inferior carbonil. Esta reaçãopode ser realizada por quaisquer meios convencionais.Por exemplo, o composto da fórmula 17 pode ser tratadocom um agente de redução, tal como hidreto de litio a-luminio (ou hidreto de diisobutilaluminio ou assemelha-dos) em um solvente inerte, tal como tetraidrofuranosob uma temperatura entre cerca de O0C e cerca de tem-peratura ambiente, convenientemente, aproximadamentesob a temperatura ambiente.
Disponibilidade dos Materiais de Partida para a
Preparação dos Compostos da Invenção
Tal como mencionado anteriormente, a cân-fora encontra-se disponível comercialmente como o race-mato ou como enantiômero, por exemplo, a partir da Al-drich Chemical Company, Milwaukee, WI. Ácido 3-cânforacarboxilico racêmico da fórmula 3 encontra-se disponí-vel comercialmente a partir do catálogo SALOR da Aldri-ch Chemical Company, Milwaukee, WI. 0 etil (-)-cânforacarboxilato, um dos enantiômeros do composto dafórmula 6, encontra-se disponível a partir da LancasterSíntese Ltd., Lancashire, UK.
Muitos exemplos of arilidrazinas da fórmu-la ArNHNH2 encontra-se disponíveis comercialmente. Porexemplo, o diretório ACD de reagents disponíveis comer-cialmente relaciona mais de 700 arilidrazinas disponí-veis. Adicionalmente, muitos procedimentos encontram-se disponíveis na literatura para a preparação de exem-plos adicionais. Por exemplo, uma solução de uma ani-lina em ácido clorídrico aquoso pode ser tratada comuma solução aquosa de nitrito de sódio sob uma tempera-tura de cerca de 0°C para proporcionar o correspondentesal de diazônio, que pode ser tratado com uma soluçãoaquosa de diidrato de cloreto de estanho, novamente sobuma temperatura de cerca de 0°Concretizações, para pro-porcionar a arilidrazina desejada. Condições apropria-das para esta reação podem ser encontradas na literatu-ra, por exemplo, em N. J. Green et al. Bioorg. Med.Chem. 2003, 11, 2991-3013; in Μ. T. Makhija et al. Bio-org. Med. Chem. 2004, 12, 2317-2333; in M. van der Meyet al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2008-2016; and in R.West and H. F. Stewart J. Am. Chem. Soe. 1970, 92, 853-859. Adicionalmente, no caso de um anel aromático queé suscetível· a substituição aromática nucleofílica, a-néis esses que são amplamente conhecidos na técnica dasíntese orgânica e que incluem anéis de benzeno com umgrupo retirante tal como flúor e um grupo de ativaçãotal como nitro ou aminossulfonil nas posições orto oupara e que também inclui heterociclos halo-substituídos. tais como 2-cloro-piridina ou 2-cloro-primidina, a aril-hidrazina pode ser preparada por tra-tamento do composto do anel aromático com hidrazina emum solvente inerte, tal como acetonitrilo ou etanol auma temperatura de cerca de 80°C. Condições apropria-das para esta reação podem ser encontradas na literatu-ra, por exemplo, em M. Pal et al. J. Med. Chem. 2003,46, 3975-3984; in E. W. Parnell J. Chem. Soe. 1959,2363-2365; in L. Ondi et al. Eur. J. Org. Chem. 2004,3714-3718; and in N. Guillot et al. Tetrahedron 1990,46, 3897-3908. Alternativamente, arilidrazinas podemser preparadas pelo tratamento de um derivativo de azo-dicarboxilato, tal como di-tert-butil-azo-dicarboxilatocom um reagente organometálico, tal como um reagente deGrignard em um solvente inerte, tal como tetraidrofura-no a uma temperatura de cerca de -78°C, e então remo-vendo-se o grupo de proteção, por exemplo, por trata-mento com ácido, tal como ácido clorídrico. Condiçõesapropriadas para esta reação podem ser encontradas naliteratura, por exemplo, em J. P. Demers and D. H.Klaubert Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4933-4934. Comouma outra alternativa, arilidrazinas podem ser prepara-das por tratamento de um iodeto de aril com tris (tri-metilsilil)hidrazidocobre. Condições adequadas paraesta reação podem ser encontradas em F. D. King and D.R. M. Walton Síntese 1975, 738-739.
Uma variedade de agentes de alquilação earalquilação pode ser usada para introduzir os gruposde R1 e/ou R2 nos compostos da invenção. Exemplos des-ses grupos são dimetil sulfato, iodometano, 2-iodoetano, 2-iodopropano, alil brometo, benzil brometonão-substituído ou substituído, ou um heterociclo bro-mometil-substituído. Muitos destes compostos encon-tram-se disponíveis comercialmente a partir de uma va-riedade de fornecedores, e muitos outros são compostosconhecidos que podem ser preparados por métodos que sãobem conhecidos no campo da síntese orgânica. Uma lis-tagem de muitos destes métodos pode ser encontrada em"Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Pu-blishers, Inc. New York, 1989], por exemplo, nas pági-nas 313, 322-323, 353-363, e 381-382. Exemplos adicio-nais de métodos sintéticos apropriados para a prepara-ção de muitos halogenetos de alquila ou halogenetos dearalquila podem ser encontrados em "Advanced OrganicChemistry" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons,Inc. New York, 1985], on pages 382-384.
Nos compostos da invenção da fórmula 1 emque R2 representa um grupo de aril, este grupo pode serderivado de um halo-aromático deficiente em elétrons,ou de um ácido de aril-halogeneto ou aril-borônico.Muitos destes compostos encontram-se disponíveis comer-cialmente a partir de uma variedade de fornecedores, emuitos outros são compostos conhecidos que podem serpreparados por meio de métodos que são amplamente co-nhecidos no campo da síntese orgânica. Por exemplo,uma variedade de métodos de utilidade para a preparaçãode aril-halogenetos podem ser encontrados em "Compre-hensive Organic Transformations: A Guide to FunctionalGroup Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc.New York, 1989], por exemplo, nas páginas 316-318, e345-346. Exemplos adicionais de métodos sintéticos a-propriados para a preparação de muitos aril halogenetospodem ser encontrados em nitrogênio "Advanced OrganicChemistry" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons,Inc. New York, 1985], na página 1155. De acordo com oAvailable Chemicals Directory (MDL Information Systems,San Leandro, CA) , existem 850 ácidos aril-borônicosdisponíveis comercialmente. Adicionalmente, muitos mé-todos sintéticos adequados para a preparação de ácidosaril-borônicos podem ser encontradas na literatura, porexemplo, nas seguintes referências: S. R. Holmes-Farleyet al. US 2003064963; C. Glende et al. Mutation Res.2002, 515, 15-38; A. Fensome et al. US 6, 355, 648; M.Gravei et al. J. Org. Chem 2002, 67, 3-15; D. Florentinet al. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1265-1272; Μ. P.Groziak et al. J. Am. Chem. Soe. 1994, 116, 7597-7605;W. Li et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397; S. L.Gilat et al. Chem, Eur. J. 1995, 1, 275-284; W. J. Daleet al. J. Org. Chem. 1962, 27, 2598-2603; Τ. E. Jackset al. Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8, 201-212; D. Flo-rentin et al. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1265-1272;A. Kuno et al. PCT Int. Appl. WO 9604241; A. D. Borth-wick et al. PCT Int. Appl. WO 2003053925; F. C. Fischeret al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1974, 93, 21-24; M.Takeshita et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 6643-6649.Outros exemplos de métodos de utilidade para a prepara-ção de ácidos aril-borônicos estão expostoas adiante.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Esquema 6Um ácido aril-borônico da fórmula 10 podeser convenientemente sintetizado de acordo com o Esque-ma 6 a partir de um brometo ou iodeto de aril da fórmu-la 14, por tratamento com um alquilitio (por exemplo,n-butillitio) ou magnésio (para formar o reagente deGrignard) em um solvente inerte adequado, tal como uméter (tais como tetraidrofurano ou dietil éter) sob umatemperatura apropriada para a reação (por exemplo, sobaproximadamente -78 graus para reação com um alquillí-tio, ou sob aproximadamente temperatura ambiente parareação com magnésio), seguido por tratamento com um bo-rato de trialquila para formar o composto da fórmula 10.
Hidrazinas Boc-protegidas da fórmula 11podem ser preparadas por uma variedade de procedimen-tos. Por exemplo, a hidrazina da fórmula R1NHNH2 podeser levada a reagir com tert-butil-S-metil-tiocarbonatoou di-tert-butil-dicarbonato em um solvente inerte sobuma temperatura entre cerca de -5°C e cerca da tempera-tura ambiente. Condições adequadas para essas reaçõespodem ser encontradas na literatura, por exemplo, em K.A. Jensen et al. Acta Chem Scand. 1968, 22, 1-50, ou emJ. -N. Xiang et al. WO 2002070541. Alternativamente, N-tert-butiloxicarbonilaminotetracloroftalimida ou N-tert-butiloxicarbonilaminoftalimida pode ser levado a rea-gir em uma reação de Mitsunobu com um álcool da fórmulaRlOH seguido por desproteção com hidrazina para propor-cionar o composto da fórmula 11. Novamente, condiçõesadequadas para essas reações podem ser encontradas naliteratura, por exemplo, em M.-F. Pinto et al. Synth.Commun. 2002, 32, 3603-3610 or in N. Brosse et al. J.Org. Chem. 2000, 65, 4 370.
Alquilidrazinas da fórmula R1NHNH2 adequa-das para a preparação da fórmula 11 são ou disponíveiscomercialmente ou podem ser preparadas utilizando-sereações que são amplamente conhecidas na técnica. Porexemplo, tert-butil carbazato é submetido a alquilaçãoredutora por redução da hidrazona gerada pela reaçãocom um aldeído de alquila ou cetona. Remoção do grupode proteção de tert-butoxicarbonil por tratamento comácido (por exemplo, ácido sulfúrico) proporciona a al-quilidrazina. Condições adequadas para esta reação po-dem ser encontradas na literatura, por exemplo, em H.Hilpert Tetrahedron 2001, 57, 7675-7683; and in Ν. I.Ghali et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 5413-5414. Alter-nativamente, a reação de uma alquila amina com N-(dietoxifosforoil)-0-(p-nitrofenilsulfonil)-hidroxila-mina, seguida por tratamento do intermediário resultan-te com ácido (por exemplo, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico) proporciona a alquilidrazina. Con-dições adequadas para esta reação podem ser encontradasna literatura, por exemplo, em A. Koziara et al. Synth.Commun. 1995, 25, 3805-3812.
Aril-hidrazinas tert-butoxi-carbonil-protegidas da fórmula 15 podem ser preparadas por rea-ção de uma aril-hidrazina da fórmula ArNHNH2 com di-tert-butil-dicarbonato em um solvente inerte, tal comoum álcool (por exemplo, metanol) ou uma mistura de águacom um solvente orgânico, tal como etil acetato. A re-ação é convenientemente realizada sob temperatura ambi-ente.
Na prática do método da presente invenção,uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostosdesta invenção ou uma combinação de qualquer um doscompostos desta invenção ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou ester do mesmo, é administrada por meio dequalquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidosna técnica, seja isoladamente ou em combinação. Oscompostos ou composições podem deste modo ser adminis-tradas oralmente (por exemplo, cavidade bucal), sublin-gualmente., de forma parenteral (por exemplo, intramus-cularmente, intravenosamente, ou subcutaneamente), re-talmente (por exemplo, por supositórios ou lavagens),transdermicamente (por exemplo, eletroporação da pele)ou por inalação (por exemplo, por aerossol), e na formade dsoagens ou sólidas, líquidas ou gasosas, incluindocomprimidos e suspensões. A administração pode serconduzida na forma de uma dosagem de unidade única comterapia contínua ou em terapia à vontade. A composiçãoterapêutica também pode estar na forma de uma emulsãooleosa ou dispersão em conjunto com um sal lipófilo,tal como ácido pamóico, ou na forma de uma composiçãode desprendimento sustentado biodegradável, para admi-nistração sub-cutânea ou intramuscular.Carreadores farmacêuticos que são de uti-lidade para a preparação das composições neste contextopodem ser sólidos, líquidos ou gases; assim, as compo-sições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas,cápsulas, supositórios, pós, formulações revestidas en-tericamente ou outras protegidas (por exemplo, agluti-nação em resinas permutadoras de íons ou acondiciona-mento em vesículas de lipídios-proteínas) , formulaçõesde liberação sustentada, soluções, suspensões, elixi-res, aerossóis, e assemelhados. 0 carreador pode serselecionado a partir de vários óleos, incluindo aquelesde origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética,por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mine-ral, óleo de gergelim, e assemelhados. Água, soluçãosalina, dextro.se aquosa, e glicóis são carreadores lí-quidos preferidos, particularmente (quando isotônicoscom o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo,formulações para administração intravenosa compreendemsoluções aquosas estéreis de ingredientes ativos quesão preparados por dissolução de ingredientes ativossólidos em água para produzir uma solução aquosa, e asolução estéril. Os excipientes farmacêuticos adequa-dos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose,gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica, estearatode magnésio, estearato de sódio, monoestearato de gli-cerol, cloreto de sódio, espuma de leite seca, glice-rol, propileno glicol, água, etanol, e assemelhados.As composições podem ser submetidas a aditivos farma-cêuticos convencionais, tais como preservativos, agen-tes de estabilização, agentes de umedecimento ou emul-sionamento, sais para ajustarem pressão osmótica, amor-tecedores e assemelhados. Carreadores farmacêuticosadequados encontram-se descritos em Remington1S Pharma-ceutical Sciences by E. W. Martin. Essas composiçõesconterão, em qualquer eventualidade, uma quantidade e-fetiva do composto ativo em conjunto com um carreadoradequado, de maneira a preparar a forma de dosagem a-propriada para administração adequada ao receptor.
Os preparados farmacêuticos também podemconter agentes de preservação, agentes de solubiliza-ção, agentes de umedecimento, agentes emulsionadores,agentes adoçantes, agentes de coloração, agentes aroma-tizantes, sais para variarem a pressão osmótica, amor-tecedores, agentes de revestimento ou anti-oxidantes.Eles também podem conter outras substâncias terapeuti-camente valiosas, incluindo ingredientes ativos adicio-nais diferentes daqueles da fórmula I.
A quantidade terapeuticamente efetiva oudosagem de um composto de acordo com esta invenção podevariar dentro de amplos limites e pode ser determinadade uma maneira conhecida na técnica. Essa dosagem seráajustada aos requisitos individuais em cada caso parti-cular, incluindo os compostos específicos que estãosendo administrados, a via de administração, a condiçãoque está sendo tratada, bem como o paciente que estásendo tratado. De uma maneira geral, no caso de admi-nistração oral ou parenteral a seres humanos adultospesando aproximadamente 70 kg, uma dosagem diária decerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg deverão serapropriadas, muito embora o limite superior possa serexcedido quando indicado. A dosagem situa-se preferen-temente entre cerca de 0,3 mg/kg até cerca de 10 mg/kgpor dia. Uma dosagem preferida pode variar entre cercade 0,70 mg/kg até cerca de 3,5 mg/kg por dia. A dosa-gem diária poderá ser administrada na forma de uma úni-ca dose ou em doses divididas, ou para administraçãoparenteral ela poderá ser dada na forma de uma infusãocontinua.
Os compostos da presente invenção podemser preparados por quaisquer meios convencionais. Pro-cessos adequados para sintetizar estes compostos sãoproporcionados nos exemplos. De uma maneira geral, oscompostos da fórmula I podem ser preparados de acordocom os Esquemas descritos adiante. Encontram-se igual-mente descritas as fontes dos materiais de partida paraestas reações.
EXEMPLOS
PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS PREFERIDOS
Intermediário 1: tert-Butil éster de ácido N-metil-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 70</formula>Di-tert-butil-dicarbonato (23,69 g, 108,5mmol) em metanol (40 ml) foi adicionado gota a gota du-rante um período de 1,5 h a uma solução de metilhidra-zina (5,00 g, 106,4 mmol) em metanol (20 ml) refrigera-da para ~5°C. Quando a adição foi completada, tlc (10%metanol/diclorometano) indicou que a reação estava com-pleta. A mistura de reação foi armazenada a -20°C du-rante a noite, e então o solvente foi evaporado paraproporcionar tert-butil éster de ácido N-metil-hidrazinacarboxílico (14,34 g, 92%) na forma de um óleoincolor, o qual foi usado diretamente na etapa subse-quente sem qualquer outra purificação.
Intermediário 2: 4-Bromometil-3-trifluorometil-l-tritil-1H-pirazol
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1: Etil éster de ácido 3-trifluorometil-l-tritil-1H-pirazol-4-carboxílico
Cloreto de trifenilmetil (1,1 g, 3,6 mmol)foi adicionado a uma solução de etil 3-(trifluorometil)-pirazol-4-carboxilato (0,75 g, 3,6mmol) e trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (12 ml). Esta mistura foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante a noite, en-tão o solvente foi evaporado e o resíduo foi diluídocom água (30 ml) e extraído com etil acetato. O extra-to orgânico foi lavado com água e salmoura, secado(sulfato de magnésio) , filtrado, evaporado, e cromato-grafado (10% etil acetato/éter de petróleo) para pro-porcionar etil éster de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-lH-pirazol-4-carboxíIico (1,28 g, 79%).
Etapa 2: (3-Trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol-4-il)-metanol
Uma solução de hidreto de lítio alumínio
em THF (1.0 M; 1.6 ml, 1.6 mmol) foi adicionada a umasolução refrigerada -15°C) de etil éster de ácido 3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol-4-carboxíIico (0,64g, 1,4 mmol) em tetraidrofurano anídrico (15 ml). Asolução foi submetido a agitação a -10 a -150C durante45 minutos e então extinta a -IO0C com uma solução desal de Rochelle (2 ml). A mistura foi submetida a agi-tação durante 10 minutos e então o banho de esfriamentofoi removido. Etil acetato (25 ml) foi adicionado e amistura foi submetida a agitação durante 30 minutos,então ela foi filtrada e a torta de filtro foi lavadacom etil acetato. 0 filtrado foi secado (sulfato demagnésio), filtrado, evaporado, e mantido sob alto vá-cuo mantido sob alto vácuo durante o fim de semana paraproporcionar (3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol-4-il)-metanol (0,62 g, quantitativo) na forma de um óleobranco pegajoso.
Etapa 3: 4-Bromometil-3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol
Trifenilfosfina (0,54 g, 2,1 mniol) foi a-dicionado a uma solução de (3-trifluorometil-l-tritil-1H-pirazol-4-il)-metanol (0,6 g, 1,5 mmol) em dicloro-metano (25 ml). A solução resultante foi refrigeradapara -20°C e uma solução de tetrabrometo de carbono(0,54 g, 1,6 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicio-nada em quarto partes. A solução foi submetida a agi-tação durante 5 minutos. a -20°C e então durante 3 h a0°C. Outras partes de trifenilfosfina (0,17 g, 0,65mmol) e tetrabrometo de carbono (0,24 g, 0,72 mmol) fo-ram adicionadas. A solução foi submetida a agitaçãodurante 3 h, e outras partes de trifenilfosfina (0,54g, 2 mmol) e tetrabrometo de carbono foram adicionadas.
- A solução foi submetida a agitação durante 30 minutos,e então o solvente foi evaporado e o resíduo purificadopor cromatografia instantânea, eluição com 5-10% etilacetato/éter de petróleo para proporcionar 4-bromometil-3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol (0,30g, 43%) na forma de um sólido branco.
Intermediário 3: Ácido (IR, 4R) -3-canforcarboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Seguindo-se o procedimento de W. W.Shumway et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839,dissolveram-se D-(+)-cânfora (25 g, 164 mmol) em tolue-no (100 ml), refrigerada para -78 graus sob argônio, ediisopropilamida de litio (solução 1,8 M em hepta-no/tetraidrofurano/etilbenzeno; 100 ml, 180 mmol, 1,1equivalentes) foi adicionada gota a gota. A soluçãoresultante foi submetida a agitação a -78 graus durante30 minutos., aquecida para a temperatura ambiente, ecuidadosamente vazada sobre um excesso de gelo seco sobuma corrente de nitrogênio. A mistura foi aquecida pa-ra a temperatura ambiente com agitação e o carboxilatofoi coletado em água (800 ml) e lavado duas vezes comdietil éter. A fase aquosa foi acidulada para pH 1 comácido clorídrico concentrado e o sólido resultante foiextraído duas vazes com dietil éter, secado (sulfato desódio), filtrado e evaporado para proporcionar ácido(IR,4R)-3-canforcarboxíIico (30,4 g, 94%) na forma deum sólido branco.
Intermediário 4: Etil éster de ácido (lR,4R)-3-canforcarboxilico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Ácido sulfúrico concentrado (10 m) foi a-dicionado gota a gota a uma solução de ácido (lR,4R)-3-canforcarboxílico (Intermediário 3; 30,4 g, 155 mol) emetanol (200 ml) . A solução foi aquecida sob refluxodurante 5 h, mantida sob temperatura ambiente durante anoite, e então neutralizada para pH 7 com 5 M NaOH. Osólido foi removido por filtragem e descartado e o fil-trado foi concentrado, diluído com água (600 ml) e ex-traído três vezes com etil acetato. As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódioconcentrado e salmoura, secadas (sulfato de sódio) efiltradas. 0 filtrado foi submetido a agitação desco-loração de carbono (alcalino, Norit A), filtrado atra-vés de um chumaço de celite, e evaporado para propor-cionar etil éster de ácido (IR,4R)-3-canforcarboxíIico(27,9 g, 80%) na forma de um óleo amarelo. NMR indicouque esta foi uma mistura de endo e exo epímeros.
Intermediário 5: Etil éster de ácido (1S,4S)-3-canforcarboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Preparou-se etil éster de ácido (1S,4S)-3-canforcarboxílico com rendimento global de 56% a partirde R-(-)-cânfor, utilizando-se os procedimentos descri-tos anteriormente para a preparação de etil éster deácido (IR,4R)-3-canforcarboxílico (Intermediário 4).Intermediário 6: (4S,7R) -2-Fenil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
Procedimento A: Uma solução de oxicloretode fósforo (1,1 ml, 11,7 mmol) em tolueno (5 ml) foiadicionada a uma mistura de fenilidrazina (1,75 ml, 17mmol) refrigerada em banho de gelo e etil éster de áci-do (IR,4R)-canforcarboxilico (3,65 g, 16,3 mmol) em to-lueno (25 ml). 0 banho de gelo foi removido e a mistu-ra foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A misturade reação foi refrigerada para cerca de 10 graus e a-dicionou-se solução 2,5 M NaOH (50 ml). A mistura dereação foi submetida a agitação sob temperatura ambien-te durante 2 h, então as camadas foram separadas e acamada orgânica foi extraída com 2,5 M NaOH (3 χ 50ml) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas comtolueno (2 χ 50 ml), e então a camada aquosa foi acidu-lada com ácido acético glacial e extraída com etil ace-tato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água e salmoura, secadas (sulfato de magnésio),filtradas, evaporadas, e purificadas utilizando-se umsistema Analogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Bur-lington, WI) com uma coluna RS-120, eluição com etilacetato/hexanos 0-16% para proporcionar (4S,7R)-2-fenil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (2,1 g, 48%) na forma de um sólido amare-lo.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Procedimento B: Uma solução de cloreto de(IR, 4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.l]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 4,36 g, 20,3 mmol) em 1,2-dicloroetano (40 ml) foi adicionada durante um períodode um minuto a uma solução refrigerada (~ 0°C) de N-etil-ideno—N1-f-e-nil—hidrazina (preparada de acordo comA. R. Maguire et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9,745-762; 2,60 g, 19,4 mmol) e piridina (2,5 ml, 30,9mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml). A mistura de reaçãofoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 15 minutos. e então a 50°C durante 25 minutos.Ela foi então refrigerada para a temperatura ambiente eadicionou-se 4M HCl em dioxana (12 ml) . A mistura dereação foi submetida a agitação durante 5 minutos. àtemperatura ambiente, então ácido acético glacial (20ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um banhode óleo a IOO0C durante 20 minutos. A mistura de rea-ção foi refrigerada para a temperatura ambiente e entãoevaporada. Diclorometano (200 ml) foi adicionado, asolução foi lavada com salmoura saturada a 50% (2 χ 50ml), e as camadas aquosas combinadas foram estraidas devolta com diclorometano (2 χ 100 ml). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml),secadas (sulfato de magnésio) , filtradas, evaporadas eeluidas através de um batoque de silica gel com etilacetato/hexanos 30%, para proporcionarem (4S,7R)-2-fenil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (5,04 g, 97%) na forma de uma espuma corde laranja.
Intermediário 7: (4R,7S)-2-Fenil-7,8,8—trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
Fenilidrazina (1,17 g, 10,8 mmol) foi adi-cionado a uma solução de etil éster de ácido (1S,4S)-canforcarboxilico (Intermediário 5; 2,43 g, 10,8 mmol)e tricloreto de fósforo (1,17 g, 8,5 mmol) em tolueno(2,5 ml). A mistura de reação foi submetida a agitaçãoà temperatura ambiente sob argônio durante a noite. Amistura foi aquecida para 120-150 graus (temperatura debanho de óleo) durante 3 horas. Adicionaram-se tolueno(150 ml) e 1 M NaOH (150 ml) e a mistura foi submetidaa agitação e as camadas separadas. A camada orgânicafoi extraída com 1 M NaOH (100 ml). As camadas aquosascombinadas foram lavadas com tolueno (2 χ 150 ml) e a-ciduladas com ácido acético glacial para pH 4,5. 0 só-lido branco resultante foi removido por filtragem, Ia-vado com água, e secado em um dissecador durante a noi-te. 0 sólido foi recolhido em etil acetato que foi a-quecido até ebulição e filtrado. 0 filtrado, que o NMRmostrou ser principalmente (4R,7S)-7,8,8-trimetil-l-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona,foi de scartado. Na esfriamento, obteve-se uma segundacolheita do regioisômero não desejado. 0 filtrado foievaporado, e fez-se uma tentativa mal sucedida para re-cristalizar o sólido a partir de etanol. O etanol foievaporado para proporcionar (4R,7S)-2-fenil-7,8, 8-trimetil-1, 2, 4_, 5, 6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona(1,33 g, 4 6%) na forma de um sólido amarelo.
Intermediário 8: (4S,7R)-l-Fenil-7,8,8—trimetil-1,2,4,5,6,7-hexairo-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura regular de etil éster de ácido(1R, 4R)-canforcarboxíIico (Intermediário 3; 10,0 g,44,6 mmol) e fenilidrazina (5 ml, 50,8 mmol) foi aque-cida a IOO0C durante a noite. A mistura de reação foirefrigerada em um banho de gelo e HCl concentrado (50ml) foi adicionado. A mistura de reação foi então a-quecida para IOO0C durante 2,5 horas. Outra parte deHCl concentrado (60 ml) foi adicionada e a mistura dereação foi aquecida a IOO0C até LC-MS indicar apenasmassa de produto. A solução foi levada para pH 6 uti-lizando-se solução de NaOH aquosa e. o sólido foi remo-vido por filtragem, secado a ar durante 1 h, e entãosecado em um vácuo durante a noite para proporcionar(4S, 7R)-l-fenil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (10,9 g, 91%).
Intermediário 9: (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-2-p-tolil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução de oxicloreto de fósforo (0,32ml, 3,4 mmol) em tolueno (1 ml) foi adicionada a umamistura refrigerada em banho de gelo de base isenta dep-tolil-hidrazina [preparado por tratamento de uma so-lução de cloridrato de p-tolil-hidrazina (2,11 g, 16,4mmol) em água com 5 M NaOH (16 ml), extração com etilacetato, lavagem com água e salmoura, secagem (sulfatode sódio), filtragem, e evaporação] e etil éster de á-cido (IR,4R)-canforcarboxilico (Intermediário 3; 3,50g, 15,6 mmol) em tolueno (19 ml). 0 banho de gelo foiremovido e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3horas. Solução de 2,5 M NaOH (20 ml) foi adicionada eas camadas foram separadas. A camada orgânica foi ex-traído com 0,5 M NaOH (3 χ 50 ml) . As camadas aquosascombinadas foram aciduladas para pH 5 com ácido acéticoglacial e extraídas com etil acetato (3 χ 75 ml) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água esalmoura, secadas (sulfato de magnésio), filtradas, eevaporadas. O produto bruto foi purificado por recris-talização a partir de etil acetato para proporcionar(4S, 7R) -7,8, 8-trimetil-2-p-tolil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,36 g, 26%) na forma de umsólido amarelo.
Intermediário 10: (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de oxicloreto de fósforo (0,32ml, 3,4 mmol), o-cloro-fenilidrazina (0,92 g, 5,1 mmol)e etil éster de ácido (IR,4R)-canforcarboxílico (Inter-mediário 3; 1,05 g, 4,7 mmol) em tolueno (10 ml) foiaquecida sob refluxo durante 105 minutos e então 1 MNaOH (250 ml) foi adicionado. A mistura foi extraídacom etil acetato (3 χ 200 ml) e o solvente foi evapora-do em relação ao extrato. Tolueno (10 ml) e tricloretode fósforo (0,5 ml, 5,7 mmol) foram adicionados e amistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Adi-cionou-se IM NaOH (250 ml) e a mistura foi lavada cometil acetato (2 χ 300 ml) . As camadas de etil acetatocombinadas foram extraídas de volta com NaOH (200 ml).Os extratos de NaOH combinados foram acidulados com á-cido acético e extraídos com etil acetato, e o extratofoi lavado com salmoura, secado (sulfato de sódio),filtrado, e evaporado para proporcionar (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (320 mg, 31%) na forma de um sóli-do amarelo.
Procedimento B
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N'- {2-cloro-fenil)-N' -((1R,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxílico
Trietilamina (43 ml, 309 mmol) foi adicio-nada durante 2-3 minutos a uma solução refrigerada(0°C) solução de cloreto de (1R,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20;23,2 g, 103,8 mmol) em diclorometano seco (260 ml),proporcionando um precipitado pesado. Diclorometano(25 ml) foi adicionado, seguido por tert-butil-éster deácido N' -(2-cloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (Interme-diário 30; 19,36 g, 79,8 mmol) em uma parte. Dicloro-metano (35 ml) foi adicionado e a mistura foi submetidaa agitação a 0°C durante 5 minutos. e então aquecidaem um banho de óleo a 500C durante 4 horas. A misturafoi vazada em água fria (500 ml) e as camadas foram se-paradas. A camada aquosa foi extraída com diclorometa-no (2 χ 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (200 ml), secadas (sulfato de mag-nésio), filtradas, evaporadas, e purificadas por croma-tografia de sLlica gel com etil acetato/éter de petró-leo 20-100%. Frações homogêneas para o produto foramevaporadas e secadas sob alto vácuo para proporcionaremtert-butil-éster de ácido N' -(2-cloro-fenil)-N' -((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazina-carboxilico (23,4 g, 70%) na formade uma espuma descorada.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Ácido trifluoroacético (55 ml) foi adicio-nado lentamente durante 1-2 minutos. a uma solução detert-butil-éster de ácido N' -(2-cloro-fenil)-N' -((1R,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazina-carboxilico (23,4 g, 56 mmol) emdiclorometano seco (55 ml) , e a solução resultante foisubmetida a agitação à temperatura ambiente durante 3horas. O solvente foi evaporado e diclorometano (350ml) foi adicionado. A solução foi lavada com água (3 χ150 ml) e salmoura (150 ml), secada (sulfato de sódio),filtrada, evaporada, e secada sob alto vácuo durante ofim de semana para proporcionar (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (16,07 g, 95%) na forma de um sólido des-corado .
Intermediário 11: (4S,7R)-2-(4-Cloro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de oxicloreto de fósforo (0,33ml, 3,5 mmol), p-cloro-fenilidrazina (700 mg, 4,9 mmol)e etil éster de ácido (IR,4R)-canforcarboxilico (Inter-mediário 3; 1,1 g, 4,9 mmol) em tolueno (15 ml) foi a-quecida sob refluxo durante a noite e então o toluenofoi decantado para proporcionar uma goma, a qual foilavada com tolueno. Depois da decantação deste tolue-no, a goma foi dissolvida em solução de 1 M NaOH, e es-ta solução foi extraída com tolueno e então etil aceta-to. A camada aquosa foi acidulada com ácido acéticoglacial para proporcionar (4S,7R)-2-(4-cloro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (252 mg, 17%) na forma de um sólido bronzeado.Uma outra quantidade do produto foi obtida como se se-gue: O extrato de etil acetato extract anterior foicombined com a solução de ácido acético aquosa e a mis-tura foi submetida a agitação. As camadas foram sepa-radas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com e-til acetato. As camadas de etil acetato combinadas fo-ram lavadas com água e salmoura, secadas (sulfato desódio), filtradas e evaporadas para proporcionarem oproduct (230 mg, 16%) na forma de um sólido de corbronzeada.
Intermediário 12: (4S,7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução de oxicloreto de fósforo (1.5ml, 16.1 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado a umamistura de base livre de 2-fluoro-fenilidrazina [3,1 g(24,6 mmol) de material preparado por tratamento de umasolução de 2-fluoro-fenilidrazina cloridrato de (12,6g, 77,5 mmol) em água com 5 M NaOH, extração com etilacetato, filtragem, e evaporação] e etil éster de ácido(IR,4R)-canforcarboxílico (Intermediário 3; 5,0 g, 22,3mmol) em tolueno (20 ml) . A mistura foi aquecida sobrefluxo durante 1,5 h, armazenada sob temperatura ambi-ente durante a noite, então aquecido sob refluxo duran-te mais 3,5 horas. Solução de 1 M NaOH foi adicionadae as camadas foram separadas. A camada aquosa foi la-vada com etil acetato (que foi descartado) , então aci-dulada para pH 5 com ácido acético glacial. 0 sólidoresultante foi removido por filtragem, lavado com águae secado a ar durante a noite para proporcionar(4S, 7R)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,12 g, 18%) na for-ma de um sólido amarelo descorado.
Intermediário 13: (4S,7R)-2-(4-Fluoro-fenil)-7, 8, 8-tri-metil-1, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de oxicloreto de fósforo (1,5ml, 16,1 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado to umamistura de base livre de 2-fluoro-fenilidrazina [prepa-rada por extração de uma mistura de 4-fluoro-fenilidrazina cloridrato de (9 g, 55,3 mmol), água (150ml) e 3 M NaOH (40 ml) com etil acetato, filtragem, eevaporação para proporcionar 3,05 g (44%) de Base li-vre] e etil éster de ácido (IR,4R)-canforcarboxílico(Intermediário 3; 5,0 g, 22,3 mmol) em tolueno (20 ml).A mistura foi submetida a agitação sob temperatura am-biente durante 10 dias, então aquecido sob refluxo du-rante 7 horas. A mistura de reação foi deixada esfri-ar, e então 1 M NaOH (400 ml) foi adicionado e a solu-ção foi lavada com tolueno. A camada de tolueno foiextraída com 1 M NaOH e as camadas aquosas combinadasforam lavadas três vezes com tolueno e então filtradasatravés de Celite. 0 filtrado foi acidulado com ácidoacético glacial e o precipitado resultante foi removidopor filtragem, dissolvido em diclorometano, e lavadocom 0,25 M HCl e salmoura. A solução foi evaporada pa-ra proporcionar (4S,7R)-2-(4-fluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(1,65 g, 26%) na forma de um sólido amarelo descorado.
Intermediário 14: (4S, 7R) -2-(2 ,4-Dif luoro-fenil) -7 , 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Procedimento A
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de oxicloreto de fósforo (1,3ml, 14 mmol) em tolueno foi adicionada a uma mistura debase livre de 2,4-difluoro-fenilidrazina [preparada porextração de uma mistura de cloridrato de 2,4-difluoro-fenilidrazina (5,18 g, 28,7 mmol) e 1 M NaOH (400 ml)com etil acetato, filtragem, e evaporação para propor-cionar 3,09 g (75%) de base livre] e etil éster de áci-do (1R,4R)-canforcarboxilico (Intermediário 3; 4,37 g,19,5 mmol) em tolueno. A mistura foi aquecida sob re-fluxo durante 3 h, deixada assenter sob temperatura am-biente durante o fim de semana, então aquecida sob re-fluxo durante mais 4,5 horas. Uma parte adicional deoxicloreto de fósforo (0,5 ml, 5,4 ml) foi adicionada ea mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante2,5 horas. 1 M NaOH foi adicionado e a solução foi la-vada com tolueno. A camada de tolueno foi extraída com1 M NaOH e as camadas aquosas combinadas foram lavadascom tolueno e então filtradas através de Celite. Ofiltrado foi acidulado com ácido acético glacial e oprecipitado resultante foi removido por filtragem, re-colhido em diclorometano, filtrado, e lavado com 0,25 MHCl e salmoura. A solução foi evaporada para propor-cionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,65 g,26%) na forma de um sólido branco.
Procedimento B
<formula>formula see original document page 88</formula>Uma solução de (1R,4R)- 4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.l]heptano-2-carbonil cloreto (Intermediário20; 5,4 g, 25,15 mmol) em 1,2-dicloroetano (60 ml) foiadicionada durante um período de 1 minuto a uma soluçãorefrigerada (O0C) de N- (2 , 4-difluoro-fenil) -N1 -etilideno-hidrazina (Intermediário 26; 3,92 g, 23,04mmol) e piridina (2,9 ml, 35,9 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 ml) . A mistura de reação foi submeti-da a agitação sob temperatura ambiente durante 15 minu-tos e então a 500C durante 40 minutos. A mistura dereação foi refrigerada, e uma solução de HCl em dioxana(4 M, 18 ml, 72 mmol) foi adicionada. A solução foisubmetida a agitação durante 5 minutos sob temperaturaambiente e então ácido acético glacial (30 ml) foi adi-cionado= A mistura de reação foi submetida a agitaçãoa 100°C durante 45 minutos. 0 solvente foi evaporado ediclorometano (200 ml) foi adicionado. A solução foilavada com salmoura saturada a 50% (2 χ 50 ml) , e ascamadas aquosas combinadas foram extraídas de volta comdiclorometano (2 χ 50 ml) . As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura (100 ml) , secadas(sulfato de magnésio), filtradas, evaporadas e eluídasatravés de um batoque de silica gel com etil aceta-to/hexanos 30% para proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-dif luoro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l ,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (3,2 g, 45%) na forma de sóli-do gomoso de cor laranja.Intermediário 15: (4S,7R)-2-(2,6-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 ,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1: 2,6-Dicloro-fenilidrazina
Uma mistura de cloridrato de 2,6-dicloro-fenilidrazina (11,7 g, 54,8 mmol) em 1 M NaOH (55 ml),salmoura (200 ml) e bicarbonato de sódio saturado (100ml) foi extraída com diclorometano (3 χ 200 ml) . Ascamadas orgânicas foram combinadas, secadas (sulfato desódio), filtradas e evaporadas para proporcionarem 2,6-dicloro-fenilidrazina (9,88 g, quantitativa).Etapa 2: (4S, 7R)-2-(2,6-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Uma solução de oxicloreto de fósforo (2ml, 21,5 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionada a umamistura de 2,6-dicloro-fenilidrazina (a partir da Etapa1; 5,18 g, 29,3 mmol) e etil éster de ácido (1R,4R)-canforcarboxiIico (Intermediário 3; 5,96 g, 26,6 mmol)em tolueno (25 ml) . A mistura foi aquecida em um banhode óleo a 1170C durante 7 h, e então deixada assentarsob temperatura ambiente durante a noite. 1 M NaOH(200 ml) foi adicionado e a mistura foi submetida a a-gitação mecanicamente enquanto se aquecia para uma tem-peratura externa de IlO0C durante 45 minutos para dis-solver todo o precipitado de cor castanho. A soluçãofoi extraída com etil acetato (3 χ 200 ml). O primeiroextrato foi descartado, e o segundo e terceiro foramevaporados para proporcionarem 1 g de sólido vermelho.A solução de hidróxido de sódio foi acidulada com ácidoacético glacial (20 ml) para proporcionar um precipita-do que foi removido por filtragem e então dissolvido emetil acetato, lavado com salmoura, secado (sulfato desódio) e evaporado para proporcionar 210 mg de sólidovermelho. O rendimento combinado de (4S,7R)-2-(2,6-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona foi 1,21 g (13%).
