BRPI0615410A2 - composiÇço farmacÊutica de liberaÇço prolongada de metformina e processo para produÇço da mesma - Google Patents
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Abstract
Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma. Sendo uma composição farmacêutica na forma de comprimidos, que constituem um sistema de distribuição controlada de droga administrada por via oral que vai proporcionar um tempo de retenção aumentado do dispositivo no estômago em relação a formas de dosagem convencionais e liberar metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável de uma maneira controlável, e ainda que é de fabricação fácil e barata.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma" Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição de distribuição de droga de liberação prolongada de um composto farmaceuticamente ativo. A presente invenção refere-se particularmente a uma composição de distribuição de droga de liberação prolongada de um agente farmaceuticamente ativo livremente solúvel em água.
Fundamentos da Invenção
Diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM) é um distúrbio metabólico progressivo com diversas manifestações patológicas e normalmente está associado ao metabolismo lipídico e a distúrbios glicometabólicos. Os efeitos duradouros do diabetes resultam de suas complicações vasculares; das complicações microvasculares de retinopatia, neuropatia e nefropatia e das composições macrovasculares de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares periféricas. Inicialmente, dieta e exercícios constituem o esteio de tratamento do diabetes tipo II. No entanto, estes são seguidos de administração de agentes hipoglicêmicos orais. As drogas atuais para controlar o diabetes tipo II e suas síndromes precursoras tais como resistência à insulina incluem classes de compostos tais como, entre outros, biguanidas, tiazolidinadionas e sulfoniluréias. Para muitos estados de doença o regime de dosagem ideal é aquele com o qual uma concentração terapêutica aceitável da droga no local de ação é atingido imediatamente e é então mantido constate durante o período de tratamento. Considerando que o tamanho da dose e a freqüência de administração estejam corretos, as concentrações plasmáticas no 'estado estacionário' terapêuticas de uma droga podem ser atingidas imediatamente e mantidas pela administração repetida de formas de dosagem perorais convencionais. No entanto, existem inúmeras limitações potenciais associadas a formas de dosagem perorais convencionais. Estas limitações levaram cientistas farmacêuticos a considerar a apresentação de moléculas terapeuticamente ativas em preparações 'de liberação prolongada'. Historicamente, a administração oral de uma droga vem sendo a via predominante para distribuição de drogas. Um sistema de distribuição oral de droga deve liberar regularmente uma quantidade mensurável e reproduzível de droga para o local alvo durante um período prolongado. Os sistemas de distribuição de liberação controlada (CR) proporcionam uma
concentração/quantidade uniforme da droga no local de absorção e dessa forma, depois da absorção, possibilitam a manutenção de concentrações plasmáticas dentro de um limite terapêutico, que minimiza os efeitos colaterais e também reduz a freqüência de administração. Produtos de CR são formulações que liberam compostos medicamentosos ativos no corpo gradativamente e de forma previsível durante um período de 12 a 24 horas e que podem ser uma ou duas vezes ao dia. Tipicamente, esses produtos proporcionam numerosos benefícios se comparados com drogas de liberação imediata, que incluem maior eficácia no tratamento de condições crônicas, efeitos colaterais reduzidos, maior conveniência, e níveis mais altos de aceitação do paciente devido a um programa de dosagem simplificado. Por causa das vantagens acima, tais sistemas constituem o principal segmento do mercado de distribuição de drogas. Ao longo dos anos foram desenvolvidos muitos sistemas de distribuição de drogas com o objetivo de eliminar os picos e as depressões na concentração plasmática de uma droga observada depois da administração de um sistema de distribuição convencional. Vários termos foram usados para descrever esses sistemas: liberação retardada, ação repetida, liberação lenta, liberação sistemática, liberação prolongada, liberação controlada e liberação modificada. É interessante notar que a USP considera que os termos liberação controlada, liberação lenta, liberação sistemática e liberação prolongada são intercambiáveis. Os conceitos básicos de distribuição controlada de uma droga são bastante conhecidos pelos especialistas na técnica. Nas últimas décadas vêm sendo feitos esforços consideráveis para desenvolver novos sistemas de distribuição controlada terapeuticamente eficaz de drogas. A atenção tem sido concentrada particularmente em sistemas de distribuição controlada de drogas administradas por via oral por causa da facilidade de administração pela via oral assim como por causa da facilidade e economia de produção de formas de dosagem orais tais como comprimidos e cápsulas. Já foram desenvolvidos inúmeros sistemas diferentes de distribuição controlada de drogas orais baseados em diferentes mecanismos de liberação. Esses