BRPI0615357A2

BRPI0615357A2 - combinação de um agente hipnótico e r (+)-alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-pi peridinometanol e aplicação terapêutica do mesmo

Info

Publication number: BRPI0615357A2
Application number: BRPI0615357-7A
Authority: BR
Inventors: Gary T Emmons; Sathapana Kongsamut; Craig N Karson; Corinne M Legoff
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2011-05-17
Also published as: AU2006283702A1; RU2008110477A; WO2007024599A3; CA2617975A1; EP1937265A2; WO2007024599A2; US20080139615A1; MX2008001705A; JP2009504760A; CN101247810A; IL189557A0; TW200815030A; KR20080034475A; AR055608A1

Abstract

COMBINAçãO DE UM AGENTE HIPNóTICO E R (+)-ALFA-(2,3-DIMETóXI-FENIL)-1-[2-(4-FLUOROFENIL)ETIL]-4-PI PERIDINOMETANOL E APLICAçãO TERAPêUTICA DO MESMO. A presente invenção refere-se à combinação de um agente hipnótico de ação curta e R-(+)-<244>-(2,3-dímetoxifeniI)-1-[2-(4-fIuorofeniI)etiI]-4- piperidinometanol (Composto A) ou seu prá-fármaco que tem a Fórmula II: em que R é C~1~-C~20~ alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesma. Combinação dessa invenção é útil no tratamento de uma variedade de distúrbios do sono

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE UM AGENTE HIPNÓTICO E R (+)-ALFA-(2,3-DIMETÓXI-FENIL)-1-[2-(4-FLUOROFENIL)ETIL]-4-PIPERIDINOMETANOL E APLICAÇÃOTERAPÊUTICA DO MESMO".

Antecedentes da InvençãoCampo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma combinação de pelo me-nos um agente hipnótico com R (+)-a-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol. A combinação dessa invenção é útil no tratamentode uma variedade de distúrbios do sono.Descrição da Técnica

A insônia crônica entre adultos nos Estados Unidos foi estimadaestar presente em dez por cento da população adulta, e o custo anual paraseu tratamento é estimado em $10,9 bilhões. JAMA 1997; 278: 2170-2177 a2170. Insones crônicos relatam elevados níveis de estresse, ansiedade, de-pressão e doenças clínicas. A classe mais comum de medicações para tratara insônia são os benzodiazepínicos, mas o perfil de efeitos adversos debenzodiazepínicos inclui sedação diurna, coordenação motora diminuída edistúrbios cognitivos. Além disso, a conferência do National Institutes of He-alth Consensus sobre Pílulas para Dormir e Insônia em 1984 desenvolveunormas desencorajando o uso de tais sedativos hipnóticos por mais de 4-6semanas devido a preocupações surgidas sobre o uso impróprio, dependên-cia, abstinência do fármaco e insônia de rebote. JAMA 1997; 278: 2170-2177a 2170. Portanto, é desejável ter um agente farmacológico para o tratamentode insônia que seja mais eficaz e/ou tenha menos efeitos colaterais do queaqueles usados atualmente.

A prevalência de apnéia obstrutiva do sono é estimada ser apro-ximadamente 1-10% na população adulta, mas pode ser maior em indiví-duos mais velhos. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 48ed., American Psychiatric Association, Washington D.C. (1994). Evidênciaspreliminares sugerem que ter apnèia obstrutiva do sono pode contribuir paraa suscetibilidade aumentada de complicações cardiovasculares tais comohipertensão, arritmias cardíacas, acidente vascular encefálico e infarto domiocárdio. Sonolência diurna excessiva também é uma complicação princi-pal.

Atualmente, as terapias usadas para tratar a apnéia obstrutivado sono incluem a perda de peso para o paciente obeso, Pressão positivacontínua nasal (uma máscara facial usada a noite que produz uma pressãopositiva dentro da via aérea superior), cirurgia faringeana e a administraçãode uma variedade de agentes farmacológicos que não provaram ser inteira-mente bem sucedidos. Chest 109 (5):1346-1358 (May 1996) entitulado "Tre-atment of Obstructive Sleep Apnea", a Review, incorporado aqui por referên-cia. Esses agentes incluem acetazolamida, medroxiprogesterona, antagonis-tas opióides, nicotina, inibidores da enzima conversora de angiotensina, eagentes psicotrópicos (incluindo aqueles que previnem a reabsorção de a-minas biogênicas tais como norepinefrina, dopamina e serotonina). Id. em1353. Muitos desses agentes farmacológicos usados têm também uma açãodepressora da ventilação (tal como benzodiazepínicos) ou outros efeitos co-laterais tais como hesitação urinária e/ou impotência nos homens (protriptili-na) fazendo com que um novo agente com menos efeitos colaterais seja ne-cessário para o tratamento da apnéia obstrutiva do sono. Embora a seroto-nina seja um agente indutor de sono e possa ser um estimulante ventilatório(Id. em 1354), antagonistas do receptor 5HT2a foram descobertos como úteisno tratamento da apnéia obstrutiva do sono. Vide também Am. J. Respir CritCare Med (153) pp 776-786 (1996) onde antagonistas de serotonina exacer-baram a apnéia do sono produzida em buldogues ingleses. Mas comparecom Journal of Physiology (466) pp 367-382 (1993), onde é postulado queum excesso de serotonina devido à disfunção dos mecanismos de biossínte-se de serotonina poderia dar início a condições que favorecem apnéia obs-trutivas; European Journal of Pharmacology (259):71-74 (1994) ainda traba-lha com um modelo de rato com antagonista de 5HT2.

EP 1 262 197 descreve um método de tratamento de distúrbiosdo sono incluindo a apnéia do sono pela administração a um paciente quenecessite de tal tratamento, um antagonista de 5HT1A ou um antagonistaalfa-2-adrenérgico em combinação com um antidepressivo tal como um ini-bidor da recaptação da serotonina (SRI). Tal combinação exibe uma melhorana eficácia.

Patente U.S. 6.143.792 descreve que um antagonista específicodo receptor de 5HT2a é útil no tratamento da síndrome da apnéia do sono.Similarmente, Patente U.S. 6.576.670 descreve que um antagonista especí-fico do receptor de 5HT2a e 5HT2a/c é útil no tratamento de ronco e da sín-drome de resistência aumentada da via aérea superior.

O composto R (+)-a-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol (daqui por diante referido como "Composto A") é um anta-gonista de 5HT2a útil no tratamento de uma variedade de distúrbios. PatenteU.S. 5.169.096 reivindicou compostos que tem um escopo geral que abran-geu o Composto A e descreveu usos no tratamento de anorexia nervosa,angina variante, fenômeno de Raynaud, vasoespasmos coronarianos, trata-mento profilático da enxaqueca, doenças cardiovasculares tais como hiper-tensão, doença vascular periférica, episódios trombóticos, emergências car-diopulmonares e arritmias, e tem propriedades anestésicas. Vide tambémPatentes U.S. N2s 4.783.471; 4.912.117; e 5.021.428. que são divisões daPatente U.S. 5.169.096. Vide também Patentes U.S. Nss 4.877.798 (fibromi-algia), 4.908.369 (insônia); 5.106.855 (glaucoma); EP 319 962 (ansiedade);EP 337 136 (sintomas extrapiramidais). Todas as referências anteriores es-tão incorporadas aqui por referência.

O Composto A foi então especificamente reivindicado na PatenteU.S. N2 5.134.149 que descreveu usos de antagonistas de serotonina noreceptor 5HT2, tratamento de ansiedade, angina variante, anorexia nervosa,fenômeno de Raynaud, claudicação intermitente, vasoespasmos coronáriosou periféricos, fibromialgia, sintomas extrapiramidais, arritmias, doençatrombótica, episódios isquêmicos transitórios, abuso de drogas, e doençapsicótica tal como esquizofrenia e mania. Vide também as Patentes U.S. N2s5.561.144; 5.700.812; 5.700.813; 5.721.249- divisões da Patente U.S. N25.134.149- e também a Patente U.S. N2 5.618.824 (distúrbio obsessivo com-pulsivo) e Patente U.S. N2 6.022.877 (distúrbios depressivos incluindo epi-sódio depressivo severo e distimia e distúrbio bipolar).

O Composto A é altamente seletivo em sua atividade no receptor5HT2A comparado com outros receptores e, como tal, tem menos efeitoscolaterais relatados. Ele tem mostrado um melhor índice de segurança parao CNS em relação aos compostos de referência haloperidol, clozapina, ris-peridona, ritanserina e amperozida em teste pré-clínico. JPET 277:968-981,1996, incorporado aqui por referência. Recentemente foi descoberto que oComposto A é útil no tratamento de distúrbios do sono tais como insônia eapnéia obstrutiva do sono. Vide Patentes U.S Nss 6.277.864 e 6.613.779.Um pró-fármaco do Composto A foi descrito recentemente. Vide PatentesU.S Nss 6.028.083 e 6.063.793. Recentemente, uma composição farmacêu-tica encapsulada de polímero biodegradável contendo o Composto A tam-bém foi descrito, vide a Patente U.S. N2 6.455.526.

Certo número de agentes hipnóticos, que têm vários modos e15 duração de ação, foram desenvolvidos ao longo dos anos. Por exemplo,uma classe de agentes hipnóticos que tem ação prolongada foi desenvolvi-da. Também, uma classe de agentes hipnóticos de ação curta foi desenvol-vida. Geralmente, um agente hipnótico de ação curta age principalmentecomo um indutor do sono, isto é, no período de entrada na fase de sono.

Um exemplo de um agente hipnótico de curta ação inclui, semqualquer limitação, zolpidem, que age como um modulador dos receptoresGABA-A. Zolpidem pertence à classe de imidazopirina e é administrado o-ralmente na forma de um comprimido de liberação imediata ou em uma for-ma galênica que permite a liberação retardada. Zolpidem age rapidamente eé bem-absorvido com uma biodisponibilidade de 70%. A dosagem média,entre 5 e 10 mg na formulação convencional, induz uma concentração plas-mática máxima que é alcançada entre 0,5 e 3 horas após a administração, ameia vida é curta, com um valor médio de cerca de 2,4 horas e um tempo deação de até 6 horas.

Outros exemplos de um agente hipnótico de ação curta incluemsem qualquer limitação zaleplon, que pertence à classe de pirazolopirimidi-na, zopiclone, eszopiclone, que pertencem à classe de ciclopirrolona, assimcomo seus derivados. Vários outros agentes hipnóticos de ação curta tam-bém foram desenvolvidos incluindo as fenotiazinas e benzodiazepinas.Compostos específicos que pertencem a essas classes terapêuticas inclu-em, por exemplo, triazolam, brotizolam ou alimemazina.

Agentes hipnóticos de ação prolongada e/ou auxiliares do sonotambém foram desenvolvidos. A seguir entende-se que um agente hipnóticode ação prolongada é referido como um composto ou agente que é princi-palmente um indutor do sono, mas que também pode ser capaz de melhorara qualidade e/ou a manutenção do sono em um paciente. O "auxiliar do so-no" é um composto ou agente que é usado principalmente para melhorar aqualidade e/ou a manutenção do sono em um paciente, em particular nasfases de sono profundo. Um exemplo de tal auxiliar do sono é um inibidordos receptores 5HT2A que age sem bloqueio da dopamina, tal como oComposto A ou seu pró-fármaco.