Intermediário 16: (4S,7R)-2-(2,3-Dimetil-fenil)-7,8,8-fcrimetil-i , 2 , 4 , 5, 6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de oxicloreto de fósforo (1,3ml, 14 mmol) em tolueno foi adicionado a uma mistura debase livre de 2-fluoro-fenilidrazina [preparada por ex-tração de uma mistura de cloridrato de 2,3-dimetil-fenilidrazina (5,23 g, 30,3 mmol), 1 M NaOH (200 ml),salmoura, e bicarbonato de sódio saturado com dicloro-metano, filtragem, e evaporação para proporcionar 3,47g (84%) de base livre] e etil éster de ácido (1R,4R)-canforcarboxilico (Intermediário 3; 5,20 g, 23,2 mmol)em tolueno. A mistura foi aquecida sob refluxo durante7 h, proporcionando um sobrenadante vermelho escuro eum vidro vermelho escuro. O sobrenadante foi removidopor decantação e evaporado. O resíduo foi dissolvidoem IM NaOH (100 ml) e lavado com tolueno. O vidro ver-melho escuro foi dissolvido em IM NaOH (250 ml) com a-quecimento, e a solução foi lavada com tolueno. As so-luções de NaOH foram então combinadas e lavadas com e-til acetato (2 χ 300 ml) e então o pH foi adjustado pa-ra 4,5 pela adição de ácido acético glacial. Um sólidofoi precipitado. A mistura foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 15 minutos e então osolid foi removido por filtragem, lavado com water, esecado sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(2,3-dimetil-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona (4,17 g, 61%) na forma de um pó decoloração creme.
Intermediário 17: (4S,7R)-2-(3-Bromo-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de oxicloreto de fósforo (0,8ml, 8,6 mmol) em tolueno (6 ml) foi adicionada a umamistura de etil éster de ácido 3-bromo-fenilidrazina(2,00 g, 10,7 mmol) e (IR,4R)-canforcarboxilico (Inter-mediário 3; 2,4 g, 10,7 mmol) em tolueno (25 ml). Adi-cionaram-se mais 10 ml de tolueno para facilitar a agi-tação e a mistura foi aquecida para 110-115 graus du-rante a noite. 0 tolueno foi decantado e o materialvitreo vermelho residual foi lavado com tolueno e entãodissolvido em 1 M NaOH. A solução foi extraído com to-lueno e então com etil acetato. TLC indicou que a so-lução de tolueno solução continha muito pouco produtomas que havia algum produto no extrato de etil acetato.A camada aquosa foi acidulada com ácido acético paraproporcionar um sólido castanho amarelado que foi fil-trado, lavado com água, e secado para proporcionar(4S, 7.R.) -2- (3-bromo-fenil) -7,8, 8-trimetil-l, 2,4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (525 mg, 14%). 0filtrado aquoso foi adicionado à solução de etil aceta-to, as camadas foram separadas e a camada aquosa foiextraída duas vezes com etil acetato e os extratos com-binados foram lavados com água, secados, filtrados eevaporados para proporcionarem uma outra partida de(4S, 7R)-2-(3-bromo-fenil)-7,8,8-trimetil-l, 2,4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (250 mg, 7%).Intermediário 18: (4S,7R) -2-(3-iodo-fenil)-7,8,8-trime-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa 1: 3-Iodo-fenilidrazina
Uma solução de nitrito de sódio (13,2 g186 mmol) em água (65 ml) foi adicionado durante 90 mi-nutos to a refrigerada (~0 graus) mistura de 3-iodo-aniline (40,71 g, 182 mmol) em concentrated hydrochlo-ric acid (80 ml), taking care to ensure that the tempe-rature remained below 0 graus). A mistura foi submeti-da a agitação for 30 minutos e então filtrada. To ofiltrado foi adicionado dropwise uma solução de tin(II)cloreto dihydrate (142 g, 0,63 mol) em water, e então amistura foi submetida a agitação for 30 minutos com thetemperature maintained below 0 graus. A mistura de re-ação foi placed em the refrigerator durante a noite eentão filtrada. 0 resíduo foi lavada com salmoura,then 1:1 éter de petróleo/ether (750 ml) e então com2:1 éter de petróleo/ether (375 ml) e the lavagems werediscarded. The remaining resíduo foi dissolvido em 5 MNaOH e ether, e a camada aquosa foi extraído com ether.The combined ether layers were lavadas com água e sal-moura, secado (sulfato de sódio), filtrada, e evaporadapara proporcionar 3-iodo-fenilidrazina (25,3 g, 53%) asa dark red viscous oil.Etapa 2: (4S,7R) -2- (3-Iodo-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona[0011] Uma solução de oxicloreto de fósforo (1.9ml, 20 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado to anmistura refrigerada em banho de gelo de 3-iodo-fenilidrazina (from Etapa 1; 5,86 g, 24,5 mmol) e(IR, 4R)-canforcarboxilico acid etil ester (Intermediá-rio 3; 5,00 g, 22,2 mmol) era tolueno (30 ml). The icebath foi removed e a mistura foi aquecida sob refluxodurante a noite. A mistura de reação foi refrigerada e2.5 M NaOH solução (50 ml) foi adicionado. A misturade reação foi submetida a agitação e solids were brokenup com a spatula, then a mistura de reação foi trans-ferred to a separatory funnel e water, tolueno e 2,5 MNaOH (50 ml) were adicionadas. A camada orgânica foiextraído com 2,5 M NaOH. e as camadas aquosas combina-das were lavadas com tolueno (2 χ 100 ml). A camadaaquosa foi acidulada para pH 4.9 com ácido acético gla-cial e extraído com etil acetato (3 χ 150 ml). Thecombined organic layers were lavadas com água e salmou-ra, secado (sulfato de magnésio), filtrado, evaporado,e purificadas utilizando-se an sistema Analogix Intel-liflash 280 (Analogix, Inc., Burlington, WI) com an RS-80 column, eluição com 0-20% etil acetato/hexanos paraproporcionar (4S,7R)-2-(3-iodo-fenil)-7,8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,75 g,20%) as um sólido amarelo.Intermediário 19: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Procedimento A
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma mistura de metilhidrazina (720 μΐ
13,5 mmol) e (IR, 4R) -canforcarboxilico acid etil ester(Intermediário 3; 5,00 g, 22,2 mmol) foi aquecida sobrefluxo for 2 horas. The condenser foi removed e a so-lução foi aquecida for 2 horas. A further portion demetilhidrazina (720 μΐ, 13,5 mmol) foi adicionado e asolução foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Amistura de reação foi armazenada sob temperatura ambi-ente durante a noite e uma mistura de ethanol (20 ml) econcentrated HCl (20 ml) foi adicionado. A mistura foiaquecida sob refluxo durante 5 h e então adicionaram-se5 M NaOH e tolueno were. A camada aquosa foi aciduladacom ácido acético e extraída com etil acetato. Sal foiadicionado e a solução foi novamente extraída com etilacetato. Os extratos de tolueno e etil acetato combi-nados foram evaporados para proporcionarem um óleo (3g) que foi principalmente ceto-éster não-reagido. Áci-do acético (50 ml) e metilidrazina (720 μΐ, 13,5 mmol)foram adicionados e a mistura foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante a noite e então sobrefluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi fil-trada e evaporada. 0 resíduo foi recolhido em etanol,filtrado, e novamente evaporadoted. 0 resíduo foi pu-rificado por cromatografia instantânea, eluição com 10-20% metanol/diclorometano para proporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (270 mg, 6%) na forma de um sólido bran-co .
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxílico (11,5 g, 78,7 mmol) e etiléster de ácido (IR,4R)-canforcarboxíIico (Intermediário3; 17,65 g, 7 8,7 mmol) foi aquecida pura em um banho deóleo a IOO0C durante 3 horas. HCl concentrado (30 ml)foi adicionado lentamente, e a mistura de reação foiaquecida a 100°C durante 45 minutos. A mistura foideixada esfriar para a temperatura ambiente, o pH foiajustado para ~6 com 1 M NaOH, e a mistura foi refrige-rada novamente. 0 sólido foi removido por filtragem,lavado com água e então hexano, e secado primeiro porsecagem a ar durante a noite e então sob alto vácuo pa-ra proporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (8,3 g, 51%) na formade um sólido branco.
Intermediário 20: Cloreto de (1R,4R)- 4,7,7-trimetil-3-
<formula>formula see original document page 98</formula>
Cloreto de oxalil (5,5 ml, 63,05 mmol) foiadicionado gota a gota a uma solução de ácido (1R,4R)-3-canforcarboxíIico (Intermediário 3; 4,0 g, 20,4 mol)e N,N-dimetilformamida (3 gotas) em diclorometano (20ml) a 0°C. A mistura de reação foi submetida a agita-ção a O0C durante 20 minutos e então sob temperaturaambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado, eo resíduo foi co-evaporado três vezes com diclorometanoe então secado sob alto vácuo para proporcionar(IR, 4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2 . 2.1]heptano-2-carbonil cloreto (4.36 g, 100%) na forma de um óleo decor laranja.
Intermediário 21: (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N1 -(2-cloro-4-fIuo-ro-fenil)-W1 -((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazina-carboxilico
Trietilamina (21,3 ml, 153 mmol) foi adi-cionada em duas partes a uma solução refrigerada (O0C)de cloreto de (IR, 4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 10,9 g, 51mmol) em diclorometano (100 ml), proporcionando umasuspensão espessa. Diclorometano (30 ml) foi adiciona-do, seguido por tert-butil-éster de ácido N'-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico (Intermediário 33;9,8 g, 37,6 mmol). A mistura de reação foi colocada emum banho de óleo a 50°C, aquecida a esta temperaturadurante 6 horas e então deixada esfriar para a tempera-tura ambiente e agitação durante 1 hora. A mistura dereação foi vazada em água (200 ml) e duas camadas foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 χ200 ml) e salmoura (100 ml), secada (sulfato de magné-sio), filtrada, evaporada, e então secada sob alto vá-cuo durante 90 minutos para proporcionar tert-butil-éster de ácido Nf -(2-cloro-4-fluoro-fenil)-N'-((1R,4R)-4, 7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico (14,9 g, 90%) na forma de uma es-puma esmaecida.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-tri-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Ácido trifluoroacético (50 ml) foi adicio-nado em duas partes a uma solução refrigerada (0°C) detert-butil-éster de ácido N' -(2-cloro-4-fluoro-fenil)-W'-((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazina-carboxilico (14,8 g, 33,7 mmol)em diclorometano (50 ml). A mistura foi submetida aagitação a 0°C durante 5 minutos e então o banho de es-friamento foi removido e a mistura de reação foi deixa-da aquecer para a temperatura ambiente e submetida aagitação durante 4 horas. Os voláteis foram evaporadossob pressão reduzida e diclorometano (250 ml) foi adi-cionado. A solução foi lavada com água (4 χ 125 ml), esalmoura (125 ml), secada (sulfato de magnésio), fil-trada, e evaporada. 0 balão de vidro que continha oproduto foi coberto com folhelho e o sólido foi secadodurante a noite sob alto vácuo para proporcionar(4S, 7R)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (11,4 g,105% da quantidade esperada). Este material foi usadoem reações subsequentes sem qualquer outra purificação.Intermediário 22: (4S,7R)-2-(2-Trifluorometil-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N'-(2-trifluorometil-fenil)-hidrazinacarboxílico
Uma solução de di-tert-butil-dicarbonato(2,55 g, 11,6 mmol) em metanol (20 ml) foi refrigeradapara cerca de 20C e adicionadas gota a gota a uma solu-ção de 2-trifluorometil-fenil-hidrazina (2,00 g, 11,4mmol) em metanol (20 ml) . A solução foi deixada sersubmetida a agitação durante a noite sob temperaturaambiente. O solvente foi evaporado para proporcionartert-butil-éster de ácido N 1 - (2-trifluorometil-fenil)-hidrazinacarboxílico (3,14 g, 100%) na forma de um só-lido amarelo.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2-Trifluorometil-fenil)-7, 8, 8-tri-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-onatert-Butil-éster de ácido N'-(2-trifluorometil-fenil)-hidrazinacarboxílico (1,85 g, 6,6mmol) foi adicionado em uma parte a uma solução refri-gerada em banho de gelo de cloreto de (IR, 4R)-4, 7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo [2.2.1]heptano-2-carbonil (Inter-mediário 20; 1,09 g, 5,1 mmol) em uma mistura de 1,2-dicloroetano (12 ml) e piridina (0,6 ml, 7,6 mmol). Amistura foi diluída com 1,2-dicloroetano (6 ml) parafacilitar a agitação. A mistura de reação foi aquecidaa 500C durante 1 hora, então refrigerada para a tempe-ratura ambiente. Uma solução de HCl 4 M em dioxana(3,6 ml) foi adicionada por meio do condensador e a so-lução foi submetida a agitação durante vários minutos.Ácido acético glacial (7 ml) foi adicionado e a misturade reação foi aquecida em um banho de óleo a ~100°C du-rante 2 horas. A mistura de reação foi submetida a a-gitação durante a noite sob temperatura ambiente e en-tão evaporada. Diclorometano foi adicionado e a solu-ção foi lavada duas vezes com salmoura. As fases aquo-sa foram extraídas de volta com diclorometano, e as ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas (sulfato de magnésio), filtradas, evaporadas, epurificadas utilizando-se um sistema Analogix Intelli-flash 280 (Analogix, Inc., Burlington, WI) com uma co-luna Analytical Sales Aspire 120 g, eluição com 0-40%etil acetato/hexanos para proporcionar (4S,7R)-2-(2-trifluorometil-fenil)-7,8,8-trimetil-l, 2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (0,80 g, 46%) na for-ma de um sólido castanho claro.
Intermediário 23: (4S,7R) -2-Benzil-7 , 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura perfeita de etil éster de áci-do (IR, 4R)-canforcarboxilico (Intermediário 3; 5 g,22.3 mmol) e benzilhidrazina dicloridrato de (4,57 g,23.4 mmol) foi aquecida em um tubo vedado a IOO0C du-rante 2 dias. A mistura de reação foi deixada esfriar,então ela foi diluída com etil acetato (300 ml) e lava-da com salmoura saturada a 20% (3 χ 120 ml), secada(sulfato de magnésio), filtrada, evaporada, e purifica-da duas vezes por cromatografia. Initialmente, o com-posto foi purificado em uma coluna ISCO 330 g, eluiçãocom etil acetato/hexanos a 20-85%, e subseqüentementeem uma coluna ISCO 120 g, eluição com etil aceta-to/hexanos a 20-70% para proporcionar (4S,7R)-2-benzil-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (545 mg, 9%) na forma de uma espuma branca.
Intermediário 24: Ácido (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.l]heptano-2-carboxílico<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo-se o procedimento de W. W. Shum-way et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839, dissol-veu-se L-(-)-cânfora (15 g, 98,5 mmol) em tolueno (62ml) , refrigerada para -78 graus, e diisopropilamida delitio (1,8 M solução em heptano/tetrahydrofuran/etil-benzeno; 98,5 ml, 197 mmol, 2 equiv.) foi adicionadopor meio de um funil de adição durante 15 minutos. Asolução resultante foi submetida a agitação a -78 grausdurante 30 minutos, aquecida para a temperatura ambien-te, e cuidadosamente vazada sobre um excesso de geloseco pulverizado (-300 g). Tolueno (30 ml) foi adicio-nado e a solução foi deixada aquecer para a temperaturaambiente. Dietil ether (100 ml) foi adicionado e a so-lução foi extraída com água (3 χ 150 ml). A camada or-gânica foi descartada. A camada aquosa foi aciduladacom 2M HCl para pH 1, salgada com cloreto de sódio só-lido, e extraída com éter (3 χ 150 ml) . Os extratosorgânicos combinados foram secados (sulfato de sódio),filtrados, e evaporados para proporcionare ácido(1S, 4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (16,0 g, 83%) na forma de um sólido branco.Intermediário 25: Cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo [2.2.1]heptano-2-carbonil<formula>formula see original document page 105</formula>
Cloreto de oxalil (2,8 ml, 32,1 mmol) foiadicionado durante um período de 10 minutos a uma solu-ção de ácido (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxíIico (Intermediário 24; 2,1 g,10,7 mmol) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) em dicloro-metano (15 ml) a 0°C. A mistura de reação foi submeti-da a agitação a O0C durante 5 minutos e então sob tem-peratura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi eva-porado, e o resíduo foi co-evaporado três vezes com di-clorometano e então secado sob alto vácuo durante 20minutos para proporcionar (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil cloreto (2.2 g, 96%)na forma de um óleo cor de laranja. Este foi usado di-retamente em etapas subseqüentes sem qualquer outra pu-rificação .
Intermediário 26: N- (2,4-Difluoro-fenil)-N1-etilideno-hidrazina
<formula>formula see original document page 105</formula>
Cloridrato de 2,4-difluorofenilidrazina(Apollo; 6,00 g, 32,3 mmol) foi dividida entre carbona-to de sódio aquoso saturado (100 ml) e etil acetato(150 ml) . A camada orgânica foi lavada com carbonatode sódio aquoso saturado (50 ml) e salmoura (100 ml,então 50 ml) , secada (sulfato de sódio), filtrada, eevaporada para proporcionar 2, 4-difluorofenilidrazina(4,54 g, 98%) na forma de um sólido castanho claro.Este foi recolhido em tolueno seco (50 ml) e a misturafoi refrigerada para O0C sob argônio. Uma solução deacetaldeido (3,0 ml, 53,4 mmol) em tolueno seco (10 ml)foi adicionada gota a gota durante 15 minutos, a solu-ção foi submetida a agitação a O0C durante 5 minutos eentão sob temperatura ambiente durante 1 hora. A mis-tura de reação foi armazenada durante a noite em Conge-lador, então foi aquecida para a temperatura ambiente efiltrada. O filtrado foi concentrado para proporcionarum óleo castanho, com certa quantidade de água presen-te. Tolueno foi adicionado e a solução foi secada(sulfato de sódio), filtrada e evaporada para propor-cionar N- (2,4-difIuoro-fenil)-N' -etilidene-hidrazina(4,61 g, 84%) na forma de um óleo castanho como umamistura de isômeros EeZ (por IH NMR).Intermediário 27: tert-Butil-éster de ácido N-benzil-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de di-tert-butil dicarbonato(11,3 g, 51,3 mmol) em tetraidrofurano (40 ml) foi adi-cionada gota a gota durante lha uma solução de benzi-lidrazina refrigerada (O0C) (preparada por neutraliza-ção de cloridrato de benzilidrazina [10,00 g, 51,3mmol] com carbonato de sódio aquoso saturado [10 ml) )em metanol. A mistura de reação foi submetida a agita-ção a 0°C durante lhe então o solvente foi evaporado.O óleo incolor resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna, eluição com 20-40% etil aceta-to/hexanos, para proporcionar tert-butil-éster de ácidoN-benzil-hidrazinacarboxilico (3,60 g, 32%) na forma deum óleo incolor.
Intermediário 28: tert-Butil-éster de ácido N-ciclopro-pil-hidrazinacarboxílico
<formula>formula see original document page 107</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido ciclopropil-carbâmico
Uma solução de di-tert-butil dicarbonato(14,40 g, 66 mmol) em diclorometano (33 ml) foi adicio-nada a uma solução de ciclopropilamina refrigerada(O0C) (5 ml, 72,1 mmol) em diclorometano (17 ml) duran-te 2 minutos, e observou-se vigoroso desprendimento degás. 0 banho de esfriamento foi removido e a soluçãofoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 1 hora. O solvente foi evaporado para proporcio-nar tert-butil-éster de ácido ciclopropil-carbámico(9,8 g, 95%) na forma de um sólido branco o qual foiusado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outrapurificação.
Etapa 2: tert-Butil-éster de ácido N-nitroso-N-ciclo-propil-carbâmico
Uma solução de tert-butil-éster de ácidociclopropil-carbâmico (4,8 g, 30,5 mmol) e piridina(5,9 ml, 73 mmol) em acetonitrilo (75 ml) foi refrige-rada para aproximadamente -25°C em um banho de tetra-cloreto de carbono/gelo seco. Nitrosonium tetrafluoro-borate (4,7 g, 40,2 mmol) foi adicionado durante um pe-ríodo de 20 minutos. O banho de esfriamento foi remo-vido e a mistura de reação foi submetida a agitação emum banho de gelo a 0°C durante 2,5 horas. Água (100ml) e etil acetato (500 ml) foram adicionados e a._ cama-da orgânica foi lavada com água (100 ml), HCl 2 M aquo-so (50 ml) e salmoura (100 ml), secada (sulfato de mag-nésio), filtrada, evaporada, e purificada em dois lotesutilizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluição com etilacetato a 10-30%, para proporcionar tert-butil-éster deácido N-nitroso-N-ciclopropil-carbâmico (1,5 g, 26%) naforma de um óleo amarelo.
Etapa 3: tert-Butil-éster de ácido N-ciclopropil-hidra-zinacarboxílico
Água (24 ml) foi adicionada durante 1 mi-nuto a uma mistura de tert-butil-éster de ácido N-nitroso-N-ciclopropil-carbâmico (2,01 g, 10,8 mmol), póde zinco (7,2 g, 110 mmol) e cloreto de amônio (8,8 g,165 mmol) em metanol (48 ml) . Observaram-se exotermiae desprendimento de gás. A mistura foi submetida a a-gitação sob temperatura ambiente durante 2,25 h e a50°C durante 2 horas. A mistura foi deixada esfriar.Ela foi filtrada através de Celite, e a Celite foi bemlavada com metanol. Os colventes foram evaporados ediclorometano (250 ml) foi adicionado. Sais foram re-movidos por filtragem e a solução foi secada (sulfatode magnésio), filtrada, e evaporada. 0 resíduo foi Ie-vado a passar através de um batoque de algodão com umapequena quantidade de diclorometano, o solvente foi e-vaporado para proporcionar um óleo límpido. Este foipurificado por cromatografia utilizando-se uma colunaISCO 120g, eluição com etil acetato/hexanos 10-60% paraproporcionar tert—butil—éster de ácido N— ciclopropil —hidrazinacarboxílico (207 mg, 11%) na forma de um óleoamarelo descorado, juntamente com um rendimento de 36%de tert-butil-éster de ácido ciclopropil-carbâmico su-per-reduzido.
Intermediário 29: tert-Butil-éster de ácido N1 - (2-Fluoro-fenil)-hidrazinacarboxílico
<formula>formula see original document page 109</formula>
Di-tert-butil dicarbonato (4,40 g, 20,2mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução detrietilamina refrigerada (O0C) (8,3 ml, 59,6 mol) ecloridrato de 2-fluorofenilidrazina (3,00 g, 18,5 mmol)em metanol (50 ml) . A mistura de reação foi submetidaa agitação a O0C durante 10 minutos, e sob temperaturaambiente durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado eetil acetato (100 ml) foi adicionado. A solução foilavada com água (2 χ 25 ml) e salmoura (25 ml). A faseorgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada, eva-porada, e co-evaporada com hexano. Uma solução de 5%etil acetato/hexano (25 ml) foi adicionada ao sólidoamarelo gomoso resultante e a mistura foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 20 minutos eentão em um banho de gelo a O0C durante 1 hora. O so-lido foi removido por filtragem, lavado com hexano, esecado para proporcionar tert-butil-éster de ácido Af-(2-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico (2,97 g, 71%) naforma de um sólido amarelo descorado.Intermediário 30: tert-Butil-éster de ácido N'-(2-cloro-fenil)-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução de di-tert-butil dicarbonato(101.2 g, 464 mmol) em metanol (300 ml) foi adicionadagota a gota durante 15 minutos a uma solução de trieti-lamina refrigerada (~0°C) (162 ml, 1,16 mol), cloridra-to de 2-clorofenilidrazina (69,4 g, 388 mmol) e metanol(350 ml). A mistura de reação foi submetida a agitaçãoa 0°C durante 15 minutos, sob temperatura ambiente du-rante 2 h, sob refluxo durante 6 h, e então sob tempe-ratura ambiente durante 14 horas. Outra quantidade dedi-tert-butil dicarbonato (4,2 g, 19 mmol) foi adicio-nada e a solução foi aquecida sob refluxo for 2 horas.A mistura foi concentrada para secagem e etil acetato(1 1) foi adicionado. A solução foi lavada com água (4χ 1 1), carbonato de sódio hidrogênio aquoso saturadonate (600 ml) e salmoura (400 ml). A fase orgânica foisecada (sulfato de sódio), filtrada, e evaporada. Osólido vermelho resultante foi moido e triturados vari-as vezes com hexanos (volume total: 350 ml) e o materi-al resultante foi secado sob alto vácuo durante a noitepara proporcionar tert-butil-éster de ácido N'-(2-cloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (77,8 g, 83%) na for-ma de um pó castanho amarelado claro.
Intermediário 31: tert-Butil-éster de ácido N1 -(4-metóxi-fenil)-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Trietilamina (60 ml, 430 mmol) foi adicio-nada a uma mistura de cloridrato de 4-metoxi-fenilidrazina refrigerada (~0°C) (25,01 g, 143,2 mmol)e metanol (275 ml). A solução foi submetida a agitaçãodurante 5 minutos e adicionou-se di-tert-butil bicarbo-nato (34,4 g, 157,6 mmol) . A mistura de reação foisubmetida a agitação a O0C durante 10 minutos, sob re-fluxo durante 5 h, e então sob temperatura ambiente du-rante a noite. O solvente foi evaporado, etil acetato(500 ml) foi adi cionado, e a solução foi lavada com umamistura de água e salmoura (100 ml água e 250 ml sal-moura), secada (sulfato de magnésio), filtrada e evapo-rada para proporcionar um óleo vermelho escuro. Seca-gem adicional sob alto vácuo proporcionou um sólidovermelho escuro. O sólido foi recristalizado a partirde etil acetato/hexanos a 10% (30 ml), com esfriamentolenta para a temperatura ambiente, seguida por esfria-mento para em rerigerador. Os cristais foram esmaga-dos. removidos por filtragem, lavados com hexanos e se-cados sob alto vácuo para proporcionarem tert-butil-éster de ácido N1 - (4-metoxi-fenil)-hidrazinacarboxilico(19.85 g, 58%) na forma de um sólido de cor castanhoamarelado.
Intermediário 32: tert-Butil-éster de ácido N'-(2,4-difluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Trietilamina (58 ml, 416 mmol) foi adicio-nada em duas porções a uma mistura refrigerada (~0°C)de 2,4-difluoro-fenilidrazina cloridrato de (25 g, 138mmol) e metanol (200 ml) . A solução foi submetida aagitação durante 5 minutos e di-tert-butil dicarbonato(33,1 g, 152 mmol) foi adicionado. A mistura de reaçãofoi submetida a agitação a 0°C durante 5 minutos, sobrefluxo durante 11 h, e então sob temperatura ambientedurante um fim de semana. O solvente foi evaporado,etil acetato (600 ml) foi adicionado, e a solução foilavada com uma mistura de água e salmoura, secada (sul-fato de magnésio), filtrada e evaporada para proporcio-nar um óleo de cor laranja. Uma mistura de 5% etil a-cetato/hexanos (100 ml) foi adicionada. A mistura foiaquecido, o balão de vidro raspado com uma haste de vi-dro e a mistura colocada em um congelador durante 30minutos. Os cristais foram removidos por filtragem,lavados com hexano frio e secados sob alto vácuo paraproporcionarem tert-butil-éster de ácido N1-(2,4-difluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico (19,85 g, 58%) naforma de um sólido castanho amarelado.
Intermediário 33: tert-Butil-éster de ácido N1 -(2-cloro-4-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Trietilamina (21,3 ml, 153 mmol) foi adi-cionada em uma porção a uma mistura refrigerada (~0°C)de cloridrato de 2-cloro-4-fluorofenilidrazina (10 g,50,8 itimol) e metanol (100 ml). Di-tert-butil dicarbo-nato (12,2 g, 55,9 mmol) foi adicionado e a mistura dereação foi submetida a agitação a O0C durante 5 minu-tos, a 75°C (temperatura de banho de óleo) durante 7 h,e então sob temperatura ambiente durante a noite. 0solvente foi evaporado e etil acetato (300 ml) foi adi-cionado. A solução foi lavada com água (100 ml) e sal-moura (100 ml), secada (sulfato de magnésio), filtrada,e evaporada. O resíduo foi recolhido em etil aceta-to/hexeanos a 5%. 0 vaso de vidro foi raspado e a mis-tura foi armazenada em congelador. O sólido foi remo-vido por filtragem e lavado com hexano para proporcio-nar tert-butil-éster de ácido N' -(2-cloro-4-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxílico (9,88 g, 75%).
Intermediário 34 : tert-butil-éster de ácido N1 - (2 ,5-Dicloro-fenil)-hidrazinacarboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula> Di-tert-butil dicarbonato (13,56 g, 62,1mmol) foi adicionado em uma parte a uma solução refri-gerada (O0C) de 2,5-dicloro-fenilidrazina (Aldrich;10,00 g, 56,5 mmol) em metanol (130 ml). A mistura dereação foi submetida a agitação a 0°C durante 10 minu-tos, então o banho de esfriamento foi removido e a so-lução foi submetida a agitação sob temperatura ambientefor 3 horas. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foico-evaporado com hexano. Uma solução de 5% etil aceta-to/hexanos foi adicionada e o vidro foi scratched paraproporcionar um sólido. A mistura foi submetida a agi-tação em um banho de gelo a O0C durante 1 h, então osólido foi removido por filtragem, lavado com hexano, esecado sob alto vácuo para proporcionar N' -(2,5-dicloro-fenil)-hidrazinacarboxilico acid tert-butil es-ter (8.68 g, 55%) as a castanho amarelado solid.Intermediário 35: tert-Butil-éster de ácido N'-(3,5-dicloro-fenil)-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Trietilamina (9,8 ml, 70 mmol) foi adicio-nada em duas partes a uma solução de cloridrato de 3,5-dicloro-fenilidrazina refrigerada (~0°C) (5 g, 23,4mmol) em metanol (50 ml). Di-tert-butil dicarbonato(33,1 g, 152 mmol) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi submetida a agitação a O0C durante 2-3 minutos, eentão a 75°C (temperatura de banho de óleo) durante anoite. Outras partes de di-tert-butil dicarbonato (0,5g, 2,3 mmol) e trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) foram adi-cionadas e a mistura de reação foi submetida a agitaçãodurante a noite a lb°C. A reação foi deixada esfriarpara a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado.Etil acetato (200 ml) foi adicionado e a solução foilavada com água (100 ml) e salmoura. As camadas aquo-sas combinadas foram extraídas com etil acetato (200ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secados(sulfato de magnésio), filtrados, evaporados, e secadossob alto vácuo durante 3 h para proporcionarem tert-butil-éster de ácido N' -(3, 5-dicloro-fenil)-hidrazinacarboxílico (5,5 g, 85%).
Intermediário 36: tert-Butil-éster de ácido N-metil-N' -naftalen-2-il-hidrazinacarboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoiV-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 1,50 g,10,26 mmol), 2-naftaleneboronic acid (Lancaster; 1,90g, 11,05 mmol), copper(II) acetate (1,90 g, 10,46 mmol)e trietilamina (3,6 ml, 25,8 mmol) em 1,2-dicloroetano(40 ml) foi aquecida em an banho de óleo a 50°C durante45 minutos. A mistura foi deixada esfriar, e foi entãoadsorvida em sílica gel e purificada por cromatografiautilizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluição com 15-20%etil acetato/hexans, para proporcionar tert-butil-ésterde ácido N-metil-N' -naftalen-2-il-hidrazinacarboxílico(1,26 g, 45%) na forma de um óleo de cor laranja quesolidificou parcialmente. A região Boc do espectro IHNMR foi de alta integração, mas o material foi usadodiretamente em etapas subseqüentes sem qualquer outrapurificação.
Intermediário 37: tert-Butil-éster de ácido N-Benzil-N1-naftalen-2-il-hidrazinacarboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-benzil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 27; 1,21g, 5,44 mmol), ácido 2-naftalenoborônico (Lancaster;1,00 g, 5,8 mmol), acetato de cobre (II) (990 mg, 5,45mmol) e trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 1,5 horas. A mistura foi deixada esfriar,e it foi then adsorbed onto silica gel e purificadaspor cromatografia utilizando-se uma coluna ISCO 120 g,eluição com 15-30% etil acetato/hexanos, para propor-cionar tert-butil-éster de ácido W-benzil-W-naftalen-2-il-hidrazinacarboxílico (929 mg, 49%) na forma de umóleo amarelo que solidificou ao assentar.
Intermediário 38: (4R, 7S)-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' - (2-fluoro-fenil)-N' -((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Adicionou-se trietilamina (3 ml, 21,5mmol) gota a gota a uma solução de cloreto de (1S,4S)-4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonilrefrigerada (O0C) (Intermediário 25; 1,50 g, 7,0 mmol)em diclorometano (18 ml), proporcionando uma suspensãoespessa. Esta foi submetida a agitação durante 3 minu-tos e então adicionou-se tert-butil-éster de ácido N1-(2-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico (Intermediário29; 1,20 g, 5,3 mmol) em uma porção. A mistura de rea-ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente esubmetida a agitação durante 2,5 horas. A mistura foiadicionada a água (50 ml) e extraída com diclorometano(3 χ 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura (30 ml), secadas (sulfato de magné-sio), filtradas, evaporadas, e secadas sob alto vácuosob temperatura ambiente durante 30 minutos para pro-porcionarem tert-butil-éster de ácido W-(2-fluoro-fenil) -N'-((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico (2,67 g, 124%da quantidade esperada) na forma de uma espuma cor delaranja. Esta foi usada diretamente na etapa seguintesem qualquer outra purificação.
Etapa 2: (4R, 7S)-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Adicionou-se ácido trifluoroacético (10ml) lentamente a uma solução refrigerada (O0C) de tert-butil-éster de ácido W - (2-fluoro-fenil)-W'-((1S, 4S)-4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico (-5,3 mmol) em diclorometano (10ml) , e a solução resultante foi submetida a agitação a0°C durante 10 minutos e então sob temperatura ambientedurante 3,5 horas. O solvente foi evaporado e dicloro-metano (80 ml) foi adicionado. A solução foi lavadacom água (4 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secada (sulfa-to de magnésio), filtrada, e evaporada para proporcio-nar uma espuma de cor laranja. Esta foi triturada cometil acetato/hexano 10% (25 ml) e a mistura foi refri-gerada em um banho de gelo a 0°C durante 1 hora. O só-lido foi removido por filtragem e secado para propor-cionar (4R,7S)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (890 mg,58%) na forma de um sólido amarelo descorado.Intermediário 39: (4R, 7S)-2-(2-Cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' -(2-cloro-fenil)-N'-((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.l]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Trietilamina (1,7 ml, 12,1 mmol) foi adi-cionado dropwise to a solução refrigerada (O0C) de(1S, 4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil cloreto (Intermediário 25; 1,00 g, 4,66 mmol)em diclorometano (10 ml), proporcionando uma pastafluida espessa. Diclorometano (5 ml) foi adicionadopara facilitar a agitação. A mistura de reação foisubmetida a agitação a O0C durante 5 minutos e entãotert-butil-éster de ácido W - (2-cloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (Intermediário 30; 936 mg, 3,85mmol) foi adicionado em pequenas partes durante 2-3 mi-nutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para atemperatura ambiente e submetida a agitação durante anoite, então foi refrigerada novamente para O0C e adi-cionaram-se trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) e uma solu-ção de tert-butil-éster de ácido W - (2-cloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (Intermediário 30; 241 mg, 1,12mmol) em diclorometano (1 ml). A mistura de reação foisubmetida a agitação a 0°C durante 30 minutos e entãosob temperatura ambiente durante 6 horas. Novamenteadicionaram-se trietilamina (0,8 ml, 5,7 mmol) e umasolução de tert-butil-éster de ácido N1 -(2-cloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (Intermediário 30; 431 mg,2,0 mmol) em diclorometano (1 ml) a 0°C e a mistura dereação foi deixada aquecer para a temperatura ambientee submetida a agitação durante o fim de semana. O sol-vente foi evaporado e o resíduo foi recolhido em etilacetato e lavado com água (25 ml), 1 M HCl (50 ml), esalmoura (2 χ 50 ml) . A camada orgânica foi secada(sulfato de sódio), filtrada, evaporada, e purificadautilizando-se um sistema Analogix Intelliflash 280 (A-nalogix, Inc. Burlington, WI) com uma coluna RediSep-40g de sílica gel, eluição com 5-50% etil aceta-to/hexanos, para proporcionarem tert-butil-éster de á-cido N1 -(2-cloro-fenil)-N' -((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxi-lico (1,275 g, 79%) na forma de uma espuma amarela des-corada .
Etapa 2: (4R,7S)-2-(2-Cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml)lentamente a uma solução de tert-butil-éster de ácidoN'-(2-cloro-fenil)-N' - ( (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico(1,26 g, 3,0 mmol) em diclorometano (5 ml), e a soluçãoresultante foi submetida a agitação sob temperatura am-biente durante 19 horas. 0 solvente foi evaporado ediclorometano (100 ml) foi adicionado. A solução foilavada com água (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml), secada(sulfato de sódio), filtrada, e evaporada para propor-cionar um sólido amarelo claro. 0 sólido foi armazena-da em congelador durante o fim de semana, e então tri-turado com hexanos/dietil éter a 50% (10 ml) e a mistu-ra foi sonicada. 0 sólido foi coletado por filtragem,lavado com éter, secado a ar para proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (790 mg, 86%) na forma de umsólido não-branco.
