BRPI0615700A2 - uso de um inibidor ikk na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de endometriose em um indivìduo - Google Patents

Abstract

USO DE UM INIBIDOR IKK NA FABRICAçAO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENNTO E/OU PPEVENçAO DE ENDOMETRIOSE EM UM INDIVìDUO Refere-se a presente invenção ao uso de um inibidor IKK na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de endometriose que compreende administrar um inibidor de IKK. O inibidor de IKK também pode ser administrado combinado com um supressor hormonal. A invenção refere-se ainda ao tratamento de infertilidade relacionada com endometriose.

Description

USO DE UM INIBIDOR IKK NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARAO TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENDOMETRIOSE EM UM INDIVÍDUO

Antecedentes da Invenção

A endometriose é uma das enfermidades femininasmais freqüentes em seu período de vida. Ela écaracterizada pela presença de tecido endométrio fora dacavidade uterina, consistindo histológico de glândulas eestroma. Os locais anatômicos mais freqüentemente afetadossão os ovários, ligamentos útero-sacrais, peritôniopélvico, septo reto-vaginal, colo do útero, vagina, astrompas de Falópio e vulva.

A endometriose é considerada como sendo umaenfermidade benigna, mas as lesões endometrióticasocasionalmente tornam-se malignas. Como em outras espéciesde malignidades, o desenvolvimento de neoplasmas derivadosde endometriose é devido a eventos simultâneos, envolvendoalterações em fatores de crescimento e/ou regularização deoncógenos (Quiama e al. 2003). Além disso, a endometrioseé considerada como uma causa principal da infertilidade(Giudice et al. 2004).

0 atual tratamento da endometriose consiste deterapia hormonal e/ou cirurgia. As terapias hormonaisincluem alta dose de progestogenas, anticoncepcionaisorais (combinações de estrógeno e progesterona), Danazol(um derivativo andrógeno de etisterona) e maisrecentemente agonistas de GnRH. Estas terapias hormonaissão efetivas na dor pélvica e podem induzir umaregressão objetiva de lesões, mas têm diversas ob-jeções. O estrógeno pode estimular e provocar prolife-ração de tecido endometriótico uma vez que ele pode serincapaz de reagir à progesterona (Dawood et al, 1993).Agentes progestacionais podem provocar sangramento ir-regular juntamente com depressão, aumento de peso, eretenção de fluido. 0 Danazol pode melhorar os sinto-mas em aproximadamente 66-100% das pacientes que pade-cem de dor, mas as taxas de reincidência depois de 4anos são de aproximadamente 40% - 50%. Outros inconve-nientes da terapia por Danazol são o aumento de peso eefeitos colaterais andrógenos. Os análogos de GnRH sãomais potentes e de ação mais prolongada do que o GnRHnatural, que atua pela remoção do estimulo estrogênicopara o crescimento de todos os tecidos sensíveis ao es-trógeno. Os efeitos colaterais dos análogos de GnRHsão principalmente subordinados à hipoestrogenemia pro-funda, tais como densidade óssea diminuída, e as taxasde reincidência são de até 50% depois de 5 anos (Walleret al., 1993) .

A intervenção cirúrgica pode ser presser-vativa, na eventualidade de se pretender fertilidade,ou pode conduzir à remoção do útero, trompas e ováriosno caso de enfermidade grave. Em qualquer caso, mesmotratamento cirúrgico linmitado conduz a uma diminuiçãosignificativa na fertilidade.

Muito embora a endometriose se apresentecomo um dos distúrbios mais pesquisados da ginecologia,a atual compreensão da patofisiologia da enfermidadepermanece indefinivel. De acordo com uma teoria mais

- considerada, as lesões endometrióticas desenvolvem-sepor células endométricas eutópicas que deixam seu localprincipal, provavelmente por menstruação retrógrada, eimplantam-se em locais distantes, seguida por invasãodo tecido hospedeiro e proliferação. Além disso, pare-ce que a endometriose é uma enfermidade invasiva e me-tastática. Muito embora as células endometrióticasproliferem em uma certa extensão, elas não são neoplás-ticas como tipicamente encontradas em carcinomas. Apa-rentemente, as células endometrióticas tornam-se senes-centes, apoptóticas e necróticas. As respostas infla-matórias que são induzidas ou acompanhadas por formaçãode lesão finalmente conduzem a fibrose e à formação deescaras.

Recentemente foi demonstrado que a proteí-na de ligação TNFa humana recombinante (rh-TBP-1) é e-fetiva na redução da dimensão e gravidade das lesõesendometrióticas em um modelo experimental de endometri-ose (D'Hooghe et al. 2001). Estes resultados foram osprimeiros a demonstrar uma molécula anti-inflamatória(r-hTBP-1) que visou o caminho da TNF-α proporcionoutratamento médico efetivo para pacientes com endometri-ose que não inibiu a ovulação.

As quinases IkB (IKKs) são moléculas desinalização reguladora chave que coordenam a ativaçãode NF-kB. Constatou-se que a atividade de quinase IxB(IKK) reside em um complexo de alto peso molecular(>600 kD) que continham duas subunidades de quinase(IKK1 ou α e IKK2 ou β). As duas compartilham de homo-loqia de seqüência siqnificativa e contêm domínios es-truturais idênticos. Através de seus domínios de Ieu-cina-zipper, IKKl e IKK2 interaqem para formarem hete-ro- e homodímeros in vitro, muito embora apenas hetero-dímeros sejam encontrados in vivo. Uma terceira prote-ína no complexo IKK complex, IKK3 ou γ (também chamadaNEMO ou IKKAP), que não contém um domínio de quinasecatalítica, preferentemente associa-se com IKK2 e é re-querida para a ativação de heterodímeros IKK1-IKK2 emresposta ao fator-a de necrose de tumor de citoquinaspró-inflamatórias (TNF)-a e interleucina-1 (IL-I) (Mer-cúrio F et al. (1997).

A invenção descrita neste contexto mostraclaramente o resultado inesperado de que a inibição deIKK, por meio de um inibidor de IKK, reduz a endometri-ose. A redução das lesões endometrióticas utilizando-se inibidores de IKK pode também aperfeiçoar as taxasde fertilidade, uma vez que a normalização da estruturaqenital tem um efeito positivo na taxa de implantação.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a um métodode tratamento e/ou prevenção de endometriose em uma PA-ciente que compreende administrar uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um inibidor de IKK.

A invenção refere-se ainda a um método detratamento e/ou prevenção de endometriose pelo trata-mento combinado de supressor hormonal (por exemplo, an-tagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inibidores dearomatase, moduladores de receptores de progesterona,moduladores de receptores de estrógeno) juntamente comum inibidor de IKK.

A invenção também se refere a um método detratamento de infertilidade relacionada com endometrio-se em uma mulher que compreende a administração de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor deIKK, isoladamente ou em combinação com outras drogas defertilidade.

A invenção finalmente refere-se a uma com-posição farmacêutica que compreende um inibidor de IKK,um supressor hormonal e um excipiente farmaceuticamenteaceitável.