Outros agentes hipnóticos de ação prolongada são, por exem-plo, temazepam, clonazepam, gaboxadol e pregabalina, um modulador doíon cálcio, assim como seus derivados.

Os agentes hipnóticos e/ou auxiliares do sono descritos acimamelhoram os distúrbios do sono, em particular a insônia. Entretanto, enquan-to os agentes hipnóticos de ação curta atuam principalmente na fase de en-trada do sono, os agentes hipnóticos de ação prolongada atuam principal-mente sobre a fase de entrada do sono, mas também pode ter um compo-nente de manutenção do sono e auxiliares do sono atuam preferencialmentesobre a fase de sono profundo, ajudando assim a melhorar a qualidade geraldo sono em um paciente.

Particularmente, agonistas GABAérgicos de ação curta tais co-mo zopiclona e eszopiclona fornecem benefícios sobre o início do sono emanutenção do sono. Entretanto, efeitos ótimos de manutenção do sonopodem ser vistos apenas em doses que criam um risco de disfunção do diaseguinte e que podem fazer surgir riscos desnecessários de prejuízo damemória e da marcha e de disfunção respiratória. Portanto, um agente talcomo inibidores dos receptores 5HT2A que fornecem efeitos adicionais demanutenção do sono, operando através de um mecanismo complementarpoderiam ser desejados.

Além disso, apesar de zopiclona/eszopiclona não ter os efeitosnegativos sobre o estágio 3/4 do sono (Sono de Onda Lenta, SWS) vistoscom benzodiazepinas, eles não parecem aumentar significativamente SWS.Esses estágios foram associados com a atividade restauradora do sono e,portanto, a intensificação desses estágios, que estão reduzidos em pacien-tes com insônia de manutenção do sono (pelo menos quando comparadoscom voluntários jovens saudáveis), pode fornecer melhora da função diária epossivelmente direcionar para outros distúrbios associados com o envelhe-cimento e privação do sono (incluindo adiposidade aumentada, diminuiçãoda massa corporal magra e risco aumentado de diabetes melito) (Van Cauteret al., JAMA, 2000; 284:861 -868).

O mecanismo de antagonismo de serotonina 2A (5HT2A) tam-bém pode facilitar a sincronização circadiana, um problema em indivíduosmais velhos que tendem a ter antecipação de fase e (especialmente em po-pulações dementes) uma ruptura geral de periodicidade de processos circa-dianos.

Também deve ser observado que o sono de ondas lentas (SWS)está associado com o risco reduzido de reações de alerta e despertar (Sal-zarulo et al., Sleep Research Online, 1999; 2:73-77). Isso pode ser particu-larmente verdadeiro em indivíduos mais velhos (Boselli et al., Sleep, 1998;21:361-367). Além disso, em pacientes adultos mais velhos com insônia,SWS diminuído tem sido associado com disfunções cognitivas (Crenshaw &Edinger, Physiol. Behav., 1999; 66:485-492). O Composto A foi estabalecidopara aumentar SWS e diminuir as reações de alerta e mudanças de estágiodo sono para vigília em pacientes com insônia de manutenção do sono.

Conseqüentemente, é um objetivo dessa invenção fornecer umacombinação, que permite combinar as ações dos auxiliares do sono e/ouagentes hipnóticos de ação curta e prolongada para melhorar a qualidade dosono e os respectivos efeitos dos agentes hipnóticos de ação curta e prolon-gada e/ou auxiliares do sono, sem efeito negativo sobre as fases de desper-tar do paciente.

Outros objetivos e o escopo adicional da aplicabilidade da pre-sente invenção se tornarão claros a partir da descrição detalhada que sesegue.

Sumário da Invenção

Assim, de acordo com essa invenção é fornecida uma combina-ção de um ou mais agentes hipnóticos e um ou mais auxiliares do sono. Acombinação da invenção compreende pelo menos um agente hipnótico deação curta e/ou um agente hipnótico de ação prolongada e um auxiliar dosono. De acordo com esse aspecto da invenção, os agentes hipnóticos deação curta e prolongada estão presentes em uma formulação galênica adap-tada para uma liberação imediata.

Mais particularmente, a presente invenção fornece uma combi-nação de pelo menos um agente hipnótico de ação curta com um CompostoA ou seu pró-fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em queo pró-fármaco é de fórmula II;

<formula>formula see original document page 8</formula>

Fórmula II

em que R é C1-C20 alquila.

A combinação de agentes hipnóticos de ação curta e prolongadacom um auxiliar do sono permite obter efeitos benéficos sobre o sono dopaciente e esse efeito foi maior do que quando cada um desses dois agen-tes hipnóticos e/ou auxiliares do sono são tomados separadamente.Descrição Detalhada da Invenção

Os termos como usados aqui tem os seguintes significados:como usado aqui, a expressão "C1-C20 alquila" inclui metila, etila,e propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila de cadeia linearou ramificada e etc. Grupos alquila particulares são sem nenhuma limitação,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, ami-la, isoamila, n-hexila, etc.

Como usado aqui, "paciente" significa um animal de sanguequente, tal como por exemplo rato, camundongos, cães, gatos, porcos daguiné e primatas tais como seres humanos.

Como usado aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente acei-tável" significa um solvente atóxico, dispersante, excipiente, adjuvante ououtro material que é misturado com o composto da presente invenção a fimde permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto é, uma formade dosagem capaz de ser administrada ao paciente. Um exemplo de tal veí-culo é um óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente usado para adminis-tração parenteral.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui,significa que os sais dos compostos da presente invenção podem ser usa-dos em preparações medicinais. Outros sais podem, entretanto, ser úteis napreparação de compostos de acordo com a invenção ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostosdessa invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo,ser formados pela mistura de uma solução de um composto de acordo coma invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável talcomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfô-nico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fumári-co, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido ascórbico, ácidosuccínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido cinâmico, áci-do 2-fenoxibenzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido benzói-co, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico,ácido pirúvico, ácido malônico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Os saisde metal ácido, tais como ortofosfato monoidrogenado de sódio e sulfatohidrogenado de potássio também podem ser formados. Os sais assim for-mados também podem se apresentar como sais mono ou diácidos e podemser substancialmente anidros ou podem ser hidratados. Além disso, onde oscompostos da invenção carregam uma porção ácida, sais farmaceuticamen-te aceitáveis adequados desses podem incluir sais de metal alcalino, porexemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por e-xemplo, sais de cálcio ou magnésio e sais formados com Iigantes orgânicosadequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.

Como usado aqui, o termo "pró-fármaco" terá o significado ge-ralmente aceito na técnica. Uma de tais definições inclui uma entidade quí-mica farmacologicamente inativa que quando metabolizada ou transformadaquimicamente por um sistema biológico, tal como um sistema de mamífero,é convertida em uma substância farmacologicamente ativa.

A expressão "estereoisômeros" é um termo geral usado paratodos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas na orienta-ção de seus átomos no espaço. Tipicamente ela inclui isômeros em imagemem espelho que são formados devido a pelo menos a um centro assimétrico(enantiômeros). Quando os compostos de acordo com a invenção possuemdois ou mais centros assimétricos, eles podem existir adicionalmente comodiastereoisômeros; certas moléculas individuais também podem existir comoisômeros geométricos (cis/trans). Similarmente, certos compostos da inven-ção podem existir em uma mistura de duas ou mais formas estruturalmentedistintas que estão em rápido equilíbrio, comumente conhecidas como tau-tômeros. Exemplos representativos de tautômeros incluem tautômeros ceto-enol, tautômeros fenol-ceto, tautômeros nitroso-oxima, tautômeros imina-enamina, etc. Deve ser compreendido que todos esses tais isômeros e mis-turas desses em qualquer proporção estão abrangidos dentro do escopo depresente invenção.

O termo "solvato" como usado aqui significa um agregado queconsiste em um íon de soluto ou molécula com uma ou mais moléculas desolvente. Similarmente, um "hidrato" significa um íon de soluto com uma oumais moléculas de água.

Em um sentido amplo, o termo "substituído" é contemplado porincluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em al-gumas das modalidades específicas como descrito aqui, o termo "substituí-do" significa substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6perflu-oroalquila, fenila, hidróxi, -CO2H, um éster, uma amida, C1-C6alcoxi,C1-C6tioalquila, C1-C6perfluoroalcóxi, -NH2, Cl, Br, I, F1-NH- alquila inferior, e-N(alquila inferior)2. Entretanto, qualquer um dos outros substituintes ade-quados conhecidos por aquele versado na técnica também pode ser usadonessas modalidades.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadeda combinação ou composição que é eficaz no tratamento da doença, dis-túrbio ou condição determinada.

"Administrar" compreende administração através de uma via a-propriada tais como oral, sublingual, bucal, transdérmica, inalação, retal ouinjeção (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea, etc.) ou qualqueroutro método de fornecer a combinação ou a composição ao paciente.

O termo "tratar" refere-se a:

(i) prevenir uma doença, distúrbio ou condição de ocorrer em umpaciente que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, masque ainda não foi diagnosticado como a tendo;

(ii) inibir a doença, distúrbio ou condição, isto é, retardar seu de-senvolvimento; e

(iii) aliviar a doença, distúrbio ou condição, isto é, causar a re-gressão da doença, distúrbio e/ou condição

O termo "agente hipnótico de ação curta" refere-se a um com-posto e/ou agente que é capaz de induzir o sono, isto é, o período de entra-da na fase do sono.

O termo "agente hipnótico de ação prolongada" refere-se a umcomposto ou agente que é principalmente um indutor do sono, mas tambémé capaz de melhorar a qualidade e/ou a manutenção do sono em um paciente.

O termo "auxiliar do sono" refere-se a um composto ou agenteque é usado principalmente para melhorar a qualidade e/ou a manutençãodo sono em um paciente, em particular nas fases de sono profundo.O termo "sono restaurador" significa o sono que produz um es-tado de descanso após acordar.

O termo "distúrbio do sono" como usado aqui deverá significartoda a descrição como delineada em Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders, 4~ Edição (1994), daqui por diante referido como DSM-IV,publicado pela American Psychiatric Assoeiation. Os distúrbios do sono es-pecíficos que podem ser tratados de acordo com essa invenção incluem semnenhuma limitação, insônia, insônia primária, insônia de manutenção do so-no, insônia relacionada a outro distúrbio mental, insônia induzida por umasubstância e apnéia obstrutiva do sono. Descrição e discussão adicional dedistúrbios do sono são encontradas no International Classifieation of SleepDisorders: Diagnostie and Coding Manual (1990), publicado pela AmericanSleep Disorders Assoeiation.

O termo "insônia" como usado aqui inclui todas os distúrbios dosono, que não são causadas devido a outros fatores tais como distúrbiosmentais, outras condições médicas e distúrbios do sono induzidas por subs-tâncias. Insônia como usado aqui também significará distúrbios do sono pri-márias como definido no DSM-IV, o que inclui duas subcategorias, ou seja,dissonias e parassonias.

