BRPI0615524A2 - derivados da amida como inibidores da quinase - Google Patents

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BRPI0615524A2
BRPI0615524A2 BRPI0615524-3A BRPI0615524A BRPI0615524A2 BR PI0615524 A2 BRPI0615524 A2 BR PI0615524A2 BR PI0615524 A BRPI0615524 A BR PI0615524A BR PI0615524 A2 BRPI0615524 A2 BR PI0615524A2
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heteroaryl
alkyl
aryl
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BRPI0615524-3A
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Oliver Defert
Wilde Gert De
Petra Blom
Dirk Leysen
Thomas Brown
Nadzeya Kaval
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Devgen Nv
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Abstract

DERIVADOS DA AMIDA COMO INIBIDORES DA QUINASE. Em particular a compostos da Fórmula (I) ou (II) ou seus estereoisómeros, tautómeros, racómicos, metabólitos, pro ou predrogas, sais, hidratos ou solvatos, onde os significados de Ar¹ , Ar² , R¹ , R³ p e n são definidos nas reivindicações. Em particular, a presente invenção se refere mais especificamente a inibidores da quinase AGC, composições, em particular, farmacêuticas, compreendendo os referidos inibidores, e os usos dos referidos inibidores no tratamento e profilaxia de doenças.

Description

DERIVADOS DA AMIDA COMO INIBIDORES DA QUINASE.CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos inibidores da quinase, emparticular, a composições farmacêuticas que compreendem os referidosinibidores e seus usos no tratamento e profilaxia de doenças.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
Sabe-se pelas técnicas anteriores que os inibidores de determinadasquinases podem ser usados no tratamento de diabetes, obesidade e outrasdoenças metabólicas. Alguns exemplos das referidas quinases incluem JNK1,p38 quinase, GSK-3, IKKbeta (IKappaB quinase beta) e p70S6K.
A técnica também descreve que diversos isóformos da proteínaquinase C ("PKC") estão associadas a doenças metabólicas como a diabetes eobesidade. Referências, entre outras, são feitas às patentes US-A-6.376.467,US-A-6.284.784, US-A-6. 080.784, US-A- 6.057.440, US-A-5.962.504, WO02/22709, WO 01/30331 , WO 96/40894 e referências adicionais nelascitadas.
Conforme descrito nessas referências, há atualmente 10 isóformosconhecidas da PKC, como a alfa, beta-I, beta-II, gama, delta, epsilon, zeta,eta, iota/lambda e teta, respectivamente (Nishizuka, Science 258, 607-614(1992), Selbie et al, J. Biol. Chem. 268, 24296-24302 (1993)). Baseadas naspropriedades da seqüência homológica e bioquímica, essas isozimas da PKCsão geralmente subdividas em três grupos:
(a) o grupo das PKCs "convencionais" que compreende as isozimasalfa, beta-I, beta-II e gama, que são todas reguladas pelo cálcio,diacilglicerol e/ou ésteres de forbol;
(b) o grupo de "novos" PKCs que compreende as isozimas delta,epsilon, teta e eta, que são todas independentes de cálcio, porémsensíveis a ésteres de diacilglicerol e/ou de forbol; e
(c) o grupo de PKCs "atípicos", as isozimas zeta e iota/lambda, quesão insensíveis ao cálcio, diacilglicerol e/ou 13-acetato 12-miristato de forbol.
Um subgrupo adicional pode ser compreendido por PKC mu eproteína quinase D (veja, por exemplo, a patente US-A- 6.376.467, Johanneset al Biol Chem 269. 6140-6148 (1994), e Valverde et al Proc Natl Acad SeiUSA 91 , 8572-8576(1994)).
As patentes US-A-6.057.440, US-A-5.698.578 e US-A-5.739.322descrevem o uso de compostos da bisindolilmaleimida como inibidoresespecíficos de PKC beta na prevenção e tratamento da diabetes ecomplicações a ela relacionada. Os pedidos de patente e as patentes acimamencionadas também descrevem um ensaio que pode ser usado paradeterminar a especificidade de um determinado inibidor de um isóformo dePKC, quando comparado a outro (referido nessas patentes como "Ensaio daEnzima PKC").
O pedido de patente alemã DE 197 40 384 Al descreve que asseqüências de oligonucleotídeos anti-sentidos para determinados isóformos dePKC e, em particular contra os isóformos alfa, delta, epsilon e zeta, podem serusadas na prevenção ou tratamento de complicações associadas à diabetes.
A patente WO 01/81633 descreve a associação de PKC zeta com adiabetes. Similarmente, a WO 94/18328 descreve que a isozima da PKC"atípica" iota está envolvida na diabetes.
A ligação entre a PKC epsilon e a diabetes/obesidade foi estabelecidanos dois sistemas modelos para a diabetes e obesidade, a saber, rato de areiaPsammomys e rato de alimento altamente gordurosa. Referência é, inter alia,feita a Shafrir et al, Annals New York Academy of Sciences 892 223-241(1999), Donelly e Qu, Clin. Exper. Pharmacol. and Phsyiol. 25 79-87 (1998) eQu et al, Journal of Endocrinology 162 207-214 (1999). As últimas duasreferências também sugerem que a PKC teta pode estar envolvida com adiabetes e obesidade.
A patente WO 00/01805 descreve que PKC-epsilon nocauteou ocamundongo. Este modelo animal é usado para demonstrar que a PKC epsilonpode ser empregado como alvo em medicamentos para redução da ansiedade,modulação do consumo de álcool e abuso de drogas, dependência (química),síndrome de abstinência, espasmos musculares, crises convulsivas, epilepsia epara modular a ação de medicamentos que atingem o receptor de GABA-A.
As patentes WO 00/01415 e US-A-6.376.467 descrevem o uso deinibidores de PKC epsilon no tratamento da dor, em particular hiperalgesiacrônica e/ou dor inflamatória (referência é feita também a WO 02/102232 eWO 03/089457). Os peptídeos, bem como as pequenas moléculas, sãomencionados como exemplos de inibidores apropriados. As patentes WO97/15575 e WO 01/83449 descrevem os moduladores de PKC, com atividadede ligação específica a PKC epsilon. Os inibidores de peptídeos quefornecem uma modulação específica da isozima de PKC (em particular dePKC gama e PKC epsilon) são descritos nas patentes WO 03/089456 e WO03/089457.
Para a seqüência de PKC epsilon humana, é feita referência, entreoutras, a Basta et al , Biochim. Biophys. Acta, 1132 (1992), 154-160, bemcomo a SWISS-PROT registro Q02156 e EMBL registro X65293.
A patente WO 03/04612 descreve o uso de inibidores de PKC tetacomo agente imunosupressivo (por exemplo, durante o transplante de órgão) epara tratamento de lúpus eritematoso sistêmico. Referência é também feita aCastrillo et al, J. Exp. Med., 194, 9 (2001), p. 1231-1242, que descreve quePKC epsilon desempenha um papel fundamental como mediador nas cascatasde sinalização de macrófagos ativados e que a ausência de PKC epsilon podecomprometer a iniciação bem sucedida de uma resposta imune eficaz contradiversos patógenos bacterianos.
A patente norte-americana 2003/0134774 descreve o uso deinibidores de PKC epsilon e PKC teta na inibição do início do distúrbiocardíaco e a progressão da insuficiência cardíaca.
Para outros usos potenciais de inibidores de PKC e/ou de isóformosespecíficos de PKC, referências são feitas, por exemplo, às patentes US2002/0164389, US 2003/0118529, US 2003/0176424, US 2003/0176423, US2003/0166678, US 2003/0134774, US 2003/0166678, US 2003/0176424, US2003/0199423, WO 03/82859, WO 02/103000 e WO 02/87417.
A patente WO2004/056982 descreve quatro quinases - referidascomo "JIK", "PSK", "TAOl" e "Q9P2I6", respectivamente) - que sãopotenciais alvos nas doenças metabólicas.
RESUMO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, descobrimos que os compostos aqui descritosatuam como inibidores de quinases AGC e, em particular, como inibidoresdos novos PKCs, tais como diacilglicerol e/ou isóformo PKC epsilon sensívela forbol éster, mas independente de cálcio. Surpreendentemente, descobrimosainda que os compostos aqui descritos atuam como inibidores de PKC epsilone PKC teta. Surpreendentemente, também descobrimos que os compostosaqui descritos atuam como inibidores de quinases AGC e, em particular, daROCK.
Vista em um primeiro aspecto, a invenção fornece um composto deFórmula I e II, ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, metabólito, pró-ou pré-droga, sal, hidrato, ou solvato destes.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Ar' é um primeiro anel aromático de 6 membros, contendo átomos decarbono e, no mínimo, um átomo de nitrogênio, sendo que tal primeiro anelestá opcionalmente fundido a um segundo anel aromático, ou saturado, ouinsaturado, com 4, 5, 6, ou 7 membros, contendo átomos de carbono e,opcionalmente, no mínimo um átomo de nitrogênio, sendo que tais primeiro ou segundo anéis são independentemente substituídos por um ou maissubstituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que incluihidrogênio, halogênio, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aralquil,heteroarilalquil, cicloalquilalquil, acil, aril ou heteroaril, sendo que taissubstituintes são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que inclui halo, hidroxil, oxo, nitro, amido,carboxi, amino, ciano, haloalcoxi e haloalquil;
Ar2 é um terceiro anel aromático de 5 ou 6 membros, contendoátomos de carbono e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos, sendo que talterceiro anel é fundido a um quarto anel aromático de 6 membros contendoátomos de carbono e, opcionalmente, pelo menos um átomo heteroátomo,sendo que tal terceiro anel é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que inclui halogênio, alquenil,alquil, alquinil, acilamino, alcoxi, arilamino, nitro, haloalcoxi, aril ouheteroaril, sendo que tais substituintes são opcionalmente substituídos por umou mais substituintes adicionais selecionados dentre o grupo que inclui halo,hidroxil, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi, e haloalquil;n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2 ou 3; ep é um número inteiro selecionado dentre 2, 3, 4, ou 5;preferivelmente 3 ou 4, e mais preferivelmente 3; eR1 é selecionado a partir da Fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
R3 é selecionado da Fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
A é um átomo de oxigênio ou enxofre;
R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados dehidrogênio, ou um grupo selecionado dentre alcoxi, alquil, alquilamino,alquilaminoalquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, amino, aralquil, aril,carbonilamino, cicloalquil, formilamino, heteroaril, heteroarilalquil,heterociclil, ou fundido ao grupo cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroarilpode haver um ou mais cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril,preferivelmente R5 é selecionado de hidrogênio, alquil, cicloalquil,cicloalquilalquil, aril ou aralquil,
cada grupo sendo opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados dentre halo, alquenilaminooxi, alcoxi, alquil,alquilamino, alquilaminosulfonil, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino,alquiloxiaminoalquenil, alquiloxicarbonil, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino,alquiltio, amino, aralquil, aril, arilalquenilaminooxi, arilamino,arilaminosulfonil, arilcarbonil, arilcarbonilamino, ariloxi, ciano, cicloalquil,haloalcoxi, haloalquil, haloaril, heteroaril, heteroarilalquenilaminooxi,heteroarilalquil, heteroarilcarbonilamino, heterociclil, hidroxialquil, nitro,oxo, sulfonil, ou fundido ao substituinte cicloalquil, aril, heterociclil, ouheteroaril pode haver um ou mais cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril,
cada um desses substituintes sendo opcionalmente substituídos porum ou mais substituintes adicionais selecionados dentre halo, alcoxi, alquil,alquilamino, alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilsulfonil, aralquil, aril,arilamino, ariloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil,heteroarilcarbonil, heterociclil, hidroxil, nitro, oxo, ou sulfonil,
Vista por um outro aspecto, a invenção fornece um método parasintetizar um composto tendo a Fórmula XXIII que compreende os passos dereagir um composto da Fórmula XX:
<formula>formula see original document page 7</formula>
com o catalisador de Noyori, pelo qual obtém um composto daFórmula XXI:
<formula>formula see original document page 8</formula>
reagindo o composto da Fórmula XXI com azida de difenilfosforil(DPPA) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), pelo qual obtém a azidada Fórmula XXII, e
<formula>formula see original document page 8</formula>
reagindo o composto da Fórmula XXII com Pd/C, pelo qual obtémum composto da Fórmula XXIII:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Ar2 é fenileno e Ar1, R5 e R7 possuem o mesmo significadoque o definido acima.
Vista por um outro aspecto, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica e/ou veterinária que compreende um composto da invenção.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece um composto dainvenção para uso em medicina humana ou veterinária.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção, ou uma composição que compreende tal composto,para inibir a atividade de epsilon PKC, in vitro ou in vivo.Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de, pelo menos, uma doença e/ou desordem selecionadadentre o grupo que abrange doenças metabólicas, tais como diabetes Tipo I eTipo II; ansiedade, compulsão, sintomas de retirada, contração muscular,convulsões, epilepsia, dores, doenças cardiovasculares, incluindo doençascardíacas e inflamatórias e/ou para regular o sistema imunológico e/ouresposta imunológica e/ou inflamatória em mamíferos.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de diabetes tipo II, e/ou para a prevenção, tratamento e/ouredução das complicações e/ou sintomas a elas associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de obesidade, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou reduçãodas complicações e/ou sintomas a ela associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevenção,tratamento e/ou alívio de dor; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou reduçãodas complicações e/ou sintomas a ela associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de doenças vasculares e cardiovasculares, incluindo, dentreoutras, derrame agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemiacardiovascular, doença cardíaca, remodelagem cardíaca, e/ou para aprevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas a elasassociados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção, ou uma composição que compreende tal composto,para inibir a atividade de epsilon e teta PKC, in vitro ou in vivo.Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de doenças inflamatórias, tais como dermatite de contato,psoríase, artrite reumatóide, doenças intestinais inflamatórias, doença deCrohn, colite ulcerativa); doença do rim (como disfunção renal); câncer(como câncer do pulmão, intestino, nervo, pele, pâncreas, fígado, útero,ovário, cérebro, glândula tireóide ou leucemia, ou linfoma melanoma); doençado sangue (como sepsia, eosinofilia ou endotoxemia); aterosclerose, alergia edoenças ou distúrbios autoimunológicos; AIDS; diabetes (hiperglicemia);obesidade e doença do pâncreas; esclerose múltipla; e/ou para a prevenção,tratamento e/ou redução das complicações e/ou sintomas a elas associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de doenças inflamatórias, tais como dermatite de contato,psoríase, artrite reumatóide, doenças intestinais inflamatórias, doença deCrohn, colite ulcerativa; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou redução dascomplicações e/ou sintomas e/ou respostas inflamatórias a elas associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de sepsia, como choque séptico; e/ou para a prevenção,tratamento e/ou redução das complicações e/ou sintomas a ela associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção, ou uma composição que compreende tal composto,para inibir a atividade de pelo menos um ROCK, por exemplo, isóformosROCKII e/ou ROCKI.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado dogrupo que compreende os distúrbios dos olhos, disfunção erétil, doençascardiovasculares, vasculares, inflamatórias, proliferativas, neurológicas edoenças do sistema nervoso central (SNC), asma brônquica, osteoporose,doenças renais e AIDS.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de doenças dos olhos, incluindo a degeneração macular,retinopatia e glaucoma, e/ou a prevenção, tratamento e/ou alívio decomplicações e/ou sintomas a elas associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares, inclusive, entreoutras, angina, vasoespasmo coronário, vasoespasmo cerebral, vasoconstriçãopulmonar, restenose, hipertensão, hipertensão pulmonar, aterosclerose,trombose, incluindo trombose profunda e doenças relacionadas a plaquetas,derrame agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardiovascular,doença cardíaca, remodelagem cardíaca, e/ou para a prevenção, tratamentoe/ou alívio de complicações e/ou sintomas a elas associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevenção,tratamento e/ou administração de desordens neurológicas ou do SNC,incluindo, entre outras, derrame, esclerose múltipla, lesão cerebral ouespinhal, doenças inflamatórias ou desmielinizantes, como a doença deAlzheimer, dor neuropática ou MS, e/ou para a prevenção, tratamento e/oualívio de complicações e/ou sintomas a elas associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de doenças proliferativas, como, dentre outras, o câncer decérebro (gliomas), mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado,melanoma, ovário, pâncreas, próstata, sarcoma ou câncer de tireóide; e/oupara a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas e/ourespostas inflamatórias a elas associados.Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção na preparação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de disfunção erétil, asma bronquial, osteoporose, doençasrenais e AIDS, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou alívio de complicações e/ou sintomas a elas associados.
Vista ainda por um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção, ou de uma composição que contenha tal composto,para a inibição da atividade de, pelo menos, uma quinase, in vitro ou in vivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção será agora descrita. Nas passagens abaixo,diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhes. Cada aspectodessas definições pode ser combinado com outro aspecto ou outros aspectos, amenos que o contrário esteja claramente indicado. Em particular, qualquercaracterística indicada como sendo preferível ou vantajosa pode sercombinada com qualquer outra característica ou características indicadascomo sendo preferíveis ou vantajosas.
Salvo quando o contexto ditar o contrário, os asteriscos são aquiutilizados para indicar o ponto no qual um radical mono ou bivalente descritoestá conectado à estrutura à qual se relaciona e da qual o radical faz parte.
Centros assimétricos (racêmicos) indefinidos que possam estar
presentes nos compostos da Fórmula I ou II são indicados de formaintercambiável pelo desenho de ligações onduladas ou ligações em linha retapara que se visualize o caráter estérico indefinido da ligação, por exemplo:
<formula>formula see original document page 12</formula>
nh2 são utilizados para o carbono que contém o amino doscompostos da Fórmula I ou II.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma configuração, a presente invenção fornece um composto daFórmula I ou II:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
Ar é um primeiro anel aromático de 6 membros, contendo átomos decarbono e, pelo menos, um átomo de nitrogênio, sendo que tal primeiro anelpode, opcionalmente, estar fundido a um segundo anel saturado, insaturado ouaromático de 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo átomos de carbono e,opcionalmente, pelo menos, um átomo de nitrogênio, sendo tais primeiro ousegundo anéis independentemente substituídos por um ou mais substituintes(por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) independentemente selecionados dentre o grupoque inclui hidrogênio, halogênio, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil,aralquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil, acil, aril, ou heteroaril, sendo quetais substituintes são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintesadicionais selecionados dentre o grupo que abrange halo, hidroxil, oxo, nitro,amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi, e haloalquil;
Ar2 é um terceiro anel aromático de 5 ou 6 membros, contendoátomos de carbono e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos, tal terceiroanel estando opcionalmente fundido a um quarto anel aromático de 6membros contendo átomos de carbono e, opcionalmente, um ou doisheteroátomos, sendo que tal terceiro anel é opcionalmente substituído por umou dois substituintes (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) selecionados dentre o grupoque inclui halogênio, alquenil, alquil, alquinil, acilamino, alcoxi, arilamino,nitro, haloalcoxi, aril ou heteroaril, opcionalmente substituídos por um oumais substituintes;
n é um número inteiro selecionado entre 0 ou 1; e
p é um número inteiro selecionado entre 2, 3, 4 ou 5, preferivelmente 3 ou 4, e mais preferivelmente 3;
-R1 é selecionado da Fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>-R3 é selecionado da Fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
A é um átomo de oxigênio ou enxofre,
R5, R6 e R7 são, cada um, selecionados de forma independente dentreo grupo que abrange:
(A) hidrogênio;
(B) alquil, alquenil ou alquinil, opcionalmente substituídos por:
(i) um anel homocíclico, heterocíclico, aril ou heteroaril, ao qual podeestar fundido um ou mais anel homo ou heterocíclico, aril ou heteroaril, e quetal anel ou tais um ou mais anéis opcionais podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais substituintes selecionados de forma independentedentre um primeiro grupo contendo alquil, hidroxialquil, haloalquil, alquenil,alquinil, e anéis homocíclico, heterocíclico, aril ou heteroaril, sendo quequalquer substituinte deste primeiro grupo pode estar ligado por meio de umátomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou através de um átomo de carbono;ou selecionados de forma independente dentre um segundo grupo contendohalo, oxo, nitro, amido, carboxi, hidroxil, amino, ciano e haloalcoxi; ou
(ii) um substituinte selecionado dentre o segundo grupo definido naparte (i); ou
(iii) um substituinte selecionado dentre o primeiro grupo, conformedefinido na parte (i), sendo que tal substituinte é ligado a um átomo deoxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou a um átomo de carbono, e sendo que taisanéis homocíclico, heterocíclico, aril ou heteroaril são definidos na parte (i);
(C) anéis homocíclicos ou heterocíclicos opcionalmente substituídos por:
iv) um anel homocíclico, heterocíclico, aril ou heteroaril, conformedefinido na parte (i); ou(v) um substituinte selecionado dentre o segundo grupo, conformedefinido na parte (i); ou
(vi) um substituinte selecionado dentre o primeiro grupo, conformedefinido na parte (i), sendo que tal alquil, hidroxialquil, haloalquil, alquenil,alquinil, e anel homocíclico, heterocíclico, aril ou heteroaril podem, sepresentes, estar ligados por um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, oupor um átomo de carbono, sendo que tal anel homocíclico, heterocíclioco, arilou heteroaril é definido na parte (i); e
(vii) quando o anel homocíclico ou heterocíclico compreende 4 oumais átomos de anel, fundido ao anel homocíclico ou heterocíclico pode haverum ou mais anel homo ou heterocíclico, aril ou heteroaril, sendo que taisanéis, se presentes, podem ser opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do primeiro ou do segundogrupo, conforme definido na parte (i), sendo que tais substituintes do segundogrupo podem, se presentes, estar ligados por um átomo de oxigênio, enxofreou nitrogênio, ou por um átomo de carbono; e
(D) um anel aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por:
(viii) um anel homocíclico, heterocíclico, aril ou heteroaril, conformedefinido na parte (i); ou
(ix) um substituinte selecionado dentre o segundo grupo, conformedefinido na parte (i); ou
(x) um substituinte selecionado dentre o primeiro grupo, conformedefinido na parte (i), sendo que tal alquil, hidroxialquil, haloalquil, alquenil,alquinil, e anel homocíclico, heterocíclico, aril ou heteroaril pode, se presente,estar ligado por um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou por umátomo de carbono, e sendo que tal anel homocíclico, heterocíclico, aril ouheteroaril é definido na parte (i); e
(xi) fundido ao anel aril ou heteroaril pode haver um ou mais anéishomo ou heterocíclicos, aril ou heteroaril, e que tais anéis, se presentes,podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintesindependentemente selecionados dentre o primeiro ou segundo grupo,conforme definidos na parte (i), sendo que tais substituintes do segundo grupopodem, se presentes, estar ligados por um átomo de oxigênio, enxofre ounitrogênio, ou por um átomo de carbono;
ou um estereoisômero, tautômero, racêmico, metabólico, pró ou pré-droga, sal, hidrato, ou solvato destes.
Na descrição dos compostos da invenção, os termos utilizados devemser interpretados de acordo com as definições abaixo, salvo quando o contextoindicar o contrário:
O termo "alquil" em si, ou como parte de outro substituinte, refere-sea um radical hidrocarbil da Fórmula CnH2„+i, sendo que n é um número maiordo que ou igual a 1. Geralmente, os grupos de alquil desta invenção incluemde 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 10 átomos decarbono, e ainda mais preferivelmente de 1 a 8 átomos de carbono, emparticular de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos decarbono. Os grupos de alquil podem ser lineares ou ramificados, podendo sersubstituídos conforme aqui indicado. Quando um subscrito for aqui utilizadoapós um átomo de carbono, o subscrito refere-se ao número de átomos decarbono que o referido grupo pode conter. Dessa forma, por exemplo, C\.4alquil significa um alquil de um a quatro átomos de carbono. Exemplos degrupos de alquil são o metil, etil, n-propil, i-propil, butil e seus Ísômeros (porexemplo, n-butil, i-butil e t-butil); pentil e seus Ísômeros, hexil e seusísômeros, heptil e seus ísômeros, octil e seus ísômeros, nonil e seus Ísômeros,decil e seus Ísômeros. Alquil C\-Ce incluem todos os grupos de alquil lineares,ramificados ou cíclicos entre 1 e 6 átomos de carbono e, por isso, incluem ometil, etil, n-propil, i-propil, butil e seus Ísômeros (por exemplo, n-butil, i-butil e t-butil); pentil e seus Ísômeros, hexil e seus ísômeros, ciclopentil,metilciclopentil 2, 3 ou 4, ciclopentilmetileno, e cicloexil.
O termo "alquil opcionalmente substituído" refere-se a um grupo dealquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo,1 a 4 substituintes, ou 1, 2, 3 ou 4 substituintes) em qualquer ponto disponívelde ligação. Exemplos não exaustivos desses substituintes incluem ohalogênio, hidroxil, carbonil, nitro, amino, oximas, iminas, azido, hidrazino,ciano, alquil, aril, heteroaril, cicloalquil, acil, alquilamino, alcoxi, tio,alquiltio, ácido carboxílico, acilamino, alquil ésteres, carbamatos, tioamidos,uréia, sulfonamidas e similares.
Quando o termo "alquil" é utilizado como um sufixo após outrotermo, como em "hidroxialquil", deve-se interpretar o termo como referênciaa um grupo alquil, conforme definido acima, sendo substituído por um oudois (preferivelmente um) substituintes selecionados do outro grupoespecificamente nomeado, conforme aqui descrito. O termo "hidroxialquil"refere-se ao grupo -Ra-OH, sendo que Ra é alquileno, conforme aqui definido.Por exemplo, "hidroxialquil" inclui 2-hidroxietil, l-(hidroximetil)-2-metilpropil, 3, 4-diidroxibutil, e assim por diante. "Alcoxialquil" refere-se aum grupo alquil substituído por um ou dois OR', sendo que R' é o alcoxidefinido abaixo. Por exemplo, "aralquil" ou "(aril)alquil" refere-se a umgrupo alquil substituído, conforme definido acima, sendo que ao menos umdos substituintes alquil é um aril, conforme definido abaixo, como o benzil.Por exemplo, "heteroarilalquil" refere-se a um grupo alquil substituído,conforme definido acima, sendo que ao menos um dos substituintes alquil éum heteroaril, conforme definido abaixo, como o piridinil.
O termo "grupo cicloalquil", conforme aqui utilizado, é um grupoalquil cíclico. Isto é, um grupo hidrocarbil monovalente, tendo estruturacíclica 1, 2 ou 3. O cicloalquil inclui todos os grupos de hidrocarbonosaturados ou parcialmente saturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) quepossuem de 1 a 3 anéis, incluindo grupos alquil monocíclicos, bicíclicos oupolicíclicos. Grupos cicloalquil podem conter 3 ou mais átomos de carbonono anel e, geralmente, de acordo com esta invenção, possuem de 3 a 10,preferivelmente de 3 a 8 átomos de carbono, ou ainda mais preferivelmente de3 a 6 átomos de carbono. Os demais anéis de cicloalquil multi-anéis podemser fundidos, ligados e/ou unidos por um ou mais átomos espirais. Gruposcicloalquil podem também ser considerados como sendo um subgrupo deanéis homocíclicos discutidos adiante. Exemplos de grupos cicloalquil são ociclopropril, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, ciclooctil, ciclononil eciclodecil, com o ciclopropil sendo particularmente preferido. Um "cicloalquilopcionalmente substituído" refere-se a um cicloalquil tendo, opcionalmente,um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 3 substituintes, ou 1 a 2substituintes), selecionados dentre aqueles definidos acima para o alquilsubstituído. Quando o sufixo "eno" é utilizado em conjunto com um grupocíclico, deve-se entender o grupo cíclico conforme aqui definido, tendo duasligações simples como pontos de ligação a outros grupos.