sistemas de distribuição controlada de drogas orais baseiam-se em diferentes modos de operação tais como por exemplo, sistemas controlados de dissolução, sistemas controlados de difusão, resinas trocadoras de íons, sistemas osmoticamente controlados, sistemas matriciais erodíveis, sistemas controlados de intumescimento, e outros. Um sistema de distribuição controlada de drogas administradas por via oral enfrenta uma ampla gama de condições altamente variáveis, tais como pH, peristaltismo, e composição iônica e enzimática dos fluidos gastrointestinais enquanto desce até o trato gastrointestinal. De forma ideal, um sistema de distribuição controlada de drogas orais vai distribuir a droga a uma taxa constante e reproduzível apesar das condições variáveis. Vêm sendo portanto feitos esforços consideráveis para criar sistemas de distribuição controlada de drogas orais que superem essas desvantagens e distribuam a droga a uma taxa constante enquanto ela desce até o trato gastrointestinal. Os especialistas na técnica sabem que uma droga pode ser uniformemente absorvida através de toda a extensão do trato gastrointestinal, e que a absorção da droga a partir cólon geralmente é errática e ineficiente. Também, certas drogas são absorvidas a partir do estômago ou das partes superiores do intestino delgado. Além disso, um fator importante, que pode afetar adversamente o desempenho de um sistema de distribuição controlada de droga oral, é que a forma de dosagem pode ser rapidamente transportada de regiões superiores mais absorventes do intestino para regiões inferiores onde a droga não é tão bem absorvida. Por conseguinte, nos casos em que a droga não é uniformemente absorvida através do trato gastrointestinal, a taxa de absorção da droga pode não ser constante apesar de o sistema de distribuição da droga distribuir a droga a uma taxa constante para os fluidos gastrointestinais. Mais particularmente, nos casos em que uma droga possui uma "janela de absorção" de corte definido, i.e., a droga é absorvida somente a partir de regiões específicas do estômago ou de partes superiores do intestino delgado, ela pode não ser completamente absorvida quando administrada na forma de um sistema de distribuição controlada de droga oral típico. É evidente que para uma droga que tenha uma tal "janela de absorção" deve ser criado um sistema eficaz de distribuição controlada de droga oral que não apenas distribua a droga a uma taxa controlada, mas também que retenha a droga nas partes superiores do trato gastrointestinal por um longo período de tempo. O cloridrato de metformina é livremente solúvel em água (>300 mg/ml a 25°C). Ele é extensamente absorvido a partir da região proximal superior do trato gastrointestinal e tem uma absorção pobre a partir da região distai. A biodisponibilidade absoluta de um comprimento de cloridrato de metformina 500 mg dado em condições de jejum é de aproximadamente 50 - 60%. Ela mostra falta de proporcionalidade de dose com doses crescentes devido à absorção diminuída indicando um processo de absorção saturável ou permeabilidade/absorção de tempo de trânsito limitado. Ele tem uma meia-vida de eliminação plasmática de cerca de 3 horas que o torna um candidato adequado para formulações de liberação prolongada. Comprimidos de liberação prolongada já foram descritos na literatura e muitos métodos vêm sendo usados para proporcionar formas de dosagem farmacêutica de liberação prolongada para manter níveis séricos terapêuticos de medicamentos e para minimizar os efeitos de doses esquecidas de drogas causadas por falta de aceitação do paciente.
Os sistemas de distribuição osmótica de drogas utiliza a pressão osmótica como a força propulsora para a distribuição das drogas. O sistema de distribuição osmótica de drogas compreende um núcleo osmótico que consiste em uma droga com ou sem um osmoagente, que é revestido com uma membrana semipermeável e um orifício de distribuição é criado com uma broca mecânica ou a laser. As patente US Nos 3.845.770, 3.916.899, 4.034.758, 4.077.407, 4.612.008, 4.783.337, 5.071.607, 5.082.668, 6.099.859 são algumas referências representativas da técnica anterior que fazem uso do sistema de distribuição osmótica de drogas. Uma grande desvantagem do sistema descrito acima é que a perfuração mecânica ou a laser é muito cara. Também, o tamanho do orifício é crítica e portanto também são críticas a integridade e a consistência do revestimento essencial. Se o processo de revestimento não for bem controlado, há risco de defeitos na película, o que poderia resultar em vazamento da dose e as gotículas de película poderiam ser induzidas a se aglutinarem formando uma película com propriedades consistentes.
Um sistema de absorção multiporoso de drogas orais como descrito por exemplo na Patente US 5.505.962 é envolvido por um revestimento não desintegrante de liberação lenta, que depois de entrar em contato com o fluido gastrointestinal é transformado em uma membrana semipermeável através da qual a droga se espalha com taxa limitada. Uma desvantagem deste sistema é que o revestimento, por requerer um agente formador de poros, não pode proporcionar um revestimento uniforme e portanto a taxa de liberação não pode ser uniforme de um comprimido para outro.
