BRPI0615764A2 - processo para a preparação de compostos de oxazolidina de éster e sua conversão para florfenicol - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE COMPOSTOS DE OXAZOLIDINA DE éSTER E SUA CONVERSãO PARA FLORFENICOL. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de oxazolídína de éster. Estes compostos são intermediários úteis nos processos para a produção de Florfenicol.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE OXAZOLIDINA DE ESTERE SUA CONVERSÃO PARA FLORFENICOL".
Campo técnico
A presente invenção refere-se em geral a um novo processo pa-ra a preparação de compostos de aminodiol protegido por oxazolidina. Estescompostos são intermediários úteis no processo para produção de Florfeni-col.
Antecedentes da Invenção
Florfenicol é um antibiótico de amplo espectro de Fórmula I
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Ele tem aplicação bastante difundida em medicina veterináriapara o tratamento de ambas as bactérias Gram-positivas e Gram-negativasassim como infecções por riquétsias. Florfenicol também é conhecido como[R-(R*, S*)]-2,2-Dicloro-N-[1 -(fluorometil)-2-hidróxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etil]acetamida.
A Patente U. S. N- 5.663.361 comumente designada, a descri-ção da qual está incorporada aqui por referência, descreve a síntese de in-termediários de Florfenicol e o emprego deles em processos para a produ-ção de Florfenicol. A vantagem primária discutida a esse respeito é que oprocesso eliminou a necessidade da técnica anterior de isolar a sulfona deaminodiol (ADS) do recipiente de reação antes de prosseguir com a síntesede Florfenicol.
Mais recentemente, a Patente dos Estados Unidos N92005/0075506 A1 descreveu um processo para a preparação de um com-posto de Fórmula Il que é útil como um intermediário na síntese de Florfeni-col.<formula>formula see original document page 3</formula>
O processo requeria a reação do sal de cloridrato de um compos-to de aminodiol opticamente puro de Fórmula Ill com acetona seguida por clo-reto de acetila para produzir um composto de Fórmula II. O composto de Fór-mula Il é em seguida reagido também para produzir Florfenicol de Fórmula I.
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Uma grande desvantagem do processo descrito em2005/0075506 A1 é o emprego do material de partida de aminodiol de Fór-mula III. O composto de aminodiol de Fórmula Ill é oneroso. Ele é tambémdifícil de isolar e manipular devido a sua natureza anfotérica.
A presente invenção volta-se para estas desvantagens e fornecemétodos alternativos de preparação de intermediários úteis incluídos na sín-tese de Florfenicol.
Sumário da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção inclui um processopara a preparação de um composto de aminodiol protegido por oxazolidinade Fórmula V:
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em que:R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometilti-o, fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila,benzila, fenila, fenila halo-substituída, Ci_6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 ciclo-alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralqueni-la, ou grupo C2.6 heterocíclico;
R2 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila, ougrupo O2-6 heterocíclico;
R3 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-S cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila ougrupo C2.6 heterocíclico; e
R4 é hidrogênio, OH, Ci-6 alquila, C-i-6 haloalquila, C3.8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou grupo Ci-6 fenilalquila, onde o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois halogênios, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção inclui umprocesso para a preparação de um composto de aminodiol protegido poroxazolidina de Fórmula XII:
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em que:
R1, R2 e R3 são tais como definidos acima; eR7 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C1^ dialoalquila,C1-6 trialoalquila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloaloalquila, C3.8 ciclodialoalquila,C3-8 ciclotrialoalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, C-|.6 aralquila,C2.6 aralquenila, C2-6 heterocíclico, benzila, fenila ou fenil alquila onde o anelde fenila pode ser substituído por um ou dois halogênios, Ci-6 alquila ou C1-6alcóxi. De preferência, R7 é CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F,CHF2, ou CF3.
Em uma modalidade, o processo inclui as etapas de:a) reação de um composto de Fórmula VI:<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 é tal como definido acima e R5 é hidrogênio, C1^ alquila, C3-Scicloalquila, benzila, fenila ou Ci-6 fenilalquila, em um recipiente com um a-gente de redução em um solvente alcoólico para formar um composto deaminodiol de Fórmula VII:
<formula>formula see original document page 5</formula>em que:
R1 é tal como definido acima;
b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll norecipiente sem isolamento (isto é, in situ) com um reagente de formação deoxazolidina para formar um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Ri, R2 e R3 são tais como definidos acima; e
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente semisolamento (isto é, in situ) com um primeiro agente de N-acilação para formarum composto de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V.
Em outra modalidade preferida, o processo inclui as etapas de:a) reação de um composto de Fórmula Vl em um recipientecom um reagente de formação de oxazolidina para formar o composto deFórmula XIV:
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em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos acima;
b) reação do composto de Fórmula XIV no recipiente semisolamento (isto é, in situ) com agente de redução em um solvente alcoólicopara formar o composto de Fórmula VIII;
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente semisolamento (isto é, in situ) com um terceiro agente de N-acilação para formarum composto de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula XII:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R-ι, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;
d) fluoração do composto de Fórmula Xll com um agentede fluoração na presença de um solvente orgânico para obter-se o compostode Fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 6</formula>em que Ri, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;e) hidrólise seletiva do composto de Fórmula Xlll com umcatalisador de ácido ou base para formar o composto de Fórmula XI:<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ri e R7 são tais como definidos acima; ef)se necessário, purificação do composto de Fórmula Xl comuma mistura de um mono, di ou triálcool de C1-Io alquila e água para formaro composto puro de Fórmula XI.
As requerentes encontraram agora surpreendentemente vanta-gens de processamento significantes para a formação dos compostos deaminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V e Fórmula XII. Os compos-tos de Fórmula V, ou especificamente Fórmula II, são obtidos quando umprecursor de éster para o composto de base livre de aminodiol de Fórmula Illé empregado como material de partida. Tais ésteres geralmente correspon-dem à Fórmula VI, e o éster de Fórmula IV é um éster particularmente prefe-rido:
<formula>formula see original document page 7</formula>
O emprego dos ésteres de Fórmulas IV e Vl gera o material departida de base livre oneroso de Fórmula Ill in situ, desse modo eliminando anecessidade de isolar esta dificuldade para isolar o composto. Perdas deproduções para o material de partida de base livre de Fórmula Ill devido aoisolamento são desse modo eliminadas com produção aumentada e customais baixo resultantes para o composto de aminodiol protegido por oxazoli-dina de Fórmula V, ou especificamente o composto de Fórmula II.
As requerentes também descobriram surpreendentemente umprocesso mais eficiente para a produção do composto de Fórmula Xll porgeração do composto de Fórmula XIV. Após a preparação do composto deFórmula XIV, o composto pode em seguida ser convertido sem isolamento(isto é, in situ) e no mesmo recipiente de reação para o composto de Fórmu-la Xll por redução e acilação. O composto de Fórmula Xll pode em seguidaser convertido para um composto de Fórmula XI, sendo Florfenicol o com-posto mais preferido.
