BRPI0615550A2

BRPI0615550A2 - tiazóis, pirróis e tiofenos substituìdos com heterociclilamida

Info

Publication number: BRPI0615550A2
Application number: BRPI0615550-2A
Authority: BR
Inventors: Holger Zimmermann; David Bruckner; Kerstin Henninger; Martin Hendrix; Martin Radtke
Original assignee: Aicuris Gmbh & Co Kg
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-01
Publication date: 2011-05-24
Also published as: JP2009501170A; CA2615049C; IL188785A0; CN101277946B; NO340507B1; CA2615049A1; ZA200801149B; KR20080091074A; DE102005033103A1; ES2518966T3; JP5140582B2; CN101277946A; US8410090B2; WO2007009578A1; EP1910330B1; RU2425829C2; MX2008000685A; AU2006272059B2; NO20080740L; KR101352646B1

Abstract

Tiazóis, pirróis e tiofenos substituidos com heterociclilamida. O presente invento se refere a tiazóís, pírróís e tiofenos substituidos com heterocíclílamida e a métodos para a sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças bem como seu uso para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular para o uso como agentes antívírais, especialmente contra cítomegalovírus

Description

Tiazóis, pirróis e tiofenos substituídos com heterociclilamida.

Refere-se o presente invento a tiazóis, pirróis e tiofenossubstituídos com heterociclilamida e a métodos para a sua preparação, seu uso para otratamento e/ou a profilaxia de doenças, bem como seu uso para a produção demedicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular para usocomo agentes antivirais, especialmente contra citomegalovírus.

O pedido de patente internacional WO 99/23091 descrevecompostos heterocíclicos aromáticos como agentes anti-inflamatórios que, entre outrascoisas, também podem ser adequados para o tratamento de infecções virais e o pedidode patente internacional WO 04/052852 descreve derivados 3-pirroliluréia como agentesantivirais que carregam um carbociclo como um substituinte na uréia.

Embora agentes estruturalmente diferentes tendo atividadeantiviral estejam disponíveis no mercado, as terapias atualmente disponíveis comganciclovir, valganciclovir, foscarnet e cidofovir estão associadas com efeitos colateraisgraves, por exemplo nefrotoxicidade, neutropenia ou trombocitopenia. Em adição, ésempre possível o desenvolvimento de resistências. São portanto desejáveis novosagentes para uma terapia efetiva.

Um objetivo do presente invento é portanto prover novoscompostos tendo a mesma atividade antiviral ou uma atividade antiviral aperfeiçoadapara o tratamento de doenças infecciosas virais em humanos e em animais.

Foi surpreendentemente descoberto que os heterociclossubstituídos descritos no presente invento têm alta atividade antiviral.

O presente invento se refere a compostos de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R1 representa um grupo de formula

<formula>formula see original document page 2</formula>

* representa o sitio de ligacao ao grupo carbonila

R3 repersenta fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila ea heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,aiquiia C1-C6, aicóxi C1-C6, hidroxicarboniia, aicoxicarboniia CrC6, amino,alquilamino C1-C61 aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C61representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila e aheteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, aicóxi C1-C6, hidroxicarboniia, aicoxicarboniia C1-C6, amino,alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6, eindependentemente um do outro, representam hidrogênio, metila ou etila,representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, aicóxi C1-C6,representa um grupo de fórmula

representa o sítio de ligação ao grupo carbonila,representa o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio da uréia,representa alquila C1-C6, em que a alquila pode ser substituída com umsubstituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste decicloalquila C3-C6l arila C6-C10 e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que acicloalquila, arila e heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano,trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi,em quetrifluorometiltio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6, eR8 e R9 independentemente um do outro, representam hidrogênio, halogênio ou alquilaC1-C6, em que a alquila pode ser substituída com um substituinte, em que osubstituinte é escolhido dentre o grupo que consiste de cicloalquila C3-C6, arilaC6-C10 e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a cicloalquila, arila eheteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino,alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6,e seus sais, seus solvatos e os solvatos de seus sais.

Os compostos do presente invento são os compostos defórmula (I) e seus sais, solvatos e os solvatos dos sais; os compostos das fórmulasmencionadas abaixo são abrangidos pela fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dossais bem como os compostos abrangidos pela fórmula (I) e mencionados abaixo comoformas de realização de exemplo e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, na medida emque os compostos mencionados abaixo, e abrangidos pela fórmula (I), não sejam sais,solvatos e solvatos dos sais.

Os compostos do presente invento podem, dependendo desua estrutura, podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros,diastereômeros). A invenção portanto se refere aos enantiômeros ou aos diastereômeros,e suas respectivas misturas. Os constituintes estereoisomericamente uniformes podemser isolados de uma forma conhecida a partir destas misturas de enantiômeros e/oudiastereômeros.

Se os compostos do presente invento puderem existir emformas tautoméricas, o presente invento abrange todas as formas tautoméricas.

Os sais preferidos para os propósitos da invenção são ossais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção. Também são incluídos,entretanto, os sais que eles mesmos não são adequados para aplicações farmacêuticasmas que podem ser usados, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos dopresente invento.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos dopresente invento incluem os sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidoscarboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácidotoluenosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido naftalenodisulfônico, ácido acético, ácidotrifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico,ácido fumárico, ácido malêico, e ácido benzóico.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos dopresente invento também incluem os sais ae bases usuais, tais como, por exemplo epreferencialmente, sais de metais alcalinos (por exemplo sais de sódio e potássio), saisde metais alcalino-terrosos (por exemplo sais de cálcio e magnésio) e sais de amônioderivados de amônia ou de aminas orgânicas tendo entre 1 e 16 átomos de carbono, taiscomo, por exemplo e preferencialmente, etilamina, dietilamina, trietilamina,etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,etilenodiamina e metilpiperidina.

Os solvatos para os fins do presente invento se referemàquelas formas dos compostos do presente invento que no estado sólido ou líquidoformam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são umaforma especial de solvatos em que a coordenação ocorre com a água.

Além disso, o presente invento também se estende àsprodrogas dos compostos do presente invento. O termo "prodrogas" abrange compostosque por si podem ser biologicamente ativos ou inativos mas que, durante seu tempo deresidência no corpo, são convertidos nos compostos do presente invento (por exemplo,metabolicamente ou hidroliticamente).

Para os fins do presente invento, os substituintes têm oseguinte significado, a menos que seja especificado de outra forma:

Alquil per se e "ale" e "alquil" em alcóxi, alquilamino,alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil, representa um radical alquila de cadeia linear ouramificada geralmente tendo de 1 a 6 ("alquila C1-C6"), preferencialmente de 1 a 4,particularmente preferencialmente de 1 a 3, átomos de carbono, por exemplo epreferencialmente metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-pentila e n-hexila.

Alcóxi, por exemplo e preferencialmente, representa metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, t-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.

