BRPI0615432A2 - composição farmacêutica, e, uso de compostos - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE COMPOSTOS São aqui divulgadas composições farmacêuticas que compreende várias combinações de um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, um composto que cause a estimulação das glândulas salivares e um composto que alivie a constipação. Também são divulgados métodos de tratar um paciente que sofre de bexiga superativa que compreendem administrar ao paciente a composição farmacêutica acima.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E5 USO DE COMPOSTOS"
Pedido Relacionado
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido ProvisórioU.S. N- 60/714.150, depositado em 2 de setembro de 2005, por Mehdi Paborjie intitulado "THERAPY FOR THE TREATMENT OF DISEASE," que éaqui incorporado por referência em sua totalidade.
Fundamentos da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção está no campo de composiçõesfarmacêuticas e métodos de usar as mesmas para o tratamento de bexigasuperativa e redução de vários de seus efeitos colaterais.
Descrição da Técnica Relacionada
A bexiga superativa (OAB) é caracterizada pelas contraçõesinvoluntárias do músculo detrusor durante o enchimento da bexiga. Estascontrações podem ser assintomáticas ou podem causar os três sintomascomuns que clinicamente definem a OAB: freqüência de urinação; urgência; eincontinência de urgência ou de reflexo. A freqüência é um aumento nonúmero de micturições, tanto quanto oito ou mais ao dia. Urgência é o desejoforte e repentino para urinar. A incontinência de urgência ou incontinência dereflexo, é a situação onde a urgência para urinar não pode ser controlada. Anocturia ou freqüência urinária à noite que perturba o sono (mais do que duasvezes em uma noite), é freqüentemente incluída como um quarto sintoma. Ossintomas de OAB podem aparecer individualmente ou juntos e não éconhecido se os mesmos têm uma causa patológica ou neurogênica.
A incontinência está presente em mais da metade dos pacientesdo sexo feminino com OAB. Esta condição afeta mais do que 33 milhões deamericanos e impõem cargas econômicas, sociais e psicológicasconsideráveis. Embora pesquisa contínua no controle farmacológico dedistúrbios do trato urinário inferior tenham levado a opções de tratamentoalternativo, os sintomas de OAB são no geral não informados pelos pacientese sub-tratado pelos profissionais de saúde.
Diversas classes de medicações foram usadas para tratar econtrolar a OAB, incluindo bloqueadores do canal de cálcio, antidepressivostricíclicos, antagonistas alfa-adrenérgicos, agentes de estrogênio eanticolinérgicos. Agentes anticolinérgicos, que exerçam seus efeitos emreceptores muscarínicos e suprimam ou diminuam a intensidade dascontrações do músculo detrusor involuntárias, são a farmacoterapia deprimeira escolha para a OAB e podem ser a única terapia disponível cujaeficácia não está em questão. O cloreto de oxibutinina e o tartarato detolterodina são os mais extensivamente estudados dos agentes anticolinérgicose o mais amplamente usado. Uma revisão sistemática com base em evidênciarecente de testes clínicos controlados de diversos agentes concluíram que asterapias anticolinérgicas significantemente melhoraram diversos índices defunção do trato urinário inferior, incluindo a freqüência de micturiçao e onúmero de episódios de incontinência. Uma limitação maior destes agentes éque eles carecem de especificidade para o tecido da bexiga, com efeitoscolaterais incômodos resultantes tais como boca seca e constipação.
A tolterodina tem no geral foi associada com menos boca secado que a oxibutinina. Esta propriedade é considerada ser devido à seletividadediminuída de tolterodina para qualquer um dos 5 subtipos de receptormuscarínico (M1-M5), tais como o receptor M3 que predomina no tecido daparótida. A oxibutinina, mais do que a tolterodina, tem uma alta afinidade para este receptor, que também medeia a contração da bexiga. Foi deduzidocom base em dados de animal que a tolterodina tem uma seletividade maiordo que a oxibutinina para a bexiga do que para os receptores muscarínicos daparótida, mas um tal mecanismo permanece para ser elucidado. Os efeitossobre os receptores M2, que povoam o músculo liso da bexiga embora não notecido glandular e para que a tolterodina mostre uma afinidade maior do que aoxibutinina, também foram invocados para explicar o grau de modo relativolevemente mais baixo de boca seca que está associado com o efeitoterapêutico da tolterodina.
Os relatos adicionais de que o grau mais alto de boca seca comoxibutinina é atribuído à formação do metabólito principal, adesetiloxibutinina, que parece ter uma afinidade maior para os receptores dosubtipo M3 também expressados nas glândulas salivares. Entretanto, asformulações de liberação prolongada mais novas de oxibutinina e tolterodinafornecem eficácia comparável ou talvez levemente melhor e tolerabilidaderealçada comparada com as formulações de liberação imediata. Os agentesmais recentemente aprovados incluindo o cloreto de tróspium, succinato desolifenacina (Vesicare) e darifenacina (Enablex) parecem ter um perfil deefeito colateral melhor, isto é, levemente menos boca seca. Não obstante, aboca seca e a constipação continuam a ser problemáticas e os pacientes paramde tomar a medicação depois de curto período de terapia.
Assim, existe uma necessidade na técnica quanto a uma medicação que forneça eficácia suficiente para o tratamento da OAB, comnível muito reduzido de efeitos colaterais de modo a aumentar a aceitação dopaciente, conforto e eficácia.
Sumário da Invenção
São aqui divulgadas composições farmacêuticas quecompreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundocomposto, em que o primeiro composto é um agente antimuscarínico ou umanticolinérgico e o segundo composto causa a estimulação das glândulassalivares. Também, são aqui divulgadas composições farmacêuticas quecompreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundocomposto, em que o primeiro composto é um agente antimuscarínico ou umanticolinérgico e o segundo composto alivia a constipação. Além disso, sãoaqui divulgadas composições farmacêuticas que compreendem umaquantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto e umaquantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro composto, em que oprimeiro composto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, osegundo composto causa a estimulação das glândulas salivares e o terceirocomposto alivia a constipação.
São aqui divulgadas métodos de tratar um paciente quecompreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico e o segundocomposto causa a estimulação das glândulas salivares. Também são aquidivulgados métodos de tratar um paciente que compreende administrar a umpaciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de umprimeiro composto e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundocomposto, em que o primeiro composto é um agente antimuscarínico ou umanticolinérgico e o segundo composto causa a estimulação das glândulassalivares. Além disso, são aqui divulgados métodos de tratar um paciente quecompreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um terceiro composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, o segundocomposto causa a estimulação das glândulas salivares e o terceiro compostoalivia a constipação.
Descrição Resumida dos DesenhosA Figura 1 é um gráfico que mostra a quantidade de fluxo desaliva coletada em um paciente humano subseqüente à administração deoxibutinina (♦, diamante), pilocarpina (■, quadrado), ambos (·, círculo) enenhum dos dois (□, triângulo).
A Figura 2 é um gráfico que mostra a porcentagem de fluxo desaliva com referência ao tempo zero.
A Figura 3 é um gráfico que mostra o efeito do retardo detempo para a administração de pilocarpina, com oxibutinina sendoadministrada em t = 0 para todos os experimentos, exceto quanto ao placebo(□, triângulo) onde não houve oxibutinina e pilocarpina sendo administradasem t = 0 (■, quadrado), t = 30 min (círculo, círculo) e t = 60 min (♦,diamante).
A Figura 4 é um gráfico que mostra o efeito de razões de dosediferentes entre a oxibutinina e pilocarpina sobre o fluxo de saliva.
A Figura 5 é um gráfico que mostra a comparação de produçãosalivar estimulada a seguir da administração oral de 5 mg de oxibutinina (·,círculo), 30 mg de cevimelina (♦, diamante), placebo (G, triângulo) e umacombinação de oxibutinina e cevimelina (THVD-102) (■, quadrado).
A Figura 6 é um gráfico que mostra a comparação de produção salivar estimulada a seguir da administração oral de 2 mg de tartarato detolterodina, com várias combinações (2 mg de tolterodina/5 mg de pilocarpinae 2 mg de tolterodina/10 mg de pilocarpina com pilocarpina administrada emtempos diferentes) e placebo.
A Figura 7 é um gráfico que mostra a relação de tempo deadministração de 10 mg de pilocarpina sobre a produção salivar estimuladadepois da administração oral de 2 mg de tartarato de tolterodina.
Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas
As limitações principais do tratamento de bexiga superativa(OAB) são os efeitos colaterais de boca seca e constipação. O métodocorrente para tratar a boca seca é o desenvolvimento da liberação prolongadada porção ativa, tal como oxibutinina ou tolterodina. Os pacientes que tomammedicações para OAB ainda sofrem destes efeitos colaterais e assim a suaqualidade de vida é significantemente dificultada até o grau em que a maioriados pacientes interrompem as medicações depois de cerca de 4 a 6 meses.
Assim, no primeiro aspecto, a presente invenção diz respeito auma composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico e o segundocomposto causa a estimulação das glândulas salivares.
O primeiro composto das composições farmacêuticas aquidescritas é um composto útil no tratamento de bexiga superativa. Em algumasformas de realização, o primeiro composto é um agonista de receptoresmuscarínicos M2 ou M3. Em outras formas de realização, o primeirocomposto pode ser selecionado do grupo que consiste de oxibutinina,tolterodina, solifenacina, darifenacina, tróspium, fesoterodina ou um sal oupró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis. Outros compostospresentemente conhecidos ou mais tarde desenvolvidos para o tratamento daOAB estão dentro do escopo da presente divulgação.