Descrição da invenção

Os parágrafos seguintes proporcionam defi-nições da várias metades químicas que constituem oscompostos de acordo com a invenção e destinam-se a seraplicados uniformemente por todo o relatório e reivin-dicações, a não ser que outra definição expressamenteestabelecida proporcione uma definição mais ampla.

"Aril" refere-se a um grupo carbocíclicoaromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que édotado de um único anel (por exemplo, fenil) ou váriosanéis condensador (por exemplo, naftil). Arilos pre-feridos incluem fenil, naftílio, fenantrenil e outrosassemelhados."Alquilaril" refere-se a um alquila quetem pelo menos um átomo de hidrogênio de alquila subs-tituído com uma metade de aril, tais como benzil, -(CH2)2fenil, - (CH2) 3fenil, -CH(fenil)2, e outros asse-melhados.

"Alquila" refere-se a um hidrocarbonetocícl ico ou não cíclico, de alquila saturado ou insatu-rado, de cadeia normal ou ramificada, que tem de 1 a 10átomos de carbono, enquanto "alquila inferior" ou "Cj.-C6-alquila" tem o mesmo significado, mas apenas tem de1 a 6 átomos de carbono. Alquilas de cadeia normal re-presentativos incluem metil, etil, n-propil, n-butil,n-pentil, n-hexil, e assemelhados; enquanto saturatedbranched alquilas incluem isopropil, sec-butil, isobu-til, tert-butil, isopentil, e assemelhados. Unsatura-ted alquilas contain pelo menos uma ligação dupla outripla entre átomos de carbono adjacentes (também refe-ridos como um "alquenila" ou "alquinila", respectiva-mente). Alquenilas de cadeia normal e ramificada re-presentativas incluem etilenil, propilenil, 1- butenil,2-butenil, isobutilenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-l-butenil, 2-metil-2-butenil, 2,3-dimetil, 2-butenil, e assemelhados; enquanto alquinilas de cadeianormal e ramificada representativas incluem acetilenil,propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil,3-metil-l-butinil, e assemelhados. Alquilas cíclicassaturadas representativas incluem ciclopropil, ciclobu-til, ciclopentil, cicloexil, e assemelhados; enquantoalquilas cíclicos insaturados incluem ciclopentenil ecicloexenil, e assemelhados. Cicloalquilas são tambémreferidos neste contexto como sistemas de anéis "carbo-ciclicos", e incluem sistemas de anéis bi- e tri-cíclicos que são dotados de 8 a 14 átomos de carbono,tais como a cicloalquil (tais como ciclopentano ou ci-clohexano) fundidos a um ou mais anéis carbocíclicosaromáticos (tais como fenil) ou não aromáticos (taiscomo cicloexano).

"Alcoxila" refere-se a -O-(alquila) ou -0-aril), tais como metoxila, etoxila, n-propiloxila, isopropiloxila, n-butiloxila, iso-butiloxila, fenoxila eoutros assemelhados.

"C2-C6-Alquenila" refere-se a grupos dealquenila que têm preferentemente de 2 a 6 átomos decarbono e que tem pelo menos 1 ou 2 locais de insatura-ção de alquenila. Grupos de alquenila preferíveis in-cluem etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2)e outros assemelhados.

"C2-C6-Alquinila" refere-se aos grupos dealquinil que têm pref erentemente de 2 a 6 átomos decarbono e que têm pelo menos 1-2 locais de insaturaçãode alquinila; grupos de alquinil preferidos incluem e-tinil (-C^CH) , propargi-1 (-CH2C^CH), e assemelhados.

"Halogênio" refere-se a flúor, cloro, bro-mo ou iodo.

"Ceto" refere-se a um grupo de carbonil(isto é,C=0)."Heteroaril" refere-se a um anel heterocí-clico aromático de 5- a 10 elementos e 10 que tem pelomenos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, e que contém de pelo menos 1átomo de carbono, incluindo sistemas de anel mono- ebiciclicos. Heteroarilos representativos são piridil,furil, benzofuranil, tiofenil, benzotiofenil, quinoli-nil, pirrolil, indolil, oxazolil, benzoxazolil, imida-zolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isoxa-zolil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidi-nil, pirazinil, triazinil, cinolinil, ftalazinil, equinazolinil.

"Heteroalquilaril" refere-se a um alquilaque tem pelo menos um átomo de hidrogênio alquila subs-tituido com uma metade de heteroaril, tal como -CH2-piridinil, -CH2-pirimidinil, e assemelhados.

"Heterocicloalquila" ou "heterociclo" re-fere-se a um anel heterociclico que contém de 5 a 10átomos de anel. Especificamente, um anel heterociclicode 5- a 7-elementos monociclicos, ou de 7- a 10-elementos biciclicos, que é saturado, não-saturado, ouaromático, e que contém de 1 a 4 heteroátomos selecio-nados independentemente a partir de nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, e em que os heteroátomos de nitrogênio eenxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroá-tomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado,incluindo anéis biciclicos em que qualquer um dos hete-rociclos retro são fundidos a um anel de benzeno. Oheteróciclo pode ser vinculado por meio de qualquer he-teroatomo ou átomo de carbono. Heteróciclos incluemheteroarilos tais como definidos anteriormente. Destaforma, adicionalmente aos heteroarilos listados anteri-ormente, os heteróciclos também incluem morfolinil, p-irrolidinonil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil,hidantoinil, valerolactamil, oxiranil, oxetanil, tetra-hidrofuranil, tetraidropiranil, tetraidropirindinil,tetraidroprimidinil, tetraidrotiofenil, tetraidrotiopi-ranil, tetraidropirimidinil, tetraidrotiofenil, tetra-hidrotiopiranil, e assemelhados.

"Alquileterocicloalquila" refere-se a umalquila que tem pelo menos um átomo de hidrogênio dealquila substituído com um heteróciclo, tal como 2-(l-pirrolidinil)etil, 4-morfolinilmetil, (l-metil-4-piperidinil)metil e assemelhados.

Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "substituído" refere-se a qualquer um dos gru-pos anteriormente expostos (ou seja, alquila, aril, al-quil aril, heterociclil e heterocicloalquil) em que pe-lo menos um átomo de hidrogênio é substituído com umsubstituinte. No caso de um substituinte ceto

("C(=0)") dois átomos de hidrogênio são substituídos.Substituintes incluem halogênio, hidroxila, alquila,alquila substituído (tal como haloalquila, mono- ou a-minoalquila plenamente substituído, alquiloxialquila, eassemelhados, aril, aril substituído, arilalquila, ari-lalquila substituído, heterocycloalquila, heteróciclo-alquila substituído, alquileterocicloalquila, substitu-ído alquileterocicloalquila, -NRaRb, - NRaC (=0) Rb,NRaC (=0) NRaRb, -NRaC (=0) ORb -NRaSO2Rb, -ORa, -C(=0)Ra, -C (=0) ORa, -C (=0) -NRaRb, -OC (=0) Ra, -OC (=0) ORa,OC (=0) NRaRb, -NRaSO2Rb, ou um radical da fórmula Y-Z-Raonde Y é alcanodiil, alcanodiil substituído, ou uma a-glutinação direta, Z é -0-, -S-, S(=0)-, -S(=0)2-, -N(Rb)-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -N (Rb) C (=0)-, -C(=0)N(Rb)- ou uma aglutina-] ao direta, em que Ra e Rbsão o mesmo ou diferentes e independentemente hidrogê-nio, amino, alquil, alquila substituído (incluindo al-quila halogenado), aril, aril substituído, alquilaril,alquilaril substituído, heterocicloalquila, heteroci-cloalquila substituído, alquileterociloalquila ou al-quileterocicloalquila substituído, ou em que Ra e Rbtomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um heteróciclo ou heteró-ciclo substituído.