Alquilamino representa um radical alquilamino tendo um oudois substituintes alquila (escolhidos independentemente um do outro), por exemplo epreferencialmente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-npropilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino. Alquilamino C1-C3 representa, por exemplo, umradical monoalquilamino tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou um radical dialquilaminotendo de 1 a 3 átomos de carbono por substituinte alquila.

Alcoxicarbonila, por exemplo e preferencialmente,representa metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, t-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila e n-hexoxicarbonila.

Alquilaminocarbonila representa um radicalalquilaminocarboniia tendo um ou dois substituintes alquiia (escolhidosindependentemente um do outro), por meio de exemplo e preferencialmentemetilaminocarbonila, etilaminocarbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila,t-butilaminocarbonila, n-pentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila, N1N-dimetilaminocarbonila, Ν,Ν-dietilaminocarbonila, N-etil-N-metilaminocarbonila, N-metil-N-n-propilaminocarbonila, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonila, N-t-butil-N-metilaminocarbonila, N-etil-N-n-pentilaminocarbonila e N-n-hexil-N-metilaminocarbonila.Alquilaminocarboniia CrC3 representa, por exemplo, um radical mono-alquilaminocarbonila tendo de 1 a 3 [átomos de carbono ou um radicaldialquilaminocarbonila tendo de 1 a 3 átomos de carbono por substituinte alquiia.

Arila representa um radical carbocíclico aromático mono- oubicíclico usualmente tendo de 6 a 10 átomos de carbono; por meio de exemplo epreferencialmente fenila e naftila. Para a finalidade do presente invento, heteroarila de 5ou 6 membros representa geralmente um radical monocíclico aromático tendo 5 ou 6átomos no anel e até 4 heteroátomos a partir do grupo que consiste de S, O e/ou Ν. Oradical heteroarila pode ser ligado via um átomo de carbono ou um heteroátomo. Osseguintes radicais podem ser mencionados por meio de exemplo e preferencialmente:tienila, furila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila epiridazinila.

Cicloalquila representa um grupo cicloalquila tendousualmente de 3 a 8, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono, por meio deexemplo e preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ecicloheptila.

Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo.

Para os fins do presente invento, dá-se preferência acompostos de fórmula (I) em que

R1 representa um grupo de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila

R3 representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila e aheteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,aiquiia C1-C6, aicóxi C1-C6, hidroxicarboniía, aicoxicarbonila C1-C6, amino,alquilamino C1-C6l aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6,

R2 representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, aicóxi C1-C6,

A representa um grupo de fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila,

# representa o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio da uréia,

R7 representa alquila C1-C6l em que a alquila pode ser substituída com umsubstituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste decicloalquila C3-C6, arila C6-C10 e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que acicloalquila, arila e heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano,trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi,trifluorometiltio, alquila C1-C6, aicóxi C1-C6, hidroxicarboniía, aicoxicarbonila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonila.e alquilaminocarbonila C1-C6, eR8 e R9 independentemente um do outro, representam hidrogênio, halogênio ou alquilaC1-C6,

e seus sais, seus solvatos e os solvatos de seus sais.

R1 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

representa o sítio de ligação ao grupo carbonila

R3 representa fenila ou piridila, em que a fenila e a piridila podem ser substituídascom de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidosindependentemente um do outro dentre o grupo que consiste de halogênio,nitro, ciano, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi,monofluorometóxi, alquila C1-C4 e alcóxi C1-C6,

R2 representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometóxi,difluorometóxi, trifluorometiltio e metila,

A representa um grupo de fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila,

# representa o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio da uréia,

R7 representa metila, etila ou n-butila, em que a metila, etila ou n-butila podem sersubstituídas com um substituinte, em que o substituinte é escolhido dentre ogrupo que consiste de ciclopropila e fenila, em que a fenila pode ser substituídacom um substituinte trifluorometila, e

R8 e R9 independentemente um do outro, representam hidrogênio, bromo, cloro, metilaou etila,

e seus sais, seus solvatos e os solvatos de seus sais.

Para os fins do presente invento, dá-se também preferênciaaos compostos de fórmula (I) em que R1 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila

Para os fins do presente invento, dá-se também preferênciaa compostos de fórmula (I) em que R2 representa fenila, em que a fenila pode sersubstituída com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidosindependentemente um do outro dentre o grupo que consiste de flúor, cloro,trifluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometiltio e metila.

Para os fins do presente invento, dá-se também preferênciaa compostos de fórmula (I) em que A representa um grupo de fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila,

# representa o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio da uréia,

R7 representa metila, etila ou n-butila, em que a metila, etila ou n-butila podem sersubstituídas com um substituínte, em que o substituinte é escolhido dentre ogrupo que consiste de ciclopropila e fenila, em que a fenila pode ser substituídacom um substituinte trifluorometila, e

R8 representa hidrogênio, bromo, cloro, metila ou etila, e

R9 representa hidrogênio.

O presente invento adicionalmente se refere a um métodopara preparar os compostos de fórmula (I) pelo qualde acordo com o método [A], compostos de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R1 tem o significado indicado acima, são reagidos na primeira etapa com umagente redutor e na segunda etapa na presença de um derivado de ácido carbônico comcompostos de fórmula (III)

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R2 tem o significado indicado acima,

ou

de acordo com o método [B] compostos de fórmula (II) são reagidos na primeira etapacom um agente redutor e na segunda etapa com compostos de fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R2 tem o significado indicado acima,

ou

de acordo com o método [C], compostos de fórmula (V)

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que

R2 tem o significado indicado acima e

R10 representa metila ou etila,

são reagidos na primeira etapa com uma base e na segunda etapa com compostos defórmula (VI)

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R1 tem o significado indicado acima, na presença de reagentes desidratantes.

Os compostos de fórmulas (III)1 (IV) e (VI) são conhecidosou podem ser sintetizados por métodos conhecidos a partir dos materiais de partidacorrespondentes.

Para os métodos [A] e [B], etapa 1, aplica-se o seguinte:

A reação geralmente ocorre em solventes inertes,preferencialmente numa faixa de temperaturas de O0C até o refluxo dos solventes sobpressão desde atmosférica até 3 bar.

Os agentes redutores são, por exemplo, paládio sobrecarbono e hidrogênio, ácido fórmico/trietilamina/paládió sobre carbono, zinco, zinco/ácidohidroclórico, ferro, ferro/ácido hidroclórico, sulfato de ferro(ll)/ácido hidroclórico, sulfeto desódio, dissulfeto de sódio, ditionito de sódio, polisulfeto de amônio, borohidreto desódio/cloreto de níquel, dicloreto de estanho, tricloreto de titânio ou níquel de Raney emuma solução aquosa de hidrazina; dá-se preferência a níquel de Raney e urna soluçãoaquosa de hidrazina, paládio sobre carbono e hidrogênio ou ácidofórmico/trietilamina/paládio sobre carbono.