Em algumas formas de realização, o primeiro composto é umcomposto da Fórmula I
ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitável, em que:
R1 a R9 são cada um independentemente selecionados dogrupo que consiste de hidrogênio, alquila, nitro, amino, ciano, hidróxi, alcóxi,carboxilato e amida; e
m e η são cada um independentemente selecionados de 1, 2, 3,4 e 5.
Em algumas formas de realização, cada Ri e R2 éindependentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,hidróxi e alcóxi. Em certas formas de realização, cada Ri e R2 é hidrogênio.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, alquila, hidróxi e alcóxi. Em certas formas derealização, R3 é hidróxi.
Em algumas formas de realização, R4 e R5 são cada umindependentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,hidróxi e alcóxi. Em certas formas de realização, R4 e R5 são cada umindependentemente um alquila. Em outras formas de realização, R4 e R5 sãocada um independentemente selecionados do grupo que consiste de metila,etila, propila, n-butila, isobutila e terc-butila. Em outras formas de realização,R4 e R5 são cada um independentemente etila.
Em algumas formas de realização, R6 a R9 são cada umindependentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,hidróxi e alcóxi. Em certas formas de realização, R6 a R9 são cada umindependentemente um hidrogênio.
Em algumas formas de realização, o primeiro composto é aoxibutinina ou um sal ou pró-droga desta farmaceuticamente aceitáveis. Aoxibutinina é o ingrediente ativo encontrado em medicamentos tais comoDitropan®; Ditropan XL®; e Oxitrol®. A oxibutinina é um medicamentoanticolinérgico, que suprime com isso as contrações involuntárias do músculoliso da bexiga. Acredita-se também que a oxibutinina. tenha atividade dereceptor muscarínico, o que realça ainda mais a sua eficácia na OAB, mastambém pode ser a razão por detrás do seu efeito colateral mais prevalecente,a boca seca.
Em algumas formas de realização, o primeiro composto étolterodina ou um sal ou pró-droga desta farmaceuticamente aceitáveis. ATolterodina, que tem o nome químico de ácido (R)-2-[3-[bis(l-metiletil-amino]-1 -fenilpropil]-4-metilfenol[R-(R*,R*)]-2,3-diidroxibutanodiônico, éum antagonista do receptor muscarínico e é o ingrediente ativo encontrado emmedicamentos tais como Detrol® (como tartarato de tolterodina). Em umaoutra forma de realização, o primeiro composto é o derivado de 5-hidroximetila de tolterodina.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a umaformulação de um composto que não cause irritação significante a umorganismo ao qual o mesmo é administrado e não anula a atividade biológicae as propriedades do composto, os sais farmacêuticos podem ser obtidos pelareação de um composto da invenção com ácidos inorgânicos tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico,ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e outros. Os saisfarmacêuticos também podem ser obtidos pela reação de um composto dainvenção com uma base para formar um sal tal como um sal de amônio, umsal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou um de potássio, um sal demetal alcalino terroso, tal como um sal de cálcio ou um de magnésio, um salde bases orgânicas Tais como dicicloexilamina, N-metil-D-glicamina,tris(hidroximetil)metilamina e sais destes com aminoácidos tais comoarginina, lisina e outros.
Por toda a presente divulgação, quando um compostoparticular é nomeado, é entendido que o nome se refere tanto à base livrequanto ao ácido livre, do composto e o seu sal farmaceuticamente aceitáveis.Assim, por exemplo, o escopo do termo "tolterodina" abrange tanto a baselivre de tolterodina, isto é, o ácido (R)-2-[3-[bis(l-metiletil-amino]-l-fenilpropil]-4-metilfenol [R-(R*,R*)]-2,3-diidroxibutano-diônico quanto seusvários sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo tartarato de tolterodina.
Uma "pró-droga" refere-se a um agente que é convertido nomedicamento precursor in vivo. As pró-drogas são freqüentemente úteisporque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar doque o medicamento precursor. Estes, por exemplo, podem estarbiodisponíveis pela administração oral ao passo que o precursor não está. Apró-droga também pode ter solubilidade melhorada em composiçõesfarmacêuticas em relação ao medicamento precursor ou pode demonstrarpalatabilidade aumentada ou ser mais fácil de formular. Um exemplo, semlimitação, de uma pró-droga seria um composto da presente invenção que éadministrada como um éster (a "pró-droga") para facilitar a transferênciaatravés de uma membrana celular onde a solubilidade em água é prejudicialpara a mobilidade mas que depois é metabolicamente hidrolisado ao ácidocarboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade emágua é benéfica. Um outro exemplo de uma pró-droga seria um peptídeo curto(poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizadopara fornecer a porção ativa.
Em algumas formas de realização, o segundo composto é umagonista colinérgico. Em certas formas de realização, o segundo composto éselecionado do grupo que consiste de pilocarpina, cevimelina e amifostina (oúltimo agente quimicamente conhecido como diidrogeno fosfato de 2-[(3-aminopropil)amino]etanotiol (éster)) ou um sal ou pró-droga do mesmofarmaceuticamente aceitável. Em outras formas de realização, o segundocomposto é pilocarpina ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitável. Em outras formas de realização, o segundo composto é cevimelinaou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas formas de realização, o segundo composto é um composto da Fórmula II<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitável, em que
R1 a R9 são cada um independentemente selecionados dogrupo que consiste de hidrogênio, alquila, nitro, amino, ciano, hidróxi, alcóxi,carboxilato e amida.
Em algumas formas de realização, R1 e R2 são cada umindependentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,hidróxi e alcóxi. Em certas formas de realização, R1 e R2 são cada umindependentemente um alquila. Em outras formas de realização, Ri e R2 sãocada um independentemente selecionados do grupo que consiste de metila,etila, propila, n-butila, isobutila e terc-butila. Em outras formas de realização,R1 e R2 são cada um independentemente metila.
Em algumas formas de realização, R3 a R9 são cada umindependentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,hidróxi e alcóxi. Em certas formas de realização, R3 - R9 são cada umindependentemente um hidrogênio.
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um primeiro composto e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum segundo composto, em que o primeiro composto é um agenteantimuscarínico ou um anticolinérgico, como descrito acima e o segundocomposto alivia a constipação.
Em certas formas de realização, o segundo composto éselecionado do grupo que consiste de um amolecedor de fezes, um laxante,um tratamento com fibras e um agonista parcial do receptor de 5HT4. Emalgumas formas de realização, o segundo composto é selecionado do grupoque consiste de bisacodila, carboximetilcelulose, casantranol, cáscara sagrada,óleo de mamona, dantron, ácido desidrocólico, docusato cálcico, docusatosódico, glicerina, lactulose, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio,óxido de magnésio, sulfato de magnésio, extrato de sopa de malte,metilcelulose, leite de magnésia, óleo mineral, mucilóide, policarbofila,polietileno glicol 3350, poloxâmero 188, psílium, psílium hidrofílico, sene,senosídeos e fosfato de sódio.
Em certas formas de realização, o segundo composto é umcomposto da Fórmula III
<formula>formula see original document page 12</formula>ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitável, em que
R1 a R9 são cada um independentemente selecionados dogrupo que consiste de hidrogênio, alquila, nitro, amino, ciano, hidróxi, alcóxi,carboxilato e amida, e
m é selecionado de 1, 2 e 3.
Em algumas formas de realização, Rj é selecionado do grupo
que consiste de hidrogênio, alquila, hidróxi e alcóxi. Em certas formas derealização, Ri é um hidróxi ou um alcóxi. Em outras formas de realização, Rié selecionado do grupo que consiste de hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, isobutóxi e terc-butóxi. Em outras formas de realização, Ri é metóxi.
Em algumas formas de realização, cada R2 e R3 a R9 são cadaum independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio,alquila, hidróxi e alcóxi. Em certas formas de realização, cada R2 e R3 a R9são cada um independentemente um hidrogênio.Em algumas formas de realização, R9 é selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, alquila, hidróxi e alcóxi. Em certas formas derealização, R9 é um alquila. Em outras formas de realização, R9 é selecionadodo grupo que consiste de metila, etila, propila, n-butila, isobutila, terc-butila,pentila, hexila, heptila e octila. Em outras formas de realização, R9 é n-pentila.
Em certas formas de realização, o segundo composto étegaserod ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável. Emalgumas destas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável detegaserod é selecionado do grupo que consiste dos sais de nitrato, lactato,succinato, sulfato, mesilato, esilato e hidrogeno sulfato. Entretanto, outros saisde tegaserod também estão dentro do escopo da presente invenção.