"Haloalquila" refere-se a um alquila quetem um ou mais átomos de hidrogênio substituídos porhalogênio, tais como -CF3.

"Hydroxyalquil" means alquil que tem um oumais átomos de hidrogênio substituídos por hidroxila,tais como -CH2OH.

"Sulfonil" refere-se ao grupo "-SO2-R" emque R é selecionado a partir de H, "aril", "heteroa-ril", "Ci-C6-alquila", "Ci-C6-alquila" substituído comhalogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila","heterocicloalquila", "aril", "heteroaril", "Ci-C6-alquil aril" ou "Ci-C6-alquila heteroaril", "C2-C6-alquenila aril", "C2-C6-alquenila heteroaril", "C2-C6-alquinil aril", "C2-C6-alquinileteroaril", "Ci-C6-alquilcicloalquila", "Ci-C6-alquila heterocicloalquila".

"Sulfinil" refere-se ao grupo "-S(O)-R" emque R é selecionado a partir de H, "Ci-C6-alquil", "Ci-C6-alquil" substituído com halogênios, por exemplo, umgrupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenil", "C2-C6-alquinil", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "aril", "hete-roaril", "Ci-C6-alquil aril" ou "Ci-C6-alquil heteroa-ril", "C2-C6-alquenila aril", "C2-C6-alquenila heteroa-ril", "C2-C6-alquinil aril", "C2-C6-alquinileteroaril","Ci-C6-alquila cicloalquila", "Ci-C6-alquila heteroci-cloalquila".

"Sulfanil" refere-se a grupos -S-R onde Rinclui H, "Ci-C6-alquila", "Ci-C6-alquila" substituídocom halogênios, por exemplo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6- alquinil", "C3-C8-cicloalquil", "he-terocicloalquil", "aril", "heteroaril", "Ci-C6-alquilaril" ou "Ci-C6-alquil heteroaril", "C2-C6-alquenila a-ril", "C2-C6-alquenila heteroaril", "C2-C6-alquinil a-ril", "C2-C6-alquinileteroaril", "Ci-C6-alquil cicloal-quil", "Ci-C6-alquil heterocicloalquil". Grupos de sul-fanil preferidos incluem metilsulfanil, etilsulfanil, eassemelhados.

"Carboxila" refere-se a -C00H."Amino" refere-se ao grupo -NRR1 onde cadaum de R, R' é independentemente hidrogênio ou "C1-C6-alquila" ou "aril" ou "heteroaril" ou "Ci-C6-alquila a-ril" ou "C1-C6-alquila heteroaril", ou "cicloalquil",ou "heterocicloalquila", e onde ReR', em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados,podem formar opcionalmente um anel de heterocicloalqui-la de 3-8-elementos.

"Amônio" refere-se a um grupo N+RR1R"carregado positivamente, onde cada um de R,R',R" é in-dependentemente "C1-C6-alquila" ou "C1-C6-alquila aril"ou "C1-C6-alquila heteroaril", ou "cicloalquila", ou"heterocicloalquila", e onde R e R1, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados, po- dem formar opcionalmente um anel de heterocicloalquilade 3-8-elementos.

"HC1" significa o sal de cloridrato doscompostos ilustrados por sua estrutura química.

"Heteróciclo não-aromático que contém ni-trogênio" significa morfolinil, tiomorfolinil, pirro-lidinonil, pirrolidinil, piperidinil, homopiperidinil,piperazinil, homopiperazinil, hidantoinil, tetraidro-pirindinil, tetraidropirimidinil, oxazolidinil, tiazo-lidinil, indolinil, isoindolinil, tetraidroquinolinil,tetraidroisoquinolinil e assemelhados.

"Sais ou complexos catiônicos farmaceuti-camente aceitáveis" destina-se a definir os sais taiscomo sais de metais alcalinos, (por exemplo, sódio epotássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exem-plo, cálcio ou magnésio), sais de alumínio, sais deamônio e sais com aminas orgânicas, tais como com me-tilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, tri-etilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, Ν, N 1 -bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, etanolamina, dieta-nolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, piperidi-na, benzatina (Ν,N'-dibenziletilenodiamina), colina,etileno-diamina, meglumina (N-metilglucamina), beneta-mina (N— benzilfenetilamina), dietilamina, piperazina,trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol),procaína, bem como aminas da fórmula NR,R',R" em queR, R1, R" é independentemente hidrogênio, alquila oubenzil. Sais especialmente preferidos são sais de só-dio e potássio.

"Sais ou complexos farmaceuticamente a-ceitáveis" refere-se aos sais ou complexos dos compos-tos da presente invenção abaixo identificados que re-têm a atividade biológica desejada. Exemplos dessessais incluem, sendo que não se fica limitado aos mes-mos, sais de adição ácida formados com ácidos inorgâ-nicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídri-co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, eassemelhados), e sais formados com ácidos orgânicos,tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartári-co, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, á-cido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácidotânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglu-tâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftalenodissulfônico, e ácido poli-galacturônico. Os ditoscompostos também podem ser administrados como saisquaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidospor aqueles versados na técnica, que incluem especifi-camente o sal de amônio quaternário da fórmulaNR, R',R" + Z", em que R, R', R" é independentementehidrogênio, alquila, ou benzil, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinil, Cx-Ce-alquil aril, C1-C6-alquil heteroaril, cicloalquila, heterocicloalquila, eZ é um contraion, incluindo cloreto, brometo, iodeto,-0-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfo-nato, fosfato, ou carboxilato (tais como benzoato,succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fuma-rato, citrato, tartarato, ascorbato, cinamoato,N man-deloato, e difenilacetato).

"Derivativo farmaceuticamente ativo" refe-re-se a qualquer composto que na administração ao re-ceptor, é capaz de proporcionar diretamente ou indire-tamente, a atividade exposta neste contexto.

"Inibidores de Aromatase" refere-se a dro-gas que inibem a enzima aromatase e pelas quais abaixamo nivel do estradiol. Inibidores de aromatase preferi-dos incluem, a titulo de exemplo, anastrozol, letrozol,vorozol e exemestano.

"Moduladores receptores de estrógeno(SERM)" refere-se a drogas que bloqueiam as ações deestrógeno pela ocupação dos receptores de estrógenosnas células. Os SERMS também incluem antagonistas betareceptores de estrógeno e agonistas beta receptores deestrógeno. Os SERMs preferidos incluem, a título deexemplo, Tamoxifen, Raloxifen.

"Antagonistas de GnRH" refere-se a análo-gos de GnRH sintéticos, que são drogas que bloqueiamcompetitivamente o receptor GnRH de pituitária, que fi-ca localizado na membrana plasmática de gonadotrofos,induzindo uma supressão reversível, rápida, de secreçãode gonadotrofina. Antagonistas de GnRH preferidos in-cluem, a título de exemplo, Cetrorelix, Ganirelix.