As Patentes US Nos 4.915.952, 5.328.942, 5.451.409, 5.783.212, 5.945.125, 6.090.411, 6.120.803, 6.210.710, 6.217.903; as publicações PCT noS WO 96/26718, WO 97/18814 descrevem o uso de matrizes poliméricas para obter a liberação controlada que é obtida limitando-se a taxa à qual o fluido gástrico circundante pode se espalhar através da matriz e alcançar a droga, dissolver a droga e se espalhar novamente com a droga dissolvida, ou usando- se uma matriz que se desgasta lentamente dessa forma expondo continuamente droga fresca ao fluido circundante. Uma desvantagem de matrizes que se desgastam com mais facilidade no entanto é que elas causam uma explosão inicial alta de liberação da droga e um grau mais baixo de controle da taxa de liberação da droga durante o curso inicial de liberação da droga. As Patentes US Nos 5.007.790, 5.582.837, 5.972.389, 6.340.475, 6.495.162, 6.723.340 WO 98/55107 descrevem como obter a retenção gástrica por intumescimento, onde a forma de dosagem quando ingerida intumesce até um tamanho que é bastante grande para impedir a passagem através do estômago até o intestino. Embora a retenção gástrica seja eficientemente obtida, a desvantagem do sistema intumescível é o tempo necessário para intumescer e portanto poderia resultar em um intervalo até serem observadas concentrações no sangue. Além disso, o intumescimento pode causar bloqueio do esfíncter pilórico e levar a outras complicações. A Patente US N0 6.261.601 descreve uma composição farmacêutica que proporciona uma combinação de controle espacial e temporal de distribuição de drogas utilizando a tecnologia de energia a gás controlado. A desvantagem da composição é que ela não é adequada para uma droga altamente solúvel em água.
As publicações PCT W001/10417, WO00/06129 e artigos ("pôster") apresentados no 141st British Pharmaceutical Conference por Dave et al. descrevem uma composição farmacêutica onde uma fonte de ácido adicional é usada junto com o agente gerador de gás. A estabilidade de uma composição tendo um binário ácido-base requer cuidados reduzindo assim a via de prateleira.
A publicação PCT W02005/060942 descreve uma composição farmacêutica que requer um sistema de retenção gástrica, mas não apresenta detalhes sobre o perfil de liberação nem sobre o perfil plasmático. Diversas formulações de metformina de liberação controlada encontram-se atualmente disponíveis no mercado, mas estas formulações existentes vêm acompanhadas das desvantagens acima mencionadas. Por conseguinte, nenhum dos sistemas de liberação controlada de droga oral descritos é totalmente satisfatório. Portanto, continua sendo necessária uma composição farmacêutica aperfeiçoada para distribuir metformina a partir de uma composição farmacêutica a uma taxa de liberação sistemática evitando as desvantagens das composições atualmente conhecidas.
Como pode ser observado nas patentes e publicações acima mencionadas, foram descritas composições que proporcionam a distribuição prolongada de um agente ativo e sua retenção no ambiente gástrico. No entanto, ainda existe uma necessidade constante de sistemas aperfeiçoados para distribuir um agente ativo para o ambiente gástrico por um período de tempo prolongado de forma confiável, controlável e reproduzível. Em particular, são necessários dispositivos de distribuição sistemática que devem ficar no estômago. Tais dispositivos devem apresentar uma combinação de flexibilidade e rigidez para não serem expelidos do estômago através do esfíncter pilórico, e distribuir o agente ativo de forma reproduzível e controlada por um período de tempo prolongado. Objetivos da Invenção
Portanto5 o objetivo básico da presente invenção é oferecer uma composição farmacêutica de liberação prolongada para distribuir um agente farmaceuticamente ativo livremente solúvel em água a uma taxa controlada evitando as referidas desvantagens das composições conhecidas na literatura. Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica de liberação prolongada que seja capaz de distribuir regularmente uma quantidade mensurável e reproduzível de um agente farmaceuticamente ativo livremente solúvel em água para o local alvo por um período prolongado.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição de liberação prolongada que seja capaz de liberar um composto farmaceuticamente ativo livremente solúvel em água no corpo gradativamente e de forma previsível durante um período de 12 a 24 horas, e que portanto pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia.
Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um sistema de distribuição de drogas que seja capaz de proporcionar uma concentração uniforme de um agente farmaceuticamente ativo livremente solúvel em água no local de absorção.
Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um sistema de distribuição de drogas que seja capaz de proporcionar uma concentração uniforme de um agente farmaceuticamente ativo livremente solúvel em água tendo uma janela de absorção estreita no local de absorção dessa forma possibilitando a manutenção de concentrações plasmáticas dentro de um limite terapêutico, minimizando os efeitos colaterais e reduzindo a freqüência de administração.
Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um sistema de distribuição de drogas de liberação prolongada que apresenta mais eficácia no tratamento de condições crônicas e garanta altos níveis de aceitação do paciente. Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer um sistema de distribuição de drogas de liberação prolongada que pode distribuir um agente ativo livremente solúvel em água a uma taxa controlada, e que simultaneamente pode reter o referido agente ativo nas partes superiores do trato gastrointestinal por um período longo.
Um objetivo particular da presente invenção é fornecer um sistema de distribuição de drogas de liberação prolongada que apresenta uma combinação de flexibilidade e rigidez para não ser expelido do estômago através do esfíncter pilórico e portanto distribuir um agente farmaceuticamente ativo livremente solúvel em água de forma reproduzível e controlada por um período de tempo prolongado. Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica com um tempo médio para concentração plasmática máxima (Tmax) de metformina de 2,0 a 4,0 depois da administração da dose. Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica com uma concentração plasmática máxima média (Cmax) de metformina de cerca de 450 ng/ml a cerca de 650 ng/ml depois da administração de 500 mg de metformina. Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica na forma de comprimidos, que constituem um sistema de distribuição controlada de droga administrada por via oral que proporciona tempo de retenção aumentado do dispositivo no estômago em relação às formas de dosagem convencionais e libera um agente farmaceuticamente ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável de maneira confiável e controlável, e ainda que é de produção fácil e barata. Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que faz eficaz de dois ou mais polímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos para proporcionar um perfil de liberação desejado de uma droga altamente solúvel em água com uma janela de absorção estreita. Sumário da Invenção
Por conseguinte, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como componente ativo, um agente gerador de gás, um polímero hidrofílico como retardador de liberação, mais um polímero hidrofílico ou hidrofóbico para proporcionar estabilidade ao sistema e um polímero hidrofílico ou goma adicional como modificador da liberação. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação da referida composição farmacêutica, o referido processo compreendendo as etapas de:
i. Dissolver o aglutinante em álcool isopropílico seguido de granulação da metformina ou seu sal
farmaceuticamente aceitável e do polímero hidrofílico e/ou hidrofóbico e do polímero hidrofílico ou goma adicional.
ii. Passar a massa molhada resultante obtida na etapa (I) acima através de uma peneira e secar os grânulos
molhados resultantes em uma secadora;
iii. Reduzir o tamanho dos grânulos secos resultantes obtidos na etapa (ii) acima e então misturar os mesmo com um componente gerador de gás e outros excipientes incluindo lubrificantes, deslizantes, aglutinantes e/ou
cargas.
iv. Comprimir a mistura lubrificada resultante para formar um comprimido.
Breve Descrição do Desenho
A figura 1 é um gráfico representando o perfil plasmático da composição de teste e de uma composição tradicional disponível no mercado. Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de comprimidos, que constitui um sistema de distribuição de droga de liberação prolongada, administrado por via oral, para o tratamento de diabetes melito não dependente de insulina em seres humanos que vai proporcionar um tempo de retenção aumentado do dispositivo no estômago em relação às formas de dosagem convencionais e a liberação de metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável de maneira confiável e controlável, e que ainda é de fabricação fácil e barata. A referida composição farmacêutica compreende metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma de preferência o sal de cloridrato de metformina como componente ativo, um agente gerador de gás, um polímero hidrofílico ou hidrofóbico como retardador de liberação, um desintegrante, mais um polímero hidrofílico para proporcionar estabilidade ao sistema e adicionalmente um polímero hidrofílico ou uma goma como modificador de liberação e opcionalmente outros excipientes farmacêuticos.
Exemplos do agente gerador de gás que podem ser usados na presente invenção incluem carbonatos tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; bicarbonatos tais como bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio. De preferência, o agente gerador de gás é selecionado de bicarbonatos tais como carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio. O agente gerador de gás mais preferido é bicarbonato de sódio.
Exemplos de polímero hidrofílico ou hidrofóbico como retardador de liberação que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros hidrofílicos tais como hidroxil etil celulose, polivinilpirrolidona em combinação com poli(vinil álcool), hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, ácido poliacrílico (carbopol), óxido de polietileno e outros. Misturas de polímeros também são adequadas; polímeros hidrofóbicos tais como Eudragit®, Compritol®, óxido de polipropileno, polietileno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polissulfona, óxido de polifenileno e éter de politetrametileno. De preferência, o polímero hidrofílico ou hidrofóbico como polímero retardador de liberação é hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, carbopol, óxido de polietileno, Eudragit®, Compritol®, óxido de polipropileno, polietileno ou óxido de polifenileno. O polímero hidrofílico ou hidrofóbico mais preferido como polímero retardador de liberação é hidroxipropilmetilcelulose, carbopol, óxido de polietileno, hidroxietilcelulose, Eudragit®, Compritol®.