Por toda a presente divulgação, quando um compostoparticular é mencionado pelo nome, por exemplo, oxibutinina, tolterodina,pilocarpina, cevimelina ou tegaserod, é entendido que o escopo da presentedivulgação abrange os sais, ésteres, amidas ou pró-drogas farmaceuticamenteaceitáveis do composto nomeado. Também, se o composto nomeadocompreende um centro quiral, o escopo da presente divulgação também incluicomposições que compreende a mistura racêmica dos dois enanciômeros,assim como composições que compreendem cada enanciômero de modoindividual substancialmente livre do outro enanciômero. Assim, por exemplo,é aqui considerada uma composição que compreende o enanciômero Ssubstancialmente livre do enanciômero R ou uma composição quecompreende o enanciômero R substancialmente livre do enanciômero S. Por"substancialmente livre" é intencionado que a composição compreenda menosdo que 10 % ou menos do que 8 % ou menos do que 5 % ou menos do que 3% ou menos do que 1 % do enanciômero menor. Se o composto nomeadocompreende mais do que um centro quiral, o escopo da presente divulgaçãotambém inclui composições que compreendem uma mistura dos váriosdiastereômeros, assim como composições que compreendem cadadiastereômero substancialmente livre dos outros diastereômeros. Assim, porexemplo, a oxibutinina comercialmente disponível é uma mistura racêmicaque compreende dois enanciômeros separados. A recitação de "oxibutinina"por toda esta divulgação inclui composições que compreendem a misturaracêmica de oxibutinina, as composições que compreendem o enanciômero(+) substancialmente livre do enanciômero (-) e as composições quecompreendem o enanciômero (-) substancialmente livre do enanciômero (+).Além disso, por exemplo, a pilocarpina comercialmente disponível, que é umalcalóide que ocorre naturalmente, compreende dois estereocentros. O escopoda presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendemtodos os quatro diastereômeros, as composições farmacêuticas quecompreendem a mistura racêmica dos isômeros R,R e S,S, composiçõesfarmacêuticas que compreendem a mistura racêmica dos isômeros R,S e S,R,as composições farmacêuticas que compreendem o enanciômero R,Rsubstancialmente livre dos outros diastereômeros, composições farmacêuticasque compreendem o enanciômero S,S substancialmente livre dos outrosdiastereômeros, composições farmacêuticas que compreendem o enanciômeroR,S substancialmente livre dos outros diastereômeros e composiçõesfarmacêuticas que compreendem o enanciômero S5R substancialmente livredos outros diastereômeros.
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito auma composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um terceiro composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como descritoacima, o segundo composto causa a estimulação das glândulas salivares,como descrito acima e o terceiro composto alivia a constipação, comodescrito acima.
Em certas formas de realização, a presente invenção dizrespeito a uma composição farmacêutica que compreende oxibutinina epilocarpina. Em outras formas de realização, a presente invenção diz respeitoa uma composição farmacêutica que compreende tolterodina e pilocarpina. Jáem outras formas de realização, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende tróspium e pilocarpina. Emalgumas formas de realização, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende solifenacin e pilocarpina. Emoutras formas de realização, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende darifenacin e pilocarpina. Já emoutras formas de realização, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende fesoterodina e pilocarpina. Emoutras formas de realização, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende oxibutinina e cevimelina. Emoutras formas de realização, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende tolterodina e cevimelina.
Em certas formas de realização aqui divulgadas, um indivíduoé ministrado com uma composição farmacêutica que compreende umacombinação de dois ou mais compostos para tratar bexiga superativa. Emalgumas destas formas de realização, cada composto é uma entidade químicaseparada. Entretanto, em outras formas de realização, os dois compostos sãounidos entre si por uma ligação química, tal como uma ligação covalente, demodo que os dois compostos diferentes formem partes separadas da mesmamolécula. A ligação química é selecionada tal que depois da entrada no corpo,a ligação é quebrada, tal como pela ação enzimática, hidrólise ácida, hidrólisebásica ou coisa parecida e os dois compostos separados são depois formados.
Em outras formas de realização, a ligação química éselecionada tal que não seja quebrada sob condições fisiológicas e sejaresistente ao ataque enzimático. Nestas formas de realização, as duas partesdo composto permanecem intactas no corpo do paciente. Por "não quebrar" e"impenetrável" é intencionado que a meia-vida da reação química que leva àruptura da ligação entre as duas partes da molécula é mais longa do que ameia-vida farmacológica do composto ligado, isto é, o composto ligado éexcretado ou metabolizado mais rápido do que quando a ligação entre as duaspartes é quebrada.
Assim, em um outro aspecto, a presente invenção diz respeitoàs vias sintéticas para novas moléculas em que a oxibutinina, tolterodina,tróspium, solifenacin e darifenacin são ligados por um ligador flexível a umaporção de pilocarpina ou outros estimulantes da glândula salivar.
Os compostos úteis para as composições e métodos aquidescritos podem ser usados em várias formulações. Certas formulaçõesafetam a taxa na qual o composto entra na corrente sangüínea do paciente.Assim, algumas formulações são formulações de liberação imediata enquantoque outras formulações são de liberação retardada, as formulações deliberação prolongada ou liberação estendida.
Assim, em algumas formas de realização, o primeiro compostoestá em formulação imediata, enquanto que em outras formas de realização oprimeiro composto está em formulação de liberação retardada e já em outrasformas de realização o primeiro composto está em formulação de liberaçãoprolongada e em outras formas de realização o primeiro composto está emformulação de liberação estendida. Em algumas formas de realização, osegundo composto está em formulação de liberação imediata, enquanto queem outras formas de realização o segundo composto está em formulação deliberação retardada e já em outras formas de realização o segundo compostoestá em formulação de liberação prolongada e em outras formas de realizaçãoo segundo composto está em formulação de liberação estendida. Em algumasformas de realização, o terceiro composto está em formulação de liberaçãoimediata, enquanto em outras formas de realização o terceiro composto estáem formulação de liberação retardada e já em outras formas de realização oterceiro composto está em formulação de liberação prolongada e em outrasformas de realização o terceiro composto está em formulação de liberaçãoestendida.
As composições aqui descritas são particularmente úteis emaliviar os efeitos colaterais principais no tratamento da OAB, a saber bocaseca e/ou constipação, melhorando a tolerabilidade e realçando acondescendência do paciente enquanto aumenta a qualidade de vida dopaciente.
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a ummétodo de tratar um paciente que compreende administrar a um paciente emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundocomposto, em que o primeiro composto é um agente antimuscarínico ou umanticolinérgico, como descrito acima e o segundo composto causa aestimulação das glândulas salivares, como descrito acima.
Um paciente em necessidade dos métodos de tratamento aquidivulgados pode ser um paciente que sofre de bexiga superativa. O pacientetambém pode ser um que acha as terapias correntes para bexiga superativadesconfortáveis e/ou os efeitos colaterais da terapia, tais como a boca seca ouconstipação, intoleráveis o bastante de modo a requererem a terapia auxiliarpara aliviar os efeitos colaterais. O paciente também pode ser um que estáconsiderando descontinuar a terapia para bexiga superativa devido aos efeitoscolaterais da terapia. Em algumas formas de realização, um paciente que érecentemente diagnosticado com bexiga superativa mas ainda não foi tratadoconseqüentemente é um paciente em necessidade dos métodos de tratamento ecomposições aqui divulgados. Nestas formas de realização, o paciente começaa terapia usando os métodos e combinações aqui divulgadas de modo que opaciente não experiência nenhum dos efeitos colaterais ou experiência osefeitos colaterais em um grau menor.
Em algumas formas de realização, o paciente pode estarsofrendo de bexiga superativa, incontinência de urgência, estresse e mista.
Em algumas formas de realização o primeiro composto e osegundo composto são administrados mais ou menos simultaneamente. Emoutras formas de realização o primeiro composto é administrado antes dosegundo composto. Já em outras formas de realização, o primeiro composto éadministrado subseqüente ao segundo composto.
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a ummétodo de tratar um paciente que compreende identificar um paciente quesofre de bexiga superativa e administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como descritoacima e o segundo composto alivia a constipação, como descrito acima.
Em algumas formas de realização, o paciente pode estarsofrendo de bexiga superativa, incontinência de urgência, estresse e mista.
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito aum método de tratar um paciente que compreende administrar a um pacienteem necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo compostoe uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro composto, em que oprimeiro composto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, comodescrito acima, o segundo composto causa a estimulação das glândulassalivares, como descrito acima e o terceiro composto alivia a constipação,como descrito acima.
Em algumas formas de realização, o paciente pode estarsofrendo de bexiga superativa, incontinência de urgência, estresse e mista.Em algumas formas de realização nos métodos acima, oprimeiro composto e o segundo composto são administrados mais ou menossimultaneamente. Em outras formas de realização o primeiro composto éadministrado antes do segundo composto. Já em outras formas de realização,o primeiro composto é administrada subseqüente ao segundo composto.
Em certas formas de realização nos métodos acima, o primeirocomposto e o segundo composto são administrados individualmente. Emoutras formas de realização, o primeiro composto e o segundo compostopodem ser covalentemente ligados entre si tal que eles formem uma únicaentidade química. A única entidade química é depois digerida e émetabolizada em duas entidades químicas fisiologicamente ativas separadas,uma das quais é o primeiro composto e a outra é o segundo composto. Ambasas entidades químicas uma vez metabolizadas exercem seu efeito terapêuticoindependente ou sinergisticamente. Em outras formas de realização a ligaçãoentre as duas partes do composto não é quebrada e cada parte da moléculaunida exerce o seu efeito terapêutico independentemente, sem a necessidadeda clivagem de ligador entre as duas partes.