A presente invenção desse modo tem a vantagem de ser umprocesso eficiente e econômico para a preparação de Florfenicol1 seus aná-logos e intermediários de oxazolidina relacionados a estes.
Descrição Detalhada das Modalidades
Quando utilizados na presente especificação e nas reivindica-ções anexas, os termos listados aqui abaixo, a menos que de outra formaindicado, são definidos como segue:
A expressão "solvente alcoólico" inclui Ci a Ci0 álcoois tais comometanol e etanol e misturas destes, C2 a C10 diálcoois tais como etileno glicoleCi a Cio triálcoois tais como glicerina. Alternativamente, o solvente alcoóli-co pode ser misturado com qualquer co-solvente adequado. Tais co-solventes podem incluir outros solventes que são miscíveis com o solventealcoólico tais como C4 a Ci0 alcanos, solventes aromáticos tais como benze-no, tolueno, xilenos, halobenzenos tais como clorobenzeno, e éteres taiscomo dietiléter, ferc-butilmetiléter, isopropiléter e tetraidrofurano, ou misturasde quaisquer dos solventes ou co-solventes acima referidos.
O termo "alquila" significa uma alquila linear ou ramificada talcomo metila, etila, propila, ou sec-butila. Alternativamente, o número de car-bonos na alquila pode ser especificado. Por exemplo, "Ci a C6 alquila" signi-fica uma "alquila" tal como descrito acima contendo 1 a 6 átomos de carbo-no. "Haloalquila" significa uma "alquila" tal como descrito acima onde um oumais hidrogênios são substituídos por halo.
O termo "arila" significa fenila, ou fenila substituída por Ci a C6alquila ou halo.
"Benzila substituída" significa benzila substituída por C1 a C6 al-quila ou halo.
O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloarila" significa fenila substituída por halo.Em um aspecto da invenção, nesse contexto é fornecido um pro-cesso para a preparação de um composto de aminodiol protegido por oxazo-lidina de Fórmula V:
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em que:
R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometilti-o, fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila,benzila, fenila, fenila halo-substituída, C1.6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 ciclo-alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, C1.6 aralquila, C2-6 aralqueni-la, ou grupo C2-6 heterocíclico;
R2 é hidrogênio, C^6 alquila, C1-6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, C2.6 alquenila, C2 e alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila, ougrupo C2-6 heterocíclico;
R3 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila ougrupo C2.6 heterocíclico; e
R4 é hidrogênio, OH, C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, C3-e cicloalqui-la, benzila, fenila ou grupo C-i-6 fenilalquila, onde o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois halogênios, Ci-6 alquila ou C1-6 alcóxi.
Os compostos que correspondem a isto são intermediários úteisna formação de Florfenicol e compostos relacionados.
Um processo preferido que corresponde à invenção inclui as e-tapas de:
a) reação de um composto de Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 9</formula>em que:
R1 é tal como definido acima e R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8cicloalquila, benzila, fenila ou C1-6 fenil alquila, em um recipiente com umagente de redução em um solvente alcoólico para formar um composto deaminodiol de Fórmula VII:
<formula>formula see original document page 10</formula>em que Ri é tal como definido acima;
b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll norecipiente sem isolamento (isto é, in situ) com um reagente de formação deoxazolidina para formar um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 10</formula>em que Ri, R2, R3 e R4 são tais como definidos acima; e
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente semisolamento (isto é, in situ) com um primeiro agente de N-acilação para formarum composto de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V
Dentro do processo geral descrito acima, há certos aspectos a-tualmente preferidos da invenção:
R1 é metiltio, metilsulfóxi, ou metilsulfonila. Mais preferivelmente,R1 é metilsulfonila;
R2 e R3 são hidrogênio, metila, etila ou propila. Mais preferivel-mente, R2 e R3 são metila;
R4 é um grupo metila, etila, propila ou isopropila. Mais preferi-velmente, R4 é metila; e
R5 é metila, etila, n-propila, isopropila, butila, t-butila, ou pentila.O composto de Fórmula IV está comercialmente disponível. Compostos al-ternativos que correspondem à Fórmula Vl podem ser preparados empre-gando-se técnicas sintéticas orgânicas padrão sem experimentação desne-cessária.
Um composto de éster preferido que corresponde a Fórmula Vl é
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Em outro aspecto da invenção, o composto de éster de Fórmula
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Ainda em aspectos adicionais, os ésteres correspondem à:
<formula>formula see original document page 11</formula>Em uma modalidade mais preferida quando Florfenicol é o pro-duto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula Vl é o compostode Fórmula IV.
Tal como mencionado acima, a primeira parte do processo re-quer reação de um composto de Fórmula Vl em um recipiente de reaçãocom um agente de redução. Para os propósitos da presente invenção, a ex-pressão "recipiente de reação" deve ser entendida como referência a umrecipiente conhecido por aqueles versados na técnica que é capaz de conteros reagentes e permitir a etapa de reação prosseguir até a conclusão. O ta-manho e tipo do recipiente, certamente, dependerão do tamanho da batela-da e dos reagentes específicos selecionados.
Uma ampla faixa de agentes de redução adequados pode serempregada na execução do processo da invenção. Uma lista não Iimitantede agentes de redução adequados inclui NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2l e LiBH4 emisturas destes quando um solvente alcoólico for empregado. O solventealcoólico também pode ser um dentre muitos solventes reconhecidos na téc-nica mas alguns solventes preferidos incluem metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol e pentanol e misturas destes. Um agente de redução pre-ferido é KBH4.
A relação molar do agente de redução, tal como KBH4, para ocomposto de Fórmula IV está entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1. De prefe-rência, quando o agente de redução é KBH4, a relação molar de KBH4 parao composto de Fórmula IV é de cerca de 1,5:1 e o solvente preferido é me-tanol. Esta redução pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 30°Cpara cerca de 80°C em cerca de 8 horas. De preferência, a temperatura éabaixo de 60°C e o tempo para a reação atingir o término é abaixo de 6 ho-ras.
Em um aspecto alternativo da invenção, o técnico pode empre-gar agentes de redução tal como LiAIH4 ou NaAIH4 quando as condiçõesanidrosas são desejadas. Em tais situações, os solventes como éter ou te-traidrofurano podem ser empregados.