Intermediário 40: (4S,7R)-2-(4-Metoxi-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 122</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' -(4-metóxi-fenil)-AT -((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Uma solução de ácido (IR,4R)-3-canfor-carboxilico (Intermediário 3; 4,81 g, 24,5 mmol) em di-clorometano (25 ml) foi refrigerada em um banho de ge-lo-água, e cloreto de oxalil (6,4 ml, 73,4 mmol) e umaquantidade catalitica de dimetilformamida (2 gotas) fo-ram adicionadas. A mistura de reação foi submetida aagitação a 0°C durante 25 minutos e sob temperatura am-biente durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado e oresíduo foi co-evaporado três vezes com diclorometanopara remover o cloreto de oxalil residual. O resíduofoi recolhido em diclorometano (64 ml) e a solução foirefrigerada para ~0°C. Trietilamina (7,8 ml, 56,0mmol) foi adicionada e a solução foi submetida a agita-ção a 0°C durante 20 minutos. tert-Butil-éster de áci-do N ' -(4-Metóxi-fenil)-hidrazinacarboxíIico (Intermedi-ário 31; 4,41 g, 18,5 mmol) foi adicionado e a soluçãofoi submetida a agitação a 0°C durante 20 minutos, sobrefluxo durante 3 h, e então sob temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi dividida en-tre diclorometano (100 ml) e água (100 ml) . A camadaaquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 ml) e osextratos orgânicos combinados foram- secados (sulfato demagnésio), filtrados, e evaporados para proporcionaremtert-butil-éster de ácido N1 -(4-metóxi-fenil)-N'-((1R, 4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxílico bruto (11,1 g, 144% daquantidade esperada) na forma de um óleo vermelho vis-coso. Este material foi usado diretamente em the nextetapa sem qualquer outra purificação.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(4-Metóxi-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Adicionou-se ácido trifluoroacético (15ml) a uma solução refrigerada (~0°C) de tert-butil-éster de ácido N' -(4-metóxi-fenil)-N'-((1R, 4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico bruto (~18,5 mmol) em diclorometa-no (15 ml), e a solução foi submetida a agitação a ~0°Cdurante 15 minutos e então sob temperatura ambiente du-rante 2,5 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduofoi dissolvido em diclorometano (150 ml) e lavado comágua (4 χ 250 ml) até o pH da lavagem aquosa ser ~5. Acamada orgânica foi lavada com salmoura (150 ml), seca-da (sulfato de magnésio), e então o balão de vidro foiembrulhado em alumínio e armazenado em congelados du-rante a noite. O sulfato de magnésio foi removido porfiltragem, e o solvente foi evaporado para proporcionarum semi-sólido de cor laranja/vermelho que foi tritura-do com diclorometano/hexanos a 10%, filtrado, e lavadocom hexanos. O sólido foi triturado, lavado novamentecom hexanos, e então secado sob vácuo para proporcionar(4S, 7R)-2-(4-metóxi-fenil)-7,8,8-trimetil-l, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (3,95 g, 72%) na for-ma de um sólido castanho amarelado.
Intermediário 41: (4S,7R) -2-(4-Hidroxi-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de cloreto de alumínio (2,40g, 18,0 mmol) em etanotiol (20 ml) foi refrigerada para0°C e (4S,7R)-2-(4-metóxi-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 40; 2,00 g, 6,7 mmol) foi adicionado. 0 balãode vidro foi capeado e a mistura de reação foi submeti-da a agitação a 0°C durante cerca de 20 minutos e entãosob temperatura ambiente durante 2 horas. A soluçãofoi adicionada a água (100 ml) com agitação vigorosa ea mistura resultante foi acidulada para pH 1-2 com 1 MHCl. O sólido resultante foi removido por filtragem,lavado com água e então hexanos, secado a ar e entãosecado sob vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(4-hidroxi-fenil)-7,8,8-trime ti1-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,63 g, 85%) na forma de um sóli-do não branco.
Intermediário 42: (4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Procedimento A
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido W'-(2,4-difluoro-fenil)-N1 -((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Cloreto de oxalil (34 ml, 390 mmol) e N,N-dimetilformamida (4-5 gotas) foram adicionados sucessi-vãmente a uma solução de ácido (lS,4S)-3-canforcarboxílico (Intermediário 24; 25,75 g, 131 mmol)em diclorometano (130 ml) a 0°C. A mistura de reaçãofoi submetida a agitação a 0°C durante 20 minutos e en-tão sob temperatura ambiente durante 2,5 horas. 0 sol-vente foi evaporado, e o resíduo foi co-evaporado qua-tro vezes com diclorometano e então secado sob alto vá-cuo para proporcionar cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil bruto.O cloreto ácido bruto foi dissolvido em diclorometano(340 ml) a 0°C, e trietilamina (42 ml, 301 mmol) foiadicionado. A mistura foi submetida a agitação a 0°Cdurante 5 minutos, e então adicionou-se tert-butil-éster de ácido N' - (2,4-difluoro-fenil)-hidrazinacarboxílico (Intermediário 32; 24,5 g, 100,4mmol) . A mistura foi submetida a agitação a 0°C duran-te 5 minutos, sob refluxo durante 2,5 h, e então sobtemperatura ambiente durante 2 dias. Diclorometano(250 ml) e água (250 ml) foram adicionados e as camadasforam separadas. A camada aquosa foi extraída com di-clorometano (2 χ 100 ml) e as camadas orgânicas combi-nadas foram secadas (sulfato de magnésio) , filtradas eevaporadas para proporcionarem tert-butil-éster de áci-do N' -(2,4-difluoro-fenil)-N' -((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1] heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxílico bruto (66,5 g, 157% da quantidadeesperada) na forma de um óleo negro o qual foi usadodiretamente na etapa seguinte.Etapa 2: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Adicionou-se ácido trifluoroacético (80ml) a uma solução de tert-butil-éster de ácido W-(2,4-difluoro-fenil)-N' - ( (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilicobruto (-100 mmol) em diclorometano (80 ml) a 0°C. Amistura de reação foi submetida a agitação a 0°C duran-te 15 minutos, e então sob temperatura ambiente durante4 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi re-colhido em diclorometano (500 ml) e lavado com água (4χ 600 ml) adicionou-se salmoura para ajudar a separaras camadas quando necessário. A solução foi ainda Ia-vada com salmoura (250 ml), secada (sulfato de magné-sio) , filtrada, e evaporada. Os sólidos foram tritura-dos com diclorometano/hexanos a 10%, filtrados, lavadoscom 5% diclorometano/hexanos e então hexanos, armazena-dos durante um fim de semana no congelador, e então se-cados sob alto vácuo para proporcionarem (4R,7S)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (25,71 g, 84%) naforma de a sólido castanho claro.
Procedimento B<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução de (1S,4S)- 4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil cloreto (Interme-diário 25; ~ 15 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 ml) foiadicionada por meio de seringa durante um período de 5minutos a uma solução de N- (2,4-difluoro-fenil)-N1 -etilidene-hidrazina refrigerada (0°C) (Intermediário26; 2,32 g, 13,6 mmol) e piridina (1,8 ml, 22,3 mmol)em 1,2-dicloroetano (15 ml). O balão de vidro contendoo cloreto ácido foi enxaguado com 1,2-dicloroetano (10ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 15 minutos e então a 500Cdurante 45 minutos. Uma solução de HCl em dioxana (Al-drich; 4 M, 11 ml, 44 mmol) foi adicionada. A soluçãofoi submetida a agitação durante 5 minutos sob tempera-tura ambiente e então ácido acético (18 ml) foi adicio-nado. A mistura de reação foi submetida a agitação a100°C sob argônio durante 1 hora. O solvente foi eva-porado e o resíduo foi dividido entre etil acetato (150ml) e 1:1 água/salmoura (75 ml). A camada orgânica foilavada com 1:1 água/salmoura (50 ml), e as camadas a-quosas combinadas foram extraídas com etil acetato (50ml). Os extratos de etil acetato combinados foram la-vados com salmoura (100 ml), secados (sulfato de só-dio), filtrados, e evaporados para proporcionarem umsemi-sólido castanho escuro que foi armazenado no con-gelador durante a noite e então triturado com dietiléter. O sólido foi removido por filtragem, lavado cométer e secado a ar para proporcionar (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,93 g, 47%) na forma de umsólido castanho claro que foi usado diretamente na eta-pa seguinte sem qualquer outra purificação.
Intermediário 43: (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' - (2-cloro-4-fluoro-fenil)-N' -( (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Trietilamina (3,9 ml; 28 mmol) foi adicio-nada durante um período de 2-3 minutos a uma soluçãorefrigerada (0°C) de (1S,4S)- 4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil cloreto (Intermediário25; 2,2 g, 10,2 mmol) em diclorometano (25 ml), resul-tando em um precipitado pesado. Diclorometano (10 ml)foi adicionado, seguido por tert-butil-éster de ácidoN1 -(2-cloro-4-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxíIico (In-termediário 33; 1,87 g, 7,2 mmol). A mistura de reaçãofoi submetida a agitação a O0C durante 5 minutos, e en-tão a 50°C (temperatura de banho de óleo) durante o fimde semana. Diclorometano foi adicionado e a soluçãofoi lavada com água (3 χ 50 ml) e salmoura (50 ml), se-cada (sulfato de magnésio, filtrada, evaporada, e seca-da sob alto vácuo para proporcionar tert-butil-éster deácido N'-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-W -((IS,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidra-zinacarboxilico (3,8 g, 120% da quantidade esperada).Este foi usado diretamente na etapa seguinte sem qual-quer outra purificação.
Etapa 2: (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Ácido trifluoroacético (15 ml) foi adicio-nado em duas partes a uma solução refrigerada (O0C) detert-butil-éster de ácido N1 -(2-cloro-4-fluoro-fenil) -N' -((IS,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico (-7.2 mmol) em diclo-rometano (15 ml) . A mistura de reação foi submetida aagitação a O0C durante 5 minutos e então sob temperatu-ra ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foievaporada (utilizando-se alto vácuo no final) . Diclo-rometano (100 ml) foi adicionado ao resíduo e a soluçãofoi lavada com água (4 χ 50 ml), e salmoura (50 ml),secada (sulfato de magnésio), filtrada, e evaporada pa-ra proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (2,6 g, 113% da quantidade esperada) na forma deum sólido castanho amarelado. Este foi usado direta-mente em etapas subseqüentes sem qualquer outra purifi-cação .
Intermediário 44: (4S,7R) -2-(2,5-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' - (2,5-Dicloro-fenil) -W' -((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Trietilamina (26 ml, 186,5 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 13,33 g,62,lmmol) em diclorometano (150 ml), proporcionando umasuspensão espessa. Esta foi submetida a agitação du-rante 3 minutos e então adicionou-se tert-butil-ésterde ácido i\7' - (2, 5-dicloro-fenil) -hidrazinacarboxilico(Intermediário 34; 13,00 g, 46,9 mmol) em uma parte. 0banho de esfriamento foi removido e a mistura de reaçãofoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 10 minutos, então em um banho de óleo a 50°C du-rante 4 horas. A mistura de reação foi refrigerada pa-ra a temperatura ambiente, então adicionada a água (200ml) e extraída com diclorometano (3 χ 150 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura(200 ml), secadas (sulfato de magnésio), filtradas, eevaporadas para proporcionarem tert-butil-éster de áci-do N' -(2, 5-dicloro-fenil)-N' -((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxí-lico (29,55 g, 138% da quantidade esperada) na forma deum óleo castanho. Este foi usado diretamente na etapaseguinte sem qualquer outra purificação.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Adicionou-se ácido trifluoroacético lenta-mente a uma solução refrigerada (0°C) de tert-butil-éster de ácido N'-(2,5-dicloro-fenil)-N1-((IR,4R)-4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxílico (~46.9 mmol) em diclorometano (100ml) , e a solução resultante foi submetida a agitação a0°C durante 10 minutos e então sob temperatura ambientedurante 2 horas. 0 solvente foi evaporado e diclorome-tano (200 ml) foi adicionado. A solução foi lavada comágua (4 χ 80 ml) e salmoura (80 ml), secada (sulfato demagnésio), filtrada, e evaporada para proporcionar umaespuma de cor castanha. Esta foi triturada com etilacetato/hexano a 10% (100 ml) e a mistura foi submetidaa agitação sob temperatura ambiente durante 20 minutose então refrigerada em um banho de gelo a 0°C durante 1hora. 0 sólido foi removido por filtragem, lavado comhexano, e secado para proporcionar (4S,7R)-2-(2,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (13,55 g, 86%) na forma de um só-lido castanho amarelado.
Intermediário 45: (4S,7R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido Nf-(3,5-dicloro-fenil)-N'-((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Adicionou-se trietilamina (10,75 ml, 77mmol) em duas partes a uma solução refrigerada (O0C) de(IR, 4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil cloreto (Intermediário 20; 5,5 g, 25,6 mmol)em diclorometano (55 ml), proporcionando um precipitadoescuro. tert-Butil-éster de ácido N1 -(3,5-dicloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (Intermediário 35; 5,5 g,19,8 mmol) foi adicionado, juntamente com diclorometano(25-30 ml). A mistura de reação foi colocada em um ba-nho de óleo a 50°C, aquecida para esta temperatura du-rante a noite e então deixada esfriar para a temperatu-ra ambiente e submetida a agitação durante 20 minutos.A mistura de reação foi vazada em água (100 ml) e sepa-raram-se duas camadas. A camada orgânica foi lavadacom água (100 ml) e salmoura (100 ml), secada (sulfatode magnésio), filtrada, evaporada, e então secada sobalto vácuo para proporcionar tert-butil-éster de ácidoN' -(3, 5-dicloro-fenil)-N' -((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxí-lico (10 g, 111% da quantidade esperada) na forma deuma espuma de cor laranja, a qual foi usada diretamentena etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
Etapa 2: (4S, 7R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Adicionou-se ácido trifluoroacético (15ml) em uma porção a uma solução refrigerada (0°C) detert-butil-éster de ácido N1 -(3,5-dicloro-fenil)-W -((IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico (-0,19 mmol) em dicloro-metano (15 ml) . A mistura foi submetida a agitação a0°C durante 5 minutos e então o banho de esfriamentofoi removido e a mistura de reação foi deixada aquecerpara a temperatura ambiente e submetida a agitação du-rante 4 horas. Os voláteis foram evaporados sob pres-são reduzida e então sob alto vácuo. Diclorometano(200 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com água(4 χ 125 ml), e salmoura (100 ml), secado (sulfato demagnésio), filtrado, evaporado, e secado durante a noi-te sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (7,2 g, 108% da quantidade espera-da). Este material foi usado em reações subseqüentessem qualquer outra purificação.
Intermediário 46: (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-2-naftalen-1-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Naftilidrazina foi preparada por tratamen-to de uma mistura de cloridrato de 1-naftilidrazina commetanol/diclorometano a 10% e carbonato de sódio aquososaturado. Uma solução de 1-naftilidrazina (501 mg, 3,2mmol) em tolueno (45 ml) foi refrigerada para 0°C undernitrogen, e uma solução de acetaldeido (440 μl, 7,9mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionada gota a gota du-rante 15 minutos. A mistura foi submetida a agitação a0°C durante 5 minutos e então sob temperatura ambientedurante 1 hora. O solvente foi removido por decantaçãoe o material remanescente foi evaporado para proporcio-nar um óleo escuro que foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (5 ml) . A solução foi adicionada a umasolução de cloreto de (1R,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; ~ 1equivalente) e piridina (~1,5 equivalentes) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0°C para proporcionar um preci-pitado imediato. A mistura de reação foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 15 minutos,então a 50°C durante 40 minutos. A mistura de reaçãofoi refrigerada para a temperatura ambiente e adicio-nou-se HCl em dioxana (4 M; 3 ml, 12 mmol) . A misturafoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 5 minutos, então ácido acético glacial (10 ml)foi adicionado e a mistura foi submetida a agitação aIOO0C durante 25 minutos. A mistura de reação foi re-frigerada, e os solventes foram evaporados. Diclorome-tano (200 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com1:1 água/salmoura (2 χ 50ml). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas de volta com diclorometano (2 χ50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura (100 ml) , secadas (sulfato de magnésio) ,filtradas, evporadas e purificadas por eluição atravésde silica gel com etil acetato/hexanos a 30%. Fraçõeshomogêneas para o produto foram evaporadas e secadassob alto vácuo durante 20 minutos para proporcionarem(4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il-l, 2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (459 mg, 46%) na for-ma de um sólido viscoso de cor laranja.
Intermediário 47: (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-(2,2,2-trif luoro-etil) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido(IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilico (Intermediário 4; 5,00 g, 22,3 mmol) e2,2,2-trifluoroetilhidrazina (70% em água; Aldrich;25, 00 g, 153 mmol) foi aquecida em um tubo vedado a100°C durante 19 horas. A mistura de reação foi deixa-da esfriar, e HCl em dioxana (4 M; 40 ml, 160 mmol) foiadicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi a-quecida novamente a IOO0C durante 45 minutos, refrige-rada para a temperatura ambiente, e adicionada a água(200 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (3χ 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura (150 ml), secadas (sulfato de sódio),filtradas, evaporadas, purificadas por cromatografiainstantânea (20-50% etil acetato) para proporcionarem(4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,04 g,17%) na forma de um sólido de cor laranja clara.Intermediário 48: (4R, 7S)-1,7,8,8-Tetrametil-l,2, 4, 5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 138</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N-metil-W-((lS,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazina-carboxilico
Cloreto de oxalil (4,1 ml, 46,9 mmol) foiadicionado gota a gota a uma solução de ácido (1S,4S)-3-canforcarboxílico (Intermediário 24; 4,0 g, 20,4mmol) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) em diclorometano(20 ml) a 0°C. A mistura de reação foi submetida a a-gitação a 0°C durante 20 minutos e então sob temperatu-ra ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi evapora-do, e o residuo foi co-evaporado três vezes com diclo-rometano e então secado sob alto vácuo para proporcio-nar cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil bruto na forma de umóleo laranja acastanhado. 0 cloreto ácido bruto foidissolvido em diclorometano (52 ml) a 0°C, e trietila-mina (6,5 ml, 46,8 mmol) e tert-butil-éster de ácido N-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 2,29 g,15,7 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foisubmetida a agitação a 0°C durante 15 minutos e então a~50°C durante 2 horas. A mistura de reação foi refri-gerada e dividida entre diclorometano e água. A camadaaquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato desódio), filtradas e evaporadas para proporcionaremtert-butil-éster de ácido N-metil-N'-((1S, 4S)-4, 7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxílico bruto (6,15 g, 93%) que foi usadodiretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-l,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Ácido trifluoroacético (15,7 ml) foi adi-cionado a uma solução de tert-butil-éster de ácido N-metil-N'-((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]-heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxílico (6,13 g, 18,9mmol) em diclorometano (15,7 ml) a 0°C. A mistura dereação foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minu-tos, sob temperatura ambiente durante 1 h, e então a-quecida sob refluxo durante 6 horas. Em seguida a agi-tação durante a noite sob temperatura ambiente, o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em diclo-rometano (100 ml) e lavado com água (2 χ 100 ml) e sal-moura (100 ml), secado (sulfato de sódio), filtrado,evaporado e purificado utilizando-se eluição por umsistema de Biotage com metanol/diclorometano a 2% parase proporcionar (4R,7S)-1,7,8,8-tetrametil-l, 2, 4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (2,46 g, 63%) na for-ma de um sólido branco.
Intermediário 49: (4R,7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 140</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido W-benzil-W-((1S, 4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico
Cloreto de oxalil (2 M em diclorometano;35,1 ml, 70,3 mmol) e dimetilf ormamida (a few gotas)were adicionadas a uma solução de ácido (lS,4S)-3-canforcarboxilico (Intermediário 24; 6,00 g, 30,6 mmol)em diclorometano (31 ml) a 0°C. A mistura de reaçãofoi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos e en-tão sob temperatura ambiente durante a noite. O sol-vente foi evaporado, e o resíduo foi co-evaporado trêsvezes com diclorometano e então secado sob alto vácuopara proporcionar cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil bruto. O cloretode ácido bruto foi dissolvido em uma quantidade mínimade diclorometano e adicionado durante um período de 20minutos a uma solução refrigerada (~0°C) de tert-butil-éster de ácido N-benzil-hidrazinacarboxílico (Interme-diário 27; 7,47 g, 33,6 mmol) em uma mistura de diclo-rometano (93 ml) e carbonato de sódio hidrogênio aquososaturado (47 ml). A mistura de reação foi submetida aagitação a 0°C durante 30 minutos, sob temperatura am-biente durante 3 h, e então a cerca de 50°C durante anoite. A mistura de reação foi refrigerada e as cama-das foram separadas. A camada aquosa foi extraído comdiclorometano (2 χ 100 ml) e as camadas orgânicas com-binadas foram secadas (sulfato de sódio), filtradas eevaporadas para proporcionarem tert-butil-éster de áci-do N-benzil-W-( (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico brutoque foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: (4R,7S)-l-Benzil-7, 8,8-trimetil-l,2,4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Ácido trifluoroacético (25,5 ml) foi adi-cionado a uma solução de tert-butil-éster de ácido N-benzil-W1 -((1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-hidrazinacarboxilico (~30 mmol) emdiclorometano (25,5 ml) a 0°C. A mistura de reação foisubmetida a agitação a 0°C durante 30 minutos, sob tem-peratura ambiente durante 2 h, aquecida em um balão devidro equipado com um condensador de refluxo a uma tem-peratura de banho de óleo de 80°C durante 6 h, e entãoa uma temperatura de banho de óleo of 100°C durante anoite na presença de crivos moleculares. Os crivos mo-leculares foram removidos por filtragem e lavados comdiclorometano. O filtrado foi lavado com água até aslavagens ficarem neutras. A camada orgânica foi secada(sulfato de sódio), filtrada, evaporada, e purificadautilizando-se um sistema de Biotage com uma coluna de330 g, eluição com 2-5% metanol/diclorometano, paraproporcionarem (4R,7S)-l-benzil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4/7-metano-indazol-3-ona (610 mg, 7%) naforma de um sólido amarelo.
Intermediário 50: 5-Clorometil-2-metóxi-piridina
<formula>formula see original document page 142</formula>
Etapa 1: (6-Metóxi-piridin-3-il)-metanol
Uma solução de metil 6-metóxinicotinate(3,00 g, 17,9 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adi-cionada por meio de um funil de adição durante um perí-odo de 10 minutos a uma mistura refrigerada (O0C) dehidreto de litio alumínio (817 mg, 21,5 mmol) em te-traidrofurano (18 ml) . A mistura foi submetida a agi-tação a O0C durante 30 minutos e então sob temperaturaambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi va-zada em uma solução de tartarato de sódio potássio (10%w/v; 100 ml) e a mistura resultante foi submetida a a-gitação sob temperatura ambiente durante 20 minutos. Amistura foi filtrada através de um chumaço Celite, la-vagem com etil acetato. A camada orgânica do filtradofoi separada e a camada aquosa foi extraída com etilacetato (2 χ 100 ml) . As camadas orgânicas combinadasforam secadas (sulfato de magnésio) , filtradas e eluí-das através de um batoque de sílica utilizando-se etilacetato/hexanos a 40% para proporcionarem (6-metóxi-piridin-3-il)-metanol (1,8 g, 72%) na forma de um óleolímpido.
Etapa 2: 5-Clorometil-2-metóxi-piridina
Cloreto de tionil (9,2 ml, 126 mmol) foiadicionado gota a gota a uma solução de (6-metóxi-piridin-3-il)-metanol (1,00 g, 7,2 mmol) em diclorome-tano (38 ml). A mistura de reação foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante a noite. O sol-vente foi evaporado e diclorometano (100 ml) foi adi-cionado. A solução foi lavada com carbonato de sódiohidrogênio saturado aquoso (isto resultou em burbulha-mento). A camada orgânica foi separada e a camada a-quosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 ml) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura(150 ml), secadas (sulfato de sódio), filtradas, e eva-poradas para proporcionarem 5-clorometil-2-metóxi-piridina (995 mg, 88%) na forma de um óleo límpido.
Intermediário 51: 3-Clorometil-2-metóxi-piridina
<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa 1: Metil éster de ácido 2-Metóxi-nicotinic
Uma mistura de ácido 2-metóxi-nicotínico(5,00 g, 32,6 mmol), cloreto tionil (50 ml) e tetraclo-reto de carbono (50 ml) foi aquecida sob refluxo duran-te 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar eos voláteis foram removidos em um evaporador rotativo.0 resíduo foi co-evaporado três vezes com tetracloretode carbono para remover o cloreto de oxalil residual.Metanol (50 ml) foi adicionado e a mistura foi submeti-da a agitação sob temperatura ambiente durante a noite.O solvente foi evaporado e clorofórmio (150 ml) foi a-dicionado. A solução foi lavada com carbonato de sódiohidrogênio aquoso saturado (2 χ 150 ml) e salmoura (150ml), secado (sulfato de magnésio), filtrada, e evapora-da para proporcionar metil éster de ácido 2-metóxi-nicotinic (4,42 g, 81%) na forma de um óleo amarelolímpido.
Etapa 2: (2-Metóxi-piridin-3-il)-metanol
Uma solução de metil éster de ácido 2-metóxi-nicotínico (4,42 g, 26,5 mmol) em tetraidrofura-no (7 ml) foi adicionado por meio de um funil de adiçãodurante um período de 15-20 minutos. .a. uma mistura re-frigerada (O0C) de hidreto de lítio alumínio (1,22 g,32.1 mmol) em tetraidrofurano (20 ml). A mistura foisubmetida a agitação a 0°C durante 4 0 minutos e entãosob temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura dereação foi vazada em uma solução de tartarato de sódiopotássio (10% w/v) e a mistura resultante foi submetidaa agitação sob temperatura ambiente durante 25 minutos.A mistura foi filtrada através de um chumaço de Celite,lavagem com etil acetato (400 ml) . A camada orgânicado filtrado foi separada e a camada aquosa foi extraídacom etil acetato (2 χ 100 ml) . As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas(sulfato de magnésio), filtradas e purificadas utili-zando-se um sistema de Biotage 40M, eluição com etilacetato/hexanos a 30%, para proporcionarem (2-metóxi-piridin-3-il)-metanol (2,97 g, 81%) na forma de a sóli-do branco.
Etapa 3: 3-Clorometil-2-metóxi-piridinaadicionado por partes a uma solução de (2-metóxi-piridin-3-il)-metanol (1,02 g, 7,3 mmol) em diclorome-tano (36 ml). A mistura de reação foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante a noite. 0 sol-vente foi evaporado e diclorometano (100 ml) foi adi-cionado. A solução foi cuidadosamente tratada com car-bonato de sódio hidrogênio aquoso saturado e a misturafoi submetida a agitação durante 5-10 minutos. A cama-da orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídacom diclorometano (2 χ 100 ml) . As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas(sulfato de sódio), filtradas, e evaporadas para pro-porcionarem 3-clorometil-2-metóxi-piridina (989 mg,8 6%) na forma de um óleo amarelo claro.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS PREFERIDOS
Exemplo 1: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-onaProcedimento A: Uma mistura de (4S,7R)-2-fenil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 6; 4,77 g, 17,8 mmol) emetil iodeto (2,2 ml, 35,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi purgada com argônio e en-tão aquecida em um tubo vedado a 100°C durante a noite.A mistura de reação foi refrigerada para a temperaturaambiente, diluída com bicarbonato de sódio e extraídatrês vezes com etil acetato. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água e salmoura, secados(sulfato de magnésio), filtrados, evaporados e purifi-cados utilizando-se um sistema Analogix Intelliflash280 (Analogix, Inc., Burlington, WI) com uma coluna A-nalytical Sales 120 g, eluição com 25-75% etil aceta-to/hexanos seguida por recristalização a partir de etilacetato para proporcionar (4S,7R)-2-fenil-l, 7 , 8 , 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (2,8 g) de cristais brancos. O filtrado foi evapo-rado e recristalizado a partir de etil acetato paraproporcionar mais 0,53 g, e o filtrado resultante foievaporado, dissolvido em diclorometano, tratado comcarvão vegetal de descoloração e cristalizado a partirde diclorometano para proporcionar mais 0,77 g de pro-duto. O rendimento total foide 4,1 g (82%). EI(+)-MS(M+H) 283.
Procedimento B: Dimetil sulfato (0,4 ml,4,1 mmol) foi adicionado a (4S,7R)-2-fenil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 6; 1,00 g, 3,7 mmol) em 1 M NaOH (10ml) . A mistura foi submetida a agitação sob temperatu-ra ambiente durante a noite e então diluída com água eextraída três vezes com etil acetato. As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, se-cadas (sulfato de magnésio) , filtradas, evaporadas, epurificadas utilizando-se um sistema Analogix Intelli-flash 280 (Analogix, Inc., Burlington, WI) com uma co-luna RS-12, eluição com 0-16% etil acetato/hexanos paraproporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-fenil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (213 mg, 20%)na forma de um sólido branco, (4S,7R)-3-metóxi-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-4,5,6,7-tetrahydro-2H-4,7-metano-indazol (243 mg, 23%) na forma de um sólido amarelo ematerial de partida não-reagido (243 mg, 24%) .
Exemplo 2: (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 147</formula>
Dimetil sulfato (66 μΐ, 0,7 mmol) foi adi-cionado a (4R,7S)-2-fenil-7,8,8-trimetil-l, 2, 4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 7; 185mg, 0,7 mmol) em 1 M NaOH (5 ml). A mistura foi subme-tida a vórtice e então aquecida com uma pistola térmicadurante 30 segundos, então submetida a agitação durante10 minutos, e extraída duas vezes com diclorometano.TLC indicou que a solução de hidróxido de sódio aindacontinha material de partida starting material so afurther quantity de dimetil sulfato (150 μΐ, 1,6 mmol)foi adicionado e a mistura foi submetida a vórtice, a-quecida com uma pistola térmica durante 30 segundos, eentão aquecida durante 90 minutos a 100 graus. A mis-tura foi extraída com diclorometano e os extratos dediclorometano combinados foram evaporados e purificadospor cromatografia de coluna, eluição initialmente com50% etil acetato/hexanos e posteriormente com 12,5% me-tanol/etil acetato para proporcionarem (4R,7S)-3-metóxi-7,8,8-trimetil-2-fenil-4,5,6,7-tetraidro-2H-4, 7-metano-indazol (70 mg, 35%) na forma de um sólido ama-relo, e (4R,7S)-1,7,8,8-tetrametil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (33 mg, 17%) na formade um sólido branco. APCI-MS (M+H) 283.
Exemplo 3: (4S,7R) -l-Etil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de bromoetano (1,05 ml, 14,1mmol), carbonato de potássio (3,58 g, 25,9 mmol), e(4S,7R)-2-fenil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 6; 1,74 g, 6,5mmol) em acetona (20 ml) e metanol (3 ml) foi submetidaa agitação sob temperatura ambiente durante o fim desemana, então o solvente foi evaporado e o resíduo foidividido entre água e diclorometano. A camada orgânicafoi evaporada, e o resíduo foi cromatogrfado (0-50% e-til acetato/hexanos) e recristalizado a partir de etilacetato para proporcionar (4S,7R)-l-etil-7,8, 8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (168 mg, 9%) na forma de um sólido bran-co. APCI-MS (M+H) 297.
Exemplo 4: (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
Procedimento A: Uma mistura de brometobenzílico (1,54 ml, 13,0 mmol), carbonato de potássio(3,58 g, 25,9 mmol), e (4S,7R)-2-fenil-7,8,8-trimetil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 6; 1,74 g, 6,5 mmol) em acetona (20 ml) e meta-nol (3 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite,então a uma outra parte de brometo benzílico (0,75 ml,6,3 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi sub-metida a agitação sob temperatura ambiente durante ofim de semana. O solvente foi evaporado e o resíduofoi dividida entre água e diclorometano. A camada or-gânica foi evaporada e o resíduo foi cromatografado.(0-50% etil acetato/hexanos), e recristalizado a partir deetil acetato/hexanos para proporcionar (4S,7R)-1-benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (94 mg, 3%) na forma de um sólidobranco. APCI-MS (M+H) 359.
Procedimento B: Uma mistura de brometobenzilico (0,54 ml, 4,5 mmol) e (4S,7R)-2-fenil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 6; 1,11 g, 4,1 mmol) em N, N-dimetilformamida foi aquecida a 780C durante 2,5 horas.A mistura de reação foi diluída com 1 M NaOH (200 ml) eextraída com etil acetato (200 ml) . A camada orgânicafoi lavada com 1 M NaOH e salmoura, secada (sulfato demagnésio), filtrada e evaporada. 0 resíduo foi recris-talizado a partir de etil acetato/hexanos para propor-cionar (4S,7R)-l-benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (114 mg,8%) na forma de um sólido castanho amarelado. APCI-MS(M+H) 359.
Procedimento C: Uma mistura de brometobenzilico (3,87 ml, 31,9 mmol), (4S,7R)-2-fenil-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 6; 2,14 g, 8,0 mmol) e iodeto de tetra-n-butilamônio (2,06 g, 5,6 mmol) em N, N-dimetilformamida (50 ml) foi aquecida em um banho deól eo a 100°C durante 16 horas. O solvente foi evapora-do e diclorometano (100 ml) e água foram adicionados.A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua (5 χ 100 ml). O solvente foi evaporado e o resí-duo purificado em uma coluna Isco 120 g, eluição cometil acetato/hexanos a 33-100% para proporcionar(4S, 7R)-l-benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (2,41 g, 84%) na for-ma de um sólido não branco/castanho amarelado. ES(+)-MS (M+H) 359.
Exemplo 5: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-p-tolil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
Dissolveu-se (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 9; 400 mg, 1,4 mmol) em 1 M NaOH (5 ml)e dimetil sulfato (0,14 ml, 1,46 mmol) foi adicionado.A mistura foi submetida a agitação sob temperatura am-biente durante a noite e então diluíd com água e extra-ída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas(sulfato de magnésio), filtradas, evaporadas, e purifi-cadas utilizando-se um sistema Analogix Intelliflash280 (Analogix, Inc., Burlington, WI) com uma coluna RS-12, eluição com etil acetato/hexanos a 0-100% para pro-porcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-p-tolil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (82 mg,20%) na forma de um sólido não-branco e (4S,7R)-3-metóxi-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-4,5,6,7-tetraidro-2H-4,7-metano-indazol (134 mg, 32%) na forma de um sólidoamarelo. ES(+)-MS (M+H) 297.
Exemplo 6: (4S,7R)-1-Etil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
Iodoetano (0,12 ml, 1,5 mmol) foi adicio-nado a (4S, 7R)-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-l, 2, 4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 9; 400mg, 1.4 mmol) e carbonato de potássio (400 mg, 2,8mmol) em dimetilformamida (5 ml) . A mistura foi aque-cida para 60 graus sob argônio durante a noite. A mis-tura de reação foi diluída com água e extraída três ve-zes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água e salmoura, secadas (sulfato demagnésio), filtradas, evaporadas, e purificadas utili-zando-se um sistema Analogix Intelliflash 280 (Analo-gix, Inc., Burlington, WI) com uma coluna RS-12, elui-ção com 0-75% etil acetato/hexanos para proporcionarem(4S, 7R)-1-etil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1, 2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (30 mg, 7%) na formade um sólido branco e (4S,7R)-3-etoxi-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-4,5,6,7-tetraidro-2H-4,7-metano-indazol (266mg, 60%) na forma de um sólido amarelo claro. ES(+)-MS(Μ+Η) 311.
Exemplo 7: (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
Adicionou-se brometo benzilico (0,18 ml,1,5 mmol) a (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 9; 400 mg, 1,4 mmol), iodeto de potássio (34 mg,0,14 mmol) e carbonato de potássio (400 mg, 2,8 mmol)em dimetilformamida (5 ml). A mistura foi aquecido pa-ra 80 graus sob argônio durante a noite. A mistura dereação foi diluída com água e extraída três vezes cometil acetato. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água e salmoura, secadas (sulfato de magné-sio) , filtradas, evaporadas, e purificadas utilizando-se um sistema Analogix Intelliflash 280 (Analogix,Inc., Burlington, WI) com uma coluna RS-12, eluição cometil acetato/hexanos a 0-65% para proporcionar (4S,7R)-
1-benzil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (19 mg, 3,5%) na forma de umsólido não-branco e (4S,7R)-3-benziloxi-7,8,8-trimetil-
2-p-tolil-4,5,6,7-tetraidro-2H-4,7-metano-indazol (279mg, 53%) na forma de um óleo amarelo. ES( + )-MS (M+H)373.Exemplo 8: (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
Procedimento A: Uma mistura de (4S,7R)~1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 19; 1,24 g, 6 mmol), 1-cloro-2-iodobenzeno (666 μL 5,4 mmol), iodeto de co-bre(I) (57 mg, 0,3 mmol), ácido picolinico (150 mg, 1,2mmol), e bicarbonato de potássio (840 mg, 8,4 mmol) emN,N-dimetilformamida (20 ml) foi irradiado em um fornode micro-ondas a 200°C durante 160 minutos. A misturade reação foi diluída com 0,1 M HCl (200 ml) e entãoextraída com etil acetato (200 ml). A camada orgânicafoi lavada com 0,1 M HCl, 0,25 M NaOH, e salmoura, en-tão secada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada epurificada utilizando-se um sistema de cromatografiaISCO CombiFlash® Sg100c, eluição com 5-100% etil aceta-to/diclorometano para proporcionar um semi-sólido acastanho amarelado que foi recolhido em etil acetato elavado com 0,1 M HCl. O solvente foi evaporado e o re-síduo foi recristalizado a partir de etil acetato. Olicor mãe foi evaporado e o resíduo recristalizado apartir de etil acetato. Os cristais foram combinadospara proporcionarem (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-1,7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (80 mg, 5%) na forma de um sólido branco. APCI-MS(M+H) 317.
(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 10; 5,11 g,16,9 mmo1) e metil iodeto (1,05 ml, 16.9 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 ml) foi aquecida a 80°C durante 2horas. A mistura de reação foi diluída com água (50ml) e bicarbonato de sódio saturado (150 ml) e extraídacom etil acetato (2 χ 200 ml) . Os extratos orgânicosforam combinados, lavados com salmoura, secados (sulfa-to de sódio), filtrados, evaporados, e purificados uti-lizando-se um sistema de cromatografia ISCO CombiFlash®Sg10°C , eluição com etil acetato/hexanos a 10—100% paraproporcionar (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (233mg, 4%). ES(+)-MS (M+H) 317.Exemplo 9: (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Procedimento B: Uma mistura de (4S,7R)-2-
<formula>formula see original document page 155</formula>
Iodoetano (14 μΐ, 0,18 mmol) foi adiciona-do a (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 10; 47 mg, 0,16 mmol) e carbonato de potássio(43 mg, 0,31 mmol) em dimetilformamida (1 ml). A mis-tura foi aquecida a 60 graus durante 4 h, e então sub-metida a agitação sob temperatura ambiente durante ofim de semana. A mistura de reação foi diluida com e-til acetato e lavada com NaOH. 0 solvente foi evapora-do a partir da camada de etil acetato e o resíduo foipurificado por cromatografia instantânea, eluição com0-70% etil acetato/hexanos, para proporcionar 2-(2-cloro-fenil)-3-etoxi-7,8,8-trimetil-4,5,6, 7-tetraidro-2H-4,7-metano-indazol (12,3 mg, 16%) e (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-l, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (4,4 mg, 9%). APCI-MS (M+H) 331.