Deve ser mencionado que tomar simplesmente pilocarpinaHCl comercialmente disponível, por exemplo, tabletes de Salagen® ouquaisquer outros estimulantes das glândulas salivares em conjunção com ummedicamento para OAB não é eficaz para aliviar o efeito colateral de bocaseca. Certos tratamentos eficazes igualam os perfis farmacocinéticos de cadaum dos estimulantes da glândula salivar, tais como pilocarpina, cevimelinaHCl e amifostina, com os perfis farmacocinéticos dos agentes de OAB, porexemplo oxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium e outrosagentes aprovados ou em desenvolvimento.
Portanto, em certas formas de realização nos métodos acima, oprimeiro e segundo compostos são administrados tal que a concentraçãoplasmática de pico para o primeiro composto ocorre quase ao mesmo tempodepois da administração como a concentração plasmática de pico para osegundo composto. Assim, os dois compostos podem ser administradossimultaneamente, mas ser formulados tal que a demora na sua liberação façacom que as duas concentrações plasmáticas de pico ocorram quase ao mesmotempo. Em outras formas de realização, um composto é administrado em umintervalo de tempo depois do outro composto de modo a garantir que asconcentrações plasmáticas de pico ocorram quase ao mesmo tempo.
Em outras formas de realização nos métodos acima, o primeiroe segundo compostos são administrados tal que o ponto de tempo no qual ofluxo de saliva mais baixo ocorre por causa da ação do primeiro compostoquase corresponde ao ponto de tempo no qual o fluxo de saliva mais altoocorre por causa da ação do segundo composto. Assim, os dois compostospodem ser administrados simultaneamente, mas ser formulados tal que ademora na sua liberação faz com que o ponto de tempo de fluxo de pico desaliva para o segundo composto ocorra quase ao mesmo tempo como o pontode tempo do fluxo de saliva mais baixo para o primeiro composto. Em outrasformas de realização, um composto é administrado em um intervalo de tempodepois do outro composto de modo a garantir que os ponto de tempos de picoe depressão do fluxo de saliva se igualem.
Em algumas formas de realização nos métodos acima, oprimeiro e segundo compostos são administrados tal que a razão de suasconcentrações plasmáticas, em um dado ponto a seguir da sua administração,é um valor pré determinado. Aqueles de habilidade comum na técnicareconhecem que a razão das concentrações plasmáticas não é necessariamentea mesma como a razão da quantidade de composto administrada. Oscompostos são digeridos diferentemente no intestino, transpõem a parede dointestino diferentemente e têm uma taxa, diferente de metabolismo na primeirapassagem no fígado. Além disso, a taxa de depuração pelo rim é diferentepara os vários compostos. Assim, por exemplo, mesmo se dois compostos sãoadministrados em quantidades molares equivalentes, suas concentraçõesplasmáticas em um ponto no tempo depois da administração pode sersignificantemente diferente. Os métodos aqui divulgados levam em conta asfarmacocinéticas da ingestão e metabolismo de medicamento, tal que a razãodos dois compostos no momento da administração seja ajustada de modo queos dois compostos teriam uma razão de concentração pré determinada noplasma.
Já em outras formas de realização nos métodos acima, oprimeiro e segundo compostos são administrados tal que o ponto de tempopara o efeito terapêutico máximo do composto que estimula o fluxo de salivase iguale com o ponto de tempo para o efeito colateral máximo do compostoterapêutico da OAB. Assim, os dois compostos podem ser administradossimultaneamente, mas ser formulados tal que a demora na sua liberação façacom que o efeito terapêutico máximo do segundo composto ocorra quase queao mesmo tempo como o efeito colateral máximo do primeiro composto. Emoutras formas de realização, um composto é administrado em um intervalo detempo depois do outro composto de modo a garantir que o efeito terapêuticomáximo do segundo composto ocorra quase que ao mesmo tempo como oefeito colateral máximo do primeiro composto.
Em algumas formas de realização a forma de dosagem édesignada como a liberação prolongada de um agente combinado com aliberação prolongada ou liberação imediata do segundo agente para garantirque as concentrações plasmáticas de pico ocorram quase ao mesmo tempo.Além disso, a dosagem pode ser planejada com base nos perfisfarmacocinéticos onde a concentração plasmática de pico de um composto,por exemplo o agente estimulante de glândula salivar, por exemplo,pilocarpina, corresponde à quantidade máxima de secura bucal causada pelomedicamento contra a OAB, por exemplo oxibutinina.
Assim, algumas das composições farmacêuticas consideradaspara o uso nos métodos aqui divulgados incluem, mas não são limitados a:
liberação imediata de oxibutinina, tolterodina, solifenacin,darifenacin, tróspium ou fesoterodina, em combinação com pilocarpina etegaserod;
liberação retardada (seja prolongada ou estendida) deoxibutinina e liberação retardada (seja prolongada ou estendida) depilocarpina;
liberação retardada (seja prolongada ou estendida) deoxibutinina e liberação retardada (seja prolongada ou estendida) depilocarpina e liberação prolongada de tegaserod;
liberação imediata de oxibutinina, tolterodina, solifenacin,darifenacin, tróspium ou fesoterodina e formulação retardada (seja prolongadaou estendida) de pilocarpina e tegaserod;
liberação retardada (seja prolongada ou estendida) deoxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium ou fesoterodina eliberação retardada (seja prolongada ou estendida) de pilocarpina e liberaçãoprolongada de tegaserod;
liberação retardada (seja prolongada ou estendida) deoxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium ou fesoterodina eformulação retardada (seja prolongada ou estendida) de pilocarpina eformulação de liberação imediata de tegaserod.
Sem estar ligada por uma teoria particular, o tratamentomelhorado aqui divulgado de OAB no tratamento da boca seca e constipaçãoestá fundamentado em um método mecanístico que funciona ao nível doreceptor, isto é, o efeito adverso destes antagonistas muscarínicos M2/M3 écontra-atacado ou neutralizado com agentes colinérgicos que funcionam nadireção oposta mas de acordo com a terapia pretendida.
Além de reduzir os efeitos colaterais adversos experimentadospor aqueles que são tratados quanto a bexiga superativa, os métodos ecomposições aqui divulgadas têm vantagens adicionais. Correntemente, adose de medicamentos de tratamento, tais como oxibutinina, é limitada porcausa dos efeitos colaterais. Alguns pacientes que sofrem de bexigasuperativa não podem tolerar dosagens que forneçam a terapia adequada porcausa dos efeitos colaterais adversos, por exemplo, boca seca. Estes pacientescontinuam a sofrer de bexiga superativa embora eles tomem as suasmedicações, unicamente porque a medicação não é administrada em uma doseeficaz. Diminuindo-se os efeitos colaterais usando os métodos e composiçõesaqui divulgados, o paciente pode ser prescrito para tomar medicamentos detratamento, tais como oxibutinina, em doses mais altas. Estas doses mais altasresultam em ter uma bexiga menos ativa e também resulta em um aumento nacapacidade intrínseca da bexiga.
Assim, em um outro aspecto, a presente invenção diz respeitoa um método de aumentar a capacidade intrínseca da bexiga, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como descritoacima e o segundo composto causa a estimulação das glândulas salivares,como descrito acima.
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a ummétodo de aumentar a capacidade intrínseca da bexiga, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como descritoacima e o segundo composto alivia a constipação, como descrito acima.
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a ummétodo de aumentar a capacidade intrínseca da bexiga, que compreendeadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro composto, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo composto e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um terceiro composto, em que o primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como descritoacima, o segundo composto causa a estimulação das glândulas salivares,como descrito acima e o terceiro composto alivia a constipação, comodescrito acima.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende uma combinação de:
um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como aquidescrito e um composto que cause a estimulação das glândulas salivares,como aqui descrito;
um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como aquidescrito e um composto que alivie a constipação, como aqui descrito; ou
um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, como aquidescrito, um composto que cause a estimulação das glândulas salivares, comoaqui descrito e um composto que alivie a constipação, como aqui descrito; e
um carreador, diluente ou excipiente fisiologicamenteaceitável ou uma combinação destes.
O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma misturade um composto da invenção com outros componentes químicos, tais comodiluentes, lubrificantes, agentes de volume, desintegrantes ou carreadores. Acomposição farmacêutica facilita a administração do composto a umorganismo. As técnicas múltiplas de administrar um composto existem natécnica incluindo, mas não limitado à administração oral, por injeção,inalação, aerossol, parenteral e tópica. As composições farmacêuticas tambémpodem ser obtidas pela reação de compostos com ácidos inorgânicos ouorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácidonítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidop-toluenossulfônico, ácido salicílico e outros.
O termo "carreador" define um composto químico que facilitaa incorporação de um composto em células ou tecidos. Por exemplo, osulfóxido de dimetila (DMSO) é um carreador habitualmente utilizado vistoque ele facilita a captação de muitos compostos orgânicos nas células outecidos de um organismo.
O termo "diluente" define compostos químicos diluídos emágua que dissolverão o composto de interesse assim como estabilizarão aforma biologicamente ativa do composto. Os sais dissolvidos em soluçõestamponadas são utilizados como diluentes na técnica. Uma soluçãotamponada habitualmente usada é a solução salina tamponada com fosfatoporque ela imita as condições salinas do sangue humano. Visto que os sais detampão podem controlar o pH de uma solução em concentrações baixas, umdiluente tamponado raramente modifica a atividade biológica de umcomposto.