Os solventes inertes são, por exemplo, éteres tais comodietil éter, metil-t-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éterou dietilenoglicol-dimetil éter, álcoois tais como metanol, etanol, n-propanl, isopropanol, n-butanol ou t-butanol, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano,ciclohexano ou frações de óleos minerais, ou outros solventes, tais comodimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrila ou piridina, no caso de solventesmiscíveis em água também as misturas dos mesmos com água; os solventes preferidossão metanol, etanol, isopropanol ou, no caso do níquel de Raney e uma solução aquosade hidrazina, tetrahidrofurano.

Para o método [A], etapa 2, aplica-se o seguinte:

A reação geralmente ocorre em solventes inertes,preferencialmente na faixa de temperaturas da temperatura ambiente até 40°C sobpressão atmosférica.

Os derivados de ácido carbônico são, por exemplo, N1N-carbonildiimidazol, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, cloroformato de fenila oucloroformato de 4-nitrofenila; dá-se preferência ao N,N-carbonildiimidazol.

Os solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetostais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano,tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicol-dimetil éter, álcoois tais como metanol, etanol, n-propanl, isopropanol, n-butanol ou t-butanol, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano oufrações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como acetato de etila, acetona,dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, sulfóxido de dimetila, acetonitrila oupiridina, no caso de solventes miscíveis em água também as misturas dos mesmos comágua; dá-se preferência ao sulfóxido de dimetila.

Para o método [B], etapa 2, aplica-se o seguinte:

A reação geralmente ocorre em solventes inertes,opcionalmente na presença de uma base, preferencialmente numa faixa de temperaturasdesde a temperatura ambiente até o refluxo dos solventes sob pressão atmosférica.

O solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetostais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano,tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicol-dimetil éter, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano oufrações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como acetato de etila, acetona,dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, sulfóxido de dimetila, acetonitrila oupiridina; dá-se preferência ao tetrahidrofurano ou cloreto de metileno.

As bases são, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos,tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou t-butóxidode potássio, ou outras bases, tais como hidróxido de sódio, DBU, trietilamina oudiisopropiletilamina, preferencialmente trietilamina.

Para o método [C], etapa 1, aplica-se o seguinte:

A reação geralmente ocorre em solventes inertes,preferencialmente numa faixa de temperaturas de O0C até o refluxo dos solventes sobpressão atmosférica.

As bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos,tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos demetais alcalinos, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato depotássio, preferencialmente hidróxido de sódio.

O solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetostais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano,tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicol-dimetil éter, álcoois tais como metanol, etanol, n-propanl, isopropanol, n-butanol ou t-butanol, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano oufrações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como dimetilformamida,dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas de solventescom água; o solvente preferido é uma mistura de etanol e água.

Para o método [C], etapa 2, aplica-se o seguinte:

A reação geralmente ocorre em solventes inertes,opcionalmente na presença de uma base, preferencialmente numa faixa de temperaturasde -70°C a 40°C sob pressão atmosférica.

Os reagentes desidratantes adequados incluem, porexemplo, carbodiimidas tais como, por exemplo, Ν,Ν'-dietil-, Ν,Ν'-dipropil-, N1N'-diisopropil-, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC)1 N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) ou compostos de carbono, tais como carbonildiimidazol ou compostos 1,2-oxazolium, tais como sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium ou perclorato de 2-t-butil-5-metilisoxazolium, ou compostos acilamino, tais como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto debis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila, ou hexafluorofosfato debenzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio, ou hexafluorofosfato de O-(benzotriazoM-il)-N,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (HBTU)1 tetrafiuoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU) ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametilurônio (HATU)1 ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)1 ou hexafluorofosfato debenzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP)1 ou misturas destes com bases.

As bases são, por exemplo, carbonatos de metais alcalinostais como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bicarbonato desódio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas tais como trialquilaminas, porexemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP)ou diisopropiletilamina, ou DBU1 DBN1 piridina; dá-se preferência a trietilamina.

A condensação é preferencialmente executada usandoTBTU e DMAP

Os solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetostais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano,tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicol-dimetil éter, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano oufrações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como acetato de etila, acetona,dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, sulfóxido de dimetila, acetonitrila oupiridina, no caso de solventes miscíveis em água, também as misturas dos mesmos comágua; dá-se preferência a dimetilformamida.

Num método alternativo, os ácidos carboxílicos obtidos apartir da primeira etapa do método [O], podem na segunda etapa ser reagidosprimeiramente com um agente de cloração tal como, por exemplo, cloreto de tionila paraformar o cloreto carboxílico e subseqüentemente com compostos de fórmula (VI) napresença de uma base para formar os compostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (II) são conhecidos ou podem serpreparados reagindo compostos de fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

R10 tem o significado indicado acima,

na primeira etapa com uma base e na segunda etapa com compostos de fórmula (VI), napresença de agentes desidratantes.A reação ocorre como descrito no método [O].

Os compostos de fórmula (VII) são conhecidos ou podemser preparados reagindo compostos de fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R10 tem o significado indicado acima,

com ácido nitrico fumegante, ácido nítrico concentrado, ácido nitrante ou outras razõesde mistura de ácido sulfúrico e ácido nítrico, opcionalmente em anidrido acético comosolvente, preferencialmente numa faixa de temperaturas da temperatura ambiente até60°C sob pressão atmosférica.

Os compostos de fórmula (VIII) são conhecidos ou podemser preparados por métodos conhecidos a partir dos materiais de partidacorrespondentes.

Os compostos de fórmula (V) são conhecidos ou podem serpreparados reagindo compostos de fórmula (VII) na primeira etapa com um agenteredutor e na segunda etapa na presença de um derivado de ácido carbônico comcompostos de fórmula (III) ou na segunda etapa com compostos de fórmula (IV).

A reação ocorre como descrito nos métodos [A] e [B].

Esquema de síntese 1:

<formula>formula see original document page 14</formula>Esquema de síntese 2:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Os compostos de fórmula geral (I) do presente inventoexibem um espectro de atividade imprevisível surpreendente. Eles têm atividade antiviralsobre representantes do grupo de vírus da Herpes, especialmente sobre oscitomegalovírus (CMV), em particular sobre o citomegalovírus humano (HCMV). Eles sãoassim adequados para o tratamento e profilaxia de doenças, especialmente de infecçõescom vírus, em particular os vírus mencionados acima, e das doenças infecciosascausadas através deles. A seguir, uma infecção viral deve ser entendida comosignificando tanto uma infecção com um vírus como uma doença causada por umainfecção com um vírus.

Devido às suas propriedades particulares, os compostos defórmula geral (I) podem ser usados para a produção de medicamentos adequados para aprofilaxia e/ou o tratamento de doenças, em particular de infecções virais.

As áreas de indicação que podem ser mencionadas pormeio de exemplo são:

1) Tratamento e profilaxia de infecções de HCMV em pacientes de AIDS (retinite,pneumonite, infecções gastrointestinais).