Quando grupos alquil, conforme definidos, forem divalentes, porexemplo, com duas ligações simples para ligação com outros dois grupos, elessão denominados grupos "alquileno". Exemplos não exaustivos de gruposalquileno incluem o metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno,tetrametileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentametileno e hexametileno.De forma semelhante, quando os grupos alquenil, conforme definidos acima,e os grupos alquinil, conforme definidos acima, respectivamente, foremradicais divalentes contendo ligações simples para ligação a outros doisgrupos, eles são denominados "alquenileno" e "alquinileno", respectivamente.
Em geral, os grupos de alquileno desta invenção contêm,preferivelmente, o mesmo número de átomos de carbono de suas contrapartesalquil. Aqui, "cicloalquileno" refere-se a um birradical hidrocarbilhomocíclico de Fórmula CnH2n-2- Os grupos de cicloalquileno desta invençãopossuem, preferivelmente, o mesmo número de átomos de carbono de suascontrapartes de radical cicloalquil. Quando um birradical alquileno oucicloalquileno estiver presente, a conectividade a uma estrutura molecular daqual faça parte pode se dar através de um átomo de carbono comum ou de umátomo de carbono diferente, preferivelmente através de um átomo de carbonocomum.Para ilustrar isto com a aplicação da nomenclatura de asteriscos destainvenção, um grupo alquileno C3 pode ser, por exemplo, *-CH2CH2CH2-*,*-CH(-CH2CH3)-* ou *-CH2CH(-CH3)-*. Da mesma forma, um grupocicloalquileno C3 pode ser
Quando um grupo cicloalquileno estiver presente, serápreferivelmente um grupo cicloalquileno C3-C6 (por exemplo, grupociclopropileno), sendo que sua conectividade à estrutura da qual é parte se dáatravés de um átomo de carbono comum. Birradicais cicloalquileno ealquileno em compostos da invenção podem ser substituídos, maspreferivelmente não o são.
O termo "alquenil", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupohidrocarbil insaturado, o qual pode ser linear, ramificado ou cíclico, contendouma ou mais ligações carbono-carbono. Por isso, grupos alquenil contêm doisou mais átomos de carbono, preferivelmente entre 2 e 20 átomos de carbono,mais preferivelmente de 2 a 10 átomos de carbono, e ainda maispreferivelmente de 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 6 átomos decarbono. De forma semelhante aos grupos cicloalquil, os grupos cicloalquenilpodem ser considerados um subgrupo de anéis homocíclicos discutidosadiante. Exemplos de grupos alquenil são o etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil e seus isômeros, 2-hexenil e seus isômeros, 2-heptenil eseus isômeros, 2-octenil e seus isômeros, 2,4-pentadienil e similares. Umalquenil substituído opcionalmente refere-se a um alquenil tendo,opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3substituintes, ou 1 a 2 substituintes) selecionados dentre os definidos acima para o alquil substituído. De forma semelhante aos grupos cicloalquil, osgrupos cicloalquenil podem ser considerados um subgrupo de anéishomocíclicos discutidos adiante.O termo "alquinil", conforme aqui utilizado, de forma semelhante aoalquenil, refere-se à classe de grupos hidrocarbil insaturados monovalentes,sendo que a insaturação surge da presença de uma ou mais ligações triplascarbono-carbono. Normalmente e preferivelmente, os grupos alquinilpossuem o mesmo número de átomos de carbono descritos acima em relaçãoaos grupos alquenil. Exemplos de grupos alquinil são o etinil, 2-propinil, 2-butinil, 2-butinil, 2-pentinil e seus isômeros, 2-hexinil e seus isômeros, 2-heptinil e seus isômeros, 2-octinil e seus isômeros e similares. Um alquinilsubstituído opcionalmente refere-se a um alquinil com, opcionalmente, um oumais substituintes (por exemplo, 1 a 4 substituintes, ou 1 a 2 substituintes)selecionados dentre os definidos acima para o alquil substituído. De formasemelhante aos grupos cicloalquil, os grupos cicloalquinil podem serconsiderados um subgrupo de anéis homocíclicos discutidos adiante.
O termo "anel homocíclico", conforme aqui utilizado, é um anel emque os átomos do anel são exclusivamente átomos de carbono. Sendo assim,exemplos de anéis homocíclicos incluem o cicloalquil, cicloalquenil ecicloalquinil, com preferência para o cicloalquil e cicloalquenil. Quando umátomo de carbono do anel é substituído por um heteroátomo, preferivelmenteo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o anel contendo o heteroátomo resultantede tal substituição é aqui denominado um anel heterocíclico. Mais do que umátomo de carbono em um anel pode ser substituído, de forma que pode haveranéis heterocíclicos com uma pluralidade de heteroátomos.
Os termos "heterociclil" ou "heterociclo", conforme aqui utilizados,em si ou como parte de outro grupo, referem-se a grupos cíclicos nãoaromáticos, plenamente saturados ou parcialmente saturados (por exemplo,sistemas de anéis monocíclicos de 3 a 13 membros, bicíclicos de 7 a 17membros, ou tricíclicos de 10 a 20 membros, ou contendo um total de 3 a 10átomos no anel) que possuem pelo menos um heteroátomo em, pelo menos,um anel contendo átomos de carbono. Cada anel do grupo heterocíclicocontendo um heteroátomo pode possuir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomosselecionados dentre átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, em que osheteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, eos heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Ogrupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo decarbono do anel ou sistema de anéis, onde a valência permitir. Os anéis deheterociclos com anéis múltiplos podem ser fundidos, ligados e/ou unidos pormeio de um ou mais átomos espirais. Um heterociclo substituídoopcionalmente refere-se a um heterociclo contendo, opcionalmente, um oumais substituintes (por exemplo, de 1 a 4 substituintes, ou 1, 2, 3 ou 4)selecionados dentre aqueles definidos acima para o aril substituído.
Os grupos heterocíclicos exemplares incluem o piperidinil, azetidinil,imidazolinil, imidazolidinil, isoxazolinil, oxazolidinil, isoxazolidinil,tiazolidinil, isotiazolidinil, piperidil, succinimidil, 3H-indolil, indolinil,isoindolinil, cromenil, isocromanil, xantenil, 2H-pirrolil, 1-pirrolinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, pirrolidinil, 4H-quinolizinil, 4aH-carbazolil, 2-oxopiperazinil, peperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil,piranil, diidro-2H-piranil, 4H-piranil, 3,4-dihidro-2H-piranil, triazinil,cinnolinil, ftalazinil, oxetanil, tietanil, 3-dioxolanil, 1,4-dioxanil, 2,5-dioximidazolidinil, 2,2,4-piperidonil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2-oxoazepinil, indolinil, tetrahidropiranil, tetraidrofuranil, tetraidrotienil,tetraidroquinolinil, tetraidroisoquinolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinilsulfoxida, tiomorfolinil sulfona, 1,3-dioxolanil, 1,4-oxatianil, 1,4-ditianil,1,3,5-trioxanil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, 2H-l,5,2-ditiazinil, 2H-oxocinil, 1H-pirrolizinil, tetraidro-l,l-dioxotienil, N-formilpiperazinil, e morfolinil.
O termo "aril", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupohidrocarbil aromático poliinsaturado, contendo um anel simples (por exemplo,fenil) ou anéis aromáticos múltiplos fundidos um ao outro (por exemplo,naftaleno ou antraceno), ou ligados de forma covalente, tipicamente contendode 5 a 8 átomos; sendo que, no mínimo, um anel é aromático. O anelaromático pode opcionalmente incluir de um a três anéis adicionais (tantocicloalquil, heterociclil ou heteroaril) a ele fundidos. O aril deve tambémincluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicosaqui enumerados. Exemplos não exaustivos de aril incluem o fenil, bifenilil,bifenilenil, 5- ou 6-tetralinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-azulenil, 1- ou 2-naftil, 1-, 2- ou 3- indenil, 1-, 2- ou 9-antril, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-acenaftilenil, 3-, 4- ou 5-acenaftenil, 1-, 2-, 3-, 4- ou 10-fenantril, 1- ou 2-pentalenil, 1-, 2-, 3-ou 4- fluorenil, 4- ou 5- indanil, 5-, 6-, 7- ou 8-tetraidronaftil, 1,2,3,4-tetraidronaftil, 1,4-diidronaftil, dibenzo[a,d]cilcoeptenil, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirenil.
O anel aril pode ser opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes aromáticos. Um "aril substituído opcionalmente" refere-se a umaril que possui opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 5substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes) em qualquer pontodisponível de ligação. Exemplos não exaustivos de tais substituintes sãoselecionados dentre o halogênio, hidroxil, oxo, nitro, amino, hidrazina,aminocarbonil, azido, ciano, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil,cicloalquilalquil, alquilamino, alcoxi, -SO2-NH2, aril, heteroaril, aralquil,haloalquil, haloalcoxi, alquiloxicarbonil, alquilaminocarbonil,heteroarilalquil, alquilsulfonamida, heterociclil, alquilcarbonilaminoalquil,ariloxi, alquilcarbonil, acil, arilcarbonil, aminocarbonil, alquisulfoxida, -S02R115, alquitio, carboxi, e similares, sendo que R115 é alquil ou cicloalquil.
O termo "arileno", conforme aqui utilizado, inclui sistemas de anéisaromáticos carbocíclicos divalentes como o fenileno, bifenilileno, naftileno,antracenileno, fenantrenileno, fluorenileno, indenileno, pentalenileno,azulenileno e similares. O arileno inclui também os derivados parcialmentehidrogenados dos sistemas carbocíclicos enumerados acima. Exemplos nãoexaustivos de tais derivados parcialmente hidrogenados são 1,2,3,4-tetraidronaftileno, 1,4-diidronaftileno e semelhantes.
Quando um átomo de carbono em um grupo aril é substituído por umheteroátomo, o anel resultante é aqui denominado um anel heteroaril.O termo "heteroaril", conforme aqui utilizado, em si ou como parte deoutro grupo, refere-se, sem limitação, a anéis aromáticos com 5 a 12 átomosde carbono, ou sistemas de anéis contendo de 1 a 3 anéis, os quais sãofundidos um ao outro ou ligados de forma covalente, geralmente contendo de a 8 átomos; ao menos um dos quais é aromático, no qual um ou maisátomos de carbono em um ou mais desses anéis pode ser substituído porátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, sendo que os heteroátomos denitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e os heteroátomosde nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Tais anéis podem serfundidos a um aril, cicloalquil, a um anel heteroaril ou heterociclil. Exemplosnão exaustivos de heteroaril podem ser 2- ou 3-furil, 2- ou 3- tienil, 1-, 2- ou
3- pirrolil, 1-, 2-, 4- ou 5- imidazolil, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolil, 3-, 4- ou 5-isoxazolil, 2-, 4- ou 5-oxazolil, 3-, 4- ou 5-isotiazolil, 2-, 4- ou 5-tiazolil,1,2,3-triazol-l, -2-, -4- ou -5-il, 1,2,4-triazol-l, -3-, -4- ou -5-il, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-il, l,2,4-oxadiazol-3- ou -5-il, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, l,2,3-tiadiazol-4- ou -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ou -5-il, 1,2,5-tiadiazol-3- ou -4-il, 1,3,4-tiadiazolil, 1- ou 5-tetrazolil, 2-, 3- ou 4-piridil, 3-ou 4-piridazinil, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinil, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranil, 2-, 3-,4- , 5-, 6- ou 7-benzotienil, 1-, 3-, 4- ou 5-isobenzotienil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ou 7-indolil, 2- ou 3-pirazinil, l,4-oxazin-2 ou -3-il, 1,4-dioxin-2- ou -3-il,1,4-tiazin-2- ou -3-il, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, l,3,5-triazin-2-, -4- ou -6-il, tieno[2,3-b]furan-2-, -3-, -4-, ou -5-il, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolil, 1-, 3-,4-, 5-, 6-, ou 7- benzopirazolil, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolil, 2-, 4-, 5-, 6-ou 7-benzoxazolil, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolil, 1-, 2-tiantrenil, 3-, 4- ou 5-isobenzofuranil, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-xantenil, 1-, 2-, 3- ou 4- fenoxatiinil, 2-, 3-pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou8-indolizinil, 2-, 3-, 4- ou 5-isoindolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolil, 2-,6-, 7- ou 8- purinil, 4-, 5- ou 6-ftalazinil, 2-, 3- ou 4-naftiridinil, 2-, 5- ou 6-quinoxalinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinil, 1-, 2-, 3- ou 4-quinolizinil, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinil(quinolil), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolil, 1-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolinil (isoquinolil), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinil, 2-, 4-, 6-, 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-carbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 7-, 8- ou 9-carbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-fenantridinil, 1-,2-, 3- ou 4-acridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 7-, 8-, 9- ou 10-(l,7)fenantrolinil, 1- ou 2-fenazinil, -, 2-, 3-, 4- ou 10-fenotiazinil, 3- ou 4-furazanil, 1-, 2-, 3-, 4- ou 10-fenoxazinil, ou derivadosdestes substituídos de forma adicional.
Um "heteroaril substituído opcionalmente" refere-se a um heteroarilque possui, opcionalmente, um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 4substituintes, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes) selecionados dentreaqueles definidos acima para o aril substituído.
O termo "oxo", conforme aqui utilizado, refere-se ao grupo =0.
O termo "alcoxi", conforme aqui utilizado, refere-se a um radical quepossui a Fórmula -OR, sendo que R é um alquil. Preferivelmente, é um alcoxiCi-Cio ou um alcoxi Ci-C6. Quando o átomo de oxigênio em um grupo alcoxié substituído por enxofre, o radical resultante é denominado tioalcoxi.Haloalcoxi é um grupo alcoxi em que um ou mais átomos de hidrogênio nogrupo alquil é substituído por halo.
O termo "ariloxi", conforme aqui utilizado, denota um grupo -O-aril,em que o aril é como definido acima.
O termo "arou", conforme aqui utilizado, denota um grupo -C(0)-aril,em que o aril é como definido acima.
O termo "cicloalquilalquil", em si ou como parte de outrosubstituinte, refere-se a um grupo que possui um dos grupos cicloalquil acimamencionados fixado a uma das correntes alquil acima mencionadas. Exemplosde tais radicais cicloalquilalquil incluem o ciclopropilmetil, ciclobutilmetil,ciclopentilmetil, cicloexilmetil, 1-ciclopentiletil, 1-cicloexiletil, 2-ciclopentiletil, 2-cicloexiletil, ciclobutilpropil, ciclopentilpropil, 3-ciclopentilbutil, cicloexilbutil e similares.
O termo "heterociclil-alquil", em si ou como parte de outrossubstituintes, refere-se a um grupo que contém o grupo heterociclil acimamencionado fixado a um dos grupos alquil acima mencionados, por exemplo,um grupo -Rb-Rc, em que Rb é um alquileno ou um alquileno substituído porum grupo alquil, e Rc é um grupo heterociclil.
O termo "acil", em si ou como parte de outro substituinte, refere-se aum grupo alcanoil que possui de 2 a 6 átomos de carbono, ou um grupofenilalcanoil cuja parcela possui de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, umgrupo carbonil ligado a um radical como, entre outros, o alquil, aril, maisparticularmente o grupo -COR10, em que R10 pode ser selecionado dentrealquil, aril, alquil substituído, ou aril substituído, conforme aqui definido.Dessa forma, o termo acil abrange o grupo alquilcarbonil (-COR10), sendo queR10 é alquil. Preferivelmente, é um acil C2-Cn ou um acil C2-C7. Quando oátomo de oxigênio em um grupo acil é substituído por enxofre, o radicalresultante é denominado tioacil. Tal acil pode ser exemplificado por acetil,propionil, butiril, valeril e pivaloil, benzoil, fenilacetil, fenilpropionil efenilbutitil.
O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2.
O termo "alquilamino", em si ou como parte de outro substituinte,refere-se a um grupo que consiste de grupos amino fixados a um ou doisgrupos alquil, cicloalquil, aralquil, ou cicloalquilalquil selecionados de formaindependente e opcionalmente substituídos. Por exemplo, alquil amino refere-se a -N(R8)(R9), em que R8 e R9 são, cada um, selecionadosindependentemente dentre o hidrogênio, cicloalquil, aralquil, cicloalquilalquilou alquil. Exemplos não exaustivos de grupos alquilamino incluem ometilamino (NHCH3), etilamino (NHCH2CH3), n-propilamino,isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, secbutilamino, tert-butilamino,n-hexilamino e similares.
O termo "aminoalquil" refere-se ao grupo -Rb-NRdRe, em que Rb éum alquileno ou um alquileno substituído, Rd é hidrogênio ou alquil ou alquilsubstituído, conforme aqui definido, e Re é hidrogênio ou alquil, conformeaqui definido.
O termo "aminocarbonil" refere-se ao grupo -(00)-NH2.
O termo "alquilaminocarbonil" refere-se a um grupo -(C=0)-NRdRe,em que Rd é hidrogênio ou alquil ou alquil substituído, conforme aquidefinido, e Re é alquil ou alquil substituído, conforme aqui definido.
O termo "alquilaminocarbonilamino" refere-se a um grupo -NH(C=0)-NRdRe ou -NR'(C=0)-NRdRe, em que Rd é hidrogênio ou alquil oualquil substituído, conforme aqui definido, e Re é alquil ou alquil substituído,conforme aqui definido, sendo que R' é alquil ou alquil substituído.
O termo "carboxi" ou "carboxil" refere-se ao grupo -CO2H. Dessaforma, um carboxialquil é um grupo alquil, conforme definido acima,contendo ao menos um substituinte que é -C02H.
O termo "alcoxicarbonil" refere-se a um grupo carboxi ligado a umradical alquil, por exemplo, para formar -C(=0)OR10, em que R10 é conformedefinido acima para o acil.
O termo "alquilcarboniloxi" refere-se a um -0-C(=o)Rn, em que R11é como definido acima para o acil.
O termo "alquilcarbonilamino" refere-se a um grupo da Fórmula -NH(CO)R ou -NR'(C=0)R, em que R e R' são, cada um de formaindependente, alquil ou alquil substituído.
O termo "alquilcarbonilaminoalquil" refere-se a um grupo -Rb-NRd-C(=0)-Re, em que Rb é alquileno ou alquileno substituído, Rd é hidrogênio oualquil, conforme aqui definido, e Re é alquil, conforme aqui definido.
O termo "alcoxi", em si ou como parte de outro substituinte, refere-sea um grupo que consiste de um átomo de oxigênio fixado a um grupo alquilramificado ou não, opcionalmente substituído, a um grupo cicloalquil, aralquilou cicloalquilalquil. Exemplos não exaustivos de tais grupos alcoxi incluem ometoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, hexanoxi e similares.
O termo "alquitio", em si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo que consiste de um átomo de enxofre fixado a um grupo alquil,cicloalquil, aralquil ou cicloalquilalquil opcionalmente substituído. Exemplosnão exaustivos de grupos alquiltio incluem metiltio (SCH3), etiltio(SCH2CH3), n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, n-hexiltio e similares.
O termo "acilamino", em si ou como parte de outro substituinte,refere-se a um grupo que consiste de um grupo amino fixado a um ou doisgrupos acil independentemente selecionados, conforme descritoanteriormente. No caso de dois grupos acil de um ácido dicarboxílico estaremfixados ao grupo amino, isto representará imidas, tais como ftalimidas,meimidas e similares, estando incluídas no significado do termo acilamino.
O termo "halo" ou "halogênio", como um grupo ou como parte de umgrupo, é uma forma genérica para o fluoro, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloalquil", isolado ou em combinação, refere-se a umradical alquil que possui o significado definido acima, sendo que um ou maisátomos de hidrogênio são substituídos por halogênio, conforme definidoacima. Exemplos não exaustivos de tais radicais haloalquil incluemclorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil e similares.
O termo "haloalcoxi", isolado ou em combinação, refere-se a umgrupo da Fórmula -O-alquil, em que o grupo alquil é substituído por 1, 2 ou 3átomos de halogênio. Por exemplo, "haloalcoxi" inclui -OCF3 e -OCHF2.
O termo "sulfonamida", isolado ou em combinação, refere-se a umgrupo da Fórmula -S02-NRR, em que cada R é independentemente umhidrogênio ou alquil, conforme aqui definido.
O termo "alquilsulfonilamino", isolado ou em combinação, refere-se aum grupo da Fórmula -NRd-S02-R, em que Rd é hidrogênio ou alquil,conforme aqui definido, e R é independentemente alquil, conforme aquidefinido.
Sempre que o termo "substituído" for utilizado na presente invenção,ele indicará que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo indicado naexpressão que utiliza "substituído" foi trocado por uma seleção dentre o grupoindicado, contanto que a valência normal do átomo indicado não sejaexcedida e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável.Por exemplo, um composto que é robusto o suficiente para sobreviverisoladamente em um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação ena formulação a um agente terapêutico.
Quando grupos puderem ser substituídos opcionalmente, tais grupospodem ser substituídos uma ou mais vezes, e preferivelmente uma ou duasvezes. Substituintes podem ser selecionados, por exemplo, dentre o grupo queabrange halo, hidroxil, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano haloalcoxi ehaloalquil.
Conforme aqui utilizadas, as expressões "alquil, aril ou cicloalquil,cada um sendo opcionalmente substituído por", ou "alquil, aril, ou cicloalquil,sendo opcionalmente substituído por" refere-se a um alquil opcionalmentesubstituído, um aril opcionalmente substituído e um cicloalquil opcionalmentesubstituído.
Sempre que utilizada na presente invenção, a expressão "compostosda invenção", ou uma expressão semelhante, inclui os compostos da Fórmulageral I ou II e qualquer de seus subgrupos. Esta expressão refere-se tambémaos compostos descritos nas Tabelas 1 a 8 e a seus derivados, N-óxidos, sais,solvatos, hidratos, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, formastautoméricas, isômeros ópticos, análogos, pró-drogas, ésteres e metabólitos,bem como seus análogos de nitrogênio quaternizados. As formas N-óxido detais compostos deve abranger os compostos em que um ou vários átomos denitrogênio são oxidados ao chamado N-óxido.
Conforme utilizadas na especificação e nas reivindicações anexas, osartigos "um(a)", "o" e "a" incluem suas formas plurais, a menos que ocontexto indique claramente o contrário. Por exemplo, "um composto"significa um composto ou mais de um composto.Os termos descritos acima e outros utilizados na especificação sãobem conhecidos pelos especialistas na técnica.
Características preferidas dos compostos desta invenção são agoradescritas.
Ar1 é, preferivelmente, um anel 4-piridil que pode ser opcionalmentesubstituído, ou conter um anel 4-piridil como parte de uma estrutura bicíclica,sendo que tal estrutura bicíclica é fixada ao átomo de nitrogênio da porçãoamida mostrada na Fórmula I ou II, por meio do (1) átomo de carbono no anel4-piridil.
em que
m é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 ou 3;
preferivelmente 0,
W é C(R2) ou N; preferivelmente C(R2), mais preferivelmente CH,Y e Z são selecionados independentemente dentre o grupo que
contém N e CR2;
R2 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ou um gruposelecionado dentre alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril ou heteroaril,sendo que cada um desses grupos é opcionalmente substituído por um oumais substituintes (por exemplo 1, 2 ou 3 substituintes) selecionados dentre ogrupo que contém halo, hidroxil, amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi ehaloalquil.
Nessas estruturas preferíveis para Ar1, as seguintes características sãopreferidas:méOou 1, preferivelmente 0; e
Estruturas preferíveis de Ar são da Fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>W é N ou C(R2), particularmente quando o R2 presente em W forhidrogênio.
Em uma configuração particular, nessas estruturas para Ar1, asseguintes características são preferidas, em que Y é CH e Z é CH, ou em queY é CH e Z é N, ou em que Y é N e Z é CH.
Ar2 é preferivelmente da Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R é selecionado dentre o grupo que contém hidrogênio ehalogênio, alquenil, alquil, alquinil, acilamino, alcoxi, arilamino, nitro,haloalcoxi, aril ou heteroaril, cada um desses grupos sendo opcionalmentesubstituídos por um ou mais substituintes; e
R9 é selecionado dentre o grupo que contém hidrogênio, halogênio e alquil.
Mais preferivelmente ainda, -Ar2- é
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que, preferivelmente, R8 e R9 são hidrogênio.
Preferivelmente, quando A está presente em R1, A e oxigênio ouenxofre. Em algumas configurações, A é preferivelmente enxofre. Em outrasconfigurações, A é preferivelmente oxigênio.
De modo geral, nos compostos da Fórmula I ou II, em particularaqueles em que n é 1, R1 é preferivelmente selecionado da Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
De maneira particularmente preferível, quando R1 é ligado por meiode um átomo de carbono, o referido átomo de carbono é um birradicalmetileno ou cicloalquileno, que é preferivelmente não substituído. Quando Ré ligado por meio de um átomo de carbono, o referido átomo de carbono é umradical cicloalquileno, que é preferivelmente ciclopropileno.
Em uma configuração da invenção, R1 é da Fórmula *-N(H)-C(=0)-C'-Ar3
em que C1 é um birradical metileno ou cicloalquileno; e Ar3 é umanel aromático de 5 ou 6 membros, contendo átomos de carbono e,opcionalmente, um ou dois heteroátomos opcionalmente substituídos por umou mais substituintes (1, 2, 3 ou 4) selecionados a partir do grupo que incluihalogênio, alquenil, alquil, alquinil, acilamino, alcoxi, arilamino, nitro ehaloalcoxi.
Exemplos dessas configurações da invenção são os compostos di-cloridrato de 4-{ l-amino-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-acetilamino]-etil}-N-piridin-4-il benzamida e di-cloridrato de 4-(l-amino-2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-etil)-N-piridin-4-il benzamida.
Em uma configuração específica, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I ou II tendo uma das Fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Ar1, Ar2, A, R5, R6, p e R7 possuem o mesmo significadodefinido acima. Preferivelmente, em que Ar1, Ar2, A, R5, R6, p e R7 possuemo mesmo significado definido acima e p é 2, 3 ou 4, preferivelmente p é 3 ou4, mais preferivelmente p é 3.
Preferivelmente, R5 é hidrogênio, alquil ou cicloalquil e A é oxigênioou um átomo de enxofre.Preferivelmente, -Ar2- é
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R possui o mesmo significado definido acima.Preferivelmente, R8 é hidrogênio.