Em certas formas de realização, a mesma substância podeatuar como um carreador, diluente ou excipiente ou ter qualquer um dos doispapéis ou ter todos os três papéis. Assim, um único aditivo para a composiçãofarmacêutica pode ter funções múltiplas.
O termo "fisiologicamente aceitável" define um carreador oudiluente que não anula a atividade biológica e as propriedades do composto.
As composições farmacêuticas aqui descritas podem seradministradas a um paciente humano por si ou em composições farmacêuticasonde elas são misturadas com outros ingredientes ativos, como na terapia decombinação ou carreadores ou excipiente(s) adequados. As técnicas para aformulação e administração dos compostos do presente pedido podem serencontradas em "Remington's Pharmaceutics Sciences," Mack PublishingCo., Easton, PA, 18a edição, 1990.As vias adequadas de administração, por exemplo, podemincluir a administração oral, transdérmica, retal, transmucósica ou intestinal;liberação parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas,intravenosas, intramedulares, assim como inalação, injeções intratecais,intraventriculares diretas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares.
Alternativamente, pode-se administrar o composto em umamaneira local ao invés de sistêmica, por exemplo, via injeção do compostodiretamente na área renal ou cardíaca, freqüentemente em uma formulação dedepósito ou de liberação prolongada, estendida ou retardada. Além disso,pode-se administrar a composição pelo método transdérmico.
As composições farmacêuticas da presente invenção podemser fabricadas de uma maneira que é por si só conhecida, por exemplo, pormeio de processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea,levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou tabletagemconvencionais.
As composições farmacêuticas para o uso de acordo com apresente invenção podem ser assim formuladas na maneira convencionalusando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis que compreendemexcipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativosem preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulaçãoapropriada é dependente da via de administração escolhida e perfisfarmacocinéticos desejados de cada componente da terapia de combinação,qualquer uma das técnicas bem conhecidas, carreadores e excipientes podemser usados como adequado e como entendido na técnica; por exemplo, emRemington's Pharmaceutical Sciences, acima.
Para injeção, os agentes da invenção podem ser formulados emsoluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveistais como a solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão de solução salinafisiológica. Para a administração transmucósica, penetrantes apropriados paraa barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são nogeral conhecidos na técnica.
Para a administração oral, os compostos podem ser formuladosfacilmente combinando-se os compostos ativos com carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais carreadorespossibilitam que os compostos da invenção sejam formulados como tabletes,pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões eoutros, para a ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparaçõesfarmacêuticas para o uso oral podem ser obtidas misturando-se um ou maisexcipientes sólidos com a combinação farmacêutica da invenção,opcionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura degrânulos, depois adicionando auxiliares adequados, se desejado, para se obtertabletes ou núcleos de drágeas. Os excipíentes adequados são, em particular,enchedores tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ousorbitol; as preparações de celulose tais como, por exemplo, milho amido,amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto,metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetil-celulose sódica e/oupolivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem seradicionados, tais como a polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácidoalgínico ou um sal deste tal como alginato de sódio.
Os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentosadequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem serusadas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluçõesde laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente, corantes oupigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágeapara identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses decomposto ativo.
As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmenteincluem cápsulas de encaixe fabricadas de gelatina, assim como cápsulasmoles, seladas fabricadas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ousorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingrediente ativos emmistura com enchedores tais como lactose, aglutinantes tais como amidose/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente,estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem serdissolvidos ou colocados em suspensão em líquidos adequados, tais comoóleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, osestabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para aadministração oral devem estar em dosagens adequadas para taladministração.
Para a administração bucal, as composições podem tomar aforma de tabletes ou pastilhas formuladas na maneira convencional.
Os compostos também podem ser formulados em composiçõesretais tais como supositórios ou enemas de retenção.
Muitos dos compostos usados nas combinações farmacêuticasda invenção podem ser fornecidos como sais com contraíonsfarmaceuticamente compatíveis. Os sais farmaceuticamente compatíveispodem ser formados com muitos ácidos, incluindo mas não limitado aoclorídrico, sulfurico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico e outros. Ossais tendem a serem mais solúveis em solventes aquosos ou outros protônicosdo que o são as formas de ácido ou base livres correspondentes.
As composições farmacêuticas adequadas para o uso napresente invenção incluem composições onde os ingredientes ativos estãocontidos em uma quantidade eficaz para se obter o seu propósitointencionado. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficazsignifica uma quantidade de composto eficaz para prevenir, aliviar oumelhorar sintomas da doença ou prolongar a sobrevivência do paciente a sertratado.Tipicamente, a faixa de dose da composição administrada aopaciente pode ser de cerca de 0,5 a 1000 mg/kg do peso corporal do paciente.A dosagem pode ser uma única ou uma série de duas ou mais dadas no cursode um ou mais dias, como é necessário pelo paciente. Observe que para quasetodos os compostos específicos mencionados na presente divulgação, asdosagens humanas para o tratamento de pelo menos alguma condição foramestabelecidas. Por exemplo, para oxibutinina, tolterodina, solifenacin,darifenacin, tróspium, fesoterodina a dosagem preferida está entre 0,1 mg a 50mg e a dosagem mais preferida está entre 1 mg a 30 mg. Outras faixas de doseincluem entre 10 a 50 mg, entre 20 a 50 mg, entre 30 a 50 mg, entre 40 a 50mg, entre 20 a 40 mg, entre 10 a 20 mg, entre 10 a 30 mg, entre 20 a 30 mg eentre 30 a 40 mg. A dose também pode ser a 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ou50 mg. Para a pilocarpina, a dosagem preferida está entre 0,1 mg a 50 mg e adosagem mais preferida está entre 1 mg a 30 mg. Outras faixas de doseincluem entre 10 a 50 mg, entre 20 a 50 mg, entre 30 a 50 mg, entre 40 a 50mg, entre 20 a 40 mg e entre 30 a 40 mg. A dose também pode ser a 10 mg,20 mg, 30 mg, 40 mg ou 50 mg. Para tegaserod, a dosagem preferida estáentre 0,05 mg a 50 mg e a dosagem mais preferida está entre 0,5 mg a 2 mg.Outras faixas de dose incluem entre 10 a 50 mg, entre 20 a 50 mg, entre 30 a50 mg, entre 40 a 50 mg, entre 20 a 40 mg, entre 30 a 40 mg, entre 0,5 a 1 mge entre 1 a 2 mg. A dose também pode estar a 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg e 2 mg.
Embora a dosagem exata possa ser determinada em uma basede medicamento para medicamento, na maioria dos casos, algumasgeneralizações com respeito à dosagem podem ser feitas. O regime dedosagem diária para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, umadose oral dentre 0,001 mg e 1000 mg de cada ingrediente, preferivelmenteentre 0,01 mg e 500 mg, por exemplo de 1 a 200 mg ou cada ingrediente dascomposições farmacêuticas da presente invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável deste calculados como a base livre ou ácidolivre, a composição sendo administrada de 1 a 4 vezes por dia ou por semana.Alternativamente as composições da invenção podem ser administradas pelaliberação contínua tal como prolongada, retardada ou estendida,preferivelmente em uma dose de cada ingrediente até 500 mg por dia. Assim,a dosagem diária total pela administração oral de cada ingrediente tipicamenteestará na faixa de 0,1 mg a 2000 mg. Adequadamente, os compostos serãoadministrados por um período de terapia contínua, por exemplo por um dia,uma semana ou mais ou por meses ou anos.
Nos casos de administração local ou captação seletiva, aconcentração local eficaz do medicamento pode não estar relacionada com aconcentração plasmática.
A quantidade de composição administrada, naturalmente, serádependente do paciente que é tratado, do peso do paciente, da gravidade daaflição, da maneira de administração e do julgamento do médico prescrevente.
Será entendido por aqueles de habilidade na técnica quenumerosas e várias modificações podem ser feitas sem divergir do espírito dapresente invenção. Portanto, deve ser claramente entendido que as formas dapresente invenção são apenas ilustrativas e não são intencionadas a limitar oescopo da presente invenção.
Exemplos
Os exemplos abaixo não são limitantes e são meramenterepresentativos de vários aspectos da invenção.
Exemplo 1: Combinação de um Medicamento contra a OAB e umEstimulante da Glândula Salivar para o Tratamento de Indivíduo com BexigaSuperativa
Um indivíduo com bexiga superativa é identificado. Oindivíduo é administrado com 5 mg de oxibutinina duas a quatro vezes ao diaalém de 5 mg de pilocarpina duas a três vezes ao dia. Se o indivíduo continuaa reclamar de boca seca, a dose de pilocarpina é aumentada para 10 mg duas atrês vezes ao dia. A dose pode ser aumentada até 20 mg ou 50 mg, senecessário. Cada dose de oxibutinina pode ser aumentada para 10, 15, 20 ou30 mg.
Exemplo 2: Combinação de um Medicamento contra a OAB e um Tegaserodpara o tratamento de Indivíduo com Bexiga Superativa
Um indivíduo com bexiga superativa é identificado. Oindivíduo é ministrado com 5 mg de oxibutinina duas a quatro vezes ao diaalém de 2 mg de tegaserod duas vezes ao dia. Se o indivíduo continua areclamar de constipação, a dose de tegaserod é aumentada para 6 mg duasvezes ao dia. A dose pode ser aumentada até 12 mg, 20 mg ou 50 mg, senecessário. A dose de oxibutinina pode ser aumentada para 10, 15, 20 ou 30 mg.