Exemplo 10: (4S,7R)-l-Benzil-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaid.ro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
Benzil-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona foi pre-parado a partir de (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 10) e brometo benzílico utilizando-se oprocedimento descrito anteriormente para a preparaçãode (4S, 7R)-2-(2-cloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo9). APCI-MS (M+H) 393.
Exemplo 11: (4S,7R)-2-(4-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 157</formula>
Dimetil sulfato (84 μΐ, 0,92 mmol) foi a-dicionado a uma solução de (4S,7R)-2-(4-cloro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 11; 252 mg, 0,83 mmol) em 1 M NaOH(3 ml-) e a solução resultante foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante a noite. O sobrena-dante aquoso foi decantado a partir da goma vermelha, ea goma foi dissolvida em etil acetato. Esta soluçãofoi lavada com água, secado (sulfato de sódio), filtra-da, evaporada, e purificada por cromatografia utilizan-do-se uma coluna Waters Sep-Pak®, eluição com 20% etilacetato/hexanos para eluir 2-(4-cloro-fenil)-3-metóxi-7,8, 8-trimetil-4,5,6,7-tetraidro-2H-4,7-metano-indazol,e então um gradiente de etapa de etil acetato/hexanos50%, etil acetato/hexanos 66%, e finalmente meta-nol/etil acetato 4% para proporcionar (4S,7R)-2-(4-cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (18 mg, 7%). ES(+)-MS (M+H)317.
Exemplo 12: (4S,7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 12; 1,06 g, 3,7 mmol) e iodometano(450 μl, 7,2 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (20 ml) emum tubo vedado foi aquecida a 980C e submetida a agita-ção durante 5 horas. A mistura de reação foi deixadaesfriar e água (20 ml) e solução de bicarbonato de só-dio saturado (200 ml) foram adicionadas. A solução foiextraída com etil acetato (200 ml), e a camada orgânicafoi lavada com salmoura (200 ml) , secada (sulfato desódio), filtrada, e evaporada. 0 resíduo foi tritura-ted com hexanos (4x5 ml) e o sólido foi recristaliza-do duas vezes a partir de etil acetato/hexanos paraproporcionar (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (451 mg, 41%) na forma de agulhas brancas. ES(+)-MS (M+H) 301.
Exemplo 13: (4S,7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1-propil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 12; 150 mg, 0,52 mmol) e 1-iodopropano (103 μl, 1,05 mmol) em N,N-dimetilformamida(2 ml) em um tubo de reação de micro-ondas foi aquecidaa 100°C e submetida a agitação durante 18 horas. Amistura de reação foi deixada esfriar, diluída com bi-carbonato de sódio saturado, e extraída duas vezes cometil acetato. Os extratos orgânicos foram combinados,lavados com água e salmoura, secados (sulfato de magné-sio) , filtrados, evaporados, e purificados utilizando-se um sistema de cromatografia ISCO CombiFlash® Sgl00ccom uma coluna Isco 12 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 25-100% para proporcionarem (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-1,2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (59,7 mg, 35%) naforma de um óleo de cor laranja. ES(+)-MS (M+H) 329.
Exemplo 14: (4S,7R)-1-Alil-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaid.ro-4 , 7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 12; 150 mg, 0,52 mmol) e iodeto dealil (100 μl, 1,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml)em um tubo de reação de micro-ondas foi aquecida a100°C e submetida a agitação durante 18 horas. A mis-tura de reação foi deixada esfriar, diluída com bicar-bonato de sódio saturado, e extraída duas vezes com e-til acetato. Os extratos orgânicos weres combinados,lavados com água e salmoura, secados (sulfato de magné-sio) , filtrados, evaporados, e purificados utilizando-se um sistema de cromatografia ISCO CombiFlash® Sg100ccom uma coluna Isco 12 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 25-100% para proporcionarem (4S,7R)-1-alil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (56 mg, 33%) na forma de umsólido de cor laranja. ES(+)-MS (M+H) 327.
Exemplo 15: (4S,7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-1-isopropil-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 161</formula>Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-
7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 12; 150 mg, 0,52 mmol) e 2-iodopropano (105 μΐ, 1,05 mmol) em N,N-dimetilformamida(2 ml) em a tubo de reação de micro-ondas foi aquecidaa 100°C e submetida a agitação durante 18 horas. Amistura de reação foi deixada esfriar, diluída com bi-carbonato de sódio saturado, e extraída duas vezes cometil acetato. Os extratos orgânicos foram combinados,lavados com água e salmoura, secados (sulfato de magné-sio) , filtrados, evaporados, e purificados utilizando-se um sistema de cromatografia ISCO CombiFlash® SglOOccom uma coluna Isco 12 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 25-100% seguido por cristalização a partirde diclorometano para proporcionar (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-l-isopropil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (7 mg, 4%) na forma de um só-lido sólido amarelo. ES(+)-MS (M+H) 329.
Exemplo 16: (4S,7R)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 12; 150 mg, 0,52 mmol) e brometobenzilico (130 μΐ, 1,09 mmol) em N,N-dimetilformamida(2 ml) em a tubo de reação de micro-ondas foi aquecidaa 100°C e submetida a agitação durante 18 horas. Amistura de reação foi deixada esfriar, diluída com bi-carbonato de sódio saturado, e extraída duas vezes cometil acetato. Os extratos orgânicos foram combinados,lavados com água e salmoura, secados (sulfato de magné-sio) , filtrados, evaporados, e purificados utilizando-se um sistema de cromatografia ISCO CombiFlash® SglOOccom uma coluna Isco 12 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 25-100% para proporcionarem (4S,7R)-1-benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (59 mg, 30%) na formade um sólido castanho claro. ES(+)-MS (M+H) 377.
Exemplo 17: (4S, 7R) -2-(4-Fluoro-feni.l) -1, 7 , 8, 8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma mistura de dimetil sulfato (1,1 ml11,6 mmol) e (4S,7R)-2-(4-fluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 13; 1,65 g, 5,8 mmol) em 1 M NaOH (25 ml) foiaquecida a 50 graus durante a noite, e então deixadaassentar sob temperatura ambiente durante o fim de se-mana. O precipitado foi removido por filtragem, lavadocom água, e recristalizado a partir de etil acetato pa-ra proporcionar (4S,7R)-2-(4-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (239 mg, 14%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 301.
Exemplo 18: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma mistura de dimetil sulfato (0,56 ml,5,9 mmol) e (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 14; 1,82 g, 6,0 mmol) em 1 M NaOH (25ml) foi aquecida a 45 graus durante 4,5 h, então umaoutra parte de dimetil sulfato (0,56 ml, 5,9 mmol) foiadicionado e a reação foi aquecida a 45 graus durante anoite. NaOH foi adicionado e a mistura foi extraídaduas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas com-binadas foram evaporadas e purificadas por cromatogra-fia de coluna, eluição com 10-50% etil aceta-to/diclorometano seguido por recristalização a partirde etil acetato/hexanos para proporcionarem (4S,7R)-2-(2 , 4-difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (199 mg, 11%) na for-ma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 319.
Exemplo 19: (4S,7R)-1-Benzil-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 1,28 g, 4,2 mmol) ebrometo benzílico (0,5 ml, 4,2 mmol) em N,N-dimetil-formamida (10 ml) foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante a noite e então aquecida a 60°Cdurante 3 horas. Uma outra parte de brometo benzílico(0,5 ml, 4,2 mmol) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi aquecida durante a noite a 60°C, e então a 80°C du-rante mais outras 24 horas. A mistura de reação foidiluída com água (60 ml) e extraída com diclorometano(60 ml). A camada orgânica foi lavada com água, bicar-bonato de sódio saturado, e salmoura, então secada(sulfato de sódio), filtrada, e concentrada para pro-porcionar um óleo vermelho viscoso. Este foi co-evaporado com éter de petróleo, então hexanos e entãoéter. Trituração com éter proporcionou 0,48 g de soli-do cor de rosa. O sobrenadante foi concentrado e entãoco-evaporado com éter de petróleo e então hexanos.Trituração com hexanos proporcionou 0,61 g de sólidocor de rosa. O sobrenadante foi concentrado e levado apassar através de um batoque de sílica gel (38 g) elui-ção com etil acetato/hexanos 25-75%, 0 produto brutoresultante foi combinado com os dois sólidos cor de ro-sa anteriormente obtidos e purificado utilizando-se umsistema de cromatografia ISCO CombiFlash® SglOOc comuma coluna Isco 12 g, eluição com 10-100% etil aceta-to/hexanos para proporcionarem (4S,7R)-l-benzil-2-(2, 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1.01 g, 61%) na forma de umsólido cor de rosa descorado. ES(+)-MS (M+H) 395.Exemplo 20: (4S,7R) -2- (2,6-Dicloro-fenil)-7,8,8-trime-til-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,6-dicloro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 15; 1,2 g, 3,6 mmol) e io-dometano (0,45 ml, 8,0 mmol) em N,N-dimetilformamida(20 ml) foi aquecida a 80°C e submetida a agitação du-rante 4,5 horas. A mistura de reação foi deixada es-friar e água (200 ml) foi adicionada. Precipitou-se umsólido. Água (100 ml) foi adicionada, e a mistura foiextraída com etil acetato (200 ml) . A camada orgânicafoi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmou-ra, secada (sulfato de sódio), filtrada, concentrada epurificada por cromatografia, eluição com etil aceta-to/diclorometano 5-80%. Frações que continham o produ-to foram combinadas, evaporadas, e recristalizadas apartir de etil acetato/hexanos para proporcionarem(4S, 7R)-2-(2,6-dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (220 mg18%) na forma de um sólido castanho amarelado claro.ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 21: (4S,7R) -2-(2,3-Dimetil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma mistura de (4S, 7R)-2-(2,3-dimetil-fenil) -7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 16; 4,07 g, 13,8 mmol) eiodometano (1,5 ml, 24,1 mmol) em N,N-dimetilformamida(60 ml) em um tubo vedado foi aquecida para 105°C esubmetida a agitação durante 1,5 horas. A mistura dereação foi deixada esfriar e solução de bicarbonato desódio saturado (200 ml) foi adicionada. Um sólido foiprecipitado. Água (100 ml) foi adicionada, e a misturafoi extraída com etil acetato (300 ml). A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura (300 ml) , concentrada epurificada por cromatografia, eluição com etil aceta-to/diclorometano 60-100%. Frações que continham o pro-duto foram combinadas, evaporadas, e recristalizadas apartir de etil acetato/hexanos para proporcionarem(4S, 7R)-2-(2,3-dimetil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (2,12 g49%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 311.
Exemplo 22: (4S,7R)-2-(3-Brorno-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 168</formula>
Dimetil sulfato (0,26 ml, 2,7 mmol) foiadicionado a (4S,7R)-2-(3-bromo-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 17; 770 mg, 2,2 mmol) em 1 M NaOH (12 ml) a 40-45 graus. A mistura foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente durante a noite e então adicionou-seuma outra parte de dimetil sulfato (0,35 ml, 3,7 mmol)e a mistura de reação foi submetida a agitação a 40-45graus durante 2 horas. Uma outra parte de dimetil sul-fato (0,35 ml, 3,7 mmol) foi adicionada e a mistura dereação foi submetida a agitação sob temperatura ambien-te durante a noite. O sobrenadante aquoso foi decanta-do a partir de uma goma castanho claro/cor de bronze ea goma foi dissolvida em etil acetato, lavada com águae salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada, e eva-porada para proporcionar 0,73 g da goma de cor castanhoclaro que LC/MS confirma conter a massa, e RP-HPLC esseque indica conter dois produtos principais. Este mate-rial foi combinado com o produto de uma segunda cargautilizando-se 1 g do material de partida. Os produtosbrutos combinados foram purificados utilizando-se umsistema de cromatografia ISCO CombiFlash® SglOOc comuma coluna RS-120, eluição com 0-75% etil aceta-to/hexanos, para proporcionar (4S,7R)-2-(3-bromo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (32 mg, 2%). ES(+)-MS (M+H) 361.
Exemplo 23: (4S,7R)-2-(3-Iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 169</formula>
Dimetil sulfato (0,6 ml, 6,3 mmol) foi a-dicionado a uma mistura de (4S,7R)-2-(3-iodo-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 18; 1,62 g, 4,1 mmol) em metanol(10 ml) e 1 M NaOH (20 ml). A mistura foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante a noite e en-tão outras partes de dimetil sulfato (0,6 ml, 6,3 mmol)foram adicionadas imediatamente, depois de 2 h, e de-pois de 5 horas. A mistura foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante o fim de semana, e foithen diluída com água e extraída com etil acetato (2 χ125 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água (100 ml) e salmoura (100 ml), secadas (sulfatode magnésio), filtradas, evaporadas, e purificadas uti-lizando-se um sistema Analogix Intelliflash 280 (Analo-gix, Inc., Burlington, WI) com uma coluna RS-90, elui-ção com etil acetato/hexanos a 0-100% para proporcio-narem (4S,7R)-2-(3-iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (620 mg,38%), na forma de um sólido branco, (4S,7R)-2-(3-iodo-fenil)-3-metóxi-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahydro-2H-4,7-metano-indazol (606 mg, 37%) na forma de um sólidoamarelo e material de partida que não reagiu (140 mg,9%). ES(+)-MS (M+H) 409.
Exemplo 24: (4S,7R)-2-(Piridin-2-il)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 412 mg, 2 mmol), 2-bromo-piridina (175 μΐ,1,8 mmol), iodeto de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmol), ácidopicolinico (49 mg, 0,4 mmol), e bicarbonato de potássio(280 mg, 2,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foiirradiada em um forno de micro-ondas a 220°C durante 30minutos. A mistura de reação foi diluída com 0,1 M HCl(200 ml) e então extraída com etil acetato (200 ml). Acamada orgânica foi lavada com 0,1 M HCl, 0,25 M NaOH,e salmoura, então secada (sulfato de magnésio), filtra-da, evaporada e purificada utilizando-se um sistema IS-CO, eluição com 5-60% etil acetato/diclorometano paraproporcionar (4S,7R)-2-(piridin-2-il)-1,7, 8, 8-tetrame-til-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (132mg, 23%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H)284 .
Exemplo 25: (4S, 7R) -2-(3-Metóxi-feni.l) -1, 7,8 , 8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 412 mg, 2 mmol), 3-iodo-metóxi-benzeno (264μl, 2,2 mmol), iodeto de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmol),ácido picolinico (49 mg, 0,4 mmol), e bicarbonato depotássio (280 mg, 2,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (10ml) foi irradiada em um forno de micro-ondas a 220°Cdurante 30 minutos. A mistura de reação foi diluídacom 0,1 M HCl (200 ml) e então extraída com etil aceta-to (200 ml). A camada orgânica foi lavada com 0,1 MHCl, 0,25 M NaOH, e salmoura, então secada (sulfato demagnésio), filtrada, evaporada e purificada utilizando-se um sistema ISCO, eluição com etil aceta-to/diclorometano 5-60% para proporcionar um semi-sólidocastanho amarelado. Este foi dissolvido em etil aceta-to (30 ml) e lavado com 0,1 M HCl (30 ml), então seca-do, filtrado, evaporado e triturado com éter de petró-leo para proporcionar (4S,7R)-2-(3-metóxi-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (107 mg, 20%) na forma de um sólido bran-co. ES(+)-MS (M+H) 313.
Exemplo 26: Metil éster de ácido 4-((4S,7R)-1,7,8,8-te trame til-3-oxo-l ,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzoico
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,48 mmol), 4-metóxicarbonil-fenil-"boronic acid (180 mg, 0,97 mmol), e acetato de co-bre (II) (133 mg, 0,73 mmol) em diclorometano (1 ml) epiridina (0,8 ml) foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foievaporada e purificada utilizando-se um sistema Analo-gix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Burlington, WI)com uma coluna Isco 12 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 10-60% para proporcionar metil éster de áci-do 4-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l, 3,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzóico (48,2 mg,29%) na forma de um um sólido não-branco. ES(+)-MS(M+H) 341.
Exemplo 27: (4S,7R)-2-Benzil-l,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0.49 mmol) e brometo benzilico (52μΐ, 0,4 4 mmol) em N,N-dimetilformamida (4,5 ml) foi a-quecida a IOO0C durante a noite. A mistura de reaçãofoi evaporada e o resíduo foi purificado utilizando-seum sistema Biotage 40S, eluição com 0-1% meta-nol/clorofórmio, seguido por secagem sob alto vácuo pa-ra proporcionar (4S,7R)-2-benzil-l,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidrò-4,7-metano-indazol-3-onã (71.5 mg,55%) na forma de um um sólido não-branco. APCI-MS(M+H) 297.
Exemplo 28: (4S,7R) -1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluoro-metil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 2-trifluorometil-brometo benzilico (77 μl, 0,51 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 100°C durante anoite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduofoi purificado utilizando-se um sistema Biotage 40S,eluição com 0-1% metanol/clorofórmio, seguido por seca-gem sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(2-trifluorometil-benzil)-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (55,3 mg, 32%) naforma de um sólido amarelo claro. APCI-MS (M+H) 365.Exemplo 29: (4S,7R)-2-(3,4-Dicloro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 3,4-dicloro-brometobenzilico (116 mg, 0,48 mmol) em N,N-dimetilformamida(5 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. A misturade reação foi evaporada e o resíduo foi purificado uti-lizando-se um sistema Biotage 40S, eluição com 0-1% me-tanol/clorofórmio, seguido por secagem sob alto vácuopara proporcionar (4S,7R)-2-(3,4-dicloro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (104 mg, 59%) na forma de um sólido ama-relo claro. APCI-MS (M+H) 365.
Exemplo 30: (4S,7R) -2-(2,4-Difluoro-benzil)-1,7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 175</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 2,4-difluoro-brometobenzilico (62 μΐ, 0,48 mmol) em N,N-dimetilformamida (5ml) foi aquecida a IOO0C durante a noite. A mistura dereação foi evaporada e o residuo foi purificado utili-zando-se um sistema Biotage 40S, eluição com 0-1% meta-nol/clorofórmio, seguido por secagem sob alto vácuo pa-ra proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-benzil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (82 mg, 51%) na forma de um sólido não-branco. APCI-MS (M+H) 333.
Exemplo 31: (4S,7R)-2-(2-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 2-fluoro-brometo benzí-lico (58 μl, 0,48 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml)foi aquecida a 100°C durante a noite e então deixadaassentar sob temperatura ambiente durante cinco dias.A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi puri-ficado utilizando-se um sistema Biotage 40S, eluiçãocom 0-1% metanol/cloroform, seguido por secagem sob al-to vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(2-fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (63 mg, 42%) na forma de um sólido bran-co. APCI-MS (M+H) 315.
Exemplo 32: (4S, 7R) -2-(3-Fluoro-benzi.l) -1, 7 , 8,8-tetra-metil-l ,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 3-fluoro-brometo benzi-lico (59 μl, 0,48 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml)foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de re-ação foi evaporada e o residuo foi purificado utilizan-do-se um sistema Biotage 40S, eluição com 0-1% meta-nol/clorofórmio, seguido por secagem sob alto vácuo pa-ra proporcionar (4S,7R)-2-(3-fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (64 mg, 42%) na forma de um sólido branco. APCI-MS(M+H) 315.
Exemplo 33: (4S,7R)-2-(4-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 4-fluoro-brometo benzí-lico (60 μl, 0,48 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml)foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de re-ação foi evaporada e o residuo foi purificado utilizan-do-se um sistema Biotage 40S, eluição com 0-1% raeta-nol/clorofórmio, seguido por secagem sob alto vácuo pa-ra proporcionar (4S,7R) -2-(4-fluoro-benzil)-1, 7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (61 mg, 41%) na forma de um sólido branco. APCI-MS(Μ+Η) 315.
Exemplo 34: (4S,7R)-2-(3-Metóxi-benzil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diár ίο 19; 100 mg, 0,49 mmol) β 3—metóxi-brometo benzi—lico (67 μΐ, 0,48 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml)foi aquecida a IOO0C durante a noite. A mistura de re-ação foi evaporada e o resíduo foi purificado utilizan-do-se üm sistema Biotage 40S, eluição com 0-1% meta-nol/cloroform, seguido por secagem sob alto vácuo paraproporcionar (4S,7R)-2-(3-metóxi-benzil)-1,7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (65 mg, 42%) na forma de um óleo amarelo claro.APCI-MS (M+H) 327.
Exemplo 35: (4S,7R)-2-(4-Metóxi-benzil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 178</formula>Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 102 mg, 0,49 mmol) e 4-metóxi-brometo benzí-lico (73 μΐ, 0,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml)foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante a noite, então aquecida para IOO0C e deixada as-sentar durante o fim de semana. Nesta altura observou-se que o banho de aquecimento tinha falhado e a misturade reação ficou sob temperatura ambiente. A mistura dereação foi evaporada e o resíduo foi purificado utili-zando-se um sistema Biotage 40S, eluição com 0-1% meta-nol/cloroform, seguido por secagem sob alto vácuo paraproporcionar (4S,7R)-2-(4-metóxi-benzil)-1,7,8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (48 mg, 30%) na forma de um sólido branco. APCI-MS(M+H) 327.
Exemplo 36 : (4S,7R)-2-(3-Trifluorometil-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 3-trif luorometil-brometo benzílico (75 μl, 0,49 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 100°C durante anoite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduofoi purificado utilizando-se um sistema Biotage 40S,eluição com 0-1% metanol/clorofórmio, seguido por seca-gem sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(3-trifluorometil-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (64 mg, 36%) na formade um sólido não-branco. APCI-MS (M+H) 365.
Exemplo 37: (4S,7R) -2- (4-Fluoro-2-trifluorometil-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 210 mg, 1m02 mmol) e 4-fluoro-2-trifluorometil-brometo benzílico (470 μl, 3,04 mmol) emN,N-dimetilformamida (10 ml) foi aquecida a 100°C du-rante a noite. A mistura de reação foi evaporada e oresíduo foi purificado utilizando-se um sistema Biotage40M, eluição com metanol/clorofórmio 0-0.5%, seguidopor secagem sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (215 mg,55%) na forma de um sólido não-branco. APCI-MS (M+H) 383.
Exemplo 38: (4S,7R)-2-(4-Trifluorometóxi-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 4-trifluorometóxi-brometo benzilico (77 μl, 0,48 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 100°C durante anoite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduofoi purificado utilizando-se um sistema Biotage 40S,eluição com metanol/clorofórmio 0-1%, seguido por se-cagem sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (110 mg, 60%) na for-ma de um óleo amarelo claro. APCI-MS (M+H) 381.
Exemplo 39: (4S,7R)-4-(1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-2-ilmetil) -benzamida<formula>formula see original document page 182</formula>
Etapa 1: Metil éster de ácido (4S,7R)-A-(1,7, 8,8-tetra-metil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 250 mg, 1,21 mmol) e metil 4-(bromometil)-benzoate (0,27 g, 1,18 mmol) em N,N-dimetilformamida(12 ml) foi aquecida a IOO0C durante a noite. A mistu-ra de reação foi evaporada e o resíduo foi purificadoutilizando-se um sistema Biotage 40S, eluição com 0-1%metanol/clorofórmio, seguido por secagem sob alto vácuopara proporcionar metil éster de ácido (4S,7R)-4-(1,7,8, 8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico (256 mg, 61%) naforma de um óleo amarelo claro.
Etapa 2: Ácido (4S,7R)-4-(1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-1,3,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico
1 M NaOH (1,1 ml, 1,1 mmol) foi adicionadoa uma solução de metil éster de ácido (4S,7R)-4-(1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico (228 mg, 0,644 mmol)em metanol (0,9 ml) e tetraidrofurano (1,8 ml). A mis-tura de reação foi submetida a agitação sob temperaturaambiente durante a noite, e foi então dividida entreágua (100 ml) e éter (100 ml). A camada aquosa foi a-cidulada com 1 M HCl para pH < 3 e a mistura resultantefoi extraída com clorofórmio (100 ml) . O extrato declorofórmio foi lavado com salmoura (100 ml), secado(sulfato de magnésio) , filtrada, e evaporada para pro-porcionar (4S,7R)-4-(1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l, 3,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico a-cid (168 mg, 77%) na forma de um sólido branco.Etapa 3: (4S,7R)-4-(1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l, 3, 4 , 5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida
Uma mistura de ácido 4-(1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico (50 mg, 0,147 mmol) e di-clorometano (1,5 ml) foi refrigerada para 0°C e cloretode oxalil (26,6 μΐ, 0,29 mmol) e N,N-dimetilformamida(uma gota) foram adicionados. A mistura de reação foisubmetida a agitação a ~0°C durante 30 minutos e entãosob temperatura ambiente durante 2,5 horas. A misturade reação foi evaporada e o resíduo foi co-evaporadotrês vezes com diclorometano para remove cloreto de o-xalil residual. Diclorometano (1,5 ml) foi adicionadoe a mistura foi refrigerada para 0°C. Fez-se passargás de amônia anídrico através de um tubo de secagem decarbonato de cálcio e borbulhou-se na solução a ~0°Cdurante 15 minutos. O balão de vidro foi capeado e amistura foi submetida a agitação a ~0°C durante 50 mi-nutos e então sob temperatura ambiente durante a noite.A mistura de reação foi dividida entre água (25 ml) eclorofórmio (25 ml). A camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio saturado (25 ml) e salmoura (25ml), secada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporadae purificada utilizando-se um sistema Biotage 40S, elu-ição com 0-7% metanol/clorofórmio, seguido por secagemsob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-4-(1, 7, 8, 8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida (35 mg, 70%) na forma deum sólido branco. APCI-MS (M+H) 340.
Exemplo 40: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifluoro-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 184</formula>
Etapa 1: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifluorome-til-l-tritil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro -4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 4-bromometil-3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol (0,23 g, 0,49 mmol)em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 100°C du-rante o fim de semana. A mistura de reação foi evapo-rada e o resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea, eluição com 3% metanol/diclorometano, seguidapor secagem sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-1,7, 8, 8-tetrametil-2-(3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (213 mg, 73%).
Etapa 2: (4S,7R) -1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifluorome-til-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicio-nado a uma solução de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (210 mg, 0,35mmol) em diclorometano (2 ml) e a solução resultantefoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 3,5 horas. Trietilsilano (56 μΐ, 0,35 mmol) foiadicionado e a solução foi submetida a agitação durante5 minutos, e então evaporada e mantida sob alto vácuodurante a noite. Oe resíduo foi recolhido em dicloro-metano e água e o pH foi ajustado para ~7 por adição desolução de bicarbonato de sódio saturado. As camadasforam separadas e a camada orgânica foi secada (sulfatode magnésio), filtrada, evaporada, e cromatografada,eluição com 1-3% metanol/etil acetato para proporcionar(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifluorometil-lH-pira-zol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (86 mg, 69%). ES(+)-MS (M+H) 355.
Exemplo 41: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(5-trifIuo-rometil-furan-2-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 186</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 2-bromometil-5-trifluorometil-furan (144 mg, 0,63 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a IlO0C durante 2dias. A mistura de reação foi evaporada e o resíduofoi dissolvido em etil acetato (50 ml), lavado com água2 χ 25 ml) e salmoura (25 ml), secado (sulfato de mag-nésio), filtrado, evaporado, e purificado por cromato-grafia instantânea, eluição com 2-3% meta-nol/diclorometano para proporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetil)-1, 2, 4 , 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (136 mg,78%) na forma de um sólido branco. APCI-MS (M+H) 355.Exemplo 42: (4S,7R)-2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 4-clorometil-3,5-dimetil-isoxazole (60 μl, 0,48 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida at 100°C overni-ght. Outra parte de 4-clorometil-3,5-dimetil-isoxazol(30 μl, 0,24 mmol) foi adicionada e a solução foi aque-cida a 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi eva-porada e o resíduo foi diluído com água e extraída comclorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada comágua, secada (sulfato de magnésio) , filtrada, evapora-da, e purificada por cromatografia instantânea, eluiçãocom 3% metanol/diclorometano para proporcionar (4S,7R)-2-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4 , 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (62 mg,41%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H)316.Exemplo 43: (4S,7R)-2-Bifenil-3-il-l,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 188</formula>
Uma mistura desgaseifiçada de 2-(3-bromo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona (Exemplo 22; 75 mg, 0,2 mmol), á-cido fenil-borônico (38 mg, 0,3 mmol), fosfato de po-tássio (132 mg, 0,62 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (17 mg,0, 024 mmol) em dimetoxietano (3 ml) foi vedada sob ar-gônio e aquecida a 80 graus durante a noite e então a60 graus durante o fim de semana. A mistura de reaçãofoi filtrada e o resíduo foi lavado com dimetoxietano.O solvente foi evaporado a partir do filtrado e o resí-duo foi purificado por cromatografia on uma coluna Sep-Pak, eluição com 15% etil acetato/hexanos para propor-cionar (4S,7R)-2-bifenil-3-il-l,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (13 mg,17%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 359.
Exemplo 44: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-cloro-bifenil-3-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 189</formula>
Uma mistura de 2-(3-iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo 23; 80 mg, 0,2 mmol), 2-cloro-fenil-boronic acid (46 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio(66 mg, 0,47 mmol) e [1,11-bis(difenilfosfino)ferro-ceno]dicloropaládio(II) (10 mg, 0,014 mmol) em dimeto-xietano (4 ml) foi selada sob argônio e aquecida a 80graus durante a noite e então a 90 graus durante o fimde semana. A mistura de reação foi diluída com diclo-rometano, filtrada através de um batoque de algodão efritaa, evaporada, e purificada utilizando-se um siste-ma Analogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Burling-ton, WI) com uma coluna RS-12, eluição com 0-75% etilacetato/hexanos para proporcionar (4S,7R)-2-(2'-cloro-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (23 mg, 30%) na forma de um asólido castanho claro e material de partida não reagido(37 mg, 46%). ES(+)-MS (M+H) 393.
Exemplo 45: (4S,7R) -1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-metoxi-bifenil-3-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma mistura de 2-(3-iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo 23; 80 mg, 0,2 mmol), 2-metoxi-fenil-boronic acid (46 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio(66 mg, 0,47 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no]dicloropaládio (II) (10 mg, 0,014 mmol) em dimetoxie-tano (4 ml) foi selada sob argônio e heated at 80 grausovernight e então a 90 graus durante o fim de semana.A mistura de reação foi diluída com diclorometano, fil-trada através de um batoque de algodão e frita, evapo-rada, e purificada utilizando-se um sistema AnalogixIntelliflash 280 (Analogix, Inc., Burlington, WI) comuma coluna RS-12, eluição com etil acetato/hexanos 0-80% para proporcionar (4S,7R)-2-(2'-metoxi-bifenil-3-il)-1, 7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (8 mg, 10%) na forma de um sólido brancoe material de partida não-reagido (54 mg, 67%). ES(+)-MS (M+H) 389.
Exemplo 46: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2·-metil-bifenil-3-il) -1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma mistura de 2-(3-iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo 23; 80 mg, 0,2 mmol), 2-metil-fenil-boronic acid (40 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio(66 mg, 0,47 mmol) e [1,11-bis(difenilfosfino)ferro-ceno]dicloropaládio(II) (10 mg, 0,014 mmol) em dimeto-xietano (4 ml) foi vedada sob argônio e aquecida a 80graus durante a noite e então a 90 graus durante o fimde semana. A mistura de reação foi diluída with diclo-rometano, filtrada através de um batoque de algodão efrita, evaporada, e purificada utilizando-se um sistemaAnalogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Burlington,WI) com uma coluna RS-12, eluição com etil aceta-to/hexanos 0-35% para proporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(2'-metil-bifenil-3-il)-1,2,4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (32 mg, 44%) na formade um sólido castanho claro. ES(+)-MS (M+H) 373.
Exemplo 47: (4S,7R)-2-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma mistura de 2-(3-iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo 23; 80 mg, 0,2 mmol), 2-acetil-fenil-boronic acid (49 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio(66 mg, 0,47 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no]dicloropaládio(II) (10 mg, 0,014 mmol) em dimetoxie-tano (4 ml) foi selada sob argônio e aquecida a 80graus durante a noite e então a 90 graus durante o fimde semana. A mistura de reação foi diluída com diclo-rometano, filtrada através de um batoque de algodão efrita, evaporada, e purificada utilizando-se um sistemaAnalogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Burlington,WI) com uma coluna RS-12, eluição com 0-80% etil aceta-to/hexanos para proporcionar (4S,7R)-2-(21-acetil-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona e material de partida não-reagido (40 mg, 50%) . O produto foi ainda purificadopor HPLC de preparação (Gilson 215 collector, Shimadzuprep HPLC system, Leap autoinjector. Solvent (A) 0,05%TFA/H20 (B) 0,035% TFA/ACN, utilizando-se um gradientede solvente linear B 20-80% em 10 minutos, com uma co-luna C-18, eluição de 2,0 X 10 cm a 20 ml/min e coletaorientada por UV) seguida por liofilização para propor-cionar (4S,7R)-2-(2'-acetil-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (9 mg, 11%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS(M+H) 401.
Exemplo 48: (4S,7R)-2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma mistura de 2-(3-iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo 23; 80 mg, 0,2 mmol), 3-metoxi-fenil-boronic acid (46 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio(66 mg, 0,47 mmol) e [1,1'—bis(difenilfosfino)ferroce—no]dicloropaládio(II) (10 mg, 0,014 mmol) em dimetoxie-tano (4 ml) foi selada sob argônio e aquecida a 80graus durante a noite e então a 90 graus durante o fimde semana. A mistura de reação foi diluída com diclo-rometano, filtrada através de um batoque de algodão efrita, evaporada, e purificada utilizando-se um sistemaAnalogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Burlington,WI) com uma coluna RS-12, eluição com 0-60% etil aceta-to/hexanos para proporcionar (4S,7R)-2-(31-metoxi-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona e material de partida não-reagido (54 mg, 67%) . 0 produto foi ainda purificadopor HPLC de preparação (Gilson 215 collector, Shimadzuprep HPLC system, Leap autoinjector. Solvent (A) 0,05%TFA/H20 (B) 0,035% TFA/ACN, utilizando-se um gradientede solvente linear B 20-80% em 10 minutos, com uma co-luna C-18, eluição de 2,0 X 10 cm a 20 ml/min e coletaorientada por ÜV) seguido por liofilização para propor-cionar (4S,7R)-2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-1, 7, 8 , 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (13 mg, 17%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 389.
Exemplo 49: (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(3'-metil-bifenil-3-il) -1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-onatetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo 23; 80 mg, 0,2 mmol) , 3-metil-fenil-boronic acid (41 mg, 0.29 mmol), carbonato de potássio(66 mg, 0,47 mmol) e [1,11-bis(difenilfosfino)ferroce-
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de 2-(3-iodo-fenil)-1,7, 8,8-no]dicloropaládio(II) (10 mg, 0,014 mmol) em dimetoxie-tano (4 ml) foi selada sob argônio e aquecida a 80graus durante a noite e então a 90 graus durante o fimde semana. A mistura de reação foi diluída com diclo-rometano, filtrada através de. um batoque de algodão efrita, evaporada, e purificada utilizando-se um sistemaAnalogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Burlington,WI) com uma coluna RS-12, eluição com 0-35% etil aceta-to/hexanos para proporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(3'-metil-bifenil-3-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (15 mg, 20%) na formade um sólido castanho. ES(+)-MS (M+H) 373.
Exemplo 50: (4S,7R)-2-Benzil-7,8,8-trimetil-l-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-l-fenil-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 8; 1,00 g, 3,7 mmol) e benzi brometo(0,9 ml, 7,6 mmol) em N, N-dimetilformamida (30 ml) foiaquecida a IOO0C durante a noite. A mistura de reaçãofoi diluída com água e extraída duas vezes com etil a-cetato. Os extratos orgânicos foram combinados, lava-dos com água e salmoura, secados (sulfato de magnésio) ,filtrados, evaporados, e purificados utilizando-se umsistema Analogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Bur-lington, WI) com uma coluna Isco 80 g, eluição com 5-75% etil acetato/hexanos para proporcionarem (4S,7R)-2-benzil-7,8,8-trimetil-l-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (1,01 g, 76%) na forma de um óleocastanho. ES(+)-MS (M+H) 359.
Exemplo 51: (4R,7S)-2-(4-Iodo-benzil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 104 mg, 0,50 mmol) e 4-iodo-benzil brometo(163,5 mg, 0,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml)foi aquecida a 80°C durante o fim de semana e entãodeixada assentar sob temperatura ambiente durante trêsdias. A mistura de reação foi evaporada e o resíduofoi purificado utilizando-se um sistema Biotage 40S,eluição com 0-1% metanol/clorofórmio, seguido por seca-gem sob alto vácuo para se proporcionar (4R,7S)-2-(4-iodo-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (144 mg, 68%), na forma de umsólido não-branco. APCI-MS (M+H) 423.
Exemplo 52: (4S,7R)-1-Ciclopropilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma mistura de (bromometil)ciclopropano(263 μl, 2,75 mmol), (4R,7S)-2-fenil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 6; 184 mg, 0,69 mmol) e iodeto de tetra-n-butilamônio (1,02 g, 2,75 mmol) em N,N-dimetilformamida(4,3 ml) foi aquecida em um banho de óleo at 100°C du-rante 16 h. O solvente foi evaporado e diclorometano(100 ml) e água foram adicionados. A camada aquosa foiextraída com diclorometano (2 χ 100 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (5 χ 100ml) e então com solução de tiossulfato de sódio (100ml). O solvente foi evaporado e o resíduo purificadoem uma coluna Isco 120 g, eluição com 33-100% etil ace-tato/hexanos para proporcionar (4R,7S)-1-(ciclopropil)meti1-7,8,8-trimetil-2-fenil-l, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (108 mg, 49%) na for-ma de um óleo não-branco/castanho amarelado. APCI-MS(Μ+Η) 323.