2) Tratamento e profilaxia de infecções por citomegalovírus em pacientes de transplantede medula-óssea e de órgãos que freqüentemente desenvolvem pneumonite ouencefalite HCMV com risco de vida, e infecções HCMV gastrointestinais e sistêmicas.

3) Tratamento e profilaxia de infecções HCMV em neonatais e crianças.

4) Tratamento de uma infecção aguda de HCMV em mulheres grávidas.

5) Tratamento de uma infecção HCMV em pacientes imunosuprimidos associados comcâncer e com terapia de câncer.6) Tratamento de pacientes de câncer HCMV positivo com o objetivo de reduzir aprogressão do tumor mediada por HCMV (cf. J. Cinatl1 et al., FEMS MicrobiologyReviews, 2004, 28, 59-77).

Os compostos do presente invento são preferencialmenteusados para a produção de medicamentos adequados para a profilaxia e/ou o tratamentode infecções com um representante do grupo de vírus da Herpes, em particular de umcitomegalovírus, especialmente o citomegalovírus humano.

Devido às suas propriedades farmacológicas, os compostosdo presente invento podem ser usados sozinhos e, se necessário, também emcombinação com outros compostos ativos, em particular compostos antivirais ativos, taiscomo, por exemplo, ganciclovir ou aciclovir, para o tratamento e/ou prevenção deinfecções virais, em particular de infecções por HCMV.

O presente invento adicionalmente se refere ao uso doscompostos do presente invento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças,preferencialmente de infecções virais, em particular de infecções com o citomegalovírushumano (HCMV) ou com um outro representante do grupo de vírus da Herpes.

O presente invento adicionalmente se refere ao uso doscompostos do presente invento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, emparticular das doenças mencionadas acima.

O presente invento adicionalmente se refere ao uso doscompostos do presente invento para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou profilaxia de doenças, em particular das doenças mencionadas acima.

O presente invento adicionalmente se refere a um métodopara o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular das doenças mencionadasacima, usando uma quantidade antiviral efetiva dos compostos do presente invento.

Os compostos do presente invento podem atuarsistemicamente e/ou localmente. Para esta finalidade, eles podem ser administrados deforma adequada, tal como, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonar, nasal,sublingual, lingual, bucal, retal, dermal, transdermal, conjuntiva ou óptica, ou como umimplante ou endoprótese expansível (stent).

Para estas rotas de administração, é possível administrar oscompostos do presente invento em formas de administração adequadas.

São adequadas para a administração oral as formas deadministração que funcionam de acordo com o estado da técnica e liberam os compostosdo presente invento rapidamente e/ou numa forma modificada, e que compreendem oscompostos do presente invento numa forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, talcomo, por exemplo, tabletes (tabletes revestidos ou não, por exemplo tendorevestimentos entéricos ou revestimentos que se dissolvem com um retardo ou que sãoinsolúveis e que controlam a liberação do composto do presente invento), wafers detabletes ou filmes, que desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilisados,cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole), tabletes revestidos comaçúcar, grânulos, péletes, pós, emuisões, suspensões, aerossóis ou soluções.

A administração parenteral pode ocorrer evitando-se umaetapa de absorção (por exemplo administração intravenosa, intra-arterial, intra-espinal ouintralombar) ou com a inclusão de uma absorção (por exemplo administraçãointramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas deadministração adequadas para a administração parenteral são, entre outras, preparaçõespara injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emuisões, Iiofilisados e pósesterilizados.

Exemplos adequados para outras rotas de administraçãosão as formas farmacêuticas para inalação (entre outras, inaladores em pó,nebulizadores), gotas nasais, soluções, sprays; tabletes, filmes/wafers ou cápsulas paraserem administrados lingualmente, sublingualmente, ou bucalmente, supositórios,preparados para ouvidos e olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções,misturas), suspensões lipofílicas, ungüentos, cremes, sistemas terapêuticostransdérmicos, leite, pastas, espumas, pós, implantes ou endopróteses expansíveis(stents).

Os compostos do presente invento podem ser convertidosnas formas de administração mencionadas. Isto pode ocorrer de uma forma conhecidaper se misturando com excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.Estes excipientes incluem, entre outros, suportes (por exemplo celulose microcristalina,lactose, manitol), solventes (por exemplo, poli(etilenoglicol) líquido), emulsificantes edispersantes ou agentes umectantes (por exemplo dodecilsulfato de sódio, oleato depolisorbitana), Iigantes (por exemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais(por exemplo albumina), estabilizantes (por exemplo antioxidantes tais como, porexemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo pigmentos inorgânicos tais como, porexemplo, óxidos de ferro) e modificadores de sabor e de odor.

O presente invento adicionalmente se refere amedicamentos compreendendo pelo menos um componente de acordo com o presenteinvento, usualmente junto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos,farmaceuticamente aceitáveis, e seu uso para os fins mencionados acima.

Em geral, provou-se ser vantajoso administrar emadministração intravenosa quantidades de cerca de 0,001 a 10 mg/kg, preferencialmentede cerca de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para alcançar resultados efetivos, e adosagem em administração oral é de cerca de 0,01 a 25 mg/kg, preferencialmente de 0,1a 10 mg/kg de peso corporal.No entanto, pode ser necessário, onde apropriado, desviardas quantidades mencionadas, especificamente dependendo do peso corporal, da rotade administração, da resposta individual ao composto ativo, tipo de preparação e tempoou intervalo em que ocorre a administração. Assim, em aíguns casos, pode ser suficientefazer com menos que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto que em outroscasos, o limite superior mencionado deve ser excedido. No evento da administração degrandes quantidades, pode ser conveniente dividir a quantidade numa pluralidade dedoses individuais ao longo do dia.

Os dados percentuais nos testes e exemplos a seguir sãopercentagens em peso a menos que esteja indicado de outra forma. Partes são partesem peso. Razões de solventes, razões de diluição e dados de concentração de soluçõeslíquido/líquido são em cada caso baseados em volume.

A. Exemplos

Abreviações usadas

aqu. Aquoso

BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil

CD3CN Deuteroacetonitrila

conc. Concentrado

DCI lonização química direta (em MS)

DCM Diclorometano

DIEA N,N-Diisopropiletilamina (base de Hünig)

dil. Diluído

DMAP 4-N, N-Dimetilaminopiridina

DMF N, N-Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

EA acetato de etila

EDCI χ HCl Hidrocloreto de N'-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida

EI lonização por impacto de elétron (em MS)

ESI lonização por spray de elétrons (em MS)

Ex. Exemplo

h Hora

HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametilurônio

HBTU Hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametilurônio

HPLC Cromatografia líquida de alta pressão, alto desempenho

LC-MS Cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa

LDA Diisopropilamida de lítio

lit. Literatura (referência)

m.p. Ponto de fusão<table>table see original document page 19</column></row><table>

Métodos HPLC e LC-MS

Método 1 (LC-MS): Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: Waters Alliance2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 Lde água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50%ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A 2.5 min 30%A 3.0 min 5%A 4.5 min 5%A;fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; forno: 50°C; Detecção UV:210 nm.