"Agonistas de GnRH" refere-se a modifica-ções de decapeptídeo do hormônio de GnRH natural, quesão drogas que d&ssensibilizam os receptores de GnRH daglândula pituitária na exposição prolongada, que provo-ca um estímulo inicial do eixo ovariano-pituitário, se-guido por umá redução na concentração de ganadotrofinado soro circulatório e inibição da função ovariana.Agonistas de GnRH preferidos incluem, a título de exem-pio, acetato de Buserelin, Nafarelin, Leuprolide, Trip-tolerin, Goserelin.

"Inibidor de IKK" refere-se a um compo'sto,um peptídeo ou proteína que inibe a atividade de quina-se IxB (IKK). Quando a IKK é inibida, a IKK é incapazde exercer seus efeitos enzimáticos, biológicos e/oufarmacológicos. Preferentemente a IKK-2 é inibida. AIKK-2 é uma quinase de serina-trionina de 756 aminoáci-dos que exibe 52% de identidade para a estrutura de.IKK-I ((Mercúrio et al. (1997) e (Woronicz et al.(1997)).

"Moduladores receptores de progesterona(SPRMs)": 0 receptor de progesterona, um elemento dasuperfamilia de receptores nucleares, é o receptor paraa progesterona que desempenha uma função fundamental nareprodução feminina. Os moduladores receptores de pro-gesterona seletivos são drogas que podem ter atividadesagonista, antagonista ou parcial (mista) agonis-ta/antagonista na dependência do local de ação. UmSPRM preferido inclui, a titulo de exemplo, asoprisnil.

Um primeiro aspectoo da presente invençãoconsiste em proporcionar um método de tratamento e/ouprevenção de endometriose em uma pessoa que compreendeadministrar uma quantidade terapeuticamente efetiva deum inibidor de IKK. Em uma concretização preferida, apessoa é uma fêmea humana.

Em um segundo aspectoo, a invenção refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção endometrio-se por tratamento sucesso ou combinado de supressorhormonal (por exemplo, agonistas de GnRH, agonistas deGnRH, inibidores de aromatase, moduladores de receptorde progesterona, moduladores de receptor de estrógeno)juntamente com um inibidor de IKK.

Segundas ou admnistrações subseqüentes dequantidades terapeuticamente efetivas podem ser efetua-das sob uma dosagem que é a mesma, menor ou maior doque a dose inicial ou anterior administrada à pessoa.Segundas ou administrações subsequentes podem ser admi-nistradas durante, ou antes, da reincidência da endome-triose ou dos sintomas relacionados. Os termos "rein-cidência" ou "reoccurrência" são definidos no sentidode abranger o aparecimento de um ou mais sintomas deendometriose.

Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de infertilidade relacio-nado com endometriose em uma mulher, que compreende aadministração de uma quantidade terapeuticamente efeti-va de um inibidor de IKK, independentemente ou em com-binação dom outras drogas de fertilidade

Em uma concretização, o regime de trata-mento sucessivo ou combinado reduz ao minimo a enfermi-dade por supressão de células dependentes endócrinas.

Um quarto aspecto da presente invençãoconsiste em uma composição farmacêutica que compreendeum inibidor de IKK, um supressor hormonal (por exemplo,antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inibidores dearomatase, receptores de moduladores de progesterona,receptores de moduladores de estrogenos) e um excipien-te farmaceuticamente aceitável.

Um quinto aspecto da presente invençãoconsiste no uso de um inibidor de IKK na manufatura deum medicamento para o tratamento e/ou prevenção de en-dometriose .

O termo "prevenção", tal como usado nestecontexto, deverá ser compreendido como prevenindo, ini-bindo, aliviando ou revertendo parcialmente ou total-mente um ou mais sintomas ou causa(s) da endometriose.

Um modelo proposto para a progressão deenfermidade endometriótica prognostica o progresso delesões a partir de lesões inflamatórias benignas susce-tíveis a intervenção endócrina para lesões parcialmenteou completamente não-suscetíveis hormonalmente que en-volvem caminhos de sobrevivência regularizados, adicio-nalmente a caminhos inflamatórios.

Conseqüentemente, em uma concretização, oinibidor de IKK pode interferer com caminhos de sobre-vivência em endometriose.

Um sexto aspecto da invenção refere-se aouso de um Inibidor de IKK em conjunto com um supressorhormonal (por exemplo, antagonistas de GnRH, agonistasde GnRH, inibidores de aromatase, receptores de modula-dores de progesterona, receptores de moduladores de es-trógenos) e um carreador farmaceuticamente aceitável namanufatura de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de endometriose.

0 uso de um inibidor de IKK em conjuntocom um supressor hormonal (por exemplo, antagonistas deGnRH, agonistas de GnRH, inibidores de aromatase, re-ceptores de moduladores de progesterona, receptores demoduladores de estrógenos) poderá ser sucessivo ou umuso combinado do inibidor de IKK e do supressor hormonal.

Um sétimo aspecto da invenção refere-se aouso de um inibidor de IKK, isoladamente ou em combina-ção com outras drogas, na manufatura de um medicamentopara o tratamento de infertilidade relacionada com en-dometriose.

Um oitavo aspecto da invenção refere-se aouso de um inibidor de IKK para o tratamento de endome-triose.

Em particular, quando se pretende realizaro tratamento ou a cura de infertilidade relacionada comendometriose, poderão ser administradas drogas para otratamento de infertilidade, por exemplo, gonadotrofinhumana coriônica biologicamente ativa (hCG), hormôniode luteinização (LH) ou hormônio estimulador de folícu-Io (FSH), seja ele em uma forma natural altamente puri-ficada ou em uma forma recombinante. Essas moléculas eos métodos para a sua produção foram descritos nos pe-didos de patentes européias EP 160.699, EP 211.894 e EP322. 438.

As composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser administradas por uma variedade derotas incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea,intravenosa, intramuscular e intranasal. As composi-ções para administração oral podem tomar a forma de so-luções ou suspensões liquidas a granel, ou de pós agranel. Mais comumente, entretanto, as composições sãoapresentadas em formas de dosagem unitária para fácili-tar dosagem exata. 0 termo "formas de dosagem unitari-a" refere-se aunidades fisicamente distintas adequadascomo dosagens ubnitárias para pacientes humanos e ou-tros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de material ativo calculado para produ-zir o efeito terapêutico desejado, em associação com umexcipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagemunitária típicas incluem ampolas ou seringas previamen-te preenchidas, pré-medidas, das composições líquidasou pílulas, comprimidos, cápsulas ou assemelhadas, nocaso de composições sólidas. Nessas composições, o i-nibidor de IKK é usualmente um componente menor (decerca de 0,1 até cerca de 50%, em peso, ou preferente-mente de cerca de 1 até cerca de 40%, em peso) com orestante sendo vários veículos ou carreadores e auxili-ares de processamento de valia para formar a forma dedosagem desejada.