Exemplos de desintegrantes que podem ser usados na presente invenção incluem crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, hidroxipropil celulose de baixa substituição. Glicolato de amido sódico é o desintegrante preferido.
Exemplos de mais um polímero hidrofílico adicional para proporcionar estabilidade ao sistema que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros hidrofílicos tais como carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose. De preferência, o polímero hidrofílico adicional é selecionado de carboximetilcelulose sódica ou hidroxipropilmetilcelulose.
Exemplos do polímero hidrofílico adicional ou de uma goma como modificador de liberação que podem ser usados na presente invenção incluem carboximetilcelulose sódica, goma guar, goma arábica, goma de alfarroba, goma xantana, de preferência carboximetilcelulose sódica e goma guar.
Opcionalmente, o comprimido pode conter outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como lubrificantes, aglutinantes, cargas e deslizantes ou antiaderentes. Exemplos de lubrificantes comumente conhecidos incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, beenato de gliceril, beenato de estearil, talco, óleo mineral (em polietileno glicol), estearil fumarato de sódio e outros. O estearato de magnésio é o lubrificante mais preferido. Exemplos de aglutinantes incluem polímeros solúveis em água, tais como amido modificado, gelatina, álcool polivinílico (PVA), povidona (PYP). A povidona é o aglutinante mais preferido. Exemplos de cargas incluem lactose, celulose microcristalina etc., esta última sendo preferida. Um exemplo de um deslizante é dióxido de silício (Aerosil®). Os aglutinantes, lubrificantes, cargas e deslizantes acima e qualquer outro excipiente que possam estar presentes podem ainda ser encontrados na literatura pertinente, por exemplo no Handbook of Pharmaceutical Excipients.
De acordo com uma modalidade da invenção, as quantidades relativas dos componentes são as seguinte. A proporção de metformina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode variar entre cerca de 55 e cerca de 70% p/p, de preferência entre cerca de 60 e cerca de 65% p/p. A proporção do componente gerador de gás pode variar entre cerca de 5 e cerca de 15% p/p, de preferência entre cerca de 7 e cerca de 10% p/p. A proporção do polímero hidrofílico e/ou hidrofóbico e do polímero hidrofílico ou goma opcional pode variar entre cerca de 5 e cerca de 50% p/p, de preferência entre cerca de 7,5 e cerca de 35% p/p.
De acordo com uma outra modalidade da invenção fornecemos uma composição farmacêutica com tempo médio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de metformina de 2,0 a 4,0 horas depois da administração da dose.
De acordo ainda com um outro objetivo da presente invenção fornecemos uma composição farmacêutica com uma concentração plasmática máxima média (Cmax) de metformina de cerca de 450 ng/ml a cerca de 650 ng/ml depois da administração de 500 mg de metformina. Ainda uma outra modalidade da presente invenção fornece um comprimido de metformina de liberação prolongada mostrando um perfil de liberação tal que depois de duas horas, são liberados entre cerca de 10% e cerca de 45% da metformina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável; depois de cerca de quatro horas, são liberados entre cerca de 40% e cerca de 65% da metformina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável; depois de cerca de seis horas, são liberados entre cerca de 60% e cerca de 80% da metformina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável; depois de cerca de oito horas, são liberados entre 75% e cerca de 95% da metformina ou de sal farmaceuticamente aceitável; depois de cerca de dozes são liberados não menos que cerca de 95% da metformina ou de sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda uma outra modalidade da invenção fornece um comprimido de metformina de liberação prolongada que quando imerso em ácido clorídrico 0,1 N flutua na superfície em cerca de 0,5 minuto a cerca de 5 minutos e continua flutuando por um período entre cerca de 6 horas e cerca de 10 horas.