Assim que o composto de aminodiol correspondente à FórmulaVll tenha sido produzido, ele é reagido, de preferência no mesmo recipiente(isto é, in situ), com um reagente de formação de oxazolidina tal como for-maldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas destes, sob condições tais como aquelas apresen-tadas nos exemplos para produzir um composto de Fórmula VIII. um com-posto de aminodiol preferido correspondendo a Fórmula Vll é
<formula>formula see original document page 12</formula>Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que correspondem a Fórmula Vlll e o composto:
<formula>formula see original document page 13</formula>Em uma modalidade preferida, o solvente de metanol é removi-do por meio de destilação e substituído com outro solvente designado nestecomo um solvente de formação de oxazolidina tal como tolueno, xileno, he-xano ou uma mistura deste. O solvente de formação de oxazolidina preferidaé tolueno. A relação do solvente de formação de oxazolidina preferida parametanol é cerca de 0,5:1 a 3:1 com a relação preferida de cerca de 1:1. Umreagente de formação de oxazolidina tal como formaldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas deste éem seguida adicionado. Um reagente de formação de oxazolidina preferido éacetona que é adicionada em uma relação para tolueno de cerca de 0,5:1 a3:1 com a relação preferida de cerca de 1:1. A reação continua até a conclu-são para formar o composto de oxazolidina de Fórmula Vlll de cerca de 12 a18 horas na presença de uma base designada aqui como uma base promo-tora de oxazolidina tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, tri-metilamina ou trietilamina. Uma base preferida é carbonato ou trietilamina depotássio. A reação de formação de oxazolidina pode ser realizada em umatemperatura de cerca de 65 a 85°C.
É preferido que o composto de Fórmula Vlll permaneça nomesmo recipiente após o término da etapa de reação quando o primeiro a-gente de N-acilação é adicionado. As nomenclaturas "primeiro" "segundo" e"terceiro" são empregadas para descrever os (1) agentes de N-acilação(primeiros) a fim de distinguir os agentes empregados para produção doscompostos de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V, dos (2) a-gentes de N-acilação (segundos) que são empregados na formação doscompostos de Fórmula Xl depois que o intermediário de Fórmula X foi for-mado, dos (3) agentes de N-acilação (terceiros) empregados durante o pro-cesso para formar os compostos de aminodiol protegido por oxazolidina deFórmula XII. Por conseguinte, alguns primeiros compostos de N-acilaçãopreferidos são da fórmula R6COR4em que:
R4 é hidrogênio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou grupo Ci-6 fenilalquila, onde o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois halogênios, Ci-6 alquila ou Ci-6 alcóxi; eR6 é halo, ou Ci-6 alcóxi.
Alguns primeiros agentes de acilação mais preferidos incluemcloreto de acetila, brometo de acetila, cloreto de propionila, brometo de pro-pionila, cloreto de butila, cloroformiato de rnetila, cloroformiato de etila, cloro-formiato de propila e misturas destes.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que corresponde à Fórmula V é o composto:
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Em uma modalidade preferida, uma base como carbonato depotássio, carbonato de sódio, trimetilamina ou trietilamina é adicionada emuma relação equivalente molar para o composto de Fórmula Vll de cerca de1:1 a 1:3. A base preferida é carbonato de potássio ou trietilamina e a rela-ção equivalente molar preferida é de cerca de 1,1 a 1. O primeiro agente deN-acilação preferido cloreto de acetila é adicionado em uma relação molarpara o composto de Fórmula Vll de cerca de 1:1 a 3:1 com a relação preferi-da sendo 1,1:1. A temperatura de reação é cerca de 20 a 30°C e a reaçãotermina em cerca de 2 a 4 horas.Depois que o composto de aminodiol protegido por oxazolidinade Fórmula V foi preparado, ele pode ser empregado na síntese de Florfeni-col e compostos relacionados. Desse modo, em um outro aspecto da inven-ção, o processo inventivo continua por meio de fluoração do composto deFórmula V:<formula>formula see original document page 15</formula>
em que Ri, Ffe, R3 e R4 são tais como definidos acima, com umagente de fluoração na presença de um solvente orgânico para obter um
composto de Fórmula IX:
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em que R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde à Fórmula IX é espe-cificamente:
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Agentes de fluoração adequados incluem, sem limitação, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dietilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dimetilamina,N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dipropilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)pirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-2-metilpirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-4-metilpiperazina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-
morfolina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)piperidina, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina, trifluoreto de enxofre de (dietilamino), Trifluoreto de bis-(2-metoxietil)aminoenxofre, N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-l -propanamina(Reagente de Ishikawa) e misturas destes. Um agente de fluoração preferidoé N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina.
A relação molar do agente de fluoração tal como N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-l-propanamina para o composto de acordo com aFórmula V é entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1. De preferência, a relação mo-lar do N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-l-propanamina paro o composto deFórmula V é de cerca de 1,5:1. A etapa de fluoração pode ser realizada emuma temperatura a partir de cerca de 80°C a cerca de 1100C e em umapressão de cerca de 4,2184 kg/cm2 (60 psi).
O solvente orgânico empregado durante a etapa de fluoração éde preferência 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio, cloroben-zeno, hidrocarbonetos clorados ou misturas destes. Um solvente orgânicomais preferido é cloreto de metileno.
Depois que o composto de Fórmula IX for produzido, ele é hidro-lisado com ácido para formar o composto de Fórmula X:
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em que Ri é tal como definido acima, de preferência, Ri éCH3SO2.
O ácido empregado nesta parte do processo pode ser um ácidoinorgânico como de ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúrico, ou ácido fosfóri-co ou um ácido orgânico como ácido metanossulfônico. A etapa de hidróliseé de preferência realizada por aquecimento do composto de Fórmula IX comácido clorídrico aquoso a 6N a uma temperatura a partir de cerca de 90°C acerca de 105°C durante cerca de 60 minutos. Outras etapas de hidrólise a-dequadas são evidentes para aqueles versados na técnica.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula X é:
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Depois que a hidrólise foi concluída, o composto de Fórmula X éreagido sem isolamento (isto é, in situ) com o segundo agente de N-acilaçãopara produzir compostos de Fórmula XI:
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em que Ri é o mesmo como acima, de preferência CH3SO2; eR7 é hidrogênio, Cv6 alquila, C-i-6 haloalquila, Ci-6 dialoalquila,C1-6 trialoalquila, C3.8 cicloalquila, C3-S cicloaloalquila, C3.8 ciciodialoalquila,C3-8 ciclotrialoalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila,C2-6 aralquenila, C2.6 benzila heterocíclica, fenila ou fenil alquila onde o anelde fenila pode ser substituído por um ou dois halogênios, Ci-6 alquila ou Ci-6alcóxi. De preferência, R7 é CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F,CHF2, ou CF3. Desse modo, um composto preferido de Fórmula Xl é:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R7 é tal como definido acima.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula Xl é ocomposto de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Segundos compostos de N-acilação adequados são da fórmula ReCOR7, emque R7 é o mesmo como aquele descrito acima e Rs é OH1 halo ou Ci-6 alcó-xi. Alguns segundos agentes de N-acilação mais preferidos incluem ácidodicloroacético ou um derivado reativo destes. Uma lista não Iimitante incluireagentes tais como metildicloroacetato, etildicloroacetato, ou dicloroacetil-cloreto.