Formas líquidas adequadas para administra-ção oral podem incluir veículos aquosos ou não-aquososadequados com amortecedores, agentes de suspensão edistribuição, corantes, aromatizantes e outros asseme-lhados.

Formas sólidas podem incluir, por exemplo,qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos deuma natureza assemelhada: um aglutinante, tal como ce-lulose microcristalina; um excipiente tal como amido oulactose, um agente de desintegração tal como ácido al-gínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificantetal como estearato de magnésio; um deslizante, tal comobióxido de silício coloidal; um agente adoçante, talcomo sucrose ou sacarina; ou um agente aromatizante,tal como hortelã-pimenta, salicilato de metil, ou aro-matizante de laranja.

As composições injetáveis são tipicamentebaseadas em carreadores salinos estéreis injetáveis ousalinos amortecidos por fosfato ou outros injetáveisconhecidos na técnica. Tal como mencionado anterior-mente, o inibidor de IKK nessas composições é tipica-mente um componente menor, freqüentemente variando en-tre 0,05 até 10%, em peso, com o restante sendo o car-reador injetável e assemelhado.

Os componentes anteriormente descritos PA-ra composições administradas oralmente ou composiçõesinjetáveis são meramente representativos. Outros mate-riais bem como técnicas de processamento e semelhantesencontram-se expostos na Parte 5 do Remington's Pharma-ceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck PublishingCompany, Easton, Pennsylvania, que fica incorporadoneste contexto por referência.

Os compostos desta invenção também podemser administrados em formas de liberação sustentada oua partir de sistemas de distribuição de drogas de libe-ração sustentada. Uma descrição de materiais de libe-ração sustentada representativos também pode ser encon-trada em Remington 's Pharma-ceutical Sciences.

A definição de "farmaceuticamente aceitá-vel" é entendida como abrangendo qualquer carreador,que não interfira com eficiência da atividade biológicado ingrediente ativo e que não seja tóxico para o hos-pedeiro ao qual ele é administrado. Por exemplo, paraadministração parenteral, o inibidor de IKK pode serformulado em uma dosagem unitária para injeção em veí-cul os tais como solução salina, dextrose, albumina desoro e solução de Ringer.

Para administração parenteral (por exem-plo, intravenosa, subcutânea, intramuscular) , o inibi-dor de IKKs pode ser formulado como uma solução, sus-pensão, emulsão ou pó liofilizado em associação com umveiculo parenteral farmaceuticamente aceitável (por e-xemplo, água, solução salina, dextrose) e aditivos quemantêm a isotonicidade (por exemplo, manitol) ou esta-bilidade química (por exemplo, preservativos e amorte-cedores). A formulação é eterilizada por meio de téc-nicas comumente usadas.

As quantidades terapeuticamente efetivasde um inibidor de IKK serão uma função de muitas variá-veis, incluindo o tipo de inibidor, a afinidade do ini-bidor para IKK, qualquer atividade citotóxica residualexibida pelo inibidor de IKK, a via de administração oua condição clínica da paciente.

Uma "quantidade terapeuticamente efetiva"é tal que quando administrada, o inibidor de IKK resul-ta na inibição da atividade biológica de IKK. A dosa-gem administrada, como doses únicas ou múltiplas, parauma pessoa, sera variável na dependência de uma varie-dade de fatores, incluindo propriedades farmacocinéti-cas do inibidor de IKK, a via de administração, condi-ções e características do paciente (sexo, idade, pesocorpóreo, saúde, tamanho), extensão de sintomas, trata-mentos simultâneos, freqüência de tratamento e o efeitodesejado. A ajustagem e a manipulação de faixas de do-sageem estabelecidas encontram-se bem dentro da capaci-dade daqueles versados na técnica, bem como métodos dedeterminação in vitro e in vivo da inibição de IKK emuma pessoa.

O inibidor de IKKs pode ser um derivado deanilinopirimidina da Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 24</formula>

Os ditos compostos encontram-se expostosem WO 02/46171 (Signal Pharmaceuticals Inc.), que sãodescritos em particular para o tratamento de distúrbiosde autoimunização, enfermidades inflamatórias, enfermi-dades cardiovasculares, enfermidades infecciosas, ata-que ou câncer.

Nos ditos compostos de acordo com a Fórmu-Ia (I), que incluem seus isômeros, pró-drogas e seussais farmaceuticamente aceitáveis, os substituintes sãodefinidos como se segue:

R1 é seja um aril ou heteroaril opcional-mente substituído com de um a quarto substituintes se-lecionados independentemente a partir de R7;

R2 é hidrogênio;

R3 é seja hidrogênio ou alquila inferior;

R4 é opcionalmente substituído com de uma quatro substituintes, em que cada substituinte é omesmo ou diferente e é selecionado independentemente apartir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila,alquila inferior e alcoxila inferior;

R5 e R6 são o mesmo ou diferentes e sãoselecionados independentemente a partir do grupo queconsiste de -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) OR9,(CH2) aC(=0) NR9R10, - (CH2) aC (=0) NR9 (CH2) bC (=0) R10,(CH2) aNR9C (=0) R10, - (CH2) aNRI 1 C (=0) NR9R10, - (CH2) aNR9R10,(CH2) aOR9, -(CH2JaSOcR9 ou -(CH2JaSO2NR9R10; e R5 e R6 to-mados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados para formar um heteróciclo ouheteróciclo substituído;

R7 é em cada ocorrência selecionado inde-pendentemente a partir do grupo que consiste dehalogênio, hidroxila, ciano, nitro, carboxila, alqui-la, alcoxila, haloalquila, aciloxila, sulfanilalquila,sulfinilalquila, sulfonilalquila, hidroxialquila, aril,aril substituído, alquilaril, alquilaril substituído,heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído,alquileterocicloalquila, alquileterocicloalquila subs-tituído, -C (=0) OR8, -OC (=0) R8, - C (=0) NR8R9,C ( = 0) NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9 -NR8R9,NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) (CH2)bOR9, -NR8C (=0) (CH2) bR9,0(CH2)bNR8R9 e heterocicloalquila substituído ou não-substituído fundido ao fenil substituído ou não-substituído;

R8, R9, R10 e R1' são o mesmo ou diferentese são em cada ocorrência selecionados independentemen-te a partir do grupo que consiste de hidrogênio, al-quila, alquila substituído, aril, aril substituído,alquilaril, alquilaril substituído, heterocicloalqui-la, heterocicloalquila substituído, alquileterociclo-alquila e alquileterocicloalquila substituído;

ou R8 e R9 tomados em conjunto com o áto-mos ou átomos aos quais eles estão vinculados paraformarem um heteróciclo ou heteróciclo substituído;

a e b são o mesmo ou diferentes e são emcada ocorrência selecionados independentemente a par-tir do grupo que consiste de 0, 1, 2, 3 ou 4; e c é emcada ocorrência 0, 1 ou 2.

Em uma concretização da invenção, R é umde aril ou heteroaril substituído ou não-substituído.

Quando R1 é substituído, ele é substituído com um oumais substituintes definidos adiante. Preferentemen-te, quando substituído, R1 é substituído com umhalogênio, sulfonil ou sulfonamida.