Em uma configuração preferida, a presente invenção se refere acompostos da Fórmula I, II ou V, em que R6 e R7 são cada umindependentemente selecionados de:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que:
Y1 é selecionado de CH2, CH(R14), NH, O, S ou C(=0),
Y3 é selecionado de CH2, CH2-CH2 O, S ou NH,
X6 é selecionado de N ou CH,
X7 é selecionado de N ou (C=0) ou CH,
X8 é selecionado de N, NH ou CH,
X9 é selecionado de N ou CH,
X10 é selecionado de S, O ou CH,
X11 é selecionado de O, CH2, C(=0), S ou NH,
X12 é selecionado de N, NH, O, S ou CH,
X13 é selecionado de NH, O, S ou CH,
X14 é selecionado de S, N, NH ou CH,
Z1 é selecionado de O ou NH,
q é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4,
n é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7,em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquil, cicloalquil, aril ou aralquil,
em que R12 é selecionado de aril, cicloalquil, heteroaril ouheterociclil opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroaril.al.qu.il, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil.
r é um número inteiro selecionado de O, 1,2 ou 3,
em que R13 e R14 são independentemente selecionados dehidrogênio e alquil,
ou R13 e R14 formam, em conjunto com átomos de carbono aosquais são ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,
ou r é 2 e dois R13 formam, em conjunto com átomos de carbonoaos quais são ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,
em que R15 e R16 formam, em conjunto com átomos de carbonoaos quais são ligados, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterociclilopcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo 1,2, 3 ou 4) selecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino,alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino,ariloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil,heteroarilcarbonil, heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,
s é um número inteiro selecionado de O, 1, 2, 3 ou 4,
em que R é selecionado de halo, ou um grupo selecionado dealquenilaminooxi, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilaminossulfonil,alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquiloxiaminoalquenil,alquiloxicarbonil, alquilssulfonil, alquilssulfonilamino, alquiltio, amino,aralquil, aril, arilalquenilaminooxi, arilamino, arilaminossulfonil,arilcarbonil, arilcarbonilamino, ariloxi, ciano, cicloalquil, haloalcoxi,haloalquil, haloaril, heteroaril, heteroarilalquenilaminooxi,heteroarilalquil, heteroarilcarboni lamino, heterociclil, hidroxialquil,nitro, oxo, sulfonil, ou dois R17 formam, em conjunto com os átomos aosquais são ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil, cada gruposendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (porexemplo 1, 2, 3 ou 4) selecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino,alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino,ariloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil,heteroari.lcarbon.il, heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,
em que R18 e R19 são independentemente selecionados dehidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquilalqu.il, aril, aralquil, heteroarilou heteroarilalquil,
em que R20 é selecionado de hidrogênio, ou um gruposelecionado de alquil, cicloalquil, alquilaminoalqu.il, alquilamino,alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquil, alquilssulfonil,alquilssulfoni lamino, alquilssulfonilaminoalquil, amino, aminoalquil,heterociclil, heterociclilalquil, ciano, cianoalqu.il, hidroxil, hidroxialquil,alcoxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, carboxi, alcoxicarbonilalqu.il, aril,aralquil, heteroaril, heteroarilalquil, sendo cada grupo opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes (por exemplo 1, 2, 3 ou 4)selecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,
em que R21 é selecionado de alquil, aril, alquilcarbonil, heteroaril ouheteroarilcarbonil.
Em uma configuração específica, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I ou II tendo uma das Fórmulas estruturais abaixorelacionadas:<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>
em que Ar1, Ar2, A, s, p, q, r, n, Y1, R5, R10, R11, R12, R13, R15, R16 e R17possuem os mesmos significados que os acima definidos, preferivelmenteAr", Ar2, A, s, q, r, n, Y1, R5, R10, Rn, R12, R13, R15, R16 e R17 possuem osmesmos significados que os acima definidos e p é selecionado de 3 ou 4,preferivelmente 3.
Em outra configuração específica, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I ou II tendo uma das Fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
em que Ar1, Ar2, A, s, p, q, r, n, W, Y, Y1, Z, R2, R5, R6, R7, R10, R11,R12, R13, R15, R16 e R17 possuem os mesmos significados que os acimadefinidos.
Em outra configuração específica, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I ou II tendo uma das Fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
em que Ar1, A, s, p, q, r, n, Y1, R5, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 eR possuem os mesmos significados que os acima definidos.
Em outra configuração específica, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I ou II tendo uma das Fórmulas estruturais:<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
em que Ar2, A, s, p, q, r, m, n, W, Y, Yl, Z, R2, R5, R10, RIj, R12, R13,RI55 R16, R17, R18, R19 e R20 possuem os mesmos significados que osacima definidos.
Em uma configuração específica, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I ou II tendo uma das Fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>em que A, s, p, q, r, n, m, W, Y, Y1, Z, R2, R5, R10, R11, R12, R13, R15,R16, R17, R18, R19 e R20 possuem os mesmos significados que os acimadefinidos.
Em uma configuração, a presente invenção se refere a qualquer dos compostos descritos acima, em que Y1 é selecionado de CH2,CH(R14), NH, O, S ou C(=0),
Y3 é selecionado de CH2, CH2-CH2 O, S ou NH,A é O ou S, WéNou CR2, Y é N ou CR2, Z é N ou CR2, em queR2 é hidrogênio ou alquil, R5 é hidrogênio, alquil ou cicloalquil,p é 3 ou 4,
q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4,n é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7,em que R10 e RJ1 são independentemente selecionados dehidrogênio, alquil, cicloalquil, aril ou aralquil,
em que R12 é selecionado de aril, cicloalquil, heteroaril ouheterociclil opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil.
r é um número inteiro selecionado de 0, 1,2 ou 3,em que R1' e R14 são independentemente selecionados dehidrogênio ou alquil,
ou R13 e R14 formam, em conjunto com átomos de carbono aosquais são ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,
ou r é 2 e dois R ' formam, em conjunto com átomos de carbonoaos quais são ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,
em que R15 e R16 formam, em conjunto com átomos de carbonoaos quais são ligados, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterociclilopcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dehalo, alcoxi, alquil, alquilami.no, alquilcarbonil, alquileteroaril,alquilssulfonil, aralqu.il, aril, arilamino, ariloxi, ciano, haloalcoxi,haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil, heterociclil,hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,
sé um número inteiro selecionado de O, 1, 2, 3 ou 4,
em que R17 é selecionado de halo, ou um grupo selecionado dealquenilaminooxi, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilaminossulfonil,alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquiloxiaminoalquenil,alquiloxicarbonil, alquilssulfonil, alquilssulfonilamino, alquiltio, amino,aralquil, aril, arilalquenilaminooxi, arilamino, arilaminossulfonil,arilcarbonil, arilcarbonilamino, ariloxi, ciano, cicloalquil, haloalcoxi,haloalquil, haloaril, heteroaril, heteroarilalquenilaminooxi,heteroarilalquil, heteroarilcarbonilamino, heterociclil, hidroxialquil,nitro, oxo, sulfonil, ou dois R17 formam, em conjunto com os átomos aosquais são ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil, cada gruposendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,
em que R18 e R19 são independentemente selecionados dehidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heteroarilou heteroarilalquil,
em que R é selecionado de hidrogênio, ou ura gruposelecionado de alquil, cicloalquil, alquilaminoalquil, alquilamino,alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquil, alquilssulfonil,alquilssulfonilamino, alquilssulfonilaminoalquil, amino, aminoalquil,heterociclil, heterociclilalquil, ciano, cianoalquil, hidroxil, hidroxialquil,alcoxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, carboxi, alcoxicarbonilalquil, aril,aralquil, heteroaril, heteroarilalquil, sendo cada grupo opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alcoxi,alquil, alquilamino, alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil,aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril,heteroarilalquil, heteroarilcarbonil, heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ousulfonil,
em que R~ é selecionado de alquil, aril, alquilcarbonil, heteroarilou heteroarilcarbonil.
Em uma configuração preferida, a presente invenção fornece oscompostos da Fórmula I ou II tendo uma das Fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula>
em que A, s, p, q, r, m, n, W, Y, Y1, Z, R2, R5, R]0, R1 \ R12, R13, R15, R16, RR , R|; e R20 possuem os mesmos significados que os acima definidos.Em uma configuração, a presente invenção se refere a qualquer doscompostos descritos acima, em que A é O ou S, W é N ou CR2, Y é N ouCR2, Z é CH ou N, em que R2 é hidrogênio ou metil, p é 3 ou 4, m é 0, s éselecionado de 0, 1, 2 ou 3, r é 1 ou 2, em que R3 é selecionado de hidrogênio, alquil ou cicloalquil, q é selecionado de 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 3 ou 4, né selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.
R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil,cicloalquil, ari.1. ou aralquil,
R17 é selecionado de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssu.lfon.il, aralquil, aril, arilami.no, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil.
Y2 é selecionado de CH(R14), S, NH, O, C(=0)
Rlj e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio oualquil, ou formam um anel aril em conjunto com átomos de carbono aos quaissão ligados,
Y3 é selecionado de CH2, S, CH2-CH2, NH, O, C(=0)
em que X',X2eX3 são independentemente selecionados de CH ou N,
X4 é selecionado de N, S ou CH, X5 é selecionado de CH ou S.
É claro para o especialista na técnica que os compostos da Fórmula Iou II contêm pelo menos um centro assimétrico e, portanto, podem existircomo diferentes formas estereoisoméricas. Este centro assimétrico é indicadocom um asterisco (*) na figura abaixo.
<formula>formula see original document page 51</formula>
A absoluta configuração de cada centro assimétrico que possa estarpresente nos compostos da Fórmula I ou II pode ser indicada pelos descritoresestereoquímicos R e S. Quando dois centros quirais estiverem presentes nocompostos, na configuração R,R por exemplo, a primeira letra se refere àconfiguração do carbono contendo o grupo amina (*).
Em uma configuração específica da presente invenção, conformeilustrado, pelo menos um enantiômero é preferido para PKC e os outros sãopreferidos para ROCK.
Em uma configuração específica, para os compostos da Fórmula Ha,quando Ar2 for fenileno ou naftileno e R5 e/ou R6 não contiver centros quirais,o átomo de carbono marcado com o asterisco (*) preferivelmente tem aconfiguração R (Fórmula llaa) para a inibição PKC, e a configuração S(Fórmula IIba) para inibição ROCK. É o contrário quando Ar2 for tienileno.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Quando R5 e/ou R6 contiver um centro quiral, por exemplo, com umabenzilamina ciclizada como R5 ou R6, conforme mostrado pela Fórmula Vc,são possíveis 4 diastereoisômeros:
<formula>formula see original document page 52</formula>
(i) Se X for O ou S, os compostos com a configuração R,S sãopreferidos para inibição PKC e os compostos com a configuração R,R; S,R ouS,S são preferidos para inibição ROCK.
Por exemplo, o composto 405 (4-{(R)-l-amino-2-[(S)-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)carbamoil]-etil}-N-piridin-4-il-benzamida) é preferido comoinibidor PKC e os compostos 406 (4-{(R)-l-amino-2-[(R)-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)carbamoil]-etil} -N-piridin-4-il-benzamida), 408 (4- {(S)-1 -amino-2-[(R)-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)carbamoil]-etil}-N-piridin-4-il-benzamida) ou 407 (4-{(S)-l-amino-2-[(S)-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)carbamoil]-etil}-N-piridin-4-il-benzamida) são preferidos como inibidoresROCK.
(ii) Se X for CH2, os compostos com a configuração R,R são preferidos parainibição PKC e os compostos com a configuração R,S; S,R ou S,S sãopreferidos para inibição ROCK.
Por exemplo, o composto 228 tem quatro estereoisômeros em que ocomposto 228a (4-[(R)-1 -amino-2-((R)-indan-1 -ilcarbamoil)-etil]-N-piridin-4-il-benzamida) é preferido como inibidor PKC e os compostos 228b (4-[(R)-1 -amino-2-((S)-indan-1 -ilcarbamoil)-etil]-N-piridin-4-il-benzamida), 228c (4-[(S)-1 -amino-2-((R)-indan-1 -ilcarbamoil)-etil]-N-piridin-4-il-benzamida) ou228d (4- [(S)-1 -amino-2-((R)-indan-1 -ilcarbamoil)-etil] -N-piridin-4-il-benzamida) são preferidos como inibidores ROCK.
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>
Quando R5 e/ou R6 contiver um centro quiral, por exemplo, com umabenzilamina ciclizada como R5 ou R6, conforme mostrado pela Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que X é O, S ou CH2, e m é 1 ou 2, são possíveis 4 diastereoisômeros: oscompostos com a configuração R,R são preferidos para inibição PKC e oscompostos com a configuração R,S; S,R ou S,S são preferidos para inibiçãoROCK, mais preferivelmente R,S ou S,R.
Em uma configuração específica, para os compostos da Fórmula Illa,quando Ar2 for fenileno ou naftileno e R7 não contiver centros quirais, oátomo de carbono marcado com o asterisco (*) preferivelmente tem a10 configuração S (Fórmula Illaa) para a inibição PKC, e a configuração R(Fórmula Iliba) para inibição ROCK. É o contrário quando Ar2 for tienileno.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em uma configuração específica, para os compostos da Fórmula IVa,quando Ar2 for fenileno ou naftileno e R7 não contiver centros quirais, oátomo de carbono marcado com o asterisco (*) preferivelmente tem aconfiguração S (Fórmula IVaa) para a inibição PKC, e a configuração R(Fórmula IVba) para inibição ROCK. É o contrário quando Ar2 for tienileno.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Quando R7 contiver um centro quiral, por exemplo, com umabenzilamina ciclizada, conforme mostrado pela Fórmula IX, são possíveis 4diastereoisômeros:
<formula>formula see original document page 55</formula>
(i) Se X for O ou S, os compostos com a configuração S,S são preferidos parainibição PKC e os compostos com a configuração R,R; S,R ou R,S sãopreferidos para inibição ROCK.
Por exemplo, o composto 646 tem quatro estereoisômeros, em que646a ((S)-2,3-diidro-benzofuran-3-ácido carboxílico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) é preferido como inibidor PKC e oscompostos 646b ((R)-2,3-diidro-benzofuran-3-ácido carboxílico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida), 646c ((S)-2,3-diidro-benzofuran-3-ácido carboxílico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) ou 646d ((R)-2,3-diidro-benzofuran-3-ácido carboxílico{(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) são preferidoscomo inibidores ROCK.
<formula>formula see original document page 56</formula>
(ii) Se X for CH2, os compostos com a configuração S,R são preferidos parainibição PKC e os compostos com a configuração R,S; R,R ou S,S sãopreferidos para inibição ROCK.
Por exemplo, o composto 413 ((R)-indan-l-ácido carboxílico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) é preferido comoinibidor PKC e os compostos 414 ((S)-indan-l-ácido carboxílico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida), 416 ((S)-indan-l-ácidocarboxílico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) ou10 415 ((R)-indan-l-ácido carboxílico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) são preferidos como inibidores ROCK.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Quando R7 contiver um centro quiral, por exemplo, com uma benzilaminaciclizada, conforme mostrado pela Fórmula XI.
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que X for O, S, NH, NMe ou CH2 e m for 1 ou 2, são possíveis 4diastereoisômeros: os compostos com a configuração S,R são preferidos parainibição PKC e os compostos com a configuração R,S; R,R ou S,S sãopreferidos para inibição ROCK.
Por exemplo, o composto 409 ((R)-l,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-ácidocarboxílico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) épreferido como inibidor PKC e os compostos 410 ((S)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-1-ácido carboxílico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida), 412 ((S)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-ácido carboxílico{(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) ou 411 ((R)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-ácido carboxílico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida) são preferidos como inibidores ROCK.
<formula>formula see original document page 57</formula>Em uma configuração específica, para os compostos da Fórmula XX,quando Ar2 for fenileno ou naftileno e R7 não contiver centros quirais,
<formula>formula see original document page 58</formula>
A configuração preferida (para PKC) do carbono contendo o grupo NH2 é S.A configuração preferida (para PKC) do carbono do grupo parteprolina é R.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 573a 4-((S)-amino-{(R)-l-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propionil]-pirrolidin-2-il}-metil)-N-piridin-4-il-benzamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 573b 4-((S)-amino-{(S)-l-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propionil]-pirrolidin-2-il}-metil)-N-piridin-4-il-benzamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 573c 4-((R)-amino-{(R)-l-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propionil]-pirrolidin-2-il}-metil)-N-piridin-4-il-benzamida<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 573d 4-((R)-amino-{(S)-l-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propionil]-pirrolidin-2-il} -metil)-N-piridin-4-il-benzamida
Quando R7 contiver um centro quiral, conforme mostrado pelaFórmula XXa ou XXb, são possíveis 6 diastereoisômeros:
Para a Fórmula XXa:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Se X=0, S
A configuração preferida (para PKC) do carbono contendo o grupoNH2 é S.
A configuração preferida (para PKC) do carbono do grupo parteprolina é R.
A configuração preferida (para PKC) do último carbono assimétrico é S.
<formula>formula see original document page 59</formula>
4-{(S)-amino-[(R)-l-((S)-2,3-diidro-benzofuran-3-carbonil)-pirrolidin-2-il]-metil}-N-piridin-4-il-benzamida
Se X=CH2
A configuração preferida (para PKC) do carbono contendo o grupoNH2 é S.
A configuração preferida (para PKC) do carbono do grupo parteprolina é R.
A configuração preferida (para PKC) do último carbono assimétrico é R.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 608a 4-{(S)-amino[(R)-l-((R)-indano-l-carbonil)-pirrolidin-2-il]-metil} -N-piridin-4-il-benzamidaPara a Fórmula XXb:
<formula>formula see original document page 60</formula>
X pode ser CH2, O, S, NH ou NMe:
A configuração preferida (para PKC) do carbono contendo o grupoNH2 é S.
A configuração preferida (para PKC) do carbono do grupo parteprolina é R.
A configuração preferida (para PKC) do último carbono assimétrico é R.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 613a 4-{(S)-amino-[(R)-l-((R)-l,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-carbonil)-pirrolidin-2-il]-metil}-N-piridin-4-il-benzamida.Os compostos da invenção podem ter a forma de sais aceitáveisem termos farmacêuticos e/ou veterinários, como geralmente descritosabaixo. Alguns exemplos preferíveis, mas não exaustivos, de ácidosorgânicos e/ou inorgânicos farmaceuticamente aceitos são o ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidoacético e ácido cítrico, bem como outros ácidos farmaceuticamenteaceitáveis conhecidos (para os quais é feita referência à técnica anteriormencionada abaixo).
Quando os compostos da invenção contêm um grupo acídico,bem como um grupo básico, os compostos da invenção podem tambémformar sais internos, e tais compostos estão incluídos no escopo dainvenção. Quando os compostos da invenção contêm um heteroátomodoador de hidrogênio (como o NH), a invenção abrange também saise/ou isômeros formados pela transferência desse átomo de hidrogêniopara um grupo básico ou átomo na molécula.
Além disso, embora geralmente, com respeito aos sais doscompostos da invenção, sais farmaceuticamente aceitos são preferíveis.Deve-se notar que a invenção, em seu sentido mais amplo, incluitambém sais não aceitos farmaceuticamente, que podem ser, porexemplo, utilizados no isolamento e/ou purificação dos compostos dainvenção. Por exemplo, sais formados com sais ou bases opticamenteativos podem ser usados para formar sais diastereoisoméricos que podemfacilitar a separação de isômeros opticamente ativos dos compostos daFórmula I ou II acima.
A invenção também abrange geralmente todas as pré-drogasfarmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos compostos da Fórmula Iou II, para as quais é feita referência geral ao estado da técnicamencionada abaixo.
O termo "pró-droga", conforme aqui utilizado, significa derivados farmacologicamente aceitáveis, como ésteres, amidos efosfatos, de tal forma que o produto resultante da biotransformação invivo do derivado é a droga ativa. A referência feita a Goodman e Gilman{The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Edição, McGraw-Hill,Int. Ed. 1992, "Biotransformation o/Drugs", páginas de 13 a 15), quedescreve pró-drogas, é geralmente incorporada aqui. Pró-drogas doscompostos da invenção podem ser preparadas modificando-se gruposfuncionais presentes em tais componentes, de maneira que asmodificações são rompidas, seja em manipulação de rotina ou in vivo, docomponente original. Exemplos típicos de pró-drogas são descritos, porexemplo, nos documentos WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 eWO 99/33792, todos incorporados a este documento por referência. Pró-drogas são caracterizadas pela maior biodisponibilidade e sãoprontamente metabolizados em inibidores ativos in vivo. O termo "pré-droga", conforme aqui utilizado, significa qualquer composto que podeser modificado para formar uma espécie de droga, em que a modificaçãopode ocorrer tanto dentro como fora do corpo, e tanto antes como depoisda pré-droga ter alcançado a área do corpo para que a administração dadroga é indicada.
Como descrito acima, alguns dos compostos da invenção podemconter um ou mais átomos de carbono assimétricos que servem como umcentro quiral, o que pode levar a diferentes formas ópticas (por exemplo,enantiômeros ou diastereoisômeros). A invenção abrange todas essasformas ópticas em todas as configurações possíveis, bem como suasmisturas.
Mais geralmente, em vista do acima exposto, será claro para umespecialista da técnica que os compostos da invenção podem existir naforma de diferentes isômeros e/ou tautômeros, incluindo, sem limitação,isômeros geométricos, isômeros conformacionais, E/Z-isômeros,isômeros estereoquímicos (como enantiômeros e diastereoisômeros) eisômeros que correspondem à presença dos mesmos substituintes emdiferentes posições nos anéis presentes nos compostos da invenção.Todos esses isômeros, tautômeros possíveis e suas misturas estãoincluídos no escopo da invenção.
Os compostos da Fórmula I ou II podem ser preparados conformedescrito na seção experimental abaixo, utilizando-se métodos e químicascom os quais um especialista da técnica é familiar.
Será claro também que, quando os compostos desejados dainvenção e/ou os materiais de início, precursores e/ou intermediáriosutilizados na preparação, contêm grupos funcionais que são sensíveis àscondições de reação utilizadas na preparação dos compostos da invenção(por exemplo, que passariam por reações indesejadas sob essascondições se não estivessem adequadamente protegidos), eles podem serprotegidos durante tal reação com um ou mais grupo protetor adequado,qual grupo protetor pode então ser adequadamente removido após aconclusão de tal reação e/ou como uma etapa posterior ou final dapreparação dos compostos da invenção. Formas protegidas doscompostos da invenção estão incluídas no escopo desta invenção. Gruposprotetores adequados, bem como os métodos e condições para inseri-lose removê-los, serão claros para um especialista na técnica e estãogeralmente descritos nos manuais padrão de química orgânica, comoGreene e Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 3a Edição,Wiley and Sons, 1999. que é a este documento incorporado porreferência em sua totalidade. Será claro também para um especialista natécnica que compostos da invenção em que um ou mais gruposfuncionais tiverem sido protegidos com grupos funcionais adequadospodem ser utilizados como intermediários na produção e/ou sínteses doscompostos da invenção, sendo essa forma um outro aspecto da invenção.
Geralmente, os compostos da invenção podem ser preparados apartir de intermediários contendo amino ou ácido carboxílico, descritosmais adiante, que podem ser reagidos com moléculas reativascomplementares, de modo a formar o componente desejado. Osintermediários e moléculas reativas complementares são disponíveiscomercialmente ou podem ser facilmente preparados por um especialistana técnica.
De acordo com uma configuração específica, a presente invençãoabrange o método para a preparação de enantiômeros da Fórmula IVaa eos compostos a serem obtidos, em que Ar2 é fenileno, A é O, e em queAr1, R5 e R7 possuem o mesmo significado definido acima. Osenantiômeros da Fórmula IVaa com Ar2 sendo fenileno e A sendo O(composto da Fórmula XXIII) podem ser obtidos pela reação de umcomposto da Fórmula XX como o catalisador de Noyori (JACS, 1996, 118,2521; JACS, 2005, 127, 4596), obtendo o composto da Fórmula XXI.
<formula>formula see original document page 64</formula>
O catalisador de Noyori pode ser obtido reagindo dicloro(p-cimeno)rutênio (II) dímero (0,05 eq.) com (lS,2S)-(+)-N-p-tosil-l,2-difeniletilenodiamina.
O composto da Fórmula XXI é a seguir reagido com azida dedifenilfosforil (DPPA) e com l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) parafornecer a azida da Fórmula XXII.
A azida da Fórmula XXII é a seguir reagida com Pd/C para fornecer aamina da Fórmula XXIII.
<formula>formula see original document page 64</formula>Em uma configuração preferida, os enantiômeros IVaa com Ar sendofenileno, R5 sendo H e A sendo O podem ser obtidos segundo o protocoloilustrado no esquema 1. Usando este protocolo, o átomo de carbono contendoa amina tem sempre a configuração S para o enantiômero obtido.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Esquema
Os compostos da invenção podem ser utilizados para a inibição dequinases in vitro ou in vivo, preferivelmente in vitro, para se modular rotasbiológicas e/ou processos em que tais quinases estão envolvidas; e/ou paraprevenir e/ou tratar doenças ou desordens em que tais quinases, rotas e/ouprocessos estão envolvidos.
Em uma configuração específica, os compostos da invenção podemser utilizados para a inibição de epsilon PKC in vitro ou in vivo,preferivelmente in vitro, para se modular rotas biológicas e/ou processosem que o epsilon PKC está envolvido; e/ou para prevenir e/ou tratardoenças ou desordens em que o epsilon PKC, rotas e/ou processos estãoenvolvidos.
De acordo com uma configuração preferida, mas não limitante, oscompostos da invenção podem ser utilizados para quaisquer finsconhecidos intrinsecamente por inibidores de epsilon PKC.
PKC epsilon são descritos na técnica anterior acima mencionadae/ou estão comercialmente disponíveis, como Kits de Ensaio da proteínaquinase C disponibilizados pela Invitrogen.
Na invenção, particular preferência é dada a compostos da FórmulaI ou II acima que, no ensaio de inibição para PKC epsilon descrito a seguir,inibe a PKC epsilon com um valor de IC50 inferior a 100 uM,preferivelmente inferior a 50 uM, mais preferivelmente inferior a 10 uM,preferivelmente inferior a 5 uM, ainda mais preferivelmente inferior a 1uM, preferivelmente inferior a 0,1 uM, e em particular, inferior a 10 nM,por exemplo, inferior ou 1 nM, conforme determinado por um ensaioapropriado, como o usado nos Exemplos a seguir.
A presente invenção também se refere ao uso do composto daFórmula I ou II acima na (preparação da composição para) inibição da PKCepsilon. A referida inibição pode ser realizada in vitro e/ou in vivo, equando realizada in vivo, é preferivelmente realizada de maneira seletiva,conforme acima definida. Em uma outra configuração, a presente invençãotambém se refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na(preparação da composição para) inibição da PKC teta . A referida inibiçãopode ser realizada in vitro e/ou in vivo e quando realizada in vivo, épreferivelmente realizada de maneira seletiva, conforme acima definida.
De acordo a configurações particularmente preferidas, oscompostos da invenção são preferivelmente usados na prevenção e/outratamento de pelo menos uma doença ou distúrbio, preferivelmente onde aPKC epsilon esteja envolvida. De acordo com uma configuração muitomais particularmente preferida, os compostos da invenção podem serusados na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença oudistúrbio onde a isóformo epsilon de PKC esteja envolvida.
Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados naprevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios como:doenças metabólicas, tais como:
(1) condições hiperglicêmicas e/ou outras condições e/ou doençasque sejam (primariamente) associadas com (resposta ou sensibilidade a) ainsulina, incluindo, mas não se limitando a todas as formas de diabetes edistúrbios que resultem da resistência à insulina, tais como diabetes tipo I eII, bem como uma resistência grave à insulina, hiperinsulinemia ehiperlipemia, por exemplo, indivíduos obesos, e diabetes resistentes ainsulina, tais como a Síndrome de Mendenhall, Síndrome de Werner,leprechaunismo, diabetes lipoatróficas e outras hipoatrofias;
(2) condições causadas ou normalmente associadas à hiperglicemiae/ou obesidade, tais como hipertensão, osteoporose e/ou lipodistrofia;
(3) a chamada "síndrome metabólica" (também conhecida como"Síndrome X") que é uma condição onde diversas das seguintes condiçõescoexistem: hipertensão, resistência à insulina, diabetes, dislipidemia e/ouobesidade;
bem como várias doenças metabólicas inerentes, conhecidas por simesmas e pode ser também usados para prevenir, tratar e aliviar ascomplicações e/ou sintomas associados a essas doenças metabólicas;
- ansiedade, dependência (química), tais como abuso de álcool ouabuso de drogas, síndrome de abstinência, espasmos musculares, crisesconvulsivas, epilepsia e outros usos profiláticos e/ou terápicosmencionados na patente WO 00/01895 (por exemplo, para modular a açãode medicamentos direcionados a GABA-A receptor);
- dor, tais como hiperalgesia crônica, dor inflamatória e outrasdoenças e distúrbios mencionados nas patentes WO 00/01415, US-A-6.376.467, WO 02/102232, WO 03/089456 e WO 03/089457 e técnicasanteriores adicionais acima relacionadas;
- Doenças cardiovasculares ou cardíacos, conforme mencionadasem US 2003/0134774;
- Doenças proliferativas como o câncer;- e também para a regulação do sistema imunológico e/ou regulaçãoda resposta imune em mamíferos, conforme mencionadas na patente WO03/04612 e/ou regulação da resposta inflamatória em mamíferos.
Os compostos da invenção também podem ser usados comoalternativas para inibidores de peptídeo descritos na WO 03/089456 e WO03/089457, por exemplo, para as mesmas indicações de doençasmencionadas nessas referências para inibidores de peptídeo, tais como omanejo da dor. Assim, os compostos da invenção terão todas as vantagenscomuns das pequenas moléculas comparadas aos pequenos peptídeos, porexemplo, de poderem ser convenientemente formuladas para aadministração oral, de serem normalmente mais facilmente fabricadas efreqüentemente serem mais estáveis no armazenamento.
Preferivelmente, os compostos e composições da invenção podemser usados para a prevenção e/ou tratamento de diabetes, especialmente asdiabetes do tipo I e II, obesidade e dor, especial e preferivelmente adiabetes, bem como para as complicações e/ou sintomas associados. A"Diabetes" propriamente dita se trata de uma doença progressiva dometabolismo de carboidrato que envolve a produção ou a utilização dainsulina e é caracterizada pela hiperglicemia e glicosúria.
De acordo com uma configuração específica, muito preferida, oscompostos e composições da invenção são particularmente apropriadospara a prevenção e/ou tratamento da diabetes tipo II.
Em uma configuração específica não restritiva, a presente invençãose refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na (preparação dacomposição para) prevenção e/ou tratamento doenças metabólicas, taiscomo a diabetes e obesidade.
Em outra configuração específica não restritiva, a presenteinvenção se refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na(preparação da composição para) prevenção, tratamento e/ou manejo dador, incluindo, mas não se limitando a hiperalgesia crônica e dorinflamatória.
Em outra configuração específica não restritiva, a presente invenção se refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na (preparação da composição para) prevenção, tratamento e/ou manejo de doença da coronária, infarto do miocárdio, vasoespasmo cerebral, acidente vascular cerebral, distúrbios ou insuficiência renal, vasoespasmo periférico, nefropatia diabética e complicações da diabetes.
Em outra configuração específica não restritiva, a presente invenção se refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na (preparação da composição para) prevenção, tratamento e/ou manejo de doenças ou distúrbios devido à privação de oxigênio, tais como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência renal, etc.
Em outra configuração específica não restritiva, a presente invenção se refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na (preparação da composição para) prevenção, tratamento e/ou manejo de complicações cardiovasculares devido à diabetes, alta pressão sangüínea, hipercolesterolemia, insuficiência renal, etc.
Em outra configuração específica não restritiva, a presente invenção se refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na (preparação da composição para) prevenção, tratamento e/ou manejo da rejeição ao transplante (aguda ou crônica) bem como disfunção de transplante.
Em outra configuração particular, os compostos da invenção podem ser usados para a inibição da PKC epsilon e PKC teta in vitro ou in vivo, preferivelmente in vitro, e também para modular rotas biológicas e/ou processos em que as referidas quinases estejam envolvidas e/ou para prevenir e/ou tratar as doenças ou distúrbios nas quais as referidas quinases, rotas e/ou processos estejam envolvidas.
Em outra configuração específica não. restritiva, a presente invenção se refere ao uso do composto da Fórmula I ou II acima na(preparação da composição para) prevenção, tratamento e/ou manejo de doenças inflamatórias e auto-imunes como a dermatite de contato, psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, mal de Crohn, colite ulcerativa, alergia e doenças ou distúrbios autoimunes como a AIDS e/ou esclerose múltipla.
Em uma outra configuração particular, os compostos da invenção podem ser usados para a inibição de ROCK in vitro ou in vivo, preferivelmente in vitro e também para modular rotas biológicas e/ou processos em que as referidas quinases são envolvidas e/ou para prevenir e/ou tratar doenças ou distúrbios nos quais as referidas quinases, rotas e/ou processos estão envolvidos.
De acordo com uma configuração preferida, mas não limitante, os compostos da invenção podem ser utilizados para inibir (pelo menos um isóformo de) ROCK; e podem ser utilizados quaisquer fins conhecidos intrinsecamente por inibidores de ROCK.
Na invenção, preferência particular é dada a compostos da Fórmula I ou II acima que, no ensaio de inibição de ROCK descrito abaixo, inibem ROCK com um valor IC50 de menos de 100 uM, preferi velmente menos de 50 uM, mais preferivelmente menos de 10 uM, preferivelmente menos de 5 uM, ainda mais preferivelmente menos de 1 uM, preferivelmente menos de 0,1 uM, e particularmente menos de 10 nM, por exemplo, menos de ou 1 nM, conforme determinado pelo ensaio adequado, como o ensaio utilizado nos exemplos abaixo.
A presente invenção relata também o uso dos compostos da Fórmula I ou II acima na (preparação de uma composição para) inibição de ao menos uma quinase, em particular, para inibir ao menos um isóformo de ROCK, mais especificamente para inibir isóformos de ROCK I e/ou ROCK II. Conforme aqui utilizado, o termo "ROCKI" pode ser denominado também ROK-p\ plóOROCK, ou Rho-quinase p, e o termo "ROCKII" pode também ser denominado ROK-a ou Rho-quinase a. Tal inibição pode serrealizada in vitro e/ou in vivo, e quando realizada in vivo, é realizada preferivelmente de maneira seletiva, como definido acima.
De acordo com uma configuração, a invenção fornece um método para se tratar ou amenizar a gravidade de uma doença ou condição mediada por ROCK em um paciente, abrangendo a etapa de se administrar a tal paciente um composto segundo a presente invenção.
A expressão "condição mediada por ROCK" ou "doença", conforme aqui utilizadas, significam qualquer doença ou outra condição deletéria em que se saiba da sua participação. A expressão "condição mediada por ROCK" ou "doença" também significa as doenças ou condições que são aliviadas pelo tratamento com um inibidor de ROCK. Da mesma forma, outra realização da presente invenção relaciona-se ao tratamento ou amenização da gravidade de uma ou mais doenças em que a participação da ROCK é conhecida.
De acordo com configurações preferíveis específicas, os compostos da invenção são preferivelmente utilizados na prevenção e/ou tratamento de, no mínimo, uma doença ou desordem, preferivelmente uma em que, no mínimo, um isóformo de ROCK está envolvido. De acordo com uma configuração preferível ainda mais específica, os compostos da invenção podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de, pelo menos, uma doença ou desordem na qual ROCK I ou ROCK II está envolvida, como doenças inflamatórias, doença crônica de obstrução da bexiga (COBD) e a disfunção erétil relacionada, bem como em disfunção erétil relacionada a diabetes.
Especificamente, a presente invenção relata o uso de um composto segundo a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou amenização da gravidade de uma doença ou condição selecionada dentre doenças ou desordens oculares (tal como, entre outras, retinopatia, glaucoma e doenças retinais degenerativas, como a degeneração macular e a retinite pigmentosa), doenças renais (tal como,entre outras, disfunção renal), disfunção erétil e da bexiga (tal como, entre outras, doença crônica de obstrução da bexiga), disfunção erétil (tal como, entre outras, disfunção erétil relacionada a doenças da bexiga e disfunção erétil relacionada a diabetes), doença ou desordem neurológica ou do SNC (cérebro) (tal como, entre outras, Alzheimer, meningite e convulsões), hipertensão, doenças pulmonares (como, entre outras, asma, fibrose, pneumonia, fibrose cística e síndrome de deficiência respiratória), parto prematuro, câncer (como, entre outros, câncer no cérebro, mama, cólon, cabeça e pescoço, próstata, rim, pulmão, intestino, nervos, pele, pâncreas, fígado, útero, ovário, cérebro, glândula tireóide, leucemia, linfoma e melanoma), doenças ou desordens cardiovasculares ou vasculares (vasos sangüíneos, artérias) (como, entre outras, contração cerebrovascular, isquemia, reperfusão, hipoxia, desordem de circulação periférica, arterosclerose, trombose, aneurisma e hemorragia), doenças sangüíneas (como, entre outras, sepsia, eosinofilia, endotoxemia), doenças musculoesqueletais (como, entre outras, espasmo), doenças inflamatórias, infecções, alergia, doenças e desordens autoimunes, AIDS, doenças ósseas (como, entre outras, osteoporose), doenças inflamatórias, diabete (como, entre outras, hiperglicemia), obesidade e doenças pancreáticas.
Por exemplo, os compostos da invenção podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de doenças e desordens como:
Doenças cardiovasculares e vasculares: incluindo, entre outras, derrame agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia vascular, doença cardíaca, remodelamento cardíaco, angina, vasoespasmo coronário, vasoespasmo cerebral, vasoconstrição pulmonar, restenose, hipertensão (pulmonar), arterosclerose, trombose (incluindo trombose profunda) e doenças relacionadas a plaquetas.
Desordens neurológicas e do SNC: incluindo, entre outras, derrame, esclerose múltipla, lesão cerebral ou espinhal, doenças inflamatórias e desmielinizantes como a doença de Alzheimer, MS e dorneuropática. Dessa forma, estes compostos são adequados para a prevenção da neurodegeneração e para a estimulação da neuroregeneração em diversas desordens neurológicas.
Doenças proliferativas: como o câncer, entre outros, o câncer de cérebro (gliomas), mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, ovário, pâncreas, próstata ou tireóide, leucemia, sarcoma, linfoma e melanoma.
Doenças inflamatórias: incluindo, entre outras, dermatite de contato, psoríase, artrite reumatóide, doenças intestinais inflamatórias, doença de Crohn e colite ulcerativa.
Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de doenças e desordens como a disfunção erétil, asma bronquial, osteoporose, doenças oculares como glaucoma, degeneração macular e retinopatia, doenças renais e AIDS.
Portanto, a presente invenção tem relação com um método para o tratamento ou amenização da gravidade de uma doença ou condição selecionada dentre doenças cardiovasculares e vasculares, incluindo, entre outras, angina, vasoespasmo coronário, vasoespasmo cerebral, vasoconstrição pulmonar, restenose, hipertensão, hipertensão (pulmonar), arterosclerose, trombose (incluindo trombose profunda) e doenças relacionadas a plaquetas, derrame agudo, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardiovascular, doença cardíaca e remodelamento cardíaco; desordens neurológicas ou do SNC, incluindo, entre outras, derrame, esclerose múltipla, lesão cerebral ou espinhal, doenças inflamatórias ou desmielinizantes, como a doença de Alzheimer, dor neuropática ou MS; doenças proliferativas como o câncer, incluindo, entre outras, câncer de cérebro (gliomas), mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovário, pâncreas, próstata, sarcoma ou tireóide; disfunção erétil; asma bronquial; osteoporose; doenças oculares como glaucoma, degeneração macular e retinopatia; doenças renais; AIDS; hipertensão,parto prematuro; proliferação de células de músculo liso vascular; hipertrofia miocárdica; malignoma; lesões induzidas por isquemia/reperfusão; disfunção endotelial, doença de Crohn e colite; crescimento exagerado de neuritos; doença de Raynaud; hiperplasia prostática benigna e arterosclerose, em que tal método inclui a administração a um paciente que precise de um composto ou composição segundo a presente invenção.
Para uso farmacêutico, os compostos da invenção podem ser utilizados como uma base ou ácido livre, e/ou na forma de um sal com adição de base e/ou com adição de sal farmaceuticamente aceito (por exemplo, obtido com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos e não tóxicos), na forma de um hidrato, solvato e/ou complexo, e/ou na forma de uma pró-droga ou pré-droga, como um éster. Conforme aqui utilizado e a menos que declarado em contrário, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que possa ser formada por um composto desta invenção com um solvente inorgânico adequado (por exemplo, hidratos) ou um solvente orgânico, como, entre outros, álcoois, cetonas, ésteres e similares. Esses sais, hidratos, solvatos, etc, e a preparação deles será clara para um especialista na técnica; por exemplo, referência é feita aos sais, hidratos, solvatos, etc, descritos nos documentos US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, US-A-6.369.087 e US-A-6.372.733.
Os sais farmaceuticamente aceitos dos compostos desta invenção, por exemplo, na forma de produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo, incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, por ácidos e bases orgânicos ou inorgânicos. Exemplos desses sais de adição ácida incluem o acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto,hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, melato,metanosulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato,sucinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Sais base incluem saisde amônia, sais metálicos de álcali como sais de sódio e potássio, sais demetais terrosos alcalinos como sais de cálcio e magnésio, sais com basesorgânicas como sais de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, e saiscom aminoácidos como a arginina, lisina e assim por diante. Ademais, osgrupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com taisagentes como alquil halóides, como o metil, etil, propil e cloreto butílico,brometos e iodetos; sulfatos dialquil como dimetil, dietil, dibutil; e sulfatosdiamil, halóides de cadeia longa como cloretos, brometos e iodetos, dedecil, lauril, miristil e estearil, halóides aralquil como benzil e fenetil-brometos e outros. Outros sais farmaceuticamente aceitos incluem o salsulfato etanolato e sais sulfato.
Em geral, para uso farmacêutico, os compostos das invençõespodem ser formulados como uma preparação farmacêutica que inclui, aomenos, um composto da invenção e, ao menos, um veículo, diluente,excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitos, e opcionalmente umou mais compostos adicionais farmaceuticamente ativos.
Por meio de exemplos não exaustivos, tal formulação pode ter umaforma adequada para administração oral, para administração parenteral(como por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou infusãointravenosa), para administração tópica (incluindo ocular), paraadministração por inalação, por adesivos cutâneos, por implantes,supositórios, etc. Tais formatos de administração adequados - que podemser sólidos, semi-sólidos ou líquidos, dependendo da forma deadministração - bem como os métodos e veículos, diluentes e excipientespara uso na preparação deles, serão claras para um especialista na técnica.
Novamente, referência é feita, por exemplo, aos documentos US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, US-A-6.369.087 e US-A-6.372.733, bemcomo aos manuais padrão, como a mais recente edição do Remington 'sPharmaceutical Sciences.
Alguns exemplos preferíveis, mas não limitantes, de taispreparações incluem comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas,elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas,cremes, loções, cápsulas de gelatina duras e macias, supositórios, colírios,soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis (que são normalmentereconstituídos antes do uso) para administração como um bolo e/ou paraadministração contínua, podendo ser formulados como veículos,excipientes e diluentes adequados para tais formulações, como a lactose,dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato decálcio, alginatos, tragacanta (alcatira), gelatina, silicato de cálcio, celulosemicrocristalina, polivinilpirolidona, polietileno glicol, celulose, águal(estéril), metilcelulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato demagnésio, óleos comestíveis, óleos vegetais, óleos minerais ou misturasadequadas destes. As formulações podem opcionalmente conter outrassubstâncias farmaceuticamente ativas (que podem ou não levar a um efeitosinergístico com os compostos da invenção) e outras substâncias que sãonormalmente utilizadas em formulações farmacêuticas, como agenteslubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores,agentes dispersores, desintegrantes, agentes aglomerantes, enchedores,agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes flavorizantes,reguladores de fluxo, agentes liberadores, etc. As composições podemtambém ser formuladas de modo a permitir uma liberação rápida,sustentada ou demorada dos compostos ativos nelas contidos, por exemplo,com o uso de liposomas ou matrizes poliméricas hidrofílicas baseadas emgéis naturais ou polímeros sintéticos. Para melhorar a solubilidade e/ou aestabilidade dos compostos de uma composição farmacêutica, de acordocom a invenção, pode ser vantajoso empregar-se a-, |3- ou y-ciclodextrinasou seus derivados. Ainda, co-solventes como álcoois podem melhorar asolubilidade e/ou a estabilidade dos compostos. Na preparação decomposições aquosas, a adição de sais dos compostos da invenção pode sermais adequada, devido à sua maior solubilidade em água.
As ciclodextrinas adequadas são a-, [3- ou y-ciclodextrinas (CDs)ou éteres e seus éteres misturados, sendo que um ou mais dos gruposhidroxil das unidades anidroglicose da ciclodextrina são substituídos poralquil, particularmente metil, etil ou isopropil, como p-CD metiladorandomicamente; hidroxialquil, particularmente hidroxietil, hidroxipropilou hidroxibutil; carboxialquil, particularmente carboximetil ou carboxietil;alquilcarbonil, particularmente acetil; alcoxicarbonilalquil oucarboxialcoxialquil, particularmente carboximetoxipropil oucarboxietoxipropil; alkilcarboniloxialquil, particularmente 2-acetiloxipropil. Complexantes e/ou solubilizantes que merecem destaqueespecial são o p-CD, P-CD metilado randomicamente, 2,6-dimetil- P-CD,2-hidroxietil- p-CD, 2-hidroxietil-y-CD, 2-hidroxipropil- y-CD e (2-carboximetoxi)propil- P-CD e, em particular, 2-hidroxipropil- P-CD (2-HP-P-CD). A expressão 'éter misturado' denota derivados de ciclodextrina emque ao menos dois grupos de hidroxil ciclodextrina são eterificados comdiferentes grupos, como, por exemplo, hidroxipropil e hidroxietil. Umamaneira interessante de se formular os compostos em combinação com umaciclodextrina ou um derivado dela foi descrita no documento EP-A-721.331. Embora as formulações lá descritas contenham ingredientes ativosantifúngicos, elas são igualmente interessantes para a formulação doscompostos. Tais formulações podem também ser tornadas mais palatáveiscom a adição de edulcorantes e/ou sabores farmaceuticamente aceitos. Emparticular, a presente invenção abrange uma composição farmacêutica quecontém uma quantidade efetiva de um composto, de acordo com ainvenção, com uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável. A presenteinvenção também abrange complexos de ciclodextrina que consistem deum composto, segundo a invenção, e uma ciclodextrina.
Referência particular é feita às composições, formulações (eveículos, excipientes, diluentes, etc, para uso nelas), roteiros deadministração, etc, que são conhecidos em si por piridinocarboxamidasanálogas, como aquelas descritas em US-A-4.997.834 e EP-A-0 370 498.
Para o tratamento de dor, os compostos da invenção podem serusados local ou sistematicamente, por exemplo, conforme descrito para osinibidores peptídicos de PKC em WO 03/089456 e 03/089457. Para aadministração local, os compostos podem ser usados de maneira vantajosana forma de spray, pomada ou adesivo transdérmico, ou outra formaadequada de administração tópica, transdérmica e/ou intradérmica; e para aadministração sistêmica, os compostos da invenção podem seradministrados de forma vantajosa via oral.
Para aplicações oftálmicas, soluções, géis, comprimidos e similaressão geralmente preparados com o uso de uma solução salina fisiológica,sendo o gel ou excipiente o principal veículo. Formulações oftálmicasdeveriam preferivelmente ser preparadas a um pH confortável, com umsistema apropriado de tampão.
Mais especificamente, as composições podem ser feitas em umaformulação farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamenteeficiente de partículas que consistem de uma dispersão sólida doscompostos da invenção e um ou mais polímeros solúveis em águafarmaceuticamente aceitos.
A expressão "uma dispersão sólida" define um sistema em estadosólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) que contém, pelomenos, dois componentes, sendo que um componente é disperso demaneira mais ou menos uniforme ao longo do outro componente oucomponentes. Quanto tal dispersão dos componentes acontece de formaque o sistema é quimicamente e fisicamente uniforme ou homogêneo, ouconsiste de uma fase, como definida em termodinâmica, essa dispersãosólida é denominada "solução sólida". Soluções sólidas são sistemas físicospreferíveis porque seus componentes ficam normalmente biodisponíveisimediatamente aos organismos aos quais são administrados. A expressão"uma dispersão sólida" abrange também dispersões menos homogêneas doque soluções sólidas. Tais dispersões não são química e fisicamenteuniformes, ou possuem mais do que uma fase.
O polímero solúvel em água é, de forma conveniente, um polímeroque possui uma viscosidade aparente de 1 a 100 mPa.s quando dissolvidoem uma solução aquosa a 2%, a 20°C. Os polímeros solúveis em águapreferíveis são metilceluloses hidroxipropil ou HPMC. As HPMC quepossuem um grau metoxi de substituição entre cerca de 0,8 a cerca de 2,5, euma substituição molar hidroxipropil entre cerca de 0,05 a cerca de 3,0 sãogeralmente solúveis em água. O grau metoxi de substituição refere-se aonúmero médio de grupos éter metil presentes por unidade de anidroglicoseda molécula de celulose. A substituição molar hidroxi-propil refere-se aonúmero médio de moles do oxido de propileno que reagiram com cadaunidade de anidroglicose da molécula de celulose.
Pode ser ainda mais conveniente formular os compostos na formade nanopartículos que possuem um modificante superficial absorvido emsuas superfícies em quantidade suficiente para manter um tamanho médioefetivo das partículas com menos de 1000 nm. Modificadores de superfícieadequados podem ser preferivelmente selecionados dentre excipientesfarmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientesincluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtosnaturais e surfatantes. Modificadores de superfície preferíveis incluemsurfatantes não-iônicos e aniônicos.
Ainda, outra maneira interessante de se formular os compostos deacordo com a invenção envolve uma composição farmacêutica pela qual oscompostos são incorporados em polímeros hidrofílicos, aplicando-se estamistura como uma película de cobertura sobre vários pequenos glóbulos,produzindo assim uma composição com boa biodisponibilidade que podeser convenientemente fabricada, sendo também adequada para a preparaçãode formas de dosagem farmacêutica para administração oral. Tais glóbuloscompreendem (a) um núcleo central esférico ou arredondado, (b) umapelícula de cobertura de um polímero hidrofílico com um agenteantiretroviral, e (c) uma camada de polímero selante. Materiais adequadospara o uso como núcleos nos glóbulos são diversos, contanto que taismateriais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões efirmeza adequadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substânciasinorgânicas, substâncias orgânicas, sacaretos e seus derivados.
As preparações podem ser feitas de forma conhecida, quegeralmente envolvem a mistura de, no mínimo, um composto, segundo ainvenção, com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitos e, sedesejado, em combinação com outros compostos farmacêuticos ativos,quando necessário sob condições assépticas. Referência é feita novamenteaos documentos US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, US-A-6.369.087 e US-A-6.372.733 e também ao estado da técnica mencionado acima, bem comoaos manuais padrão, como a mais recente edição do Rerhington 'sPharmaceutical Sciences.
As preparações farmacêuticas da invenção tem, preferivelmente,um formato de dosagem unitário, e podem ser embalados adequadamente,por exemplo, em uma caixa, blister, frasco, garrafa, sachê, ampola, ou emqualquer outro recipiente ou contêiner de dose única ou múltipla (que podeser devidamente rotulado); opcionalmente, com um ou mais panfletoscontendo as informações do produto e/ou instruções de uso. Em geral, taisdosagens únicas conterão entre 1 e 1000 mg, e geralmente entre 5 e 500 mgde, ao menos, um composto da invenção, por exemplo, cerca de 10, 25, 50,100, 200, 300 ou 400 mg por dosagem única.
Os compostos podem ser administrados de diversas maneiras,incluindo via oral, retal, ocular, transdérmica, subcutânea, intravenosa,intramuscular ou intranasal, dependendo principalmente da preparaçãoespecífica utilizada e da condição a ser tratada ou prevenida, sendo que aadministração oral e intravenosa são geralmente preferíveis. Ao menos umcomposto da invenção será geralmente administrado em uma "quantidadeeficaz", pelo qual se entende qualquer quantidade de um composto daFórmula I ou II acima que, em administração adequada, é suficiente paraatingir o efeito terapêutico ou profilático no indivíduo ao qual éadministrada. Normalmente, dependendo da condição a ser prevenida outratada, bem como da via de administração, tal quantidade eficaz será,normalmente, de 0,01 a 1000 mg por quilograma de peso corporal diário dopaciente por dia, mais freqüentemente entre 0,1 e 500 mg, tal como entre 1e 250 mg, por exemplo, cerca de 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 ou 250 mgpor quilograma de peso corporal diário do paciente por dia, podendo seradministrada como uma única dose diária, dividida em uma ou mais dosesdiárias, ou essencialmente contínua, como uma infusão por gotejamento. Aquantidade a ser administrada, a via de administração e outros regimes detratamento podem ser determinados pelo clínico responsável pelotratamento, dependendo de fatores como a idade, gênero, condições geraisdo paciente, e a natureza e gravidade da doença/sintomas a serem tratados.
Referência é feita novamente aos documentos US-A-6.372.778, US-A-6.369.086, US-A-6.369.087 e US-A-372.733 e também às técnicasanteriores mencionadas acima, bem como aos manuais padrão, como amais recente edição do Remington 's Pharmaceutical Sciences.
Dessa forma, em um outro aspecto, a invenção trata de umacomposição, em particular uma composição para uso farmacêutico, quecontém, no mínimo, um composto da invenção (por exemplo, um compostoque foi identificado, descoberto e/ou desenvolvido com o uso denemátodos ou do método aqui descrito) e, no mínimo, um veículoadequado (por exemplo, um veículo adequado para uso farmacêutico). A invenção também trata do uso de um composto da invenção na preparaçãode tal composição.
De acordo com o método desta invenção, tal composiçãofarmacêutica pode ser administrada separadamente em diversas vezes duranteo curso da terapia, ou simultaneamente em formas de combinação única oudividida. A presente invenção deve ser, portanto, interpretada comoabrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado, sendoque o termo "administração" deve ser interpretado de acordo.