A segunda etapa de N-acilação é de preferência realizada porreação do composto de Fórmula X em metanol com metildicloroacetato auma temperatura a partir de cerca de 20°C a cerca de 30°C durante cercade 12 horas.
Depois que o composto de Fórmula Xl foi produzido e se neces-sário, o composto de Fórmula Xl pode ser opcionalmente purificado por a-quecimento em uma mistura de um mono, di ou triálcoois de alquila e água.Os álcoois nesta parte do processo podem ser C-mo monoálcoois, C1-10 diál-coois e Cmo triálcoois e misturas destes. Uma lista não Iimitante do Cmomonoálcoois inclui metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol e pentanol. Um Cmo monoálcool preferido é isopropanol.Uma lista não Iimitante do Cmo diálcoois inclui etileno glicol, propileno glicole butileno glicol dos quais propileno glicol é preferido. Glicerina é o Cmo tri-álcool preferido. Um Cmo monoálcool é preferido para a purificação. Um Ci-monoálcool mais preferido é isopropanol.
A relação de álcool, tal como isopropanol, para água é entre 1:5e 5:1. De preferência, quando o álcool é isopropanol, a relação de isopropa-nol para água é 1:1. O composto de Fórmula Xl é dissolvido em uma misturade 1:1 de isopropanol e água aquecida ao ponto de refluxo da mistura. Asolução é clarificada por filtragem com carbono ativo e uma auxiliar de filtra-gem, em seguida resfriada para cerca de 10 a 30°C e o composto purificadode Fórmula Xl cristalizou a partir da solução. De preferência, a solução éresfriada para cerca de 20 a 25°C e o composto purificado de Fórmula Xlcristalizou a partir da solução.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto purificado que corresponde a Fórmula Xl é ocomposto de Fórmula I.
Em outra modalidade preferida, o processo que corresponde àinvenção inclui as etapas de:
a) reação de um composto de Fórmula Vl em um recipientecom um reagente de formação de oxazolidina para formar o composto deFórmula XIV:
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em que Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos acima;b) reação do composto de Fórmula XIV no recipiente semisolamento (isto é, in situ) com agente de redução em um solvente alcoólicopara formar um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Ri, R2 e R3 são tais como definidos acima;c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente semisolamento (isto é, in situ) com um terceiro agente de N-acilação para formarum composto de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula XII:<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1l R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;d) fluoração do composto de Fórmula Xll com um agentede fluoração na presença de um solvente orgânico para obter-se um com-posto de Fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;e) hidrólise seletiva do composto de Fórmula Xlll com umcatalisador de ácido ou base para formar o composto de Fórmula XI:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 e R7 são tais como definidos acima; ef)se necessário, purificação do composto de Fórmula Xl comuma mistura de um mono, di ou triálcool de Cmo alquila e água para formaro composto puro de Fórmula XI.
Na modalidade preferida descrita acima, há certos aspectos pre-feridos da invenção. Um aspecto preferido é que o composto de Fórmula Vlreage em um recipiente com um reagente de formação de oxazolidina. Umaampla faixa de reagentes de formação de oxazolidina adequados pode serempregada na execução da invenção. Uma lista não Iimitante de reagentesde formação de oxazolidina adequados inclui formaldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas destes.O solvente para a formação de compostos de Fórmula XIV pode ser o pró-prio agente de formação de oxazolidina ou um solvente orgânico adequado.
Tais solventes incluem mas não são limitados a solventes alcoólicos taiscomo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol e misturasdestes.
Em uma modalidade preferida, o reagente de formação de oxa-zolidina é adicionado ao composto de Fórmula Vl em um solvente alcoólico.O reagente de formação de oxazolidina preferido é 2,2-dimetoxipropano. 2,2-Dimetoxipropano é adicionado ao composto de Fórmula Vl em uma relaçãodentre 1:1 e 5:1 com a relação preferida de cerca de 1:1. O solvente alcoóli-co preferido é metanol. A reação segue até a conclusão para formar o com-posto de oxazolidina de éster de Fórmula XIV na presença de uma base de-signada aqui como uma base promotora de oxazolidina de éster tal comocarbonato de lítio, hidróxido de lítio, trietilamina ou trimetilamina. Uma basepreferida é. carbonato de lítio. A reação de formação de oxazolidina de ésterpode ser realizada a uma temperatura menor que 80°C.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que corresponde a Fórmula XIV é o composto deFórmula XIVa:<formula>formula see original document page 21</formula>
De preferência, o composto de Fórmula XIV permanece nomesmo recipiente após a conclusão da reação de oxazolidina de ésterquando o agente de redução é adicionado. Uma ampla faixa de agentes deredução adequados pode ser empregada na execução do processo da in-venção para formar o composto de Fórmula VIII. Uma lista não Iimitante deagentes de redução adequados inclui NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2l e LiBH4 emisturas destes quando um solvente alcoólico for empregado. O solventealcoólico também é um dentre muitos solventes reconhecidos na técnicamas alguns solventes preferidos incluem metanol, etanol, propanol, isopro-panol, butanol e pentanol e misturas destes. Um agente de redução preferi-do é KBH4.
A relação molar do agente de redução, tal como KBH4, para ocomposto de Fórmula Vl está entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1. De prefe-rência, quando o agente de redução é KBH4, a relação de molar de KBH4para o composto de Fórmula Vl é de cerca de 1,5:1 e o solvente preferido émetanol. Esta redução pode ser realizada a uma temperatura de cerca de30°C a cerca de 80°C em cerca de 8 horas. De preferência, a temperatura éabaixo de 60°C e o tempo para a reação atingir o término é abaixo de 6 ho-ras.
Em um aspecto alternativo da invenção, o técnico pode empre-gar agentes de redução tal como LiAIH4 ou NaAIH4 quando condições ani-drosas são desejadas. Em tais situações, solventes do tipo éter ou tetraidro-furano podem ser empregados.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que corresponde à Fórmula Vlll é o composto deFórmula Vllla:
<formula>formula see original document page 22</formula>
É preferido que depois que o composto de Fórmula Vlll é produ-zido ele seja reagido de preferência no mesmo recipiente (isto é, in situ) comum terceiro composto de N-acilação adequado para formar o composto deFórmula XII. Alguns terceiros compostos de N-acilação preferidos são dafórmula R6COR7, em que R6 e R7 são tais como definidos acima. Em umamodalidade preferida, R6 é Cl e R7 é CH2CI1 CHCI2, CCI3, CH2Br1 CHBr2, C-Br3, CH2F, CHF2, ou CF3.