Em outra concretização da invenção, R1 éselecionado a partir do grupo que consiste de um aril,furil, benzofuranil, tiofenil, benzotiofenil, quinoli-nil, pirrolil, indolil, oxazolil, benzoxazolil, imida-zolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isoxa-zolil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidi-nil, pirazinil, triazinil, cinolinil, ftalazinil equinazolinil substituído ou não-substituido.

Em outra concretização da invenção, R1 éum aril substituído ou não-substituido, preferentemen-te um fenil substituído ou não-substituído. Quando R1é um aril substituído, o aril é substituído com um oumais substituintes definidos adiante.

Preferentemente, quando substituído, R1 ésubstituído com um halogênio, sulfonil ou sulfonamida.

Em outra concretização da invenção, R5 eR6, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão vinculados formam um heteróciclo nãoaromático que contém nitrogênio, substituído ou não-substituído; preferentemente morfolinil substituído ounão-substituído, tiomorfolinil substituído ou não-substituído, pirrolidinonil substituído ou não-substituído, pirrolidinil substituído ou não-substituído, piperidinil substituído ou não-substituído, homopiperidinil substituído ou não-substituído, piperazinil substituído ou não-substituído, homopiperazinil substituído ou não-substituído, hidantoinil substituído ou não-substituído, tetraidropirindinil substituído ou não-substituído, tetraidropirimidinil substituído ou não-substituído, oxazolidinil substituído ou não-substituído, tiazolidinil substituído ou não-substituído, indolinil substituído ou não-substituído,isoindolinil substituído ou não-substituído, tetrai-droquinolinil substituído ou não-substituído ou te-traidroisoquinolinil substituído ou não-substituído.

Quando R5 e R6, tomados em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados for-mam um piperazinil substituído ou não-substituído, umpiperadinil substituído ou não-substituído ou um mor-folinil substituído ou não-substituído, o piperazinilsubstituído, piperadinil substituído ou morfolinilsubstituído é substituído com um ou mais substituintesdefinidos adiante.

Preferentemente, quando substituídos, osubstituinte é alquila, amino, alquilamino, alquilé-ter, acil, pirrolidinil ou piperidinil.

Em uma concretização da invenção, R2, -R3e R4 são hidrogênio, e os compostos desta invenção têma seguinte Fórmula (II):

Em uma concretização mais específica dainvenção, R1 é um fenil opcionalmente substituído comR7, e que tem a seguinte Fórmula (III):<formula>formula see original document page 29</formula>

Ainda em uma outra concretização dainvenção, R7 isestá na posição para do anel de fe-nil, tal como representado pela seguinte Fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 29</formula>

Ainda em outra concretização da invenção,nos derivativos anilinopirimidina é 1— (4—{4—[4—(4 —cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperazin-l-il)-etanona.

As sínteses dos compostos das compoundsof Fórmulae (I)-(IV) encontra-se descrita em detalheem WO 02/46171 (Signal Pharmaceuticals Inc.).

Em outra concretização, o inibidor de IKKpode ser um composto tal como ilustrado na Fórmu-la (V) (Burke et al. (2003)):<formula>formula see original document page 30</formula>

Em uma outra concretização o inibidor deIKK pode ser um composto tal como ilustrado na Fórmula(VI) (Coghlan et al (2003):

<formula>formula see original document page 30</formula>

Em uma outra concretização o inibidor deIKK pode ser um composto tal como ilustrado na Fórmula(VII)(Hideshima et al. (2002):<formula>formula see original document page 30</formula>

Em uma outra concretização o inibidor deIKK pode ser um composto tal como ilustrado na Fórmula(VIII)(WO 02/44153, Bayer):<formula>formula see original document page 31</formula>

Em uma outra concretização o inibidor deIKK pode ser um composto tal como ilustrado na Fórmula(IX)(Kishore et al. (2003):

<formula>formula see original document page 31</formula>

Em uma outra concretização o inibidor deIKK pode ser um composto tal como ilustrado na Fórmula(X) (Podolin et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther.):

<formula>formula see original document page 31</formula> Em uma outra concretização o inibidor deIKK pode ser um composto tal como ilustrado na Fórmula(XI)(Baxter ET al. (2004):<formula>formula see original document page 32</formula>

Em uma outra concretização o inibidor deIKK pode ser um composto tal como ilustrado na Fórmula(XII)(WO 04/022553, Aventis Pharma);

<formula>formula see original document page 32</formula>

A presente invenção será ilustrada em se-guida pelo exemplo, que em hipótese alguma deverá serconsiderado limitativo.

Exemplos

Exemplo 1: Modelos para endometriose

0 efeito dos Inibidores de IKK foi avalia-do tanto nos modelos in vitro quanto in vivo da endome-triose.

Exemplo 1.1: Secreção de Citoquinas

Para os estudos in vitro, utilizaram-secélulas endometrióticas humanas (12Z) (Zeitvogel et al2001). Estas células segregaram citoquinas em respos-ta a TNFa que foram reportadas anteriormente como sen-do elevadas em fluido peritoneal de pacientes endome-trióticos. Células endometrióticas 12Z foram estimu-ladas com TNFa durante 24 h e o sobrenadante da cultu-ra foi medido quanto à presença de GMCSF, IL-6 e IL-8.

Estas citoquinas foram quantificadas por tecnologiaMeso Scale Discovery. Esta é uma plataforma de ensaiomultiplex, empregando ELISA do tipo sanduíche. Em ca-da uma das 96 cavidades, pontilharam-se anticorpos pa-ra IL-6, IL-8 e GMCSF para medir todas as três cito-quinas na mesma cavidade. Todas as três citoquinassão aumentadas em resposta a diferentes concentraçõesde TNFa em células 12Z.

Utilizaram-se cinco inibidores de IKKsdiferentes para inibir expressão de citoquinas. N-(6-Cloro-9H-beta-carbolin-8-il)-nicotinamida (um inibidorda fórmula VII), {4-[4-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-l-il-metanona, {4—[4—(4—cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-metanona, {4— [4—(4 —

Cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil} - [4- (2-etoxi-etil)-piperazin-l-il-metanona e 1-(4-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil-piperazin-l-il)-etanona (todos os inibidores da fórmula I) foram tes-tados. Na presença de uma concentração fixa de TNFa(15 ng/ml), todos os inibidores de IKKs dependentes dedose promoveram o bloqueio da secreção de citoquinas.Os inibidores por si mesmos não provocaram qualquerefeito significativo nas citoquinas. Desta forma, osinibidores de IKKs são capazes de bloquear secreção decitoquinas induzida por TNF-a por células endometrió-ticas humanas. Por bloqueio do caminho de IKK, cito-quinas inflamatórias associadas com endometriose podemser inibidas especificamente e deste modo estes inibi-dores de IKKs são de utilidade para o tratamento deendometriose.