Exemplo 53: (4S,7R)-1-Ciclobutilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma mistura de (bromometil)ciclobutano(1,7 ml, 15,1 mmol), (4R, 7S)-2-fenil-7,8,8-trimetil-1,2,4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 6; 393 mg, 1,46 mmol) e iodeto de tetra-n-butilamônio (400 mg, 1,08 mmol) em N,N-dimetilformamida(7 ml) foi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante16 h. Quantidades adicionais de (bromometil)ciclobu-tano (1,7 ml, 8,9 mmol) e iodeto de tetra-n-butilamônio(400 mg, 1,08 mmol) foram adicionadas e a mistura foiaquecida em um banho de óleo a 135°C durante 6 dias. Amistura de reação foi deixada resfriar e foi então di-luída com diclorometano (75 ml) e água (30 ml). As ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi extraídacom diclorometano (2 χ 30 ml) . As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (5 χ 30 ml), soluçãode tiossulfato de sódio (30 ml) e salmoura (30 ml). Oextrato orgânico foi secado (sulfato de magnésio) , fil-trado, evaporado, e o resíduo purificado em uma colunaIsco 40 g, eluição com 15-75% etil acetato/hexanos eentão mantido sob alto vácuo para proporcionar (4R,7S)-1-(ciclobutil)metil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1, 2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (52 mg, 11%) na formade uma goma amarela. ES(+)-MS (M+H) 337.
Exemplo 54: (4S,7R)-I-Ciclopentilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma mistura de (iodometil)ciclopentano(preparado de acordo com a W. L. Corbett US20040067939; 352 mg, 1,68 mmol) e (4R,7S)-2-fenil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 6; 90 mg, 0,34 mmol) foi aquecidaem um banho de óleo a IOO0C durante 6 dias. A misturade reação foi feixada esfriar e foi então diluída comdiclorometano (200 ml) e lavada com água (5 χ 30 ml),solução aquosa de tiossulfato de sódio (2 χ 30 ml) esalmoura (30 ml) . 0 extrato orgânico foi secado (sul-fato de magnésio), filtradop, evaporado, e o resíduopurificado em uma coluna Isco 40 g, eluição com etilacetato/hexanos 30-100% e então mantido sob alto vácuopara proporcionar (4R,7S)-1-(ciclopentil)metil-7,8, 8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (4,5 mg, 4%) na forma de um semi-sólido.ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 55: (4S,7R)-l-Ciclohexilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma mistura de ciclohexilmetil brometo(2,1 ml, 15 mmol), (4R,7S)-2-fenil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 6; 395 mg, 1,47 mmol) e tetra-n-butiylammoniymiodeto de (4 00 mg, 1.08 mmol) em N,N-dimetilformamida(4 ml) foi aquecida em um banho de óleo at IOO0C for 64h. Additional quantities de em N,N-dimetilformamida (2ml), ciclohexilmetil brometo (2.1 ml, 15 mmol),, e io-deto de tetra-n-butilamônio (400 mg, 1.08 mmol) wereadicionada e a mistura foi aquecida at 135°C for 20 h.An additional quantity de ciclohexilmetil brometo (2.1ml, 15 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida at135°C for 6 dias. A mistura de reação to resfriada pa-ra a temperatura ambiente e then diluída com diclorome-tano (150 ml) e washed with água (5 χ 30 ml), aquosasolução de tiossulfato de sódio (2 χ 30 ml) e salmoura(30 ml). O extrato orgânico foi secada (sulfato demagnésio), filtrada, evaporada, e o resíduo purificadaem uma coluna Isco 40 g, eluição com 15-100% etil ace-tato/hexanos e then held sob alto vácuo para proporcio-nar an orange gum. This foi treated com carvão vegetalem metanol em a warm água bath, e the resulting mixturefoi filtrada, evaporada e held sob alto vácuo para pro-porcionar (4R,7S)-1-(ciclohexyl)metil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (22mg, 4%) as a goma amarela. ES(+)-MS (M+H) 365.
Exemplo 56: (4S,7R)-l-Ciclopropilmetil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8—trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 201</formula>
Uma mistura de (bromometil)ciclopropano (2ml, 20.6 mmol), (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 14; 414 mg, 1.36 mmol) e iodeto de te-tra-n-butilamônio (0,80 g, 2,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida em um tubo vedadoem um banho de óleo a 100°C durante 20 h. A mistura dereação foi refrigerada para a temperatura ambiente eentão diluída com diclorometano (200 ml). A soluçãofoi lavada com água (5 χ 30 ml), solução aquosa de ti-ossulfato de sódio (2 χ 30 ml) e salmoura (30 ml), en-tão secada (sulfato de magnésio), filtrada, e evapora-da, e o resíduo foi purificado em uma coluna Isco 120g, eluição com 30-100% etil acetato/hexanos para pro-porcionar (4S, 7R)-1-(ciclopropil)metil-7,8,8-trimetil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (209 mg, 43%) na forma de uma goma amare-la descorada. APCI-MS (M+H) 359.
Exemplo 57: (4S, 7R)-l-Ciclobutilmetil-2-(2 ,4-dif luoro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Uma mistura de (bromometil)ciclobutano (2ml, 17,8 mmol), (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 14; 402 mg, 1,3 mmol) e iodeto de tetra-n-butilamônio (830 mg, 2,25 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida em um banho de ó-leo a 135°C durante 42 h. A mistura de reação foi re-frigerada para a temperatura ambiente e então diluídacom diclorometano (200 ml) . A solução foi lavada comágua (5 χ 30 ml), solução aquosa de tiossulfato de só-di ο (2 χ 30 iul) e salmoura (30 ml) , então secada (sul-fato de magnésio), filtrada, e evaporada, e o resíduofoi purificado em uma coluna Isco 120 g, eluição com30-100% etil acetato/hexanos para proporcionar uma gomade cor castanha (145 mg). Esta foi dissolvida em meta-nol e etil acetato, tratada com carvão vegetal, subme-tida a agitação durante 20 min em água morna, filtradaatravés de celite, concentrada, co-evaporada duas vezescom diclorometano, e mantida sob alto vácuo para pro-porcionar (4S,7R)-l-ciclobutilmetil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (120 mg, 24%), na forma de uma goma ama-rela descorada. ES(+)-MS (M+H) 373.
Exemplo 58: (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5-6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 21; 290 mg, 0,90mmol) e iodometano (0,15 ml, 2,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a IOO0C durante a
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-cloro-4-noite. Água foi adicionada e a mistura de reação foiextraída três vezes com etil acetato. Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com água e salmoura,secados(sulfato de magnésio) , filtrados, e evaporadospara proporcionarem (4S,7R) -2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (260 mg, 86%, na forma de um sólido ama-relo. ES(+)-MS (M+H) 335.
Exemplo 59: (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-l,2-difenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-l-fenil-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 8; 1,00 g, 3,7 mmol), ácido fenil-borônico (0,94 g, 7,5 mmol), e acetato de cobre (II)(1,03 g, 5,6 mmol) em diclorometano (10 ml) e piridina(0,6 ml, 7,5 mmol) foi submetida a agitação sob tempe-ratura ambiente durante 2 dias e então aquecida sob re-fluxo durante 2 h. A mistura de reação foi diluída comágua e diclorometano. A camada aquosa foi extraída du-as vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com água, solução de sulfato decobre(II) a 10%, água, e salmoura. A solução foi entãosecada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada e pu-rificada utilizando-se um sistema Analogix Intelliflash280 (Analogix, Inc., Burlington, WI) com uma coluna A-nalytical Sales Aspire 90 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 10-50% para proporcionar (4S,7R)-7,8,8-trimetil-1,2-difenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (0.57 g, 44%) na forma de um a sólidocastanho claro. ES(+)-MS (M+H) 345.
Exemplo 60: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluoro-metil-fenil) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 205</formula> Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 22; 710 mg, 2,1mmol) e iodometano (0.33 ml, 5.3 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) em um tubo vedado foi aquecidaa 100°C durante a noite. Água foi adicionada e a mis-tura de reação foi extraída três vezes com etil aceta-to. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comágua e salmoura, secados (sulfato de magnésio), filtra-dos, evaporados, e purificados utilizando-se um sistemaAnalogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc., Burlington,WI) com uma coluna Analytical Sales Aspire 90 g, elui-ção com etil acetato/hexanos 25-100%. Frações homogê-neas para o produto foram evaporadas, dissolvidas emetil acetato e aquecidas sob refluxo com carvão vegetalativado durante 10 min. A mistura foi filtrada atravésde Celite® e evaporada para proporcionar (4S,7R)-1,7,8, 8-tetrametil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (602 mg,81%) na forma de um sólido amarelo claro. ES(+)-MS(M+H) 351.
Exemplo 61: (4S,7R)-1,2-Dibenzil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma mistura de benzil brometo (300 μl, 2,5mmol), (4S,7R)-2-benzil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 23;159 mg, 0,56 mmol), e iodeto de tetra-n-butilamônio(160 mg, 0,43 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 ml) foiaquecida em um banho de óleo a 100°C durante 17 h. Amistura de reação foi refrigerada para a temperaturaambiente e diluída com diclorometano (125 ml). A solu-ção foi lavada com água (5 χ 25 ml) e solução de tios-sulfato de sódio (25 ml), secada (sulfato de magnésio),filtrada, e evaporada e o resíduo foi purificado em umacoluna Isco 40 g, eluição com 20-100% etil aceta-to/hexanos para proporcionar (4S, 7R)-1,2-dibenzil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (89 mg, 42%) na forma de uma goma amarela.
ES(+)-MS (M+H) 373.
Exemplo 62: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l-fenetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma mistura de (2-bromoetil)benzeno (200μl, 1,46 mmol), (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol) e iodeto de te-tra-n-butilamônio (94 mg, 0,25 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 ml) foi aquecida em um tubo depressão em um banho de óleo a 100°C durante 18 h. Par-tes adicionais de (2-bromoetil)benzeno (200 μl, 2,2mmol) e iodeto de tetra-n-butilamônio (100 mg, 0,27mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi aque-cida a 100°C durante 3 dias, e então deixada assentardurante a noite sob temperatura ambiente. A mistura dereação foi diluída com diclorometano (100 ml) , lavadacom água (5 χ 25 ml) e solução de tiossulfato de sódio(25 ml), secada (sulfato de magnésio) , filtrada, e eva-porada e o resíduo foi purificado em uma coluna Isco 40g, eluição com etil acetato/hexanos 40-100% para pro-porcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-fenetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (37 mg, 28%) na forma de um óleo amarelodescorado que solidificou ao assentar. ES(+)-MS (M+H)409.
Exemplo 63: (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-l-(3-metil-but-2-enil) -2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 6; 420 mg, 1,57 mmol), tetrabutilamônioiodeto de (2,31 g, 6,26 mmol) e 4-bromo-2-metil-2-butene (720 μΐ, 6,26 mmol) em dimetilformamida (5 ml)foi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante 8 h.O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entrediclorometano e água. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (2 χ 100 ml) e as camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com água (5 χ 100 ml) e tiossul-fato de sódio aquoso (100 ml). O solvente foi evapora-do e o resíduo foi purificado utilizando-se uma colunaISCO 40 g, eluição com etil acetato/hexanos 90-100%para proporcionar (4S, 7R)-7,8,8-trimetil-l-(3-metil-but-2-enyl)-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (38 mg, 7%) na forma de um óleo amareloviscoso. APCI(+)-MS (M+H) 337.
Exemplo 64: (4S,7R)-I-Ciclopropil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 209</formula>
Etapa 1: tert-Butil éster de ácido W-ciclopropil-N1-fenil-hidrazinacarboxiIico
Uma mistura de tert-butil éster de ácidoN-ciclopropil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 28;0.111 g, 0,64 mmol), ácido fenilborônico (Aldrich; 156mg, 1,3 mmol), acetato de cobre (II) (116 mg, 0,64 mmol)e trietilamina (180 μΐ, 1,3 mmol) em 1,2-dicloroetano(3 ml) foi aquecida em um banho de óleo a 50°C durante16 h. A mistura foi deixada esfriar, e foi então ad-sorvida em sílica gel e purificada por cromatografiautilizando-se uma Coluna ISCO 40 g, eluição com etilacetato/hexanos 5-40%, para proporcionar tert-butil és-ter de ácido W-ciclopropil-W-fenil-hidrazinacar-boxílico (72 mg, 45%) na forma de um sólido amarelo es-maecido .
Etapa 2: (4S,7R)-l-Ciclopropil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (120 μl, 0,86 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (0°C) decloreto de (1R, 4R) -4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 90mg, 0,42 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 ml) durante 1 mi-nuto. Uma solução de tert-butil éster de ácido N-ciclopropil-W-fenil-hidrazinacarboxilico (66 mg, 0,27mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi adicionada. Amistura de reação foi submetida a agitação a 0°C duran-te 15 minutos, sob temperatura ambiente durante 15 mi-nutos, e então em um banho de óleo a 50°C durante 90min. A mistura de reação foi resfriada. Uma soluçãode HCl em dioxana (4 M; 4 ml, 16 mmol) foi adicionada ea mistura foi aquecida em um banho de óleo a 100°C du-rante 1 h. Outra parte de HCl em dioxana (4 M; 10 ml,40 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida em umbanho de óleo a 100°C durante 2 h. O solvente foi eva-porado. Diclorometano (30 ml) foi adicionado e a mis-tura foi lavada com 1:1 água/salmoura (10 ml), secada(sulfato de magnésio), filtrada, evaporada, e purifica-da utilizando-se uma Coluna ISCO 40 g, eluição com e-til acetato/hexanos 25-100%. Frações homogêneas para oproduto foram evaporadas, e então co-evaporadas com di-clorometano e então éter de petróleo. O resíduo foisecado sob alto vácuo a 75°C durante a noite para pro-porcionar (4S,7R)-l-ciclopropil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (35 mg,43%) na forma de um sólido amarelo claro. APCI(+)-MS(M+H) 309.
Exemplo 65: (4S,7R)-1- (2-Metoxi-etil)-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 6; 150 mg, 0,56 mmol) , iodeto de tetra-butilamônio (207 mg, 0,56 mmol) e metil éter de 2-bromoetil (540 μΐ, 5.75 mmol) em dimetilformamida (3ml) foi aquecida em um banho de óleo a IOO0C durante 17h. Uma parte adicional de metil éter de 2-bromoetil(540 μΐ, 5,75 mmol) foi adicionada e a mistura foi a-quecida a IOO0C durante 3 dias. Diclorometano (75 ml)e água (25 ml) foram adicionadod, e a camada aquosa foiextraída de volta com diclorometano (2 χ 30 ml) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4χ 20 ml), tiossulfato de sódio aquoso (20 ml), e sal-moura (30 ml). A solução foi secada (sulfato de magné-sio) , filtrada, evaporada e o resíduo foi purificadoutilizando-se uma Coluna ISCO 40 g, eluição com etilacetato/hexanos 20-100% para proporcionar um óleo decor laranja. Este foi tratado com carvão vegetal emmetanol e a mistura foi filtrada através de Celite. 0solvente foi evaporado para proporcionar (4S,7R)-1-(2-metoxi-etil)-7,8,8-trimetil-2-fenil-l, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (10,3 mg, 6%) na for-ma de um óleo de cor laranja. A pureza da amostra foiavaliada em 88% por IH NMR. ES(+)-MS (M+H) 327.
Exemplo 66: (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-l-fenetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 212</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 6; 150 mg, 0,56 mmol), iodeto de tetra-butilamônio (200 mg, 0,54 mmol) e (2-bromoetil)benzeno(500 μl, 3,7 mmol) em dimetilformamida (1,5 ml) foi a-quecida em um tubo de pressão em um banho de óleo a1OO°C durante 2 dias. Diclorometano (100 ml) foi adi-cionado e a solução foi lavada com água (4 χ 25 ml) etiossulfato de sódio aquoso (25 ml), secad (sulfato demagnésio), filtrada, evaporada e purificada utilizando-se uma Coluna ISCO 40 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 60-100%. Frações para o produto foram eva-poradas e co-evaporadas sucessivamente com diclorometa-no/éter de petróleo e então metanol, e secadas sob altovácuo durante o fim de semana sob temperatura ambientee então a 80°C durante 4 horas. O resíduo foi tratadocom éter de petróleo para proporcionar um sólido. O
solvente foi evaporado e o sólido foi secado durante anoite a 70°C para proporcionar (4S,7R)-7,8,8-trimetil-l-fenetil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (30 mg, 14%) na forma de um sólido amare-lo descorado. ES(+)-MS (M+H) 373.
Exemplo 67: (4R,7S)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
Procedimento A
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa 1: tert-Butil éster de ácido iV-benzil-W - (2-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxílico acid
Uma mistura de tert-butil éster de ácidoN-benzil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 27; 444mg, 2 mmol), ácido 2-fluorofenilborônico (Matrix; 274mg, 2,01 mmol), acetato de cobre (II) (363 mg, 2,0 mmol)e trietilamina (280 μΐ, 2,0 mmol) em 1,2-dicloroetano(3 ml) foi aquecida em um banho de óleo a 50°C durante2 horas. A mistura foi deixada esfriar, e foi entãoadsorvida em silica gel e purificada por cromatografiautilizando-se uma Coluna ISCO 40 g, eluição com etilacetato/hexanos 20-40%, para proporcionar tert-butiléster de ácido W-benzil-W-(2-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico (242 mg, 38%) na forma de um óleoincolor.
Etapa 2: (4R,7S)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (440 μΐ, 3,2 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução de cloreto de(1S, 4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 25; 318 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) durante 1 min. Então, uma soluçãode tert-butil éster de ácido W-benzil-A/'- (2-fluoro-fenil)-hidrazinacarboxilico (242 mg, 0,77 mmol) em 1,2-dicloroetano (8 ml) foi adicionada durante 2 min. Amistura de reação foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 15 min e então aquecida em um ba-nho de óleo a 100°C durante 45 minutos. Uma solução deHCl em dioxana (4 M; 4 ml, 16 mmol) foi adicionada e amistura foi aquecida em um banho de óleo a IOO0C duran-te 1 hora. Outra parte de HCl em dioxana (4 M; 2 ml, 8minol) foi adicionada e a mistura foi aquecida em um ba-nho de óleo a 100°C durante 2 horas. A mistura de rea-ção foi deixada esfriar para a temperatura ambiente ediclorometano (100 ml) foi adicionado. A mistura foilavada com 1:1 água/salmoura (20 ml), secada (sulfatode magnésio), filtrada, evaporada, e purificada em umsistema ISCO utilizando-se uma coluna de 40 g, eluiçãocom etil acetato/hexanos 50-100%. Frações homogêneaspara o produto foram evaporadas, co-evaporadas com die-til éter e éter de petróleo, e então secadas sob altovácuo a 90°C para proporcionarem (4R,7S)-l-benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (40 mg, 14%) na forma de um sólidoamarelo descorado. ES(+)-MS (M+H) 377.
Procedimento B
<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2-fluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 38; 890 mg, 3,11 mmol), iodeto deterabutilamônio (860 mg, 2,33 mmol) e benzil brometo(1,7 ml, 14,3 mmol) em dimetilformamida (15 ml) foi a-quecida em um banho de óleo a 100°C durante 3 horas. Amistura de reação foi refrigerada para a temperatura(100 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com água(5 χ 25 ml), tiossulfato de sódio aquoso (25 ml), esalmoura (25 ml) , secada (sulfato de magnésio, filtra-da, e evaporada. O resíduo foi purificado utilizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 60-100%. Frações que continham o produtoforam concentradas e então co-evaporadas com éter. A-dicionou-se éter de petróleo e a mistura foi raspadapara proporcionar um sólido. O solvente foi evaporadoe o resíduo foi co-evaporado três vezes com etanol, eentão secado sob alto vácuo a 65°C e então a 75°C paraproporcionar (4R,7S)-l-benzil-2-(2-fluoro-fenil) -7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(4 62 mg, 39%) na forma de um sólido amarelo descorado.
ES(+)-MS (M+H) 377.
Exemplo 68: (4S,7R) -2-(3-Fluoro-fenil)-1, 7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 216</formula>
Etapa 1: tert-Butil éster de ácido N'-(3-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílicoUma mistura de tert-butil éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 570 mg,4,1 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (Aldrich; 673mg, 4,6 mmol), acetato de cobre (II) (750 mg, 4,1 mmol)e trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) em 1,2-dicloroetano(20 ml) foi aquecida em um banho de óleo a 600C durante1,5 h. A mistura foi deixada esfriar, e foi então ad-sorvida em silica gel e purificada por cromatografiautilizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluição com etilacetato/hexanos 10-20%, para proporcionar tert-butiléster de ácido N' -(3-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (386 mg, 39%) na forma de um óleoamarelo descorado.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(3-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1,1 ml, 7,9 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (0oC) detert-butil éster de ácido N'-(3-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (380 mg, 1,58 mmol) em 1,2-dicloroetano (8 ml) durante 1 minuto. Adicionou-se umasolução de cloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 980mg, 4,56 mmol) em 1,2-dicloroetano (16 ml). A misturade reação foi submetida a agitação a O0C durante 15 mi- nutos, sob temperatura ambiente durante 15 minutos, eentão em um banho de óleo a 50°C durante 2 h. A mistu-ra de reação foi refrigerada. Uma solução de HCl emdioxana (4 Μ; 8 ml, 32 mmol) foi adicionada e a misturafoi aquecida em um banho de óleo a IOO0C durante 1 h.Diclorometano (100 ml) foi adicionado e a mistura foilavada com 1:1 água/salmoura (20 ml), secada (sulfatode magnésio), filtrada, evaporada, e purificada utili-zando-se uma Coluna ISCO 40 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 20-50%. Frações homogêneas para o produtoforam evaporadas, e então co-evaporadas com diclorome-tano e então eter de petróleo. 0 resíduo foi secadosob alto vácuo a 70°C durante a noite para proporcionar(4S, 7R)-2-(3-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (130 mg,27%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H)301.
Exemplo 69: (4R,7S)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 218</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2-cloro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 39; 151,5 mg, 0,5 mmol) e iodome-tano (0,16 ml, 2,55 mmol) em N-metilpirrolidina (1 ml)foi aquecida a IOO0C em um tubo vedado durante 2 horas.A mistura de reação foi purificada por HPLC de prepara-ção para proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (106 mg, 67%) na forma de um sólido não-branco.ES(+)-MS (M+H) 317.
Exemplo 70: (4R,7S)-2-(2-Cloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2-cloro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 39; 151 mg, 0,5 mmol) e iodoetano(0,21 ml, 2,58 mmol) em N-metilpirrolidina (1 ml) foiaquecida a 100°C em um tubo vedado durante a noite. Amistura de reação foi purificada por HPLC de preparaçãopara proporcionar uma goma castanha que foi dissolvidoem etil acetato. A solução foi lavadas com 10% tios-sulfato de sódio aquoso (três vezes) e salmoura, secada(sulfato de sódio), filtrada, evaporada, e secada sobalto vácuo para proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-fenil)-1-etil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (76 mg, 4 6%) na forma de uma espuma não-branca. ES(+)-MS (M+H) 331.Exemplo 71: (4R, 7S)-2-(2-Cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 39; 151 mg, 0,5 mmol) e iodopropa-no (0,25 ml, 2,54 mmol) em N-metilpirrolidina (1 ml)foi aquecida a IOO0C em um tubo vedado durante a noite.A mistura de reação foi purificada por HPLC de prepara-ção para proporcionar uma goma castanha que foi dissol-vido em etil acetato. A solução foi lavadas com tios-sulfato de sódio aquoso a 10% (três vezes) e salmoura,secada (sulfato de sódio), filtrada, evaporada, e seca-da sob alto vácuo para proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-
4,7-metano-indazol-3-ona (44 mg, 26%) na forma de umagoma castanha clara. ES(+)-MS (M+H) 345.
Exemplo 72: (4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1-ciclopropil-metil-7 , 8, 8-trimetil-l ,2,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 220</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2-cloro-fenil)-<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 10; 154 mg, 0,51 mmol), iodeto detetrabutilamônio (752 mg, 2,0 mmol), e (bromome-til)ciclopropano (Lancaster; 195 μΐ, 2,0 mmol) em dime-tilformamida (4,3 ml) foi aquecida em um banho de óleoa IOO0C durante 16 h. O solvente foi evaporada e o re-síduo foi dividido entre diclorometano e água. A cama-da aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 ml) eas camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água(5 χ 100 ml) e tiossulfato de sódio aquoso (100 ml) . Osolvente foi evaporado e o resíduo foi purificado uti-lizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluição com etil a-cetato/hexanos 65-100% para proporcionar (4S,7R)-2-(2-cloro-fenil)-l-ciclopropilmetil-7,8,8-trimetil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (60 mg,33%) na forma de uma goma amarela. ES(+)-MS (M+H) 357.
Exemplo 73: 2-((4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzonitrilo<formula>formula see original document page 222</formula>
Etapa 1: tert-Butil éster de ácido N'-(2-Ciano-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico
Uma mistura de tert-butil éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 890 mg,6,06 mmol), 2-cianofenilborônico acid (CombiBlock; 1,00g, 6,8 mmol), cobre(II) acetate (1.25 g, 6.9 mmol) etrietilamina (2 ml, 14,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (30ml) foi aquecida em um banho de óleo at 60°C durante 3h. A mistura foi deixada esfriar, e foi então adsorvi-da em silica gel e purificada por cromatografia utili-zando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 10-20% etilacetato/hexanos, para proporcionar tert-butil éster deácido N' -(2-ciano-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico(439 mg, 29%) na forma de um óleo amarelo descorado.
Etapa 2: 2-( (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l, 3, 4 , 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzonitrilo
Trietilamina (0,82 ml, 5,9 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 690 mg, 3,21mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) durante 1 minuto. Umasolução de tert-butil éster de ácido N1 -(2-ciano-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (435 mg, 1,76 mmol)em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi adicionada. A misturade reação foi submetida a agitação a 0°C durante 15 mi-nutos, sob temperatura ambiente durante 15 minutos, eentão em um banho de óleo a 50°C durante 1 hora. Amistura de reação foi refrigerada. Uma solução de HClem dioxana (4 M; 6 ml, 24 mmol) foi adicionada e a mis-tura foi aquecida em um banho de óleo a 50°C durante 30minutos e então a IOO0C durante 1 hora e deixada esfri-ar. Diclorometano (150 ml) foi adicionado e a misturafoi lavadas com 1:1 água/salmoura (30 ml), secada (sul-fato de magnésio), filtrada, evaporada, e purificadapor cromatografia instantânea, eluição com 50-100% etilacetato/hexanos. Frações homogêneas para o produto fo-ram evaporadas, e então co-evaporadas com metanol e en-tão dietil éter. 0 resíduo foi secado sob alto vácuo a70°C para proporcionar 2- ( (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-1, 3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il) -benzonitrilo (55 mg, 10%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 308.
Exemplo 74: (4S,7R)-2-(2-Etoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<table>table see original document page 224</column></row><table>
Etapa 1: tert-Butil éster de ácido W1 - (2-Etoxi-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico
5 N-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 1,00 g,6,8 mmol), ácido 2-etoxifenilborônico (Combiblock; 1,12g, 6,8 mmol), acetato de cobre (II) (1,24 g, 6,8 mmol) etrietilamina (960 μΐ, 6,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (15ml) foi aquecida em um banho de óleo a 50°C durante a10 noite. A mistura foi deixada esfriar, e foi então ad-sorvida em silica gel e purificada por cromatografiautilizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluição com etilacetato/hexanos 20-25%, para proporcionar tert-butiléster de ácido N'-(2-etoxi-fenil)-W-metil-
15 hidrazinacarboxilico (751 mg, 38%) na forma de um sóli-do não-branco.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2-Etoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
20 cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (lR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 693 mg, 3,23mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) durante 1 minuto. A
Uma mistura de tert-butil éster de ácido
Trietilamina (944 μΐ, 6,7 mmol) foi adi-mistura de reação foi submetida a agitação durante 5minutos e então uma solução de tert-butil éster de áci-do N1 -(2-etoxi-fenil)-W1 -metil-hidrazinacarboxilico(544 mg, 2,04 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) foi adi-cionada durante 2 minutos. A mistura de reação foisubmetida a agitação a 0°C durante 15 minutos, sob tem-peratura ambiente durante 30 minutos, e então em um ba-nho de óleo a 50°C durante 2 horas. Uma solução de HClem dioxana (4 M; 8 ml, 32 mmol) foi adicionada e a mis-tura foi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante 1hora e então deixada esfriar para a temperatura ambien-te. Diclorometano (100 ml) foi adicionado e a misturafoi lavada com 1:1 água/salmoura (20 ml), secada (sul-fato de magnésio), filtrada, evaporada, e purificadautilizando-se uma colu-na ISCO 40 g, eluição com etilacetato/hexanos 20-50%. Frações homogêneas para o pro-duto foram evaporadas, e então co-evaporadas com éter eentão eter de petróleo. O resíduo foi triturado comhexanos, e o sólido foi secado durante a noite sob altovácuo a 70°C e então a 85°C durante 1 hora para propor-cionar (4S,7R)-2-(2-etoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (200 mg,30%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 327.
Exemplo 75: (4S,7R)-2-(3-Isopropil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 226</formula>
Etapa 1: tert-Butil éster de ácido N' - (3-Isopropil-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico
Uma mistura de tert-butil éster de ácido
N-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 300 mg,2,05 mmol), ácido 2-isopropilfenilborônico (Lancaster;330 mg, 2,01 mmol), acetato de cobre (II) (373 mg, 2,05mmol) e trietilamina (287 μΐ, 2,05 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom 5% etil acetato/hexanos, para proporcionar tert-butil éster de ácido N' - (3-isopropil-fenil)-W-metil-hidrazinacarboxílico (142 mg, 26%) na forma de um óleo.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(3-Isopropil-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (0,38 ml, 2,73 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (IR, 4R) - 4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 330 mg, 1,54mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) durante 1 minuto. Umasolução de tert-butil éster de ácido N' -(3-isopropil-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (142 mg, 0,54 mmol)em 1,2-dicloroetano (8 ml) foi adicionada. A misturade reação foi submetida a agitação a 0°C durante 15 mi-nutos, sob temperatura ambiente durante 15 minutos, eentão em um banho de óleo a 50°C durante 1 hora. Amistura de reação foi resfriada. Uma solução de HCl emdioxana (4 M; 5 ml, 20 mmol) foi adicionada e a misturafoi aquecida em um banho de óleo a IOO0C durante lhedeixada esfriar. Diclorometano (100 ml) foi adicionadoe a mistura foi lavada com 1:1 água/salmoura (20 ml),secada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada, epurificada por cromatografia instantânea, eluição com50% etil acetato/hexanos. Frações homogêneas para oproduto foram evaporadas, e então co-evaporadas com me-tanol e então dietil éter. 0 resíduo foi secado sobalto vácuo a 70°C durante a noite para proporcionar(4S, 7R)-2-(3-isopropil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (51 mg,2 9%) na forma de um sólido amarelo descorado. ES(+)-MS(M+H) 325.
Exemplo 76: (4S,7R)-2-(4-Hidroxi-fenil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 227</formula>Uma mistura de (4S,7R)-2-(4-hidroxi-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 41; 1,60 g, 5,6 mmol) eiodometano (1,1 ml, 17,7 mmol) em dimetilformamida (50ml) foi aquecida em um tubo vedado a cerca de IOO0Cdurante 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada es-friar para a temperatura ambiente. O tubo foi cuidado-samente aberto, e o conteúdo foi deixado assentar sobtemperatura ambiente durante o fim de semana. O sol-vente foi evaporado e diclorometano (250 ml) foi adi-cionado. A solução foi lavada com água (100 ml), tios-sulfato de sódio saturado (100 ml), água (100 ml), esalmoura (100 ml) . A camada orgânica foi secada (sul-fato de magnésio), filtrada, e evaporada. 0 resíduofoi triturado com etil acetato e o sólido foi removidopor filtragem e lavado com etil acetato/hexanos 20% eentão hexanos, e então purificado utilizando-se um sis-tema Biotage 40M, eluição com 3-5% meta-nol/diclorometano para proporcionar (4S,7R)-2-(4-Hidroxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (1,26 g, 75%) na forma de umsólido amarelo claro. APCI(+)-MS (M+H) 299.
Exemplo 77: (4S,7R)-2-(4-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(4-metoxi-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 40; 300 mg, 1,0 mmol) e iodometano(315 μl, 5,1 mmol) em dimetilformamida (9 ml) foi aque-cida em um tubo vedado a ~100°C durante 1 h e 40 minu-tos. A mistura de reação foi deixada esfriar para atemperatura ambiente, diluída com diclorometano (100ml) , transferida para um balão de vidro de fundo redon-do e evaporada. Etil acetato (100 ml) e diclorometano(50 ml) foram adicionados e a solução foi lavada comágua, tiossulfato de sódio aquoso concentrado (50 ml;50% p/v), carbonato de sódio hidrogênio aquoso saturado(50 ml) e salmoura (50 ml). A solução foi secada (sul-fato de magnésio), filtrada, evaporada, e purificadautilizando-se um sistema Biotage 40S, eluição com 3%metanol/diclorometano. Frações homogêneas para o pro-duto foram evaporadas, co-evaporadas com etanol e seca-das sob alto vácuo para proporcionarem (4S,7R)-2-(4-metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (235 mg, 75%) na forma de umsólido não-branco. APCI(+)-MS (M+H) 313.
Exemplo 78: (4S,7R)-l-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona298.39 326.44
<formula>formula see original document page 230</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(4-metoxi-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 40; 300 mg, 1,0 mmol) e iodoetano(4 05 μΐ, 5,0 mmol) em dimetilformamida (9 ml) foi aque-cida em um tubo vedado a ~100°C durante a noite. Amistura de reação foi deixada esfriar para a temperatu-ra ambiente, diluída com diclorometano (100 ml), trans-ferida para um balão de vidro de fundo redondo e evapo-rada. Etil acetato (100 ml) foi adicionado e a soluçãofoi lavada com água, tiossulfato de sódio aquoso con-centrado (50 ml; 50% p/v), carbonato de sódio hidrogê-nio aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml) . A so-lução foi secada (sulfato de magnésio), filtrada, eva-porada, e purificada utilizando-se um sistema Biotage40S, eluição com 3% metanol/diclorometano. Frações ho-mogêneas para o produto foram evaporadas, co-evaporadascom etanol e secadas sob alto vácuo para proporcionarem(4S,7R)-l-etil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8,8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (152 mg,46%) na forma de a sólido amarelo claro. APCI(+)-MS(M+H) 327.Exemplo 79: (4S,7R)-l-Benzil-2-(4-metoxi-fenil) -7 , 8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 231</formula>
7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 40; 300 mg, 1,0 mmol) , iodeto detetrabutilamônio (371 mg, 1,0 mmol) e benzil brometo(478 μΐ, 4,0 mmol) em dimetilformamida (10 ml) foi a-quecida a ~100°C durante a noite. O solvente foi eva-porado. Diclorometano (150 ml) foi adicionado e a so-lução foi lavadas com salmoura (150 ml), tiossulfato desódio aquoso saturado (150 ml; 50% p/v), carbonato desódio hidrogênio aquoso saturado (150 ml) e salmoura(150 ml). A solução foi secada (sulfato de sódio),filtrada, evaporada, e purificada utilizando-se um sis-tema Biotage 40S, eluição com 0.5-2% meta-nol/diclorometano para proporcionar um produto parcial-mente purificado que ainda continha algum iodeto de te-trabutilamônio (de acordo com IH NMR) . 0 sólido foidissolvido em diclorometano, lavado com tiossulfato desódio saturado e salmoura, e então evaporado para seca-gem. Fez-se passar o sólido através de um batoque desilica, eluição com 0-5% metanol/diclorometano, paraUma mistura de (4S,7R)-2-(4-metoxi-fenil)-proporcionar (4S,7R)-l-Benzil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(54,5 mg, 14%). APCI(+)-MS (M+H) 389.
Exemplo 80: (4S,7R)-2-(2,3-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 232</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N1 -(2,3-difluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 500 mg,3,4 mmol), ácido 2,3-difluorofenilborônico (Aldrich;529 mg, 3,35 mmol), acetato de cobre (II) (621 mg, 3,4mmol) e trietilamina (480 μl, 3,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom etil acetato/hexanos 20-40%, para proporcionartert-butil-éster de ácido N' -(2,3-difluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico (450 mg, 39%) na forma de umóleo incolor.Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,3-Difluoro-fenil)-1, 7, 8, 8-tetra-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) foi adicio-nada gota a gota a uma solução de tert-butil-éster deácido N'-(2,3-difluoro-fenil)-N' -metil-hidrazinacarbo-xí Iico (360 mg, 1,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml)durante 1 minuto. A mistura de reação foi submetida aagitação durante 5 minutos e então uma solução de clo-reto de (lR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]hep-tano-2-carbonil (Intermediário 20; 800 mg, 3,72 mmol)em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adicionada durante 2minutos. A mistura de reação foi aquecida em um banhode óleo a 50°C durante 1 hora. A solução foi deixadaesfriar e uma solução de HCl em dioxana (4 M; 6 ml, 24mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob re-fluxo durante 1,5 h e então deixada esfriar para a tem-peratura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resí-duo foi purificado por HPLC de preparação e secado sobalto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(2,3-difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (129 mg, 29%) na forma de um sóli-do branco. ES(+)-MS (M+H) 319.
Exemplo 81: (4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 234</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 153 mg, 0,5 mmol) eiodometano (0,16 ml, 2,55 mmol) em N-metilpirrolidina(1 ml) foi aquecida a 100°C em um tubo vedado durante anoite. A mistura de reação foi purificada por HPLC depreparação para proporcionar um semi-sólido castanhoque foi dissolvido em etil acetato. A solução foi la-vada com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (três vezes)e salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada, e eva-porada para proporcionar (4R,7S)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (104 mg, 65%) na forma de um sóli-do não-branco. ES(+)-MS (M+H) 319.
Exemplo 82: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-etil-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 234</formula>Uma solução de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 153 mg, 0,5 mmol) eiodoetano (0,21 ml, 2,6 mmol) em N-metilpirrolidina (1ml) foi aquecida a IOO0C em um tubo vedado durante 17horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC depreparação para proporcionar um semi-sólido castanhoque foi dissolvido em etil acetato. A solução foi la-vadas com 10% tiossulfato de sódio aquoso (três vezes)e salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada, evapo-rada, e secada sob alto vácuo para proporcionar(4R, 7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (66 mg,39%) na forma de uma espuma amarela descorada. ES(+)~MS (M+H) 333.
Exemplo 83: (4S,7R) -2- (2,4-Difluoro-fenil)-1-etil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 200 mg, 0,65 mmol) eetil iodeto de (262 μΐ, 3,3 mmol) em dimetilformamida(2 ml) foi aquecida a IOO0C durante o fim de semana. 0solvente foi evaporado e etil acetato foi adicionado.A solução foi lavada duas vezes com tiossulfato de só-dio aquoso saturado, e três vezes com água. A soluçãofoi secada (sulfato de magnésio) , filtrada, evaporada,e purificada por cromatografia de coluna, eluição cometil acetato/eter de petróleo a 75%, para proporcionar(4S, 7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (145 mg,67%) na forma de um sólido branco. IR 1667 cm"1.