O termo "insônia primária" deverá significar todas as definiçõesfornecidas no DSM-IV. Além disso, "insônia primária" como usado aqui tam-bém inclui "insônia de manutenção do sono". O DSM-IV lista os critérios dediagnóstico para insônia primária como se segue:

A. A queixa predominante é a dificuldade de iniciar ou manter osono ou sono não restaurador, por pelo menos um mês.

Β. O distúrbio do sono (ou fadiga diurna associada) causa des-conforto clinicamente significativo ou distúrbio social, ocupacional ou em ou-tras áreas importantes de funcionamento.

C. O distúrbio do sono não ocorre exclusivamente durante a o-corrência de narcolepsia, distúrbio do sono relacionado a respiração, distúr-bio do sono de ritmo circadiano ou uma parassonia.

D. O distúrbio não ocorre exclusivamente durante a ocorrênciade outro distúrbio mental (por exemplo, distúrbio depressivo importante, dis-túrbio de ansiedade generalizado, delírio).

Ε. O distúrbio não é devido a efeitos fisiológicos diretos de umasubstância (por exemplo, abuso de fármaco, medicação) ou a uma condiçãomédica geral.

O termo "distúrbio do sono relacionado a outro distúrbio mental"como usado aqui, inclui tanto a insônia como a hipersonia relacionada a ou-tro distúrbio mental. O DSM-IV lista os critérios de diagnóstico para insôniarelacionada a outros distúrbios mentais como se segue:

A. A queixa predominante é a dificuldade de iniciar ou manter osono ou sono não restaurador, por pelo menos um mês que está associadacom fadiga diurna ou deficiência de funcionamento diurno.

Β. O distúrbio do sono (ou seqüela diurna) causa desconfortoclinicamente significativo ou deficiência social, ocupacional ou em outrasáreas importantes de funcionamento.

C. A insônia é julgada estar relacionada a outro distúrbio do ei-xo I ou eixo Il (por exemplo, distúrbio depressivo maior, distúrbio de ansie-dade generalizado, distúrbio de ajustamento com ansiedade, esquizofrenia,etc.), mas é suficientemente severa para garantir atenção clínica indepen-dente.

D. O distúrbio não é mais bem-explicado por outro distúrbio dosono (por exemplo, narcolepsia, distúrbio do sono relacionado a respiração,uma parassonia).

Ε. O distúrbio não é devido aos efeitos fisiológicos diretos deuma substância (por exemplo, abuso de droga, uma medicação) ou a umacondição médica geral.

Similarmente, o DSM-IV lista os critérios de diagnóstico para hi-personia relacionados a outros distúrbios mentais como se segue:

A. A queixa predominante é sonolência por pelo menos um mêscomo evidenciado tanto por episódios de sono prolongados como por episó-dios de sono diurno que ocorrem quase diariamente.

Β. A sonolência excessiva causa desconforto clinicamente signi-ficativo ou deficiência social, ocupacional ou em outras áreas importantes defuncionamento.

C. A hipersonia é julgada estar relacionada com outro distúrbiodo eixo I ou eixo Il (por exemplo, distúrbio depressivo maior, distúrbio disti-mico, esquizofrenia, etc.), mas é suficientemente severa para garantir aten-ção clínica independente.

D. O distúrbio não é mais bem-explicado por outro distúrbio dosono (por exemplo, narcolepsia, distúrbio do sono relacionado a respiração,uma parassonia) ou por uma quantidade inadequada de sono.

O termo "distúrbio do sono induzido por substância" como usadoaqui significa um distúrbio notável do sono que é suficientemente severo pa-ra garantir atenção clínica independente e é julgada ser causada por efeitosfisiológicos diretos de uma substância (isto é, exposição a droga de abuso,uma medicação ou a toxina). Exemplos específicos de exposição fármaco deabuso, medicação ou toxina como referido aqui incluem sem limitações cafe-ína, álcool, anfetamina, opióides, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e simi-lars. O DSM-IV lista critérios de diagnóstico paro distúrbio do sono induzidapor substâncias como se segue:

A. Um distúrbio notável no sono que é suficientemente severopara garantir atenção clínica independente.

B. Há evidência a partir do histórico, exame físico ou achadoslaboratoriais tanto de (1) quanto (2). (1) os sintomas no critério A desenvolvi-dos durante ou dentro de um mês da intoxicação ou abstinência da substân-cia; (2) o uso da medicação está relacionado etiologicamente ao distúrbio dosono.

C. O distúrbio não é mais bem-explicado por um distúrbio dosono que não é induzido por substância. Evidência de que os sintomas sãomais bem-explicados por um distúrbio do sono que não é induzido por subs-tância poderia incluir o seguinte: os sintomas precedem o início do uso dasubstância (ou do uso da medicação); os sintomas persistem por um períodode tempo substancial (por exemplo, cerca de um mês) após a suspensão daabstinência aguda ou intoxicação severa ou estão substancialmente em ex-cesso daquilo que seria esperado dado o tipo ou a quantidade da substânciausada ou a duração do uso; ou há uma evidência que sugere a existência deum distúrbio do sono não induzido por substância independente (por exem-plo, história de episódios recorrentes não relacionados a uma substância).

D. O distúrbio não ocorre exclusivamente durante o curso de umdelírio.

Ε. O distúrbio do sono causa desconforto clinicamente significa-tivo ou deficiência social, ocupacional ou em outras áreas importantes defuncionamento.

Como usado aqui "abstinência" refere-se a uma síndrome carac-terizada por alterações físicas desagradáveis que ocorrem após a cessaçãoou redução do uso substância ou administração de um antagonista farmaco-lógico (ou medicação).

O termo "apnéia obstrutiva do sono" como usado aqui é um dis-túrbio do sono relacionado a respiração como definido no DSM-IV. Tambémé referida como síndrome de resistência das vias aéreas superiores e envol-ve geralmente episódios repetidos de obstrução das vias aéreas superioresdurante o sono e é normalmente caracterizada por roncos altos ou engasgosrápidos que se alternam com episódios de silêncio. O DSM-IV lista os crité-rios de diagnóstico para o distúrbio do sono relacionado com a respiraçãocomo se segue:

A, Interrupção do sono, levando a sonolência excessiva ou in-sônia, que é julgada ser devida a uma condição respiratória relacionada aosono (síndrome da apnéia obstrutiva do sono ou do sono central ou síndro-me de hipoventilação alveolar central.

Β. O distúrbio não é mais bem-explicado por outro distúrbiomental e não é devido aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (porexemplo, um fármaco de abuso, uma medicação) ou outra condição médicageral (diferente de um distúrbio relacionado à respiração).Determinações Subjetivas e Objetivas de distúrbios do sono: hávárias maneiras para determinar se o início, duração ou qualidade do sono(por exemplo, sono não restaurador ou restaurador) está prejudicada ou me-lhorada. Um método é uma determinação subjetiva do paciente, por exem-pio, ele se sente sonolento ou descansado ao acordar. Outros métodos en-volvem a observação do paciente por outro durante o sono, por exemplo,quanto tempo leva para o paciente adormecer, quantas vezes o pacienteacorda durante a noite, o quão agitado o paciente está durante o sono, etc.Outro método é medir objetivamente os estágios do sono.

Polissonografia é o monitoramento de múltiplos parâmetros ele-trofisiológicos durante o sono e geralmente inclui medir a atividade EEG,atividade eletroculográfica e eletromiográfica, assim como outras medidas.Esses resultados, junto com as observações, podem medir não apenas alatência do sono (a quantidade de tempo necessária para adormecer), mastambém a continuidade do sono (balanço global de sono e vigília) que podeser uma indicação da qualidade do sono.

Há cinco estágios distintos do sono que podem ser medidos porpolissonografia: sono com movimento rápido dos olhos (REM) e quatro está-gios de sono sem movimento rápido dos olhos (NREM) (estágios 1, 2, 3 e 4).O estágio 1 do sono NREM é uma transição entre a vigília e o sono e ocupacerca de 5% do tempo gasto para adormecer em adultos saudáveis. O está-gio 2 do sono NREM, que é caracterizado por ondas de EEG específicas(fusos de sono e complexos K), ocupa cerca de 50% do tempo gasto paraadormecer. Os estágios 3 e 4 do sono NREM (também conhecidos coletiva-mente como sono de onda lenta) são os níveis mais profundos do sono eocupam cerca de 10-20% do tempo do sono. O sono REM, durante o qual amaioria das histórias típicas semelhantes a sonhos ocorrem, ocupa cerca de20-25% do sono total.

Esses três estágios têm uma organização temporal característi-ca durante a noite. Os estágios 3 e 4 de NREM tendem a ocorrer no primeiroterço até a metade da noite e aumentam em duração em resposta à privaçãode sono. O sono REM ocorre ciclicamente durante a noite. Alternando com osono NREM aproximadamente a cada 80-100 minutos. Os períodos de sonoREM aumentam em duração próximo da manhã. O sono humano tambémvaria caracteristicamente ao longo da vida. Após relativa estabilidade comgrandes quantidades de sono de onda lenta na infância e início da adoles-cência, a continuidade e profundidade do sono se deterioram ao longo dafaixa da idade adulta. Essa deterioração é refletida pelo aumento da vigília edo sono no estágio 1 e diminuição dos estágios 3 e 4 do sono.

Assim, de acordo com essa invenção é fornecida uma combina-ção de dois agentes hipnóticos ou pelo menos um agente hipnótico e pelomenos um auxiliar do sono. A combinação da invenção compreende pelomenos um agente hipnótico de ação curta ou prolongada e um auxiliar dosono. De acordo com esse aspecto da invenção, o agente hipnótico de açãocurta ou prolongada está presente em uma formulação galênica adaptadapara uma liberação imediata ou retardada, e o auxiliar do sono está presentena forma de uma formulação galênica adaptada para uma liberação imedia-ta.

Mais particularmente, a presente invenção fornece uma combi-nação de pelo menos um agente hipnótico de ação curta com um CompostoA ou seu pró-fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em queo pró-fármaco é da Fórmula II;

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R é C1-C2O alquila.

A combinação de um agente hipnótico de ação curta e/ou pro-longada com um auxiliar do sono permite obter efeitos benéficos sobre osono do paciente e esse efeito é maior do que aquele em que cada um des-ses dois agentes hipnóticos é tomado separadamente.De acordo com o primeiro aspecto da invenção, o agente hipnó-tico de ação curta e o Composto A são liberados imediatamente. Esses doisagentes aparecem então no plasma de acordo com suas respectivas carac-terísticas farmacocinéticas. Geralmente, o agente hipnótico de ação curtaaparece no plasma antes do agente hipnótico de ação prolongada. Além dis-so, nesse aspecto da invenção, cada agente desenvolve seu mecanismo deação independente do outro, fornecendo um efeito sinérgico entre esses doisagentes.

Em ainda outro aspecto da invenção, o agente hipnótico de açãocurta é liberado com um retardo e o auxiliar do sono, tal como Composto A,é liberado imediatamente. De acordo com esse aspecto da invenção, a açãodo agente hipnótico de ação curta é aumentada com o tempo de permanên-cia no plasma aumentado. Assim, os dois agentes podem agir ao mesmotempo, também com um efeito sinérgico.