Exemplo 1.2: Modelo de Camundongo Descoberto

Injetou-se tecido endométrio humano em ca-mundongos descobertos ovaretomizados para estabelecer aenfermidade (Bruner-Tran et al 2002). Em resumo, bióp-sias endométrias obtidas a partir de voluntaries nor-mais ou a partir de pacientes endometrióticas foramcortadas em pequenos pedaços e cultivadas na presencede estradiol durante 24 h. Tecidos tratados foram in-jetados seja subcutaneamente ou intraperitonealmente emcamundongos descobertos ovaretomizados com implante deestradiol. Depois de 2-4 dias da injeção, desen-volveram-se lesões endometrióticas nos animais. Trata-mento com ou progesterona ou inibidor de IKK-5 (l-(4-{ 4-[4-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperazin-l-il)-etanona) foi iniciado 10 dias após ainjeção de tecido. 0 composto foi administrado em umadose de lOmg/kg e 30mg/kg/de animal durante 15 dias.

Trabalho anterior utilizando-se este modelo estabeleceuque o tratamento de progesterona impede a progressão daenfermidade, portanto este foi usado como controle. Emseguida à conclusão do tratamento, os animais foramsacrificados, as lesões desenvolvidas a partir do te-cido transplantado encontradas em locais subcutâneos eintraperitoneais, foram medidas (tanto na dimensãoquanto em número).

A Tabela 1 adiante, ilustra os resultadosde estudos realizados em camundongos descobertos. 0inibidor de IKK sob uma dose de lOmg/kg e 30mg/kg foiefetivo na regressão da enfermidade estabelecida por125% e 100% respectivamente, comparado com o tratamentode progesterona. A dimensão media de lesão também foireduzida em 90% e 75%, respectivamente, pelo trata-mento. Estes resultados são significativos, uma vezque o modelo mede o crescimento/regressão de tecido en-dométrio humano e desta forma tem uma relevância diretapara tratamento da enfermidade humana. O tratamento deinibidor de IKK não teve efeito no peso e dimensãouterine dos animais.

Tabela 1: Efeito do inibidor de IKK-5 na regressão delesões endometrióticas no modelo xenográfico de ca-mundongo descoberto.

<table>table see original document page 35</column></row><table>Lista de Referência

Burke et al. (2003) J. Biol Chem, 278, 1450-1456Coghlan et al. (2003) Inflam. Res. 52, 2-5D1Hooghe et al. ASRM (2001)Dawood et al. (1993) Int. J. Gynaecol.Obstet. 40(Suppl.), 29-42Giudice et al. (2004) Lancet 364, 1789-99Hideshima et al. (2002) J- Biol. Chem. 19, 16639-47Kishore et al. (2003) J. Biol. Chem. 35, 32861-71Kyama et al. (2003) Reprod Biol Endoerinol.1, 123Mercúrio et al. (1997) (1997) Science 278, 860-866)Podolin et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther.Waller et al. (1993) Fértil.Steril. 59, 511-515Woronicz et al. (1997) Science 278, 866-869Zeitvogel et al. (2001) Am. J Pathol. 159 1839-52EP 160.699EP 211.894EP 322.438WO 02/44153WO 02/46171WO 04/02255

Claims (24)

1. - Uso de um inibidor IKK, caracterizado por ser paraa fabricação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de endometriose em um indivíduo, em que o ditoinibidor de IKK é um composto de acordo com a fórmula (I) :bem como os isômeros, pró-drogas e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis e seus derivadosfarmaceuticamente ativos, em que:R1 é ou aril ou heteroaril opcionalmente substituídocom um de quatro substituintes selecionadosindependentemente a partir de R7;R2 é hidrogênio;R3 é ou hidrogênio ou alquila inferior;R4 é um a quatro substituintes opcionais, em que cadasubstituinte é o mesmo ou diferente e é selecionadoindependentemente a partir do grupo que consiste dehalogênio, hidroxila, alquila inferior e alcoxilainferior;R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados independentemente a partir do grupo queconsiste(CH2) aC(=0) NR9R10,de -R8, - (CH2)aCi=O) R9, - (CH2) aC(=0) OR9,- (CH2) aC (=0) NR9 (CH2) bC (=0) R10,(CH2) aNR3C (=0) R10,- (CH2) aNRnC(=0) NRyRiu,9>10- (CH2)aNR9R10,(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 e -(CH2)aSO2NR9R10;ou R5 e R6 tomados em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual eles estão vinculados formam umheterociclo opcionalmente substituído;R7 é em cada ocorrência selecionado independentementea partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila,ciano, nitro, carboxila, alquila, alcoxila, haloalquila,aciloxila, sulfanilalquila, sulfinilalquila,sulfonilalquila, hidroxialquila, aril, aril substituído,alquilaril, alquilaril substituído, heterocicloalquila,heterocicloalquila substituído, alquileterocicloalquila,alquileterocicloalquila substituído, -C(=0)OR8, -OC(=0)R8,-C (=0) NR8R9, -C ( = 0) NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C ( = 0 ) R9, -NR8C (=0) (CH2) b0R9, -NR8C (=0) (CH2) bR9, "O(CH2)bNR8R9 e heterocicloalquila fundida ao fenil;R8, R9, R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e são emcada ocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, aril, aril substituído, alquilaril,alquilaril substituído, heterocicloalquila,heterocicloalquila substituído, alquileterocicloalquila ealquileterocicloalquila substituído;ou R e R tomados em conjunto com um átomos ou átomosaos quais eles estão vinculados para formarem umheterociclo opcionalmente substituído;a e b são os mesmos ou diferentes e são em cadaocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de 0, 1, 2, 3 ou 4; ec é em cada ocorrência 0, 1 ou 2.

2. - Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é paraadministração em combinação com um supressor hormonal.

3. - Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de o dito supressor hormonal serselecionado a partir do grupo que consiste de umantagonista de GnRH, agonista de GnRH, inibidor dearomatase, modulador de receptor de progesterona e ummodulador de receptor de estrogênio.

4. - Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor deIKK é administrado isoladamente ou em combinação com drogaspara o tratamento de infertilidade relacionada comendometriose.

5. - Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R5 e R6, tomados em conjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles vinculados formamum heterociclo não-aromático que contém nitrogênioopcionalmente substituído.

6. - Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 5,caracterizado pelo fato de que o heterociclo não-aromáticoque contém nitrogênio é selecionado a partir do grupo queconsiste de morfolinil, tiomorfolinil, pirrolidinonil,pirrolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil,homopiperazinil, hidantoinil, tetraidropirindinil,tetraidropirimidinil, oxazolidinil, tiazolidinil,indolinil, isoindolinil, tetraidroquinolinil etetraidroisoquinolinil.

7. - Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é ou aril ouheteroaril.

8. - Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado apartir do grupo que consiste de aril, furil, benzofuranil,tiofenil, benzotiofenil, quinolinil, pirrolil, indolil,oxazolil, benzoxazolil, imidazolil, benzimidazolil,tiazolil, benzotiazolil, isoxazolil, pirazolil,isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil,triazinil, cinolinil, ftalazinil e quinazolinil.

9. - Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é fenil.

10. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que oheterociclo que contém nitrogênio é piperazinil.

11. - Uso, de acordo com qualquer uma dasrei.vindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que oheterociclo que contém nitrogênio é piperidinil.

12. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que oheterociclo que contém nitrogênio é morfolinil.

13. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que oditto inibidor de IKK é um composto de acordo com a Fórmula (II): <formula>formula see original document page 40</formula>bem como os seus isômeros, pró-drogas e saisfarmaceuticamente aceitáveis e seus derivadosfarmaceuticamente ativos, em que:R1 é ou um aril ou heteroaril opcionalmentesubstituído com de um a quarto substituintes selecionadosindependentemente a partir de R7;R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados independentemente a partir do grupo queconsiste de -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) OR9,(CH2) aC(=0) NR9R10, - (CH2) aC(=0) NR9 (CH2) bC(=0) R10,(CH2) aNR9C(=0) R10, - (CH2)aNR11C (=0) NR9R10, (CH2)aNR9R10,(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 e -(CH2)aSO2NR9R10;ou R5 e R6 tomados em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual eles estão vinculados formam umheterociclo ou heterociclo substituído;R7 é em cada ocorrência selecionado independentementea partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila,"ciano, nitro, carboxila, alquila, alcoxila, haloalquila,aciloxila, sulfanilalquila, sulfinilalquila,sulfonilalquila, hidroxialquila, aril, aril substituído,alquilaril, alquilaril substituído, heterocicloalquila,heterocicloalquila substituído, alquileterocicloalquila,alquileterocicloalquila substituído, -C (=0)OR8, -OC(=0)R8,-C (=0) NR8R9, -C (=0) NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9 -NR8R9,-NR8C (=0) R9, -NR8C (=0) (CH2)bOR9, -NR8C (=0) (CH2) bR9,O(CH2)bNR8R9 e heterocicloalquila fundido ao fenil;R8, R9, R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e são emcada ocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquilasubstituído, aril, aril substituído, alquilaril,alquilaril substituído, heterocicloalquila,heterocicloalquila substituído, alquileterocicloalquila ealquileterocicloalquila substituído;ou R8 e R9 tomados em conjunto com o átomo ou átomosaos quais eles estão vinculados formam um heterociclosubstituído;a e b são os mesmos ou diferentes e são em cadaocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de 0, 1, 2, 3 e 4; ec é em cada ocorrência 0, 1 ou 2.

14. - Uso, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que R5 e R6, tomados em conjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculadosformam um heterociclo não-aromático que contém nitrogênioopcionalmente substituído.

15. - Uso, de acordo com a reivindicação 13 ou 14,caracterizado pelo fato de que o heterociclo não-aromáticoque contém nitrogênio é selecionado a partir do grupo queconsiste de morfolinil, tiomorfolinil, pirrolidinonil,pirrolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil,homopiperazinil, hidantoinil, tetraidropirindinil,tetraidropirimidinil, oxazolidinil, tiazolidinil,indolinil, isoindolinil, tetraidroquinolinil etetraidroisoquinolinil.

16. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que R1é ou aril ou heteroaril.

17. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que R1é selecionado a partir do grupo que consiste de aril,furil, benzofuranil, tiofenil, benzotiofenil, quinolinil,pirrolil, indolil, oxazolil, benzoxazolil, imidazolil,benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isoxazolil,pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil,pirazinil, triazinil, cinolinil, ftalazinil equinazolinil.

18. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 17, caracterizado pelo fato de que R1é fenil.

19. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que oheterociclo que contém nitrogênio é piperazinil.

20. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que oheterociclo que contém nitrogênio é piperidinil.

21. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que oheterociclo que contém nitrogênio é morfolinil.

22. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que odito inibidor de IKK é um composto de acordo com a fórmulaassim como seus isômeros, pró-drogas e saisfarmaceuticamente aceitáveis e farmaceuticamente ativosderivados deste, ondeR5 e R6 são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados independentemente a partir do grupo queconsiste de -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) OR9,(CH2) aC( =0)NRV°, - (CH2) aC(=0) NR9 (CH2) bC(=0) R10,(CH2)aNR9C(=0) R10, - (CH2)aNR11Ci=O) NR9R10, (CH2)aNR9R10,(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 e -(CH2)aSO2NR9R10;ou ou R5 e R6 tomados em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam umheterociclo ou heterociclo substituído;R7 e em cada ocorrência selecionado independentementea partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila,ciano, nitro, carboxila, alquila, alcoxila, haloalquila,aciloxila, sulfanilalquila, sulfinilalquila,sulfonilalquila, hidroxialquila, aril, aril substituído,alquilaril, alquilaril substituído, heterocicloalquila,heterocicloalquila substituído, alquileterocicloalquila,alquileterocicloalquila substituído, -C(=0)OR8, -OC(=0)R8,-C (=0)NR8R9, -C (=0) NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9 -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C (=0) (CH2)bOR9, -NR8C (=0) (CH2) bR9, -O(CH2)bNR8R9 e heterocicloalquila fundido ao fenil;R8, R9, R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e são emcada ocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquilasubstituído, aril, aril substituído, alquilaril,alquilaril substituído, heterocicloalquila,heterocicloalquila substituído, alquileterocicloalquila ealquileterocicloalquila substituído;ou R8 e R9 tomados em conjunto com o átomo ou átomosaos quais eles estão vinculados formam um heterociclosubstituído;a e b são os mesmos ou diferentes e são em cadaocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de O, 1, 2, 3 e 4; ec é em cada ocorrência O, 1 ou 2.

23. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ditoinibidor de IKK é um composto de acordo com a Fórmula (IV) : <formula>formula see original document page 45</formula> assim como seus isômeros, pró-drogas e saisfarmaceuticamente aceitáveis e farmaceuticamente ativosderivados deste, ondeR5 e R6 são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados independentemente a partir do grupo queconsiste de -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) OR9,(CH2) aC(=0) NR9R10, - (CH2) aC(=0) NR9 (CH2) bC(=0) R10,(CH2) aNR9C(=0) R10, - (CH2) aNRnC(=0) NR9R10, (CH2)aNR9R10,(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 e -(CH2)aSO2NR9R10;ou ou R5 e R6 tomados em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual eles estão vinculados formam umheterociclo ou heterociclo substituído;R é em cada ocorrência selecionadoindependentemente a partir do grupo que consiste dehalogênio, hidroxila, ciano, nitro, carboxila, alquila,alcoxila, haloalquila, aciloxila, sulfanilalquila,sulfinilalquila, sulfonilalquila, hidroxialquila, aril,aril substituído, alquilaril, alquilaril substituído,heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído,alquileterocicloalquila, alquileterocicloalquilasubstituído, -C (=0) OR8, -OC (=0) R8, -C (=0) NR8R9,C(=0) NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9 -NR8R9, -NR8C (=0) R9,-NR8C (=0) (CH2)bOR9, -NR8C (=0) (CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9 eheterocicloalquila fundido ao fenil;R8, R9, R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e são emcada ocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquilasubstituído, aril, aril substituído, alquilaril,alquilaril substituído, heterocicloalquila,heterocicloalquila substituído, alquileterocicloalquila ealquileterocicloalquila substituído;ou R8 e R9 tomados em conjunto com o átomo ou átomosaos quais eles estão vinculados formam um heterociclosubstituído;a e b são os mesmos ou diferentes e são em cadaocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de 0, 1, 2, 3 e 4; ec é em cada ocorrência 0, 1 ou 2.

24. - Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que oinibidor de IKK é 1-(4-{4-[ 4-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperazin-l-il)-etanona.