Exemplo 84: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 236</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 153 mg, 0,5 mmol) eiodopropano (0,25 ml, 2,54 mmol) em N-metilpirrolidina(1 ml) foi aquecida a IOO0C em um tubo vedado durante anoite. A mistura de reação foi purificada por HPLC depreparação para proporcionar uma goma castanha que foidissolvida em etil acetato. A solução foi lavada comtiossulfato de sódio aquoso a 10% (três vezes) e sal-moura, secada (sulfato de sódio), filtrada, evaporada,e secada sob alto vácuo para proporcionar (4R,7S)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-1, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (75 mg,39%) na forma de uma espuma bege. ES(+)-MS (M+H) 347.
Exemplo 85: (4R, 7S)-l-Alil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 237</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2, 4-difluoro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 989 mg, 3,25 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (600 mg, 1,63 mmol) e iodetode alil (1,05 ml, 9,75 mmol) em dimetilformamida (5,7ml) foi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante anoite. O solvente foi evaporado e diclorometano (400ml) foi adicionado. A solução foi lavada com tiossul-fato de sódio aquoso (2 χ 100 ml) e as lavagens aquosascombinadas foram extraídas de volta com diclorometano(2 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram la-vadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secadas(sulfato de magnésio), filtradas, e purificadas utili-zando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 20-50%. Frações homogêneas para o produtoforam evaporadas, e então co-evaporadas sucessivamentecom metanol, éter, e eter de petróleo. O resíduo foitriturado com hexano e o sólido foi secado sob alto vá-cuo a 70°C durante a noite e então a 85°C durante 1 ho-ra para proporcionar (4R, 7S)-l-alil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (334 mg, 30%) na forma de um sólido não-branco. APCI(+)-MS (M+H) 345.
Exemplo 86: (4S,7R)-l-Alil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 238</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 420 mg, 1,38 mmol) eiodeto de alil (600 μΐ, 5,5 mmol) em dimetilformamida(5 ml) foi aquecida em um banho de óleo a IOO0C durante8 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi di-vidido entre diclorometano e água. A camada aquosa foiextraída com diclorometano (2 χ 100 ml) e as fases or-gânicas combinadas foram lavadas com água (5 χ 100 ml)e tiossulfato de sódio aquoso (100 ml). O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado utilizando-se umacoluna ISCO 40 g, eluição com etil acetato/hexanos 90-100% para proporcionar (4S,7R)-l-alil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (313 mg, 66%) na forma de um sólido bran-co. APCI(+)-MS (M+H) 345.
Exemplo 87: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 600 mg, 1,97 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (770 mg, 2,1 mmol) e 1-bromo-3-metil-butano (2 ml, 16,7 mmol) em dimetilforma-mida (6 ml) foi aquecida em um banho de óleo a 120°Cdurante 18 horas. O solvente foi evaporado e dicloro-metano (75 ml) foi adicionado. A solução foi lavadacom água (5 χ 20 ml) e tiossulfato de sódio aquoso (20ml), secada (sulfato de magnésio) , filtrada, e evapora-da. O resíduo foi purificado utilizando-se uma coluna
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-ISCO 40 g, eluição com etil acetato/hexanos 20-90% paraproporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (204 mg, 28%) na forma de um sóli-do branco. ES(+)-MS (M+H) 375.
Exemplo 88: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trime-til-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 240</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 200 mg, 0,66 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (190 mg, 0,51 mmol) e 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano (Aldrich; 5,00 g, 28,25mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi aquecida em apressure tube em um banho de óleo a 100°C durante 4 di-as. Uma parte adicional de iodeto de tetrabutilamônio(190 mg, 0,51 mmol) foi adicionada e a mistura de rea-ção foi aquecida a 100°C durante 3 dias e então resfri-ada para a temperatura ambiente. Diclorometano (150ml) foi adicionado e a solução foi lavada com água (5 χ25 ml) e tiossulfato de sódio aquoso (25 ml) , secada(sulfato de magnésio), filtrada, evaporada e purificadautilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com etilacetato/hexanos 30-100%. Frações homogêneas para oproduto foram evaporads e o resíduo foi triturado cometer de petróleo. A mistura foi evaporada novamente esecada a 70°C sob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(2 , 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (46 mg, 17%) na forma de um sólido amare-lo claro. ES(+)-MS (M+H) 401.
Exemplo 89: (4S,7R) -2- (2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil) -7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 241</formula>
Uma solução de hidreto de litio alumínioem tetraidrofurano (Aldrich; 2 M; 80 μΐ; 0,16 mmol) foiadicionada a uma solução de etil éster de ácido[(4S, 7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-l-il]-acético(Exemplo 92; 57 mg, 0,15 mmol) em tetraidrofurano seco(EMScience DriSolve; 700 μΐ) durante 1 minuto, e a so-lução foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 18 horas. Água (4 ml) foi adicionada e a mis-tura foi submetida a agitação durante 10 minutos. So-lução de hidróxido de soido aquosa 2M (4 ml, 8 mmol)foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação du-rante 10 minutos. A mistura foi extraída com dicloro-metano (50 ml) e o extrato orgânico foi secado (sulfatode magnésio), filtrado, evaporado, e purificado utili-zando-se uma coluna ISCO 4 g, eluição com metanol/etilacetato 0-10%. Frações que continham o produto foramcombinadas, evaporadas, co-evaporadas sucessivamentecom metanol e éter, e então secadas sob alto vácuo a75°C para proporcionarem (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-7,8,8-trimetil-l,2,4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (8 mg, 16%) na formade um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 349.
Exemplo 90: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(3-hidroxi-propil) -7,8, 8-trimetil-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 242</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 355 mg, 1,17 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (220 mg, 0,60 mmol) e 3-bromo-l-propanol (450 μΐ, 5,0 mmol) em dimetilformamida(4 ml) foi aquecida a 100°C durante 21 horas. Dicloro-metano (100 ml), e a solução foi lavada com tiossulfatode sódio aquoso (25 ml), e água (4 χ 25 ml). A soluçãofoi secada (sulfato de magnésio), e filtrada. Silicagel foi adicionado e o solvente foi evaporado. 0 mate-rial resultante foi purificado utilizando-se uma colunaISCO 12 g, eluição com metanol/etil acetato 0-5%. Fra-ções que continham o produto foram combinadas, evapora-das, e secadas sob alto vácuo a 95°C durante a noitepara proporcionarem uma goma que solidificou na raspa-gem. Desta maneira obteve-se (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(3-hidroxi-propil)-7,8,8-trimetil-l, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (21 mg, 9%) na formade um sólido castanho claro. APCI(+)-MS (M+H) 363.
Exemplo 91: Etil éster de ácido [ (4R,7S)-2-(2,4-difIu-oro-fenil) -7,8, 8-trimetil-3-oxo-2 ,3,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-l-il]-acético
<formula>formula see original document page 243</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 355 mg, 1,16 mmol) eetil iodoacetato (700 μl, 5,91 mmol) em dimetilformami-da (5 ml) foi aquecida a 100°C durante 2 horas. O sol-vente foi evaporado, diclorometano (50 ml) foi adicio-nado e a solução foi lavada com 1:1 água/tiossulfato desódio aquoso (25 ml). A camada aquosa foi extraída devolta com diclorometano (2 χ 25 ml) e as camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml). Asolução foi secada (sulfato de magnésio) , filtrada, e-vaporada, purificada utilizando-se uma coluna ISCO 12g, eluição com etil acetato/éter 40-100% de petróleo, esecada sob alto vácuo a 75°C para proporcionar etil és-ter de ácido [(4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-1-il]-acético (269 mg, 59%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 391.
Exemplo 92: [(4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-3-oxo-2 ,3,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-1-il]-acético acid etil ester
<formula>formula see original document page 244</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 256 mg, 0,84 mmol) eetil iodoacetato (500 μl, 4,22 mmol) em dimetilformami-da (5 ml) foi aquecida a IOO0C durante 2 horas. O sol-vente foi evaporado, diclorometano (75 ml) foi adicio-nado e a solução foi lavada com 1:1 água/tiossulfato desódio aquoso (25 ml) . A camada aquosa foi extraída devolta com diclorometano (25 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (25 ml) . A solu-ção foi secada (sulfato de magnésio) , filtrada, evapo-rada, purificada utilizando-se uma coluna ISCO 12 g,eluição com etil acetato/éter de petróleo 40-100%, e
secada sob alto vácuo a 70°C durante a noite para pro-porcionar etil éster de ácido [(4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil) -7,8,8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-l-il]-acético (130 mg, 40%) na forma deum sólido amarelo claro. APCI(+)-MS (M+H) 391.
Exemplo 93: (4R,7S)-l-Benzil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 245</formula>Uma solução de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 213 mg, 0,7 mmol), io-deto de tetrabutilamônio (271 mg, 0,7 mmol) e benzilbrometo (0,45 ml, 3,7 mmol) em dimetilformamida (1,4ml) foi aquecida a 100°C em um tubo vedado durante 24horas e então deixada sob temperatura ambiente durantemais 24 horas. O solvente foi evaporado e etil acetatofoi adicionado. A solução foi lavada com tiossulfatode sódio aquoso 10% e salmoura, secada (sulfato de só-dio) , filtrada, evaporada, e purificada utilizando-seum sistema Analogix Intelliflash 280 (Analogix, Inc.Burlington, WI) com uma coluna RS-12G silica gel, elui-ção com etil acetato/hexanos 10-100%, para proporciona-rem uma espuma de cor castanho claro. Esta foi dissol-vida em etanol e a solução foi tratada com carbono ati-vado (15 mg) e aquecido para 50°C durante 1 hora. Amistura foi filtrada através de Celite e a Celite foilavada com etanol. Os filtrados combinados foram eva-porados e a espuma resultante foi secada sob alto vácuopara proporcionar (4R, 7S)-l-benzil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (220 mg, 80%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 395.
Exemplo 94: (4S,7R) -2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil) -7,8,8-trimetil-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 247</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (85 mg, 0,23 mmol) e 2-fluoro-benzil brometo (164 μΐ, 1,3 mmol) em dimetilfor-mamida (2 ml) foi aquecida a IOO0C durante a noite.Diclorometano (50 ml) e uma mistura de água (13 ml) esalmoura (6 ml) foram adicionados. A camada orgânicafoi lavadas com 10% tiossulfato de sódio aquoso (20ml) , e salmoura (20 ml) . A solução foi secada (sulfatode magnésio), filtrada, evaporada, e purificada porcromatografia de coluna, eluição com etil acetato/éterde petróleo 50-60%, para proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-7,8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (106 mg,78%) na forma de um sólido descorado. ES(+)-MS (M+H)413.
Exemplo 95: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil) -7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 248</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-
fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 152 mg, 0,5 mmol), io-deto de tetrabutilamônio (195 mg, 0,52 mmol) e 4-fluorobenzil brometo (0,33 ml, 2,57 mmol) em dimetil-formamida (1 ml) foi aquecida a IOO0C em um tubo vedadodurante 9 horas. 0 solvente foi evaporado e etil ace-tato foi adicionado. A solução foi lavada com tiossul-fato de sódio aquoso a 10% e salmoura, secada (sulfatode sódio), filtrada, evaporada, e purificada utilizan-do-se um sistema Analogix Intelliflash 280 (Analogix,Inc. Burlington, WI) com uma coluna RS-12G silica gel,eluição com etil acetato/hexanos 20-100%, para propor-cionar (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (167 mg, 81%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 395.
Exemplo 96: (4S,7R) -2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil) -7,8, 8-trimetil-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 249</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (85 mg, 0,23 mmol) e 4-fluoro-benzil brometo (164 μl, 1,3 mmol) em dimetilfor-mamida (2 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite.Diclorometano (50 ml) e uma mistura de água (10 ml) esalmoura (10 ml) foram adicionados. A camada orgânicafoi lavada com tiossulfato de sódio aquoso 10% (20 ml) ,e salmoura (20 ml). A solução foi secada (sulfato demagnésio), filtrada, evaporada, e purificada por croma-tografia de coluna, eluição com etil acetato/éter depetróleo 50-60%, para proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (105 mg,78%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H)413.
Exemplo 97: (4S,7R)-1-(4-Cloro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 250</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 150 mg, 0,49 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (181 mg, 0,49 mmol) e 4-clorobenzil brometo (400 mg, 1,95 mmol) em dimetilfor-mamida (3 ml) foi aquecida a 80°C durante 4 dias. 0solvente foi evaporado, diclorometano (50 ml) foi adi-cionado e a solução foi lavadas com água (2 χ 20 ml) ,tios sul fato de sódio a-quoso saturado (20 ml) , e salmou-ra (20 ml) . A solução foi secada (sulfato de magné-sio) , filtrada, evaporada, e purificada por cromatogra-fia de coluna, eluição com etil acetato/éter de petró-leo 60-70%, e secada sob alto vácuo durante a noite pa-ra proporcionar um sólido não-branco. Este foi dissol-vido em etanol e a solução foi tratada com carvão vege-tal, então filtrada através de Celite e evaporada. IHNMR indicou que havia a presença de algum iodeto de te-trabutilamônio. 0 resíduo foi dissolvido em etil ace-tato (50 ml) e a solução foi lavada com tiossulfato desódio aquoso saturado (25 ml), secado (sulfato de mag-nésio), filtrado, evaporado e cromatografado, eluiçãocom etil acetato/éter de petróleo 75%, para proporcio-nar (4S, 7R)-1-(4-cloro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil) ■7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (100 mg, 48%). APCI(+)-MS (M+H) 429.
Exemplo 98: (4S,7R)-1-(4-tert-Butil-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 251</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 150 mg, 0,49 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (181 mg, 0,49 mmol) e 4-tert-butilbenzil brometo (360 μΐ, 1,96 mmol) em dime-tilformamida (3 ml) foi aquecida a 80°C durante 4 dias.O solvente foi evaporado, diclorometano (50 ml) foi a-dicionado e a solução foi lavada com água (2 χ 20 ml) ,tiossulfato de sódio aquoso saturado (20 ml), e salmou-ra (20 ml) . Δ solução foi secada (sulfato de magné-sio), filtrada, evaporada, e purificada por cromatogra-fia de coluna, eluição com etil acetato/éter de petró-leo 60-70%, e secada sob alto vácuo durante a noite pa-ra proporcionar uma espuma amarela descorada. Esta foidissolvida em etanol e tratada com carvão vegetal. Amistura foi filtrada através de Celite, e o filtradofoi evaporado e secado sob alto vácuo para proporcionar(4S, 7R)-1-(4-tert-butil-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (151 mg, 68%). APCI(+)-MS (M+H) 451.
Exemplo 99: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-metoxi-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 252</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 150 mg, 0,49 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (181 mg, 0,49 mmol) e brome-to de 4-metoxibenzil (280 μΐ, 1,94 mmol) em dimetilfor-mamida (3 ml) foi aquecida a 80°C durante a noite. 0solvente foi evaporado, diclorometano (50 ml) foi adi-cionado e a solução foi lavada com água (2 χ 20 ml),tiossulfato de sódio aquoso saturado (20 ml), e salmou-ra (20 ml) . A solução foi secada (sulfato de magné-sio) , filtrada, evaporada, e purificada por cromatogra-fia de coluna, eluição com etil acetato/éter de petró-leo 60-75%, e secada sob alto vácuo durante a noite pa-ra proporcionar (4S, 7R)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-1-(4-metoxi-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (162 mg, 78%). APCI(+)-MS (M+H) 425.
Exemplo 100: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-hidroximetil-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 253</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido 4-[(4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-l-ilmetil]-benzóico (Exemplo 104; 189 mg, 0,42 mmol) e boroidretode sódio pulverizado (102 mg, 2,7 mmol) em tetraidrofu-rano (2 ml) foi aquecida a 65°C durante 15 minutos.Metanol (2 ml) foi adicionado gota a gota durante umperíodo de 2 minutos e foi observado desprendimento degás. A mistura foi aquecida a 65°C durante 1 hora, eentão foi acrescentada uma parte adicional de metanol(1 ml). A mistura foi aquecida a 65°C durante 1 hora,e então foi acrescentada uma parte adicional de boroi-dreto de sódio (ca. 50 mg). A mistura foi aquecida a65°C durante 1 hora, e então uma parte adicional de bo-roidreto de sódio (ca. 50 mg) foi adicionada. A mistu-ra foi aquecida a 65°C durante 1 hora, e então foi res-friada para a temperatura ambiente. Cloreto amônio a-quoso saturado(6 ml) e diclorometano (30 ml) foram adi-cionados. A mistura foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se á-gua/salmoura 1:1 (20 ml) adicionada e a mistura foi ex-traída com diclorometano (3 χ 30 ml) . Os extratos or-gânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio),filtrados, e evaporados. O resíduo foi purificado uti-lizando-se uma coluna ISCO 12 g, eluição com etil ace-tato/hexanos 75-100%. Frações que continham o produtoforam concentradas, co-evaporadas com éter e éter depetróleo, e então secadas sob alto vácuo a 50°C durantea noite proporcionaram (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-hidroximetil-benzil)-7,8,8-trimetil-l, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (76 mg, 43%) na formade um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 425.
Exemplo 101: (4S,7R) -2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 255</formula> Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 ramol),tetrabutilamônio iodeto de (120 mg, 0,32 mmol) e 2-(trifluorometil)benzil brometo (200 μl, 1,3 mmol) emdimetilformamida (2 ml) foi aquecida a IOO0C durante anoite. Diclorometano (50 ml) foi adicionado e a solu-ção foi lavada com água/salmoura 1:1 (20 ml), tiossul-fato de sódio aquoso, água, e salmoura. A solução foisecada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada, epurificada por cromatografia de coluna, eluição com 50-70% etil acetato/éter de petróleo, para proporcionar(4S, 7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (52 mg, 34%) na forma de um sólido bran-co. APCI(+)-MS (M+H) 463.
Exemplo 102: <4S,7R) -2-(2,4-Difluoro-fenil) -7,8 ,8-trimetil-1- (3-trifluorometil-benzil) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 256</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol),tetrabutilamônio iodeto de (85 mg, 0,23 mmol) e 3-(trifluorometil)benzil brometo (200 μl, 1,3 mmol) emdimetilformamida (2 ml) foi aquecida a 100°C durante anoite. Diclorometano (50 ml) foi adicionado e a solu-ção foi lavadas com água (3 χ 20 ml), tiossulfato desódio aquoso 50% (20 ml), e salmoura (20 ml) . A solu-ção foi secada (sulfato de magnésio), filtrada, evapo-rada, e purificada por cromatografia de coluna, eluiçãocom etil acetato/éter de petróleo 50-100%, para propor-cionar (4S, 7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (108 mg, 71%) na forma de um sóli-do branco. APCI(+)-MS (M+H) 463.
Exemplo 103: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1- (4-trifluorometil-benzil) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 257</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (85 mg, 0,23 mmol) e brometode 4-(trifluorometil)benzil (315 mg, 1,3 mmol) em dime-tilformamida (2 ml) foi aquecida a IOO0C durante a noi-te. Diclorometano (50 ml) e uma mistura de água (13ml) e salmoura (6 ml) foram adicionados. A camada or-gânica foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso a 10%(20 ml), e salmoura (20 ml) . A solução foi secada(sulfato de magnésio), filtrada, evaporada, e purifica-da por cromatografia de coluna, eluição com etil aceta-to/éter de petróleo 50%, para proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (58 mg, 38%) na forma de um sólido bran-co. ES(+)-MS (M+H) 463.
Exemplo 104: Metil éster de ácido 4-[(4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-l-ilmetil] -benzóico<formula>formula see original document page 258</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 300 mg, 0,99 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (270 mg, 0,7 mmol) e metil4-(bromometil)benzoate (1,00 g, 4,37 mmol) em dimetil-formamida (10 ml) foi aquecida a 100°C durante 3 horas.A mistura de reação foi deixada esfriar. Diclorometano(100 ml) foi adicionado, e a solução foi lavadas com (5χ 25 ml) , tiossulfato de sódio aquoso (25 ml) , e sal-moura (25 ml), secada (sulfato de magnésio, filtrada, eevaporada. O resíduo foi purificado utilizando-se umacoluna ISCO 40 g, eluição com 50-100% etil aceta-to/hexanos. Frações que continham o produto foram con-centradas e então secadas sob alto vácuo a 50°C propor-cionaram metil éster de ácido 4-[(4R,7S)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-l-ilmetil]-benzóico (219mg, 4 9%) na forma de um sólido amarelo descorado.ES(+)-MS (M+H) 453.
Exemplo 105: (4R, 7S)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-dif luoro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 259</formula>
Uma solução de (4R,7S)-2-(2, 4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 101 mg, 0,33 mmol),iodeto de sódio (53 mg, 0,35 mmol) e brometo de 2,4-difluorobenzil (0,22 ml, 1,68 mmol) em dimetilformamida(0,8 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a150°C durante 1 hora. Etil acetato foi adicionado e asolução foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso a10% (três vezes), secada (sulfato de sódio), filtrada,evaporada, e purificada em uma coluna RS-4g sílica gel,eluição com etil acetato/hexanos 20-100% para propor-cionar (4R,7S)-1-(2,4-dDifluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (82 mg, 58%) na forma de uma espuma decor castanho claro. ES(+)-MS (M+H) 431.
Exemplo 106: (4S,7R) -1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 260</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 500 mg, 1,64 mmol),tetrabutilamônio iodeto de (605 mg, 1,64 mmol) e 2,4-difluorobenzil brometo (840 μΐ, 6,54 mmol) em dimetil-formamida (10 ml) foi aquecida a IOO0C durante a noite.Diclorometano (250 ml) foi adicionado e a solução foilavada com água (3 χ 100 ml), tiossulfato de sódio a-quoso (100 ml), e salmoura (100 ml). A solução foi se-cada (sulfato de magnésio) , filtrada, evaporada, e pu-rificada por cromatografia de coluna, eluição com etilacetato/éter de petróleo 45-50%. Frações homogêneaspara o produto foram concentradas para proporcionar umóleo que foi co-evaporado com etanol e então mantidosob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-1-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (508 mg,71%). APCI(+)-MS (M+H) 431.
Exemplo 107: (4S, 7R) -2-(2 , 4-Dif luoro-feni.1) -1- (3-f luoro-5-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 261</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 25 mg, 0,08 mmol), te-trabutilamônio iodeto de (30 mg, 0,08 mmol) e 3-fluoro-5-trifluorometil-benzil brometo (75 mg, 0,29 mmol) emdimetilformamida (1 ml) foi aquecida a 100°C durante anoite. A mistura de reação foi diluída com diclorome-tano (50 ml) e a solução foi lavada com água/salmoura(1:1; 20 ml), água (2 χ 20 ml), tiossulfato de sódio(20 ml) e salmoura (20 ml). A solução foi secada (sul-fato de magnésio), filtrada, concentrada e purificadapor cromatografia, eluição com etil acetato/éter de pe-tróleo 50%, para proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(3-fluoro-5-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(21 mg, 53%) na forma de um sólido não-branco. AP-CI ( + )-MS (M+H) 481.
Exemplo 108: (4S,7R) -2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 262</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-
fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol),tetrabutilamônio iodeto de (120 mg, 0,32 mmol) e brome-to de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil (204 μΐ, 1,3mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi aquecida a IOO0Cdurante a noite. Diclorometano (50 ml) foi adicionadoe a solução foi lavada com água/salmoura 1:1 (2 χ 25ml) , tiossulfato de sódio aquoso, água, e salmoura. Asolução foi secada (sulfato de magnésio), filtrada, e-vaporada, e purificada por cromatografia de coluna, e-luição com 50% etil acetato/éter de petróleo, para pro-porcionar um óleo de cor laranja. IH NMR mostrou queeste óleo continha algum dimetil formamida. 0 óleo foidissolvido em etil acetato e a solução foi lavada comágua (3 χ 10 ml), secada (sulfato de magnésio), filtra-da, evaporada, então co-evaporada com etil éter e di-clorometano, e mantida sob alto vácuo para proporcionar(4S, 7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-l, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (63 mg, 40%) na formade uma espuma descorada. APCI(+)-MS (M+H) 481,
Exemplo 109: (4S,7R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)2- (2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 263</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (120 mg, 0,32 mmol) e 3,5-bis(trifluorometil)benzil brometo (240 μl, 1,3 mmol) emdimetilformamida (2 ml) foi aquecida a 100°C durante anoite. Diclorometano (50 ml) foi adicionado e a solu-ção foi lavada com 1:1 água/salmoura (20 ml), água (2 χ20 ml), tiossulfato de sódio aquoso (20 ml), e salmoura(20 ml). A solução foi secada (sulfato de magnésio),filtrada, evaporada, e purificada por cromatografia decoluna, eluição com etil acetato/éter de petróleo 45-50%, para proporcionar um óleo. O óleo foi co-evaporado com etanol, e o resíduo foi mantido sob altovácuo para proporcionar (4S,7R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(128 mg, 73%) na forma de um sólido branco. APCI(+)-MS(M+H) 531.
Exemplo 110: (4S,7R) -2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1-(3-oxo-3-fenil-propil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 264</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 330 mg, 1,08 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (400 mg, 1,08 mmol) e 3-cloropropiofenona (Acros; 820 mg, 4,86 mmol) em dime-tilformamida (6 ml) foi aquecida a 100°C durante 3,5 h.A mistura de reação foi resfriada para a temperaturaambiente. Diclorometano (100 ml) foi adicionado e asolução foi lavadas com água (4 χ 25 ml), tiossulfatode sódio aquoso (25 ml), e salmoura (25 ml). A soluçãofoi secada (sulfato de magnésio) , filtrada, evaporada,e purificada utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, elui-ção com etil acetato/hexano 50-100%. 0 material resul-tante foi secado sob alto vácuo a 70°C durante 3 horaspara proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1-(3-oxo-3-fenil-propil)-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (290 mg, 61%) na forma de umsólido castanho amarelado. APCI(+)-MS (M+H) 437.
Exemplo 111: (4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1-(2-metil-thiazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 265</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil) -7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 14; 100 mg, 0,33 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (120 mg, 0,32 mmol) e 4-(clorometil)-2-metilthiazole (Maybridge plc, Tintagel,Cornwall, UK; 197 mg, 1,3 mmol) em dimetilformamida (2ml) foi aquecida a IOO0C durante a noite. Diclorometa-no (50 ml) foi adicionado e a solução foi lavada comágua/salmoura 1:1 (2 χ 25 ml) e as lavagens aquosascombinadas foram extraídas de volta com diclorometano(50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com tiossulfato de sódio aquoso saturado (50 ml), esalmoura (50 ml) . A solução foi secada (sulfato demagnésio), filtrada, evaporada, e purificada por croma-tografia de coluna, eluição com etil acetato/éter depetróleo 50-70%, para proporcionar (4S,7R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(2-metil-thiazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(59 mg, 43%) na forma de um sólido de cor castanho ama-relado claro. APCI(+)-MS (M+H) 416.
Exemplo 112: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Exemplo113; 149 mg, 0,35 mmol), etanol (440 μΐ) e ácido clorí-drico aquoso concentrado (440 μΐ) foi aquecida a 75°Cdurante a noite, e então a ~100°C durante 40 minutos.Água (IOml) foi adicionada e a mistura foi neutralizadapara pH 7-8 pela adição gota a gota de solução de car-bonato de sódio hidrogênio aquoso saturado. A misturaresultante foi extraída com diclorometano (2 χ 25 ml) .As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura (10 ml), secadas (sulfato de magnésio), filtra-das, evaporadas, purificadas utilizando-se um sistemaBiotage 40S, eluição com metanol/diclorometano 3-4%, eentão secadas em um forno a vácuo durante 3 dias paraproporcionar (4R, TS)-Z-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-hidro-xi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (108 mg, 75%) na for-ma de um sólido não-branco. APCI(+)-MS (M+H) 412.
Exemplo 113: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil) -7,8,8-trimetil-l ,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 267</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 476 mg, 1,56 mmol), 3-clorometil-2-metoxi-piridina (Intermediário 51; 989 mg,6.3 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (580 mg, 1,6mmol) em dimetilformamida (16 ml) foi aquecida a 100°Cdurante 48 horas. O solvente foi evaporado e dicloro-metano (250 ml) foi adicionado. A solução foi lavadacom tiossulfato de sódio aquoso concentrado (2 χ 100ml) , carbonato de sódio hidrogênio aquoso saturado (100ml), água (6 χ 500 ml) e salmoura (100 ml), secada(sulfato de magnésio), filtrada, evaporada e purificadautilizando-se um sistema Biotage 40L, eluição com meta-nol/diclorometano 1-2% para proporcionar um materialoleoso. Este material foi secado em uma bomba de vá-cuo, co-evaporado três vezes com etanol, e finalmentemantido novamente sob alto vácuo para proporcionar(4R, 7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (201 mg, 30%) na forma de um sóli-do não-branco. ES(+)-MS (M+H) 426.
Exemplo 114: (4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -7,8, 8-trimetil-l ,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-onafenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 42; 480 mg, 1,6 mmol) , 5-clorometil-2-metoxi-piridine (Intermediário 50; 995 mg,6,3 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (583 mg, 1,6mmol) em dimetilformamida (63 ml) foi aquecida a IOO0C
<formula>formula see original document page 268</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2,4-difluoro-durante 48 horas. 0 solvente foi evaporado e foi adi-cionado diclorometano (150 ml) . A solução foi lavadacom tiossulfato de sódio aquoso saturado (200 ml), car-bonato de sódio hidrogênio aquoso saturado (200 ml) esalmoura (200 ml), secada (sulfato de sódio), filtrada,evaporada e purificada utilizando-se um sistema Biotage4OM s, eluição com etil acetato/hexanos 20-50% e entãometanol/diclorometano a 2%, para proporcionar um produ-to bruto que continha algum iodeto de tetrabutilamônio.
Este material foi recolhido em diclorometano (50 ml) elavado com dimetilformamida a 5% em água (2 χ 100 ml) eágua (5 χ 100 ml). A fase orgânica foi secada (sulfatode sódio), filtrada e evaporada para proporcionar(4R, 7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (59 mg, 9%). APCI(+)-MS (M+H)426.
Exemplo 115: (4S,7R)-2-(2,5-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 269</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido Nf -(2,5-Difluoro-fenil) -N- metil-hidrazinacarboxilicoUma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 500 mg,3,4 ramol), ácido 2,5-difluorofenilborônico (Aldrich;529 mg, 3,35 mmol) , acetato de cobre (II) (621 mg, 3,4mmol) e trietilamina (480 μΐ, 3,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom 20—40% etil acetato/hexanos, para proporcionartert-butil-éster de ácido N' -(2,5-difluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico (305 mg, 35%) na forma de umóleo incolor.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,5-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1 ml, 7.2 mmol) foi adicio-nada dropwise to uma solução de tert-butil-éster de á-cido N1 -(2.5-difluoro-fenil)-W-metil-hidrazinacarbo-xilico (305 mg, 1,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml)durante 1 minuto. A mistura de reação foi submetida aagitação durante 5 minutos e então uma solução de clo-reto de (1R,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 800 mg, 3,7 mmol)em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adicionada durante 2minutos. A mistura de reação foi aquecida em um banhode óleo a 50°C durante 1 hora. A solução foi deixadaesfriar e uma solução de HCl em dioxana (4 M; 6 ml, 24mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob re-fluxo durante 1,5 horas e então deixada esfriar para atemperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o re-síduo foi purificado por HPLC de preparação para pro-5 porcionar uma espuma amarela. Esta foi recolhidas emetil acetato e lavada com água. A camada orgânica foievaporada e o resíduo foi ainda purificado em um siste-ma ISCO, eluição com etil acetato/hexanos 50-90%. Fra-ções homogêneas para o produto foram evaporadas, co-evaporadas sucessivamente com metanol, e dietil éter, eentão secadas sob alto vácuo a 75°C durante a noite pa-ra proporcionar (4S,7R)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1, 7,8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (105 mg, 27%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 319.
Exemplo 116: (4S,7R)-2-(2,6-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 271</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N1 -(2,6-difluoro-fenil) -N-metil-hidrazinacarboxílico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 1,00 g,6,8 mmol), ácido 2,6-difluorofenilborônico (Aldrich;1,07 g, 6,8 mmol), acetato de cobre (II) (1,24 g, 6,8mmol) e trietilamina (960 μl, 6,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluiçãocom 20-25% etil acetato/hexanos, para proporcionartert-butil-éster de ácido N' -(2,6-difluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico (167 mg, 9%) na forma de umóleo incolor.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,6-Difluoro-fenil)-1,7,8, 8-tetra-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 272</formula>
Trietilamina (300 μl, 2,15 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (0°C) decloreto de (1R,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 220 mg, 1,03mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) durante 1 minuto. Amistura de reação foi submetida a agitação durante 5minutps e então uma solução de tert-butil-éster de áci-do N1 -(2,6-difluoro-fenil)-Ni -metil-hidrazinacarboxí-lico (167 mg, 0,65 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) foiadicionada durante 2 minutos. A mistura de reação foisubmetida a agitação a 0°C durante 15 minutos, sob tem-peratura ambiente durante 30 minutos, e então em um ba-nho de óleo a 50°C durante 1 hora. A solução foi dei-xada esfriar e uma solução de HCl em dioxana (4 M; 4ml, 16 ramol) foi adicionada e a mistura foi aquecidasob refluxo durante 1,5 h e então deixada esfriar paraa temperatura ambiente. Diclorometano (100 ml) foi a-dicionado e a mistura foi lavada com água/salmoura 1:1(20 ml), secada (sulfato de magnésio), filtrada, evapo-rada, e purificada utilizando-se uma coluna ISCO 40 g,eluição com 20-100% etil acetato/hexanos. Frações ho-mogêneas para o produto foram evaporadas, e co-evaporadas sucessivamente com metanol e dietil éter. 0resíduo foi secado durante a noite sob alto vácuo a70°C para proporcionar (4S,7R)-2-(2,6-difluoro-fenil) -1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (97 mg, 47%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 319.
Exemplo 117: (4S,7R) -2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-etil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 273</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 21; 200 mg, 0,62mmol) e iodoetano (250 μΐ, 3,1 mmol) em dimetilformami-da (4 ml) foi aquecida a 95°C durante a noite e entãosubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante ofim de semana. 0 solvente foi evaporado e diclorometa-no (50 ml) foi adicionado. A solução foi lavada comágua (2 χ 20 ml), tiossulfato de sódio aquoso saturado(20 ml), e salmoura (20 ml), secada (sulfato de magné-sio) , filtrada, concentrada e purificada por cromato-grafia, eluição com etil acetato/éter de petróleo 60-75%, para proporcionar (4S,7R) -2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (62 mg, 29%) na forma de um sólidonão-branco. APCI(+)-MS (M+H) 349.
Exemplo 118: (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 274</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 43; 150 mg, 0,47mmol), iodeto de tetrabutilamônio (174 mg, 0,47 mmol) e1-iodo-3-metilbutane (230 μΐ, 1,75 mmol) em dimetilfor-mamida (3 ml) foi aquecida a 80°C durante 4 dias. 0solvente foi evaporado e diclorometano (50 ml) foi adi-cionado. A solução foi lavada com água (2 χ 20 ml),saturated tiossulfato de sódio aquoso (20 ml), e sal-moura (20 ml), secada (sulfato de magnésio), filtrada,concentrada, purificada por cromatografia, eluição cometil acetato/éter de petróleo 60-80%, e secada sob altovácuo durante a noite para proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-metil-butil)-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (31 mg,17%) na forma de um óleo pegajoso. APCI(+)-MS (M+H)391.
Exemplo 119: (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1- (3-metil-butil) -1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 275</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 21; 200 mg, 0,62mmol) e l-iodo-3-metilbutano (410 μΐ, 3,1 mmol) em di-metilformamida (4 ml) foi aquecida a IOO0C durante anoite e então submetida a agitação sob temperatura am-biente durante o fim de semana. 0 solvente foi evapo-rado e diclorometano (50 ml) foi adicionado. A soluçãofoi lavada com água (2 χ 20 ml), tiossulfato de sódioaquoso (saturado 20 ml), e salmoura (20 ml), secada(sulfato de magnésio), filtrada, concentrada, purifica-da por cromatografia, eluição com etil acetato/éter depetróleo 65%, e secada sob alto vácuo durante o fim desemana para proporcionar (4S, 7R)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -7,8,8-trimetil-l-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (91 mg, 38%) na formade um sólido não-branco. APCI(+)-MS (M+H) 391.
Exemplo 120: (4R, 7S)-l-Benzil-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-onafluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 43; 150 mg, 0,47mmol), tetrabutilamônio iodeto de (174 mg, 0,47 mmol) ebenzil brometo (223 μΐ, 1,9 mmol) em dimetilformamida(3 ml) foi aquecida a 80°C durante a noite e então sub-metida a agitação sob temperatura ambiente durante ofim de semana. 0 solvente foi evaporado e diclorometa-
<formula>formula see original document page 276</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2-cloro-4-no (50 ml) foi adicionado. A solução foi lavada comágua (2 χ 20 ml), tiossulfato de sódio aquoso saturado(20 ml), e salmoura (20 ml), secada (sulfato de magné-sio) , filtrada, concentrada, purificada por cromatogra-fia, eluição com etil acetato/éter de petróleo 60-70%,e secada sob alto vácuo durante a noite para proporcio-nar (4R,7S)-l-benzil-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(92 mg, 38%) na forma de um sólido castanho amareladoclaro. APCI(+)-MS (M+H) 411.
Exemplo 121: (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil) -7,8,8-trimetil-l ,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 277</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 43; 150 mg, 0,47mmol), iodeto de tetrabutilamônio (174 mg, 0,47 mmol) e4-fluorobenzil brometo (230 μΐ, 1,85 mmol) em dimetil-formamida (3 ml) foi aquecida a 80°C durante a noite.0 solvente foi evaporado e diclorometano (50 ml) foiadicionado. A solução foi lavada com água (2 χ 20 ml),tiossulfato de sódio aquoso saturado (20 ml), e salmou-ra (20 ml) , secada (sulfato de magnésio), filtrada,concentrada, purificada por cromatografia, eluição cometil acetato/éter de petróleo 50-60%, e secada sob altovácuo durante 2 dias para proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(103 mg, 51%) na forma de um sólido castanho claro.APCI(+)-MS (M+H) 429.
Exemplo 122: (4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 278</formula>
Uma mistura de (4R,7S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 43; 150 mg, 0,47mmol), tetrabutilamônio iodeto de (174 mg, 0,47 mmol) e2,4-difluorobenzil brometo (240 μΐ, 1,9 mmol) em dime-tilformamida (3 ml) foi aquecida a 80°C durante a noi-te. 0 solvente foi evaporado e diclorometano (50 ml)foi adicionado. A solução foi lavada com água (2 χ 20ml), tiossulfato de sódio aquoso saturado (20 ml), esalmoura (20 ml), secada (sulfato de magnésio), filtra-da, concentrada, purificada por cromatografia, eluiçãocom etil acetato/éter de petróleo 50-60%, e secada sobalto vácuo durante a noite para proporcionar (4R,7S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(123 mg, 59%) na forma de um sólido castanho claro.APCI(+)-MS (M+H) 447.