Alguns terceiros agentes de N-acilação preferidos incluem deri-vado de ácidos alquilaloacético. Uma lista não Iimitante inclui reagentes taiscomo metildicloroacetato, etildicloroacetato, dicloroacetilcloreto, metilcloroa-cetato, etilcloroacetato, cloroacetilcloreto, metiltricloroacetato, etiltricloroace-tato, tricloroacetilcloreto, metildifluoroacetato, etildifluoroacetato, difluoroace-tilcloreto, metilfluoroacetato, etilfluoroacetato, fluoroacetilcloreto, metiltrifluo-roacetato, etiltrifluoroacetato, trifluoroacetilcloreto, dicloroacetilbrometo, di-fluoroacetilbrometo, acetilcloreto e acetilbrometo.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que corresponde à Fórmula Xll é o composto deFórmula Xlla:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em uma modalidade preferida, uma base tal como carbonato depotássio, carbonato de sódio, trimetilamina ou trietilamina é adicionada em15 uma relação equivalente molar para o composto de Fórmula Vllla de cercade 1:1 a 1:3. A base preferida é carbonato de potássio ou trietilamina e arelação equivalente molar preferida é de cerca de 1,1 a 1. O agente de N-acilação preferido cloreto de dicloroacetila é adicionado em uma relação mo-lar para o composto de Fórmula Vllla de cerca de 1:1 a 3:1 com a relaçãopreferida que é 1,1:1. A temperatura de reação é de cerca de 20 a 30°C e areação é concluída em cerca de 2 a 4 horas.
Depois que o composto de aminodiol protegido por oxazolidinade Fórmula Xll é preparado, ele pode ser empregado na síntese de Florfeni-col e compostos relacionados. Desse modo, em um outro aspecto da inven-ção, o processo inventivo continua por meio de fluoração do composto deFórmula XII:<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima, com um agente defluoração, como anteriormente definido, na presença de um solvente orgâni-co, como anteriormente definido, obter um composto de Fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima.Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que corresponde a Fórmula Xlll especificamenteé o composto de Fórmula Xl IIa:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Depois que o composto de Fórmula Xlll é produzido, ele é sele-tivamente hidrolisado com catalisador de ácido ou base para formar o com-posto de Fórmula XI.
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1 e R7 são tais como definidos acima. De preferência,R1 é metilsulfonila e R7 é CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br1 CHBr2, CBr3, CH2F,CHF2, ou CF3.
Uma ampla faixa de catalisadores de ácido pode ser empregadana execução do processo da invenção. Uma lista não Iimitante de catalisado-res de ácido adequado inclui ácidos inorgânicos como ácido clorídrico aquo-so diluído, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico ou ácidos orgânicos como ácidometanossulfônico ou ácido p-tolueno sulfônico. Um catalisador de ácido pre-ferido é ácido p-tolueno sulfônico. Similarmente, uma ampla faixa de catali-sadores básicos pode ser empregada na execução do processo da inven-ção. Uma lista não Iimitante de catalisadores básicos adequados inclui basesinorgânicas tais como LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 ou basesorgânicas tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de po-tássio e etóxido de potássio. Um catalisador básico preferido é K2CO3. A e-tapa de hidrólise seletiva é realizada de preferência por aquecimento docomposto de Fórmula Xlll com ácido p-tolueno sulfônico em uma mistura deum solvente orgânico e água a uma temperatura abaixo de 80°C. Um sol-vente orgânico preferido é cloreto de metileno. Outras etapas de hidróliseseletiva adequadas serão evidentes para aqueles de ordinária versatilidade.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula Xl é ocomposto de Fórmula I.
Depois que o composto de Fórmula Xl é produzido e se neces-sário, ele pode opcionalmente ser purificado pelo processo como descritoacima. Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produto finaldesejado, o composto purificado que corresponde a Fórmula Xl é o compos-to de Fórmula I.Exemplos
Os exemplos preparativos seguintes de novos derivados preferi-dos servem para fornecer outra avaliação da invenção mas não são de for-ma alguma significados para restringir o escopo eficaz da invenção.Exemplo 1
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II)
(2S,3R)-etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em 500 mL de metanol reagecom boroidreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) durante 4 a 8 horas a 50 a60°C para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: R1 é metilsulfonila) (85,36g, 0,3480 mol) na solução. Tolueno (500 mL) e acetona (500 mL) substituemmetanol que destila. Adição de carbonato de potássio (6,9 g, 0,0696 mol)com aquecimento a 75 a 85°C durante 12 a 18 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII:Ri é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de carbonato de potássio(19,0 g, 0,1914 mol) e cloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 a 25°Cdurante 2 a 4 horas e em seguida adição de água (500 mL) precipitam oproduto bruto. Filtragem, lavagem com água (250 mL) e em seguida seca-gem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II).Exemplo 2
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II).(2S,3R)-etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em metanol (450 mL) reagecom boroidreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) durante 4 a 8 horas a 50 -60°C para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: R1 é metilsulfonila) (85,4 g,0,3480 mol) na solução. Tolueno (450 mL) e acetona (450 mL) substituemmetanol que destila. Adição de trietilamina (8,8 g, 0,0870 mol) com aqueci-mento a 70 a 80°C durante 12 - 18 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfoni!)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII: R1 é me-tilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de trietilamina (44,5 g, 0,4402 mol) ecloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 a 25°C durante 2 a 4 horas e emseguida adição de água (500 mL) precipitam o produto bruto. Filtragem, la-vagem com água (200 mL) e em seguida secagem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina(Composto II).Exemplo 3
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II)(2S,3R)-etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em tetraidrofurano (500 mL)reage com hidreto de alumínio de lítio (16,0 g, 0,4224 mol) durante 4 - 8 ho-ras a 60 - 70°C para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: Ri é metilsulfonila) (85,36g, 0,3480 mol). Adição de acetato de etila (75 mL) destrói qualquer hidretode alumínio de lítio excessivo. Adição de xileno (600 mL), 2-metoxipropeno(37,6 g, 0,5220 mol), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (6,6 g,0,0348 mol) com agitação a 20 a 30°C durante 10 a 16 horas produz(4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina
(Composto VIII: Ri é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de trietila-mina (81,3 g, 0,8039 mol) e cloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 a25°C durante 2 a 4 horas e em seguida adição de água (650 mL) precipitamo produto bruto. Filtragem, lavagem com água (300 mL) e em seguida seca-gem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II).Exemplo 4
Preparação de (4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: R1 é metilsulfonila, R2 e R3são metila e R4 é etila)(2S,3R)-metil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto VI: Ri é metilsulfonila e R5 é metila) (75 g, 0,2744mol) em 350 mL de metanol reage com boroidreto de sódio (16,6 g, 0,4390mol) durante 4 a 8 horas a 50 a 60°C para produzir quantitativamente(1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: R1 émetilsulfonila) (67,31 g, 0,2744 mol) na solução. Adição de ácido clorídrico a20% e 2,2-dimetoxipropano (35,7 g, 0,3430 mol) com agitação a 25 - 35°Cdurante 3 a 5 horas e em seguida adição de xileno (650 mL) e aquecimentoa 75 - 85°C durante um adicional de 12 a 16 horas produzem (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII:Ri é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de trietilamina (52,1 g,0,5145 mol) e cloreto de propionila (31,7 g, 0,3430 mol) a 20 a 25°C durante2 a 4 horas e em seguida adição de água (625 mL) precipitam o produto bru-to. Filtragem, lavagem com água (300 mL) e em seguida secagem produzem(4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: R1 é metilsulfonila, R2 e R3 são metila e R4 é etila).