Exemplos de agentes hipnóticos de ação curta utilizáveis dentroda estrutura da invenção são em particular os moduladores dos receptoresde GABA-A, os benzodiazepínicos, os derivados da melatonina, os agonis-tas dos receptores de melatonina. Por exemplo, o agente hipnótico de açãocurta pode ser escolhido entre, em particular, zolpiden, zopiclona, eszopiclo-na, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indi-plon, assim como derivados e/ou misturas desses.

Exemplos de agentes hipnóticos de ação prolongada e/ou auxili-ares do sono utilizáveis dentro da estrutura da invenção estão em particularos antagonistas dos receptores 5HT2A, os moduladores dos receptores GA-BA-A, benzodiazepínicos e os moduladores dos íons cálcio. Por exemplo, osagentes hipnóticos de ação prolongada e/ou auxiliares do sono podem serescolhidos entre, em particular, o Composto A ou seus pró-fármacos, tema-zepam, clonazepam, gaboxadol, pregabalina, assim como derivados e/oumisturas desses.

Os agentes hipnóticos de ação curta ou prolongada e/ou auxilia-res do sono descritos acima podem compreender um ou mais átomos decarbono assimétrico. Eles podem então existir na forma de enantiômeros oudiastereoisômeros. Esses enantiômeros ou diastereoisômeros, assim comomisturas desses, incluindo misturas racêmicas, são parte da invenção.

Os agentes hipnóticos de ação curta ou prolongada e/ou auxilia-res do sono descritos acima também podem existir na forma de bases ouácidos livres assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais saistambém são parte da invenção. Esses sais podem ser preparados com áci-dos ou bases farmaceuticamente aceitáveis seguindo os procedimentosbem-conhecidos na técnica.

Os agentes hipnóticos de ação curta ou prolongada e/ou auxilia-res do sono descritos acima também podem existir na forma de hidratos ousolvatos, isto é, em uma forma de associações ou combinações com uma oumais moléculas de água ou um solvente. Tais hidratos e solvatos tambémsão parte da invenção.

De acordo com uma modalidade da invenção, a combinaçãocompreende hemitartarato de zolpidem com agente hipnótico de ação curtae o Composto A como auxiliar do sono.

O Composto A pode ser sintetizado por métodos conhecidos natécnica, tal como descrito previamente na Patente U.S N2 5.134.149, incor-porada aqui por referência.

ESQUEMA I

<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>

Fórmula I

Na Etapa A do Esquema de Reação I1 uma reação de esterifica-ção é realizada entre o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperi-dinometanol racêmico (estrutura 1) e o isômero-(+) de ácido a-metoxifenila-cético (estrutura 2). Essa esterificação produz a mistura diastereomérica i-dentificada como estrutura 3. Esses diastereômeros são submetidos a cro-matografia em sílica-gel que separa os dois diastereômeros, isolando assimodiastereômero (+,+) como é representado na Etapa B. Na Etapa C, o dias-tereômero (+,+) é hidrolisado, o que produz o isômero-(+) de α -(2,3-di-metoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol.

A reação de esterificação pode ser realizada usando técnicasconhecidas. Tipicamente, quantidades equivalentes de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol racêmico e o isômero-(+) de ácidoα-metoxifenilacético são colocados em contato em um solvente orgânico taiscomo cloreto de metileno, THF1 clorofórmio, tolueno e aquecido até refluxopor um período de tempo que varia de 5 a 24 horas. A esterificação é tipica-mente realizada na presença de uma quantidade equivalente de dicicloexil-carbodiimida e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Os dias-tereômeros resultantes podem ser isolados por filtração da dicicloexiluréia eevaporação do filtrado.

Os diastereômeros são então submetidos a cromatografia emsílica-gel que separa os diastereômeros (+,+) e (-,+). Essa separação croma-tográfica pode ser realizada como é conhecido na técnica. Uma mistura 1:1de hexano e acetato de etila é um eluente adequado.

O diastereômero (+,+) resultante é então submetido a uma rea-ção de hidrólise que produz o isômero-(+) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol. A hidrólise é realizada pelo contato dodiastereômero com um excesso de uma base tal como carbonato de potás-sio em uma solução alcoólica aquosa. A hidrólise é realizada em uma tem-peratura de cerca de 15 a 309C por um período de tempo que varia de 2 a24 horas. O isômero-(+) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol resultante pode então ser recuperado por diluição comágua e extração com cloreto de metileno. Ele é então purificado por recrista-lização a partir de um sistema de solvente tal como cicloexano/hexano ouacetato de etila/hexano.

Métodos para produzir os materiais de partida do Esquema deReação I são conhecidos na técnica. Por exemplo, a Patente U.S. N24.783.471 ensina como preparar o α -(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol racêmico. Essa patente está por meio desse incor-porada por referência. Exemplos No. 1 e 2 desse pedido também ensinammétodos adequados. Alternativamente, a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-4-piperidinometanol racêmico pode ser preparado da seguinte ma-neira. Inicialmente, 4-hidroxipiperidina é submetida a uma reação de N-alquilação com brometo de p-fluorofeniletila que produz 4-hidróxi-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-piperidina. Esse composto é bromado com Ph3P-Br2 o queproduz 4-bromo-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-piperidina. Esse composto é colocadoem contato com Mg formando assim um Reagente de Grignard que é entãoreagido com 2,3-dimetoxibenzaldeído que produz o produto desejado (±)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol. O isômero-(+)de ácido α -metoxifenilacético é conhecido na técnica. Os pró-fármacos doComposto A podem ser preparados seguindo os procedimentos descritos natécnica. Por exemplo, a Patente U.S. N2 6.028.083 descreve vários procedi-mentos para preparar alguns dos pró-fármacos do Composto A.

Os agentes hipnóticos de ação curta como descrito aqui, tam-bém podem ser preparados por vários procedimentos conhecidos descritosna técnica. Por exemplo, a preparação de zolpidem é descrita na PatenteU.S. N2 4.382.938, que está incorporada aqui por referência.

De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a composi-ções farmacêuticas que compreendem, como princípio ativo, pelo menos umagente hipnótico de ação curta e pelo menos um agente hipnótico de açãoprolongada e/ou um auxiliar do sono. As composições farmacêuticas da in-venção compreendem uma dose eficaz de pelo menos um agente hipnóticode ação curta e pelo menos um agente hipnótico de ação prolongada e/ouum auxiliar do sono ou um sal farmaceuticamente aceitável desses agentes,um hidrato ou solvato dos ditos agentes assim como pelo menos um excipi-ente farmaceuticamente aceitável.

Os excipientes são escolhidos de acordo com a forma farmacêu-tica e o modo de administração desejado, entre os excipientes comuns co-nhecidos por uma pessoa versada na técnica. Os agentes hipnóticos de a-ção curta ou prolongada e os auxiliares do sono podem ser escolhidos den-tre aqueles descritos acima.

As embalagens de dose unitária de administração apropriadacompreendem as formas: administração por via oral, tal como comprimidos,particularmente comprimidos multicamada, comprimidos revestidos, compri-midos com um núcleo, cápsulas macias ou duras, pós, grânulos e soluçõesou suspensões orais, formas de administração sublingual ou pela boca.Em outra modalidade dessa invenção, o agente hipnótico de ação prolonga-da e/ou auxiliar do sono, tal como o Composto A e os agentes hipnóticos deação curta presentes na composição de acordo com a invenção são libera-dos imediatamente.

Ainda em outra modalidade dessa invenção, o agente hipnóticode ação prolongada e/ou auxiliar do sono, tal como o Composto A presentena composição de acordo com a invenção é liberado imediatamente eoa-gente hipnótico de ação curta é liberado com um retardo.

A entidade de liberação imediata pode ser uma unidade comliberação imediata de um produto farmacêutico tal como, por exemplo, umcomprimido ou uma cápsula com liberação imediata ou várias dessas unida-des na forma de um comprimido formulado em uma cápsula; o sistema deliberação imediata de um comprimido; uma camada de liberação imediataincorporada em um comprimido multicamada; uma ou mais camadas de re-vestimento em um comprimido ou "pélete".

A entidade de liberação retardada pode ser uma unidade comliberação retardada de um produto farmacêutico tal como, por exemplo, umcomprimido ou uma cápsula de liberação retardada; várias dessas unidadesformuladas em uma cápsula; uma camada de liberação retardada incorpora-da em um comprimido multicamada; um núcleo ou uma camada de revesti-mento de liberação retardada incorporado em um comprimido com váriosrevestimentos; "péletes" de liberação retardada dentro de um comprimidodesintegrante.

O agente hipnótico de ação prolongada e/ou auxiliar do sono e oagente hipnótico de ação curta podem ser formulados de acordo com a in-venção em uma única composição farmacêutica ou, alternativamente, emcomposições farmacêuticas separadas para administração simultânea, sepa-rada ou seqüencial.

Oralmente, a dose do princípio ativo presente em uma composi-ção de acordo com a invenção varia de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg deagente hipnótico de ação prolongada e cerca de 0,1 a cerca de 30 mg deagente hipnótico de ação curta.

Por exemplo, uma composição de acordo com a invenção con-tém cerca de 0,2 a cerca de 15 mg, em particular de 1 a 10 mg de CompostoA e cerca de 0,2 a cerca de 20 mg, em particular de 1 a 10 mg de zolpidemem forma de base.

Podem existir casos particulares onde dosagens mais altas oumais baixas são apropriadas; tais dosagens não estão fora do escopo dainvenção. De acordo com a prática comum, a dosagem apropriada para ca-da paciente é determinada pelo médico, dependendo do modo de adminis-tração, do peso e da resposta do dito paciente.

Uma modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em uma cápsula que compreende um ou mais comprimidos de libe-ração imediata contendo o agente hipnótico de ação curta e um ou maiscomprimidos de liberação imediata contendo o agente hipnótico de ação pro-longada e/ou auxiliar do sono tal como Composto A.

Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em uma cápsula que compreende um ou mais comprimidos de libe-ração retardada contendo o agente hipnótico de ação curta e um ou maiscomprimidos de liberação imediata contendo o agente hipnótico de ação pro-longada e/ou auxiliar do sono tal como Composto A.

Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em uma cápsula que compreende uma mistura de "péletes" de libe-ração imediata de agente hipnótico de ação curta e de "péletes" de liberaçãoimediata de agente hipnótico de ação prolongada e/ou auxiliar do sono talcomo o Composto A.

Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em uma cápsula que compreende uma mistura de "péletes" de libe-ração imediata do agente hipnótico de ação curta e de "péletes" de liberaçãoimediata do agente hipnótico de ação prolongada e/ou auxiliar do sono talcomo o Composto A.

Uma modalidade adicional das composições de acordo com ainvenção consiste em um comprimido que compreende "péletes" de libera-ção imediata do agente hipnótico de ação curta e do agente hipnótico deação prolongada e/ou auxiliar do sono tal como o Composto A.Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em um comprimido que compreende péletes de liberação retardada doagente hipnótico de ação curta e "péletes" de liberação imediata do agente hip-nótico de ação prolongada e/ou auxiliar do sono tal como o Composto A.

Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em um comprimido com revestimento entérico, de liberação retar-dada que compreende "péletes" de liberação imediata do agente hipnóticode ação prolongada e/ou auxiliar do sono tal como o Composto A e "péletes"de liberação imediata de agente hipnótico de ação curta.

Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em um comprimido de revestimento seco, caracterizado em que elecompreende um núcleo interno de liberação retardada que contém o agentehipnótico de ação prolongada e/ou auxiliar do sono tal como o Composto A,e em que a camada de revestimento de liberação imediata contém o agentehipnótico de ação prolongada e/ou auxiliar do sono tal como o Composto A.

Em outro aspecto dessa invenção, uma doença, distúrbio oucondição específica que podem ser tratada com a combinação e/ou compo-sição farmacêutica que compreende a combinação dessa invenção incluem,sem qualquer limitação uma grande variedade de distúrbios do sono. Comojá observado anteriormente acima, doenças do sono específicas que podemser tratadas de acordo com essa invenção incluem, sem nenhuma limitação,insônia, insônia primária, insônia de manutenção do sono, insônia relaciona-da a outro distúrbio mental, insônia induzida por substância e apnéia obstru-tiva do sono.

As composições de acordo com a invenção podem ser prepara-das de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica.

Assim, as cápsulas contendo um ou mais comprimidos de tama-nho reduzido, de liberação imediata contendo o agente hipnótico de açãoprolongada e/ou auxiliar do sono e um ou mais comprimidos de tamanhoreduzido, de liberação imediata contendo o agente hipnótico de ação curtapodem ser preparadas como se segue.

Os comprimidos de liberação imediata podem ser preparadoscom compressão direta das misturas de princípio ativo na forma de base ousais com diluentes tais como celulose microcristalina, manitol, sorbitol, Iacto-se. Outros excipientes, tais como desintegrantes ou lubrificantes podem seradicionados. A escolha entre esses excipientes funcionais, assim como es-ses diluentes, é bem-conhecida pela pessoa versada na técnica.

De acordo com outra modalidade, comprimidos podem ser pre-parados por granulação com água ou solventes de uma mistura de um oumais dos princípios ativos misturados com diluentes, agentes desintegrantese polímeros apropriados, e então calibração e secagem do "pélete" obtido,adição de agente lubrificante, seguido pela compressão com uma máquinacompressora. Vários métodos de fazer comprimidos estão descritos na lite-ratura, tal como, por exemplo, Β. B. Sheth, F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw,Compressed tablets, em Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 1, publi-cado por H. A. Lieberman & L Lachman, Dekker Ν, Y. (1980).

Cápsulas contendo um ou mais comprimidos de tamanho redu-zido, de liberação imediata que contêm o agente hipnótico de ação prolon-gada e/ou auxiliar do sono e um ou mais comprimidos de tamanho reduzido,de liberação retardada que contêm o agente hipnótico de ação curta podemser preparados seguindo os procedimentos conhecidos na técnica.

Comprimidos de liberação retardada contendo o agente hipnóti-co de ação curta podem ser preparados por revestir os comprimidos de libe-ração imediata, tal como descrito acima, com um revestimento de polímeroque tem uma difusão limitada. Tais polímeros podem ser escolhidos dentrecopolímeros de etilcelulose assim como polímeros de metacrilato de metila,tal como os produtos comercializados denominados Eudragit TM RS®, Eu-dragit TM RL®, Eudragit TM NE®, todos os quais são comercialmente dispo-nibilizados por Rohm Pharma.

Métodos de revestimento podem consistir na pulverização deuma solução de polímero sobre os comprimidos, em uma máquina de reves-timento ou equipamento de leito fluidizado. O solvente que pode ser empre-gado tanto é orgânico quanto aquoso, dependendo da natureza do polímerousado. Métodos de revestimento estão descritos, em particular em J. M. Ba-kan, Microencapsulation, in L. Lachman1 Η. Lieberman e J. L. Kanig (Eds)1The Theory and Practice of Industrial Pharmaey1 Lea & Febinger1 Filadélfia,EUA1 1986; J. M. Me Ginity1 Aqueous Polymer Coatings for PharmaeeutiealDosage Forms1 Dekker NY1 1989.

Comprimidos de liberação retardada também podem ser prepa-rados pela incorporação de excipientes que formam a matriz na formulação,sem agente desintegrante. Exemplos de excipientes que formam a matrizsão os polímeros hidrofílicos, em particular hidroxipropilmetilcelulose, hidro-ximetilcelulose, hidroxietilcelulose, que se expandem em contato com líqui-dos aquosos e que podem controlar a liberação do princípio ativo através darede polimérica expandida. Tais excipientes são usados em uma quantidadeem percentual de peso de cerca de 10% a cerca de 40% do peso total docomprimido.

Comprimidos de liberação retardada também podem ser formu-lados, no caso de princípios ativos básicos, com um ácido orgânico farma-ceuticamente aceitável, escolhido dentre aqueles indicados aqui anterior-mente, a fim de manter sua dissolução em condições de pH neutro no intes-tino delgado. Exemplos de ácidos orgânicos utilizáveis são ácidos maléico,tartárico, málico, fumárico, lático, cítrico, adípico e succínico.

Cápsulas que contêm uma mistura de "péletes" de liberação i-mediata do agente hipnótico de ação prolongada e curta e/ou um auxiliar dosono podem ser preparadas como se segue. "Péletes" de liberação imediatado agente hipnótico de ação prolongada e curta e/ou um auxiliar do sonopodem ser preparados pela precipitação do princípio ativo em suspensão emágua com, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose ou em um solvente orgâni-co tal como etanol ou outro polímero apropriado que age como um aglutinan-te sobre um grânulo esférico. Um equipamento de revestimento com leitofluidizado é geralmente usado. Partículas podem ser aglomeradas a fim deformar grânulos esféricos ou "péletes" em um misturador-granulador de altavelocidade ou um aglomerador rotatório com leito fluidizado. Tais métodosestão descritos em K. W. Olson, A. M. Mehta, Int. J. Phar. Tech & Prod. Mfr.6 18-24, 1985. "Péletes" podem ser preparados geralmente por extrusão demassa ou por fusão seguida por esferonização, como descrito, por exemplo,em C. Vervaet1 L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131 -146.

Os excipientes usados são tipicamente aqueles que têm boasqualidades plásticas tais como celulose microcristalina, manitol. Pequenasquantidades de aglutinante são geralmente adicionadas. Agentes tensoati-vos, tais como dodecil sulfato de sódio também podem ser incorporados afim de facilitar a extrusão.

Cápsulas contendo uma mistura de "péletes" de liberação imedi-ata de agente hipnótico de ação prolongada e/ou o auxiliar do sono tal comoo Composto A e "péletes" de liberação retardada de agente hipnótico de a-ção curta podem ser preparadas como se segue. Os "péletes" de liberaçãoimediata podem ser preparados como descrito acima. Os "péletes" de libera-ção retardada podem conter, no caso de princípios ativos básicos, um ácidoorgânico farmaceuticamente aceitável, ou um sal ácido de tal ácido orgânico,para manutenção do pH local dentro do "pélete" durante sua dissolução sobpH neutro no intestino delgado.

Alternativamente, "péletes" podem ser revestidos com uma mem-brana sensível ao pH, que contém um polímero solúvel sob pH neutro e éimpermeável em pH ácido, tal como, por exemplo, o produto Eudragit TM S®,que permite a permeabilização do princípio ativo em um pH maior do quecerca de 5, para compensar a solubilidade reduzida do princípio ativo emníveis baixos de pH.

Comprimidos contendo vários "péletes" de liberação imediata deagente hipnótico de ação prolongada e/ou o auxiliar do sono e agente hipnó-tico de ação curta podem ser preparados como segue. Os diferentes "péle-tes" podem ser imersos em uma matriz onde a própria matriz pode conterum dos agentes hipnóticos. Então, os comprimidos se desintegram quandoestão em contato com um fluido, liberando rapidamente o princípio ativo ou"péletes" de liberação imediata ou do revestimento de "péletes" de liberaçãoimediata.

Comprimidos contendo um ou vários "péletes" de liberação ime-diata de agente hipnótico de ação prolongada e/ou o auxiliar do sono e umou vários "péletes" de liberação retardada de agente hipnótico de ação curtapodem ser preparados como se segue.

1) O comprimido pode consistir em uma mistura de "péletes" deliberação imediata e de "péletes" de liberação retardada contendo o princípioativo, imersos em uma matriz que não contém o princípio ativo.

2) Alternativamente, os "péletes" que contem os dois agenteshipnóticos e/ou auxiliares do sono podem estar imersos em uma matriz con-tendo um dos dois agentes terapêuticos.

De acordo com outra modalidade dessa invenção, "péletes" deliberação retardada podem ser revestidos com uma camada que contém oprincípio ativo e excipientes, permitindo uma liberação imediata dessa ca-mada de revestimento, imersos em uma matriz sem princípio ativo. A matrizque circunda os "péletes" é formulada a fim de que a compressão em com-primidos não interfira com a integridade da membrana que circunda os "péle-tes". O comprimido se desintegra quando está em contato com um fluido,liberando rapidamente o agente hipnótico de ação prolongada e/ou o auxiliardo sono da matriz, ou "péletes" de liberação imediata, ou dos revestimentosdos "péletes" de liberação imediata e liberando então o agente hipnótico deação curta dos "péletes" de liberação retardada.

A composição farmacêutica da invenção também pode ser en-contrada na forma de um comprimido multicamadas. Tal comprimido multi-camadas compreende:

- uma ou várias camadas com liberação imediata, cada umacontendo uma dose do agente hipnótico de ação prolongada e/ou o auxiliardo sono e eventualmente uma dose do agente hipnótico de ação curta;

- uma ou várias camadas com liberação retardada, cada umacontendo uma dose do agente hipnótico de ação curta; e

- eventualmente uma camada suplementar que não contem ne-nhum princípio ativo, mas contém polímeros hidrofílicos tais como o derivadode celulose, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxi-metilcelulose ou diluentes solúveis, tais como, lactose, sorbitol, manitol, umou mais polímeros hidrofílicos e/ou um ou mais outros excipientes solúveis,essa camada modulando a liberação do princípio ativo da camada de libera-ção retardada. Cada camada contém eventualmente outros excipientes, afim de permitir uma boa compressão, lubrificação e aglutinação do compri-mido.

Outra modalidade dessa invenção consiste em um núcleo quecontém o agente hipnótico de ação curta, eventualmente com um ácido or-gânico farmaceuticamente aceitável. O núcleo é revestido com uma camadade polímero que contém o agente hipnótico de ação prolongada e/ou o auxi-liar do sono que é rapidamente ou imediatamente liberado em contato comfluidos, enquanto que o agente hipnótico de ação curta é liberado do núcleo.Eventualmente, o núcleo e a camada de revestimento podem ser formuladosa fim de permitir a liberação no cólon. Cada constituinte do comprimido mul-tiplamente revestido pode conter outros excipientes para permitir uma boacompressão, lubrificação e aglutinação. Processos de preparação de com-primidos multicamadas e de comprimidos de múltiplos revestimentos sãodescritos em particular em W. C. Gunsel, Compression coated and Iayer ta-blets in pharmaceutical dosage forms: tablets, Vol 1, publicado por H. A. Lie-berman & L. Lachman, Dekker Ν. Y. (1980).