Exemplo 3: Sinopse do Protocolo do Estudo Clínico
Um estudo é conduzido para avaliar o efeito da oxibutinina epilocarpina, sozinhas ou em combinação versus placebo sobre a produçãosalivar em voluntários saudáveis. Os objetivos do estudo são determinar ofluxo salivar e o grau de boca seca depois da administração oral deoxibutinina e pilocarpina, sozinhas ou em combinação, vs. placebo edeterminar o efeito da oxibutinina e pilocarpina, sozinhas e em combinação,sobre o volume/vazio de urina e sinais vitais.
Em cada período de tratamento, a seguir de um jejum durantea noite, os pacientes entram na clínica e depois medições de referência sãofeitas, estes são randomizados para uma de quatro medicações
• Oxibutinina (5 mg) seguida 30 minutos mais tarde peloplacebo
• Pilocarpina (5 mg) seguida 30 minutos mais tarde peloplacebo
• Placebo seguido 30 minutos mais tarde por placebo
• Oxibutinina (5 mg) seguida 30 minutos pela pilocarpina (5mg)
As seguintes medições são feitas exatamente antes e emintervalos freqüentes por até 6 horas após a dose:
• O fluxo salivar é determinado mastigando-se Parafilm por 2minutos
• A boca seca é determinada por VAS
• O volume/vazio de urina e a freqüência em 6 horas após adose são medidos
• As amostras de sangue são tiradas para farmacocinéticas napré dose e em 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a dose
A ingestão de alimento e água é padronizado no período de 6horas
O estudo é um duplo cego, randomizado, controlado complacebo, com 4 seqüências (4 doses em 4 semanas) com os medicamentossendo administrados oralmente como uma dose única. Existe uma interrupçãode uma semana entre os dias de estudo. A população de estudo é escolhidacomo segue:
• Voluntários saudáveis
• 12 pacientes
• >18 anos do sexo masculino ou mulheres não grávidas
• Peso 18 a 28 BMI
• Nenhuma alergia conhecida aos agentes antimuscarínico
• Nenhuma história anterior de glaucoma, retenção urinária,arritmias cardíacas
• Nenhuma medicação de OTC, nutracêuticos ou vitaminasdentro de 10 dias de estudo
• engajamento e por todo o estudo
As avaliações (exceto quanto a produção de urina) sãorealizadas em: 0,5 hora e dentro de 10 minutos da pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5,3, 3,5, 4, 4,5, 5 e 6 horas após a dose. Os seguintes são avaliados:
1) Fluxo salivar estimulado
2) Boca seca (VAS)
3) volume/vazio de urina em 6 horas após a dose
4) Farmacocinéticas de oxibutinina e pilocarpina
As precauções de segurança padrão, tais como exame físico,história médica, con-meds, ECG, hematologia, química clínica, urináliserealizada na triagem e no término do estudo, triagem de medicamento/álcoolna urina na pré-dose para cada período, sinais vitais (HR e BP) na: pré-dose eem intervalos de 30 min por 6 horas e uma consciência de eventos adversospor todo e entre o período de estudo, são tomados.
Exemplo 4: Estudo detalhado para uma Combinação de Oxibutinina ePilocarpina
Neste estudo, o efeito de oxibutinina, pilocarpina, acombinação dos dois e placebo foi medido em seis estudos separados, emboraidênticos, em um único indivíduo.
Efeito da Oxibutinina ~ Um paciente humano saudável foiministrado com uma dose de 5 mg de oxibutinina HCl e a quantidade desalivação foi medida com o tempo em um período de 8 horas. Como mostradona Figura 1 (♦, diamante), a quantidade de fluxo de saliva coletada emperíodos de 2 minutos diminuiu depois da dosagem de oxibutinina e o fluxode saliva permaneceu baixo depois de 3 horas. A quantidade de fluxo desaliva começou a crescer depois de 3 horas e continuou crescendo atingindo onível de pré dose depois de 8 horas após a dosagem. Os dados gerados nesteestudo são compatíveis com os dados da literatura.
Efeito da Pilocarpina ~ Em um estudo humano separado oefeito da pilocarpina HCl foi avaliado em um paciente humano saudável paragarantir que a pilocarpina de fato aumenta o fluxo da glândula salivar. Isto foidemonstrado como mostrado na Figura 1 (■, quadrado). A quantidade desaliva coletada em períodos de 2 minutos aumentou acentuadamente depoisda dosagem e o fluxo de saliva começou a diminuir depois do pico observadoem meia hora. A diminuição no fluxo de saliva continuou até que atingissecerca do fluxo de saliva normal e o nível da pré dosagem depois de cerca de 5horas.
Efeito do Placebo — Na terceira fase do estudo humano, oefeito do placebo foi avaliado. Visto que este não foi um teste cego, o fluxosalivar foi medido não tomando-se nenhuma medicação ou um placeboverdadeiro mas o mesmo protocolo foi seguido como nos outros estudos.Como mostrado na Figura 1 (D, triângulo), a variação no fluxo salivar com otempo é mínimo e o fluxo salivar médio é de cerca de 2 g/2 min, compatívelcom a literatura publicada.
Efeito da Combinação de Oxibutinina e Pilocarpina ~ Em umestudo humano separado, a combinação de oxibutinina e pilocarpina foiadministrada a um paciente humano saudável. A paciente 5 mg de oxibutininaseguidos por 5 mg de pilocarpina depois de 30 min de dosagem foramadministrados. O fluxo de saliva foi medido como antes. Os resultados sãomostrados na Figura 1 (·, círculo).
Como mostrado na Figura 1, a diminuição no fluxo salivarcausada pela oxibutinina foi compensada bem pelo aumento no fluxo salivarinduzido pela pilocarpina. Como um resultado, a quantidade de fluxo salivarpermaneceu em cerca do mesmo como o nível de pré dose. A Figura 1 mostraainda que a quantidade de fluxo salivar medida para o estudo de combinaçãofoi similar àquela do estudo com placebo. Portanto, a administração de 5 mgde pilocarpina meia hora depois da administração de 5 mg de oxibutininacompletamente neutralizou o efeito colateral adverso da oxibutinina.
As porcentagens de desvio de fluxo de saliva a partir dareferência a seguir da administração de pilocarpina, oxibutinina, combinaçãode pilocarpina e oxibutinina (com pilocarpina administrada 30 min depois daoxibutinina) e placebo foram plotadas contra o tempo e são mostradas naFigura 2. O desvio percentual para o estudo de combinação, onde apilocarpina foi administrada 30 min depois da oxibutinina, (·, círculo) émínimo e não significantemente diferente da referência ou do placebo (D,triângulo) sugerindo que o método de combinação elimina o efeito colateralprincipal da terapia contra a OAB.
Efeito da Regulagem do Tempo da Administração dePilocarpina com Respeito à Administração de Oxibutinina — Em dois estudoshumanos adicionais, o efeito do controle do tempo de administração depilocarpina foi medido. Em um estudo, a combinação de oxibutinina epilocarpina foi administrada a um paciente humano saudável. Ao paciente 5mg de oxibutinina e 5 mg de pilocarpina foram administradossimultaneamente. O fluxo de saliva foi medido como antes. Os resultados sãomostrados na Figura 3 (■, quadrado). No último estudo, a combinação deoxibutinina e pilocarpina foi administrada a um paciente humano saudável.Ao paciente 5 mg de oxibutinina seguidos por 5 mg de pilocarpina depois de60 min de dosagem foram administrados. O fluxo de saliva foi medido comoantes. Os resultados são mostrados na Figura 3 (♦, diamante).
A Figura 3 mostra o efeito do retardo de tempo para aadministração de pilocarpina. Todos os estudos são comparados com oplacebo (□, triângulo). Quando a oxibutinina e pilocarpina são administradasao mesmo tempo (■, quadrado), existe um aumento grande inicial no fluxo desaliva, que atinge um máximo a cerca de t = 30 min a menos do que cerca de t= 60 min, mas depois cai para os níveis normais (placebo) em cerca de t = 1hora e permanece neste nível. Quando a pilocarpina é administrada 60minutos depois da oxibutinina (♦, diamante), existe uma queda abrupta nofluxo de saliva que dura até cerca de t = 1 hora, depois do que existe umgrande aumento no fluxo de saliva, com um máximo ocorrendo em cerca de t= 3 horas. O fluxo de saliva retorna para normal (placebo) em cerca de t = 5horas. Entretanto, quando pilocarpina é administrada 30 minutos depois daoxibutinina (·, círculo), existe uma pequena queda no fluxo de saliva com ummínimo em cerca de t = 30 min, mas o mesmo retorna para normal (placebo)dentro de uma hora.
Efeito da Razão de Dose Entre Oxibutinina e Pilocarpina ~Neste experimento os resultados de duas razões de dose separadas entreoxibutinina e pilocarpina foram comparadas com os resultados de placebo eadministração de oxibutinina sozinhos. Em um experimento, 5 mg deoxibutinina foram administrados a um indivíduo saudável e o fluxo de salivafoi medido por 8 horas. Os resultados são mostrados na Figura 4 (♦,diamante). Usando um protocolo similar, 5 mg de oxibutinina foramadministrados a um indivíduo saudável em t = 0, seguido por 5 mg depilocarpina em t = 30 min. Os resultados são mostrados na Figura 4 (·,círculo). Similarmente, 10 mg de oxibutinina foram administrados a umindivíduo saudável em t = 0, seguidos por 5 mg de pilocarpina em t = 30 min.Os resultados são mostrados na Figura 4 (-, traço). Finalmente, os resultadosforam comparados com a administração de placebo (Figura 4 (□, triângulo)).