Para administração oral, as composições desta invenção podem sermisturadas com aditivos adequados, como excipientes, estabilizantes oudiluentes inertes, e levadas por meio de métodos corriqueiros às formas deadministração adequadas, como comprimidos, comprimidos revestidos,cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleosas. Exemplos deveículos inertes adequados são a goma arábica, magnésia, carbonato demagnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, ou amido, em particular oamido de milho. Nesse caso, a preparação pode ser realizada tanto comogrânulos secos como úmidos. Excipientes ou solventes oleosos adequados sãoóleos vegetais ou animais, etanol, soluções de açúcar ou misturas destes.Polietileno glicol e polipropileno glicol também são úteis como auxiliarespara outras formas de administração. Como comprimidos de liberaçãoimediata, essas composições podem conter celulose microcristalina, fosfatodicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes,ligadores, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos datécnica.
Quando administradas por aerossol nasal ou inalação, essascombinações podem ser preparadas por técnicas bem conhecidas daformulação farmacêutica, podendo ser preparadas como soluções em salina,empregando álcool benzil ou outros conservantes adequados, promotores deabsorção para aumentar a biodisponibilidade, fluocarbonos, e/ou outrosagentes solubilizantes ou dispersores conhecidos da técnica. Formulaçõesfarmacêuticas adequadas para administração na forma de aerossóis ou sprayssão, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos dainvenção ou seus sais toleráveis fisiologicamente em um solventefarmaceuticamente aceito, como o etanol ou a água, ou a mistura dessessolventes. Se necessário, a formulação pode também conter outros auxiliaresfarmacêuticos, como surfatantes, emulsionantes e estabilizadores, bem comoum propelente.
Para administração subcutânea ou intravenosa, o composto destainvenção, se desejado com as substâncias costumeiras, como solubilizantes,emulsificantes ou outros auxiliares, são levados a uma solução, suspensãoou emulsão. Os compostos da invenção podem ainda ser liofilizados, sendoos liofilizados obtidos utilizados, por exemplo, para a produção depreparações de injeção ou infusão. Solventes adequados são, por exemplo,água, solução salina fisiológica ou álcoois, como o etanol, propanol,glicerol, como também soluções de açúcar, como soluções de glicose oumanitol, ou alternativamente, misturas dos vários solventes mencionados.As soluções ou suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo coma técnica conhecida, utilizando-se diluentes ou solventes não tóxicos eparenteralmente aceitos, como o manitol, 1,3-butanodiol, água, solução deRinger, ou solução de cloreto de sódio isotônico, ou por agentes dedispersão ou umedecimento e suspensão adequados, como óleos estéreis,neutros e fixos, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos e ácidosgraxos, incluindo o ácido oléico.
Quando administrados via retal na forma de supositórios, essasformulações podem ser preparadas misturando-se os compostos dainvenção com um excipiente não irritante adequado, como manteiga decacau, éster glicerídeo sintético ou polietileno glicol, que são sólidos emtemperaturas comuns, mas liquefazem-se e/ou dissolvem-se na cavidaderetal para liberar a droga.
As composições são valiosas no campo veterinário, que, para ospresentes propósitos, não apenas inclui a prevenção e/ou tratamento de83/195doenças em animais, como também - para animais de importânciaeconômica como gado, porcos, ovelhas, frangos, peixes, etc. - aumentam ocrescimento e/ou peso do animal e/ou a quantidade e/ou a qualidade dacarne ou de outros produtos obtidos do animal. Dessa forma, em outroaspecto, a invenção trata de uma composição para uso veterinário,contendo, no mínimo, um composto da invenção (por exemplo, umcomposto que foi identificado, descoberto e/ou desenvolvido utilizando-seum nemátodo ou método, como descrito aqui) e, no mínimo, um veículoadequado (por exemplo, um veículo adequado para uso veterinário). Ainvenção trata também do uso de um composto da invenção na preparaçãode tal composição.
A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplossintéticos e biológicos, os quais não limitam o escopo da invenção denenhuma maneira.
EXEMPLOS
Salvo quando indicado em contrário, a pureza dos compostos foiconfirmada por cromatografia líquida / espectrometria de massa (LC/MS),como segue:
Sistema HPLC: Waters 2690 com detector de fotodiodo Waters 996;Coluna: Cl8; Gradiente: solvente A (H20/ácido fórmico 26,5 nM) 0%, parasolvente B (CH3CN/ácido fórmico 17 nM) 80% em 3 min. Fluxo: 2,75ml/min.
Espectômetro de massa: Micromass Platform LC. Ionização:eletrospray (polaridade: negativa e positiva)
Espectros NMR foram determinados em um Varian Mercury 300MHz NMR, utilizando-se o solvente indicado como referência interna. Ospontos de fusão foram determinados em um Büchi B-540 e são não-corrigidos. Todos os reagentes utilizados foram obtidos comercialmente oupreparados da forma conhecida.
Técnicas extra analíticas (ou preparativas):Salvo se indicado em contrário, a purificação por HPLC preparativofoi realizada em um Shimadzu SCL-10A (detecção UV a 215 e 254 nm,detector SPD-10A), utilizando-se a coluna C-18 (Nucleosil, 100A, 100 um,20 x 200 mm) e gradientes diferentes (água, acetonitrila, ácido fórmico).
HPLC quiral (analítico e preparativo) foi realizado em um ShimadzuSCL-10A (detecção UV a 215 e 254 nm, detector SPD-10A), utilizando-sediferentes colunas, como Chiralcel OD-H (tris-3,5-dimetilfenilcarbamato, 46x 250 ou 100 x 250 mm, 5 um), Chiralcel OJ (tris-metilbenzoato, 46 x 250 ou100 x 250 mm, 5 um), Chiralpak AD (tris-3,5-dimetilfenilcarbamato, 46 x250 mm, 10 um) e Chiralpak AS (tris(S)-1-feniletilcarbamato, 46 x 250 mm,10 um) da Chiral Technologies Europe (Illkirch, França):
Eluente: mistura de solvente como etanol, 1-propanol, 2-propanol,metanol, butanol, pentano, hexano, heptano, cicloexano, diisopropiletiamina,trietilamina.
Fluxo: entre 1 e 50 ml/min.
Os intermediários abaixo e os procedimentos gerais foram utilizadospara preparar os compostos descritos aqui.
Intermediários
Intermediário 1: ácido 3-tert-butoxicarbonilamino-3-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-feniI]-propiônico.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Ácido metil éster 4-(l-amino-2-carboxi-etil)-benzóico (2,465 g) foisuspenso em 100 ml de uma mistura de acetona / 1M Na2C03 (9/1). BOC20(1,1 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente por 3 horas. Outros 2 equivalentes de BOC20 foram adicionados e amistura de reação foi agitada por 2 horas. A acetona foi removida sob pressãoreduzida. O resíduo foi acidificado (pH = 2) com 1M HCI. O precipitado foifiltrado e lavado com água para gerar o ácido metil éster 4-(l-tert-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil)-benzóico como um pó branco (88% derendimento).
O ácido metil éster 4-(l-tert-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil)-benzóico (2,845 g) foi suspenso em DMF (60 ml). Adicionou-se K2CO3 (26eq.), cloreto de amônia benzil-trietil (BTEAC; 1 eq.) e brometo tert-butil (48eq.). A mistura de reação foi agitada a 55°C por 5 horas antes da adição de 10equivalentes de brometo tert-butil. A mistura de reação foi agitada por outras2 horas e então concentrada sob pressão reduzida. A solução foi concentrada eágua foi adicionada. A solução foi extraída com etil acetato. A camadaorgânica foi lavada com 0,05 M NaHC03, secada sobre MgS04 e evaporadasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía flash(ciclohexano / EtOAc: 100/0 a 80/20) para gerar o ácido metil éster 4-(2-tert-butoxicarbonil-1 -tert-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico como um póamarelo (67% de rendimento).
A uma solução de ácido metil éster 4-(2-tert-butoxicarbonil-l-tert-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico (2,13 g) em metanol (2,13 g) em metanol(0,25 M) foi [adicionado] 1M LiOH (5,6 ml). A mistura de reação foi agitadaa 35°C por 6 horas. Outros 0,5 eq de LiOH foram adicionados e a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente pela noite toda. A mistura dereação foi evaporada. O resíduo foi levado à água. A solução foi acidificada(pH = 2) com 1 M HCI e extraída com etil acetato. As camadas orgânicasforam secas sobre MgS04 e evaporadas. O resíduo foi purificado porcromatografía flash (ciclohexano / etil acetato 80/20 a 60/40) para gerar oácido 4-(2-tert-butoxicarbonil-1 -tert-butoxicarbonilamino-etil)-benzóicocomo um pó branco (44% de rendimento).
A uma solução de ácido 4-(2-tert-butoxicarbonil-l-tert-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico em DMF (0,25 M) foram adicionadosDIEA (5 eq.) e uma solução de TBTU/HOBt (1 eq / 0,2 eq.) 0,4M em DMF.Após 4 minutos de agitação, a 4-aminopiridina (1 eq.) foi adicionada e amistura de reação foi agitada por 1 hora, antes da adição de 1 extraequivalente de DIEA e TBTU. Após um total de 3 horas de agitação, a reaçãofoi concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi levado a etil acetato e lavado com 1 M NaHC03, e então comsalmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada e evaporada.O resíduo foi purificado por cromatografia flash (AcOEt / ciclohexano !4 a4/1) para gerar ácido tert-butil éster 3-tert-butoxicarbonilamino-3-[4-piridin- 4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico como um pó alaranjado pálido (95% derendimento).
A uma solução de ácido tert-butil éster 3-tert-butoxicarbonilamino-3-[4-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico (2,25 g) em THF (0,25 M) foiadicionado 1M LiOH (3 eq.). A mistura de reação foi agitada a 30°C por 20[minutos]. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e então acidificadacom 1 M HCI (pH = 5). A solução foi extraída com etil acetato (3 x 100 ml).As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas eevaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (AcOEt /MeOH: 1/0 a 0/1) para gerar ácido 3-tert-butoxicarbonilamino-3-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico como um pó branco (58% de rendimento).1H NMR (300 MHz, DMSO-dó): 1,33 ppm (s, 9H); 2,57-2,75 pprm (m, 2H);4,93 ppm (m, 1H); 7,46 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,52 ppm (d, 1H, J = 8,5Hz); 7,80 ppm (d, 2H, J = 6,5 Hz); 7,89 ppm (d, 2H, J = 8,2 Hz); 8,47 ppm (d,2H, J = 6,5 Hz); 10,62 ppm (s, 1H).
Intermediário 2: ácido tert-butil éster {2-amino-l-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico.
<formula>formula see original document page 87</formula>A uma solução de cloridrato 2-amino-l-(4-bromo-fenil)etan-l-ona(10 g) em THF seco (200 ml) foram acrescentados DIEA (1 eq.) ebenzilcloroformato (1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. Osólido branco resultante foi separado entre DCM (400 ml) e água (175 ml). Afase orgânica foi secada sob MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo foisecado para gerar o ácido benzil éster [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-carbâmico como um pó branco (84% de rendimento).
O ácido benzil éster [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-carbâmico (6,8 g)foi dissolvido em THF (52 ml) e água (8 ml). Acetato de potássio (1 eq.), 1,3-bis-difenilfosfinopropano (0,02 eq.) e Pd(OAc)2 (0,04 eq.) foram adicionados.A mistura foi agitada sob 50 atm de monóxido de carbono a 150°C por 3horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e entãofiltrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em EtOAc e extraído com 0,1N HCI. A camada orgânica foisecada sob MgSC>4, filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.O resíduo foi secado para gerar o ácido 4-(2-benziloxicarbonilamino-acetil)-benzóico como um pó alaranjado (94% de rendimento).
A uma solução do ácido 4-(2-benziloxicarbonilamino-acetil)-benzóico (2,6 g) em DCM (0,25 M) foram adicionados cloreto de oxalila (2,5eq.) e algumas gotas de DMF. A solução foi agitada em temperatura ambientepor 2 horas e então evaporada para gerar o cloreto de 4-(2-benziloxicarbonilamino-acetil)-benzoila. A 4-aminopiridina (0,78 g, 1 eq.) foidissolvida em acetonitrila (0,25 M) e DIEA (3 eq.) foi adicionado. A soluçãofoi resfriada a 0°C (em um banho de gelo). O cloreto de 4-(2-benziloxicarbonilamino-acetil)-benzoila no mínimo de acetonitrila foiadicionado em gotas (sob nitrogênio). Após a adição, o banho de gelo foiremovido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e extraídocom IN NaOH. A camada orgânica foi secada sob MgS04, filtrada, e osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia flash (DCM / MeOH 97/3 a 95/5) para gerar o ácido benziléster {2-oxo-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico como um póbranco (37% de rendimento).
O ácido benzil éster {2-oxo-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (1,3 g) foi dissolvido em EtOH (0,25 M). DIEA (5 eq.) e cloridratode hidroxilamina (5 eq.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a60 °C por 12 horas e então resfriada à temperatura ambiente. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida e, então, água foi adicionada ao resíduo. Oácido benzil éster {2-hidroxiimino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico foi coletado por filtragem e secado (pó amarelado, 59% derendimento).
A oxima foi dissolvida em ácido acético (0,25 M), e então pó de zincofoi adicionado (10 eq.). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3horas. O zinco foi filtrado e lavado com água. O filtrado foi evaporado e osólido resultante foi dissolvido em água. O pH foi levado a 14 (com NaOH) ea fase aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobreMgS04, filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduofoi secado para gerar o ácido benzil éster {2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico como um pó branco. A amina (1,2 g) foidissolvida em acetonitrila (0,25 M) e então DIEA (3 eq.) e (BOC)20 (1,1 eq.)foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por2 horas e, então, foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e extraídocom IN NaHC03. A camada orgânica foi secada sob MgS04, filtrada, e osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia flash (cicloexano / EtOAc, 20/80 10/90 e 0/100) para gerar oácido tert-butil éster {2-benziloxicarbonilamino-l-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (60% de rendimento).
A uma solução do ácido tert-butil éster {2-benziloxicarbonilamino-l-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (0,5 g) em EtOH / água (1 /1) foram adicionados ácido acético (2 eq.) e Pd (10%, 500 mg). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio (2 atm) por 1hora. O paládio foi filtrado. O filtrado foi neutralizado com IN NaOH e,então, evaporado. O resíduo foi dissolvido em água. O pH foi levado a 14(com NaOH) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foisecada sobre MgS04, filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.O resíduo foi secado para gerar o composto do título como um pó branco(47% de rendimento).
Intermediário 3: Ácido (R)-3-tert-butoxicarboniIamino-3-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)feniI]-propiônico.
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução de ácido (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-tert-butoxicarbonilamino-propiônico (5,3 g) em DCM (100 ml), foramadicionados TBTU (1 eq.) e HOBt (1 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C eentão DIEA (1,2 eq.) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitadaa 0°C por 15 minutos. Foi adicionado metanol (20 ml) e a solução foi agitadaem temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi evaporado, DCM (100ml) foi adicionado, e a solução foi lavada com 1M NaHC03 (2 x 100 ml),20% KHSO4 (2 x 100 ml) e salmoura (2 x 100 ml). A camada orgânica foisecada sobre Na2S04 e evaporada, gerando o ácido metil éster (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-tert-butoxicarbonilamino-propiônico (99% de rendimento). ]HNMR (300 MHz, DMSO-dó): 1,34 ppm (s, 9H); 2,70 ppm (m, 2H); 3,53 ppm(s, 3H); 4,85 ppm (m, 1H); 7,24 ppm (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,49 ppm (m, 3H).
A uma solução de ácido metil éster (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-tert-butoxicarbonilamino-propiônico (5,2 g) em uma mistura de THF (65 ml) eágua (10 ml) foram adicionados sucessivamente acetato de potássio (1 eq.),acetato de paládio (0,04 eq.) e DPPP (0,02 eq.). A mistura de reação foiagitada a 150°C sob 50 atm de monóxido de carbono por 3 horas. A misturade reação foi resfriada à temperatura ambiente, e então filtrada. O filtrado foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel(DCM / MeOH, 100/0 a 95/5). Obteve-se ácido 4-((R)-l-tert- butoxicarbonilamino-2-metoxicarbonil-etil)-benzóico como um pó branco(53% de rendimento).
A uma solução de ácido 4-((R)-l-tert-butoxicarbonilamino-2-metoxicarbonil-etil)-benzóico (2,4 g) em DMF (25 ml) foram adicionadosTB TU (1,3 eq.), HOBt (0,2 eq.) e DIEA (3 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e a 4-aminopiridina (1 eq.)foi adicionada. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. ODMF foi evaporado e água foi adicionada ao resíduo. O produto foi extraídocom EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml),secada sobre MgS04 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc), gerando o ácido metil éster (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-3-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico como umpó branco (67% de rendimento). *H NMR (300 MHz, DMSO-dó): 1,34 ppm(s, 9H); 2,75 ppm (m, 2H); 3,55 ppm (s, 3H); 4,97 ppm (m, 1H); 7,46 ppm (d,2H, J = 8,3 Hz); 7,58 ppm (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,76 ppm (d, 2H, J = 5,1 Hz);7,88 ppm (d, 2H, J = 8,2 Hz); 8,46 ppm (d, 2H, J = 5,1 Hz); 10,55 ppm (s,1H).
A uma suspensão de ácido metil éster (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-3-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico (1,9 g) em 1,4-dioxano (35 ml)foi adicionado IN LiOH (1,1 eq. de LiOH). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 2 horas e a 4°C durante a noite. O pH foiajustado a 7 com a adição de IN HCI (4,5 ml). A solução foi liofilizada semmaior trabalho (o produto do título estava em mistura com sais que podiamser removidos na próxima etapa). O composto do título foi obtido como umpó branco (rendimento não determinado). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6):1,34 ppm (s, 9H); 2,62 ppm (m, 2H); 4,91 ppm (m, 1H); 7,45 ppm (d, 2H, J =8,3 Hz); 7,58 ppm (d, 1H, J = 9,7 Hz); 7,76 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz); 7,88ppm (d, 2H, J = 8,2 Hz); 8,45 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz); 10,55 ppm (s, 1H).
Intermediário 4: ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-3-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propiônico.
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o protocolodescrito para o Intermediário 3. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,34 ppm (s,9H); 2,62 ppm (m, 2H); 4,91 ppm (m, 1H); 7,45 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,58ppm (d, 1H, J = 9,7 Hz); 7,76 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz); 7,88 ppm (d, 2H, J =8,2 Hz); 8,45 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz); 10,55 ppm (s, 1H).
Intermediário 7: Ácido tert-buül éster {2-metilamino-l-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico.
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de ácido metil éster 4-acetil-benzóico (345,7 g, 1,94mmol, 1 eq.) em clorofórmio (1700 ml) foi adicionado bromina em gotas(100 ml, 310 g, 1,94 mmol, 1 eq.) em clorofórmio (3100 ml) com agitaçãoem temperatura ambiente. Durante a adição da bromina, a reaçãodemonstrou uma exoterma de 10°C. Após 2 horas em temperaturaambiente, a mistura foi diluída com água gelada (1000 ml) e Na2S203 (700ml) e extraída com DCM (3 x 1200 ml). A camada orgânica foi lavada comágua (4500 ml), secada sobre MgSC^ e concentrada in vácuo para gerar oácido metil éster 4-(2-bromo-acetil)-benzóico (527,2 g). O resíduo cru foirecristalizado do metanol (2500 ml) para gerar 334 g (67% de rendimento).
A uma solução agitada de bromocetona (590,5 g) em MeOH (5900ml) a 0°C foi adicionado NaBLL, (91,2 g) em porções. A reação foi deixadapara atingir a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, após o que aanálise TLC indicou a formação do bromo álcool. K2C03 (318 g) foiadicionado ao mesmo frasco e a mistura de reação foi agitada ao longo dofim de semana. A análise TLC indicou que a reação estava completa. Água(3000 ml) foi adicionada e a mistura extraída com Et20 (3 x 5000 ml). Osextratos orgânicos foram lavados com salmoura (2 x 5000 ml), secadossobre MgS04 e concentrados in vácuo para gerar o ácido metil éster 4-oxiranil-benzóico como um sólido alaranjado, 405,8 g (99% derendimento).
O ácido metil éster 4-oxiranil-benzóico (405 g) foi dissolvido emmetilamina 33 wt% em EtOH e agitado durante a noite. A análise TLCindicou que a reação estava completa. Água foi adicionada e a misturaextraída com EtOAc (4 x 500 ml). Os extratos orgânicos foram lavadoscom água (3 x 500 ml), secados sobre MgS04 e concentrados in vácuo paragerar 495 g de ácido metil éster 4-(l-hidroxi-2-metilamino-etil)-benzóico.
O álcool amina (412,3 g) foi dissolvido em THF (6000 ml) eNaHC03 (336 g, 2 eq.) foi adicionado com agitação. A solução foiresfriada a 0-5°C e cloroformato de benzila (416 ml, 1,5 equiv.) em THF(6000 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 0-5°C por 1hora e deixada para atingir a temperatura ambiente durante a noite. Aanálise TLC indicou que a reação estava completa. Água (9000 ml) foiadicionada e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 5000 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentradasin vácuo para gerar um produto cru, 760,7 g. O produto cru foi purificadopor cromatografia de coluna para gerar o ácido metil éster 4-[2-(benziloxicarbonil-metil-amino)-l-hidroxi-etil]-benzóico (137 g, 20% derendimento a partir da bromocetona).A uma solução do álcool anterior (137 g, 0,4 mol) em DCM (1400ml) foi adicionada trietilamina (123 ml, 0,88 mol, 2,2 eq.) e a reação foiresfriada a <5°C. Cloreto de mesilato (48 ml, 0,6 mol, 1,5 eq.) foiadicionado em gotas e, após a adição completa, a mistura de reação foideixada para aquecer-se à temperatura ambiente. Após 1 hora, a análise LCindicou que a reação estava completa. A camada DCM foi lavada com H20(1400 ml), 1M HCI (1400 ml) e H20 (1400 ml). A camada DCM foi secadasobre MgSC»4 e concentrada in vácuo para gerar o ácido metil éster 4-[2-(benziloxicarbonil-metil-amino)-1 -metanosulfoniloxi-etil]-benzóico (166,7g, 99% de rendimento).
A um frasco de 2000 ml foram adicionados o produto mesilatadoanterior (166,7 g, 0,4 mol) e DMF (1700 ml). NaN3 (25,7 g, 0,4 mol, 1 eq.)foi adicionado em porções. A mistura de reação foi aquecida a 50°C eagitada por 14 horas. A análise LC indicou que a reação estava completa. Areação foi resfriada à temperatura ambiente e Ph3P (105 g, 0,4 mol, 1 eq.) eH20 (105 ml) foram adicionados. A reação foi agitada por 2 horas e aanálise LC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foiconcentrada in vitro para gerar o ácido metil éster 4-[l-amino-2-(benziloxicarbonil-metil-amino)-etil]-benzóico como um sólido pegajoso(351,8 g) que foi utilizado sem purificação posterior.
A amina (351,8 g, carga ativa 135 g, 0,39 mol) foi dissolvida emuma mistura de 1:1 de solução de acetona/lM Na2C03 (5000 ml). Anidridode boc (197 ml, 0,86 mol, 2,2 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A análise LC indicou quea reação estava completa. A acetona foi removida in vácuo e a camadaaquosa foi extraída com EtOAc (3 x 2000 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (3000 ml), secados sobre MgS04e concentrados in vácuo. O ácido metil éster 4-[2-(benziloxicarbonil-metil-amino)-l-tert-butoxicarbonilamino-etil]-benzóico foi purificado porcromatografia flash em sílica gel (21% de rendimento a partir do álcoolamina protegido por CBz).
A uma solução do éster anterior (35,9 g) em MeOH (1500 ml) foiadicionada uma solução de 1M NaOH (700 ml) lentamente. A mistura dereação foi agitada por 4 horas, após o que a reação estava completa. Ometanol foi removido in vácuo, a camada aquosa foi acidificada a um pHde 5-6 utilizando-se 0,5M HCI (1400 ml) e o produto foi extraído comEtOAc (3 x 1500 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtradae concentrada in vácuo para gerar o ácido benzóico correspondente (100%de rendimento).
A uma solução do ácido (34,76 g, 0,081 mol) em DMF (1000 ml)foram adicionados DIEA (42 ml, 0,243 mol, 3 equiv.), HBTU (40 g, 0,1053mol, 1,3 equiv.), HOBt (3,2 g, 0,0243 mol, 0,3 equiv.) e 4-aminopiridina(9,15 g, 0,0972 mol, 1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A análise TLC indicou que a reação estavacompleta. DMF foi evaporado e o resíduo levado a EtOAc (2500 ml) e 1MNa2C03 (2500 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foiextraída com EtOAc (2500 ml). A camada orgânica foi lavada comsalmoura (5000 ml), secada sobre MgS04 e concentrada in vácuo. O ácidotert-butil éster {2-(benziloxicarbonil-metil-amino)-l-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico foi purificado por cromatografia flashem sílica gel (85% de rendimento).
O composto anterior (34,7 g) foi dissolvido em MeOH (250 ml) etransferido a um recipiente hidrogenador Parr de 300 ml. O recipiente foipurgado com N2 e adicionou-se Pd/C a 10% (catalisador úmido) (20 g). Areação foi purgada com hidrogênio e agitada por 5 horas a uma pressão de5 bar de hidrogênio. A análise TLC indicou que a reação estava completa.A mistura de reação foi filtrada através de Celite (100 g) e o bolo do filtrofoi lavado com MeOH (750 ml). A mistura de reação foi concentrada invácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em sílica gelpara gerar o composto do título (67% de rendimento).Os Intermediários 8 a 19 mostrados de acordo com a Tabela A foramsintetizados utilizando procedimentos conhecidos como sal de ácidoclorídrico. é feita referência ao WO 03/045924.
TABELA Â
<table>table see original document page 96</column></row><table>Os intermediários de 20 a 41 mostrados na Tabela B foramsintetizados com o uso de procedimentos conhecidos. Referência é feita aPeretto et ai, Med. Chem., 2005, 48, p5705; Butler and Pollatz, J. Org.Chem., 1971, 36, pl308, e Yamashita et al., Tetrahedron, 2004, 60, p2843.
Tabela B
<table>table see original document page 97</column></row><table>Tabela B (continuação)
<table>table see original document page 98</column></row><table>Os Intermediários de 42 a 47 mostrados na Tabela C foramsintetizados com o uso de procedimentos conhecidos. Referência é feita aAono et ai, Chem. Pharm. Buli, 1978, 25, pl 153; Oldenziel et ai, J. Org.Chem., 1977, 42(19), p3114; Yoneda et ai, J. Chem. Soe. Perkin Trans 1,1990, p607; patentes US0430919 e US05294635.