Exemplo 5
Preparação de (4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: Ri é metilsulfonila; R2, R3 eR4 são metila)(4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II) (75 g, 0,2291 mol) em clore-to de metileno (525 ml) reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-l-propanamina (Reagente de Ishikawa) (76,7 g, 0,3437 mol) a 95 a 105°C du-rante cerca de 4 horas. Resfriamento para 20 a 25°C, adição a hidróxido desódio (6 g) em água (2500 mL), separação da camada de cloreto de metile-no, destilação e substituição do cloreto de metileno por isopropanol (750mL), precipitam o produto desejado. Filtragem, lavagem com água (100 mL)e isopropanol (75 mL), e em seguida secagem produzem (4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (CompostoXI: R1 é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila).
Exemplo 6
Preparação de (4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: R1 é metilsulfonila, R2 e R3 sãometila e R4 é etila)
(4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: Ri é metilsulfonila, R2 e R3são metila e R4 é etila) (70 g, 0,2050 mol) em cloreto de metileno (450 ml)reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina (Reagente de I-shikawa) (73,2 g, 0,328 mol) a 95 a 105°C durante 2 a 4 horas. Resfriamentopara 20 a 25°C, extinção com hidróxido de sódio aquoso a 25% e água(2000 mL) e separação da camada de cloreto de metileno produzem umasolução de (4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: Ri é metilsulfonila, R2 e R3são metila e R4 é etila) para emprego na próxima etapa.
Exemplo 7
Preparação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (FIorfenicoI)(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: Ri é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90 a 100°C durante cerca de 1 hora. Ajustamento do pH para mais de12 por adição de hidróxido de sódio e extração com cloreto de metileno (500mL) produzem (1 R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol(Composto Xa) na solução. Metanol (100 mL) substitui cloreto de metilenoque destila. Adição de dicloroacetato de metila (65,1 g, 0,4554 mol) e trieti-lamina (16,1 g, 0,1594 mol) com agitação durante 12 a 16 horas a 20 a 25°Ce em seguida adição de água (175 mL) e tolueno (100 mL) precipitam o pro-duto. Filtragem, lavagem com água (100 mL) e tolueno (175 mL) e em se-guida secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metil-sulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol).
Exemplo 8
Preparação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol)(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: Ri é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90 a 100°C durante cerca de 1 hora. Ajustamento do pH para mais de12 por adição de hidróxido de sódio e extração com cloreto de metileno (500mL) produzem (1 R,2S)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1 -propanol(Composto Xa) na solução. Adição de trietilamina (16,9g, 0,1670 mol) e cio-reto de dicloroacetila (24,6 g, 0,1670 mol) a 20 a 30°C durante 4 a 6 horas eem seguida remoção de cloreto de metileno por destilação e substituiçãoatravés de tolueno (350 ml_) e água (100 ml_) precipitam o produto. Filtra-gem, lavagem com água (150 ml_) e tolueno (150 ml_) e em seguida seca-gem produzem (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol).Exemplo 9
Purificação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol)
(1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol) (45 g, 0,1256 mol) dissolve em água (115 mL) e iso-propanol (115 mL) ao refluxo. Resfriamento para 20 a 25°C, filtragem dossólidos, lavagem com 1 para 1 de água/isopropanol (50 mL) e em seguidasecagem produzem (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol puro (Florfenicol).Exemplo 10
Preparação e Purificação de (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol)
(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: Ri é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90 a 100°C durante cerca de 1 hora. Lavagem com cloreto de metile-no (200 mL), ajustamento do pH para mais de 12 por adição de hidróxido desódio e extração com cloreto de metileno (300 mL) produzem (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa) na solução.Metanol (100 mL) substitui cloreto de metileno que destila. Adição de diclo-roacetato de metila (65,1 g, 0,4554 mol) e trietilamina (16,1 g, 0,1594 mol)com agitação durante 12 a 16 horas a 20 a 25°C e em seguida adição deágua (175 mL) e tolueno (100 mL) precipitam o produto bruto. Filtragem, Ia-vagem com água (100 mL) e tolueno (174 mL) e em seguida dissolução emágua (115 mL) e isopropanol (115 mL) ao refluxo, resfriamento para 20 a25°C, filtragem dos sólidos, lavagem com 1 para 1 de água/ isopropanol (50mL) e em seguida secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol puro (Florfenicol).
Exemplo 11
Preparação e Purificação de (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol)
Cloreto de metileno (450 mL) destila a partir de uma solução de(4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: Ri é metilsulfonila, R2 e R3 são metila e R4 é etila)(50,0 g, 0,1456 mol) depois de adição de água (300 mL) contendo ácido clo-rídrico a 20% e aquecimento a 90 - 100°C durante 2 a 4 horas. Ajustamentodo pH para mais de 12 por adição de hidróxido de sódio e extração com clo-reto de metileno (350 mL) produzem uma solução de (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa). Metanol (150mL) substitui cloreto de metileno que destila. Adição de dicloroacetato demetila (52,0 g, 0,3640 mol) e trietilamina (11,0 g, 0,1092 mol) com agitaçãodurante 12 a 16 horas a 20 a 25°C e em seguida adição de água (150 mL) etolueno (100 mL) precipitam o produto bruto. Filtragem, lavagem com água(75 mL) e tolueno (125 mL) e em seguida dissolução em água (50 mL) e iso-propanol (100 mL) ao refluxo, resfriamento para 20 a 25°C, filtragem dossólidos, lavagem com 1 para 1 de água/ isopropanol (50 mL) e em seguidasecagem produz (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol puro (Florfenicol).Exemplo 12
Preparação de (4R,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xlla)(2S,3R)-etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em 500 mL de metanol reagecom 2,2-dimetoxipropano (39,9 g, 0,3828 mol) e carbonato de lítio a 60 a70°C para produzir (4S,5R)-2,2-dimetil-4-etilcarboxil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (XIVa Composto) (113,9 g, 0,3480 mol). A a dição de boroi-dreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) com agitação durante 4 a 8 horas a50 a 60°C em produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Vllla). A adição de carbonatode potássio (19,0 g, 0,1914 mol) e cloreto de dicloroacetila (56,4 g, 0,3828mol) a 20 a 25°C durante 2 a 4 horas e em seguida a adição de água (500mL) precipita o produto bruto. Filtragem, lavagem com água (250 mL) emseguida produz secagem (4R,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xlla).