Os resultados mostrados na Figura 4 sugerem que aumentar aoxibutinina de 5 para 10 mg levou à diminuição na salivação. O aumento narazão de 1:1 para 2:1 perturba o equilíbrio entre a salivação diminuída pelaoxibutinina e a salivação aumentada pela pilocarpina, respectivamente. Émencionado que o fluxo de saliva para a razão 2:1 de oxibutinina:pilocarpinaé similar àquele dos 5 mg de oxibutinina sozinha, sugerindo que a quantidadede 5 mg de pilocarpina neste experimento não é suficiente para compensar adiminuição no fluxo de saliva causada pelo aumento na quantidade deoxibutinina de 5 para 10 mg. Portanto, uma razão de dose eficaz para acombinação de oxibutinina e pilocarpina é quando 5 mg de cada um sãoadministrados a um paciente.
Concentração Plasmática de Oxibutinina — Em um estudoseparado, a concentração plasmática de oxibutinina foi medida em doisgrupos de pacientes: um grupo recebeu 5 mg de oxibutinina sozinha e umoutro grupo recebeu 5 mg de oxibutinina seguida por 5 mg de pilocarpinadepois de 30 min. As concentrações plasmáticas foram medidas antes daadministração de oxibutinina e em 1, 2, 3, 4 e 6 horas depois da suaadministração. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2, abaixo. ATabela 1 mostra os níveis plasmáticos de oxibutinina depois da administraçãode 5 mg de oxibutinina sozinha em um teste clínico cruzado de quatro viascontrolado por placebo, cego em 12 pacientes do sexo masculino. A Tabela 2apresenta os níveis plasmáticos de oxibutinina depois da administração de 5mg de oxibutinina seguida pela administração de 5 mg de pilocarpina 30 mindepois da administração de oxibutinina em um teste clínico cruzado de quatrovias controlado por placebo, cego em 12 pacientes do sexo masculino.
Tabela 1
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Como pode ser observado das tabelas, em ambos os grupos, aconcentração plasmática de oxibutinina atinge um máximo em cerca de umahora, seguida por um declínio gradual. Além disso, a concentração plasmáticade oxibutinina segue a mesma curva para ambos os grupos. Portanto, a adiçãode 5 mg de pilocarpina não afeta de nenhuma maneira a concentraçãoplasmática de oxibutinina. Duas conclusões seguem desta observação.Primeiro, a pilocarpina não afeta a absorção de oxibutinina no intestino, nemafeta o metabolismo de primeira passagem da pilocarpina no fígado. Segundo,a pilocarpina não afeta a capacidade de ligação da oxibutinina, visto que aconcentração de oxibutinina livre no plasma permanece a mesma entre os doisgrupos. Além disso, a presença de pilocarpina na combinação não interferecom as farmacocinéticas da oxibutinina. Assim, a atividade antimuscarínicada oxibutinina responsável pelo efeito terapêutico da oxibutinina sobre a OABpermanece sem afetação.
Exemplo 5: Estudo Detalhado para uma combinação de Oxibutinina eCevimelina
Neste estudo, o efeito da oxibutinina, cevimelina, acombinação das duas e placebo foi medido em estudos separados em umúnico indivíduo.
Efeito da Oxibutinina ~ Um paciente humano saudável foiministrado com uma dose de 5 mg de oxibutinina HCl e a quantidade desalivação foi medida com o tempo em um período de 8 horas. Como mostradona Figura 5 (·, círculo), a quantidade de fluxo de saliva coletada em períodosde 2 minutos diminuiu depois da dosagem e o fluxo de saliva permaneceubaixo depois de 3 horas. A quantidade de fluxo de saliva começou a aumentardepois de 3 horas e continuou aumentando atingindo o nível de pré dosedepois de 8 horas após a dosagem. Os dados gerados neste estudo écompatível com os dados da literatura.
Efeito de Cevimelina ~ Em um estudo humano separado oefeito de administrar 30 mg de cevimelina foi avaliado em um pacientehumano saudável para garantir que a cevimelina de fato aumentasse o fluxoda glândula salivar. Isto foi demonstrado como mostrado na Figura 5 (♦,diamante). A quantidade de saliva coletada em períodos de 2 minutosaumentou acentuadamente depois da dosagem e o fluxo de saliva começou adiminuir depois do pico observado próximo das duas horas. A diminuição nofluxo de saliva continuou até que atingisse cerca do fluxo de saliva normal e onível de pré dosagem depois de cerca de 6 horas.
Efeito do Placebo — Na terceira fase do estudo humano, oefeito do placebo foi avaliado, visto que este não foi um teste cego, o fluxosalivar foi medido não se tomando nenhuma medicação ou um placeboverdadeiro mas o mesmo protocolo foi seguido como nos outros estudos.Como mostrado na Figura 5 (D, triângulo), a variação no fluxo salivar com otempo é mínimo e o fluxo salivar médio é de cerca de 2,5 g/2 min, compatívelcom a literatura publicada.
Efeito da Combinação de Oxibutinina e Cevimelina — Em umestudo humano separado, a combinação de oxibutinina e cevimelina foiadministrada a um paciente humano saudável. Ao paciente 5 mg deoxibutinina seguida simultaneamente por 30 mg de cevimelina, sem nenhumademora de tempo, foram administrados. O fluxo de saliva foi medido comoantes. Os resultados são mostrados na Figura 5 (■, quadrado), onde acombinação é aludida como THVD-102.
Os resultados dos experimentos acima também são mostradosna Tabela 3, abaixo, que mostra os dados para a avaliação da combinação deoxibutinina e cevimelina sobre o fluxo salivar estimulado. A Figura 5 é umailustração gráfica dos dados apresentados na Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 40</column></row><table>
* : Não determinado
Como mostrado na Figura 5, a diminuição no fluxo salivarcausada pela oxibutinina foi compensada bem pelo aumento no fluxo salivarinduzido pela cevimelina. Como um resultado, a quantidade de fluxo salivarpermaneceu em cerca do mesmo como o nível de pré dose. A Figura 5 mostraainda que a quantidade de fluxo salivar medida para o estudo de combinaçãofoi similar àquele do estudo de placebo. Portanto, a administração de 30 mgde cevimelina simultaneamente com a administração de 5 mg de oxibutininacompletamente neutralizou o efeito colateral adverso da oxibutinina.
Exemplo 6: Estudo Detalhado para uma Combinação de Tolterodina ePilocarpina
Neste estudo, o efeito da tolterodina, pilocarpina, acombinação das duas e placebo foi medido em estudos separado, emboraidênticos, em um único indivíduo.
Efeito da Tolterodina ~ Um paciente humano saudável foiministrado com uma dose de 2 mg de tartarato de tolterodina e a quantidadede salivação foi medida com o tempo em um período de 8 horas. Comomostrado nas Figuras 6 e 7 (♦, diamante), a quantidade de fluxo de salivacoletada em períodos de 2 minutos diminuiu depois da dosagem e o fluxo desaliva permaneceu baixo depois de 3 horas. A quantidade de fluxo de salivacomeçou a aumentar depois de cerca de 4 horas e continuou a aumentar, masnão atingiu completamente o nível de pré dose mesmo depois de 8 horas apósa dosagem.
Efeito da Pilocarpina - O efeito da administração depilocarpina foi individualmente estudado e os dados são mostrados acima.
Efeito do Placebo ~ Em uma outra fase do estudo humano, oefeito do placebo foi avaliado. Visto que este não foi um teste cego, o fluxosalivar foi medido não tomando-se nenhuma medicação ou um placeboverdadeiro mas o mesmo protocolo foi seguido como nos outros estudos.Como mostrado nas Figuras 6 e 7 (·, círculo fechado), a variação no fluxosalivar com o tempo é mínimo e o fluxo salivar médio é de cerca de 2,5 g/2min, compatível com a literatura publicada.
Efeito da Razão de Dose Entre Tolterodina e Pilocarpina —Neste experimento os resultados de duas razões de dose separadas entretolterodina e pilocarpina foram comparadas com os resultados do placebo e aadministração de tolterodina sozinhos. Em um experimento, 2 mg detolterodina foi administrada a um indivíduo saudável e o fluxo de saliva foimedido por 8 horas. Os resultados são mostrados na Figura 6 (♦, diamante).Usando um protocolo similar, 2 mg de tolterodina foram administrados a umindivíduo saudável em t = O, seguido por 5 mg de pilocarpina em t = 30 min.Os resultados são mostrados na Figura 6 (□,triângulo fechado). Similarmente,2 mg de tolterodina foram administrados a um indivíduo saudável em t = 0,seguidos por 10 mg de pilocarpina em t = 30 min. Os resultados sãomostrados na Figura 6 (·, círculo aberto). Finalmente, os resultados foramcomparados com a administração de placebo (Figura 6 (·, círculo fechado)).Os resultados mostrados na Figura 6 sugerem que aumentar a pilocarpina de 5para 10 mg leva ao aumento na salivação. A diminuição na razão de 2:5 para2:10 (tolterodina:pilocarpina) restaura o equilíbrio entre a salivação diminuídapela tolterodina e a salivação aumentada pela pilocarpina, respectivamente. Émencionado que o fluxo de saliva para a razão de 2:5 detolterodina:pilocarpina é similar àquele dos 2 mg de tolterodina sozinhos,sugerindo que a quantidade de 5 mg de pilocarpina neste experimento não ésuficiente para compensar a diminuição no fluxo de saliva causada pelos 2 mgde tolterodina. Portanto, uma razão de dose eficaz para a combinação deoxibutinina e pilocarpina é quando 2 mg de tolterodina são combinados com10 mg de pilocarpina.