De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, fornecemos um processo para a preparação da composição farmacêutica, que compreende:
i. Dissolver o aglutinante em álcool isopropílico seguido d granulação da metformina ou seu sal farmaceuticament aceitável e do polímero hidrofílico e/ou hidrofóbico e d
polímero hidrofílico ou goma adicional.
ii. A massa molhada resultante obtida na etapa (i) acima e passada através de uma peneira e os grânulos molhados resultados são secados em uma secadora.
iii. Os grânulos secos resultantes obtidos na etapa (ii) acima têm o tamanho reduzido e são ainda misturados
com o componente gerador de gás e outros excipientes que incluem lubrificantes, deslizantes, aglutinantes e/ou cargas.
iv. A mistura lubrificada resultante é então prensada para formar um comprimido para oferecer cerca de 500 mg de
metformina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos
A presente invenção é ilustrado pelos exemplos a seguir, mas de forma alguma limitada pelos mesmos: Exemplo 1 Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico (etocel), um polímero hidrofílico (hidroxipropilmetilcelulose) e um terceiro polímero hidrofílico (CMC sódica) para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 1.
Tabela 1
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Celulose microcristalina (MCC) 59 Povidona (PVP K-30) 15 Etocel IOOcp 65 Bicarbonato de sódio 70 Hidroxipropilmetilcelulose K-100 M 65 Carboximetilcelulose sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato de amido sódico 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio 2
i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução da povidona em álcool isopropílico.
ü. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80, celulose microcristalina, etocel e hidroxipropilmetilcelulose foram misturados de forma apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i).
iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 8 e foram misturados com bicarbonato de sódio, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico, Aerosil® e estearato de magnésio.
ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Exemplo 2
Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico, hidroxipropilmetilcelulose e CMC sódica para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 2.
Tabela 2
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Celulose microcristalina (MCC) 59 Povidona (PVP K-30) 15 Bicarbonato de sódio 70 Hidroxipropilmetilcelulose K-IOO M 130 Carboximetilcelulose sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato de amido sódico 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio 2
i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução da povidona em álcool isopropílico.
ii. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80, celulose microcristalina, e
hidroxipropilmetilcelulose foram misturados de forma apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i).
iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma
secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 18 e foram misturados com bicarbonato de sódio, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico, Aerosil® e estearato de magnésio. ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Exemplo 3
Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil celulose e um terceiro polímero hidrofílico (carboximetilcelulose sódica) para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 3.
Tabela 3
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Povidona (PVP K-30) 15 Bicarbonato de sódio 70 Hidroxipropilmetilcelulose K-100 M 160 Hidroxietilcelulose (HHX Pharm) 29 Carboximetilcelulose sódica (Cekol® 10000A) 15 Glicolato de amido sódico 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio 2
i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução da povidona em álcool isopropílico.
ii. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80 e hidroxipropilmetilcelulose foram misturados de forma apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i). iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 18 e
foram misturados com bicarbonato de sódio, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico, Aerosil® e estearato de magnésio. ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Exemplo 4
Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico, hidroxipropilmetilcelulose e
carboximetilcelulose sódica e goma guar para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 4. Tabela 4
25
30
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Povidona (PVP K- 30) 15 Bicarbonato de sódio 70 Hidroxipropilmetilcelulose K-100 M 94,5 Goma guar 94,5 Carboximetilcelulose sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato de amido sódico 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio 2
i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução da povidona em álcool isopropílico. ii. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80, goma guar e hidroxipropilmetilcelulose foram misturados de forma apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i).
iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma
secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 18 e foram misturados com bicarbonato de sódio,
carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico, Aerosil® e estearato de magnésio.
ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Exemplo 5
Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico óxido de polietileno e um polímero hidrofílico carboximetilcelulose sódica para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 5. Tabela 5
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Povidona (PVP K- 30) 15 Bicarbonato de sódio 70 Oxido de polietileno (PEO 18 NF) 189 Carboximetilcelulose sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato de amido sódico 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio 2
i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução da povidona em álcool isopropílico. ii. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80 e óxido de polietileno foram misturados de forma apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i). iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 18 e foram misturados com bicarbonato de sódio, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico, Aerosil® e estearato de magnésio.
ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Exemplo 6
Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico Eudragit® RS 100 e um polímero hidrofílico carboximetilcelulose sódica para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 6.
Tabela 6.
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Povidona (PVP K-30) 15 Bicarbonato de sódio 70 Eudragit® RS 100 80 Celulose microcristalina 106 CMC sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato de amido sódico 6 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio 3 i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução da povidona em álcool isopropílico.
ii. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80 e Eudragit® RS 100 foram
misturados de forma apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i).
iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 18 e foram misturados com bicarbonato de sódio, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico, Aerosil® e estearato de magnésio. ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Exemplo 7
Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico, carbopol 714 e carboximetilcelulose sódica para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 7. Tabela 7
30
35
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Povidona (PVPK-30) 15 Bicarbonato de sódio 70 Carbopol 714 150 Celulose microcristalina 39 CMC sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato de amido sódico 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio
i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução da povidona em álcool isopropílico.
ii. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80, celulose microcristalina e
carbopol 714 foram misturados de forma apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i).
iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma
secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 18 e foram misturados com bicarbonato de sódio, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico,
Aerosil® e estearato de magnésio.
ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Exemplo 8
Este exemplo ilustra a presente invenção na forma de comprimidos de liberação controlada de cloridrato de metformina onde se usa uma combinação de um polímero hidrofóbico Compritol® 888ATO e os polímeros hidrofílicos hidroxietilcelulose e carboximetilcelulose sódica para preparar os comprimidos. A composição farmacêutica deste exemplo está dada na Tabela 8. Tabela 8
30
35
Componentes Quantidade em mg por comprimido Cloridrato de metformina 500 Povidona (PVP K-30) 15 Bicarbonato de sódio 80 Compritol® 888ATO 120 hidroxietilcelulose ( HHX Pharm) 30 Celulose microcristalina 21 CMC sódica 15 Glicolato de amido sódico 4 Ácido cítrico 8 Aerosil® 200 5 Estearato de magnésio 2
i. A solução de aglutinante foi preparada por dissolução de povidona em álcool isopropílico.
ii. Cloridrato de metformina que foi peneirado através de uma peneira de malha 80, celulose microcristalina e Compritol® 888ATO foram misturados de forma
apropriada e granulados com a solução de aglutinante da etapa (i).
iii. A massa molhada obtida na etapa (ii) foi passada através de uma peneira de malha 8 e secada em uma secadora.
iv. Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) tiveram seu tamanho reduzido através de uma peneira de malha 18 e foram misturados com bicarbonato de sódio, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido sódico, ácido cítrico, Aerosil® e estearato de magnésio.
ν. A mistura lubrificada resultante obtida na etapa (iv) foi prensada para formar um comprimido para proporcionar cerca de 500 mg de cloridrato de metformina. Dissolução "in vitro" Os comprimidos foram caracterizados quanto à liberação da droga em 900 ml de ácido clorídrico OjI Ν. O aparelho USP Tipo II com velocidade de pá a 50 rpm foi usado a 37°C. Amostras dos meios foram removidas periodicamente e analisadas quanto ao teor de droga. Os resultados estão mostrados na Tabela 9. Tabela 9
35
Tempo (Horas) % de Metformina liberada Ex. 3 Ex. 4 2 35,6 41,4 4 54,6 62,4 6 67,0 77,3 8 81,2 88,0 12 NLT 95 NLT 95
vJLT = não menos que
Os comprimidos foram caracterizados quanto ao tempo necessário para flutuar na superfície assim como quanto ao período total de flutuação por imersão em ácido clorídrico O5I N. Os resultados estão mostrados na Tabela 10.
Tabela 10
Exemplo N0 Tempo para flutuar na superfície Período de flutuação 3 1 minuto 30 segundos 10-12 horas 4 1 minuto 30 segundos 8 horas
Estudos farmacocinéticos:
A composição do exemplo 3 (doravante chamada de composição de teste) foi objeto de um estudo farmacocinético em comparação com uma composição de metformina de liberação prolongada (doravante chamada de composição tradicional) já existente no mercado. 12 voluntários saudáveis foram randomizados para receber 500 mg dos dois produtos (seja a composição de teste ou a composição tradicional). Cada administração da droga foi separada por um período de descanso de sete dias. Foram obtidas amostras de sangue (5 ml) dos indivíduos em 0 (pré-dose), 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 e 24 horas. As concentrações plasmáticas de metformina foram determinadas usando um método validado de HPLC. Os perfis de tempo médio para concentração plasmática estão mostrados na figura 1 e os valores médios de parâmetros farmacocinéticos da metformina obtidos neste estudo estão apresentados na Tabela 11.
Tabela 11
Composição Cmax AUC(0-24) AUQo-Si Teste 566,34 3833,76 4399,23 Tradicional 569,77 3620,93 4229,39 Proporção: 0,994 1,059 1,04 Teste/Tradicio nal
Claims (19)
1. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma" caracterizada por uma composição farmacêutica de liberação prolongada na forma de um comprimido, compreendendo metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável; um agente gerador de gás; um polímero hidrofílico ou hidrofóbico como retardador de liberação; um desintegrante; mais um polímero hidrofílico para proporcionar estabilidade ao sistema; adicionalmente um polímero hidrofílico ou uma goma como modificador de liberação e opcionalmente outros excipientes farmacêuticos.
2. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por que apresenta o perfil de dissolução a seguir quando testado em um aparelho USP tipo II a 50 rpm em 900 ml de HCl 0,1 N a 37° C: 10-45% da metformina ou sal da mesma são liberados depois de 2 horas; 40-65% da metformina ou sal da mesma são liberados depois de 4 horas; 60-80% da metformina ou sal da mesma são liberados depois de 6 horas; 75-95% da metformina ou sal da mesma são liberados depois de 8 horas; não menos que 95% da metformina ou sal da mesma são liberados depois de 12 horas;
3. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por que proporciona um tempo médio para concentração plasmática máxima (Tmax) de metformina de 2,0 a 4,0 horas depois da administração da dose.
4. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por que proporciona uma concentração plasmática máxima média (Cmax) de metformina de cerca de 450 ng/ml a cerca de 650 ng/ml, com base na administração de uma dose de 500 mg de metformina uma vez ao dia.
5. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação I5 caracterizada onde o componente gerador de gás é selecionado de carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio.
6. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 5, caracterizada onde o agente gerador de gás é bicarbonato de sódio.
7. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação I5 caracterizada onde o polímero hidrofílico ou hidrofóbico como retardador de liberação é selecionado de hidroxietil celulose, polivinilpirrolidona em combinação com poli(vinil álcool), hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, ácido poliacrílico (carbopol), óxido de polietileno, Eudragit®, Compritol®, óxido de polipropileno, polietileno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polissulfona, óxido de polifenileno, éter de politetrametileno e combinações dos mesmos.
8. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 7, caracterizada onde o polímero hidrofílico ou hidrofóbico como polímero retardador de liberação é selecionado de hidroxipropilmetilcelulose, carbopol, óxido de polietileno, hidroxietilcelulose, Eudragit®, Compritol® e combinações dos mesmos.
9. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada onde o desintegrante é selecionado de crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, hidroxipropil celulose de baixa substituição e ou combinações dos mesmos.
10. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 9, caracterizada onde o desintegrante é glicolato de amido sódico.
11. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada onde o polímero hidrofílico para proporcionar estabilidade ao sistema é selecionado de carboximetilcelulose sódica, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e misturas dos mesmos.
12. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 11, caracterizada onde o referido polímero hidrofílico para proporcionar estabilidade ao sistema é selecionado de carboximetilcelulose sódica e hidroxipropilmetilcelulose.
13. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada onde o polímero hidrofílico adicional ou uma goma como modificador de liberação é selecionado de carboximetilcelulose sódica, goma guar, goma arábica, goma de alfarroba e combinações das mesmas.
14. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 15, caracterizada onde o referido polímero hidrofílico ou goma como modificador de liberação é selecionado de carboximetilcelulose sódica e goma guar.
15. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizada por compreender cerca de 55 a cerca de 70% p/p de metformina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; cerca de 5 a cerca de 15% p/p de um componente gerador de gás; cerca de 5 a cerca de 50% p/p de um polímero hidrofílico e/ou hidrofóbico ou de uma goma.
16. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por compreender cerca de 60 a cerca de 65% p/p de metformina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; cerca de 7 a cerca de 10% p/p de um componente gerador de gás; cerca de 7,5 a cerca de 35% p/p de um polímero hidrofílico e/ou hidrofóbico ou de uma goma.
17. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda excipientes farmacêuticos selecionados de uma carga, um aglutinante, um deslizante e um lubrificante e misturas dos mesmos.
18. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma" caracterizada por ser um processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de diabetes melito não dependente de insulina em humanos para a liberação controlada de metformina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável no estômago, compreendendo: a. Dissolver o aglutinante em álcool isopropílico seguido de granulação da metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e do polímero hidrofílico e/ou hidrofóbico e do polímero hidrofílico ou goma adicional. b. Passar a massa molhada resultante obtida na etapa (a) através de uma peneira e secar os grânulos molhados resultantes em uma secadora; c. Reduzir o tamanho dos grânulos secos resultantes obtidos na (b) acima e então misturar os mesmos com um componente gerador de gás e outros excipientes incluindo lubrificantes, deslizantes, aglutinantes e/ou cargas; d. Prensar a mistura lubrificada resultante para formar um comprimido.
19. "Composições Farmacêuticas de Liberação Prolongada de Metformina e Processo para Produção da Mesma", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por que quando imersa em ácido clorídrico 0,1 N9 começa a flutuar na superfície em cerca de 0,5 minuto a cerca de 5 minutos e continua flutuando por um período entre cerca de 6 horas e cerca de 14 horas.
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Legal Events
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| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA. |
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Owner name: PIRAMAL HEALTHCARE LIMITED (IN) |
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Owner name: PIRAMAL HEALTHCARE LIMITED (IN) |
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Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 7A E 8A ANUIDADES. |
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Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2268 DE 24/06/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
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