Exemplo 13
Preparação de (4S,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xllla)(4R,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xlla) (81 g, 0,2050 mol) emcloreto de metileno (450 ml) reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-l-propanamina (Reagente de Ishikawa) (73,2 g, 0,328 mol) a 95 a 105°C du-rante 2 a 4 horas. Resfriamento para 20 a 25°C, extinção com hidróxido desódio aquoso a 25% e água (2000 mL) e separação da camada de cloretode metileno produzem uma solução de (4S,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xllla) paraemprego como um intermediário para a próxima etapa no processo.
Exemplo 14
Preparação de (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (FIorfenicoI)
(4S,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xllla) (60,5 g, 0,1519 mol) hi-drolisa seletivamente em cloreto de metileno (300 mL) e água (100 mL) con-tendo ácido p-tolueno sulfônico a 60°C durante várias horas. Remoção docloreto de metileno através de destilação e resfriamento para 20 a 25°C pre-cipitam o produto. Filtragem, lavagem com água (100 mL) e tolueno (100mL) e em seguida secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol).
Claims (85)
1. Processo para a preparação de um composto de Fórmula XI:<formula>formula see original document page 36</formula>em que:R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometilti-o, fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila,benzila, fenila, fenila substituída por halo, C^6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C-i-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aral-quenila ou grupo C2-6 heterocíclico; eR7 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 dialoalquila, C1-6trialoalquila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloaloalquila, C3.8 ciclodialoalquila, C3-8 ciclo-trialoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralque-nila, C2-6 heterocíclico, benzila, fenila ou fenil alquila onde o anel de fenila podeser substituído por um ou dois halogênios, CV6 alquila ou Ci-6 alcóxi incluindo:C1-6 fenilalquila com um reagente de formação de oxazolidina para formarum composto de Fórmula XIV:a) reação de um composto de Fórmula Vl<formula>formula see original document page 36</formula>em que:R1 é tal como definido acima;R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3.8 cicloalquila, benzila, fenila ouem que:R1 e R5 são tais como definidos acima;R2 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci_6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2--6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila, ougrupo C2-6 heterocíclico;R3 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, C2.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila ougrupo C2-6 heterocíclico;b) redução in situ do composto de Fórmula XIV com umagente de redução em um solvente alcoólico para formar um composto deFórmula VIII:<formula>formula see original document page 34</formula>em que:R1, R2 e R3 são tais como definidos acima;c) reação do composto de Fórmula Vlll in situ com o terceiro agen-te de N-acilação para formar um composto de aminodiol protegido por oxa-zolidina da Fórmula XII:<formula>formula see original document page 34</formula>em que:R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;d) fluoração do composto de Fórmula V com agente de fluoraçãona presença de um solvente orgânico para obter-se um composto de Fórmu-la XIII:<formula>formula see original document page 36</formula>em que:R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima; ee) hidrólise seletiva do composto de Fórmula Xlll com umcatalisador de ácido ou base para formar um composto de Fórmula XI.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é metil-tio, metilsulfóxi, ou metilsulfonila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é me-tilsulfonila.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3são H, metila, etila ou propila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que R2 e R3são metila.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é meti-la, etila, n-propila, isopropila, butila, t-butila, ou pentila.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R7 éCH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, ou CF3.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to Fórmula Vl é<formula>formula see original document page 35</formula>
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o compos-to de Fórmula Vl é<formula>formula see original document page 36</formula>
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o com-posto de Fórmula Vl é<formula>formula see original document page 36</formula>
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o rea-gente de formação de oxazolidina é selecionado do grupo que consiste emformaldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas dos mesmos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o rea-gente de formação de oxazolidina é 2,2-dimetoxipropano.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a rela-ção de 2,2-dimetoxipropano para o composto de Fórmula Vl está entre cercade 1:1 e 5:1.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que a rela-ção de 2,2-dimetoxipropano para o composto de Fórmula Vl é de cerca de-1:1.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te de formação de oxazolidina de éster é o próprio reagente de formação deoxazolidina ou um solvente alcoólico.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o sol-vente de formação de oxazolidina de éster é metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, pentanol e misturas dos mesmos.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o sol-vente de formação de oxazolidina de éster é metanol.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a basepromotora de oxazolidina de éster é carbonato de lítio, carbonato de lítio,trietilamina ou trimetilamina.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que a basepromotora de oxazolidina de éster é carbonato de lítio.
20. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a tempe-ratura promotora de oxazolidina de éster é menor do que 80°C.
21. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula XIV é:<formula>formula see original document page 37</formula>
22. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula XIV é:<formula>formula see original document page 37</formula>
23. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que o com-posto de Fórmula XIV é:<formula>formula see original document page 37</formula>
24. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que o com-posto de Fórmula XIV é:<formula>formula see original document page 37</formula>
25. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que o com-posto de Fórmula XIV é:<formula>formula see original document page 38</formula>
26. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o com-posto de Fórmula XIV é:<formula>formula see original document page </formula>
27. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agentede redução é selecionado do grupo que consiste em NaBH4, KBH4,Ca(BH4)2, e LiBH4 e misturas dos mesmos.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que o agen-te de redução é KBH4.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, em que a rela-ção molar de KBH4 para o composto de Fórmula Vl está entre cerca de 1:1 e
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, em que a rela-ção molar de KBH4 para o composto de Fórmula Vl é de cerca de 1,5:1.
31. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que a redu-ção é realizada a uma temperatura abaixo de 60°C.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, em que a redu-ção é concluída dentro de 6 horas.
33. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propa-nol, isopropanol, butanol, pentanol, etileno glicol, glicerina e misturas dosmesmos.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, em que o sol-vente é metanol ou etanol.
35. Processo de acordo com a reivindicação 34, em que o sol-vente é metanol.
36. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula Vlll é
37. Processo de acordo com a reivindicação 36, em que o com-posto de Fórmula Vlll é
38. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o terceiroagente de N-acilação é da fórmula: fórmula R6CORrem que:R6 é halo ou C1-6 alcóxi; eR7 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ci-6 dialoalquila,C1-6 trialoalquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloaloalquila, C3-8 ciclodialoalquila,C3-8 ciclotrialoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila,C2-6 aralquenila, C2-6 heterocíclico, benzila, fenila ou fenil alquila onde o anelde fenila pode ser substituído por um ou dois halogênios, Ci.6 alquila ou C1-6alcóxi.
39. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que R6 é Cl,Br, metóxi ou etóxi.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, em que R6 é Cl.
41. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que R7 éCH2CI1 CHCI2i CCI3, CH2Br1 CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, ou CF3.