TABELA C
<table>table see original document page 99</column></row><table>
Intermediário 48: ácido 4-(l-tert-butoxicarbonilamino-2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-etil)-benzóico
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de ácido l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico(3,9 g) em DMF (0,25 M) foram sucessivamente adicionados HOBt (0,3 eq.),TBTU (1,3 eq.) e DIEA (4 eq.). A solução foi agitada por 10 minutos emtemperatura ambiente. O sal ácido 2-amino-l-(4-bromo-fenil)-etanonahidroclórico (1 eq.) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foilevado a EtOAc e extraído com 1M NaHC03. A camada orgânica foi lavadacom 0,1 N HCI, secada sobre MgSÜ4 e finalmente evaporada para gerar oácido 1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [2-(4-bromo-fenil)-oxo-etil]-amida como um pó amarelo (90% de rendimento).
O ácido 1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [2-(4-bromo-fenil)-oxo-etil]-amida (7 g) foi dissolvido em THF (52 ml) e água (8 ml). Acetato depotássio (1 eq.), 1,3-bis-difenilfosfínopropano (0,02 eq.) e Pd(Oac)2 (0,04 eq.)foram adicionados. A mistura foi agitada sob 50 atm de monóxido de carbonoa 150°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambientee então filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em EtOAc e extraído com 0,1N HCI. A camada orgânica foisecada sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida.O resíduo foi secado para gerar o ácido 4-(2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-acetil)-benzóico como um pó alaranjado(100% de aproveitamento).
A uma solução do intermediário anterior (6,4 g) em MeOH (0,25 M),a 0°C, foi adicionado cloreto de oxalila em gotas (10 eq.). Após a adição, amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e entãoevaporada para gerar o ácido metil éster 4-(2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-acetil)-benzóico (100% de rendimento).
O ácido metil éster 4-(2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-l-hidroxiimino-etil)-benzóico foi preparado com o uso doprocedimento descrito para o Intermediário 2 (50% de rendimento, póbranco). A oxima foi então reduzida com o uso do procedimento descrito parao Intermediário 2, gerando o ácido metil éster 4-(l-amino-2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-etil)-benzóico (93% de rendimento). Oácido metil éster 4-( 1-terí-butoxicarbonilamino -2 -{[1 -(4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -amino} -etil)-benzóico foi preparado com o uso doprocedimento descrito para o intermediário 2 (100% de rendimento, póbranco).
O ácido metil éster 4-(l-fórí-butoxicarbonilamino-2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-etil)-benzóico (3,7 g) foi suspenso emMeOH (1 V) e IN NaOH (1 V) foi adicionado. A mistura de reação foiagitada a 55°C por 1 hora. A solução foi concentrada e então acidificada comIN HCI. O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secadasobre MgS04, filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi secado para gerar o ácido 4- (1- tert- butoxicarbonilamino- 2- {[1-(4- cloro- fenil)- ciclopropanocarbonil]- amino}- etil)- benzóico como um póbranco (83% de rendimento).
Intermediário 49: Ácido tert-butil éster {[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-pirrolidin-2-il-metil}-carbâmico.
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de Z-L-prolina (lOg, 1,2 eq.) em DCM / DMF (15/1ml) foi adicionado cloreto de oxalila (1,8 eq.). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 3 horas, e então o solvente foi evaporado paragerar o cloreto de acila Z-L-prolina, que foi utilizado sem purificaçãoposterior.
Uma solução de 4-iodobenzoato de metila (1 eq.) em THF seco (40ml) foi resfriada a -78°C. Cloreto de magnésio isopropil foi adicionado emgotas, seguido da adição de THF (15 ml) que dissolveu todo o precipitado. Amistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução deCuCN.2LiCl em THF seco (1 molar, 33,6 ml) foi adicionada e a mistura dereação foi agitada por mais 15 minutos. Uma solução fresca de cloreto deacila Z-L-prolina em THF (40 ml) foi adicionada em gotas. A mistura dereação foi agitada a -78°C por 5 minutos, e então agitada por 55 minutos,permitindo a volta à temperatura ambiente. Uma solução saturada de NH4C1foi adicionada. A mistura de reação foi então extraída com etil acetato (x 3).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução deamônia e então com água, secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/pentano1/1 a 2/3) para gerar o ácido benzil éster 2-(4-metoxicarbonil-benzoil)-pirrolidina-l-carboxílico como um óleo (57% de rendimento).
A uma solução do éster em MeOH (0,25M) foi adicionado 1M LiOH(1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5horas. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi acidificada com 1MHCI, e então extraída com etil acetato (x 3). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, secadas sobre MgSC>4, filtradas eevaporadas para gerar o ácido benzil éster 2-(4-carboxi-benzoil)-pirrolidina-l-carboxílico como um pó branco (80% de rendimento).
A uma solução do ácido em DMF (0,25) foram adicionadossucessivamente TBTU (1,3 eq.), HOBt (0,3 eq.) e DIEA (3 eq.). A mistura dereação foi agitada por 5 minutos e então 4-aminopiridina (1 eq.) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi vertido em água e extraídocom etil acetato (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comuma solução de NaHC03 e então com água, secadas sobre MgS04, filtradas eevaporadas para gerar o ácido benzil éster 2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-benzoil]-pirrolidina-l-carboxílico como um pó branco (88% de rendimento).
A uma solução da cetona em EtOH (0,25 M) foi adicionadohidrocloreto de hidroxilamina (2 eq.), seguido pela adição de DIEA (3 eq.). Amistura de reação foi aquecida a 80°C por 24 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/MeOH 99/1 a 95/5)para gerar o ácido benzil éster 2-{hidroxiimino-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-metil}-pirrolidina-l-carboxílico como uma espuma amarela pálida(82% de rendimento).
A uma solução da oxima (1 eq.) em ácido acético (0,25 M) foiadicionado pó de zinco (8,5 eq.). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada. O zincofoi lavado com AcOH e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi acidificadocom 1M HC1 e lavado com etil acetato. A camada aquosa foi baseificada com2M NaOH e extraída com etil acetato (x 3). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, secadas sobre MgS04, filtradas eevaporadas para gerar o ácido benzil éster 2-{amino-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-metil}-pirrolidina-l-carboxílico como uma espuma branca(29% de rendimento), que foi utilizado sem purificação posterior.
A uma solução da amina em DCM foi adicionado di-tert-butildicarbonato em DCM, em gotas, em temperatura ambiente, com agitaçãoforte. Após o material inicial ter desaparecido (15 minutos), água foiadicionada e a mistura de reação foi agitada por mais 10 minutos. A camadaorgânica foi separada, então lavada com água, secada sobre MgS04 efinalmente evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash emsílica gel (DCM/MeOH 99/1 a 95/5) para gerar o ácido benzil éster 2-{tór/-butoxicarbonilamino-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-metil}-pirrolidina-l-carboxílico como um pó branco (64% de rendimento).
A uma solução do ácido benzil éster 2-{tert-butoxicarbonilamino-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-metil}-pirrolidina-l-carboxílico em MeOH foiadicionado Pd/C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambientesob 1 atm de hidrogênio por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada atravésde uma camada de Celite e completamente lavada com MeOH. O solvente foievaporado para gerar o composto do título como um pó branco (80% derendimento).Os Intermediários de 50 a 73 mostrados na Tabela D foramsintetizados com o uso de procedimentos conhecidos. Referência é feita aLebel et al OrgLett, 2005, 77(9), 4107, por exemplo.
TABELA D
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>Procedimentos gerais:
Protocolo A
A uma solução da amina correspondente (5,25 umol) em DMF (0,1M) em neutralidade (com DIEA, se necessário) foi adicionada uma soluçãodo isocianato ou isotiocianato correspondente (1 eq.) em THF seco. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 a 8 horas, eentão evaporada.
Desproteção do grupo tert-butoxicarbonilamino: uma mistura deDCM e ácido trifluoroacético (1/1; 100 ul) foi adicionada ao resíduo. Asolução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e entãoevaporada sob pressão reduzida. Os compostos foram utilizados sempurificação posterior.
Protocolo B
A uma solução do ácido carboxílico correspondente (5,25 umol) emDMF (0,437 M) com DIEA (3 eq.) foi adicionado 1 eq. de uma soluçãoTBTU / HOBt (1/0,2) em DMF (0,4 M). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 3 a 10 minutos, e a solução da aminacorrespondente (1 eq.) em DMF (0,1 M) em neutralidade (com DIEA)[SIC]. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3horas, e então 0,7 eq. de uma solução de TBTU / HOBt (1/0,2) em DMF(0,4 M) foi adicionada. Após 4 horas, a mistura de reação havia evaporado.
Desproteção do grupo tert-butoxicarbonilamino: uma mistura deDCM e ácido trifluoroacético (1/1; 100 ul com 5% de água) foi adicionadaao resíduo. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e evaporada sob pressão reduzida. Os compostos foram utilizados sempurificação posterior.Protocolo C
A uma solução do ácido carboxílico correspondente (1 eq.) emDMF (0,25 M) com DIEA (3 eq.) foi adicionado TBTU (1,3 eq.) e HOBt (0,3 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 a10 minutos e a amina correspondente (1 eq.) foi adicionada. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas a 3 dias. Osolvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entre EtOAc e 2NNa2C03 (ou IN NaOH). O produto foi extraído com EtOAc. A camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio e evaporada.
Protocolo alternativo: A uma solução do ácido carboxílicocorrespondente (1 eq.) em uma mistura DMF/DCM (0,25 M) foramadicionados sucessivamente DCC (1 eq.), HOBt (1 eq.) e DIEA (3 eq.). Asolução foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos antes daadição da amina correspondente (1 eq.). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas a 3 dias. O solvente foi evaporado. Oresíduo foi particionado entre DCM e água. O produto foi extraído comDCM. A camada orgânica foi separada, lavada com 2N Na2C03 (ou INNaOH), salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada.
Desproteção do grupo tert-butoxicarbonilamino: O produto cru foidissolvido em 1,4-dioxano recém destilado. Gás HC1 foi borbulhado nasolução por 10 a 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi entãopurificado com pelo preparativo HPLC.
Protocolo D
Os compostos 648, 647, 646, 650, 651, 653, 654 e 655 podem serfeitos seguindo-se o esquema geral abaixo (síntese do Composto 648 comoexemplo):
lH-Pirrolo[2,3-b]piridina (10 g) foi dissolvida em DME/heptano((1:2), 200 ml). A mistura de reação foi resfriada a 0°C e adicionou-semCPBA (2,1 eq.) lentamente. A mistura de reação tornou-se amarela eformou-se um precipitado. Uma mistura de DME-heptano (1:2) (50 ml) foiadicionada e a pasta foi agitada a temperatura ambiente por 6,5 horas. Oprecipitado foi filtrado e lavado com DME-heptano (1:2). A pasta do sal deazaindola N-oxida em água (100 ml) foi tratada com K2CO3 30% (emmassa) para elevar o pH a cerca de 9,5-10,5. Primeiro, formou-se umasolução escura. A pasta foi resfriada a 0 a 5°C por 16 horas e então filtradapara se recuperar o precipitado. O precipitado foi lavado com águaadicional e então secado para gerar l-//-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxidocomo um pó rosado (70% de rendimento).
l-//-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido (3,67 g) e brometo detetrametilamônio (1,5 eq.) foram colocados em DMF (15 ml). A mistura foiresfriada a 0°C e anidreto metanosulfônico (2 eq.) foi adicionado emporções. A suspensão foi deixada para atingir a temperatura ambiente eagitada por 5,5 horas. A mistura de reação foi então vertida em água (70ml) e neutralizada com 4M NaOH. Água (60 ml) foi adicionada. O produtofoi extraído com DCM, lavado com água, secado sobre MgS04, e filtrado.O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flashem sílica gel (DCM a DCM/MeOH 9:1) para gerar a 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um óleo amarelo (21% de rendimento).
Um frasco recebeu 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,5 g) eTHF seco (12 ml). A mistura foi resfriada a 0°C e hidreto de sódio (418mg, 60% dispersão em óleo mineral) foi adicionado em porções. Após 15minutos, cloro-triisopropilsilano (0,75 eq.) foi adicionado e o frasco foivedado e aquecido a 80°C por 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, neutralizada com uma solução saturada de NH4C1 eextraída com hexanos. As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre MgS04 e concentrada a vácuo. A filtragem através de uma pequenacoluna com sílica gel (eluente: 100%) hexanos) gerou a 4-bromo-l-triisopropilsilanil-l//-pirrolo[2,3-b]piridina como um óleo incolor (15%. derendimento).
Um frasco com dois gargalos e de fundo arredondado foi secadocom fluxo de nitrogênio. O frasco recebeu 4-bromo-l-triisopropilsilanil-l//-pirrolo[2,3-b]piridina (140 mg) e THF seco (3 ml). A mistura foiresfriada a -85°C e uma solução de terí-butil lítio (1,5 M em pentano, 1,6eq.) foi adicionada em gotas. Após 15 minutos (cor amarelada), iodo (1eq.) em THF (2 ml) foi adicionado. Após 50 minutos, uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi deixada paraatingir a temperatura ambiente. O produto foi extraído com etil acetato (x3), lavado com uma solução de Na2S203 e água, e então secada sobreMgS04. O solvente foi evaporado para produzir uma mistura de iodeto ecomposto desbrominado (4:1). A 4-iodo-l-triisopropilsilanil-l//-pirrolo[2,3-b]piridina foi purificada por cromatografia flash em sílica gel(hexano 100%) para gerar um óleo incolor (46% de rendimento).
Um recipiente de reação recebeu 4-iodo-l-triisopropilsilanil-li/-pirrolo[2,3-b]piridina (75 mg), 4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-acetil}-benzamida (1,2 eq.), Cul (0,5 eq.), N,N'-dimetil-etano-l,2-diamina (0,25 eq.) e Cs2C03 (1 eq.). Então, dioxano seco (2 ml)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 120°C por 3,5 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através deum plugue de sílica gel (que causou uma desproteção TIPS parcial). Amistura de 4-{l-amino-2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-N-(l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-benzamida e 4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-acetil}-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-benzamida foi purificada por cromatografia flash (DCM a DCM/EtOAc4:1) para gerar um óleo amarelado (50% de rendimento, mistura 4:1).
A uma solução da mistura anterior (protegida/desprotegida -4:1)em etanol (2 ml) foram adicionados hidroxilamina (2 eq.) e DIEA (3 eq.).A mistura de reação foi agitada a 80°C por 1 dia. Hidroxilamina (10 mg) eDIEA (35 uL) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80°Cpor mais 1 dia. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente eo etanol foi evaporado. O resíduo foi extraído com etil acetato, lavado comágua, secado sobre MgS04, e filtrado. O filtrado foi evaporado para geraruma mistura de 4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-l-[hidroxiimino]-etil}-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- benzamidaprotegida e desprotegida (3:2, 100% de rendimento).
A uma solução da oxima anterior (mistura ) em AcOH (1,5 ml) foiadicionado Zn e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambientepor 2,5 horas. LCMS indicou uma desproteção limpa do grupo TIPS. O Zn(20 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 1,5 hora.A mistura de reação foi filtrada. O sólido foi lavado com AcOH e o filtradofoi evaporado. O resíduo foi baseificado com 1M NaOH até o pH~10,extraído com etil acetato, lavado com água, secado sobre MgS04, efiltrado. O filtrado foi evaporado para gerar uma amina livre (26 mg, 81%de pureza). Sal de amina HC1 foi extraído da camada orgânica com 2MHC1 para gerar o composto do título como um pó branco (35% derendimento).
Atividade biológica
Demonstrou-se que a PKC epsilon exerce um papel em doençasmetabólicas como a diabetes tipo I e tipo II, bem como em doençasinflamatórias e na regulação do sistema imune e/ou da resposta imune e/ouda resposta inflamatória em mamíferos.
A PKC epsilon exerce um papel na expressão da citoquina mediadapelo receptor Toll-like (TLR 4) em macrófagos e células dendríticas. Oinibidores da PKC epsilon afetam a expressão de citoquinas inflamatórias,incluindo a TNFa, IL-1 e IL-6 (mas não a IL-10) de macrófagos e asecreção IL-12 de células dendríticas.
A inibição da PKC teta afeta a ativação da NF-AT em células Tativadas por CD3/CD28, resultando na redução da secreção de IL-2.
Os compostos da invenção atuam como inibidores das quinasesAGC e, em particular, como inibidores de isoenzimas PKC e comoinibidores da ROCK.
Os presentes compostos são inibidores da PKC epsilon e PKC tetapara tratar uma variedade de doenças inflamatórias e auto-imunes.
Os compostos da invenção demonstram boa biodisponibilidadeoral.
Os compostos da invenção são muito potentes com uma gama deseletividade para essas PKCs, e com seletividade de destaque contra outrasquinases. Essas moléculas parecidas com drogas demonstram boaespecificidade e boas propriedades PK.
Os compostos modulam a secreção de citoquinas inflamatórias, porexemplo, demonstrando a eficiência in vivo da liberação de TNFa induzidapor LPS. Essas moléculas são também testadas em modelos in vivo, porexemplo, RA, inflamação e doenças auto-imunes.
As propriedades vantajosas dos compostos são:
— candidatos nanomolares (nM) com propriedades fisicoquímicasparecidas às das drogas;
— potência in vivo: candidatos demonstrando valores IC50 em baixasgamas nanomolares, por exemplo, abaixo de 30 nM;
— muito mais ativos do que os derivados BIM mais potentes, porémnão seletivos (por exemplo, 10 a 50 vezes mais);
— altamente seletivos (por exemplo, lOx, 20x, 30x, 50x a lOOx) emcomparação às isozimas PKC clássicas e atípicas;
— altamente seletivos (por exemplo, cerca de lOx, 20x, 30x) emcomparação a quinases da família AGC e outras quinases;
— IC50 em gama micromolar ou nanomolar em vários ensaioscelulares, por exemplo, IC50 com potência de 200 nM em ensaiocelular;
— estabilidades metabólicas muito favoráveis em taxas de isenção invivo (por exemplo, disponibilidade para > 2h, > 4h, > 6h);
— boa biodisponibilidade oral in vivo (por exemplo, >10%, >20%);
— perfil tox limpo in vitro e bem tolerado por via oral; e
— atividade in vivo comprovada na liberação de TNFa induzida por LPS.
Ensaio bioquímico para a PKC epsilon.Os compostos foram testados quanto à inibição da PKC epsilon.
Os ensaios de inibição foram realizados com o ensaio depolarização de fluorescência (FP), utilizando-se um Kit de Ensaio ProteinKinase C, Vermelho, comercialmente disponível pela Invitrogen (númerode identificação do produto P2941), essencialmente de acordo com oprotocolo fornecido pelo fabricante. O substrato utilizado foiRFARKGSLRQKNV (Mw 1561), também obtido da Invitrogen (número deidentificação do produto P2760). A isozima PKC epsilon foi tambémobtida da Invitrogen (número de identificação do produto P2282).
Em resumo, o composto da invenção foi examinado nas cavidadesde uma placa de 384 cavidades quanto à inibição de cada uma das isozimasem concentrações que variaram de 100 uM a 2 pM, utilizando-se umadiluição em 2 (ou 3) etapas. A staurosporina foi utilizada como controlepositivo (2 uM).
Para se realizar o ensaio, 2 ul de uma solução do composto a sertestado em DMSO (em cada concentração) foi adicionada a 6 ul de umasolução da enzima em 10 mM HEPES, 5 mM ditiotreitol, Triton X-1000,1%, pH 7,4. A concentração final das enzimas foi 10 ng/ml.
Após a incubação por 30 minutos em temperatura ambiente,adicionou-se 4 ul de uma mistura de ATP e do substrato de proteína em 60mM HEPES (pH 7,4), 15 mM MgCl2, 0,3 mM CaCl2, 0,06% NP40. Aconcentração final da ATP foi 2,5 uM e a concentração final do substratode proteína foi 1 uM.
Após a incubação por 80 minutos em temperatura ambiente,adicionou-se 3 ul de uma solução misturada de 500 mM EDTA (soluçãointerruptora) e o Corante Vermelho PKC baseado em Rodamina (do Kit deEnsaio Protein Kinase C) em um buffer BGG/fosfato (pH 7,4) com NaN30,02% e 0,1%) Triton X-100, e 5 ul de um anticorpo anti-fosfoserina(também do Kit de Ensaio Protein Kinase C) em um buffer BGG/fosfato(pH 7,4) com NaN3 0,02%.A mistura assim obtida (volume total: 20 ul) foi incubada por 60minutos em temperatura ambiente, após o que a polarização defluorescência foi medida utilizando-se um leitor de placa automatizado(Perkin Elmer, Modelo Envision 2100-0010 HTS) com filtros FP pararodamina: filtro de excitação FITC FP 531 e filtros de emissão FITC FP P-pol 595 e FITC FP S-pol 595 (Perkin-Elmer). Os resultados foramaplicados a uma curva utilizando-se o algoritmo XL-Fit e valores IC50foram calculados para cada curva aplicada, novamente utilizando-se oalgoritmo XL-Fit. O valor IC50 para o composto de referência (Y-27632)foi 1 uM para a PKC epsilon.
Ensaio bioquímico para a PKC teta.
Os compostos foram testados quanto à inibição da PKC teta.
Os ensaios de inibição foram realizados com o ensaio depolarização de fluorescência (FP), utilizando-se um Kit de Ensaio ProteinKinase C, Vermelho, comercialmente disponível pela Invitrogen (númerode identificação do produto P2941), essencialmente de acordo com oprotocolo fornecido pelo fabricante. O substrato utilizado foiRFARKGSLRQKNV (Mw 1561), também obtido da Invitrogen (número deidentificação do produto P2760). A isozima PKC teta foi também obtida daInvitrogen (número de identificação do produto P2996).
Em resumo, o composto da invenção foi examinado nas cavidadesde uma placa de 384 cavidades quanto à inibição de cada uma das isozimasem concentrações que variaram de 100 uM a 2 pM, utilizando-se umadiluição em 2 (ou 3) etapas. A staurosporina foi utilizada como controlepositivo (2 uM).
Para se realizar o ensaio, 2 ul de uma solução do composto a sertestado em DMSO (em cada concentração) foi adicionada a 6 ul de umasolução da enzima em 10 mM HEPES, 5 mM ditiotreitol, Triton X-1000,1%, pH 7,4. A concentração final das enzimas foi 60 ng/ml.
Após a incubação por 30 minutos em temperatura ambiente,adicionou-se 4 ul de uma mistura de ATP e do substrato de proteína em 60mM HEPES (pH 7,4), 15 mM MgCl2, 0,3 mM CaCl2, 0,06% NP40. Aconcentração final da ATP foi 2,5 uM e a concentração final do substratode proteína foi 1 uM.
Após a incubação por 80 minutos em temperatura ambiente,adicionou-se 3 ul de uma solução misturada de 500 mM EDTA (soluçãointerruptora) e o Corante Vermelho PKC baseado em Rodamina (do Kit deEnsaio Protein Kinase C) em um buffer BGG/fosfato (pH 7,4) com NaN30,02% e 0,1%) Triton X-100, e 5 ul de um anticorpo anti-fosfoserina(também do Kit de Ensaio Protein Kinase C) em um buffer BGG/fosfato(pH 7,4) com NaN3 0,02%.
A mistura assim obtida (volume total: 20 ul) foi incubada por 60minutos em temperatura ambiente, após o que a polarização defluorescência foi medida utilizando-se um leitor de placa automatizado(Perkin Elmer, Modelo Envision 2100-0010 HTS) com filtros FP pararodamina: filtro de excitação FITC FP 531 e filtros de emissão FITC FP P-pol 595 e FITC FP S-pol 595 (Perkin-Elmer). Os resultados foramaplicados a uma curva utilizando-se o algoritmo XL-Fit e valores IC5oforam calculados para cada curva aplicada, novamente utilizando-se oalgoritmo XL-Fit. O valor IC50 para o composto de referência (Y-27632)foi 2 uM para a PKC teta.
Ensaio bioquímico para a ROCK
Os compostos foram testados para inibição de misturaROCKa/ROCKII humana.
Os ensaios de inibição foram realizados com o ensaio depolarização de fluorescência (FP), utilizando-se um Kit ROCK IMAP,comercialmente disponível pela Molecular Devices (número deidentificação do produto R8093), essencialmente de acordo com oprotocolo fornecido pelo fabricante. O substrato derivado de proteínaribossomal S6 utilizado foi (FI)-AKRRRLSSLRA, também obtido daMolecular Devices (número de identificação do produto R7184). A misturade enzima ROCKa/ROCKII foi obtida da Upstate Biotechnology (númerode identificação do produto 14-451).
Em resumo, o composto da invenção foi examinado nas cavidadesde uma placa de 384 cavidades quanto à inibição enzimática emconcentrações que variaram de 100 uM a 0,3 nM, utilizando-se umadiluição em 2 (ou 3) etapas. O composto Y (Y-27632, comercialmentedisponível pela Tocris) foi utilizado como referência (0,4 uM).
Para se realizar o ensaio, 1 ul de uma solução do composto a sertestado em DMSO (em cada concentração) foi adicionada a 2 ul de umasolução da enzima em 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, BSA 0,1%, NaN30,05%, pH 7,2. A concentração final das enzimas foi 2,6 nM.
Após a incubação por 30 minutos em temperatura ambiente,adicionou-se 2 ul de uma mistura de ATP e do substrato de proteína em 10mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, BSA 0,1%, NaN3 0,05%, pH 7,2. Aconcentração final da ATP foi 10 uM e a concentração final do substrato deproteína foi 0,2 uM.
Após a incubação por 60 minutos em temperatura ambiente,adicionou-se 12 ul da Solução Fixadora IMAP (mistura do Buffer FixadorIMAP A (lx) e do Reagente Fixador IMAP (do kit ROCK IMAP)).
A mistura assim obtida (volume total: 17 ul) foi incubada por 60minutos em temperatura ambiente, após o que a polarização defluorescência foi medida utilizando-se um leitor de placa automatizado(Perkin Elmer, Modelo Envision 2100-0010 HTS) com filtros FP: filtro deexcitação FITC FP 480 e filtros de emissão FITC FP P-pol 535 e FITC FPS-pol 535 (Perkin-Elmer). Os resultados foram aplicados a uma curvautilizando-se o algoritmo XL-Fit e valores IC50 foram calculados para cadacurva aplicada, novamente utilizando-se o algoritmo XL-Fit.
O valor IC50 para o composto de referência (Y-27632) foi 0,4 uM.Compostos da invençãoNas tabelas abaixo dispostas, exemplos de compostos da invençãosão mostrados de forma tabulada. Nessas tabelas, o nome do composto, umcomposto atribuído arbitrariamente e informações estruturais sãoestabelecidos. Além disso, o protocolo pelo qual os compostos foram feitosé fornecido e é dado o valor IC50 obtido (de acordo com o protocoloestabelecido acima). O valor IC5o obtido (de acordo com o protocoloestabelecido acima) é representado da seguinte forma: "++++ significa IC5oabaixo de 0,05 uM; "+++" significa IC50 entre 0,05 e 0,5 uM; "++"significa IC5o entre 0,5 e 5uM, "+" significa IC50 entre 5 e 50 uM e "nd"significa "ainda não determinado".
Atribuição da configuração:
O sistema Cahn-Ingold-Prelog foi utilizado para atribuir aconfiguração absoluta do centro quiral, no qual os quatro grupos em umcarbono assimétrico são classificados a um conjunto de regras deseqüências. Referência é feita a Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int.Ed. Engl. 1966, 5, 385-415.