Método 2 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent series 1100;coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 L deágua + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50%ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A 2.5 min 30%A 3.0 min 5%A 4.5 min 5%A;fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; forno: 50°C; Detecção UV:208-400 nm.

Método 3 (LC-MS): Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: HP 1100 series;UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A:1 L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A 2.5 min 30%A 3.0 min 5%A 4.5 min5%A; fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 mL/min; forno: 50°C; DetecçãoUV: 210 nm.

Compostos de partida

Exemplo 1A

1 -metil-2-tricloroacetil-1 H-pirrol

<formula>formula see original document page 19</formula>Sob argônio, 1.09 mL (12.3 mmol) de cloreto detricloroacetila são providos em 5 mL de DCM1 e uma solução de N-metilimidazol em 3 mLde DCM é adicionada gota-a-gota a RT por um período de 30 min. A solução de reação éagitada a RT de um dia para o outro, então é concentrada, e o resíduo é purificado sobreuma frita de evaporação rápida (ciclohexano, ciclohexano/acetato de etila 40:1). Oproduto é obtido como um líquido.

Rendimento: 2.12 g (76% da teoria)

LC-MS (Método 1): Rt = 2.34 min.; MS (El+): m/z = 225 (M+)

Exemplo 2A

1 -metil-4-nitro-2-tricloroacetil-1 H-pirrol

<formula>formula see original document page 20</formula>

2.12 g (9.34 mmol) de 1-metil-2-tricloroacetil-1 H-pirrol sãodissolvidos em 9.5 mL de anidrido acético, resfriado a -20°C, e 0.43 mL (9.34 mmol) deácido nítrico são adicionados. A mistura é lentamente aquecida a RT e agitada a RT por 1h. A mistura de reação é vertida sobre 95 g de gelo e agitada vigorosamente por 2.5 h(inicialmente um depósito oleoso e então cristalização). O precipitado é coletado porfiltração por sucção, triturado com 20 mL de metanol, filtrado e secado em vácuo de umdia para o outro. Para remover o regioisômero, que também é formado, a mistura étriturada com 10 mL de ácido acético/água 1:1 por 2 h, e o sólido é coletado por filtraçãopor sucção e secado em vácuo. Um sólido é obtido.

Rendimento: 1.71 g (67% da teoria)

LC-MS (Método 2): R, = 2.51 min.

1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H),4.00 (s, 3H).

Exemplo 3A

1-metil-4-nitro-1H-pirrol-2-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 20</formula>

0.50 g (1.84 mmol) de 1-metil-4-nitro-2-tricloroacetil-1 H-pirrolsão providos em 5 mL de etanol, 0.26 mL (1.84 mmol) de trietilamina são adicionados e amistura é agitada a RT por 2 h. 5 mL de água são adicionados, a mistura de reação éagitada a 0°C por 30 min e o precipitado é subseqüentemente coletado por filtração porsucção e secado em vácuo.

Rendimento: 321 mg (88% da teoria)

LC-MS (Método 3): R, = 2.25 min.; MS (ESI+): m/z = 119(M+H)+

-1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H),-4.27 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).

Exemplo 4A

-1 -metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 21</formula>

-304 mg (1.53 mmol) de 1-metil-4-nitro-1H-pirrol-2-carboxilatode etila são providos em 6 mL de acetato de etila/etanol (1:1), 163 mg (0.15 mmol) depaládio (10% em carbono ativo) e 580 mg (9.20 mmol) de formato de amônio sãoadicionados, e a mistura é agitada a 80°C por 1 h. Após resfriamento, a mistura é filtradaatravés de kieselguhr, o bolo filtrado é lavado com etanol e o filtrado é separado dosolvente em vácuo. O resíduo é dissolvido em 6 mL de THF1 374 mg (1.84 mmol) deisocianato de 4-trifluorometoxifenila são adicionados e a mistura é agitada a RT por 1 h. Asolução de reação é concentrada e o resíduo é purificado por RP-HPLC(acetonitrila/água). Um sólido é obtido.

Rendimento: 486 mg (85% da teoria)LC-MS (Método 3): Rt = 2.61 min.; MS (ESI+): m/z = 372(M+H)+

-1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),-7.53 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (t,-3H).

Exemplo 5A

Ácido 1 -metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 21</formula>470 mg (1.27 mmol) de 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxilato de etila são providosem 5 mL de THF, 152 mg (6.33 mmol) de hidróxido de lítio em 1 ml_ de água sãoadicionados e a mistura é agitada sob refiuxo de um dia para o outro. A mistura de reaçaoé concentrada, o resíduo é acidificado com ácido hidroclórico 2M e o precipitado formadoé coletado por filtração por sucção e secado em vácuo. Um sólido é obtido.

Rendimento: 429 mg (98% da teoria)

LC-MS (Método 2): R, = 2.09 min.; MS (ESI+): m/z = 344(M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 12.16 (bs, 1H), 9.01 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).

Exemplo 6A

1 -(5-metilpiridin-2-il)piperazina

<formula>formula see original document page 22</formula>

Etapa 1

1-(t-butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina

<formula>formula see original document page 22</formula>

Sob uma atmosfera de argônio, 2.50 g (19.6 mmol) de 2-metil-5-cloropiridina e 4.38 g (23.5 mmol) de N-(t-butiloxicarbonil)piperazina sãodissolvidos em 50 mL de tolueno absoluto. 2.26 g (23.5 mmol) de t-butóxido de sódio,0.37 g (0.59 mmol) de BINAP e 0.36 g (0.39 mmol) de tris(dibenzilideneacetona)dipaládiosão adicionados subseqüentemente, e a mistura é aquecida a 70°C por 12 h. Apósresfriamento, dietil éter é adicionado à mistura de reação, a mistura é lavada três vezescom uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e separadado solvente em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sob pressão(ciclohexano/acetato de etila 9:1).

Rendimento: 5.27 g (97% da teoria).

LC-MS (Método 1): Rt = 1.26 min.; MS (ESI+): m/z = 278(M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 8.02 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H),6.59 (d, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).Etapa 2

1-(5-metílpiridin-2-il)piperazina

<formula>formula see original document page 23</formula>

3.47 g (12.5 mmol) de 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina são dissolvidos em 10 mL de dioxano, e 31 mL (125 mmol) de cloreto dehidrogênio em dioxano (4 molar) são adicionados. A mistura é agitada a RT por 2 h. Amistura é subseqüentemente concentrada, o resíduo é tornado alcalino usando uma 1Msolução aquosa de hidróxido de sódio e extraído várias vezes com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, concentradas esecadas em vácuo.

Rendimento: 2.18 g (98% da teoria).

LC-MS (Método 3): Rt = 0.38 min.; MS (ESI+): m/z = 177 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H),6.59 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).