42. Processo de acordo com a reivindicação 41, em que R7 éCHCI2.
43. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que o tercei-ro agente de N-acilação é selecionado do grupo que consiste em metildiclo-roacetato, etildicloroacetato, dicloroacetilcloreto, metilcloroacetato, etilcloroa-cetato, cloroacetilcloreto, metiltricloroacetato, etiltricloroacetato, tricloroacetil-cloreto, metildifluoroacetato, etildifluoroacetato, difluoroacetilcloreto, metilflu-oroacetato, etilfluoroacetato, fluoroacetilcloreto, metiltrifluoroacetato, etiltri-fluoroacetato, trifluoroacetilcloreto, dicloroacetilbrometo, difluoroacetilbrome-to, acetilcloreto, acetilbrometo e misturas dos mesmos.
44. Processo de acordo com a reivindicação 43, em que o tercei-ro agente de N-acilação é metildicloroacetato ou dicloroacetilcloreto.
45. Processo de acordo com a reivindicação 44, em que o tercei-ro agente de N-acilação é dicloroacetilcloreto.
46. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a terceirabase de N-acilação é selecionada do grupo que consiste em carbonato depotássio, carbonato de sódio, trimetilamina e trietilamina.
47. Processo de acordo com a reivindicação 46, em que a tercei-ra base de N-acilação é carbonato de potássio ou trietilamina.
48. Processo de acordo com a reivindicação 47, em que a rela-ção equivalente molar da terceira base de N-acilação para o composto deFórmula Vlll é entre 1:1 e 3:1.
49. Processo de acordo com a reivindicação 48, em que a rela-ção equivalente molar da terceira base de N-acilação para o composto deFórmula Vlll é de cerca de 1,1:1.
50. Processo de acordo com a reivindicação 49, em que a rela-ção molar de cloreto de dicloroacetila para o composto de Fórmula Vlll estáentre cerca de 1:1 e 3:1.
51. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que a rela-ção molar de cloreto de dicloroacetila para o composto de Fórmula Vlll é decerca de 1,1 a 1.
52. Processo de acordo com a reivindicação 43, em que a tercei-ra etapa de N-acilação é realizada a uma temperatura entre 20 a 30°C.
53. Processo de acordo com a reivindicação 52, em que a tercei-ra reação de N-acilação é concluída dentro de 2 a 4 horas.
54. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula XII é:<formula>formula see original document page 41</formula>
55. Processo de acordo com a reivindicação 54, em que o com-posto de Fórmula XII é:<formula>formula see original document page 41</formula>
56. Processo de acordo com a reivindicação 54, em que o com-posto de Fórmula XII é:<formula>formula see original document page 41</formula>
57. Processo de acordo com a reivindicação 56, em que o com-posto de Fórmula XII é:<formula>formula see original document page 42</formula>
58. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agentede fluoração é selecionado do grupo que consiste em N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dietilamina, N-(2-cloro-1,1,2-triflúor-oetil)dimetilamina, N-(2-cloro--1,1,2-trifluoroetil)dipropilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)pirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-2-metilpirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-4-metilpiperazina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-morfolina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)piperidina, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina, trifluoreto deenxofre (Dietilamino), trifluoreto de bis-(2-metoxietil)aminoenxofre, N,N-dietil--1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina (Reagente de Ishikawa) e misturas dosmesmos.
59. Processo de acordo com a reivindicação 58, em que o agen-te de fluoração é N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina.
60. Processo de acordo com a reivindicação 59, em que a rela-ção de molar de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina para o com-posto de Fórmula Xll está entre cerca de 1:1 e 2:1.
61. Processo de acordo com a reivindicação 60, em que a rela-ção molar de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina para o compos-to de Fórmula Xll é de cerca de 1,5:1.
62. Processo de acordo com a reivindicação 61, em que a etapade fluoração é realizada a uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de-110°C e a uma pressão de cerca de 4,2184 kg/cm2 (60 psi).
63. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te orgânico é selecionado do grupo que consiste em 1,2-dicloroetano, cloretode metileno, clorofórmio, clorobenzeno, hidrocarbonetos clorados e misturasdos mesmos.
64. Processo de acordo com a reivindicação 63, em que o sol-vente orgânico é cloreto de metileno.
65. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula XIII é<formula>formula see original document page 43</formula>
66. Processo de acordo com a reivindicação 65, em que o com-posto de Fórmula XIII é<formula>formula see original document page 43</formula>
67. Processo de acordo com a reivindicação 65, em que o com-posto de Fórmula XIII é<formula>formula see original document page 43</formula>
68. Processo de acordo com a reivindicação 67, em que o composto de Fórmula XIII é<formula>formula see original document page 43</formula>
69. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula Xl é<formula>formula see original document page 44</formula>
70. Processo de acordo com a reivindicação 69, em que o com-posto de Fórmula Xl é Florfenicol<formula>formula see original document page 44</formula>
71. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catali-sador de ácido é ácido clordrato aquoso diluído, ácido sulfúrico, ou ácidofosfórico, ácido metanossulfônico ou ácido p-tolueno sulfônico.
72. Processo de acordo com a reivindicação 71, em que o catali-sador de ácido é ácido p-tolueno sulfônico.
73. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catali-sador de base é LiOH, NaOH1 KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, metóxido desódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e etóxido de potássio.
74. Processo de acordo com a reivindicação 73, em que o catali-sador de base é K2CO3.
75. Processo de acordo com a reivindicação 74, em que a tem-peratura da hidrólise seletiva é abaixo de 80°C.
76. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que cloretode metileno é o solvente orgânico para a hidrólise seletiva.
77. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula XI é purificado com uma mistura de um mono, di ou triál-cool de Cno alquila e água para formar a forma pura de um composto deFórmula XI.
78. Processo de acordo com a reivindicação 77, em que a purifi-cação é realizada em uma mistura de metanol, etanol, propanol, isopropanol,butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanol, etileno glicol, propileno glicol, buti-leno glicol ou glicerina e água.
79. Processo de acordo com a reivindicação 78, em que a purifi-cação é realizada em uma mistura de metanol, etanol, propanol, isopropanol,butanol, sec-butanol, t-butanol, ou pentanol e água.
80. Processo de acordo com a reivindicação 79, em que a purifi-cação é realizada em uma mistura de isopropanol e água.
81. Processo de acordo com a reivindicação 80, em que a rela-ção de isopropanol para água está entre 1:5 e 5:1.
82. Processo de acordo com a reivindicação 81, em que a rela-ção de isopropanol para água é 1:1.
83. Processo de acordo com a reivindicação 82, em que a tem-peratura de dissolução para a purificação é o ponto de refluxo de 1:1 de iso-propanol e água.
84. Processo de acordo com a reivindicação 77, em que a rea-ção de purificação é resfriada para 10 a 30°C para cristalizar o compostodesejado.
85. Processo de acordo com a reivindicação 84, em que a rea-ção de purificação é resfriada para cerca de 20 a 25°C para cristalizar ocomposto desejado.
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