Exemplo 123: (4S,7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 21; 200 mg, 0,62mmol), tetrabutilamônio iodeto de (229 mg, 0,62 mmol) e2,4-difluorobenzil brometo (320 μΐ, 2,5 mmol) em dime-tilformamida (4 ml) foi aquecida at 80°C durante a noi-te. O solvente foi evaporado e diclorometano (50 ml)foi adicionado. A solução foi lavada com água (2 χ 20ml), saturado tiossulfato de sódio aquoso (20 ml), esalmoura (20 ml), secada (sulfato de magnésio), filtra-da, concentrada e purificada por cromatografia, eluiçãocom etil acetato/éter de petróleo 60-70%, para propor-cionar (4S,7R)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (182 mg, 68%) na forma de umsólido não-branco. APCI(+)-MS (M+H) 447.
Exemplo 124: (4S,7R)-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 280</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N1 - (2-cloro-5-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 650 mg,4,4 mmol), ácido 2-cloro-5-fluorofenilborônico (Aldri-ch; 760 mg, 4,35 mmol), acetato de cobre (II) (807 mg,4,4 mmol) e trietilamina (623 μΐ, 4,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (4.5 ml) foi aquecida em um banho de óleoa 50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar,e foi então adsorvida em silica gel e purificada porcromatografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, elui-ção com 20-40% etil acetato/hexanos, para proporcionartert-butil-éster de ácido N1 - (2-cloro-5-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico (322 mg, 27%) na forma deum óleo incolor.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-1, 7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) foi adicio-nada gota a gota a uma solução de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil cloretode (Intermediário 20; 800 mg, 3,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 5 minutos e entãouma solução de tert-butil-éster de ácido N' -(2-cloro-5-fluoro-fenil)-N1 -metil-hidrazinacarboxílico (322 mg,1,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adicionadadurante 2 minutos. A mistura de reação foi aquecida emum banho de óleo a 50°C durante 1 hora. A solução foideixada esfriar e uma solução de HCl em dioxana (4 M; 6ml, 24 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecidasob refluxo durante 1,5 horas e então deixada esfriarpara a temperatura ambiente. O solvente foi evaporadoe o resíduo foi purificado em um sistema ISCO, eluiçãocom etil acetato/hexanos 50-100%. Frações homogêneaspara o produto foram evaporadas, e o resíduo foi trata-do com éter contendo uma pequena quantidade de metanol.O sólido foi removido por filtragem. 1H NMR mostrou oproduto mais cloridrato de trietilamina. Este materialfoi dissolvido em diclorometano e lavado cinco vezescom água, e então com carbonato de sódio aquoso satura-do, e finalmente com salmoura. A solução foi secada(sulfato de magnésio), filtrada, evaporada, e secadasob alto vácuo para proporcionar (4S,7R)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (219 mg, 55%) na forma de umsólido branco. ES(+)-MS (M+H) 335.
Exemplo 125: (4S,7R)-2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 282</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' - (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxíIico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 500 mg,3,4 mmol), ácido 3-cloro-2-f luorof enilborônico (Aldri-ch; 584 mg, 3,35 mmol), acetato de cobre (II) (621 mg,3,4 mmol) e trietilamina (480 μΐ, 3,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom etil acetato/hexanos 20-40%, para proporcionartert-butil-éster de ácido N'- (3-cloro-2-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxíIico (434 mg, 46%) na forma deum óleo incolor que solidifcou ao assentar.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-1, 7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) foi adicio-nada gota a gota a uma solução de tert-butil-éster deácido N' - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-N'-metil-hidrazinacarboxilico (434 mg, 1,6 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 5 minutos e entãouma solução de cloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 800mg, 3,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adiciona-da durante 2 minutos. A mistura de reação foi aquecidaem um banho de óleo a 50°C durante 1 hora. A soluçãofoi deixada esfriar e uma solução de HCl em dioxana (4M; 6 ml, 24 mmol) foi adicionada e a mistura foi aque-cida sob refluxo durante 1,5 horas e então deixada es-friar para a temperatura ambiente. 0 solvente foi eva-porado e o residuo foi purificado em um sistema ISCO,eluição com etil acetato/hexanos 30-100%. Frações ho-mogêneas para o produto foram evaporadas, e co-evaporadas com metanol. 0 residuo foi triturado cométer/hexano e o solvente foi removido com uma pipeta.O solid foi secado sob alto vácuo a 90°C para propor-cionar (4S,7R)-2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (37 mg, 7%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS(M+H) 335.
Exemplo 126: (4S,7R)-2-(2,3-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 284</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N'-(2,3-Dicloro-fenil) -N-metil-hidrazinacarboxílico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoAF-metil-hidrazinacarboxilico acid tert-butil ester (In-termediário 1; 1,00 g, 6,8 mmol) , ácido 2,3-diclorofenilborônico (Lancaster; 1,29 g, 6,8 mmol), a-cetato de cobre (II) (1,24 g, 6,8 mmol) e trietilamina(960 μl, 6,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi a-quecida em um banho de óleo a 50°C durante 3 horas. Amistura foi deixada esfriar, e foi então adsorvida emsilica gel e purificada por cromatografia utilizando-seuma coluna ISCO 40 g, eluição com etil acetato/hexanosa 10%, para proporcionar tert-butil-éster de ácido W-(2, 3-dicloro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico (775mg, 39%) na forma de um sólido.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,3-Dicloro-fenil)-1,7,8, 8-tetrame-til-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1,3 ml, 9,33 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (lR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 905 mg, 4,22mmol) em 1,2-dicloroetano (8 ml) durante 1 minuto. Umasolução de tert-butil-éster de ácido N' -(2,3-dicloro-fenil )-N-metil-hidrazinacarboxilico (775,8 mg, 2,66mmol) em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adicionada. Amistura de reação foi submetida a agitação a 0°C duran-te 15 minutos, sob temperatura ambiente durante 15 mi-nutos, e então em um banho de óleo a 50°C durante 30minutos. A mistura de reação foi resfriada. Uma solu-ção de HCl em dioxana (4 M; 10 ml, 40 mmol) foi adicio-nada e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 ho-ra e deixada esfriar. Diclorometano (150 ml) foi adi-cionado e a mistura foi lavada com água/salmoura 1:1(30 ml), secada (sulfato de magnésio), filtrada, evapo-rada, e purificada utilizando-se uma Coluna ISCO 120 g,eluição com etil acetato/hexanos 20-100%. Frações ho-mogêneas para o produto foram evaporadas, e então co-evaporadas com metanol e então dietil éter. O resíduofoi secado sob alto vácuo a 70°C durante a noite paraproporcionar (4S,7R) -2- (2,3-dicloro-fenil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (332 mg, 36%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 127: (4S,7R)-2-(2,4-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N1 -(2,4-dicloro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico
N- metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 0,50 g,3,4 mmol), ácido 2,4-diclorofenilborônico (Lancaster;645 mg, 3,4 mmol), acetato de cobre (II) (621 mg, 3,4mmol) e trietilamina (480 μΐ, 3,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 2 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom 10% etil acetato/hexanos, para tert-butil-éster deácido N' -(2,4-dicloro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxí-lico (380 mg, 34%) na forma de um óleo incolor.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,4-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetra-
<formula>formula see original document page 286</formula>
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidometil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (450 μΐ, 3,2 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 361 mg, 1,68mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) durante 1 minuto. Amistura de reação foi submetida a agitação durante 5minutos e então uma solução de tert-butil-éster de áci-do N' -(2,4-dicloro-fenil)-N' -metil-hidrazinacarboxilico(310 mg, 1,07 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) foi adi-cionada durante 2 minutos. A mistura de reação foisubmetida a agitação a 0°C durante 15 minutos, sob tem-peratura ambiente durante 30 minutos, e então em um ba-nho de óleo a 500C durante 2 horas. Uma solução de HClem dioxana (4 M; 8 ml, 32 mmol) foi adicionada e a mis-tura foi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante 1hora e então deixada esfriar para a temperatura ambien-te. Diclorometano (100 ml) foi adicionado e a misturafoi lavada com água/salmoura 1:1 (20 ml), secada (sul-fato de magnésio), filtrada, evaporada, e purificadautilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 20-50%etil acetato/hexanos. Frações homogêneas para o produ-to foram evaporadas, e co-evaporadas sucessivamente commetanol, dietil éter e éter de petróleo. O residuo foitriturado com hexanos, e o sólido foi secado durante anoite sob alto vácuo a 70°C e então a 85°C durante 1hora para proporcionar (4S, 7R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (175 mg, 45%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 128: (4R,7S)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-te trame t i 1 -1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 288</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' -(2,5-dicloro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 650 mg,4,45 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborônico (Aldrich;831 mg, 4,36 mmol), acetato de cobre (II) (807 mg, 4,45mmol) e trietilamina (623 μΐ, 4,45 mmol) em 1,2-dicloroetano (4,5 ml) foi aquecida em um banho de óleoa 50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar,e foi então adsorvida em silica gel e purificada porcromatografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, elui-ção com etil acetato/hexanos 20-40%, para proporcionartert-butil-éster de ácido N' -(2,5-dicloro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (592 mg, 46%) na forma de umóleo amarelo o qual solidificou ao assentar.Etapa 2: (4R,7S)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (440 μΐ, 3,2 mmol) foi adi-cionada a uma solução de cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Inter-mediário 25; 329 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (4ml) durante 1 minuto. Então uma solução tert-butil-éster de ácido de N'-(2,5-dicloro-fenil)-W-metil-hidrazinacarboxilico (300 mg, 1,03 mmol) em 1,2-dicloroetano (8 ml) foi adicionada durante 2 minutos.A mistura de reação foi submetida a agitação sob tempe-ratura ambiente durante 15 minutos e então aquecida emum banho de óleo a 50°C durante 30 minutos. Uma parteadicional de tert-butil-éster de ácido W -(2,5-dicloro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (290 mg, 1,0 mmol)em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi adicionada e a misturafoi aquecida em um banho de óleo a 50°C durante 1,5 ho-ras. Uma solução de HCl em dioxana (4 M; 8 ml, 32mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida em um ba-nho de óleo a 100°C durante 1 hora. A mistura de rea-ção foi deixada esfriar, silica gel foi adicionado, osolvente foi evaporado e a mistura foi purificada uti-lizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 60-100%etil acetato/hexanos. Frações homogêneas para o produ-to foram evaporadas, co-evaporadas sucessivamente commetanol e dietil éter, e então secadas sob alto vácuo a95°C para proporcionarem (4R, 7S)-2-(2,5-dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (24 mg, 37%) na forma de um sólido amare-lo descorado. ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 129: (4S,7R) -2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-te trameti1-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Procedimento A
Chiral
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' -(2,5-dicloro-fenil) -AJ-metil-hidrazinacarboxilico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 1,00 g,6,8 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborônico (Aldrich;1,28 g, 6,7 mmol), acetato de cobre(II) (1,24 g, 6,8mmol) e trietilamina (0,96 ml, 6,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (7 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma Coluna ISCO 120 g, eluiçãocom etil acetato/hexanos 20-25%, para proporcionartert-butil-éster de ácido Nf -(2,5-dicloro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico (750 mg, 38%) na forma de umsólido não-branco.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7, 8, 8-tetrame-til-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (lR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 880 mg, 4,1 mmol)em 1,2-dicloroetano (8 ml) durante 1 minutos. A mistu-ra de reação foi submetida a agitação durante 5 minutose então uma solução de tert-butil-éster de ácido N'-(2, 5-dicloro-fenil)-N' -metil-hidrazinacarboxilico (751mg, 2,58 mmol) em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adicio-nada durante 2 minutos. A mistura de reação foi subme-tida a agitação a 0°C durante 15 minutos, sob tempera-tura ambiente durante 30 minutos, e então em um banhode óleo a 50°C durante 30 minutos. Uma solução de HClem dioxana (4 M; 8 ml, 32 mmol) foi adicionada e a mis-tura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora e entãodeixada esfriar para a temperatura ambiente. Dicloro-metano (150 ml) foi adicionado e a mistura foi lavadacom água/salmoura 1:1 (30 ml), secada (sulfato de mag-nésio), filtrada, evaporada, e purificada utilizando-seuma Coluna ISCO 120 g, eluição com etil acetato/hexanos20-100%. Frações homogêneas para o produto foram eva-poradas, e co-evaporadas sucessivamente com metanol edietil éter. 0 resíduo foi secado durante a noite sobalto vácuo a 70°C para proporcionar (4S,7R)-2-(2,5-dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (400 mg, 44%) na forma de umsólido branco. ES(+)-MS (M+H) 351.
Procedimento B
<formula>formula see original document page 292</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(2,5-dicloro-fenil) -7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 44; 12,55 g, 37,2 mmol) eiodometano (12 ml, 193 mmol) em dimetilformamida (75ml) foi aquecida a 100°C durante 3 horas e então res-friada para a temperatura ambiente. O solvente foi e-vaporado, diclorometano (300 ml) foi adicionado e a so-lução foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso satu-rado (100 ml), água (2 χ 100 ml), e salmoura (100 ml).A solução foi secada (sulfato de magnésio), filtrada,evaporada, e purificada por cromatografia instantâneade coluna, eluição com etil acetato/éter de petróleo50-100%. Frações homogêneas para o produto foram eva-poradas e etil acetato (100 ml) foi adicionado. A mis-tura foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 10 minutos e então hexano (300 ml) foi adicio-nada. A mistura foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 10 minutos e então resfriada para0°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com hexa-no e secada. O sólido foi dissolvido em etanol (100ml) e tratado com carvão vegetal ativado (0,8 g) . Amistura foi submetida a agitação sob temperatura ambi-ente durante 30 minutos, filtrada através de celite, eentão evaporada. O resíduo foi secad a 70°C durante anoite para proporcionar (4S,7R)-2-(2,5-dicloro-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (9,18 g, 70%) na forma de um sólido bran-co. ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 130: (4R,7S)-l-Benzil-2-(2,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 293</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N-benzil-W-(2,5-dicloro-fenil)-hidrazinacarboxiIico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-benzil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 27; 444mg, 2,0 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborônico (Aldrich;274 mg, 1,44 mmol), acetato de cobre (II) (363 mg, 2,0mmol) e trietilamina (280 μΐ, 2,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom etil acetato/hexanos 20-40%, para proporcionartert-butil-éster de ácido N-benzil-N' -(2,5-dicloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (265 mg, 50%) na forma deum óleo incolor.
Etapa 2: (4R,7S)-1-Benzil-2-(2,5-dicloro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (380 μl, 2,7 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução de cloreto de(IS, 4S) -4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 25; 318 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) durante 1 minuto. Então uma solu-ção de tert-butil-éster de ácido W-benzil-W-(2,5-dicloro-fenil)-hidrazinacarboxilico (265 mg, 0,72 mmol)em 1,2-dicloroetano (8 ml) foi adicionada durante 2 mi-nutos. A mistura de reação foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 15 minutos e então he-ated em um banho de óleo a 100°C durante 45 minutos.Uma solução de HCl em dioxana (4 M; 4 ml, 16 mmol) foiadicionada e a mistura foi aquecida em um banho de óleoa 100°C durante 1 hora. Uma parte adicional de HCl emdioxana (4 M; 2 ml, 8 mmol) foi adicionada e a misturafoi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi deixada esfriar para atemperatura ambiente e diclorometano (100 ml) foi adi-cionada. A mistura foi lavada com água/salmoura 1:1(20 ml), secada (sulfato de magnésio) , filtrada, evapo-rada, e purificada on um sistema ISCO utilizando-se umacoluna de 12 g, eluição com etil acetato/hexanos 33-100%. Frações homogêneas para o produto foram evapora-das, co-evaporadas com dietil éter e éter de petróleo,e então secada sob alto vácuo a 90°C para proporciona-rem (4R,7S)-l-benzil-2-(2,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(10 mg, 3%) na forma de um sólido amarelo descorado.ES(+)-MS (M+H) 427.
Exemplo 131: 4-Fluoro-3-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-1,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 295</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N1 -(5-ciano-2-fluoro-fenil)-N-metilhidrazinacarboxiIico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 1,00 g,6,1 mmol), ácido 5-ciano-2-fluorofenilborônico (Combi-Blocks; 1,00 g, 6,84 mmol), acetato de cobre (II) (1,1g, 6,1 itimo 1) e trietilamina (2,1 ml, 15,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 ml) foi aquecida em um banho de óleo a60°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma Coluna ISCO 120 g, eluiçãocom 10-50% etil acetato/hexanos, para proporcionartert-butil-éster de ácido N1 -(5-ciano-2-fluoro-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (700 mg, 44%) na forma deum óleo incolor.
Etapa 2: 4-Fluoro-3-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-1,3,4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzoni-trilo
Trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) foi adicio-nada gota a gota a uma solução de cloreto de (1R,4R)-4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil
(Intermediário 20; 1,00 g, 4,7 mmol) de 1,2-dicloroetano (6 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 5 minutos e entãouma solução de tert-butil-éster de ácido N' -(5-ciano-2-fluoro-fenil)-N' -metil-hidrazinacarboxilico (700 mg,2,6 mmol) em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adicionadadurante 2 minutos. A mistura de reação foi aquecida emum banho de óleo a 50°C durante 1 hora. A solução foideixada esfriar e uma solução de HCl em dioxana (4 M; 6ml, 24 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecidasob refluxo durante 1,5 horas e então deixada esfriarpara a temperatura ambiente. O solvente foi evaporadoe o resíduo foi purificado por HPLC de preparação paraproporcionar uma espuma amarela. Esta foi trituradacom éter e então éter de petróleo e o solvente foi re-movido. O resíduo foi co-evaporado com metanol e o é-ter de petróleo e então mais purificado em um sistemaISCO, eluição com etil acetato/hexanos 50-100%. Fra-ções homogêneas para o produto foram evaporadas, co-evaporadas sucessivamente com metanol, dietil éter, eéter de petróleo, e então secadas sob alto vácuo sobtemperatura ambiente para proporcionarem 4-fluoro-3-((4S, 7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzonitrilo (84 mg, 10%) naforma de uma espuma branca. APCI(+)-MS (M+H) 326.
Exemplo 132: (4S,7R) -2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 297</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N1 -(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoi\7-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 0,50 g,3,4 mmol), ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilborô-nico (Aldrich; 561 mg, 3,4 mmol), acetato de cobre (II)(621 mg, 3,4 mmol) e trietilamina (480 μΐ, 3,4 mmol) em1/2-dicloroetano (15 ml) foi aquecida em um banho deóleo a 50°C durante 2 horas. A mistura foi deixada es-fr iar, e foi então adsorvida em silica gel e purificadapor cromatografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g,eluição com etil acetato/hexanos a 10%, para proporcio-nar tert-butil-éster de ácido N' -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (310mg, 31%) na forma de um óleo incolor que solidificou.
Etapa 2: (4S, 7R)-2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (518 μΐ, 3,. 7 mmol) foi adi-cionada dropwise a uma solução refrigerada (O0C) clore-to de (lR,4R)-4,7,7-trime til-3-oxo-biciclo[2.2.1]hep-tano-2-carbonil (418 mg, 1,95 mmol) de em 1,2-dicloroe-tano (3 ml) durante 1 minuto. A mistura de reação foisubmetida a agitação durante 5 minutos e então uma so-lução de tert-butil-éster de ácido N1 -(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -AJ-metil-hidrazinacarboxílico (380mg, 1,23 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) foi adiciona-da durante 2 minutos. A mistura de reação foi submeti-da a agitação a O0C durante 15 minutos, sob temperaturaambiente durante 30 minutos, e então em um banho de ó-leo a 500C durante 2 horas. Uma solução de HCl em dio-xana (4 M; 8 ml, 32 mmol) foi adicionada e a misturafoi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante 1 horae então deixada esfriar para a temperatura ambiente.Diclorometano (100 ml) foi adicionado e a mistura foilavada com água/salmoura 1:1 (20 ml), secada (sulfatode magnésio), filtrada, evaporada, e purificada utili-zando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 20-50% etilacetato/hexanos. Frações homogêneas para o produto fo-ram evaporadas, e então co-evaporadas com éter e entãoéter de petróleo. O resíduo foi triturado com hexanos,e o sólido foi secado sob alto vácuo a 70°C durante anoite e então a 85°C durante 1 hora para proporcionar(4S,7R)-2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (142 mg, 30%) na forma de um sólido amarelo claro.ES(+)-MS (M+H) 369.
Exemplo 133: (4S,7R)-2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil) -1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 299</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N' - (5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-N- metil-hidrazinacarboxílico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 400 mg,2,74 mmol), ácido 5-fluoro-2-(trifluorometil)fenilbo-rônico (Cuschem, Inc., Yonkers, NY; 512 mg, 2,46 mmol),acetato de cobre (II) (497 mg, 2,74 mmol) e trietilamina(380 μΐ, 2,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (18 ml) foi a-quecida em um banho de óleo a 50°C durante 2 horas. Amistura foi deixada esfriar, e foi então adsorvida emsilica gel e purificada por cromatografia utilizando-seuma coluna ISCO 40 g, eluição com 10% etil aceta-to/hexanos, para proporcionar tert-butil-éster de ácidoW -(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (348 mg, 41%) na forma de um óleoincolor o qual solidificou.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Uma solução de cloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo [2.2.1]heptano-2-carbonil (Inter-mediário 20; 349 mg, 1,62 mmol) em 1,2-dicloroetano (9ml) foi adicionada a uma solução refrigerada (0°C) detrietilamina (320 μΐ, 2,30 mmol) e tert-butil-éster deácido N1 -(5-fIuorο-2-trifluorometil-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxilico (348 mg, 1,13 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) durante a período de 1 minuto. Amistura de reação foi submetida a agitação durante 10minutos sob temperatura ambiente e então em um banho deóleo a 50°C durante 1 hora. Uma solução de HCl em dio-xana (4 Μ; 8 ml, 32 mmol) foi adicionada e a misturafoi aquecida sob refluxo durante 1 hora e então deixadaesfriar para a temperatura ambiente. Silica gel foiadicionada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foipurificado utilizando-se uma coluna ISC040 g, eluiçãocom etil acetato/hexanos 50-100% e então com meta-nol/etil acetato 10%. Frações homogêneas para o produ-to foram evaporadas, e o resíduo foi dissolvido em di-clorometano (75 ml), e lavado com água/ tiossulfato desódio aquoso saturado 1:1 (20 ml) e salmoura (20 ml).Δ solução foi secada (sulfato de magnésio), filtrada,evaporada, e secada sob alto vácuo a 95°C para propor-cionar (4S,7R)-2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (127 mg, 31%) na forma de um sólido bran-co. ES(+)-MS (M+H) 369.
Exemplo 134: (4S,7R) -2- (3,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 301</formula>
Uma mistura de (4S, 7R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 45; 200 mg, 0,59 mmol) eiodometano (180 μl, 2,9 mmol) em dimetilformamida (3ml) foi aquecida a 95°C durante 7 horas e então subme-tida a agitação durante a noite sob temperatura ambien-te. O solvente foi evaporado, diclorometano (50 ml)foi adicionado e a solução foi lavada com água (3 χ 25ml), tiossulfato de sódio aquoso saturado (25 ml), esalmoura (25 ml) . A solução foi secada (sulfato demagnésio), filtrada, evaporada, e purificada por croma-tografia de coluna, eluição com 20% etil acetato/éterde petróleo, e secada sob alto vácuo durante a noitepara proporcionar um sólido cor de laranja descorada.Este foi dissolvido em etanol e a solução foi tratadacom carvão vegetal, então filtrada através de Celite(Celite bem lavada com etanol) e evaporada para propor-cionar um sólido castanho. O sólido castanho foi dis-solvido em etil éter e a solução foi resfriada em umconjgelador durante 1 hora. O sólido foi removido pórfiltragem e lavado com éter para proporcionar (4S,7R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (39 mg, 19%). ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 135: (4S,7R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-1-etil-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 303</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 45; 400 mg, 1,2 mmol) eiodoetano (480 μΐ, 5,95 mmol) em dimetilformamida (5ml) foi aquecida a 95°C durante 7 horas e então uma ou-tras parte de iodoetano (480 μΐ, 5,95 mmol) foi adicio-nada. A solução foi aquecida a 95°C durante a noite.0 solvente foi evaporado, diclorometano (100 ml) foiadicionado e a solução foi lavada com água (3 χ 50 ml) ,tiossulfato de sódio aquoso saturado (50 ml), e salmou-ra (50 ml). A solução foi secada (sulfato de magné-sio), filtrada, evaporada, e purificada por cromatogra-fia de coluna, eluição com etil acetato/éter de petró-leo a 20%, e secada sob alto vácuo durante o fim de se-mana para proporcionar um sólido cor de laranja desco-rado. O sólido foi submetido a agitação em uma pequenaquantidade de éter, e o material insolúvel foi removidopor filtragem e secado sob alto vácuo durante a noitepara proporcionar (4S,7R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-1-etil-7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (30 mg, 7%). ES(+)-MS (M+H) 351.
Exemplo 136: (4S,7R) -1,7,8,8-Tetrametil-2-(2,3,5-tricloro-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 304</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N-metil-N'-(2, 3, 5-tricloro-fenil)-hidrazinacarboxílico
N-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 500 mg,3,4 mmol), ácido 2,3,5-triclorofenilborônico (Aldrich;751 mg, 3,35 mmol), acetato de cobre (II) (621 mg, 3,4mmol) e trietilamina (480 μΐ, 3,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom 20-40% etil acetato/hexanos, para proporcionar N-metil-W-(2,3,5-tricloro-fenil)-hidrazinacarboxílicoacid tert-butil ester (592 mg, 53%) na forma de um óleoincolor que solidificou ao assentar.
Etapa 2: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2,3,5-tricloro-fenil ) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) foi adicio-nada gota a gota to uma solução de cloreto de (1R,4R)-
Uma mistura de tert-butil-éster de ácido4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil(Intermediário 20; 1,00 g, 4,66 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 5 minutos e entãouma solução de tert-butil-éster de ácido N'-(2,3,5-tricloro-fenil)-N' -metil-hidrazinacarboxilico (592 mg,1,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adicionadadurante 2 minutos. A mistura de reação foi aquecida emum banho de óleo a 50°C durante 1 hora. A solução foideixada esfriar e uma solução de HCl em dioxana (4 M; 6ml, 24 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecidasob refluxo durante 1,5 h e então deixada esfriar paraa temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e oresíduo foi purificado por HPLC de preparação e entãoem um sistema ISCO, eluição com etil acetato/hexanos40-70%. Frações homogêneas para o produto foram evapo-rada, e então secadas sob alto vácuo para proporciona-rem (4S, 7R)-2-(2,3,5-tricloro-fenil)-1,7,8,8-tetrame-til-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (317mg, 46%) na forma de um sólido branco. ES( + )-MS (M+H)385.
Exemplo 137: (4R, 7S) -l-Benzi.1-2- (2 ,3-dimetil-fenil) -7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 306</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N-benzil-N'-(2,3-dimetil-fenil)-hidrazinacarboxilico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-benzil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 27; 790mg, 3,55 mmol), ácido 2,3-dimetilfenilborônico (Aldri-ch; 522 mg, 3,48 mmol), acetato de cobre (II) (646 mg,3.55 mmol) e trietilamina (500 μl, 3,55 mmol) em 1,2-dicloroetano (5.5 ml) foi aquecida em um banho de óleoa 50°C durante 2 horas. A mistura foi deixada esfriar,e foi então adsorvida em silica gel e purificada porcromatografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, elui-ção com etil acetato/hexanos 20-40%, para proporcionartert-butil-éster de ácido . N-benzil-W-(2,3-dimetil-fenil)-hidrazinacarboxilico (450 mg, 39%) na forma deum óleo amarelo.
Etapa 2: (4R,7S)-l-Benzil-2-(2,3-dimetil-fenil)-7, 8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (440 μl, 3,2 mmol) foi adi-cionada a solução de cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário25; 329 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) duran-te 1 minuto. Então uma solução de tert-butil-éster deácido W-benzil-W-(2,3-dimetil-fenil)-hidrazinacarboxí-Iico (450 mg, 1,38 mmol) em 1,2-dicloroetano (12 ml)foi adicionada durante 2 minutos. A mistura de reaçãofoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 15 minutos e então aquecido em um banho de óleo a50°C durante 2 horas e então a 60°C durante 1 hora.Uma solução de HCl em dioxana (4 M; 8 ml, 32 mmol) foiadicionada e a mistura foi aquecida em um banho de óleoa 1OO°C durante 1 hora. A mistura de reação foi deixa-da esfriar, silica gel foi adicionada, o solvente foievaporado e a mistura foi purificada utilizando-se umacoluna ISCO 40 g, eluição com 60-100% etil aceta-to/hexanos e então metanol/diclorometano a 5%. Fraçõeshomogêneas para o produto foram evaporadas, e entãotratadas com metanol e carvão vegetal. Esta misturafoi submetida a agitação durante 20 minutos, filtradaatravés de Celite e evaporada para proporcionar uma GO-ma de cor laranja. A goma foi purificada uma segundavez utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 2-metanol/diclorometano a 4%. Frações homogêneas para oproduto foram evaporadas, co-evaporadas com dietil étere éter de petróleo, e então secadas sob alto vácuo sobtemperatura ambiente para proporcionarem (4R,7S)-1-benzil-2-(2,3-dimetil-fenil)-7,8,8-trimetil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (57 mg,11%) na forma de uma espuma não-branca. ES(+)-MS (M+H)387 .Exemplo 138: (4S,7R)-2-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Etapa 1: tert-butil-éster de ácido N' -(2,4-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-hidrazinacarboxilico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 1,00 g,6,8 mmol), 2,4-bis(trifluorometil)fenilborônico acid(Ryscor; 1,75 g, 6,8 mmol), acetato de cobre (II) (1,24g, 6,8 mmol) e trietilamina (960 μΐ, 6,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi aquecida em um banho de óleo a500C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom 10% etil acetato/hexanos, para proporcionar tert-butil-éster de ácido N' -(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-A7-metil-hidrazinacarboxilico (64 6 mg, 36%) na forma deum sólido.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-onaTrietilamina (840 μl, 6,0 mmol) foi adi-cionada a uma solução refrigerada (0°C) de cloreto de(1R, 4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 612 mg, 2,9 mmol) em 1,2-dicloroetano (8 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 5 minutos e entãouma solução de tert-butil-éster de ácido W'-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-hidrazinacarboxílico (646mg, 1,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (14 ml) foi adiciona-da. A mistura de reação foi submetida a agitação a 0°Cdurante 15 minutos, sob temperatura ambiente durante 30minutos, e então em um banho de óleo a 50°C durante 30minutos. Uma parte adicional de cloreto de (1R,4R)-4,7, 7-trimetil-3-oxo-biciclo [2.2.1]heptano-2-carbonil(Intermediário 20; 0,6 g, 2,8 mmol) em 1,2-dicloroetano(6 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 50°Cdurante 45 minutos. A mistura de reação foi deixadaesfriar. Uma solução de HCl em dioxana (4 M; 8 ml, 32mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecidasob refluxo durante 1 hora, deixada esfriar, vazada emágua (200 ml) e extraída com etil acetato (3 χ 50 ml).As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfatode magnésio), filtradas, evaporadas, e cromatografadas,eluição com 40% etil acetato/hexanos) para proporcionar(4S, 7R)-2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-1,7, 8, 8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (501 mg, 66%) na forma de um sólido não-branco.APCI(+)-MS (M+H) 419.Exemplo 139: (4S,7R)-2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 310</formula>
Etapa 1: tert-Butil-éster de ácido N'-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- metil-hidrazinacarboxíIico
Uma mistura de tert-butil-éster de ácidoN-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 600 mg,3,4 mmol), ácido 2, 5-bis(trifluorometil)fenilborônico(ChemFocus, LLC, East Brunswick, NJ, USA; 953 mg, 3,7mmol), acetato de cobre (II) (746 mg, 4,1 mmol) e trie-tilamina (575 μΐ, 4,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (18 ml)foi aquecida em um banho de óleo a 50°C durante 2 ho-ras. A mistura foi deixada esfriar, e foi então adsor-vida em silica gel e purificada por cromatografia uti-lizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 10% etilacetato/hexanos, para proporcionar tert-butil éster deácido Nt -(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-hidra-zinacarboxilico (480 mg, 33%) na forma de um óleo inco-lor o qual solidificou.
Etapa 2: (4S,7R)-2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-1,7,8, 8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Uma solução de cloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Inter-mediário 20; 415 mg, 1,93 mmol) em 1,2-dicloroetano (12ml) foi adicionada a uma solução refrigerada (O°C ) detrietilamina (380 μΐ, 2,73 mmol) e tert-butil-éster deácido N' -(2, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-hidra-zinacarboxilico (480 mg, 1,34 mmol) em 1,2-dicloroetano(8 ml) durante um período de 1 minuto. A mistura dereação foi submetida a agitação durante 10 minutos sobtemperatura ambiente e então em um banho de óleo a 50°Cdurante 45 minutos. Uma solução de HCl em dioxana (4M; 10 ml, 40 mmol) foi adicionada e a mistura foi aque-cida sob refluxo durante 1,5 horas e então deixada es-friar para a temperatura ambiente. Diclorometano (75ml) e água/salmoura 1:1 (20 ml) foram adicionados. Amistura foi submetida a agitação e as camadas separa-das. A camada aquosa foi extraída de volta com diclo-rometano (30 ml) . As camadas orgânicas combinadas fo-ram secadas (sulfato de magnésio) , filtradas, evapora-das, e purificadas utilizando-se uma coluna ISC040 g,eluição com 40-100% etil acetato/hexanos. Frações ho-mogêneas para o produto foram evaporadas, co-evaporadassucessivamente com metanol e éter, e então secadas sobalto vácuo a 95°C para proporcionarem (4S,7R)-2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (256 mg,46%) na forma de um sólido não-branco. ES(+)-MS (M+H)419.
Exemplo 140: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-1-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 312</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 46; 150 mg, 0,47 mmol) e iodometa-no (118 μΐ, 1,88 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foiaquecida em um banho de óleo a IOO0C durante 8 horas.0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entrediclorometano e água. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (2 χ 100 ml) e as camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com água (5 χ 100 ml) e tiossul-fato de sódio aquoso (100 ml). O solvente foi evapora-do e o resíduo foi purificada utilizando-se uma colunaISCO 40 g, eluição com 70-90% etil acetato/hexanos paraproporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-naftalen-l-il-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (54mg, 35%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS (M+H)333.
Exemplo 141: (4S,7R)-l-Etil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-1-il-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 313</formula>
Uma mistura de (4S, 7R)-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 46; 150 mg, 0,47 mmol) e iodo.etano(151 μl, 1,88 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foi a-quecida em um banho de óleo a 100°C durante 8 horas. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entrediclorometano e água. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (2 χ 100 ml) e as camadas orgânicas com-binadas foram lavada com água (5 χ 100 ml) e tiossulfa-to de sódio aquoso (100 ml). O solvente foi evaporadoe o resíduo foi purificado utilizando-se uma coluna IS-CO 12 g, eluição com 90-100% etil acetato/hexanos paraproporcionar (4S,7R)-l-etil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (72mg, 44%) na forma de uma espuma de cor amarelo claro.ES(+)-MS (M+H) 347.
Exemplo 142: (4S,7R)-l-Alil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-1-il-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 314</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-naftalen-1-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 46; 150 mg, 0,47 mmol) e alil io-deto de (204 μl, 1,88 mmol) em dimetilformamida (5 ml)foi aquecida em um banho de óleo a 100°C durante 8 ho-ras. O solvente foi evaporado e o resíduo foi divididoentre diclorometano e água. A camada aquosa foi extra-ída com diclorometano (2 χ 100 ml) e as camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com água (5 χ 100 ml) etiossulfato de sódio aquoso (100 ml). O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado utilizando-se umacoluna ISCO 12 g, eluição com etil acetato/hexanos 90-100% para proporcionar (4S,7R)-1-alil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-1-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (78 mg, 4 6%) na forma de uma espuma branca.ES(+)-MS (M+H) 359.
Exemplo 143: (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-2-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 315</formula>
Uma solução de cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Inter-mediário 25; 530 mg, 2,47 mmol) em 1,2-dicloroetano (12ml) foi adicionada a uma solução refrigerada (O0C) detrietilamina (470 μΐ, 3,37 mmol) e tert-butil-éster de
(Intermediário 36; 450 mg, 1,65 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 90 minutos. Uma solução de HCl em dioxana (4M; 10 ml, 40 mmol) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi aquecida sob refluxo durante 90 minutos, e deixadaesfriar. O solvente foi evaporado. 0 resíduo foi pu-rificad duas vezes utilizando-se colunas ISCO 40 g. Aprimeira coluna foi eluída com etil acetato 50-100% eentão com metanol/etil acetato 10%. A segunda colunafoi eluída com etil acetato/hexanos 60-100%. Fraçõeshomogêneas para o produto foram evaporadas e o resíduofoi co-evaporado com metanol e então com dietil éter, esecada sob alto vácuo sob temperatura ambiente paraproporcionar (4R,7S)-1,7,8,8-tetrametil-2-naftalen-2-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (170mg, 31%) na forma de uma espuma não-branca. ES(+)-MS(M+H) 333.
Exemplo 144: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-2-il-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 316</formula>
Uma solução de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil cloreto de (Inter-mediário 20; 460 mg, 2,14 mmol) em 1,2-dicloroetano (12ml) foi adicionada a uma solução refrigerada (O0C) detrietilamina (410 μΐ, 2,94 mmol) e tert-butil-éster deácido N-metil-iV' -naftalen-2-il-hidrazinacarboxíIico(Intermediário 36; 430 mg, 1,58 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 30 minutos. Uma solução de HCl em dioxana (4M; 10 ml, 40 mmol) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi aquecida em um banho de óleo a IOO0C durante 30 mi-nutos, e deixada esfriar. 0 solvente foi evaporado ediclorometano (100 ml) foi adicionado. A solução foilavada com 1:1 água/salmoura (30 ml) e a lavagem aquosafoi extraída de volta com diclorometano (30 ml) . Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio), filtradas, evaporadas, e purificadas utili-zando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 60-100%. Frações homogêneas para o produtoforam evaporadas e o resíduo foi co-evaporado com meta-nol e então com dietil éter, e secado sob alto vácuo a40°C para proporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-naftalen-2-il-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (337 mg, 64%) na forma de uma espuma não-branca.ES(+)-MS (M+H) 333.