Exemplo 7A

ácido 1 -Etil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amíno}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 23</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 5A.LC-MS (Método 2): R, = 2.10 min.; MS (ESI+): m/z = 358

(M+H)+

Exemplo 8A

ácido 1 -butil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 23</formula>A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 5A.LC-MS (Método 3): R, = 2.47 min.; MS (ESI+): m/z = 386(M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-Ci6): δ = δ.9υ (bs, 1H), 8.48 (bs,1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 1.62 (quint., 2H),1.25 (sext., 2H), 0.88 (t, 3H).

Exemplo 9A

ácido 1-(ciciopropilmetil)-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-pirrol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 24</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 5A.LC-MS (Método 2): R, = 2.33 min.; MS (ESI+): m/z = 384(M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.86 (bs, 1H), 8.45 (bs,1H), 7.55 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 4.11 (d, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.45 (m,2H), 0.32 (m, 2H).

Exemplo 10A

ácido 4-[({[4-(Trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]tiofeno-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 24</formula>

A preparação ocorre em analogia aos Exemplos 4A e 5Apartindo de 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metila (sintetizado de acordo com A.A.Kiryano et al., Tetrahedron Lett. 2001, (42), 8797-8800).

Rendimento: 72 mg (27% da teoria, 2 etapas)

LC-MS (Método 2): R, = 2.25 min.; MS (ESI+): m/z = 347(M+H)+

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.1 (bs, 1H), 9.10 (bs,1H), 8.98 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.29 (d, 2H).

Exemplo 11Aácido 2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 25</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 4A e 5Apartindo de 2-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (disponível comercialmente deACROS).

Rendimento: 290 mg (61% da teoria, 2 etapas)

LC-MS (Método 2): Rt = 2.05 min.; MS (ESI+): m/z = 348(M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 12.8 (bs, 1H), 10.9 (bs,1H), 9.22 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H).

Exemplo 12A

ácido 5-metil-2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 25</formula>

A preparação ocorre em analogia aos Exemplos 4A e 5Apartindo de 2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (disponível comercialmentede Tyger Scientific).

Rendimento: 148 mg (40% da teoria, 2 etapas)

LC-MS (Método 3): Rt = 2.47 min.; MS (ESI+): m/z = 362(M+H)+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.7 (bs, 1H), 10.7 (bs,1H), 9.18 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.34 (s, 3H).

Exemplo 13A

ácido 5-cloro-2-[({[4-(trífluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 25</formula>

A preparação ocorre em analogia aos Exemplo 4A e 5Apartindo de 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (síntese descrita em K.J.Hodgetts et al„ Org. Lett. 2002, (4), 1363-1366).Rendimento: 365 mg (89% da teoria, 2 etapas)

LC-MS (Método 3): R, = 2.51 min.; MS (ESI+): m/z = 382

(M+H)+

1H), 9.28 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.33 (m, 2H).

Exemplo 14A

ácido 5-bromo-2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 26</formula>

A preparação ocorre em analogia aos Exemplo 4A e 5Apartindo de 2-amino-5-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (síntese descrita em J.F.Okonya et al., Tetrahedron Lett., 2002, (43), 7051-7054).

Rendimento: 343 mg (74% da teoria, 2 etapas)

LC-MS (Método 2): R, = 2.22 min.; MS (ESI+): m/z = 426(M+H)+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.1 (bs, 1H), 11.2 (bs,1H), 9.28 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 2H).

Exemplo 15A

ácido 2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 26</formula>

A preparação ocorre em analogia aos Exemplo 4A e 5Apartindo de 2-amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila (comercialmente disponível deRareChem).

Rendimento: 200 mg (55% da teoria, 2 etapas)

LC-MS (Método 3): Rt = 2.36 min.; MS (ESI+): m/z = 348(M+H)+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (bs, 1H), 10.9 (bs,1H), 9.21 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H).

Formas de realização de exemplo

Exemplo 1

N-{1 -metil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-pirrol-3-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 27</formula>

50 mg (0.15 mmol) de ácido 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 5A) sãoprovidos em 1 mL de DMF1 e 56 mg (0.18 mmol) de tetrafIuoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) e 8.9 mg (0.07 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina(DMAP) são adicionados. 29 mg (0.18 mmol) de 1-(2-piridil)piperazina são adicionadossubseqüentemente, e a mistura é agitada a RT por 8 h. A solução de reação é purificadapor RP-HPLC (acetonitrila/água). Um sólido é obtido.

Rendimento: 54 mg (76% da teoria)

LC-MS (Método 1): Rt = 1.61 min.; MS (ESI+): m/z = 489(M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),8.13 (dd, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H),6.28 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (m, 4H).

Exemplo 2

N-(1-metil-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1 H-pirrol-3-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 27</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir dos

Exemplos 5A e 6A.

Rendimento: 50 mg (68% da teoria)

LC-MS (Método 1): Rt = 1.66 min.; MS (ESI+): m/z = 503(M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.75 (bs, 1H), 8.32 (bs,1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (d, 1H),6.28 (d, 1H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).

Exemplo 3

N-{1 -etil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-pirrol-3-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 28</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir dosExemplos 7A e 6A.

Rendimento: 29 mg (43% da teoria)

LC-MS (Método 2): Rt = 1.79 min.; MS (ESI+): m/z = 503(M+H)+

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (bs, 1H), 8.32 (bs,1H), 8.13 (d, 1H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 1.26 (t, 3H).

Exemplo 4

N-(1-etil-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1H-pirrol-3-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 28</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir dosExemplos 7A e 6A.

Rendimento: 26 mg (39% da teoria)

LC-MS (Método 2): Rt = 1.80 min.; MS (ESI+): m/z = 517(M+H)+

1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.75 (bs, 1H), 8.32 (bs,1H), 7.98 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.80 (d, 1H),6.25 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).

Exemplo 5

N-{1 -butil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-pirrol-3-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

<image>image see original document page 28</image>A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir do

Exemplo 8A.

Rendimento: 41 mg (69% da teoria)LC-MS (Método 2): R, = 2.11 min.; MS (ESI+): m/z = 531(M+H)+

1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.75 (bs, 1H), 8.33 (bs,1H), 8.12 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.59 (quint., 2H), 1.18(sext., 2H), 0.84 (t, 3H).

Exemplo 6

N-(1-butil-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1 H-pirrol-3-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir dos

Exemplos 8A e 6A.

Rendimento: 19 mg (20% da teoria)

LC-MS (Método 2): R, = 1.97 min.; MS (ESI+): m/z = 545(M+H)+

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (bs, 1H), 8.32 (bs,1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.25(d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.59 (quint., 2H), 1.18 (sext.,2H), 0.83 (t, 3H).

Exemplo 7N-{1-(ciclopropilmetil)-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-pirrol-3-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 30</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir doExemplo 9A.

Rendimento: 51 mg (86% da teoria)

LC-MS (Método 1): Rt = 1.84 min.; MS (ESI+): m/z = 529 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.75 (bs, 1H), 8.33 (bs,1H), 8.13 (dt, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd,1H), 6.28 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.12 (m, 1H), 0.45 (m, 2Η),0.28 (m,2H).