Na configuração R,R, por exemplo, a primeira letra refere-se àconfiguração do carbono contendo o grupo amina.
Nome da molécula
O software MDL ISIS™/Draw 2,5 foi utilizado para atribuir onome das moléculas.
A Tabela 1 mostra os resultados dos compostos da Fórmula XII. ATabela 2 mostra os resultados para compostos da Fórmula XIII. A Tabela 3mostra os resultados para os compostos da Fórmula XIV. A Tabela 4mostra os resultados de inibição para os compostos 372 a 375. A Tabela 5mostra os resultados de inibição para os compostos 397 a 419. A Tabela 6mostra os resultados para os compostos da Fórmula XV. A Tabela 7 mostraos resultados para os compostos da Fórmula XV. A Tabela 8 mostra osresultados para os compostos da Fórmula XVI. Conforme usado aqui, otermo "nd" significa "ainda não determinado" e "Pr" é "Protocolo".TABELA 1
<table>table see original document page 117</column></row><table>TABELA 1 (continuação)
<table>table see original document page 118</column></row><table>TABELA 1 (continuação)
<table>table see original document page 119</column></row><table><formula>formula see original document page 120</formula>
TABELA 2
<table>table see original document page 120</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 121</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 122</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 123</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 124</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 125</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 126</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 127</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 132</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>TABELA 2 (continuação)
<table>table see original document page 137</column></row><table>A Tabela 3 mostra os resultados dos compostos da Fórmula XIV.Conforme usado aqui, o termo "nd" significa "ainda não determinado" e "Pr"é Protocolo.
<formula>formula see original document page 138</formula>
TABELA 3
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>TABELA 3 (continuação)
<table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>TABELA 3 (continuação)
<table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>TABELA 3 (continuação)
<table>table see original document page 149</column></row><table>TABELA 3 (continuação)
<table>table see original document page 150</column></row><table>A uma solução de 3-metil-piridin-4-ilamina (24 mg) em acetonitrila,foram adicionados DIEA (1 eq) e o ácido tert-butil éster (l-(4-clorocarbonil-fenil)-2- {[ 1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino} -etil)-carbâmico(100 mg, 1 eq). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto foi purificado por cromatografia de flash (DCM/MeOH,98/2 a 95/5) e a seguir por HPLC preparativo, rendendo o ácido tert-butil éster{2- {[ 1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino} -1 -[4-(3-metil-piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico (3% de rendimento).
O composto do passo anterior foi dissolvido em 1,4-dioxano seco. Ogás HCI foi borbulhado através da mistura da reação por 15 minutos. Osolvente foi evaporado para gerar o composto do título (100% de rendimento).Composto 371: Sal de ácido di-clorídrico de 4-(l-amino-2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino} -etil)-N-( 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-benzamida.
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução do Intermediário 48 (400 mg) em DCM (0,25 M),foram adicionados cloreto de oxalila (2,5 eq) e algumas gotas de DMF. Amistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e a seguirevaporada para gerar o cloreto de acil correspondente como um pó amarelo(100% de rendimento).
A uma solução de 4-amino-pirrolo[2,3-b]piridina-l-ácido carboxílicotert-butil éster (51 mg, preparado pelo método conhecido) em acetonitrila,foram adicionados DIEA (1 eq) e o ácido tert-butil éster (1-(4-clorocarbonil-fenil)-2-{ [1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-etil)-carbâmico(100 mg, 1 eq). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto foi purificado por cromatografia de flash (DCM/MeOH,98/2 a 95/5) e a seguir por HPLC preparativo, rendendo o ácido tert-butil éster4-[4-( 1 -tert-butoxicarbonilamino-2- {[ 1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-benzoilamino]-pirrolo[2,3-b]piridina-l-ácido carboxílico tert-butiléster (3% de rendimento).
O composto do passo anterior foi dissolvido em 1,4-dioxano seco. Ogás HCI foi borbulhado através da mistura da reação por 15 minutos. Osolvente foi evaporado para gerar o composto do título (100% de rendimento).
Outros compostos
Foram preparados os estereoisômeros do composto 223. A síntese édada conforme este documento.
Composto 372: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(R)-l-amino-2-[(S)-(l,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)carbamoil]-etil} -N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma do Intermediário 4 (75 mg) em DMF (0,5 M) foramadicionados TBTU (1,3 eq.), HOBt (0,2 eq.) e DIEA (3 eq.). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e foi adicionada(R)-(l,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-il)amina (1 eq). O DMF foi evaporado e águafoi adicionada ao resíduo. O produto foi extraído com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com 2N Na2C03, água e a seguir com salmoura. Ocomposto cru foi dissolvido em 1,4-dioxano seco. O gás HCI foi borbulhadoatravés da mistura da reação por 15 minutos. O composto do título foipurificado por HPLC preparativo (41% de rendimento, pó branco). *H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 1,43-1,68 ppm (m, 4H); 2,63 ppm (m, 2H); 2,90 ppm(m, 2H); 4,85 ppm (m, 2H); 6,93 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,07 ppm (m, 3H);7,70 ppm (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,15 ppm (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,39 ppm (d, 2H,J = 7,2 Hz); 8,75 ppm (d, 2H, J = 7,2 Hz); 11,77 ppm (s, 1H).
Composto 373: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(R)-l-amino-2-[(R)-(l,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)carbamoil]-etil} -N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto 373 foi preparado segundo o protocolo descrito para oComposto 372, iniciando do Intermediário 4 e (S)-( 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-il)amina (34% de rendimento, pó branco). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6)1,55-1,77 ppm (m, 4H), 2,67 ppm (m, 2H), 2,92 ppm (m, 2H), 4,79 ppm (m,2H), 6,37 ppm (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,84 ppm (m, 1 H), 7,00 ppm (m, 2H),7,74 ppm (d, 211, J = 8,4 Hz), 8,18 ppm (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,44 ppm (d, 2H,J - 7,2 Hz), 8,76 ppm (d, 2H, J = 7,2 Hz), 11,87 ppm (s, 1 H).
Composto 374: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(S)-l-amino-2-[(R)-(l ,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)carbamoil]-etil} -N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto 374 foi preparado segundo o protocolo descrito para oComposto 372, iniciando do Intermediário 5 e (R)-( 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-il)amina (28% de rendimento, pó branco). lH NMR (300 MHz, DMSO-d6 +D20) 1,39-1,62 ppm (m, 4H), 2,61 ppm (m, 2H), 2,86 ppm (m, 2H), 4,73 ppm(dd, 1 H, J = 7,1 & 6,7 Hz), 4,80 ppm (dd, 1 H, J = 6,7 & 6,3 Hz), 6,85 ppm (d,1 li, J = 7,1 Hz), 6,99-7,11 (m, 3H), 7,64 ppm (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,06 ppm (d,2H, J - 8,5 Hz), 8,27 ppm (d, 2H, J = 7,1 Hz), 8,68 ppm (d, 2H, J = 7,1 Hz).Composto 375: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(S)-l-amino-2-[(S)-(l,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)carbamoil]-etil} -N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto do título foi preparado segundo o protocolo descrito parao Composto 372, iniciando do Intermediário 5 e (S)-( 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-il)amina (54% de rendimento, pó branco). *H NMR (300 MHz,DMSO-d6 + D20) 1,60 ppm (m, 2H), 1,77 ppm (m, 2H), 2,61 ppm (m, 2H),2,86 ppm (m, 2H), 4,74 ppm (m, 2H), 6,31 ppm (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 6,81 (t,1H, J - 7,8 Hz), 7,00 ppm (m, 2H), 7,68 ppm (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,08 ppm(d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,29 ppm (d, 2H, J = 7,3 Hz), 8,68 ppm (d, 2H, J = 7,3Hz).
Os resultados da inibição dos compostos preparados são mostrados deacordo com a Tabela 4.
TABELA 4 <table>table see original document page 154</column></row><table>Composto 397: Sal de ácido di-clorídrico 4-((S)-1 -amino-2-{[ 1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino} -etil)-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto 397 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 168 (Coluna: OD-H, 10 x 250 mm, 5um; Solvente:hexano/etanol 93/7 com DIPEA a 0,1 %).
% ee = 93% (HPLC quiral: coluna OD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 90/10 com DIPEA a 0,1%, Tret: 30 minutos).Composto 398: Sal de ácido di-clorídrico 4-((R)-l-amino-2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-etil)-N-piridin-4-ilbenzamida.
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto 398 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 168 (Coluna: OD-H, 10 x 250 mm, 5um; Solvente:hexano/etanol 93/7 com DIPEA a 0,1%).
% ee = 99% (HPLC quiral: coluna OD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 90/10 com DIPEA a 0,1%, Tret: 36 minutos).
Composto 399: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(S)-l-amino-2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-etil}-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto 399 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 335 (Coluna: AD-H, 10 x 250 mm, 5um; Solvente:hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%).
% ee = 100% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%, Tret: 36,5 minutos).
Síntese alternativa do composto 399
Uma solução de dímero dicloro(p-cimene)rutênio (II) (0,05 eq.) e(lS,2S)-(+)-N-p-tosil-l,2-difeniletilenediamina (0,1 eq.) em 2-propanol foiaquecida a 80 °C por uma hora para produzir o catalisador de Noyori (JACS,1996, 118, 2521; JACS, 2005, 127, 4596).
À solução de 4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-acetil}-N-piridin-4-il-benzamida (300 mg, 1 eq.) em DMF (2 ml) a 0 °C foiadicionado ácido fórmico (15 eq.) e trietilamina (6 eq.) simultaneamente. Asolução foi envelhecida por 10 min. e então aquecida à temperatura ambiente.A temperatura ambiente, o catalisador de Noyori foi adicionado e a misturafoi envelhecida por 24 horas a 40 °C. A mistura da reação foi esfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída com etil acetato. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobreMgS04, filtradas e o filtrado foi evaporado. O produto foi purificado atravésde tampão de silicagel para produzir 4-{(R)-2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-l-hidroxi-etil}-N-piridin-4-il-benzamida em rendimento de99% como um óleo amarelado (% ee = 94% determinado por HPLC quiral: acoluna de OJ-H, 0,46 x 250 mm, hexano / isopropanol 90/10 com 0,1 %DIPEA, Tret: 68,4 min).
A solução de 4-{(R)-2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-l-hidroxi-etil}-N-piridin-4-il-benzamida em tolueno-DMF foi adicionadoDPPA (2 eq.) e DBU (2 eq.). A mistura da solução foi diluída com água eextraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, filtradas e o solvente foievaporado. A solução 4-{(S)-l-Azido-2-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-etil}-N-piridin-4-il-benzamida (% ee > 80%) foi purificadapor cromatografia flash sobre silicagel (DCM/MeOH 95/5 a 4/1, rendimentode 77%).
À solução da azida anterior em MeOH (60 ml) foi adicionada Pd/C(10%) e a mistura da reação foi agitada em ambiente de hidrogênio (1 atm)por 17 horas. A mistura da reação foi filtrada através de uma camada deCelite e lavada com MeOH. O solvente foi evaporado. A purificação porcromatografia flash sobre silicagel (DCM/MeOH 95/5 a 4/1) produziu 0,108gde uma mistura da amina desejada e difenil fosfato (subproduto da etapaanterior). Essa mistura foi dissolvida em acetato de etila e extraída com 1 MHC1. A camada aquosa foi basificada com 2M de NaOH, extraída com etilacetato (x3), lavada com água, secada sobre MgS04, filtrada e o solvente foievaporado.O excesso enantiomérico pode ser aumentado por HPLC quiral oupor cristalização.
Composto 400: Sal de ácido di-clorídrico 4-((R)-l-amino-2-{[l-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-amino}-etil)-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto 400 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 335 (Coluna: OD-H, 10 x 250 mm, 5)j.m; Solvente:hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%).
% ee = 98,7% (HPLC quiral: coluna OD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1 %, Tret: 50,6 minutos).
Composto 401: Sal de ácido di-clorídrico 4-[(R)-l-amino-2-(4-fluoro-benzilcarbamoil)- etil]-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto 401 foi preparado segundo o protocolo descrito para oComposto 372, iniciando do Intermediário 4 e 4-fluorobenzilamina (35% derendimento, pó branco). 'H NMR (300 MIIz, DMSO-dó + D20 ): 2,84-2,88ppm (m, 2H), 4,11 ppm [sistema AB, 2H, JAB = 35,4 Hz, (A, 4,05 ppm (d, 2H,J = 15,3 Hz», (B, 4,17 ppm (d, 2H, J = 15,3 Hz))]; 4,68 ppm (t, 1H, J - 7,3Hz); 6,94 ppm (d, 4H, JH.F = 7,5 Hz); 7,60 ppm (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,99 ppm(d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,26 ppm (d, 2H, J = 7,3 Hz); 8,65 ppm (d, 2H, J = 7,3 Hz).
% ee = 99% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 80/20 com DIPEA a 0,1%, Tret: 23 minutos).Composto 402: Sal de ácido di-clorídrico 4-[(S)-l-amino-2-(4-fluoro-benzilcarbamoil)- etil]-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto 402 foi preparado segundo o protocolo descrito para oComposto 372, iniciando do Intermediário 5 e 4-fluorobenzilamina (21% derendimento, pó branco). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D20 ): 2,84-2,88ppm (m, 2H), 4,11 ppm [sistema AB, 2H, JAB = 35,4 Hz, (A, 4,05 ppm (d, 2H,J = 15,3 Hz)), (B, 4,17 ppm (d, 2H, J = 15,3 Hz))]; 4,68 ppm (t, 1H, J = 7,3Hz); 6,94 ppm (d, 4H, J1N. = 7,5 Hz); 7,60 ppm (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,99 ppm(d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,26 ppm (d, 2H, J = 7,3 Hz); 8,65 ppm (d, 2H, J = 7,3 Hz).
% ee = 97% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 80/20 com DIPEA a 0,1%, Tret: 21 minutos).
Composto 403: Sal de ácido di-clorídrico 4-[(R)-l-amino-2-(2,3-diidro-benzofuran-3-ilcarbamoil)-etil]-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto 403 foi preparado segundo o protocolo descrito para oComposto 372, iniciando do Intermediário 4 e Intermediário 17 (% derendimento, pó bege). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,80-2,95 ppm (m, 2H),3,99 ppm [ddd, 2H, diastereoisômero 1, J, = 51,5 Hz, J2 = 9,2 Hz, J3 = 4,6 Hz);4,54-4,62 ppm (m, 2H, diastereoisômero 2); 4,73-4,76 ppm (m, 1H); 5,35-5,40ppm (m, 1H); 6,75-6,90 ppm (m, 2H); 7,13-7,21 ppm (m, 2H); 7,68 ppm (dd,2H, J, - 8,3 Hz, h = 4,0 Hz); 8,11 ppm (d, 2H, J - 8,0 Hz); 8,35-8,40 ppm (m,2H); 8,65-8,80 ppm (m, 2H); 8,74 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz); 11,71 ppm (s, 1H).
Composto 404: Sal de ácido di-clorídrico 4-[(S)-l-amino-2-(2,3-diidro-benzofuran-3-ilcarbamoil)-etil]-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto 404 foi preparado segundo o protocolo descrito para oComposto 372, iniciando do Intermediário 5 e Intermediário 17 (% derendimento, pó bege). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,80-2,95 ppm (m, 2H),3,99 ppm [ddd, 2H, diastereoisômero 1, J, = 51,5 Hz, J2 = 9,2 Hz, J3 = 4,6 Hz);4,54-4,62 ppm (m, 2H, diastereoisômero 2); 4,73-4,76 ppm (m, 1H); 5,35-5,40ppm (m, 1H); 6,75-6,90 ppm (m, 2H); 7,13-7,21 ppm (m, 2H); 7,68 ppm (dd,2H, J, = 8,3 Hz, h = 4,0 Hz); 8,11 ppm (d, 2H, J = 8,0 Hz); 8,35-8,40 ppm (m,2H); 8,65-8,80 ppm (m, 2H); 8,74 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz); 11,71 ppm (s, 1H).Composto 405: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(R)-l-amino-2-[(S)-(2,3-diidro-benzofüran-3-il)carbamoil]-etil}-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto 405 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 403 (Coluna: AD-H, 10 x 250 mm, 5|um; Solvente:hexano/etanol 87/13 com DIPEA a 0,1%).
% de = 98% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%, Tret: 45 minutos).Composto 406: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(R)-l-amino-2-[(R)-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)carbamoil]-etil}-N-piridin-4-ilbenzamida.
O composto 406 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 403 (Coluna: AD-H, 10 x 250 mm, 5 um; Solvente:hexano/etanol 87/13 com DIPEA a 0,1%).
% de = 98% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%, Tret: 53 minutos).
Composto 407: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(S)-l-amino-2-[(S)-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)carbamoil]-etil}-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto 407 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 404 (Coluna: AD-H, 10 x 250 mm, 5 um; Solvente:hexano/etanol 87/15 com DIPEA a 0,1%).
% de = 99,5% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%, Tret: 62 minutos).
Composto 408: Sal de ácido di-clorídrico 4-{(S)-l-amino-2-[(R)-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)carbamoil]-etil} -N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto 408 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 404 (Coluna: AD-H, 10 x 250 mm, 5 um; Solvente:hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%).
% de = 98% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%, Tret: 39 minutos).
Composto 409: Ácido (R)-l,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-carboxílico Sal deácido di-clorídrico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida.
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto 409 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 350.
Composto 410: Ácido (S)-l,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-carboxílico Sal deácido di-clorídrico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida.
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto 410 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 350.
Composto 411: Ácido (R)-l,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-carboxílico Sal deácido di-clorídrico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida.
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto 411 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 350.
Composto 412: Ácido (S)-l,2,3,4-tetraidro-naftaleno-l-carboxílico Sal deácido di-clorídrico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil} -amida.
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto 412 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 350.
Composto 413: Ácido (R)-indan-l-carboxílico Sal de ácido di-clorídrico{(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida.
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto 413 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 351.
Composto 414: Ácido (S)-indan-l-carboxílico Sal de ácido di-clorídrico {(S)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida.
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto 414 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 351.Composto 415: Ácido (R)-indan-l-carboxílico Sal de ácido di-clorídrico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil} -amida.
O composto 415 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 351.
Composto 416: Ácido (S)-indan-l-carboxílico Sal de ácido di-clorídrico {(R)-2-amino-2-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-amida.
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto 416 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 351.
Composto 417: Sal de ácido di-clorídrico 4-((S)-l-amino-2-{[l-(4-fluoro-fenil)-ciclopentanocarboniljamino} -etil)-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto 417 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 336 (Coluna: AD-H, 10 x 250 mm, 5jim; Solvente:hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%).
% ee = 100% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%, Tret: 38 minutos).Composto 418: Sal de ácido di-clorídrico 4-((R)-l-amino-2-{[l-(4-fluoro-fenil)-ciclopentanocarbonil]amino} -etil)-N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto 418 foi obtido por separação de HPLC quiral preparativodo Composto 336 (Coluna: AD-H, 10 x 250 mm, 5 um; Solvente:hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%).
% ee = 100% (HPLC quiral: coluna AD-H, 0,46 x 250 mm,hexano/etanol 85/15 com DIPEA a 0,1%, Tret: 48 minutos).
Composto 419: Sal de ácido di-clorídrico 4-{ l-amino-2-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiopropionilamino]-etil} -N-piridin-4-il benzamida.
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propiônico (400 mg) ereagente de Davy (2,4-Bis-metilsulfanil-[l,3,2,4]ditiadifosfetano 2,4-dissulfeto,1,5 eq.) em tolueno (15 ml) foi aquecida por microondas a 140°C por 40minutos. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O produtocru foi purificado por cromatografia de flash (Eluente: pentano, Rf = 0,17) parafornecer o ácido metil éster 2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-ditiopropiônico como umóleo amarelo (46% de rendimento).
Uma solução de ácido metil éster 2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-ditiopropiônico (220 mg), Intermediário 4 (1 eq.) e trietilamina foi agitada a65°C por 10 dias. A mistura da reação foi evaporada e o resíduo foi purificadopor cromatografia de flash (eluente: DCM a DCM/MeOH 96/4) para fornecer oácido tert-butil éster {2-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiopropionilamino]-l-[4-(piridin-4-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-carbâmico. O composto do título foi obtidoapós as desproteção do grupo tert-butiloxi como um pó amarelo pálido (15% derendimento).Os resultados de inibição dos compostos 397 a 419 são mostrados deacordo com a tabela 5.
TABELA 5
<table>table see original document page 165</column></row><table>A Tabela 6 mostra os resultados dos compostos da Fórmula XV.Conforme usado aqui, o termo "nd" significa "ainda não determinado" e "Pr"é Protocolo.
<formula>formula see original document page 166</formula>
TABELA 6 <table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>TABELA 6 (continuação)
<table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table>TABELA 6 (continuação)
<table>table see original document page 172</column></row><table>TABELA 6 (continuação)
<table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>TABELA 6 (continuação)
<table>table see original document page 175</column></row><table>TABELA 6 (continuação)
<table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table>A Tabela 7 mostra os resultados dos compostos da Fórmula XV.Conforme usado aqui, o termo "nd" significa "ainda não determinado" e "Pr"é Protocolo.
<formula>formula see original document page 178</formula>
TABELA 7 <table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table>TABELA 7 (continuação)
<table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table>TABELA 7 (continuação)
<table>table see original document page 185</column></row><table>TABELA 7 (continuação)
<table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table>TABELA 7 (continuação)
<table>table see original document page 188</column></row><table>A Tabela 8 mostra os resultados dos compostos da Fórmula XV.Conforme usado aqui, o termo "nd" significa "ainda não determinado" e "Pr"é Protocolo.
<formula>formula see original document page 189</formula>
TABELA 8 <table>table see original document page 189</column></row><table>Os resultados da inibição de alguns compostos da invenção sobre aatividade do PKC teta são mostrados na Tabela 9.
TABELA 9 <table>table see original document page 190</column></row><table>
A presente invenção engloba os compostos de 1 a 662 e seusestereoisômeros, tautômeros, racêmicos e/ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitos.
Atividade biológica no PKC epsilon e PKC tetaOs compostos, segundo a presente invenção, são inibidores dos novosPKCs, epsilon e teta, e são particularmente adequados para tratar umavariedade de doenças auto-imunes e inflamatórias. A PKCe exerce um papelna expressão da citoquina mediada pelo receptor Toll-like (TLR 4) emmacrófagos e células dendríticas. Inibidores da PKCe prejudicam a produçãode citoquinas inflamatórias, incluindo a TNFa de macrófagos e secreções IL-12 de células dendríticas.
Os compostos da invenção são inibidores particularmente potentes eoralmente biodisponíveis, tanto para a PKC9 como para a PKCe.Os compostos são oralmente ativos e foram avaliados in vivo emmodelos de inflamações e doenças auto-imunes.
Os presentes compostos fornecem, portanto, uma abordagem oral parao tratamento de doenças inflamatórias crônicas.
Potência e Seletividade
A potência e a seletividade dos compostos da invenção foi avaliadaquanto a cinases proximamente relacionadas (dados não mostrados).
Os compostos da invenção são particularmente seletivos, sãoparticularmente potentes (escala nanomolar) e são particularmente seletivaspara PKC9 e PKCe e ROCK em comparação às quinases de proteínaproximamente relacionadas da família AGC, como a PKA e a PKB.
Modelos Celulares para inibidores da PKCs
Os modelos celulares foram usados para avaliar o potencial depotência in vivo dos inibidores PKCs.
Considerando-se que o ensaio-relatório está focado em inibiçõesespecíficas da PKC em um sistema recombinante, o ensaio de monócitos é umensaio biomarcador que pode ser executado em monócitos isolados, sangueintegral e in vivo, após a redução farmacológica de produção de citoquina.
Ensaio-relatório
O ensaio-relatório explora o efeito da expressão exagerada do PKCena ativação da quinase e da fosforilação de um fator de transcrição para seavaliar a potência e seletividade dos inibidores da PKCs em um contextocelular.
Foi demonstrado por Jae-Won Soh et al (MCB, Fevereiro de 1999,pl313-1324) que a expressão exagerada de PKC epsilon resulta na ativaçãodo percurso MAPK (c-raf/MEK/ERK) levando à ativação fator de transcriçãoElk. Este evento pode ser monitorado utilizando-se o sistema de ensaioPathDetect Trans Repórter (Stratagene): código pFA2-ELK para uma proteínade fusão entre o domínio de fixação Gal4 DNA e o domínio de transativaçãodo Elk, o que desencadeia a expressão de um gene relatador da fosfatasealcalina secretada (SEAP).
Os compostos são incubados com linhas de célula relatadoras que, ousuperexpressam a PKCe, levando a uma ativação continuada da quinase, ouimitam células transfectadas. A inibição do sinal induzido pela PKCe naausência de um efeito no nível basal (imitação de células transfectadas) éindicativa da inibição seletiva da PKCe.
Os compostos da invenção demonstraram potência e seletividadeneste ensaio-relatório. Para posicionar esses dados, os resultados obtidosforam comparados com os resultados obtidos com bisindolilmaleimida (BIMI) neste ensaio. A BIM I é o mais potente, embora não seletivo, inibidor daPKCe conhecido na literatura.
Os resultados demonstram que o composto da presente invenção é, aomenos, tão potente ou 10 vezes mais potente do que a BIM I. Por exemplo, oscompostos 335, 339, 340, 356, 371 e 399 têm IC50 < 5 uM.
Liberação de TNF por indução de LPS no sangue integral humano:
Este ensaio é baseado na observação de que a liberação de TNF-alphainduzida por lipopolisacarídeos (LPS) em monócitos/macrófagos humanos é,em parte, dependente da PKCe (Antônio Castrillo et al J Exp Med. Nov. 2001p 1231-1242) e da ROCK (Jean-Pierre Segain et al, Gastroenterology, 2003124pll80-1187).
Monócitos e macrófagos de diferentes fontes podem ser utilizados:dois exemplos são mostrados abaixo.
Sangue humano é coletado em tubos de heparina e transferidos paraplacas de cultura de tecido. As amostras sangüíneas são pré-incubadas comcomposto por 1 hora antes da estimulação com LPS. Dezoito horas maistarde, as células são centrifugadas para baixo e o sobrenadante é analisadoquanto a TNF-alpha, utilizando-se o padrão ELISA (R&D Systems).
Macrófagos elicitados de tioglicolato de camundongos sãotransferidos para placas de cultura de tecidos. Macrófagos são pré-incubadoscom o composto por 1 hora antes da estimulação com LPS. Três horas maistarde, o meio de cultura do tecido pode ser analisado quanto a TNF-alpha.
Dados (IC50) (não mostrados) corroboram o fato de que o compostoda invenção é capaz de inibir a liberação de TNF induzido por LPS no sanguehumano integral.
Liberação de TNFa induzida por LPS in vitro (ensaio biomarcador)
Além do ensaio-relatório, o qual se baseia na expressão exagerada daPKCe, foi utilizado um ensaio celular para medição da atividade da PKCe emum contexto fisiológico.
Este ensaio foi baseado na observação de que a liberação de TNFainduzida por LPS em monócitos/macrófagos é dependente da PKCe.