Exemplo 145: (4R,7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-2-il-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 317</formula>
Uma solução de cloreto de (1S,4S)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Inter-mediário 25; 240 mg, 1,12 mmol) em 1,2-dicloroetano (8ml) foi adicionada a uma solução refrigerada (0°C) detrietilamina (210 μl, 1,5 mmol) e tert-butil-éster deácido N-benzil-W-naftalen-2-il-hidrazinacarboxiIico(Intermediário 37; 260 mg, 0,75 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 15 minutos, e então em um banho de óleo a 50°Cdurante 30 minutos. Uma solução de HCl em dioxana (4M; 4 ml, 16 mmol) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi aquecida sob refluxo durante 1 hora, e deixada es-friar. Silica gel foi adicionada e o solvente foi eva-porado. O resíduo foi purificado utilizando-se uma co-luna ISCO 40 g, eluição com etil acetato/hexanos 50-100%. Frações homogêneas para o produto foram evapora-das e o resíduo foi co-evaporado com dietil éter e se-cado sob alto vácuo para proporcionar (4R,7S)-1-benzil-7,8, 8-trimetil-2-naftalen-2-il-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (93 mg, 30%) na forma de umsólido não-branco. ES(+)-MS (M+H) 409.
Exemplo 146: (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-2-i.l-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 318</formula>
Uma solução de cloreto de (IR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Inter-mediário 20; 240 mg, 1,12 mmol) em 1,2-dicloroetano (8ml) foi adicionada a uma solução refrigerada (O0C) detrietilamina (210 μΐ, 1,5 mmol) e tert-butil-éster deácido N-benzil-N' -naftalen-2-il-hidrazinacarboxílico(Intermediário 37; 285 mg, 0,82 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) durante 1 minuto. A mistura de re-ação foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 75 minutos. Uma solução de HCl em dioxana (4M; 4 ml, 16 mmol) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi aquecida sob refluxo durante 1 hora, deixada esfri-ar, e concentrada. 0 resíduo foi purificado utilizan-do-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com etil aceta-to/hexanos 50-100%. Frações que continham o produtoforam evaporadas e purificadas novamente utilizando-seuma coluna ISCO 40 g, eluição com etil acetato/hexanos60-100%. Frações que continham o produto foram evapo-radas, então co-evaporadas withs metanol e então comdietil éter e secadas sob alto vácuo sob temperaturaambiente durante a noite para proporcionarem (4S,7R)-1-benzil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-2-il-l,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (53 mg, 16%) na formade uma espuma branca. ES(+)-MS (M+H) 409.
Exemplo 147: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(4-metil-naftalen-l-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 319</formula>
Etapa 1: tert-butil-éster de ácido N-Metil-N'-(4-metil-naftalen-l-il)-hidrazinacarboxílicoUma mistura de tert-butil-éster de ácidoW-metil-hidrazinacarboxilico (Intermediário 1; 450 mg,3,1 mmol), ácido (4-metil-1-naftalene)borônico (Aldri-ch; 561 mg, 3,0 mmol), acetato de cobre (II) (559 mg,3,1 mmol) e trietilamina (430 μl, 3,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi aquecida em um banho de óleo a50°C durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar, efoi então adsorvida em silica gel e purificada por cro-matografia utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluiçãocom 5% etil acetato/hexanos, para proporcionar tert-butil éster de ácido W-metil-W-(4-metil-naftalen-l-il) -hidrazinacarboxilico (79 mg, 9%) na forma de um umsólido amarelo.
Etapa 2: (4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(4-metil-naftalen-1-il)-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (0°C) decloreto de (lR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 160 mg, 0,75mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) durante 1 minuto. A-dicionou-se uma solução de tert-butil éster de ácido N-metil-W-(4-metil-naftalen-l-il)-hidrazinacarboxilico(74 mg, 0,26 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml). A mis-tura de reação foi submetida a agitação a 0°C durante15 minutos, sob temperatura ambiente durante 15 minu-tos, e então em um banho de óleo a 50°C durante 30 mi-nutos. A mistura de reação foi resfriada. Uma soluçãode HCl em dioxana (4 M; 4 ml, 16 mmol) foi adicionada ea mistura foi aquecida em um banho de óleo a 100°C du-rante lhe deixada esfriar. Diclorometano (100 ml)foi adicionado e a mistura foi lavada com água/salmoura1:1 (20 ml), secada (sulfato de magnésio) , filtrada,evaporada, e purificada por cromatografia instantânea,eluição com 40-100% etil acetato/hexanos. Frações ho-mogêneas para o produto foram evaporadas, e então co-evaporadas com metanol e então dietil éter. O resíduofoi secado sob alto vácuo a 70°C durante a noite paraproporcionar (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(4-metil-naftalen-l-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (33 mg, 37%) na forma de um sólido castanho cla-ro. ES(+)-MS (M+H) 347.
Exemplo 148: (4S,7R)-2-Bifenil-2-il-l,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 321</formula>
Etapa 1: tert-Butil éster de ácido N' -bifenil-2-il-N-metil-hidrazinacarboxílico
Uma mistura de tert-butil éster de ácido
N-metil-hidrazinacarboxílico (Intermediário 1; 1,46 g,10,0 mmol), ácido 2-bifenilborônico (Aldrich; 1,94 g,10,0 mmol), acetato de cobre (II) (1,81 g, 10,0 mmol) etrietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) em 1,2-dicloroetano(10 ml) foi aquecida em um banho de óleo a 500C durante2 horas. A mistura foi deixada esfriar, e foi entãoadsorvida em silica gel e purificada por cromatografiautilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 5-40%etil acetato/hexanos, para proporcionar tert-butil és-ter de ácido N' -bifenil-2-il-N-metil-hidrazinacar-boxilico (1.02 g, 34%) na forma de um sólido não-branco.
Etapa 2: (4S,7R)-2-Bifenil-2-il-l,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) foi adi-cionada gota a gota a uma solução refrigerada (O0C) decloreto de (lR,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil (Intermediário 20; 1,25 g, 5,82mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) durante 1 minuto.Uma solução de tert-butil éster de ácido ΛΓ-bifenil-2-il-N-metil-hidrazinacarboxíIico (1,09 g, 3,65 mmol) em1,2-dicloroetano (15 ml) foi adicionada durante 2 minu-tos. A mistura de reação foi submetida a agitação a0°C durante 15 minutos, sob temperatura ambiente duran-te 15 minutos, e então em um banho de óleo a 50°C du-rante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada. Umasolução de HCl em dioxana (4 M; 20 ml, 80 mmol) foi a-dicionada e a mistura foi aquecida em um banho de óleoat IOO0C for 1.5 h. A mistura de reação foi deixadaesfriar. Diclorometano (200 ml) foi adicionado e amistura foi lavada com água/salmoura 1:1 (50 ml), se-cada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada, e pu-rificada utilizando-se uma coluna ISCO 120 g, eluiçãocom metanol/diclorometano 5-10%. Frações homogêneaspara o produto foram evaporadas, e então co-evaporadassucessivamente com metanol, dietil éter e então éter depetróleo. O resíduo foi tratado com éter de petróleo ea mistura foi submetida a agitação durante 20 minutos.O sólido foi removido por filtragem e secado sob altovácuo a 90°C durante 1 hora para proporcionar (4S,7R)-2-bifenil-2-il-l,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (612 mg, 47%) na forma de umsólido amarelo claro. APCI(+)-MS (M+H) 359.
Exemplo 149: (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-Ο-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 323</formula>
Etapa 1: (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifluorome-til-l-tritil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Uma solução de (4R, 7S)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 48; 250 mg, 1,2 mmol) e 4-bromometil-3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol (Intermediário 2;580 mg, 1,2 mmol) em dimetilformamida (12 ml) foi aque-cida a IOO0C durante 4,5 h. O solvente foi evaporado eo resíduo foi purificado em um sistema de cromatografiaBiotage 40S, eluição com 0-3% metanol/diclorometano.Frações homogêneas para o produto foram concentradas eo resíduo mantido sob alto vácuo para proporcionar(4R, 7S)-1,7,8,8-tetrametil-2-(3-trifluorometil-1-tritil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (420 mg, 58%) na forma de um óleolarnaja ouro viscoso.
Etapa 2: (4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
Ácido trifluoroacético (4 ml) foi adicio-nada a uma solução de (4R, 7S)-1,7,8,8-tetrametil-2-(3-trifluorometil-l-tritil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (410 mg,0,69 mmol) em diclorometano (4 ml) e a solução amarelafoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 4 horas. Trietilsilano (110 μΐ, 0,69 mmol) foiadicionado e a solução foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 10 minutos. 0 solventefoi evaporado utilizando-se um evaporador rotativo e oresíduo foi mantido sob alto vácuo durante a noite. 0resíduo foi recolhido em diclorometano (50 ml), a solu-ção foi transferida para um funil de separação e água(50 ml) foi adicionada. Carbonato de sódio hidrogêniosaturado aquoso (1 pipeta Pasteur) foi adicionado e ascamadas foram separadas. A camada orgânica foi lavadacom salmoura (50 ml), secada (sulfato de magnésio),filtrada, evaporada, e purificada utilizando-se um sis-tema Biotage 40S, eluição com 1-3% metanol/etil aceta-to, para proporcionar (4R,7S)-1,7,8,8-tetrametil-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (118 mg, 48%) na for-ma de um sólido não-branco. APCI(+)-MS (M+H) 355.
Exemplo 150: (4R,7S)-1-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2-metil-thiazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 325</formula>
Uma solução de (4R,7S)-1-benzil-7,8,8-trimetil-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 49; 109 mg, 0,38 mmol), iodeto de tetra-butilamônio (147 mg, 0,39 mmol) e 4-(clorometil)-2-metiltiazol (Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK; 60mg, 0,40 mmol) em dimetilformamida (3,9 ml) foi aqueci-da a 100°C durante 24 horas. Uma segunda parte de 4-(clorometil)-2-metiltiazol (120 mg, 0,81 mmol) foi adi-cionada e a mistura foi aquecida a 110°C durante a noi-te. O solvente foi evaporado e diclorometano (100 ml)foi adicionado. A solução foi lavada com tiossulfatode sódio aquoso saturado (150 ml), carbonato de sódiohidrogênio aquoso saturado (150 ml) e salmoura (150ml) , secada (sulfato de sódio), filtrada, evaporada epurificada utilizando-se um sistema Biotage 40S, elui-ção com metanol/diclorometano 2%, para proporcionar(4R,7S)-l-benzil-7,8,8-trimetil-2-(2-metil-thiazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(92 mg, 61%) na forma de um semi-sólido castanho aver-melhado. APCI(+)-MS (M+H) 394.
Exemplo 151: (4R, 7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluoro-metil-benzil) -1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 326</formula>
Uma solução de (4R, 7S)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 48; 115 mg, 0,55 mmol) e brometo de 2-(trifluo-rometil)benzil (133 mg, 0.55 mmol) em dimetilformamida(5,6 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. O sol-vente foi evaporado e o resíduo foi purificado em umsistema de cromatografia de Biotage, eluição com meta-nol/diclorometano 0-5%. O óleo limpo resultante foirecolhido em diclorometano, lavado com carbonato de só-dio hidrogênio aquoso saturado e água, secada (sulfatode sódio), filtrado, evaporado, e triturado com éterpara proporcionar (4R,7S)-1,7,8,8-tetrametil-2-(2-trifluorometil-benzi1)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (32 mg, 16%) na forma de um sólido bran-co. APCI(+)-MS (M+H) 365.
Exemplo 152: (4R,7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2-tri-fluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 327</formula>
Uma solução de (4R,7S)-l-benzil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(Intermediário 49; 96 mg, 0,33 mmol) e 2-(trifluorometil)benzil brometo (85 mg, 0,35 mmol) emdimetilformamida (3,4 ml) foi aquecida a IOO0C durante24 horas. Uma segunda parte de 2-(trifluorometil)ben-zil brometo (85 mg, 0,35 mmol) foi adicionada e a mis-tura foi aquecida a IlO0C overnight, . 0 solvente foievaporado e diclorometano (100 ml) foi adicionado. Asolução foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso sa-turado (150 ml), carbonato de sódio hidrogênio aquososaturado (150 ml) e salmoura (150 ml), secada (sulfatode sódio), filtrada, evaporada e purificada utilizando-se um sistema Biotage 40S, eluição com 2% meta-nol/diclorometano, para proporcionar (4R,7S)-1-benzil-7,8, 8-trimetil-2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (82 mg, 55%) na formade um sólido não-branco. APCI( + )-MS (M+H) 441.
Exemplo 153: 2-((4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-1,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzam!da
<formula>formula see original document page 328</formula>
Etapa 1: Metil éster de ácido 2-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico
Uma solução de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 300 mg, 1,5 mmol) e metil 2-bromometil-benzoato (370 mg, 1,6 mmol) em dimetilformamida (15 ml)foi aquecida a -100°C durante 2 dias. A mistura de re-ação foi deixada esfriar e o solvente foi evaporado. 0resíduo foi recolhido em diclorometano e purificado emum sistema Biotage 40S, eluição com 0-2% meta-nol/diclorometano para proporcionar metil éster de áci-do 2-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l, 3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico (304mg, 59%) na forma de um óleo cor de laranja. IH NMRindicou que ele continha impurezas mínimas. Ele foiusdo na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Ácido 2-( (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-1,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico
Uma mistura de metil éster de ácido 2-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico (304 mg, 0,86mmol) e 1 M NaOH (1,5 ml, 1,5 mmol) em tetraidrofurano(2,4 ml) e metanol (1,2 ml) foi submetida a agitaçãodurante a noite sob temperatura ambiente. A mistura dereação foi dividida entre água (100 ml) e éter (100ml) . A camada aquosa foi acidulada para pH < 3 com 1 MHCl e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio(100 ml) e então clorofórmio contendo uma pequena quan-tidade de metanol (100 ml). Os extratos orgânicos com-binados foram secados (sulfato de magnésio) , filtrados,evaporados, e secados sob vácuo para proporcionarem á-cido 2-( (4S,7R) -1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l, 3,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico (188mg, 64%) na forma de um sólido não-branco).Etapa 3: 2-((4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-1, 3, 4 , 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida
Uma mistura de ácido 2-((4S,7R)-1,7,8, 8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzóico (100 mg, 0,29 mmol), clore-to de oxalil (51 μl, 0,58 mmol) e dimetilformamida ca-talitico (1 gota) em diclorometano (3 ml) foi submetidaa agitação a ~0°C durante 15 minutos e então sob tempe-ratura ambiente durante 2,5 h. O solvente foi evapora-do e o resíduo foi co-evaporado quatro vezes com diclo-rometano para remover cloreto de oxalil residual. Oresíduo foi recolhido em diclorometano (3 ml) e a solu-ção foi resfriada para ~0°C e colocada por trás de umprotetor de sopro. Fez-se passar gás de amônia anídri-ca através de um tubo de secagem de carbonato de cálcioe borbulhou-se em uma solução durante 10-15 minutos. Amistura de reação foi submetida a agitação a 0°C duran-te 5 minutos, e então sob temperatura ambiente durantea noite. O solvente evaporado durante a noite e o re-síduo foi dividido entre clorofórmio (50 ml) e água (50ml). A camada orgânica foi lavada com carbonato de só-dio hidrogênio aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50ml) , secada (sulfato de magnésio) , filtrada, evaporadae purificada em um sistema de cromatograf ia Biotage40S, eluição com 3-5% metanol/diclorometano, para pro-porcionar 2-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida(12,5 mg, 13%) na forma de um sólido amarelo claro.APCI(+)-MS (M+H) 340.
Exemplo 154: (4S,7R) -2-[2-(4-Cloro-fenil)-thiazol-4-ilmetil] -1,7,8, 8-tetrametil-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 331</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-tiazol (Maybridge plc, Tintagel, Cornwall,UK; 153 mg, 0,63 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foiaquecida a 100°C durante 2 dias. 0 solvente foi evapo-rado e etil acetato (50 ml) foi adicionado. A soluçãofoi lavada com água (duas vezes) e salmoura, secada(sulfato de magnésio), filtrada, evaporada e purificadapor cromatografia, eluição com 2-3% meta-nol/diclorometano para proporcionar (4S,7R)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-thiazol-4-ilmetil]-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (89 mg,44%) na forma de uma espuma não-branca. APCI(+)-MS(M+H) 414.
Exemplo 155: (4S,7R) -2-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-Ilmetil) -1,7,8, 8-tetrametil-l ,2,4,5,6, 7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona
<formula>formula see original document page 332</formula>
Uma mistura de (4S, 7R)-1, 7, 8,8-tetrametil-1/2,4,5,6,7 —hexaidro—4,7 —metano-indazol-3-ona (Interme-diário 19; 100 mg, 0,49 mmol) e 3-(bromometil)-5-clorobenzo[b]tiofeno (Maybridge plc, Tintagel, Corn-wall, UK; 164 mg, 0,63 mmol) em dimetilformamida (5 ml)foi aquecida a IOO0C durante 2 dias. 0 solvente foievaporado e etil acetato (50 ml) foi adicionado. A so-lução foi lavada com água (duas vezes) e salmoura, se-cada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada e puri-ficada por cromatografia, eluição com meta-nol/diclorometano 1-3% para proporcionar (4S,7R)-2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (140 mg,7 4%) na forma de uma espuma não-branca. APCI(+)-MS(M+H) 387.
Exemplo 156: (4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 333</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 47; 150 mg, 0,55 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (220 mg, 0,60 mmol) e benzilbrometo (580 μl, 4,9 mmol) em dimetilformamida (2 ml)foi aquecida em um tubo de pressão em um banho de óleoa 100°C durante 20 horas. Diclorometano (75 ml) foiadicionado e a solução foi lavada com água (5 χ 25 ml)e tiossulfato de sódio aquoso (25 ml), secada (sulfatode magnésio), filtrada, evaporada e purificada utili-zando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição com 20-100% etilacetato/hexanos. Frações homogêneas para o produto fo-ram evaporadas, co-evaporadas com éter de petróleo,trituradas com éter de petróleo, evaporadas, e secadassob alto vácuo a 70°C durante a noite para proporciona-rem (4S, 7R)-l-benzil-7,8,8-trimetil-2-(2,2, 2-trifluoro-etil) -1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona(139 mg, 70%) na forma de um sólido branco. ES(+)-MS(M+H) 365.
Exemplo 157: (4S,7R)-7,8,8-Trimetil-l-fenetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona<formula>formula see original document page 334</formula>
Uma mistura de (4S,7R)-7,8,8-trimetil-2-(2, 2, 2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona (Intermediário 47; 150 mg, 0,55 mmol),iodeto de tetrabutilamônio (220 mg, 0,60 mmol) e (2-bromoetil)benzeno (660 μl, 4,8 mmol) em dimetilformami-da (2 ml) foi aquecida em um tubo de pressão em um ba-nho de óleo a 100°C durante 24 horas. Diclorometano(75 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com água(5 χ 25 ml) e tiossulfato de sódio aquoso (25 ml) , se-cada (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada e puri-ficada utilizando-se uma coluna ISCO 40 g, eluição cometil acetato/hexanos 20-100%. Frações homogêneas parao produto foram evaporadas, co-evaporadas com metanol,e secadas sob alto vácuo a 90°C durante 3 horas paraproporcionarem (4S,7R)-7,8,8-trimetil-l-fenetil-2-
(2,2, 2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona (24 mg, 12%) na forma de uma goma amare-la. ES(+)-MS (M+H) 379.
Exemplo 158: Teste de Compostos da Invenção in vitro
A inibição in vitro de ΙΙβ-HSDl pelos com-postos da presente invenção foi demonstrada por meio doteste exposto em seguida:
Diluiu-se HSDl humano purificado em 50 mMde Tris-HCl, 100 mM NaClf 0,1 mg/ml BSA, 0,02% Lubrol,20 mM MgC12, 10 mM glicose 6-fosfato, 0,4 mM NADPH, 60U/ml gl icose 6-fosfato deidrogenase para uma concentra-ção de 1,5 ug/ml (Solução de Enzimas). Cortisona (100uM) em DMSO foi diluída para 1 uM com 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl (Solução de Substrato). Compostos deteste (40 uM) em DMSO foram diluídos 3 vezes em sérieem DMSO e ainda diluídos 20 vezes em solução de subs-trato. Solução de Enzimas (10 ul/cavidade) foi addi-cionada em placas de microtitulação de 384 cavidadesseguida por soluções de compostos diluídas (10ul/cavidade) e bem misturadas. As amostras foram incu-badas a 37 0C durante 30 minutos. Solução de ED-TA/biotin-cortisol (10 ul/cavidade) em 28 mM EDTA, 100nM biotin-cortisol, 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, foientão adicionada seguida por 5 ul/cavidade de anticorpode anti-cortisol (3,2 ug/ml) em 50 mM de Tris-HCl, 100mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA e a solução foi incubada a 37°Cdurante 30 minutos. Cinco ul por cavidade de anti-camundongo Eu-conjugado IgG (16 nM) e streptavidin APC-conjugado (160 nM) em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl,0.1 mg/ml BSA foram adicionados e a solução foi incuba-da sob temperatura ambiente durante 2 horas. Sinaisforam quantificados por leitura de fluorescência decom-posto em tempo em uma leitora Victor 5 (Wallac).
A percentagem de inibição de atividade deHSDl por um agente sob várias concentrações foi calcu-lada pela fórmula
% Inibição = 100* [1-(Fs-Fb)/(Ft-Fb)],onde:
Fs é o sinal de fluorescência da amostra queincluía o agente,
Fb é o sinal de fluorescência na ausência deHSDl e agente,
Ft é o sinal de fluorescência na presença deHSD1, mas não agente.
As atividades inibidoras dos compostos deteste foram determinadas pelo IC50S, ou pela concentra-ção de composto que proporcionou 50% de inibição.
Os resultados da inibição in vitro de 11β-HSDl por compostos representativos da presente invençãoestão ilustrados na tabela seguinte:
<table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table>
Exemplo 159: Teste de Compostos da Invenção in vivo
A inibição in vivo de ΙΙβ-HSDl pelos com-postos da presente invenção pode ser demonstrada pormeio do seguinte teste:
0 composto da invenção é formulado em Ge-latina Modificada a 7,5% em água e é administrado IP a100 mg/kg a camundongos (machos C57B1/6J, idade -97 di-as) . Depois de 30 minutos, cortisona formulada em ge-latina é administrada por injeção s.c. a 1 mg/kg. De-pois de outros 40 minutos, recolhem-se amostras de san-gue a partir dos camundongos e são analisadas utilizan-do-se LC-MS para as concentrações de cortisona, corti-sol, e droga.
A inibição percentual de atividade de HSDlpor meio do inibidor é calculada por meio da seguintefórmula:
<formula>formula see original document page 337</formula>
onde:
Cveh é a conversão de cortisona para cortisolquando o animal é dosado com veiculo, eCinh é a conversão de cortisona para cortisolquando o animal é dosado com inibidor, onde aconversão C é dada pela fórmula
C = [Cortisol] / ([Cortisol] + [Cortisona]) .Exemplo 160: Teste de Compostos da Invenção in vitro(Ensaio baseado em células)
A inibição in vitro de ΙΙβ-HSDl em um en-saio baseado em células pelos compostos da presente in-venção foi demonstrada por meio do teste exposto em se-guida :
Células HEK-293 trensfectadas de forma es-tável com IlbetaHSDl cDNA humano de extensão plena fo-ram propagadas e expandidas em meio DMEM de alto teorde glicose (Invitrogen Cat# 11995-065), suplementadocom 10% FCS (Invitrogen Cat# 10082-147), pen/strep (10pg/ml) , e geneticina (10 μg/ml) . Um dia antes do en-saio, as células foram liberadas dos balões de vidroutilizando-se tripsina/EDTA, centrifugadas, e lavadascom meio de chapeamento (DMEM de alto teor de glicose,sem vermelho fenol; Invitrogen Cat# 21063-029, suple-mentado com FCS separado com carvão vegetal 2%; GeminiCat# A22311P). A partir de uma suspensão de 250.000células/ml em meio de chapeamento, 200 ul de célulasforam semeadas em cada cavidade de uma placa revestidade 96-cavidades (BioCoat Cat#356461) e cultivadas du-rante a noite a 37°C. No dia seguinte, compostos ini-bidores de IlbHSDl diluídos em série, dissolvidos emDMSO, foram adicionados ao meio de chapeamento suple-mentado com BSA (2mg/ml final). A concentração de DMSOfinal foi 1%. O meio foi aspirado a partir das placas,e compostos no meio foram adicionados a cada cavidade.As placas foram incubadas a 370C durante 1 hora parapermitir apreensão celular dos compostos. Adicionaram-se então 10 μl de substrate (cortisona) a cada cavidade(concentração final de 100 nM) e incubaram-se durante 1hora a 37°C. As placas foram então transferidas paragelo e 80 μl de meio foi transferido para uma placa de96 cavidades e armazenados a -30°C.
Quantificação de cortisol em meio de Célu-las foi realizada por ELISA competitiva utilizando-seELISA-Light (Tropix Cat# T10206/EL100S4), anticorpo an-ti-cortisol EIA (Assay Designs, Inc. Cat#80-1148), econjugado de cortisol-enzima (Assay Designs, Inc. Cat#80-1147). Placas de 384-cavidades (Falcon Cat#3988)foram pré-revestidas com IgG anti-camundongo (SigmaCat# M-1397) em suspensão em NaCl 0,9% (5 mg/ml), 50 μΐpor cavidades, durante a noite a 4°C. As placas foramlavadas com PBS, 0,1% Tween-20, então lavadas com PBSisoladamente. As placas foram bloqueadas com Amortece-dor de Bloqueio (Tropix Cat# AI075) durante 2 horas sobtemperatura ambiente. As placas foram então lavadasconforme descrito anteriormente. Amostras de ensaioforam descongeladas, diluídas 1:4 em DMEM, 2 mg/ml BSA,1% DMSO, e 24 μl foram transferidos para as cavidadesde uma placa de 384 cavidades pré-revestidas, bem comoquantidades variáveis de padrão de cortisol. A cadacavidade adicionaram-se 12 μl de cortisol-conjugado e12 μl de anticorpo EIA anti-cortisol e incubaram-se 2horas sob temperatura ambiente em um agitador de placaorbital. As cavidades goram então esvaziadas por in-versão, então lavadas três vezes com 100 μl de WashBuffer (Tropix) , e então 2 vezes com 100 μl de AssayBuffer (Tropix). Adicionaram-se a cada cavidade 60 μlde CDP-STAR (Tropix) e incubaram-se 10 minuos sob tem-peratura ambiente. A quimioluminescência foi medidautilizando-se um Victor V Reader (Perkin Elmer). Ocortisol em cada amostra foi interpolado a partir deuma curva padrão gerada com quantidades conhecidas decortisol. Valores de IC50 foram calculados utilizando-se o software de adaptação de curva XLFit3 (IDBS).
Os resultados obtidos nos testes preceden-tes utilizando-se compostos representativos da fórmula1 como compostos de teste estão compilados na Tabelaexposta em seguida:
<table>table see original document page 340</column></row><table><table>table see original document page 341</column></row><table><table>table see original document page 342</column></row><table>
Deve ficar entendido que a invenção nãofica limitada às concretizações particulares da inven-ção descritas anteriormente, uma vez que variações po-dem ser realizadas e permanecer ainda dentro do escopodas reivindicações anexas.

Claims (27)

1. Composto, caracterizado por compreen-der a fórmula (!):em que:R1 é aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquila, al-quila inferior, benzil-alcoxila-inferior, alcoxila in-ferior-carbonil -alquila inferior, halo-alquila inferi-or, hidroxi-alquila inferior, alcoxila inferior-alquilainferior, (CH2)s-aril, (CH2)s-heteroaril ou (CH2)S-cicloalquila, onde o dito aril, heteroaril, aralquil,heteroaralquil (CH2)s-aril, (CH2)s-heteroaril ou(CH2) s-cicloalquila é não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, alquila inferior, al-coxila inferior, ciano, carbonil-alcoxila-inferior, ha-lo-alquila inferior, fenil-(oxo-alquila inferior) e hi-droxila-alquila inferior;pé 0 ou 1;sé 0, 1 ou 2; eR2 é fenil, que pode ser não-substituido ousubstituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupoque consiste de halogênio, hidroxila,halo-alquila-inferior, alcoxila inferior,trifluorometoxila, aminocarbonil, alquila in-ferior,nitro, ciano, sulfonamido, sulfonil alquilainferior-, acil inferior ecarbonil-alcoxila inferior,halo-alquila-inferior,naftil não-substituido ou substituído,bifenil, que pode ser não-substituido ousubstituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupoque consiste de acetil, halogênio, alcoxilainferiore alquila inferior,um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementos com 1-3 átomos selecionados a par-tir de N,e S, que pode ser não-substituído ou substituído comhalogênio, alquila inferior, fenil, ou halo-alquila inferior não-substituído ou substituído, oubenzotiofeno não-substituído ou substituído,com a condição de que sejam excluídos os seguintes com-postos :-1,7,8,8-Tetrametil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona,-2,7,8,8-Tetrametil-l-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona,-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-2-yl-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona,-1,7,8,8-Tetrametil-2-p-tolil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona,-2-(4-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona e-1,7,8, 8-Tetrametil-2-o-tolil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4 , 7-metano-indazol-3-ona.
2. Composto, de acordo com a de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR1 é alquila inferior.
3. Composto, de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é fenil,substituído na posição orto por halogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindica-ção 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que:R1 é fenil; eR2 é fenilo, que pode ser não-substituído ou substituí-do com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste de halogênio, trifluorometil, al-coxila inferior, trifluorometoxi, aminocarbonil, alqui-la inferior e alcoxila inferior-carbonil.
5. Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é fenil; eR2 é bifenil, que pode ser não-substituído ou substitu-ído com um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e alquilainferior.
6. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é fenil; eR2 é um heterociclo monociclico de 5- ou 6-elementoscom 1-3 átomos selecionados a partir de N, Se 0, quempode ser não-substituido ou substituído com alquilainferior ou trifluorometil.
7. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de:R1 é benzil, não-substituido ou substituted; eR2 é fenil, que pode ser não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, hidroxila, halo alqui-la inferior, lower alcoxila, trifluorometoxila, amino-carbonil, alquila inferior, nitro, ciano, sulfonamido,alquila inferior-sulfonil, acil inferior e alcoxila in-ferior-carbonil.
8. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 is benzil; eR2 é bifenil, que pode ser não-substituído ou substitu-ído com um grupo selecionados a partir do grupo queconsiste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e al-quila inferior.
9. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é benzil; eR2 é um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementoscom 1-3 átomos selecionados a partir de N, Se 0, quepode ser não-substituido ou substituído com alquila in-ferior ou trifluorometil.
10.Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é alquila inferior; eR2 é fenil, que pode ser não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, hidroxila, halo-alquila inferior, alcoxila inferior, trifluorometoxila,aminocarbonil, alquila inferior, nitro, ciano, sulfona-mido, alquila inferior-sulfonil, acil inferior e alco-xila inferior-carbonil.
11. Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é alquila inferior; eR e bifenil, que pode ser não-substituido ou substitu-ido com um grupo selecionados a partir do grupo queconsiste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e al-quila inferior.
12. Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é alquila inferior; eR2 é um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementoscom 1-3 átomos selecionados a partir de N, Se 0, quepode ser não-substituido ou substituído com alquila in-ferior ou trifluorometil.
13. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é (CH2)-cicloalquila; eR2 é fenil, que pode ser não-substituido ou substituídocom um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste de halogênio, hidroxila, haloalquilainferior, alcoxila inferior, trifluorometoxi, aminocar-bonil, alquila inferior, nitro, ciano, sulfonamido, al-quila inferior-sulfonil, acil inferior e alcoxila infe-rior-carbonil.
14. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é (CH2)-cicloalquila; eR2 é bifenil, que pode ser não-substituido ou substitu-ído com um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste de acetil, halogênio, alcoxila inferior e alquilainferior.
15. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é (CH2)-cicloalquila; eR2 é um heterociclo monocíclico de 5- ou 6-elementoscom 1-3 átomos selecionados a partir de N, Se 0, quepode ser não-substituído ou substituído com alquila in-ferior ou trifluorometil.
16. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato deque o dito composto é selecionado a partir do grupo queconsiste de:(4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-l-isopropil-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Benzil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-(2-trifluorometil-benzil)--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-(21-metil-bifenil-3-il) --1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Ciclopropilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona; e(4S,7R)-l-Ciclopentilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona.
17.Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato deque o dito halo-alquila inferior é trifluorometil outrifluoroetil.
18. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato deser selecionado a partir do grupo que consiste de:(4R,7S)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-l-Benzil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil) -- 7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-- 3-ona;(4S, 7R)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-- 7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-- 3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,3-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-1-Benzil-2- (2,5-dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona; e(4R,7S)-1-Benzil-2- (2,3-dimetil-fenil)-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona.
19. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato deque o dito composto é selecionado a partir do grupo queconsiste de:(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-fenil-1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-fenil-1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1-Etil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1-Benzil-7,8,8-trimetil-2-fenil-1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3- ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-p-1olil-1, 2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1-Etil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1-Benzil-7,8,8-trimetil-2-p-tolil-1, 2, 4, 5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4 S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Cloro-fenil)-1-etil-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-I-Benzil-2-(2-cloro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(4-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Alil-2-(2-Fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-fenil)-l-isopropil-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(4-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-l-Benzil-2- (2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,6-Dicloro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,3-Dimetil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(3-Bromo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Iodo-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(Piridin-2-il)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;Metil éster de ácido 4-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-1,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il) -benzóico;(4S,7R)-2-Benzil-l,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluorometil-benzil)-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona; .(4S, 7R)-2-(3,4-Dicloro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(4-Fluoro-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Metoxi-benzil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(4-Metoxi-benzil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Trifluorometil-benzil)-1,7,8,8-tetra-metil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-benzil) -1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(4-Trifluorometoxi-benzil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-4-(1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l, 3,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida;(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(3-trifIuorometil-IH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R) -2-Bifenil-3-il-l, 7,8, 8-tetrame.til-l, 2,4,5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-cloro-bifenil-3-il)-- 1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-metoxi-bifenil-3-il)-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona ;(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2'-metil-bifenil-3-il)-- 1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1,7,8,8-tetrametil-2-(31-metil-bifenil-3-il)-- 1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-Benzil-7,8,8-trimetil-l-fenil-1,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(4-Iodo-benzil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Ciclopropilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Ciclobutilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Ciclopentylmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-I-Cicloexilmetil-7,8,8-trimetil-2-fenil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-I-Ciclopropilmeti1-2-(2,4-difluoro-fenil)-- 7, 8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4S,7R)-I-Ciclobutilmetil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-7,8,8-Trimetil-l,2-difenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluorometil-fenil)--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1,2-Dibenzi1-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-phenetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona ;(4S, 7R)-7,8,8-Trimetil-l- (3-metil-but-2-enil)-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Ciclopropil-7,8,8-trimetil-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1-(2-Metoxi-etil)-7,8,8-trimetil-2-fenil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-7,8,8-Trimetil-l-phenetil-2-fenil-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-l-Benzil-2-(2-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-2-(2-Cloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2-Cloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S) -2-(2-Cloro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2-Cloro-fenil)-l-ciclopropilmetil-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;-2-((4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzonitrilo;(4S, 7R)-2-(2-Etoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4, 5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Isopropil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(4-Hidroxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(4-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4 S,7R)-l-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Benzil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,3-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-propil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-l-Alil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-I-Ali1-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3, 3, 3-trifluoro-propil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil) -- 7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-- 3-ona;(4S, IR)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(3-hidroxi-propil)-- 7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-- 3-ona;Etil éster de ácido [ (4R, 7S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-- 7, 8, 8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-1-il]-acético;Etil éster de ácido [(4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)--7,8, 8-trimetil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-1-il]-acético;(4R, 7S)-l-Benzil-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)--7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)--7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)--7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4S, 7R)-1-(4-Cloro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)--7,8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4S, 7R)-1-(4-tert-Butil-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)--7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-metoxi-benzil)--7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-hidroximetil-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2, 4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimeti1-1-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metanoindazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-trifluorometil-benzil)-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metanoindazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-I18,8-trimetil-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metanoindazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metanoindazol-3-ona;(4R, 7S)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1-(2,4-Difluoro-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(3-fluoro-5-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-7,8,8-trimetil-l, 2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-- 4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-oxo-- 3-fenil-propil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-2- (2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2,5-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,6-Difluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7,8,8-trimetil-l-(3-metil-butil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-l-Benzil-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-7, 8, 8-trimetil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1- (4-fluoro-benzil)--7,8, 8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol--3-ona;(4R, 7S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-CIorο-4-fluoro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-7,8,8-trimetil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2-Clorο-5-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,3-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-l-Benzil-2-(2,5-dicloro-fenil)-If8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;- 4-Fluoro-3-((4S,7R)-1,7,8,8-tetrametil-3-oxo-- 1,3,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-il)-benzonitrilo;(4S, 7R)-2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-l-etil-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-(2,3,5-tricloro-fenil)-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-l-Benzil-2-(2,3-dimetil-fenil)-7,8,8-trimetil-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-2-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-1, 7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-naftalen-1-il-1, 2, 4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona ;(4S, 7R)-l-Etil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Alil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-l-il--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-2-il-l,2,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-2-il-l,2, 4, 5, 6, 7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-2-il--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-naftalen-2-il--1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S, 7R)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(4-metil-naftalen-l-il) --1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-Bifenil-2-il-l,7,8,8-tetrametil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R, 7S)-1,7,8,8-Tetrameti1-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-1,7,8,8-Tetrametil-2-(2-trifluorometil-benzil)-- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4R,7S)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;- 2-((4S,7R)-1,7,8,8-Tetrametil-3-oxo-1, 3,4,5, 6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-2-ilmetil)-benzamida;(4S,7R)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-2-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona;(4S,7R)-l-Benzil-7,8,8-trimetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona; e(4S, 7R)-7,8,8-Trimetil-l-fenetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-l,2,4,5,6,7-hexaidro-4,7-metano-indazol-3-ona.
20. - Processo para a preparação de um com-posto, conforme descrito em qualquer uma dasreivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato decompreender a reação de um composto de acordo com afórmula<formula>formula see original document page 365</formula>na presença de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 366</formula>a fim de obter-se um composto da fórmula<formula>formula see original document page 366</formula>em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
21. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados por serem pa-ra o uso como substância terapeuticamente ativa.
22. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados por serem PA-ra a preparação de medicamentos para o tratamento de umdistúrbio metabólico.
23. Composição farmacêutica, caracteriza-da pelo fato de compreender um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 19 e um carreadorterapeuticamente inerte.
24. Utilização de um composto conformedescrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ca-racterizada por ser para a preparação de medicamentospara o tratamento de diabetes, obesidade ou síndromemetabólica.
25. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato deser manufaturado de acordo com o processo da reivindi-cação 20.
26. - Método para o tratamento de um dis-túrbio metabólico, caracterizado por o método compreen-der administrar uma quantidade efetiva de um compostoconforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1a 19.
27. - Método para o tratamento de diabetes,obesidade ou sindrome metabólica, caracterizado por ométodo compreender administrar uma quantidade efetivade um composto conforme descrito em qualquer uma dasreivindicações 1 a 19.
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