Exemplo 8

N-(1-(ciclopropilmetil)-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1 H-pirrol-3-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 30</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir dosExemplos 9A e 6A.

Rendimento: 52 mg (85% da teoria)

LC-MS (Método 1): Rt = 1.86 min.; MS (ESI+): m/z = 543 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8.77 (bs, 1H), 8.34 (bs,1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.27(d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.45 (m, 2Ή),0.28 (m, 2H).

Exemplo 9N.(5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-tienil)-N'-[4-(trifluorom

<formula>formula see original document page 31</formula>

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 1 a partir dosExemplos 10Ae 6A.

Rendimento: 60 mg (63% da teoria)

LC-MS (Método 3): Rt = 2.05 min.; MS (ESI+): m/z = 506(M+H)+

1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 9.05 (bs, TH), 8.95 (bs,1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.80 (d, 1H),3.75 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).

Os seguintes compostos são sintetizados em analogia aoExemplo 1 a partir dos compostos de partida correspondentes:

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>

Β. Avaliação da atividade fisiológica

A atividade in vitro dos compostos do presente invento podeser mostrada nos seguintes ensaios:

Testes de citopatogenicidade anti-HCMV (anti-citomegalovírus humano)

Os compostos de teste são empregados como soluções 50milimolar (mM) em sulfóxido de dimetila (DMSO). Ganciclovir1 foscarnet e cidofovir sãousados como compostos de referência. Após a adição em cada caso de 2 μι. dassoluções de 50, 5, 0,5 e 0,05 mM de DMSO nas porções de 98 μι. de meio de culturacelular na linha 2A - H para determinações em duplicata, são executadas diluições 1:2com porções de 50 μΙ_ de meio até a linha 11 da placa de 96 cavidades. As cavidades naslinhas 1 e 12 contêm cada 50 μΙ_ de meio. Então, 150 μΙ de uma suspensão de 1 χ 104células (fibroblastos do prepúcio humano [NHDF]) são pipetadas em cada uma dascavidades (linha 1 = células de controle) e, nas linhas de 2 a 12, uma mistura de célulasNHDF infectadas com HCMV e não infectadas (M.O.I. = 0,001 - 0,002), i.e., de 1 a 2células infectadas por 1000 células não infectadas. A linha 12 (sem substância) servecomo controle de vírus. As concentrações finais do teste são de 250 a 0,0005 mM. Aplaca foi incubada a 37°C/5% CO2 por 6 dias, i.e., até que todas as células nos controlesde vírus estejam infectadas (100% de efeito citopatogênico [CPE]). As cavidades sãoentão fixadas e manchadas pela adição de uma mistura de formalina e corante deGiemsa (30 minutos), lavadas com água duplamente destilada e secados num forno desecagem a 50°C. As placas são então avaliadas visualmente usando um microscópioelevado (Plaque Multiplier, de Technomara).

Os seguintes dados podem ser obtidos a partir das placasde teste:

CC50 (NHDF) = concentração máxima de substância em μΜ em que nenhum efeitocitostático visível está evidente nas células em comparação com o controle celular nãotratado.

EC50 (HCMV) = concentração de substância em μΜ que inibe o CPE (efeito citopático)em 50% em comparação com o controle de vírus não tratado.

SI (índice de seletividade) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).

Os dados de atividade in vitro representativos doscompostos do presente invento são mostrados na Tabela A.

Tabela A

<table>table see original document page 34</column></row><table>

A adequação dos compostos do presente invento para otratamento de infecções por HCMV pode ser mostrada nos seguintes modelos animais:

Modelo HCMV Xenograft Gelfoam®

Animais

Camundongos fêmeas imunodeficientes, de 3 a 4 semanasde idade (16 a 18 g), Fox Chase SCID ou Fox Chase SCID-NOD ou SCID bege, foramcomprados de criadores comerciais (Bomholtgaard, Jackson). Os animais foram mantidossob condições estéreis (incluindo acomodações e alimentação) em isoladores.

Crescimento do vírus

O citomegalovírus humano (HCMV), cepa Davis, cresceu invitro em fibroblastos do prepúcio embriônico humano (células NHDF). Após as célulasNHDF terem sido infectadas com uma multiplicidade de infecção (M.O.I.) de 0,01, ascélulas infectadas com vírus são colhidas de 5 a 7 dias mais tarde e armazenadas napresença de um meio essencial mínimo (MEM), 10% de soro fetal de bezerro (FCS) com10% de DMSO a -40°C. Após uma série de dez diluições das células infectadas comvírus, a concentração é determinada em 24 cavidades da placa de células NHDFconfluentes após manchamento vital com Vermelho Neutro, ou fixação e manchamentocom a mistura formalina/Giemsa (como descrito acima).

Preparação de esponjas, transplante, tratamento e avaliação

Esponjas de colágeno de 1 χ 1 χ 1 cm (Gelfoam®; Peasel &Lorey, order No. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; PM. Kraemer et al., CâncerResearch 1983, (43): 4822-4827) são inicialmente umedecidas com tampão salino defosfato (PBS), as bolhas de ar internas são removidas por desgaseificação, e então sãoarmazenadas em MEM + 10% FCS. 1x106 células NHDF infectadas por vírus (infecçõescom HCMV Davis M.O.I. = 0,01) são descoladas 3 horas após a infecção e adicionadasgota a gota em 20 μΙ_ de MEM1 10% FCS1 sobre uma esponja umedecida. Após 12 a 13horas, 5 ng/μί. de fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) em 25 μι. dePBS/0,1% BSA/1 mM DTT são opcionalmente adicionados às esponjas e as esponjassão incubadas por 1 hora. Para o transplante, os camunaongos imunodeficientes sãoanestesiados com avertin ou uma mistura de azepromazina-xilazina e cetamina, os pelosdas costas são removidos usando um barbeador, a epiderme é aberta de 1 a 2 cm, e asesponjas úmidas e não tensionadas são transplantadas sob a pele dorsal. O ferimentocirúrgico é fechado com cola de tecido. 24 horas após o transplante, os camundongossão tratados com substâncias peroralmente três vezes ao dia (7:00h, 14:00h e 19:00h),duas vezes ao dia (8:00h e 17:00h) ou uma vez ao dia (14:00h) por um período de 8 dias.

A dose é de 3, ou 10, ou 30 ou 100 mg/kg de peso corporal, o volume administrado é de10 mL/kg de peso corporal. As substâncias são formuladas na forma de uma suspensão0,5% em Tylose, opcionalmente contendo 2% DMSO. 9 dias após o transplante e 16horas após a última administração da substância, os animais são sacrificados sem dor ea esponja é removida. As células infectadas por vírus são liberadas da esponja pordigestão de colagenase (330 U/1,5 mL) e armazenadas na presença de MEM, 10% FCS110% DMSO a -140°C. A avaliação ocorre após uma série de dez diluições das célulasinfectadas com vírus para determinar a concentração nas placas de 24 cavidades dascélulas NHDF confluentes após marcação vital com Vermelho Neutro ou após fixação emarcação com mistura de formalina/Giemsa (como descrito acima). É determinado onúmero de partículas infecciosas de vírus após o tratamento com a substância emcomparação com um grupo tratado com placebo.