Essa invenção ainda é ilustrada pelos seguintes exemplos quesão fornecidos com propósito de ilustração e não limitam de modo algum oescopo da presente invenção.

Exemplos 1, 2 e 3 mostram um método de fazer o Composto A.Exemplo 4 mostra como usar a combinação dessa invenção e os Exemplos5 a 15 fornecem métodos para as preparações das composições farmacêuti-cas da combinação da invenção com Composto A e um agente hipnótico deação curta.

Como usado aqui, "DMF" significa dimetilformamida; "CH2CI2"significa cloreto de metileno ou diclorometano; "EtOAc" significa acetato deetila; "THF" significa tetraidrofurano; "MeOH" significa metanol ou álcool me-tílico; "K2CO3" significa carbonato de potássio; "NaHCO3" significa bicarbona-to de sódio; "MgSO4" significa sulfato de magnésio; "POCI3" significa oxiclo-reto de fósforo; "NH4OH" significa hidróxido de amônio; "NH4CI" significa cio-reto de amônio; "DIBAL-H" significa hidreto de diisobutilalumínio; "HCI" signi-fica ácido clorídrico; "NaOH" significa hidróxido de sódio; "n-BuLi" significa n-butil lítio; "NaBH4" significa boroidreto de sódio; "salmoura" significa soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio; "TLC" significa cromatografia de cama-da fina; "Rf" significa fator de retenção; "H2O" significa água; e "N2" significanitrogênio.

Exemplo 1

Exemplo 1, Etapas de A-D, demonstra a preparação do materialinicial (±)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol,estrutural.

A) 1 -[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-piperidinocarboxamida

Uma solução de isonipectoamida (10,9 g, 85,0 mmols), brometode 2-(4-fluorofenil)etila (15,7g, 77,3 mmols), e K2CO3 (2,3 g, 167 mmols) foipreparada em DMF (280 mL) e agitada sob argônio em 90-95-C durante anoite. A solução resfriada foi concentrada para um sólido branco oleoso. Osólido foi repartido entre água e CH2CI2. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combina-das foram lavadas 2x com água, secas (MgSO4), filtradas e evaporadas paraum sólido oleoso. O sólido foi recristalizado a partir de EtOAc para fornecer I-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinocarboxamida como um pó branco, p.f. 177-178°C (decomp.). Anal. Cale. para Ci4H19FN2O: C, 67,18; H, 7,65: N, 11,19.Encontrado: C, 67,25; H, 7,67; N, 11,13.

B) 4-Ciano-1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidina

A POCI3 (25 ml, 41,12 g, 268 mmols) agitado e cloreto de sódio(5,1 g, 87,3 mmols) foi adicionado 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinocarboxamida (8,9 g, 35,6 mmols) em porções. Após a adição com-pleta, a solução foi refluxada por 2 horas. A solução resfriada foi colocadaem NH4OH diluído para destruir o POCI3. A solução aquosa foi resfriada pa-ra 0-C, e então extraída 2x com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadasforam secas (MgSO4)1 filtradas e evaporadas para fornecer 8,1 g de um sóli-do oleoso. O sólido foi destilado, (b.p. 150°C, 0,1 mm Hg), para fornecer umóleo claro, incolor que solidificou. Esse material foi cristalizado a partir dehexano para fornecer 4-ciano-1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidina como agulhasbrancas, p.f. 47-48°C. Anal. Cale. para Ci4H17FN2: C, 72,39; H, 7,38; N,12,06. Encontrado C, 72,62; H, 7,49; N, 12,12.

C) 1-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-piperidinocarboxaldeído

A uma solução agitada de 4-ciano-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]piperi-dina (1,00 g, 4,3 mmols) em THF (20 mL) sob argônio a 0-C foi adicionadoDIBAL-H (4,6 mL de uma solução a 1,0 M em THF, 4,6 mmols) através deuma seringa. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, HCIaquoso a 10% (25 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 3 horas. Amistura completa foi então colocada em NaOH aquoso a 10% (50 mL) e en-tão extraída 2 χ com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para fornecer um óleoamarelo-pálido. O óleo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com EtOAc.As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer umóleo. Esse óleo foi destilado (b.p. 166°C, 0,05 mm Hg) para fornecer 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinocarboxaldeído como um óleo incolor. Anal. Cale.para CuH18FNO: C, 71,46; H, 7,71; N, 5,95, Encontrado: C, 71,08; H, 7,81;N, 5,86.

D) (±)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidino-metanol

A uma solução agitada de veratrol (0,93 g, 6,7 mmols) em THF(20 ml) sob argônio a OeC foi adicionado n-BuLi (2,7 mL de uma solução 2,5M em hexano, 6,75 mmols). Após agitar por 2,5 h, a solução foi resfriadapara -78°C e tratada com 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinocarboxaldeído(1,30 g, 5,5 mmols) em THF (25 mL) através de um funil adicional. O banhode resfriamento foi removido e a solução foi deixada agitar por 2 horas. Águafoi adicionada, as camadas separadas e a camada aquosa foi extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-cas (MgSO4), filtradas e cromatografadas em sílica-gel, eluindo com acetona.

As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um sóli-do branco. O sólido foi recristalizado a partir de hexano para fornecer a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol racêmico como agu-lhas brancas brilhantes, p.f. 126-127°C. Anal. Cale. para C22H28FNO3: C,70,75; H, 7,56; N, 3,75. Encontrado: C, 70,87; H1 7,65; N, 3,68.

Exemplo 2

Exemplo 2, Etapas A-F, demonstra uma maneira alternativa depreparar (±)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol,estrutura 1.

A) Ácido 1-(1,1-Dimetiletil)-1,4-piperidinodicarboxílico.

O ácido isonipecótico (107,5 g, 832 mmols) agitado em NaOH1N (40 g de NaOH em 900 mL de H2O) e íerc-butanol (1800 mL) foi adicio-nado dicarbonato de di-terc-butila (200 g, 916 mmols) em porções. Após agi-tar durante a noite, a solução foi concentrada e a camada aquosa resultantefoi extraída 3x com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para um sólidobranco que foi recristalizado a partir de EtOAc/hexano (300 mL/200 mL) parafornecer ácido 1 -(1,1 -dimetiletil)-1,4-piperidinodicarboxílico como agulhasbrancas, p.f. 147-149°C.

B) Éster 1,1 dimetiletílico de ácido 4-(N-metóxi-N-metilcarboxa-mido)-1 -piperidinocarboxílico.

A uma solução agitada de ácido 1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperi-dinodicarboxílico (50,0 g, 218 mmols) em CH2CI2 anidro (500 mL) sob N2 emum frasco de 2L foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (38,9 g, 240 mmols)em porções. Após agitar por 1 hora, cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina(23,4 g, 240 mmols) foi adicionado em uma porção. Após agitação durante anoite, a solução foi lavada duas vezes com HCI a 1N, duas vezes com NaH-CO3 saturado, uma vez com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e evaporadapara um óleo. A destilação forneceu éster 1,1-dimetiletílico de ácido 4-(N-metóxi-N-metilcarboxamido)-1 -piperidinocarboxílico como um óleo claro, b.p.120-140°C, 0,8 mm.

C) Éster 1,1-dimetiletílico de ácido 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)-1-piperidinocarboxílico n-Butil Iftio (14,5 mL de uma solução a 2,5 M em hexa-no, 36,3 mmols) foi adicionado através de uma seringa a uma solução agita-da de veratrol (5,00 g, 36,2 mmols) em THF (50 mL, anidro) sob argônio aO°C . O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada agitar por 90 mi-nutos. A mistura foi resfriada para -78-C e tratada com éster 1,1-dimetílicode ácido 4-(N-metóxi-N-metilcarboxamido)-1-piperidinecarboxílico (9,20 g,33,8 mmols) em THF (50 ml_, anidro) através de uma seringa. O banho deresfriamento de gelo seco-acetona foi removido e a mistura foi deixada atin-gir a temperatura ambiente. Após agitar por 3 horas, NH4CIaquoso saturadofoi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante a noite. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída com éter. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradase evaporadas para fornecer um óleo âmbar. O óleo foi cromatografado emsílica-gel, eluindo com EtOAc 20% em hexano. As frações apropriadas foramcombinadas e evaporadas para um óleo âmbar. O óleo foi destilado parafornecer éster 1,1-dimetiietílico de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidi-nocarboxílico como um óleo incolor. (b.p. 225-250°C, .05 mm). Anal. Cale.para Ci9H27NO5: C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01. Encontrado: C, 65,04; H, 7,92;N, 4,11.

D) 4-(2,3-Dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanonaÉster 1,1-dimetiletílico de ácido 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)-1-pipe-ridinocarboxilico (7,75 g, 22,2 mmols) foi dissolvido em ácido trifluoroacético(50 ml_, 650 mmols) e agitado por 45 minutos. A solução completa foi colo-cada em éter (900 mL) e deixada descansar durante a noite. A filtração for-neceu trifluoroacetato de 4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanona comofinas agulhas brancas, p.f. 123°C. Anal. Cale. para C14H19NO3CF3CO2H: C,52,89; H, 5,55; N, 3,86. Encontrado: C, 52,77; H, 5,62; N, 3,82.

O trifluoroacetato de 4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanonaresultante foi dissolvido em água, tratado com NaOH (aquoso a 10%) atéficar básico e extraído três vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e evapo-radas para fornecer 4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanona como um ó-leo.

E) Monocloridrato de (2,3-Dimetoxifenil)[1-[2-(4-fluorofenil) e-til]-4-piperidinil]metanonaUma solução de 4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanona (8,00g, 32,1 mmols) e brometo de 2-(4-fluorofenil)etila (6,52 g, 32,1 mmols) foipreparada em DMF (90 mL) tratada com K2CO3 (7,0 g, 50,7 mmols), e entãoagitada e aquecida a 809C sob argônio durante a noite. A solução resfriadafoi colocada em uma partição de EtOAc/tolueno 2/1 e água. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc/tolueno 2/1. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas 2x com água, 1x com sal-moura, secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para fornecer 11,0 g de umóleo. O óleo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com EtOAc. As fra-ções apropriadas foram combinadas, concentradas, dissolvidas em acetatode etila e tratadas com HCI/acetato de etila. Monocloridrato de (2,3-dimetoxi-fenil)[1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil]-metanona foi obtido como um preci-pitado, p.f. 225-227°C (decomp). Anal. Cale. para C22H26FNO3-HCI: C, 64,78;H, 6,67; N, 3,43. Encontrado: C, 64,44; H, 6,73; N, 3,41.