Efeito da Combinação de Tolterodina e Pilocarpina — Em umestudo humano separado, a combinação de tolterodina e pilocarpina foiadministrada a um paciente humano saudável. Ao paciente 2 mg detolterodina seguidos por 10 mg de pilocarpina foram administrados comvárias demoras na administração de pilocarpina. O fluxo de saliva foi medidocomo antes. Os resultados são mostrados na Figura 7.
Em um estudo, 10 mg de pilocarpina foram administrados aopaciente 15 minutos depois da administração de 2 mg de tolterodina. O fluxode saliva foi medido como antes. Os resultados são mostrados na Figura 7(Δ,triângulo aberto). Em um outro estudo, 10 mg de pilocarpina foramadministrados ao paciente 22 minutos depois da administração de 2 mg detolterodina. O fluxo de saliva foi medido como antes. Os resultados sãomostrados na Figura 7 (□, quadrado aberto). No último estudo, 10 mg depilocarpina foram administrados ao paciente 30 minutes depois daadministração de 2 mg de tolterodina. O fluxo de saliva foi medido comoantes. Os resultados são mostrados na Figura 7 (o, círculo aberto).
Como mostrado na Figura 7, a diminuição no fluxo salivarcausada pela tolterodina foi bem compensada pelo aumento no fluxo salivarinduzido pela pilocarpina. Como um resultado, a quantidade de fluxo salivarpermaneceu cerca do mesmo como o nível de pré dose, quando pilocarpinafoi administrada 22 minutos depois da administração de tolterodina. A Figura7 mostra ainda que a quantidade de fluxo salivar medida para o estudo decombinação, com uma demora de 22 min para a pilocarpina, foi similaràquela do estudo com placebo. Portanto, a administração de 10 mg depilocarpina em 22 minutos depois da administração de 2 mg de tolterodinacompletamente neutralizou o efeito colateral adverso da oxibutinina.
Considerando que as altas doses não são toleradas por causa daseveridade da boca seca, o método divulgado permite a administração dedoses mais altas de oxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin,tróspium, fesoterodina e outros compostos aprovados ou em desenvolvimento,levando assim a um tratamento mais tolerável, eficaz e econômico.

Claims (34)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundocomposto, em que o primeiro composto é um agente antimuscarínico ou umanticolinérgico e o segundo composto causa a estimulação das glândulassalivares.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o primeiro composto é selecionado do grupo que consiste deoxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium, fesoterodina, umabase livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitáveis.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o primeiro composto é oxibutinina, uma base livre do mesmoou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o primeiro composto é tolterodina, uma base livre deste ouum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o segundo composto é selecionado do grupo que consiste depilocarpina, cevimelina e amifostina, uma base livre do mesmo e um sal oupró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o segundo composto é pilocarpina, uma base livre deste ouum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o segundo composto é cevimelina, uma base livre deste ouum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundocomposto, em que o dito primeiro composto é um agente antimuscarínico ouum anticolinérgico e o dito segundo composto alivia a constipação.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que o dito primeiro composto é selecionado do grupo queconsiste de oxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium,fesoterodina, uma base livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmofarmaceuticamente aceitáveis.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o dito segundo composto é selecionado dogrupo que consiste de um amolecedor de fezes, um laxante, um tratamentocom fibra e um agonista parcial do receptor de 5HT4.
11. Composição de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que o dito segundo composto é selecionado dogrupo que consiste de tegaserod, bisacodila, carboximetilcelulose,casantranol, cáscara sagrada, óleo de mamona, dantron, ácido desidrocólico,docusato cálcico, docusato sódico, glicerina, lactulose, citrato de magnésio,hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, sulfato de magnésio, extrato desopa de malte, metilcelulose, leite de magnésia, óleo mineral, mucilóide,policarbofila, polietileno glicol 3350, poloxâmero 188, psílium, psíliumhidrofílico, sene, senosídeos e fosfato de sódio, uma base livre do mesmo eum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo compostoe uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro composto, em que odito primeiro composto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, odito segundo composto causa a estimulação das glândulas salivares e o ditoterceiro composto alivia a constipação.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o dito primeiro composto é selecionado dogrupo que consiste de oxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin,tróspium, fesoterodina, uma base livre do mesmo e um sal ou pró-droga domesmo farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composição de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que o dito segundo composto é selecionado dogrupo que consiste de pilocarpina, cevimelina e amifostina, uma base livre domesmo e um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composição de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o dito terceiro composto é selecionado dogrupo que consiste de tegaserod, bisacodila, carboximetilcelulose,casantranol, cáscara sagrada, óleo de mamona, dantron, ácido desidrocólico,docusato cálcico, docusato sódico, glicerina, lactulose, citrato de magnésio,hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, sulfato de magnésio, extrato desopa de malte, metilcelulose, leite de magnésia, óleo mineral, mucilóide,policarbofila, polietileno glicol 3350, poloxâmero 188, psílium, psíliumhidrofílico, sene, senosídeos e fosfato de sódio, uma base livre do mesmo eum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
16. Uso de um primeiro e de um segundo composto,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento paratratar um paciente em necessidade deste, em que o primeiro composto é umagente antimuscarínico ou um anticolinérgico e o segundo composto causa aestimulação das glândulas salivares.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o primeiro composto é selecionado do grupo que consiste deoxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium, fesoterodina, umabase livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitável.
18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o primeiro composto é oxibutinina, uma base livre do mesmo ouum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o primeiro composto é tolterodina, uma base livre do mesmo ouum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o segundo composto é selecionado do grupo que consiste depilocarpina, cevimelina e amifostina, uma base livre do mesmo e um sal oupró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
21. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o segundo composto é pilocarpina, uma base livre deste ou um salou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
22. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o segundo composto é cevimelina, uma base livre deste ou um salou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeirocomposto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo compostoe um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável,em que o primeiro composto é selecionado do grupo queconsiste de oxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium,fesoterodina, uma base livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmofarmaceuticamente aceitáveis, eem que o segundo composto é selecionado do grupo queconsiste de pilocarpina, cevimelina e amifostina, uma base livre do mesmo eum sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
24. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que o primeiro composto é oxibutinina, uma baselivre deste ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
25. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que o primeiro composto é tolterodina, uma baselivre deste ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
26. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que o segundo composto é pilocarpina, uma baselivre deste ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
27. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que o segundo composto é cevimelina, uma baselivre deste ou um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
28. Uso de um primeiro e de um segundo composto,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento paratratar um paciente em necessidade deste, em que o dito primeiro composto éum agente antimuscarínico ou um anticolinérgico e o dito segundo compostoalivia a constipação.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelofato de que o dito primeiro composto é selecionado do grupo que consiste deoxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium, fesoterodina, umabase livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitáveis.
30. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelofato de que o dito segundo composto é selecionado do grupo que consiste detegaserod, bisacodila, carboximetilcelulose, casantranol, cáscara sagrada, óleode mamona, dantron, ácido desidrocólico, docusato cálcico, docusato sódico,glicerina, lactulose, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido demagnésio, sulfato de magnésio, extrato de sopa de malte, metilcelulose, leitede magnésia, óleo mineral, mucilóide, policarbofila, polietileno glicol 3350,poloxâmero 188, psílium, psílium hidrofílico, sene, senosídeos e fosfato desódio, uma base livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmofarmaceuticamente aceitáveis.
31. Uso de um primeiro, de um segundo e de um terceirocomposto, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamentopara tratar um paciente em necessidade deste, em que o dito primeirocomposto é um agente antimuscarínico ou um anticolinérgico, o dito segundocomposto causa a estimulação das glândulas salivares e o dito terceirocomposto alivia a constipação.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que o dito primeiro composto é selecionado do grupo que consiste deoxibutinina, tolterodina, solifenacin, darifenacin, tróspium, fesoterodina, umabase livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmo farmaceuticamenteaceitáveis.
33. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que o dito segundo composto é selecionado do grupo que consiste depilocarpina, cevimelina e amifostina, uma base livre do mesmo e um sal oupró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
34. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que o dito terceiro composto é selecionado do grupo que consiste detegaserod, bisacodila, carboximetilcelulose, casantranol, cáscara sagrada, óleode mamona, dantron, ácido desidrocólico, docusato cálcico, docusato sódico,glicerina, lactulose, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido demagnésio, sulfato de magnésio, extrato de sopa de malte, metilcelulose, leitede magnésia, óleo mineral, mucilóide, policarbofila, polietileno glicol 3350,poloxâmero 188, psílium, psílium hidrofílico, sene, senosídeos e fosfato desódio, uma base livre do mesmo e um sal ou pró-droga do mesmofarmaceuticamente aceitáveis.
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