C. Formas de realização de exemplos de composições farmacêuticas

Os compostos do presente invento podem ser convertidosem preparações farmacêuticas das seguintes maneiras:

Tablete

Composição:

100 mg do composto do Exemplo 1, 50 mg de Iactose(monohidratada), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP25) (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do tablete 212 mg. Diâmetro 8mm, raio de curvatura12 mm.

Produção:

A mistura do componente ativo, Iactose e amido é granuladacom uma solução 5% (m/m) do PVP em água. Após secagem, os grânulos sãomisturados com estearato de magnésio por 5 min. Esta mistura é comprimida usandouma prensa convencional de tabletes (vide acima o formato do tablete). Uma linha deguia para a força compressiva usada para a compressão é de 15 kN.Suspensão que pode ser administrada oralmente

Composição:

1000 mg do composto do Exemplo 1, 1000 mg de etanol(96%), 400 mg de Rhodigei (goma xantana de FMC, Pennsyivania, USA) e SS g de água.

10 mL de suspensão oral são equivalentes a uma únicadose de 100 mg do composto do presente invento.

Produção:

O Rhodigel é suspenso em etanol, e o composto ativo éadicionado à suspensão. A água é adicionada sob agitação. A mistura é agitada por cercade 6 h até que o inchaço do Rhodigel esteja completo.

Solução que pode ser administrada intravenosamente

Composição:

1 mg de composto do Exemplo 1, 15 g de polietilenoglicol400 e 250 g de água para injeção.

Produção:

O composto do presente invento é dissolvido juntamentecom polietilenoglicol 400 na água com agitação. A solução é esterilizada por filtração(diâmetro de poro de 0,22 μηι) e dispensada sob condições assépticas em garrafas deinfusão termo-esterilizadas. Estas últimas são fechadas com rolhas de infusão e tampasdobradas.

Claims

1. "Composto", caracterizado pelo fato de ter fórmula (I)<formula>formula see original document page 37</formula>em queR1 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 37</formula>em que* representa o sítio de ligação ao grupo carbonilaR3 representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila e aheteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, alcóxi CrC6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila Ci-C6, amino,alquilamino Ci-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6lR4 representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila e aheteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino,alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6, eR5 e R6 independentemente um do outro, representam hidrogênio, metila ou etila,R2 representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,A representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 38</formula>em que* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila,# representa o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio da uréia,R7 representa alquila CrC6, em que a alquila pode ser substituída com umsubstituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste decicloalquila C3-C6, arila C6-C10 e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que acicloalquila, arila e heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente Umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano,trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi,trifluorometiltio, alquila C1-C6l alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6, eR8 e R9 independentemente um do outro, representam hidrogênio, halogênio ou alquilaC1-C6, em que a alquila pode ser substituída com um substituinte, em que osubstituinte é escolhido dentre o grupo que consiste de cicloalquila C3-C6l arilaC6-C10 e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a cicloalquila, arila eheteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, alcóxi CrC6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino,alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6,e seus sais, seus solvatos e os solvatos de seus sais.

2. "Composto", de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato queR1 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 39</formula>em que* representa o sítio de ligação ao grupo carbonilaR3 representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila e aheteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino,alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6,- R2 representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, trifluorometila,difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi, trifluorometiltio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,A representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 39</formula>em que* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila,# representa o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio da uréia,R7 representa alquila C1-C6, em que a alquila pode ser substituída com umsubstituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste decicloalquila C3-C6, arila C6-C10 e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que acicloalquila, aríla e heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano,trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, monofluorometóxi,trifluorometiltio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila CrC6, amino, alquilamino C1-C6l aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6, eR8 e R9 independentemente um do outro, representam hidrogênio, halogênio ou alquilaC1-C61e seus sais, seus solvatos e os solvatos de seus sais.

3. "Composto", de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato queR1 representa um grupo de fórmula <formula>formula see original document page 40</formula> em querepresenta o sítio de ligação ao grupo carbonilaR3 representa fenila ou piridila, em que a fenila e a piridila podem ser substituídascom de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidosindependentemente um do outro dentre o grupo que consiste de halogênio,nitro, ciano, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi,monofluorometóxi, alquila C1-C4 e alcóxi C1-C6,R2 representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente umdo outro dentre o grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometóxi,difluorometóxi, trifluorometiltio e metila,A representa um grupo de fórmula <formula>formula see original document page 40</formula> em que* representa o sítio de ligação ao grupo carbonila,# representa o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio da uréia,R7 representa metila, etila ou n-butila, em que a metila, etila ou n-butila podem sersubstituídas com um substituinte, em que o substituinte é escolhido dentre ogrupo que consiste de ciclopropila e fenila, em que a fenila pode ser substituídacom um substituinte trifluorometila, eR8 e R9 independentemente um do outro, representam hidrogênio, bromo, cloro, metilaou etila,e seus sais, seus soivatos e os soivatos de seus sais.

4. "Método para preparar um composto", o composto tendofórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato quede acordo com o método [A], compostos de fórmula (II)<formula>formula see original document page 41</formula>em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, são reagidos na primeira etapacom um agente redutor e na segunda etapa na presença de um derivado de ácidocarbônico com compostos de fórmula (III)<formula>formula see original document page 41</formula>em que R2 tem o significado indicado na reivindicação 1,oude acordo com o método [B] compostos de fórmula (II) são reagidos na primeira etapacom um agente redutor e na segunda etapa com compostos de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 41</formula>em que R2 tem o significado indicado na reivindicação 1,oude acordo com o método [C], compostos de fórmula (V)<formula>formula see original document page 41</formula>em queR2 tem o significado indicado na reivindicação 1 eR10 representa metila ou etila,são reagidos na primeira etapa com uma base e na segunda etapa com compostos defórmula (VI)<formula>formula see original document page 41</formula>em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, na presença de reagentesdesidratantes.

5. "Composto", de acordo com as reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças.

6. "Medicamento", caracterizado pelo fato de compreenderum composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3 em combinação com pelo menosum excipiente inerte, não tóxico, farmaceuticamente aceitável.

7. "Uso de composto", o composto sendo de acordo com asreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de infecções virais.

8. "Uso", de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato que a infecção viral é uma infecção com o citomegalovírus humano (HCMV) ouum outro representante do grupo dos vírus da Herpes.

9. "Medicamento", de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou a profilaxia de infecções virais.

10. "Método para controlar infecções virais em humanos eanimais", caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidadeantiviral efetiva de pelo menos um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3,de um medicamento de acordo com a reivindicação 6 ou de um medicamento obtido deacordo com as reivindicações 7 ou 8.