F) (±)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidino-metanol

A uma solução agitada de (2,3-dimetoxifenil)[1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil]-metanona (6,0 g, 16,2 mmols) em MeOH (100 mL) a O0C foiadicionado NaBH4 (1240 mg, 32,8 mmols) em duas porções, durante o perí-odo de uma hora. Após agitar durante a noite, a solução foi concentrada pa-ra um sólido. O sólido foi dividido entre água e éter. As camadas foram sepa-radas e a camada aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e evapo-radas para um sólido. O sólido foi cromatografado em sílica-gel, eluindo comacetona. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para for-necer um sólido branco. O sólido foi recristalizado com cicloexano para for-necer (±)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluorofenil)-etil]-4-piperidinometanolcomo agulhas brancas, p.f. 126-127°C. Anal. Cale. para C22H28FNO3: C,70,75; H, 7,56; N, 3,75. Encontrado: C, 70,86; H, 7,72; N, 3,93.

Exemplo 3

Esse exemplo demonstra a preparação do composto de Fórmula I.

Preparação de (+)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluorofenil)ethil]-4-piperidinometanol

A) Preparação de diastereômeros.

Uma solução de 3,90 g (10,4 mmols) de (±)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol, 1,74 g (10,4 mmols) de ácido S-(+)-a-metoxifenilacético, 2,15 g (10,4 mmols) de 1,3-diciclohexilcarbodiimidae 0,1 g de 4-dimetilaminopiridina em clorofórmio (75 mL) foi refluxada por 17horas, deixada esfriar para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi con-centrado e cromatografado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetatode etila/hexano (1:1) para fornecer dois diastereômeros, Rf = 0,1 e 0,2 (TLCEtOAc/hexano, 1:1). As frações intermediárias foram recromatografadas pa-ra fornecer o material adicional. Aquelas frações com Rf = 0,2 foram combi-nadas para dar um único éster diastereomérico, (+,+)-(2,3-dimetoxifenil)[1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil]metil-a-metoxibenzeno-acetato.

B) Preparação de (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol

A uma solução agitada de 0,97 g (1,9 mmol) do éster diastereo-mérico mencionado acima, Rf = 0,2 em 25 mL de metanol foi adicionado 0,5g (3,6 mmols) de carbonato de potássio e 5,0 mL de água. Após agitar por17 horas em temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com águae extraída duas vezes com cloreto de metileno. Os extratos combinados fo-ram lavados com água, salmoura e secos com MgSO4. Após a filtração, ofiltrado foi concentrado para um óleo e cristalizado a partir de 40 mL de ci-cloexano/hexano (1:1) para dar (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol, p.f. 112-113°C, [a] D20 = +13,9°.

Exemplo 4

Estudo dos efeitos de uma combinação de um antagonista dosreceptores GABA e um inibidor dos receptores 5HT2A na melhora da quali-dade do sono.

Para esse estudo, quatro grupos de ratos machos Sprague-Dawley são usados, cada grupo compreende 5 a 9 ratos.Grupo A recebe 0,3 mg/kg i.p. de Composto A (intraperitoneal-mente)Grupo B recebe 3 mg/kg v.o. de zolpidem (oralmente, hemitartarato)

Grupo C recebe a combinação de - 0,3 mg/kg i.p. de CompostoA e 3 mg/kg v.o. de hemitartarato de zolpidem, os dois compostos são admi-nistrados em intervalos de 5 minutos oralmente ou intraperitonealmente, co-mo observado.

Finalmente, o Grupo D recebe 10 mg/kg v.o. de zolpidem (oral-mente, hemitartarato). Os dados são registrados no dia 0 (data de referên-cia) quando os animais recebem apenas um veículo (água destilada e meti-celulose) e no dia 1 quando os animais recebem o princípio ativo. Os dadossão registrados por 6 horas a cada dia, os princípios ativos são administra-dos 15 minutos depois do início do registro.

Os efeitos sinérgicos da combinação são medidos pela diminui-ção no tempo de despertar (tempo de despertar total durante as 6 horas deregistro), aumento da duração do movimento não-rápido do olho (NREM)(duração total de sono NREM durante as 6 horas de registro) e diminuiçãogeral no número de períodos de sono NREM. Assim, a combinação da in-venção aumenta a qualidade do sono em um paciente.Exemplo 5

Preparação de uma cápsula que contém o Composto A e zolpidem

Uma cápsula é preparada contendo, na forma de um comprimidode tamanho pequeno, 1,18 mg de Composto A como auxiliar do sono e 6,22mg de hemitartarato de zolpidem como agente hipnótico de ação curta. Ocomprimido contém os ingredientes como listados na Tabela I abaixo

Tabela I

<table>table see original document page 37</column></row><table>3 Ac-di-sol (FMC)

Primeiro é preparada a mistura de Composto A, Iactose monoi-dratada, Amido gelatinizado, croscarmelose de sódio e estearato de magné-sio. A mistura é então colocada em um misturador bicônico por trinta minu-tos. A mistura homogênea é comprimida, pelo uso de uma máquina com-pressora rotatória normal, na forma de comprimido de 50 mg.

O comprimido de hemitartarato de zolpidem é preparado usandoos ingredientes mostrados na Tabela Il abaixo.

Tabela II

<table>table see original document page 38</column></row><table>

4 : Avicel (FMC)

5 : Pharmacoat 606 (Shin-Etsu)

O hemitartarato de Zolpidem, lactose, celulose microcristalina,hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio são misturadosjuntos, e então granulados com água. O granulado é então seco e calibrado.

O granulado é então misturado com estearato de magnésio e comprimidoem uma massa de 60 mg por comprimido, pelo uso de uma máquina com-pressora rotatória.

Então, comprimidos com uma dose de 1 mg de Composto A e6,42 mg de hemitartarato de zolpidem são introduzidos em uma cápsula degelatina dura.

Os perfis de dissolução das cápsulas podem ser medidos pelouso de um equipamento Il da Farmacopéia dos EUA, com dois meios de dis-solução:

- 900 ml de ácido clorídrico 0,01 M e

- 900 ml de tampão de fosfato de potássio 0,05 M em pH 6.8,mantido a 37 +/- 0,5 °C, com agitação (50 t.p. min.)Exemplo 6

Preparação de uma cápsula contendo um comprimido de Com-posto A de liberação imediata e um comprimido de zolpidem de liberaçãoretardada.

Os comprimidos de Composto A de liberação imediata são pre-parados de acordo com o processo descrito no Exemplo 5 acima.

O comprimido de hemitartarato de zolpidem de liberação retar-dada é preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 5 acima,para obter um comprimido que tem a composição indicada na Tabela Ill a-baixo.

Tabela III

<table>table see original document page </column></row><table>

6 Pharmatose (DMV)

7 Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)

8 Avicel PH 102 (FMC)

Os mesmos métodos de granulação úmida e compressão sãousados, tais como aqueles descritos para o hemitartarato de zolpidem doExemplo 5 acima. As cápsulas são preparadas contendo um ou mais com-primidos de 50 mg de liberação retardada que contêm 5 mg de base de zol-pidem (correspondendo a 6,22 mg de hemitartarato de zolpidem) e um oumais comprimidos de 50 mg de liberação imediata que contem 1 mg deComposto A.

Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas comoessa podem ser estabelecidos pelo uso do método descrito no Exemplo 5acima.

Exemplo 7

Preparação de uma cápsula que compreende uma mistura de"péletes" de liberação imediata de Composto A e "péletes" de liberação ime-diata de zolpidem.

Uma suspensão de 50 g de Composto A e de 100 g de povidona(Pladone K29/32, BASF) em 670 g de etanol é preparada. 750 g dessa sus-pensão são então pulverizados sobre 1060 g de microgrânulos de tamanhode malha 16-18, pelo uso de um secador de leito fluidizado. Então, uma sus-pensão de 62,2 g de tartarato de zolpidem (que corresponde a 50g de basede zolpidem) e de 100 g de povidona (Pladone K29/32, BASF) em 670 g deetanol é preparada. 750 g dessa suspensão são então pulverizadas sobre1060 g de microgrânulos de tamanho de malha 16-18, pelo uso de um seca-dor de leito fluidizado. Uma mistura dos dois "péletes" é preparada, com umaproporção de 1 parte em peso de Composto A para 5 partes de tartarato dezolpidem. Essa mistura é colocada em uma cápsula de gelatina dura quetem uma quantidade total de 1 mg de Composto A e 5 mg de zolpidem emforma de base (que corresponde a 6,22 mg de tartrato de zolpidem). A quan-tidade de cada um dos "péletes" pode ser modificada a fim de ajustar a dose.

Exemplo 8

Preparação de uma cápsula que compreende uma mistura de"péletes" de liberação imediata de Composto A e "péletes" de liberação re-tardada de zolpidem.

Os "péletes" de liberação imediata de Composto A são prepara-dos de acordo com o método descrito no Exemplo 7 acima. Similarmente, os"péletes" de hemitartarato de zolpidem são preparados tal como descrito noExemplo 5 acima.

Uma solução que compreende 25 g de copolímero de metacrila-to (Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 143 g copolímero de metacrilato(Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma) e 18,7 g de citrato de etila (EudrafexTM, Rohm Pharma) é preparada em uma mistura de 1180 g isopropa-nol/acetona 60:40 (p/p). Os "péletes" de hemitartarato de zolpidem são re-vestidos com essa mistura de polímeros, por pulverização em um secadorde leito fluidizado, a quantidade final de revestimento representa 20% empeso da massa de "pélete" não revestida. Após a saturação dos "péletes" a35-C por 24 horas, a mistura de "péletes" de hemitartarato de zolpidem re-vestidos e "péletes" de Composto A é preparada, na proporção de 1:2(Composto A/zolpidem), e essa mistura é colocada em cápsulas de gelatinaa fim de dar uma quantidade por cápsula que corresponde a 5 mg de Com-posto A e 10 mg de base de zolpidem.

O perfil da dissolução in vitro das cápsulas preparadas destaforma pode ser estabelecido usando o método descrito no exemplo 5 acima.

Exemplo 9

Preparação de um comprimido que compreende "péletes" deliberação imediata de Composto A e "péletes" de liberação imediata de zol-pidem.

"Péletes" de Composto A e hemitartarato de zolpidem são prepa-rados de acordo com o método descrito no Exemplo 7 acima.

Uma mistura em peso dos dois "péletes" é preparada em umaproporção de 1 parte de Composto A para duas partes de hemitartarato dezolpidem e 0,1% de estearato de magnésio é adicionado. A mistura é entãocolocada em um misturador bicônico por 30 minutos.

A mistura homogênea é então comprimida pelo uso de uma má-quina compressora rotatória convencional, de maneira a dar um comprimidoque tem 5 mg de Composto A e 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem (quecorresponde a 10 g de zolpidem em forma de base). Os perfis de dissoluçãoin vitro das cápsulas preparadas dessa forma podem ser estabelecidos pelouso do método descrito no Exemplo 5 acima.

Exemplo 10

Preparação de um comprimido que compreende "péletes" deliberação imediata de Composto A e "péletes" de liberação retardada de zol-pidem.

Os "péletes" de liberação imediata de Composto A são prepara-dos de acordo com o método descrito no Exemplo 7 e os "péletes" de Iibera-ção retardada de zolpidem de acordo com o método descrito no Exemplo 8.