O ensaio pode ser executado in vitro bem como in vivo. Como umexemplo para a aplicação in vitro, a curva de concentração-resposta decompostos da invenção e a BIM I na liberação de TNFa foi medida 24 horasdepois da estimulação de LPS no sangue integral.
Os resultados (não mostrados) corroboram o fato de que o compostoda invenção é capaz de suprimir a liberação de TNFa eficientemente quandocomparado à BIM I.
De forma semelhante, um ensaio celular foi executado, com base naobservação de que a liberação de TNFa induzida por LPS emmonócitos/macrófagos é dependente da ROCK. O ensaio pode ser executadoin vitro bem como in vivo.
Como um exemplo para a aplicação in vitro, a curva de concentração-resposta dos compostos da invenção e do composto Y na TNFa foi medida24h depois da estimulação de LPS em sangue integral.
Os resultados (não mostrados) corroboram o fato de que o compostoda invenção é capaz de suprimir a liberação de TNFa eficientemente quandocomparado com o composto Y-27632.
Resultados In Vivo
Liberação de TNFa por indução de LPS in vivo (ensaio biomarcador)
Um experimento típico in vivo também foi executado.O conceito é o mesmo do ensaio in vitro, mas desta vez os animaisrecebem o composto (ou veículo) via oral, injeção IP xh, (por exemplo, 2 e 4nos exemplos) antes de eles serem testados com a injeção IP de LPS. Umahora depois do teste de LPS, uma amostra de sangue terminal é colhida e aquantidade de TNFalpha no soro é determinada utilizando-se o padrão ELISA(R&D Systems). Esse ensaio não apenas fornece informações para uma rota edoses apropriadas para se obter eficácia in vivo, como também dá uma idéiada duração da ação (por quanto tempo o composto está presente em níveissuficientemente altos para exercer um efeito no alvo) ao se variar o tempoentre a dosagem do composto e o teste de LPS.
Os dados (não mostrados) corroboram o fato de que o composto dainvenção é capaz de inibir a liberação de TNFa que depende da PKCe e/ou daROCK. (i.p. e/ou p.o dosagem) in vivo.
Por exemplo, 30mg/kg de um composto da invenção inibiu aliberação de TNFa por indução de LPS em mais de 80% in vivo,considerando-se que o melhor, porém não seletivo, inibidor de PKC reduziu aliberação de TNFa em apenas 50%.
Edema da pata induzido por Carragena
Este é um modelo agudo de inflamação útil na avaliação inicial invivo de compostos antiinflamatórios desenvolvidos para o tratamento dedoenças como a artrite reumatóide e esclerose múltipla. Uma injeção decarragena na região sub-plantar do membro posterior resulta na inflamaçãodas juntas dentro de horas após a indução. A resposta é, em parte, resultado daprodução de TNFalpha.
A medição básica neste modelo é a comparação do volume da pata(inchaço) entre o membro posterior direito, tratado com carragena, e oesquerdo, não tratado, após um período de 6 horas depois da injeção decarragena.
A eficiência dos compostos da invenção numa inflamação aguda foiavaliada utilizando-se o modelo Carragena: camundongos do tipo Webstersuíço (Harlan) com 5-6 semanas foram pesados e o volume da pata direita foimedido por deslocamento de água no início do experimento. Os animais(n=10) foram administrados com o veículo ou com diferentes doses docomposto da invenção por via oral. Duas horas depois da administração oral,os animais estavam anestesiados e foram injetados com 50 ul (10 mg/ml) decarragena na região sub-plantar da pata. Duas, quatro e seis horas após ainjeção, os volumes das patas foram medidos.
Os ratos foram dosados com: veículo isolado, 10 mg/kg e 30 mg/kgde um composto da invenção por via oral duas horas antes da injeção deCarragena na pata. O volume da pata foi investigado por grupos de 10 animaistratados (n=10). O valor de duas horas tem uma significância > 99% deacordo com o teste T.
Os resultados (não mostrados) corroboram o fato de que o compostoda invenção é capaz de suprimir a resposta inflamatória no modelo Carragena.
Seletividade e estudos combi-PK
Os perfis de quinase obtidos com compostos da invenção revelaramque esses inibidores são altamente seletivos em comparação às quinases quepertencem a famílias não-AGC e quinases não proximamente relacionadasdentro da família AGC. Nenhuma atividade significativa em alvos biológicosnão relacionados estão presentes, indicando um baixo risco deresponsabilidades relacionadas a efeitos colaterais externos ao alvo emconcentrações terapêuticas.
Todos os compostos estiveram altamente estáveis como sólidos e emsoluções. Todos os representantes testados nesta grande série de inibidores dePKCs exibiram a solubilidade aquosa extremamente elevada.
A biodisponibilidade oral dos compostos da invenção está acima de 10%.
A isenção medida em roedores, combinada com as estabilidadesmetabólicas e à fixação de proteínas plasmáticas observada no uso deroedores e material humano, sugere que esses compostos são adequados parauma ou duas dosagens orais diárias.
Ensaios in vitro quanto à inibição do citocromo P450, mutagenicidadeou atividade hERG não encontraram responsabilidades para os presentescompostos. Resultados obtidos com um painel padrão de cinco CYPs nãoindicaram nenhuma responsabilidade.
O composto da invenção ficou inativo no teste Ames com o uso delinhagens TA98 e TA 100, com ou sem S9 mix.
Até o momento, nenhum sinal claro da manifestação de toxicidade foiobservado. Os presentes inibidores são tolerados em camundongos de até 60mg/kg/dia.
Vários dos compostos foram avaliados em um estudo de toxicidade decinco dias. Em doses de 30 mg/kg/dia p.o. e i.p., os compostos da invençãosão tolerados.
Os perfis obtidos com as indicações mais avançadas são muitocomparáveis ao perfil de inibidores PKCP conhecidos e bem sucedidos.
Todas as patentes, pedidos de patentes e referências publicadas aquimencionadas são, por este documento, incorporados por referência em suatotalidade. Embora esta invenção tenha sido particularmente apresentada edescrita com referências às execuções preferíveis, especialistas na técnicadevem entender que diversas mudanças na forma e nos detalhes podem serfeitas sem excluir-se do escopo da invenção incluído nas reivindicações.

Claims (46)

1. Composto da Fórmula I ou II ou seus estereoisômeros, tautômeros,racêmicos, sais, hidratos ou solvatos, <formula>formula see original document page 197</formula>em que:Ar1 é o primeiro anel aromático de seis membros contendo átomos de carbonoe pelo menos um átomo de nitrogênio, o referido primeiro anel sendoopcionalmente fundido a um segundo anel saturado, insaturado ou aromáticode 4, 5, 6, ou 7 membros, contendo átomos de carbono e opcionalmente pelomenos um átomo de nitrogênio, o referido primeiro ou segundo anel sendoindependentemente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo que compreende o hidrogênio,halogênio, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aralquil, heteroarilalquil,cicloalquilalquil, acil, aril ou heteroaril, sendo que os referidos substituintessão opcionalmente substituídos por um ou mais outros substituintesselecionados do grupo que compreende o halo, hidroxil, oxo, nitro, amido,carboxi, amino, ciano, haloalcoxi e haloalquil;Ar2 é o terceiro anel aromático de 5 ou 6 membros contendo átomos decarbono e opcionalmente um ou dois heteroátomos, o referido terceiro anelopcionalmente fundido a um quarto anel aromático de 6 membros contendoátomos de carbono e opcionalmente pelo menos um heteroátomo, onde oreferido terceiro anel é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados do grupo que compreende o halogênio, alquenil,alquil, alquinil, acilamino, alcoxi, arilamino, nitro, haloalcoxi, aril ouheteroaril, onde os referidos substituintes são opcionalmente substituídos porum ou mais outros substituintes selecionados do grupo que compreende ohalo, hidroxil, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi ehaloalquil;ri é um número inteiro selecionado de 1, 2 ou 3; ep é um número inteiro selecionado de 2, 3, 4 ou 5; eR1 é selecionado da Fórmula:<formula>formula see original document page 198</formula>em queR3 é da Fórmula<formula>formula see original document page 198</formula>A é um átomo de oxigênio ou de enxofre;R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que compreende:o hidrogênio, um grupo selecionado de alcoxi, alquil, alquilamino,alquilaminoalqu.il, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, amino, aralquil, aril,carbonilamino, cicloalquil, formilamino, heteroaril, heteroarilalquil,heterociclil, ou fundido ao cicloalquil, aril, heterociclil ou o grupo heteroarilpode ser um ou mais cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril,cada grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de halo, alquenilaminooxi, alcoxi, alquil, alquilamino,alquilaminossulfonil, alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquiloxiaminoalquenil,alquiloxicarbonil, alquilssulfonil, alquilssulfonilamino, alquiltio, amino,aralquil, aril, arilalquenilaminooxi, arilamino, arilaminossulfonil, arilcarbonil,arilcarbonilamino, ariloxi, ciano, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, haloaril,heteroaiil, heteroaiilalquenilaminooxi, heteroarilalquil, heteroaiilcarbonilamino,heterociclil, hidroxialquil, nitro, oxo, sulfonil, ou fundido ao cicloalquil, aril,heterociclil substituinte ou heteroaril pode ser um ou mais cicloalquil, aril,heterociclil ou heteroaril,cada referido substituinte sendo opcionalmente substituído por um ou maisoutros substituintes selecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino,alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi,ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil.
2.Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 2.
4.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado da Fórmula: <formula>formula see original document page 199</formula>em que A, R5, R6 e R7 possuem os mesmos significados que os acimadefinidos.
5.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações acima tendouma das Fórmulas estruturais <formula>formula see original document page 199</formula> em que Ar1, Ar2, A, R5, R6 e R7 possuem os mesmos significados que osacima definidos.
6.) Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de queR5 é hidrogênio, alqui ou cicloalquil e A é um oxigênio ou um átomo deenxofre.
7.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que Ar1 é de qualquer das Fórmulas:m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 ou 3, preferivelmente 0;W é C(R2) ou N; preferivelmente C(R2) ou mais preferivelmente CH;Y e Z são independentemente selecionados do grupo que compreende N e CR2;R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, ou um grupo selecionado dealquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril ou heteroaril sendo que cada referidogrupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo que compreende o halo, hidroxil, amido, carboxi, amino, ciano,haloalcoxi e haloalquil.
8.) Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de queW é N ou C(R2), sendo que R2 possui o mesmo significado que o definido nareivindicação 7.
9.) Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de queW é N ou CH.
10.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9,caracterizado pelo fato de que m é 0.
11.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que p é 3 ou 4.
12.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo fato de que Ar2 é selecionado de:<formula>formula see original document page 201</formula>sendo que R é selecionado de hidrogênio ou halogênio, ou um gruposelecionado de alquenil, alquil, alquinil, acilamino, alcoxi, arilamino, nitro,ciano, haloalcoxi, aril ou heteroaril, opcionalmente substituído por um oumais substituintes selecionados do grupo que compreende halogênio, alquil,haloalquil, nitro, haloalcoxi, aril e heteroaril; eR9 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, halogênio e alquil.
13.) Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
14.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente selecionados de<formula>formula see original document page 201</formula>em queY1 é selecionado de CH2, CH(R14), NH, O, S ou C(=0),Y3 é selecionado de CH2, CH2-CH2 O, S ou NH,X6 é selecionado de N ou CH,X7 é selecionado de N ou (C=0) ou CH,X8 é selecionado de N, NH ou CH,X9 é selecionado de N ou CH,X10 é selecionado de S, O ou CH,X11 é selecionado de O, CH2, C(=0), S ouNH,X12 é selecionado de N, NH, O, S ou CH,X13 é selecionado de NH, O, S ou CH,X14 é selecionado de S, N, NH ou CH,Z1 é selecionado de O ou NH,q é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4,n é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7,em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil,cicloalquil, aril ou aralquil,em que R12 é selecionado de aril, cicloalquil, heteroaril ou heterociclilopcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo,alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil,aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril,heteroarilalquil, heteroarilcarbonil, heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ousulfonil.r é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 ou 3,em que RI3eR14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquil,ou R13 e R14 fomiam, em conjunto com átomos de carbono aos quais sãoligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,ou r é 2 e dois R13 formam, em conjunto com átomos de carbono aos quaissão ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,em que R15 e R16 formam, em conjunto com átomos de carbono aos quais sãoligados, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes selecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino,alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi,ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,s é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4,em que R17 é selecionado de halo, ou um grupo selecionado dealquenilaminooxi, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilaminossulfonil,alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquiloxiaminoalquenil, alquiloxicarbonil,alquilssulfonil, alquilssulfonilamino, alquiltio, amino, aralquil, aril,arilalquenilaminooxi, arilamino, arilaminossulfonil, arilcarbonil, arilcarbonilamino,ariloxi, ciano, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, haloaril, heteroaril,heteroarilalquenilaminooxi, heteroarilalquil, heteroarilcarbonilamino, heterociclil,hidroxialquil, nitro, oxo, sulfonil, ou dois R17 formam, em conjunto com osátomos aos quais são ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil, cadagrupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,em que R18 e R19 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil,cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroarilalquil,em que R20 é selecionado de hidrogênio, ou um grupo selecionado de alquil,cicloalquil, alquilaminoalquil, alquilamino, alquilcarbonilamino,alquilcarbonilaminoalquil, alquilssulfonil, alquilssulfonilamino,alquilssulfonilaminoalquil, amino, aminoalquil, heterociclil, heterociclilalquil,ciano, cianoalquil, hidroxil, hidroxialquil, alcoxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil,carboxi, alcoxicarbonilalquil, aril, aralquil, heteroaril, heteroarilalquil, sendocada grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,em que R21 é selecionado de alquil, aril, alquilcarbonil, heteroaril ouheteroarilcarbonil.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriorestendo uma das Fórmulas estruturais<formula>formula see original document page 204</formula>em que Ar1, Ar2, A, s, p, q, r, n, Y1, R5, R10, R11, R12, R13, R15, R16 e R17possuem os mesmos significados que os acima definidos.
16.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriorestendo uma das Fórmulas estruturais <formula>formula see original document page 205</formula>em que Ar', Ar2, A, s, p, q, r, n, W, Y, Y1, Z, R2, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13,R15, R16 e R17 possuem os mesmos significados que os acima definidos.
17.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriorestendo uma das Fórmulas estruturais<formula>formula see original document page 206</formula><formula>formula see original document page 207</formula>em que Ar1, A, s, p, q, r, n, Y!, R5, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 eR possuem os mesmos significados que os acima definidos.
18.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriorestendo uma das Fórmulas estruturais <formula>formula see original document page 208</formula><formula>formula see original document page 209</formula>em que Ar2, A, s, p, q, r, m, n, W, Y, Y1, Z, R2, R5, R10, R11, R12, R13, R15, R16,R17, R18, R19 e R20 possuem os mesmos significados que os acima definidos.
19.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriorestendo uma das Fórmulas estruturais<formula>formula see original document page 210</formula><formula>formula see original document page 211</formula><formula>formula see original document page 212</formula>em que A, s, p, q, r, n, m, W, Y, Y1, Z, R2, R5, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17,possuem os mesmos significados que os acima definidos.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo fato de que:Y! é selecionado de CH2, CH(R14), NH, O, S ou C(=0),Y3 é selecionado de CH2, CH2-CH2 O, S ou NH,A é O ou S, W é N ou CR2, Y é N ou CR2, Z é N ou CR2, em que R2 éhidrogênio ou alquil, R5 é hidrogênio, alquil ou cicloalquil,p é 3 ou 4,q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4,n é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7,em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil,cicloalquil, aril ou aralquil,em que R " é selecionado de aril, cicloalquil, heteroaril ou heterociclilopcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo,alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil,aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril,heteroarilalquil, heteroarilcarbonil, heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ousulfonil.r é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2 ou 3,em que Rlj e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio oualquil,ou Ri3 e R14 formam, em conjunto com átomos de carbono aos quais sãoligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,ou r é 2 e dois R13 formam, em conjunto com átomos de carbono aos quaissão ligados, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil,em que R15 e R16 formam, em conjunto com átomos de carbono aos quais sãoligados, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes selecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino,alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi,ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,s é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4,em que R17 é selecionado de halo, ou um grupo selecionado dealquenilaminooxi, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilaminossulfonil,alquilcarbonil, alquilcarbonilamino, alquiloxiaminoalquenil,alquiloxicarbonil, alquilssulfonil, alquilssulfonilamino, alquiltio, amino,aralquil, aril, arilalquenilaminooxi, arilamino, arilaminossulfonil, arilcarbonil,arilcarbonilamino, ariloxi, ciano, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, haloaril,heteroaril, heteroarilalquenilaminooxi, heteroarilalquil,heteroarilcarbonilamino, heterociclil, hidroxialquil, nitro, oxo, sulfonil, oudois R17 formam, em conjunto com os átomos aos quais são ligados, aril,heteroaril, cicloalquil ou heterociclil, cada grupo sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alcoxi, alquil,alquilamino, alquilcarbonil, alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril,arilamino, ariloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil,heteroarilcarbonil, heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,em que R18 e R19 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil,cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroarilalquil,em que R20 é selecionado de hidrogênio, ou um grupo selecionado de alquil,cicloalquil, alquilaminoalqu.il, alquilamino, alquilcarbonilamino,alqmlcarbomlaminoalqu.il, alquilssulfonil, alquilssultonilamino,alquilssulfonilaminoalquil, amino, aminoalquil, heterociclil, heterociclilalquil,ciano, cianoalquil, hidroxil, hidroxialquil, alcoxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil,carboxi, alcoxicarbonilalquil, aril, aralquil, heteroaril, heteroarilalquil, sendocada grupo opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil,em que R21 é selecionado de alquil, aril, alquilcarbonil, heteroaril ouheteroarilcarbonil.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo fato de que:A é O ou S,W é N ou CR2, Y é N ou CR2, Z é CH ou N, em que R2 é hidrogênio ou metil,p é 3 ou 4, m é O, s é selecionado de O, 1, 2 ou 3, r é 1 ou 2, n é selecionado deO, .1,2, 3,4, 5, 6, 7 ou 8,em que R5 é selecionado de hidrogênio, alquil ou cicloalquil,q é selecionado de 1, 2, 3 ou 4,R,() e R" são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil,cicloalquil, aril ou aralquil,R17 é selecionado de halo, alcoxi, alquil, alquilamino, alquilcarbonil,alquileteroaril, alquilssulfonil, aralquil, aril, arilamino, ariloxi, ciano,haloalcoxi, haloalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilcarbonil,heterociclil, hidroxil, nitro, oxo ou sulfonil.Y2 é selecionado de CH(R14), S, NH, O, C(=0)R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquil, ouformam um anel aril em conjunto com átomos de carbono aos quais sãoligados,Y3 é selecionado de CH2, S, CH2-CH2, NH, O, C(=0)em que X3 X2 e X3 são independentemente selecionados de CH ou N,X4 é selecionado de N, S ou CH,X3 é selecionado de CH ou S.
22.) Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,selecionado de um composto relacionado em qualquer uma das Tabelas 1 a 8.
23.) Método de sintetização de um composto da Fórmula XXIII quecompreende os passos de reação a um composto da Fórmula XX:<formula>formula see original document page 215</formula>com o catalisador de Noyori obtendo ura composto da Fórmula XXI,<formula>formula see original document page 215</formula>reagindo o composto da Fórmula XXI com difenilfosforil azida (DPPA) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) obtendo azida da Fórmula XXII, e<formula>formula see original document page 216</formula>reagindo o composto da Fórmula XXII com Pd/C obtendo o composto daFórmula XXIII,<formula>formula see original document page 216</formula>definidos nas reivindicações 1 a 22.
24. Composto a ser obtido pelo método da reivindicação 23.
25. Composição farmacêutica e/ou veterinária compreendendo um compostoconforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e 24.
26. Composição farmacêutica e/ou veterinária de acordo com a reivindicação- 25 compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 22 e 24 e pelo menos um veículo, excipiente oudiluente aceitável para fins farmacêuticos e/ou veterinários.
27. Composto de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e 24para uso na medicina humana ou veterinária.
28. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-22 e 24 no preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento depelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado do grupo que compreendedoenças metabólicas, diabetes, ansiedade, compulsão, sintomas de retirada,contração muscular, convulsões, epilepsia, dores, doenças cardiovasculares,vasculares, inflamatórias e/ou para regular o sistema imunológico e/ouresposta imunológica e/ou inflamatória em mamíferos.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que asreferidas doenças ou distúrbios metabólicos compreendem pelo menoscondições hiperglicêmicas e/ou outras condições e/ou doenças que estãoassociadas com a insulina, selecionadas do grupo que consiste em diabetesTipo I e Tipo II, severa resistência à insulina, hiperinsulinemia,hiperlipidemia e diabetes resistentes à insulina, que compreendem a Síndromede Mendenhall, Síndrome de Werner, o leprecaunismo e diabetes lipoatróficase outras lipoatrofias;obesidade;condições causadas ou geralmente associadas com condições hiperglicêmicase/ou obesidade, incluindo hipertensão, osteoporose e/u lipodistrofia; ousíndrome metabólica;e doenças metabólicas inerentes; e/ou para a prevenção, tratamento e/ouredução das complicações e/ou sintomas associados com estas doençasmetabólicas.
30. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-22 e 24 para o preparo de um medicamento para a prevenção e/ou tratamentode diabetes Tipo II, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou redução dascomplicações e/ou sintomas a elas associados.
31. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-22 e 24 para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento deobesidade, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou redução das complicaçõese/ou sintomas a elas associados.
32. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-22 e 24 para o preparo de um medicamento para a prevenção e/ou tratamentoe/ou alívio de dor; e/ou para a prevenção, tratamento e/ou redução dascomplicações e/ou sintomas a ela associados.
33.) Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e 24 para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias, selecionadas do grupo que compreende dermatite decontato, psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doençade Crohn e colite ulcerativa, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou reduçãodas complicações e/ou sintomas a elas associados.
34.) Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e 24 para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e vasculares selecionadas do grupo que compreendea apoplexia aguda, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardiovascular,doença cardíaca, remodelagem cardíaca, angina, vasoespasmo coronário,vasoespasmo cerebral, vasoconstrição pulmonar, restenose, hipertensão,hipertensão pulmonar, aterosclerose, trombose, incluindo trombose profundae doenças relacionadas a plaquetas, e/ou para a prevenção, tratamento e/ouredução das complicações e/ou sintomas a elas associados.
35.) Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e 24 no preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado do grupo que compreendeos distúrbios dos olhos, disfunção erétil, doenças cardiovasculares, vasculares,inflamatórias, proliferativas, neurológicas e doenças do sistema nervosocentral, asma brônquica, osteoporose, doenças renais e AIDS.
36.) Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e 24 para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença e/ou distúrbio selecionado do grupo que compreendedisfunção erétil, asma brônquica, osteoporose, doenças inflamatórias, renaisou AIDS, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou redução das complicaçõese/ou sintomas a elas associados.
37.) Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e 24 para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento dedoenças dos olhos, incluindo a retinopatia, degeneração macular e glaucoma,e/ou para a prevenção, tratamento e/ou redução das complicações e/ousintomas a elas associados.
38. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-22 e 24 para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento dedistúrbios neurológicos do SNC selecionados do grupo que compreende aapoplexia, esclerose múltipla, lesão medular ou cerebral, doençasdesmielinizantes e inflamatórias que compreendem o mal de Alzheimer,esclerose múltipla e dor neuropática, e/ou para a prevenção, tratamento e/ouredução das complicações e/ou sintomas a elas associados.
39.) Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-22 e 24 para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamentodo câncer selecionado do grupo que compreende o câncer cerebral (gliomas),da mama, cólon, intestino, pele, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado,ovário, pâncreas, próstata ou tireóide, leucemia, linfoma, sarcoma,melanoma, e/ou para a prevenção, tratamento e/ou redução das complicaçõese/ou sintomas a elas associados.
40.) Método para inibição da atividade de pelo menos uma quinase, in vitro ouin vivo usando um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 22 e 24, ou uma composição compreendendo o referido composto.
41.) Método da reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o referido usoé in vitro.
42.) Método da reivindicação 40 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fatode que pelo menos uma quinase é epsilo de PKC.
43.) Método da reivindicação 40 ou reivindicação 41 para inibição daatividade de epsilon e teta de PKC.
44.) Método da reivindicação 40 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fatode que pelo menos uma quinase é ROCK.
45.) Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de quepelo menos uma quinase é escolhida das isóformos alfa e/ou beta da ROCK.
46.) Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de quepelo menos uma quinase é escolhida do isóformo alfa da ROCK.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
JP2009532507A (ja) 2006-04-04 2009-09-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｐｉ３キナーゼアンタゴニスト
WO2008137118A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Suppression of inflammation associated with transplantation using an epsilon pkc inhibitor
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP3009436B1 (en) * 2008-07-08 2019-06-05 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2356109B1 (en) * 2008-10-10 2016-12-07 VM Discovery, Inc. Compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other diseases
AU2009305669A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP2010152076A (ja) * 2008-12-25 2010-07-08 Olympus Imaging Corp 結像光学系およびそれを有する電子撮像装置
US20120202793A1 (en) * 2009-03-09 2012-08-09 Paul Sweetnam Rho kinase inhibitors
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
GB0914726D0 (en) * 2009-08-24 2009-09-30 Univ Manchester Kinase inhibitors
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
KR101637246B1 (ko) 2009-12-04 2016-07-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
EP2543660A4 (en) * 2010-03-04 2014-04-30 Ajinomoto Kk PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC ACTIVE AGAINST DIABETES OR ADIPOSITAS
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2734530A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6029668B2 (ja) 2011-08-29 2016-11-24 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CA2846695A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Amakem Nv Novel soft rock inhibitors
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
SG11201502331RA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Univ California Modulation of ire1
SMT201800561T1 (it) 2012-11-01 2018-11-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Trattamento di cancri usando modulatori di isoforme di pi3 chinasi
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN105518005B (zh) * 2013-07-02 2018-07-20 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
US9914740B2 (en) * 2013-07-02 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EA032374B1 (ru) * 2014-01-29 2019-05-31 ЮСиБи БАЙОФАРМА СПРЛ Гетероарильные амиды в качестве ингибиторов агрегации белков
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
MX390633B (es) 2015-09-14 2025-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG10201912456RA (en) 2016-06-24 2020-02-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
CN116283877A (zh) 2016-07-29 2023-06-23 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
SG11201900687VA (en) 2016-07-29 2019-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compounds and compositions and uses thereof
WO2018151861A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sunovion Pharamaceuticials Inc. Methods of treating schizophrenia
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
EP3752508A1 (en) 2018-02-16 2020-12-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
WO2020176579A1 (en) * 2019-02-26 2020-09-03 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Thienyl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CN113784755B (zh) 2019-03-14 2024-05-10 赛诺维信制药公司 异色满基化合物的盐及其结晶形式、制备方法、治疗用途和药物组合物
EP4135690B1 (en) 2020-04-14 2026-03-25 Sumitomo Pharma America, Inc. (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating, preventing and/or managing a neurological and/or psychiatric disorder

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003415A1 (en) * 1990-08-14 1992-03-05 Nova Pharmaceutical Corporation Protein kinase c modulators
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB0403635D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors

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