Uma mistura dos dois "péletes" é preparada em uma proporçãode 2 partes de Composto A e 6 partes de hemitartarato de zolpidem e 0,2%de estearil fumarato de magnésio são adicionados. A mistura é então trans-ferida para um misturador bicônico por 30 minutos. A mistura homogênea éentão comprimida pelo uso de uma máquina compressora rotatória conven-cional, a fim de dar uma quantidade total de 4 mg de Composto A e 14,93mg dé hemitartarato de zolpidem (que corresponde a 12 g de zolpidem emforma de base). Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadasdessa forma podem ser estabelecidos pelo uso do método descrito no E-xemplo 5 acima.

Exemplo 11

Preparação de um comprimido de liberação entérica retardadaque compreende "péletes" de liberação imediata de Composto A e "péletes"de liberação imediata de zolpidem.

Comprimidos são preparados compreendendo tanto o CompostoA como hemitartarato de zolpidem de acordo com o processo descrito noExemplo 9. Os comprimidos são então revestidos de acordo com o processoconhecido pela pessoa versada na técnica e descrito posteriormente.

Uma solução de 46 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TMRL100, Rohm Pharma), 295 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TMRS100, Rohm Pharma) e 40 g de citrato de etila (Eudrafex TM, Rohm Phar-ma) em 2280 g de uma mistura de isopropanol/acetona 65:35 (p/p) é prepa-rada.

Os comprimidos compreendendo 3,2 mg de Composto A e 12,44mg de hemitartarato de zolpidem são revestidos com a mistura polimérica,por pulverização em uma peneira de revestimento, a quantidade final de re-vestimento representa 5 a 10% em peso da massa de pélete sem revesti-mento.Exemplo 12

Preparação de um comprimido bicamada compreendendo umacamada de Composto A de liberação imediata e uma camada de zolpidemde liberação imediata.

Granulados A são preparados por mistura seca e granulados Bpor mistura úmida de acordo com o Exemplo 5 usando as composições lis-tadas na Tabela IV abaixo.

Tabela IV

<table>table see original document page 43</column></row><table>

9 : Pharmatose (DMV)

10 : Amido 1500 (CoIorcon)

11 : Ac-di-sol (FMC)

12 : Blanose (AquaIon)

13: Brentag AG

14 : Avicel PH 102 (FMC)

15 : Pharmacoat 606 (Shin-Etsu)

As misturas são então comprimidas em um comprimido bicama-da pelo uso de uma máquina de compressão alternativa, a primeira camadade liberação imediata com 200 mg de massa de granulado A compreenden-do 5 mg de Composto Aea segunda camada de liberação imediata com200 mg de massa de granulado B compreendendo 12,44 mg de hemitartara-to de zolpidem (que corresponde a 10 mg de base de zolpidem).

Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas dessaforma podem ser estabelecidos pelo uso do método descrito no Exemplo 5acima.

Exemplo 13

Preparação de um comprimido bicamada compreendendo umacamada de Composto A de liberação imediata e uma camada de zolpidemde liberação retardada.

Granulados C são preparados por mistura seca e granulados Dpor mistura úmida de acordo com o Exemplo 5 usando as composições Iis-tadas na Tabela V abaixo.

Tabela V

<table>table see original document page 44</column></row><table>

16: Pharmatose (DMV)17 : Amido 1500 (CoIorcon)18: Ac-di-sol (FMC)19: Blanose (AquaIon)20: Brentag AG21 : Avicel PH 102 (FMC)22 : Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)23: Brentag AG

As misturas são então comprimidas em um comprimido bicama-da pelo uso de máquina de compressão alternativa, a primeira camada deliberação imediata com 150 mg de massa de granulado C que compreende3,75 mg de Composto Aea segunda camada de liberação retardada com200 mg de massa de granulado D que compreende 15,50 mg de hemitarta-rato de zolpidem (que corresponde a 12,45 mg de base de zolpidem).

Exemplo 14

Preparação de um comprimido de três camadas compreendendouma camada de Composto A de liberação imediata, uma camada inativa euma terceira camada de zolpidem de liberação retardada.

Granulados EeF são preparados por mistura seca e granuladosG por mistura úmida de acordo com o Exemplo 5 usando as composiçõeslistadas na Tabela Vl abaixo.

Tabela Vl

<table>table see original document page 45</column></row><table>Tabela Vl -Ccontinuação-

<table>table see original document page 46</column></row><table>

As misturas são comprimidas de acordo com o Exemplo 12, emum comprimido de três camadas, uma camada externa de 125 mg de massade granulado E que compreende 2,5 mg de Composto A, uma camada in-termediária de 125 mg de granulado F e uma terceira camada externa de300 mg de massa de granulado G que compreende 15 mg de hemitartaratode zolpidem (que corresponde a 12,06 mg de base de zolpidem).

Exemplo 15

Preparação de um comprimido de revestimento seco que com-preende um núcleo de zolpidem e um revestimento externo de Composto A.Granulados são preparados de acordo com o Exemplo 5, e ba-seados nas composições listadas na Tabela Vll abaixo.

Tabela VII

<table>table see original document page 47</column></row><table>

32 : Pharmatose (DMV)

33 : AviceIPH 102 (FMC)

34 : Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)

35: Brentag AG

36 : Blanose (AquaIon)

O granulado que forma o núcleo interno é comprimido pelo usode uma máquina de compressão alternativa, em pequenos comprimidos,antes de realizar a operação de revestimento seco com a segunda camada.Essa operação produz comprimidos de liberação retardada de 80 mg con-tendo 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondendo a 10 mg debase de zolpidem).

O granulado que forma a camada de revestimento externo écomprimido pelo uso de uma máquina de compressão alternativa que forne-ce os comprimidos com pequeno núcleo interno. A camada externa tem umamassa de 301 mg e contém 5 mg de Composto A.

De acordo com outros de seus aspectos, o objetivo da invençãoé usar pelo menos um agente hipnótico de ação prolongada e/ou um auxiliardo sono em combinação com pelo menos um agente hipnótico de ação cur-ta, para a preparação de uma medicação voltada para prevenir e/ou tratar osdistúrbios do sono.

Embora a invenção tenha sido ilustrada por alguns dos pelosexemplos precedentes, ela não deve ser considerada como sendo limitada aeles; mas ao invés disso, a invenção abrange a área geral como descritoaqui anteriormente. Várias modificações e modalidades podem ser feitassem se afastar do espírito e escopo dessa.

Claims

1. Combinação que compreende pelo menos um agente hipnóti-co de ação curta e R-(+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperi-dinometanol (Composto A) ou seu pró-fármaco que tem a Fórmula II:<formula>formula see original document page 49</formula>em que R é C1-C20 alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de ação curta está presente em uma forma galênica adapta-da para uma liberação imediata ou retardada e o Composto A está presenteem uma forma galênica adaptada para uma liberação imediata.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de ação curta é um modulador dos receptores GABA-A,benzodiazepina, um derivado de melatonina ou um antagonista dos recepto-res de melatonina.

4. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de ação curta é selecionado do grupo que consiste em zolpi-dem, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, eti-zolam, brotizolam e indiplon ou um derivado ou uma mistura em qualquercombinação dos mesmos.

5. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de ação curta é zolpidem ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo que está em combinação com o Composto A.

6. Composição farmacêutica que compreende pelo menos umagente hipnótico de ação curta e R-(+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofe-nil)etil]-4-piperidinometanol (Composto A) ou seu pró-fármaco que tem aFórmula II:<formula>formula see original document page 50</formula>em que R é C1-C20 alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesmaem combinação com um ou mais diluentes, excipientes ou um veículo far-maceuticamente aceitável.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o agen-te hipnótico de ação curta está presente em uma forma galênica adaptadapara uma liberação imediata ou retardada e o Composto A está presente emuma forma galênica adaptada para uma liberação imediata.

8. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o agen-te hipnótico de ação curta é um modulador dos receptores GABA-A, benzo-diazepina, um derivado de melatonina ou um antagonista dos receptores demelatonina.

9. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o agen-te hipnótico de ação curta é selecionado do grupo que consiste em zolpidem,zopiclona, eszopiclona, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam,brotizolam e indiplon ou um derivado ou uma mistura em qualquer combina-ção dos mesmos.

10. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de ação curta é zolpidem ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo que está em combinação com o Composto A.

11. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de ação curta e o Composto A são liberados imediatamente.

12. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de ação curta tem uma liberação retardada e o Composto Aé liberado imediatamente.

13. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem uma cápsula que compreende um ou mais comprimidos de liberaçãoimediata contendo o agente hipnótico de ação curta e um ou mais comprimi-dos de liberação imediata contendo o Composto A.

14. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem uma cápsula que compreende um ou mais comprimidos de liberaçãoretardada contendo o agente hipnótico de ação curta e um ou mais compri-midos de liberação imediata contendo o Composto A.

15. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem uma cápsula que compreende uma mistura de "péletes" de liberação i-mediata com o agente hipnótico de ação curta e "péletes" de liberação ime-diata com o Composto A.

16. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem uma cápsula que compreende uma mistura de "péletes" de liberação re-tardada com o agente hipnótico de ação curta e "péletes" de liberação ime-diata com o Composto A.

17. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem um comprimido que contém "péletes" de liberação imediata de agentehipnótico de ação curta e Composto A.

18. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem um comprimido contendo "péletes" de liberação retardada com o agentehipnótico de ação curta e "péletes" de liberação imediata com o Composto A.

19. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem um comprimido com revestimento entérico de liberação retardada quecompreende "péletes" de liberação imediata com o Composto A e "péletes"de liberação imediata do agente hipnótico de ação curta.

20. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consiteem um comprimido multicamadas que compreende:(a) uma ou mais camadas de liberação imediata, cada uma con-tendo uma dose de Composto A e opcionalmente uma dose de agente hip-nótico de ação curta,(b) uma ou mais camadas de liberação retardada, cada umacontendo uma dose de agente hipnótico de ação curta e opcionalmente umadose de Composto A, e(c) uma camada inativa.

21. Composição de acordo com a reivindicação 6, que consisteem um comprimido revestido seco, que compreende um núcleo interno deliberação retardada contendo o Composto A e que a camada de revestimen-to de liberação imediata contém o agente hipnótico de ação curta.

22. Uso de uma combinação que compreende pelo menos umagente hipnótico de ação curta e R-(+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinometanol (Composto A) ou seu pró-fármaco quetem a Fórmula II:<formula>formula see original document page 52</formula>em que R é C1-C20 alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mes-ma, para preparar um medicamento pretendido para tratar um distúrbio dosono.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbio dosono é insônia.

24. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbio dosono é insônia primária.

25. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbio dosono é insônia de manutenção do sono.

26. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbio dosono é insônia relacionada a outro distúrbio mental.

27. Uso de acordo com o reivindicação 22, em que o distúrbio dosono é insônia induzida por substância.

28. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbio dosono é insônia por apnéia obstrutiva do sono.

29. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o agente hip-nótico de ação curta é selecionado do grupo que consiste em zolpidem, zo-piclona, eszopiclona, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam,brotizolam e indiplon ou um derivado ou uma mistura em qualquer combina-ção dos mesmos.

30. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que a combina-ção é o Composto A e zolpidem ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.